Bosentan Gen.Orph 125 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

13-07-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

13-07-2018

Aktiva substanser:
bosentanmonohydrat
Tillgänglig från:
Gen.Orph SAS
ATC-kod:
C02KX01
INN (International namn):
bosentan monohydrate
Dos:
125 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
bosentanmonohydrat 129,082 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
55946
Tillstånd datum:
2018-07-13

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Bosentan Gen.Orph 62,5 mg filmdragerade tabletter

Bosentan Gen.Orph 125 mg filmdragerade tabletter

bosentan

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till din läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Bosentan Gen.Orph är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Bosentan Gen.Orph

Hur du tar Bosentan Gen.Orph

Eventuella biverkningar

Hur Bosentan Gen.Orph ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Bosentan Gen.Orph är och vad det används för

Bosentan Gen.Orph tabletter innehåller bosentan, som blockerar ett naturligt förekommande hormon

som kallas endotelin-1 (ET-1) som gör att blodkärlen blir trånga. Bosentan Gen.Orph medför därför att

blodkärlen vidgas och tillhör en grupp av mediciner som kallas ”endotelinreceptorantagonister”.

Bosentan Gen.Orph används för att behandla:

Pulmonell arteriell hypertension

(PAH): PAH är en sjukdom som leder till allvarlig förträngning

av blodkärlen i lungorna. Till följd av detta uppstår ett högt blodtryck i blodkärlen i lungorna

(lungartärerna) som transporterar blodet från hjärtat till lungorna. Detta tryck minskar den mängd

syre som kan komma in i blodet i lungorna, så att fysisk aktivitet blir svårare. Bosentan utvidgar

lungartärerna och gör det lättare för hjärtat att pumpa blod genom dem. Därmed sänks blodtrycket

och symtomen lättar.

Bosentan Gen.Orph används för att behandla patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH)

klass III för att förbättra arbetsförmåga (förmågan att utföra fysisk aktivitet) och symtom. Klassen

visar sjukdomens svårighetsgrad där klass III innebär att den fysiska aktiviteten är markant begränsad.

Vissa förbättringar har också visats hos patienter med PAH klass II. Klass II innebär att den fysiska

aktiviteten är lätt begränsad. PAH som Bosentan Gen.Orph används för kan vara:

primär (utan identifierad orsak eller ärftlig)

orsakad av sklerodermi (även kallad systemisk skleros, en sjukdom med onormal tillväxt av

bindväven som stödjer huden och andra organ)

orsakad av kongenitala (medfödda) hjärtfel där shuntar (onormala förbindelser) ger ett

onormalt blodflöde genom hjärta och lungor.

Digitala sår

(sår på fingrar och tår) hos vuxna patienter med ett tillstånd som kallas sklerodermi.

Bosentan Gen.Orph minskar antalet nya sår på fingrar och tår som uppkommer.

Bosentan som finns i Bosentan Gen.Orph kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Bosentan Gen.Orph

Ta inte Bosentan Gen.Orph

om du är allergisk mot bosentan eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt

om du har leverproblem (fråga din läkare)

om du är gravid, eller kan bli gravid på grund av att du inte använder tillförlitliga

preventivmetoder. Läs informationen under ”Preventivmedel” och ”Andra läkemedel och

Bosentan Gen.Orph”.

om du tar ciklosporin A (ett läkemedel som används efter en transplantation eller för att behandla

psoriasis).

Om något av detta gäller dig, tala med din läkare.

Varningar och försiktighet

Kontroller som din läkare kommer att göra innan behandlingen

blodprov för att kontrollera leverfunktionen

blodprov för att kontrollera anemi (blodbrist, lågt hemoglobin)

graviditetstest, om du är en kvinna i barnafödande ålder.

En del patienter som använt Bosentan Gen.Orph har fått onormala leverfunktionsprover och anemi

(lågt hemoglobin).

Kontroller som din läkare kommer att göra under behandlingen

Din läkare kommer att ordna regelbundna blodprover för att kontrollera förändringar i leverfunktionen

och hemoglobinnivån under behandlingen med Bosentan Gen.Orph.

För alla dessa prover se också patientkortet (i förpackningen med Bosentan Gen.Orph tabletter). Det är

viktigt att dessa regelbundna blodprover tas under hela den tid som du tar Bosentan Gen.Orph

tabletter. Vi föreslår att du skriver upp datum för senaste prov och även nästa prov (fråga din läkare

om datum) på patientkortet, som en hjälp att komma ihåg när nästa prov ska tas.

Blodprover för leverfunktion

Dessa kommer att tas en gång i månaden under hela behandlingen med Bosentan Gen.Orph. Efter en

ökning av dosen kommer ett extra prov att tas efter 2 veckor.

Blodprov för anemi (blodbrist)

Detta kommer att göras en gång i månaden under de första 4 månadernas behandling och därefter en

gång var 3:e månad, eftersom patienter som tar Bosentan Gen.Orph kan få anemi.

Om resultaten är onormala, kan din läkare besluta att minska dosen eller sluta med behandlingen med

Bosentan Gen.Orph och göra ytterligare undersökningar för att undersöka orsaken.

Barn och ungdomar

Bosentan Gen.Orph rekommenderas inte till barn med systemisk skleros och pågående sjukdom med

digitala sår. Se även avsnitt 3, Hur du tar Bosentan Gen.Orph.

Andra läkemedel och Bosentan Gen.Orph

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel. Det är särskilt viktigt att du berättar för din läkare om du tar:

ciklosporin A (en medicin som används efter transplantationer och för att behandla psoriasis), som

inte ska användas tillsammans med Bosentan Gen.Orph

sirolimus eller takrolimus, som är läkemedel som används efter transplantationer, eftersom dessa

inte rekommenderas att användas tillsammans med Bosentan Gen.Orph

glibenklamid (mot diabetes), rifampicin (för att behandla tuberkulos), flukonazol och ketokonazol

(för att behandla svampinfektioner) eller nevirapin (för behandling av HIV) eftersom dessa

mediciner inte rekommenderas att användas tillsammans med Bosentan Gen.Orph

andra mediciner för behandling av HIV-infektion som kan behöva kontrolleras speciellt om de

används tillsammans med Bosentan Gen.Orph

hormonella preventivmedel, som inte är effektiva som enda preventivmetod när du tar Bosentan

Gen.Orph. Inuti din Bosentan Gen.Orph förpackning finns ett patientkort för patienter som du ska

läsa noggrant. Din läkare och/eller gynekolog kommer att fastställa vilka preventivmedel som är

lämpliga för dig.

andra läkemedel för behandling av lunghypertoni: sildenafil och tadalafil

warfarin (ett blodförtunningsmedel)

simvastatin (används för att behandla hyperkolesterolemi).

Graviditet, amning och fertilitet

Kvinnor i barnafödande ålder

Ta INTE Bosentan Gen.Orph om du är gravid eller planerar att bli gravid.

Graviditetstest

Bosentan Gen.Orph kan skada ofödda barn om kvinnan blivit havande både före eller under

behandlingen. Om du är kvinna och kan bli gravid kommer din läkare att be dig genomgå ett

graviditetstest innan du börjar ta detta läkemedel, och regelbundet under den tid som du tar det.

Preventivmedel

Om det är möjligt att du kan bli gravid ska du använda en säker preventivmedelsmetod när du tar

Bosentan Gen.Orph. Din läkare eller gynekolog kan ge dig råd om tillförlitliga preventivmetoder

medan du använder Bosentan Gen.Orph. Eftersom detta läkemedel kan göra hormonella

preventivmedel (t.ex. orala, injicerbara, implanterbara eller p-plåster) ineffektiva är detta ensamt ingen

säker metod. Därför måste du, om du använder hormonella preventivmedel, också använda en

barriärmetod (t.ex. kondom för kvinnor, pessar, p-kudde eller så måste din partner också använda

kondom). Inuti din Bosentan Gen.Orph förpackning finns ett patientkort. Du ska fylla i detta kort och

ta med dig det till din läkare vid ditt nästa besök så att din läkare eller gynekolog kan utvärdera om du

behöver ytterligare eller alternativa tillförlitliga preventivmetoder. Graviditetstest rekommenderas

varje månad medan du tar detta läkemedel om du är i barnafödande ålder.

Tala omedelbart om för din läkare om du blir gravid under behandlingen med Bosentan Gen.Orph

eller om du planerar att bli gravid inom den närmaste tiden.

Amning

Tala omedelbart om för din läkare om du ammar

. Du rekommenderas upphöra med amningen om

du får Bosentan Gen.Orph förskrivet. Det är nämligen inte känt om denna medicin förs vidare till

bröstmjölken.

Fertilitet

Om du är man och använder Bosentan Gen.Orph är det möjligt att läkemedlet kan minska antalet

spermier. Det kan inte uteslutas att detta kan påverka din förmåga att få barn. Prata med din läkare om

du har några frågor eller känner oro angående detta.

Körförmåga och användning av maskiner

Bosentan Gen.Orph har ingen eller försumbar inverkan på körförmågan eller förmågan att använda

maskiner. Däremot kan Bosentan Gen.Orph framkalla hypotoni (lågt blodtryck) vilket kan få dig att

känna dig yr, påverka din syn och din förmåga att köra bil och använda maskiner. Om du känner dig

yr, eller om din syn är försämrad när du tar Bosentan Gen.Orph skall du därför inte köra bil eller

hantera verktyg eller maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Bosentan Gen.Orph innehåller laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan

du tar denna medicin.

3.

Hur du tar Bosentan Gen.Orph

Behandling med Bosentan Gen.Orph ska endast påbörjas och följas upp av en läkare som har

erfarenhet av behandling av PAH eller systemisk skleros. Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens

eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Den rekommenderad dosen är:

Vuxna

Behandlingen påbörjas vanligen med 62,5 mg två gånger dagligen (morgon och kväll) under de första

4 veckorna. Därefter kommer din läkare vanligen att förskriva en 125 mg tablett två gånger dagligen,

beroende på hur du reagerar på Bosentan Gen.Orph.

Användning hos barn och ungdomar

Dosen som rekommenderas för barn gäller endast för PAH. Hos barn som är 1 år och äldre påbörjas

behandlingen med bosentan Gen.Orph vanligen med 2 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen (morgon

och kväll). Läkaren talar om för dig hur du ska dosera. Uppmärksamma att bosentan också finns som

dispergerbar 32 mg tablett vilket kan underlätta rätt dosering för barn och patienter med låg kroppsvikt

eller patienter som har svårigheter att svälja filmdragerade tabletter.

Om du har intrycket att effekten av detta läkemedel är för stark eller för svag, tala med din läkare

eftersom din dos då kan behöva ändras.

Hur du tar Bosentan Gen.Orph

Tabletterna ska tas två gånger dagligen (morgon och kväll), ska sväljas med vatten och kan tas med

eller utan mat.

Om du har tagit för stor mängd av Bosentan Gen.Orph

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Bosentan Gen.Orph

Om du har glömt att ta din tablett tar du en dos så snart du kommer på det. Fortsätt sedan att ta dina

tabletter vid de vanliga tiderna. Ta inte dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.

Om du slutar att ta Bosentan Gen.Orph

Om du plötsligt upphör med din Bosentan Gen.Orph -behandling kan symptomen förvärras. Sluta inte

med Bosentan Gen.Orph om det inte sker på din läkares anvisning. Läkaren kan instruera dig att

minska dosen under några dagar innan du slutar helt.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

De mest allvarliga biverkningarna med bosentan är

onormal leverfunktion, vilket kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare

anemi (lågt blodvärde), vilket kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare. Anemi kan ibland

kräva blodtransfusioner.

Dina lever- och blodvärden kommer att följas upp under din behandling med Bosentan Gen.Orph (se

avsnitt 2). Det är viktigt att du tar dessa prover såsom din läkare ordinerat.

Symtom som tyder på att din lever inte fungerar normalt inbegriper:

illamående (känner behov av att kräkas)

kräkningar

feber

ont i magen

gulsot (gulfärgning av huden eller ögonvitor)

mörkfärgad urin

hudklåda

håglöshet eller trötthet (ovanlig trötthet eller utmattning)

influensaliknande symtom (muskel- och ledvärk med feber).

Tala omedelbart om för din läkare

om du upplever någon av dessa biverkningar.

Andra biverkningar:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos

fler än 1 av 10

användare):

huvudvärk

ödem (svullnad i benen och anklar eller andra symtom på vätskeansamling).

Vanliga

(kan förekomma hos

upp till 1 av 10

användare):

plötslig ansiktsrodnad eller hudrodnad

överkänslighetsreaktioner (med hudinflammation, klåda och utslag)

gastroesofageal refluxsjukdom (sura uppstötningar)

diarré

kortvarig medvetandeförlust (svimning)

hjärtklappning (snabba eller oregelbundna hjärtslag)

lågt blodtryck

nästäppa.

Mindre vanliga

(kan förekomma hos

upp till 1 av 100

användare):

trombocytopeni (brist på blodplättar)

neutropeni/leukopeni (lågt antal vita blodkroppar)

förhöjda leverenzymvärden med hepatit (inflammation i levern) inklusive eventuell försämring av

underliggande hepatit och/eller gulsot (gulfärgning i hud eller ögonvitor).

Sällsynta

(kan förekomma hos

upp till 1 av 1 000

användare):

anafylaktiska reaktioner (allmän allergisk reaktion), angioödem (svullnad, vanligen runt ögonen,

läpparna, tungan eller halsen)

cirrhos (ärrbildning) i levern, leversvikt (allvarlig störning i leverfunktionen).

Dimsyn har också rapporterats i okänd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar hos barn och ungdomar

Barn som behandlats med bosentan har samma inrapporterade biverkningar som vuxna.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedlets säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Bosentan Gen.Orph ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter ”EXP”. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Vad Bosentan Gen.Orph innehåller

Den aktiva substansen är bosentan, som bosentanmonohydrat.

Varje tablett Bosentan Gen.Orph 62,5 mg innehåller bosentanmonohydrat motsvarande 62,5 mg

bosentan.

Övriga innehållsämnen i tablettkärnan är laktosmonohydrat, hypromellos 15 mPas,

kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat (se avsnitt 2 ”Bosentan Gen.Orph innehåller”).

Filmdrageringen innehåller hypromellos 6 mPas, titandioxid (E171), laktosmonohydrat, makrogol

3350, triacetin, gul järnoxid (E172).

Varje tablett Bosentan Gen.Orph 125 mg innehåller bosentanmonohydrat motsvarande 125 mg

bosentan.

Övriga innehållsämnen i tablettkärnan är laktosmonohydrat, hypromellos 15 mPas,

kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat (se avsnitt 2 ”Bosentan Gen.Orph innehåller”).

Filmdrageringen innehåller hypromellos 6 mPas, titandioxid (E171), laktosmonohydrat, makrogol

3350, triacetin, gul järnoxid (E172).

Hur Bosentan Gen.Orph ser ut och förpackningsstorlekar

Bosentan Gen.Orph 62,5 mg filmdragerade tabletter är gula, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter.

Kartongerna innehåller PVC/aluminiumblisterkartor med 56 filmdragerade tabletter.

Bosentan Gen.Orph 125 mg filmdragerade tabletter är gula, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter.

Kartongerna innehåller PVC/aluminiumblisterkartor med 56 filmdragerade tabletter.

Innehavare av godkännande för försäljning

Gen.Orph

185 Bureaux de la Colline

92213 Saint-Cloud Cedex

Frankrike

Tillverkare

Zakłady Farmaceutyczne Polpharma SA

(Pharmaceutical Works Polpharma SA)

19 Pelplińska Street

83-200 Starograd Gdański

Polen

Denna bipacksedel ändrades senast

2018-07-13

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Bosentan Gen.Orph 62,5 mg filmdragerade tabletter

Bosentan Gen.Orph 125 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Bosentan Gen.Orph 62,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller bosentanmonohydrat motsvarande 62,5 mg bosentan.

Bosentan Gen.Orph 125 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller bosentanmonohydrat motsvarande 125 mg bosentan.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 62,5 mg filmdragerad tablett innehåller 27 mg laktosmonohydrat

Varje 125 mg filmdragerad tablett innehåller 54 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Bosentan Gen.Orph 62,5 mg filmdragerad tablett

Gul, rund, bikonvex, filmdragerad tablett med en diameter på 6,0 mm.

Bosentan Gen.Orph 125 mg filmdragerade tabletter

Gul, oval, bikonvex, filmdragerad tablett 11.0 mm x 5.45 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av pulmonell arteriell hypertension (PAH) för att förbättra ansträngningskapacitet och

symptom hos patienter med WHO funktionsklass III. Effekt har påvisats vid:

Primär (idiopatisk och ärftlig) pulmonell arteriell hypertension

Pulmonell arteriell hypertension sekundär till sklerodermi utan signifikant interstitiell

lungsjukdom

Pulmonell arteriell hypertension associerad med kongenital systemisk till pulmonell shunt och

Eisenmengers fysiologi

Vissa förbättringar har också visats hos patienter med pulmonell arteriell hypertension WHO

funktionsklass II (se avsnitt 5.1)

Bosentan Gen.Orph är också indicerat för att minska antalet nya digitala sår hos patienter med

systemisk skleros

och pågående sjukdom med digitala sår (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

Behandling skall endast inledas och monitoreras av läkare med erfarenhet av att behandla pulmonell

arteriell hypertension.

Vuxna

Till vuxna patienter skall behandlingen med Bosentan Gen.Orph inledas med en dos på 62,5 mg två

gånger

dagligen i 4 veckor och sedan ökas till underhållsdosen 125 mg två gånger dagligen. Samma

rekommendation gäller även för återinsättning av Bosentan Gen.Orph efter behandlingsuppehåll (se

avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Farmakokinetiska data hos barn har visat att plasmakoncentrationerna av bosentan hos barn med PAH

från 1 till 15 års ålder i genomsnitt var lägre än hos vuxna patienter och ökade inte när dosen av

bosentan ökades till över 2 mg/kg kroppsvikt eller genom att öka doseringsfrekvensen från två gånger

dagligen till tre gånger dagligen (se avsnitt 5.2). Att öka dosen eller doseringsfrekvensen kommer

troligen inte att ge någon ytterligare klinisk effekt.

Baserat på dessa farmakokinetiska resultat är den rekommenderade start- och underhållsdosen 2 mg/kg

morgon och kväll till barn 1 år och äldre som har PAH.

Doser på 2 mg/kg bosentan kan inte ges med detta läkemedel till barn som väger under 31 kg och i

vissa andra viktintervall. För sådana patienter behövs en bosentantablett med lägre styrka. Andra

läkemedel som innehåller bosentan finns tillgängliga.

Hos nyfödda med ihållande pulmonell hypertension hos nyfödda (PPHN) har nyttan med bosentan inte

visats med standardbehandling. Inga doseringsrekommendationer kan därför ges (se avsnitt 5.1 och

5.2).

I händelse av klinisk försämring av PAH

I händelse av klinisk försämring (t.ex. minskning i 6-minuters gångtest med minst 10 % jämfört med

mätning före behandling) trots Bosentan Gen.Orph-behandling i minst 8 veckor (måldos i minst 4

veckor), skall

alternativa terapier övervägas. Vissa patienter som inte visat terapisvar efter 8 veckors

behandling med

Bosentan Gen.Orph kan dock svara gynnsamt efter ytterligare 4 till 8 veckors

behandling.

I händelse av sen klinisk försämring trots behandling med Bosentan Gen.Orph (dvs. efter flera

månaders

behandling), skall ny bedömning av insatt behandling göras. Vissa patienter som inte svarar

bra på

Bosentan Gen.Orph 125 mg två gånger dagligen kan förbättra sin ansträngningskapacitet något

när dosen ökas till

250 mg två gånger dagligen. En noggrann bedömning av förhållandet nytta/risk skall

göras, där man

också beaktar att levertoxiciteten är dosberoende (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Avbrytande av behandling

Erfarenhet av abrupt utsättande av behandling med bosentan för patienter med pulmonell arteriell

hypertension är begränsad. Inga

tecken på akuta rebound effekter har observerats. För att undvika

uppkomst av en eventuellt skadlig

klinisk försämring på grund av potentiell rebound effekt, skall en

gradvis minskning av dosen

(halvering av dosen under 3 till 7 dagar) övervägas. Intensifierade

kontroller under utsättningsperioden

rekommenderas.

Om man fattar beslutet att sätta ut Bosentan Gen.Orph, skall detta ske gradvis samtidigt som alternativ

behandling

sätts in.

Systemisk skleros och pågående sjukdom med digitala sår

Behandling skall endast inledas och monitoreras av läkare med erfarenhet av att behandla systemisk

skleros.

Vuxna

Bosentan Gen.Orph-behandling skall inledas med en dos på 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor och

sedan

ökas till underhållsdosen på 125 mg två gånger dagligen. Samma rekommendation gäller även för

återinsättning av Bosentan Gen.Orph efter behandlingsuppehåll (se avsnitt 4.4).

Erfarenhet gällande denna indikation från kontrollerade kliniska prövningar är begränsad till

6 månader

(se avsnitt 5.1).

Patientens svar på behandlingen och behovet av fortsatt terapi skall omprövas regelbundet. En

noggrann

bedömning av nytta/risk skall göras där bosentans levertoxicitet skall övervägas (se avsnitt

4.4 och 4.8).

Pediatrisk population

Erfarenhet saknas beträffande effekt och säkerhet hos patienter under 18 år. Farmakokinetiska data

finns inte tillgängliga för bosentan hos små barn med denna sjukdom.

Speciella grupper

Nedsatt leverfunktion

Bosentan Gen.Orph är kontraindicerat för patienter med måttlig till svårt nedsatt leverfunktion (se

avsnitt 4.3, 4.4

och 5.2). Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (dvs.

Child-Pugh

klass A) (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter

som genomgår dialys (se avsnitt 5.2).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter som är äldre än 65 år.

Administreringssätt

Tabletterna skall tas oralt morgon och kväll, med eller utan mat. De filmdragerade tabletterna skall

sväljas tillsammans med vatten.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

Måttlig till svårt nedsatt leverfunktion, dvs. Child-Pugh klass B eller C (se avsnitt 5.2)

Utgångsvärden för leveraminotransferaser, dvs. aspartat-amino-transferas (ASAT) och/eller

alanin-aminotransferas (ALAT), som överstiger 3 gånger

den övre normalgränsen (se

avsnitt

4.4)

Samtidig användning av ciklosporin A (se avsnitt 4.5)

Graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)

Kvinnor i fertil ålder, som inte använder säkra preventivmetoder (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6)

4.4

Varningar och försiktighet

Effekten av bosentan har inte fastställts hos patienter med svår PAH. Övergång till en terapi som

rekommenderas i sjukdomens mest allvarliga stadium (t.ex. epoprostenol) skall övervägas om det

kliniska tillståndet försämras (se avsnitt 4.2).

Balansen risk/nytta har inte fastställts för bosentan när det gäller patienter med en funktionell status för

PAH enligt WHO klass I.

Bosentan skall endast sättas in om det systemiska systoliska blodtrycket är högre än 85 mmHg.

Bosentan har inte visats ha en gynnsam effekt på läkningen av existerande digitala sår.

Leverfunktion

Förhöjningar av leveraminotransferaser, dvs. aspartat- och alanin-aminotransferas (ASAT och/eller

ALAT) som förknippas med bosentan är dosberoende. Leverenzymförändringar inträffar typiskt inom

de första 26 veckorna av behandlingen, men kan också uppträda sent i behandlingen (se avsnitt 4.8).

Dessa ökningar beror förmodligen delvis på kompetitiv hämning av elimineringen av gallsalter från

hepatocyter men andra mekanismer som ännu ej helt fastställts, är troligen också involverade i

uppkomsten av leverdysfunktion. Ansamling av bosentan i hepatocyter vilket leder till cytolys med

potentiellt allvarlig leverskada, eller en immunologisk mekanism, kan ej uteslutas. Risken för

leverdysfunktion kan även ökas när läkemedel som hämmar gallsaltutförselpumpen, t.ex. rifampicin,

glibenklamid och ciklosporin A (se avsnitt 4.3 och 4.5) administreras samtidigt med bosentan, men

endast begränsade data finns tillgängliga.

Leveraminotransferaser måste kontrolleras innan behandlingen påbörjas och därefter varje

månad så länge som behandling med Bosentan Gen.Orph pågår. Dessutom måste

leveraminotransferasnivån mätas 2 veckor efter en dosökning.

Rekommendation vid ALAT/ASAT-ökningar

ALAT/ASAT-nivåer

Behandlings- och kontrollrekommendationer

> 3 och ≤ 5 × ULN

Resultaten ska bekräftas med ett andra leverfunktionstest; om resultaten

bekräftas bör beslut fattas för den enskilda patienten om den dagliga

dosen ska minskas, eller om behandlingen med Bosentan Gen.Orph ska

avbrytas (se avsnitt 4.2). Kontroll av aminotransferasnivåerna bör

fortsätta minst varannan

vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till

de utgångsvärden de hade

innan behandlingen överväg att fortsätta

behandlingen eller återinsätta

behandlingen med Bosentan Gen.Orph

enligt beskrivningen nedan.

> 5 och ≤ 8 × ULN

Resultaten ska bekräftas med ett andra leverfunktionstest. Om resultaten

bekräftas ska behandlingen avbrytas och aminotransferasnivåer

kontrolleras

minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår

till de

utgångsvärden de hade innan behandlingen överväg att återinsätta

behandlingen med Bosentan Gen.Orph enligt beskrivningen nedan.

> 8 × ULN

Behandlingen måste avslutas och Bosentan Gen.Orph bör inte återinsättas.

Om det föreligger associerade kliniska symtom på leverskada,

dvs. illamående, kräkning,

feber,

buksmärta, gulsot, onormal letargi eller trötthet, influensaliknande syndrom (artralgi,

myalgi, feber),

måste behandlingen avslutas och Bosentan Gen.Orph bör inte återinsättas.

Återinsättande av behandlingen

Återinsättande av behandlingen med Bosentan Gen.Orph skall bara övervägas om de potentiella

fördelarna med

behandlingen med Bosentan Gen.Orph överväger de potentiella riskerna och när

leveraminotransferasnivåerna

ligger inom de värden de hade innan behandlingen. Diskussion med hepatolog rekommenderas. Ett

återinsättande måste följa de riktlinjer som anges i avsnitt 4.2.

Aminotransferasnivåerna måste

kontrolleras inom 3 dagar efter återinsättande av

behandlingen, därefter efter ytterligare

2 veckor och sedan i enlighet med

rekommendationerna ovan.

ULN = upper limit of normal (övre normalgränsen)

Hemoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har associerats med dosrelaterade minskningar av

hemoglobinkoncentrationen (se avsnitt 4.8). I placebokontrollerade studier var bosentanrelaterade

minskningar av hemoglobinkoncentrationen inte progressiva utan stabiliserades efter de första 4–

veckornas behandling. Kontroller av hemoglobinkoncentrationerna rekommenderas innan

behandlingen inleds, varje månad under de första 4 månaderna och därefter kvartalsvis. Om en

kliniskt

relevant minskning av hemoglobinkoncentrationen förekommer, bör ytterligare utvärderingar

undersökningar genomföras för att fastställa orsaken och behovet av en specifik behandling.

Under

tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har fall av anemi som krävt transfusion av

röda

blodkroppar rapporterats (se avsnitt 4.8).

Fertila kvinnor

Då bosentan kan göra hormonella preventivmedel verkningslösa och med tanke på risken att

pulmonell

arteriell hypertension försämras vid graviditet samt de teratogena effekterna som

observerats hos djur:

Skall behandling med Bosentan Gen.Orph inte påbörjas hos kvinnor i fertil ålder såvida de

inte använder

tillförlitligt preventivmedel och ett negativt graviditetstest erhållits

Hormonella preventivmedel får inte användas som den enda preventivmetoden

under

behandling med Bosentan Gen.Orph

Månatliga graviditetstest rekommenderas under behandlingen för att möjliggöra upptäckt

av tidig graviditet

För ytterligare information se avsnitt 4.5 och 4.6.

Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom

Fall av lungödem har rapporterats i samband med vasodilaterande läkemedel (fr.a. prostacykliner)

när

dessa använts hos patienter med pulmonell veno-ocklusiv sjukdom. Om tecken på lungödem

uppkommer när Bosentan Gen.Orph ges till patienter med PAH, skall följaktligen möjlig associerad

veno-

ocklusiv sjukdom övervägas. Under tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har det

förekommit sällsynta rapporter av lungödem hos patienter som behandlats med bosentan, vilka haft

misstänkt diagnos av pulmonell veno-ocklusiv sjukdom.

Patienter med pulmonell arteriell hypertension och samtidig vänsterkammarsvikt

Ingen specifik studie har gjorts på patienter med pulmonell hypertension och samtidig

vänsterkammardysfunktion. Dock har 1611 patienter (804 bosentan resp. 807 placebo-

behandlade

patienter) med uttalad kronisk hjärtsvikt behandlats med en medel behandlingstid på

1,5 år i en

placebo-kontrollerad studie (studie AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). I denna studie

sågs en ökad

incidens av sjukhusvård orsakad av kronisk hjärtsvikt under de första 4-8 veckorna av

behandling med

bosentan, vilket kunde vara resultat av vätskeretention. I denna studie visade sig

vätskeretention som

tidig viktuppgång, minskad hemoglobinkoncentration samt ökad incidens av

benödem. I slutet av

denna studie fanns ingen skillnad i behov av sjukhusvård orsakad av

hjärtsvikt, och inte heller någon

skillnad i mortalitet mellan bosentan- och placebo-behandlade

patienter. Följaktligen rekommenderas

att patienter skall övervakas avseende tecken på

vätskeretention (dvs. viktuppgång), speciellt om de

samtidigt lider av allvarlig systolisk

dysfunktion. Om detta inträffar, rekommenderas påbörjande av

diuretikabehandling eller att dosen

av redan insatta diuretika ökas. Behandling med diuretika skall

övervägas hos patienter med tecken

på vätskeretention före påbörjande av behandling med Bosentan Gen.Orph.

Pulmonell arteriell hypertension relaterad till HIV infektion

Det finns begränsad erfarenhet från kliniska studier vid användande av bosentan hos patienter med

PAH relaterad till HIV-infektion, som behandlas med antiretrovirala mediciner (se avsnitt 5.1). En

interaktionsstudie mellan bosentan och lopinavir+ritonavir visade, hos friska försökspersoner, ökad

plasmakoncentration av bosentan med maximal nivå under de första 4 dagarnas behandling (se

avsnitt

4.5). När behandling med Bosentan Gen.Orph initieras hos patienter som behöver ritonavir-

boostrade

proteashämmare bör patientens tolerabilitet avseende Bosentan Gen.Orph monitoreras

noggrant med särskild

uppmärksamhet i början av behandlingen avseende risken för hypotension

och leverfunktions prover.

En ökad långsiktig risk för hepatotoxicitet och hematologiska

biverkningar kan inte uteslutas när

bosentan används i kombination med antiretrovirala läkemedel.

På grund av potentialen för

interaktioner, relaterat till den inducerande effekten av bosentan på

CYP450 (se avsnitt 4.5), vilken

kan påverka effekten av den antiretrovirala behandlingen, ska dessa

patienter också följas noggrant

avseende deras HIV-infektion.

Sekundär pulmonell hypertension i samband med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Säkerheten och toleransen för bosentan undersöktes i en explorativ, okontrollerad 12-veckorsstudie

hos 11 patienter med sekundär pulmonell hypertension vid allvarlig KOL (nivå III i GOLD-

klassificeringen). Ökad respiratorisk minutvolym och minskad syresättning observerades och den

vanligaste biverkningen var dyspné, som upphörde vid utsättande av bosentan.

Samtidig användning med andra läkemedel

Samtidig användning av Bosentan Gen.Orph med ciklosporin A är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och

4.5).

Samtidig behandling av Bosentan Gen.Orph med glibenklamid, flukonazol och rifampicin

rekommenderas inte.

För ytterligare information se avsnitt 4.5.

Samtidig administrering av både en CYP3A4-hämmare och en CYP2C9-hämmare med Bosentan

Gen.Orph bör

undvikas (se avsnitt 4.5).

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta, ärftliga problem med galaktosintolerans,

total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Bosentan är en inducerare av cytokrom P450 (CYP) isoenzymerna CYP2C9 och CYP3A4.

In vitro

data tyder även på en induktion av CYP2C19. Följaktligen minskas plasmakoncentrationerna av

substanser som metaboliseras av dessa isoenzymer när Bosentan Gen.Orph ges samtidigt. Risken

för förändrade

effekter av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer skall beaktas.

Doseringen av dessa

läkemedel kan behöva justeras efter insättning, doseringsförändring eller

utsättning av samtidig

Bosentan Gen.Orph-behandling.

Bosentan metaboliseras av CYP2C9 och CYP3A4. En hämning av dessa isoenzymer kan öka

plasmakoncentrationen av bosentan (se ketokonazol). Påverkan av CYP2C9-hämmare på

bosentankoncentrationen har inte studerats. Denna kombination ska användas med försiktighet.

Flukonazol och andra hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4:

Samtidig administrering med

flukonazol, som huvudsakligen hämmar CYP2C9, men i viss utsträckning även CYP3A4, skulle

kunna leda till stora ökningar i plasmakoncentrationen av bosentan. Kombinationen

rekommenderas

inte. Av samma skäl rekommenderas inte samtidig administrering av både en

potent CYP3A4-

hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol eller ritonavir) och en CYP2C9-hämmare

(t.ex. vorikonazol)

med Bosentan Gen.Orph.

Ciklosporin A:

Samtidig administrering av Bosentan Gen.Orph och ciklosporin A (en

calcineurinhämmare) är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Vid samtidig administrering var de initiala

låga koncentrationerna av

bosentan cirka 30 gånger högre än de som mättes efter endast bosentan.

Vid steady state var

plasmakoncentrationerna av bosentan 3 till 4 gånger högre än med enbart

bosentan. Mekanismen för

denna interaktion är sannolikt en inhiberande effekt av ciklosporin på

transportproteinmedierat upptag

av bosentan in i hepatocyter. Plasmakoncentrationerna av

ciklosporin A (ett CYP3A4-substrat)

minskade med cirka 50 %. Detta är sannolikt beroende på en

inducerande effekt av bosentan på

CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus

: Samtidig administrering av tacrolimus eller sirolimus och bosentan har inte

studerats hos människa men samtidig administrering av tacrolimus eller sirolimus och Bosentan

Gen.Orph kan

leda till ökad plasmakoncentaration av bosentan i likhet med samtidig administrering

av ciklosporin A.

Bosentan Gen.Orph kan minska plasmakoncentrationen av tacrolimus och

sirolimus vid samtidig användning. På

grund av detta rekommenderas inte samtidig användning av

Bosentan Gen.Orph och tacrolimus. Patienter som

behöver kombinationen skall kontrolleras

noggrant avseende biverkningar relaterade till Bosentan Gen.Orph och

blodkoncentrationer av

tacrolimus och sirolimus.

Glibenklamid:

Samtidig administrering med bosentan 125 mg två gånger dagligen i fem dagar

minskade plasmakoncentrationerna av glibenklamid (ett CYP3A4-substrat) med 40 %, med

potentiellt

signifikant sänkning av den hypoglykemiska effekten. Även plasmakoncentrationerna av

bosentan

minskade med 29 %. Dessutom observerades en ökad incidens av höjda aminotransferaser

patienter som fick samtidig behandling. Både glibenklamid och bosentan hämmar

gallsaltutförselpumpen, vilket kan förklara de förhöjda aminotransferaserna. Denna kombination bör

inte användas. Inga uppgifter om läkemedelsinteraktioner är tillgängliga för övriga sulfonureider.

Rifampicin:

Samtidig administrering till 9 friska försökspersoner av bosentan 125 mg två gånger

dagligen under 7 dagar och rifampicin, en potent inducerare av CYP2C9 och CYP3A4, minskade

plasmakoncentrationerna av bosentan med 58 % och denna minskning kunde uppgå till nästan 90 %

enstaka fall. Detta resulterar i att en signifikant minskad effekt av bosentan kan förväntas efter

samtidig administrering med rifampicin. Samtidig använding av rifampicin och Bosentan Gen.Orph

rekommenderas inte. Data gällande andra CYP3A4-inducerare t.ex. karbamazepin, fenobarbital,

fenytoin och Johannesört saknas, men samtidig administrering förväntas leda till minskad systemisk

exponering av bosentan. En kliniskt signifikant minskning av effekten kan inte uteslutas.

Lopinavir+ritonavir (och andra ritonavir-boostrade proteashämmare):

Samtidig administrering av

bosentan 125 mg två gånger dagligen och lopinavir+ritonavir 400+100 mg två gånger dagligen till

friska försökspersoner under 9,5 dagar resulterade i initiala dalkoncentrationer av bosentan i plasma

som var ungefär 48 gånger högre än de som uppmätts efter administrering av enbart bosentan. Vid

dag 9 var plasmakoncentrationerna av bosentan ungefär 5 gånger högre än vid administrering av

enbart bosentan. Den inhiberande effekten av ritonavir på transportproteinmedierat upptag in i

hepatocyter och på CYP3A4, som därigenom leder till en minskning i clearance av bosentan, orsakar

sannolikt denna interaktion. Vid samtidig administrering med lopinavir+ritonavir eller andra

ritonavir-

boostrade proteashämmare ska patientens tolerabilitet av Bosentan Gen.Orph följas.

Efter samtidig administrering av bosentan i 9,5 dagar minskade plasmaexponeringen för lopinavir

ritonavir till en kliniskt icke-signifikant nivå (med ungefär 14 % respektive 17 %). Dock kan

full

inducerande effekt av bosentan möjligen inte ha nåtts och ytterligare minskning av

proteashämmare

kan inte uteslutas. Lämplig uppföljning av HIV-behandlingen rekommenderas.

Liknande effekter kan

förväntas med andra ritonavir-boostrade proteashämmare (se avsnitt 4.4).

Andra antiretrovirala läkemedel:

På grund av brist på data kan inga specifika rekommendationer göras

avseende andra tillgängliga antiretrovirala läkemedel. På grund av den påtaglig hepatotoxiciteten av

nevirapin som kan adderas till bosentans levertoxicitet, rekommenderas inte denna kombination.

Hormonella preventivmedel:

Samtidig administrering av bosentan 125 mg två gånger dagligen

under

7 dagar tillsammans med en singeldos av ett oralt preventivmedel innehållande noretisteron

1 mg +

etinylestradiol 35 mikrog minskade AUC för noretisteron och etinylestradiol med 14 %

respektive

31%. Dock minskade exponeringen med så mycket som 56 % respektive 66 % hos

enskilda individer.

Följaktligen anses inte hormonbaserade preventivmedel ensamt vara

tillförlitliga metoder för

antikonception oavsett administrationssätt (d.v.s. orala, injicerbara,

transdermala eller implanterbara)

(se avsnitt 4.4 och 4.6).

Warfarin:

Samtidig administrering av bosentan 500 mg två gånger dagligen under 6 dagar minskade

plasmakoncentrationerna både av S-warfarin (ett CYP2C9-substrat) och R-warfarin (ett CYP3A4-

substrat) med ca 29 % respektive 38 %. Klinisk erfarenhet av samtidig administrering av bosentan

warfarin hos patienter med pulmonell arteriell hypertension visade inga kliniskt relevanta

förändringar i International Normalized

Ratio (INR) eller warfarindos (utgångsvärde jämfört med

slutet av de kliniska studierna). Dessutom

var frekvensen av förändringarna i warfarin-dosen

föranledd av förändringar av INR eller biverkningar

likvärdiga hos bosentan- som hos

placebobehandlade patienter. Ingen dosjustering behövs för warfarin

och liknande orala

antikoagulanter när bosentan sätts in, men intensifierade kontroller av INR

rekommenderas, särskilt

under inlednings- och upptitreringsperioden.

Simvastatin:

Samtidig administrering av bosentan 125 mg två gånger dagligen under 5 dagar

minskade

plasmakoncentrationerna av simvastatin (ett CYP3A4-substrat) och dess aktiva

hydroxi-

syrametabolit med 34 % respektive 46 %. Plasmakoncentrationerna av bosentan

påverkades inte av

samtidig behandling med simvastatin. Kontroll av kolesterolnivåerna och

påföljande

doseringsjustering skall övervägas.

Ketokonazol:

Samtidig administrering av bosentan 62,5 mg två gånger dagligen under 6 dagar och

ketokonazol, en potent CYP3A4-hämmare, ökade plasmakoncentrationerna av bosentan ungefär

2 gånger. Dosjustering av Bosentan Gen.Orph behövs ej. Även om det inte påvisats genom

in vivo

studier, förväntas liknande ökningar i plasmakoncentrationer av bosentan med de andra potenta

CYP3A4-

hämmarna (t.ex. itrakonazol eller ritonavir). I kombination med en CYP3A4-hämmare

löper dock

patienter som är långsamma metaboliserare avseende CYP2C9 risk för ökningar av

plasmakoncentrationerna av bosentan som kan vara av högre magnitud, vilket sålunda leder till

potentiellt skadliga biverkningar.

Epoprostenol:

Begränsade data erhållna från en studie (AC-052-356, BREATHE-3) i vilken 10

pediatriska patienter fick kombinationen bosentan och epoprostenol tyder på att, både efter

administrering av enstaka och multipla doser, C

och AUC-värden för bosentan var jämförbara hos

patienter med eller utan kontinuerlig infusion av epoprostenol (se avsnitt 5.1).

Sildenafil:

Samtidig administrering av bosentan 125 mg två gånger dagligen (steady state) och

sildenafil 80 mg tre gånger dagligen (vid steady state) givet under 6 dagar hos friska frivilliga

försökspersoner resulterade i en minskning av AUC med 63% för sildenafil och en ökning av AUC

för

bosentan med 50%. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering.

Tadalafil:

Bosentan

(125 mg

två

gånger

dagligen)

minskade

tadalafils

(40 mg

gång

dagligen)

systemiska

exponering

efter

upprepad

samadministrering. Tadalafil

ändrade inte bosentans eller dess metaboliters exponering (AUC och

Digoxin

: Samtidig administrering av bosentan 500 mg två gånger dagligen och digoxin under 7

dagar

minskade AUC, C

och C

för digoxin med 12%, 9% respektive 23%. Mekanismen för

denna

interaktion kan vara induktion av P-glykoprotein. Denna interaktion är sannolikt ej kliniskt

relevant.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (teratogenicitet, embryotoxitet; se avsnitt 5.3). Det finns

inga tillförlitliga data gällande behandling av gravida kvinnor med bosentan. Risken för människa är

fortfarande okänd. Bosentan Gen.Orph är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Fertila kvinnor

Innan behandling med bosentan initieras hos fertila kvinnor, ska frånvaron av graviditet

kontrolleras, lämpliga råd om tillförlitliga preventivmetoder ges samt tillförlitlig preventivmetod

påbörjas. Patienter och förskrivare ska vara medvetna om att Bosentan Gen.Orph, p.g.a. de möjliga

farmakokinetiska interaktionerna, kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva (se avsnitt 4.5).

Därför skall fertila kvinnor inte använda hormonella preventivmedel (såsom orala, injicerbara,

transdermala eller implanterbara medel) som enda preventivmedelsmetod, utan använda en

ytterligare

eller en alternativ tillförlitlig antikonceptionsmetod. Om det råder något tvivel om vilka

preventivmedelsrekommendationer som ska ges till en enskild patient rekommenderas konsultation

med gynekolog. Då hormonell antikonception eventuellt kan misslyckas vid behandling med

bosentan och

med tanke på risken för att pulmonell arteriell hypertension allvarligt försämras vid

graviditet,

rekommenderas månatliga graviditetstester under behandling med Bosentan Gen.Orph

för att möjliggöra tidig

upptäckt av graviditet.

Amning

Det är inte känt om bosentan utsöndras i human bröstmjölk. Amning rekommenderas inte under

behandling med Bosentan Gen.Orph.

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på testiklarna (se avsnitt 5.3). I en studie där man undersökt

effekterna av

bosentan på testikelfunktionen hos manliga PAH-patienter såg man att 8 av 24

patienter hade en

minskad spermakoncentration jämfört med utgångsvärdet på åtminstone 42%

efter 3 eller 6 månaders

behandling med bosentan. Baserat på dessa fynd och på preklinska

uppgifter kan man inte utesluta att

bosentan kan ha skadliga effekter på spermatogenesen hos män.

Långsiktig påverkan på fertiliteten

hos barn av manligt kön efter behandling med bosentan kan inte

uteslutas.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga specifika studier har utförts för att undersöka den direkta effekten av bosentan på förmågan

framföra fordon och använda maskiner. Bosentan Gen.Orph kan dock orsaka lågt blodtryck

med symptom såsom

yrsel, dimsyn eller synkope vilket kan påverka förmågan att framföra fordon

eller använda maskiner.

4.8

Biverkningar

I 20 placebo-kontrollerade studier på ett antal olika terapeutiska indikationer behandlades

totalt 2486 patienter med bosentan med dagliga doser från 100 mg till 2000 mg och 1838

patienter behandlades med placebo. Behandlingstiden var i medeltal 45 veckor.

Biverkningar definierades som biverkningshändelser som förekommit hos minst 1 % av

patienterna som fick bosentan och med en frekvens som var minst 0,5 % högre än för

placebo. De vanligast förekommande biverkningarna är huvudvärk (11,5 %), ödem /

vätskeretention (13,2 %) onormala leverfunktionsprover (10,9 %) och

anemi / minskat

hemoglobin (9,9 %).

Behandling med bosentan har associerats med dosberoende förhöjningar av

leveraminotransferaser

och minskningar av hemoglobinkoncentrationer (se avsnitt 4.4).

Biverkningar som observerats i 20 placebo-kontrollerade studier och erfarenheter efter att bosentan

introducerats på marknaden anges med frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥1/10),

vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1

000), mycket

sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Inga

kliniskt relevanta skillnader i biverkningar observerades mellan det totala datasetet och de

godkända

indikationerna.

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Vanliga

Anemi, minskat hemoglobin, (se

avsnitt 4.4)

Okänd

Anemi eller minskning i

hemoglobin som kräver

transfusion av röda blodkroppar

Mindre vanliga

Trombocytopeni

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

Neutropeni, leukopeni

Vanliga

Överkänslighetsreaktioner

(inklusive dermatit, pruritus och

utslag)

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaxi och/eller angioödem

Mycket vanliga

Huvudvärk

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanliga

Synkope

1, 4

Ögon

Ingen känd frekvens

Dimsyn

Hjärtat

Vanliga

Hjärtklappning

4

Vanliga

Blodvallning

Blodkärl

Vanliga

Hypotoni

1, 4

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Vanliga

Nästäppa

Magtarmkanalen

Vanliga

Gastroesofageal reflexsjukdom

Diarré

Mycket vanliga

Onormala leverfunktionsprover

(se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga

Förhöjningar i aminotransferaser

i samband med hepatit (inklusive

eventuell försämring av

underliggande hepatit) och/eller

ikterus

(se avsnitt 4.4)

Lever och gallvägar

Sällsynta

Levercirrhos, leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Erytem

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Ödem, Vätskeretention

Data kommer från erfarenhet efter introduktion på marknaden, frekvenser baseras på statistisk modellering av

placebokontrollerad klinisk data.

Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 9,9% av patienterna som fick bosentan och 9,1% av patienterna som

fick placebo,

Huvudvärk rapporterades hos 11.5 % av patienterna som fick bosentan och 9.8 % av patienterna som fick placebo

Dessa typer av reaktioner kan också bero på underliggande sjukdom.

Ödem eller vätskeretention rapporterades hos 13.2% av patienterna som fick bosentan och 10,9 % av patienterna som

fick placebo.

Efter marknadsföring har sällsynta fall av oförklarad levercirrhos rapporterats efter långvarig

behandling med bosentan hos patienter med multipla samtidiga sjukdomstillstånd och

läkemedelsbehandlingar. Det har också rapporterats sällsynta fall av leversvikt. Dessa fall

poängterar

vikten av att följa schemalagd uppföljning av leverfunktionen en gång per månad under

hela

behandlingstiden med Bosentan Gen.Orph (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Okontrollerade kliniska studier hos barn:

Säkerhetsprofilen i den första pediatriska okontollerade studien som utfördes med den filmdragerade

tabletten (BREATHE-3; n=19, medianålder 10 år (åldersintervall 3-15 år), öppen studie, bosentan 2

mg/kg två gånger dagligen, behandlingstid 12 veckor) liknade den som sågs i de pivotala studierna

vuxna patienter med PAH. I BREATHE-3 var de vanligaste biverkningarna blodvallning (21%),

huvudvärk och onormala leverfunktionsprover (16% vardera).

En poolad analys på okontrollerade pediatriska studier som gjorts på patienter med PAH med den

dispergerbara tablettformuleringen av bosentan 32 mg (FUTURE1/2, FUTURE 3/Extension),

inkluderade totalt 100 barn som behandlats med bosentan 2 mg/kg två gånger dagligen (n=33),

mg/kg tre gånger dagligen (n=31) eller 4 mg/kg två gånger dagligen (n=36). Vid enrolleringen var 6

patienter mellan 3 månaders och 1 års ålder, 15 barn var mellan 1 års ålder och yngre än 2 år och 79

barn var mellan 2 års och 12 års ålder. Medianvärdet för behandlingenstiden var 71,8 veckor (mellan

0,4–258 veckor).

Säkerhetsprofilen i denna poolade analys av okontrollerade pediatriska studier liknar den som

observerats i de pivotala studierna på vuxna patienter med PAH förutom infektioner som

rapporterades mer frekvent jämfört med vuxna (69,0% jämfört med 41,3%). Den här skillnaden i

infektionsfrekvens kan delvis bero på att medianvärdet för exponeringen för den pediatriska

behandlingsgruppen var längre (medianvärde 71,8 veckor) jämfört med behandlingstiden för den

vuxna behandlingsgruppen (medianvärdet 17,4 veckor). De vanligaste biverkningarna var infektioner

de övre luftvägarna (25%), pulmoniell (arteriell) hypertension (20%), nasofaryngit (17%), pyrexi

(15%), kräkningar (13%), bronkit (10%), buksmärta (10%) och diarré (10%). Det förekom inga

relevanta skillnader i biverkningsfrekvens för patienter som var äldre och yngre än 2 år, detta är

emellertid endast baserat på 21 barn som var yngre än 2 år, varav 6 patienter som var mellan

månader och 1 års ålder. Biverkningar som leverabnormaliteter och anemi/hemoglobinminskning

inträffade hos 9% respektive 5% av patienterna.

I en randomiserad placebokontrollerad studie som utförts i PPHN-patienter (FUTURE-4) var totalt 13

nyfödda behandlade med den dispergerbara tablettformuleringen av bosentan med en dos på 2 mg/kg

två gånger dagligen (8 patienter stod på placebo). Mediantiden för behandling med bosentan och

placebo var 4,5 dagar (varierade mellan 0,5–10,0 dagar) respektive 4,0 dagar (varierade mellan

2,5–6,5 dagar). De vanligaste biverkningarna för bosentan- och placebobehandlade patienter var anemi

eller hemoglobinminskning (7 respektive 2 patienter), generellt ödem (3 respektive 0 patienter) och

kräkningar (2 respektive 0 patienter).

Laboratorieavvikelser

Levertestavvikelser

I det kliniska prövningsprogrammet inträffade dosberoende förhöjningar i leveraminotransferaser

vanligtvis inom de första 26 behandlingsveckorna, utvecklades vanligtvis gradvis och var

huvudsakligen asymptomatiska. Under tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har sällsynta

fall av levercirros och leversvikt rapporterats.

Mekanismen för denna biverkning är oklar. Dessa ökningar i aminotransferaser kan gå tillbaka

spontant under fortsatt behandling med underhållsdosen av Bosentan Gen.Orph eller efter

dosreduktion, men det

kan bli nödvändigt med uppehåll eller avbrott (se avsnitt 4.4).

I de 20 sammanställda placebo-kontrollerade studierna observerades ökningar i

leveraminotransferaser

med 3 gånger

den övre gränsen för normalt intervall (upper limit of normal,

ULN) hos 11,2% av bosentanbehandlade patienter, jämfört med 2,4% av placebobehandlade

patienter. Förhöjningar till ≥8

ULN sågs hos 3,6% av de bosentanbehandlade patienterna och 0,4%

de placebobehandlade patienterna. Förhöjningar av aminotransferaser åtföljda av förhöjt bilirubin

(≥ 2

ULN) utan tecken på gallvägsobstruktion hos 0,2% (5 patienter) av de bosentanbehandlade

patienterna och hos 0,3% (6 patienter) av de som fick placebo.

I den poolade analysen på 100 patienter med PAH från de okontrollerade pediatriska studierna

FUTURE 1/2 och FUTURE 3/Extension såg man en ökning av leveraminotransferaser ≥3

ULN hos

2 % av patienterna.

I FUTURE-4 studien där 13 nyfödda med PPHN som behandlats med bosentan 2 mg/kg två gånger

dagligen i mindre än 10 dagar (intervall mellan 0,5–10,0 dagar) fanns det inga fall av

leveraminotransferaser ≥3

ULN under behandlingen, men ett fall av hepatit inträffade 3 dagar efter

att bosentanbehandlingen upphört.

Hemoglobin

I de placebokontrollerade studierna med vuxna sågs en minskning i hemoglobinkoncentration till

mindre än 10 g/dl hos 8,0% av de bosentanbehandlade patienterna och 3,9% av de placebobehandlade

patienterna (se avsnitt 4.4).

I den poolade analysen på 100 patienter med PAH från de okontrollerade pediatriska studierna

FUTURE 1/2 och FUTURE 3/Extension rapporterades en minskning i hemoglobinkoncentration från

startvärdet till under 10g/dl hos 10,0% av patienterna. Ingen minskning under 8 g/dl uppkom.

I FUTURE-4 studien upplevde 6 av 13 bosentanbehandlade nyfödda barn med PPHN en minskning i

hemoglobin från ett startvärde inom referensintervallet till ett värde som under behandlingen var under

lägsta normalvärdet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Bosentan har administrerats som enstaka dos på upp till 2400 mg till friska personer och i doser på

till 2000 mg/dag i 2 månader till patienter med en annan sjukdom än pulmonell hypertension.

vanligaste biverkningen var huvudvärk med lätt till måttlig intensitet.

Kraftig överdosering kan förorsaka uttalad hypotension, som kräver aktivt kardiovaskulärt stöd. Under

tidsperioden efter marknadsföringsgodkännanet har ett fall av överdosering, där 10 000 mg bosentan

intogs av en manlig patient i tonåren, rapporterats. Hans symptom var illamående, kräkningar,

hypotension, yrsel, svettningar och dimsyn. Han återhämtade sig fullständigt inom 24 timmar med

blodtrycks support. Notera: bosentan avlägsnas ej genom dialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antihypertensiva medel, ATC-kod: C02KX01

Verkningsmekanism

Bosentan är en icke selektiv endotelinreceptorantagonist (ERA) med affinitet för både endotelin A och

B-receptorer (ET

och ET

). Bosentan minskar både det pulmonella och det systemiska vaskulära

motståndet, vilket resulterar i förbättrad pumpfunktion utan att öka hjärtfrekvensen.

Neurohormonet endotelin-1 (ET-1) är en av de mest potenta av de kända vasokonstriktorerna och kan

även främja fibros, cellproliferation, kardiell hypertrofi och ombildningar, och är pro-inflammatorisk.

Dessa effekter förmedlas av endotelinbindningar till ET

- och ET

-receptorer i endotelium och

vaskulära glatta muskelceller. ET-1-koncentrationerna i vävnader och plasma förhöjs vid ett antal

kardiovaskulära sjukdomar och bindvävssjukdomar, inklusive pulmonell arteriell hypertension,

sklerodermi, akut och kronisk

hjärtsvikt, myokardischemi, systemisk hypertension och ateroskleros,

vilket tyder på att ET-1 har en

patogen roll i samband med dessa sjukdomar. Vid pulmonell arteriell

hypertension och hjärtsvikt, vid frånvaron av

endotelinreceptorantagonism, har förhöjda ET-1-

koncentrationer starkt samband med sjukdomens

svårighetsgrad och prognos.

Bosentan konkurrerar med bindning av ET-1 och andra ET-peptider för både ET

- och ET

-receptorer

med något högre affinitet för ET

-receptorer (Ki = 4,1–43 nanomolar) än för ET

-receptorer (Ki = 38–

nanomolar). Bosentan är en specifik antagonist till ET-receptorer och binder inte till andra

receptorer.

Effekt

Djurmodeller

I djurmodeller av pulmonell hypertension minskade kronisk oral administrering av bosentan det

pulmonella vaskulära motståndet och reverserade den pulmonella vaskulära och högerventrikulära

hypertrofin. I en djurmodell av pulmonell fibros minskade bosentan avlagring av kollagen i lungorna.

Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension

Två randomiserade, dubbelblinda, multicenter och placebokontrollerade studier har gjorts på 32

(studien AC-052-351) och 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) vuxna patienter med WHO

funktionsklass III–IV pulmonell arteriell hypertension (primär pulmonell hypertension eller pulmonell

hypertension som är

sekundär främst till sklerodermi). Efter 4 veckor med bosentan 62,5 mg två gånger

per dag var underhållsdosen som studerades i dessa prövningar 125 mg två gånger per dag i AC-052-

351 och

125 mg två gånger per dag och 250 mg två gånger per dag i AC-052-352.

Bosentan lades till patienternas pågående terapi, som kunde bestå av en kombination av

antikoagulanter, vasodilatorer (t.ex. kalciumkanalblockerare), urindrivande preparat, syre och digoxin,

men inte epoprostenol. Kontrollen bestod av placebo plus den befintliga terapin.

Den primära slutpunkten för var och en av studierna var förändringarna i en 6 minuters gångsträcka

12 veckor för den första studien och 16 veckor för den andra studien. I båda studierna resulterade

behandlingen med bosentan i en signifikant förbättring av konditionen. Den placebokorrigerade

ökningen i gångsträckan jämfört med utgångsvärdet var 76 meter (p = 0,02; t-test) och 44 meter

(p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) vid den primära slutpunkten för varje studie. Skillnaderna mellan

de två grupperna 125 mg två gånger per dag och 250 mg två gånger per dag var inte statistiskt

signifikanta men det fanns en trend i riktning mot förbättrad kondition i gruppen som behandlades med

250 mg två gånger per dag.

Förbättringen av gångsträckan var märkbar efter 4 veckors behandling och var tydlig efter 8 veckors

behandling och upprätthölls under upp till 28 veckor vid en dubbelblind behandling i en undergrupp

till

patientpopulationen.

I en retrospektiv responsanalys baserad på förändringar i gångsträcka, WHO-funktionsklass och

dyspné

för de 95 patienter som randomiserats till behandling med bosentan 125 mg två gånger per dag

i de

placebokontrollerade prövningarna, fann man att vid vecka 8 hade 66 patienter förbättrats, 22 var

stabila och 7 hade försämrats. Av de 22 patienter som var stabila vecka 8 hade 6 förbättrats vid vecka

12/16 och 4 försämrats jämfört med utgångsläget. Av de 7 patienter som försämrats vid vecka 8, hade

förbättrats vid vecka 12/16 och 4 försämrades jämfört med utgångsläget.

Invasiva hemodynamiska parametrar utvärderades endast i den första studien. Behandling med

bosentan

ledde till en signifikant ökning av det kardiella indexet, associerat med en signifikant

minskning av det

pulmonella arteriella trycket, pulmonärt vaskulärt motstånd och medeltryck i höger

förmak.

En minskning av symptom för PAH observerades med bosentan-behandlingen. Dyspnémätningarna

under gångtesterna visade en förbättring hos bosentan-behandlade patienter. I studien AC-052-352

klassificerades 92% av de 213 patienterna vid studiestarten som WHO funktionsklass III och 8% som

klass IV. Behandlingen med bosentan ledde till en förbättrad WHO-klass för 42,4% av patienterna

(placebo 30,4%). Den totala förändringen i WHO-klassificeringen under båda studierna var signifikant

bättre bland bosentanbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. Behandling med

bosentan associerades med en signifikant minskning av den kliniska försämringsfrekvensen jämfört

med placebo efter 28 veckor (10,7% respektive 37,1%, p = 0,0015).

I en randomiserad, dubbelblind, multicenter, placebo-kontrollerad studie (AC-052-364; [EARLY]),

fick

185 PAH patienter i WHO funktionsklass II (med en 6-minuters gångsträcka vid baseline på 435

meter)

bosentan 62.5 mg två gånger dagligen i 4 veckor följt av 125 mg två gånger dagligen (n = 93),

eller

placebo (n = 92) under 6 månader. Inkluderade patienter var naiva avseende PAH-behandling (n

= 156) eller stod på en stabil dos sildenafil (n = 29). De två primära (co-primary) endpoints var

procentuell förändring från baseline av PVR och förändring från baseline av 6-minuters gångsträcka

jämfört med månad 6 för behandlingsgruppen jämfört med placebo. Tabellen nedan beskriver de i

protokollet fördefinierade analyserna.

PVR (dynsek/cm

5

)

6-minuters gångsträcka (m)

Placebo (n=88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Baseline (BL); medelvärde

(SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Förändring från BL;

medelvärde (SD)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekt

-22,6%

95% CL

-34, -10

-4, 42

P-värde

<0,0001

0,0758

CL = konfidensnivå, PVR = pulmonell vaskulär resistens, SD = standardavvikelse

Behandling med bosentan associerades med en minskning i frekvensen av klinisk försämring,

definierad som ett sammansatt mått av symtomatisk progression, sjukhusinläggning pga. PAH och

död,

jämfört med placebo (proportionell riskreduktion 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0,0114).

Behandlingseffekten drevs av en förbättring i komponenten symtomatisk progression. En

sjukhusinläggning p.g.a. försämring i PAH kunde noteras i bosentangruppen jämfört med tre

sjukhusinläggningar i placebogruppen. Endast en patient dog i vardera behandlingsgruppen under den

månader långa dubbelblinda studieperioden, och därför kan ingen slutsats dras gällande överlevnad.

Långtidsdata genererades från alla de 173 patienterna som behandlades med bosentan i den

kontrollerade fasen och/eller överfördes från placebo till bosentan i den öppna förlängningsfasen av

EARLY-studien. Medeldurationen för exponeringen för bosentanbehandling var 3,6

1,8 år (upp till

6,1 år), med 73% av patienterna behandlade under minst 3 år och 62% under minst 4 år. Patienterna

kunde få ytterligare PAH-behandling efter behov i den öppna förlängningen. Majoriteten av

patienterna

diagnostiserades som idiopatisk eller ärftlig pulmonell arteriell hypertension (61%). Sammantaget

förblev 78% av

patienterna i funktionsklass II. Kaplan-Meier-uppskattningar av överlevnad var 90%

och 85%, 3

respektive 4 år efter behandlingsstart. Vid samma tidpunkter förblev 88% respektive 79%

patienterna fria från PAH-försämring (definierat som dödsfall av alla orsaker, lungtransplantation,

förmaksseptostomi eller påbörjande av intravenös eller subkutan prostanoidbehandling). De relativa

bidragen från tidigare placebobehandling i dubbelblindfasen och av andra läkemedel som satts in

under

den öppna förlängningen är okända.

I en prospektiv, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie AC-052-405

[BREATHE-5]) fick patienter, med pulmonell arteriell hypertension WHO funktionsklass III och

Eisenmengerfysiologi relaterad

till kongenital hjärtsjukdom, bosentan 62,5 mg två gånger dagligen i 4

veckor och sedan 125 mg två

gånger dagligen i ytterligare 12 veckor (n = 37), av vilka 31 hade en

huvudsakligen höger till vänster,

tvåvägsshunt. Det primära syftet var att visa att bosentan inte

försämrade syresättningen. Efter 16

veckor ökade syremättnaden i den bosentan behandlade gruppen

med 1,0% (95% CI – 0,7%-2,8%)

jämfört med placebogruppen (n=17 patienter), vilket visar att

bosentan inte försämrade syresättningen. Den

genomsnittliga pulmonella vaskulära resistensen

minskade signifikant i den bosentanbehandlade

gruppen (en övervägande effekt observerades i den

subgrupp av patienter som hade en intrakardiell

tvåvägsshunt). Efter 16 veckor var den

placebokorrigerade ökningen av 6 minuters gångsträcka 53

meter (p = 0,0079), vilket återspeglar en

förbättring av ansträngningskapaciteten. 26 patienter fortsatte

erhålla bosentan under den öppna

förlängningsfasen på 24 veckor (AC-052-409) av BREATHE-5-studien (medelvärdet för

behandlingsperiodens längd = 24,4

2,0 veckor) med generellt sett

bibehållen effekt.

En öppen, icke-jämförande studie (AC-052-362; BREATHE 4) genomfördes på 16 patienter med

PAH,

WHO funktionsklass III, relaterad till HIV-infektion. Patienterna behandlades med bosentan

62,5 mg

två gånger dagligen i 4 veckor följt av 125 mg två gånger dagligen i ytterligare 12 veckor.

Efter 16

veckors behandling visades signifikanta förbättringar i ansträngningskapacitet: i genomsnitt

ökade 6-

minuters-gångsträckan med +91,4 meter, från 332,6 meter i genomsnitt vid studiestart

(p <0,001). Ingen

formell slutsats kan dras gällande bosentans påverkan på antiretrovirala mediciners

effekt (se även

avsnitt 4.4).

Det finns inga studier med syfte att visa fördelaktig effekt på överlevnad vid bosentanbehandling.

Emellertid har långtidsregistrering av vitalstatus gjorts hos alla 235 patienter som behandlats med

bosentan i de två pivotala, placebo-kontrollerade studierna (AC-052-351 och AC-052-352) och/eller

dessas två okontrollerade, öppna förlängningsstudier. I medel var tiden för bosentanexponering

1,9 ± 0,7 år; (min: 0,1; max: 3,3 år) och patienterna observerades i medel 2,0 ± 0,6 år. Majoriteten av

patienterna hade diagnosen primär pulmonell hypertension (72%) och befann sig i WHO

funktionsklass

III (84%). För hela denna population var Kaplan-Meier-uppskattningen för överlevnad

93% och 84%, 1

respektive 2 år efter start av behandling med bosentan. I subgruppen av patienter med PAH sekundärt

till systemisk skleros var uppskattad överlevnad lägre. Denna uppskattning skulle

kunna vara påverkad

av påbörjad epoprostenolbehandling hos 43 av 235 patienter.

Studier utförda på barn med pulmonell arteriell hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan filmdragerade tabletter utvärderades i en öppen, icke-kontrollerad studie på 19 pediatriska

patienter med pulmonell arteriell hypertension som var i åldern 3 till 15 år. Den här studien var primärt

designad som en

farmakokinetisk studie (se avsnitt 5.2). Patienterna hade primär pulmonell

hypertension (10 patienter)

eller pulmonell arteriell hypertension i samband med kongenital

hjärtsjukdom (9 patienter) och hade vid baseline WHO

funktionsklass II (n=15 patienter, 79%) eller

klass III (n=4 patienter, 21%). Patienterna fördelades i tre grupper baserat på

kroppsvikt och doserades

med ungefär 2 mg/kg bosentan två gånger dagligen under 12 veckor. Hälften

av patienterna i respektive

grupp behandlades redan med intravenös epoprostenol och

epoprostenoldosen behölls konstant under

hela studietiden.

Hemodynamik mättes hos 17 patienter. Medelökningen från baseline i indexerad hjärtminutvolym

(cardiac index) var 0,5 l/min/m

, medeltrycket i arteria pulmonalis minskade med 8 mm Hg och PVR

minskade med i medeltal 389 dyn·sek·cm

. Dessa hemodynamiska förbättringar var likartade med

eller

utan samtidig administrering av epoprostenol. Förändringarna i ansträngningsrelaterade

testparametrar

under vecka 12 jämfört med baseline var mycket varierande och ingen var signifikant.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 var en öppen, icke-kontrollerad studie som utfördes med den dispergerbara

tablettformuleringen av bosentan och administrerades med en underhållsdos på 4 mg/kg två gånger

dagligen till 36 patienter från 2 till 11 års ålder. Den var primärt designad som en

farmakokinetikstudie

(se avsnitt 5.2). Vid behandlingsstart hade patienterna idiopatisk PAH (31

patienter [86%]) eller

familjär PAH (5 patienter [14%]) och hade WHO funktionsklass II (n=23 patienter, 64%)

eller klass III

(n=13 patienter, 36%). I FUTURE 1 studien var medianvärdet för exponering av studieläkemedel

13,1

veckor (varierade mellan 8,4 till 21,1 veckor). I den icke-kontollerade extensionsfas-studien

FUTURE 2

gavs 33 av dessa patienter fortsatt behandling med bosentan dispergerbar tablett med en

dos på 4 mg/kg

två gånger dagligen under en behandlingstid som hade medianvärde 2,3 år (varierade

mellan 0,2 till 5,0

år). Vid baseline av FUTURE 1 tog 9 patienter epoprostenol. 9 patienter hade

nyligen börjat på PAH-

specifik medicinering under studien. Kaplan-Meier-uppskattningen för att vara

händelsefri för

försämring av PAH (död, lungtransplantation eller sjukhusvård på grund av försämrad

PAH) vid 2 år

var 78,9%. Kaplain-Meier-uppskattningen för total överlevnad vid 2 år 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I denna öppna randomiserade studie med bosentan 32 mg dispergerbar tablett var 64 barn med stabil

PAH i åldern 3 månader till 11 år randomiserade till 24 veckors bosentanbehandling på 2 mg/kg två

gånger dagligen (n=33) eller 2 mg/kg tre gånger dagligen (n=31). 43 (67,2%) var ≥2 år till 11 år

gamla,

15 (23,4%) var mellan 1till 2 års ålder och 6 (9,4%) var mellan 3 månader och 1 år gamla.

Studien var

primärt designad att vara en farmakokinetisk studie (se avsnitt 5.2) och effekt-endpoints

hade endast ett

undersökande syfte. Enligt Dana Point klassificeringen var etiologin för PAH

idiopatisk PAH (46%),

ärftlig PAH (3%), associerad PAH efter korrigerande hjärtoperation (38%) och

PAH-CHD associerad

med systemisk-till-pulmonell shunt inkluderat

Eisenmenger syndrom (13%). Vid behandlingsstart var

patienterna i WHO funktionsklass I (n=19 patienter,

29%), klass II (n=27 patienter, 42%) eller klass III

(n=18 patienter, 28%). Vid studiestart behandlades patienterna med

PAH-läkemedel (vanligast var

behandling med enbart fosfodiesteras typ-5-hämmare [sildenafil]

[35,9%], behandling med enbart

bosentan [10,9%] och kombinationsbehandling med bosentan,

iloprost och sildenafil hos 10,9 % av

patienterna och patienterna fortsatte PAH-behandling under studien.

Vid studiestart hade mindre än hälften av patienterna som inkluderats i studien behandlats med

bosentan som monoterapi (45,3%= 29/64) utan att kombineras med andra PAH-läkemedel. 40,6%

(26/64) fortsatte med bosentan som monoterapi under studiens 24 veckor utan att erfara försämring av

PAH. Analys på den globala studiepopulationen som inkluderats (64 patienter) visade att majoriteten

förblev åtminstone stabila (dvs. utan försämring) baserat på icke-pediatrisk specifik WHO

funktionsklassbedömning under behandlingsperioden (97% två gånger dagligen, 100% tre gånger

dagligen) och läkarnas globala kliniska intryck (94% två gånger dagligen, 93% tre gånger dagligen).

Kaplan-Meier-uppskattning för att vara händelsefri för försämring av PAH (död, lungtransplantation

eller sjukhusvård för PAH-försämring) vid vecka 24 var 96,9% för två gånger dagligen och 96,7% för

tre gånger dagligen.

Det fanns inga tecken på bättre klinisk effekt för dosering av 2 mg/kg tre gånger dagligen jämfört med

en dosering av 2 mg/kg två gånger dagligen.

Studie som utförts på nyfödda med ihållande pulmonell hypertension i nyfödda (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Detta var en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie med prematura eller fullgångna

nyfödda barn (gestationsålder 36–42 veckor) med PPHN. Patienter med suboptimalt svar på inhalerad

kväveoxid (iNO) trots minst 4 timmars kontinuerlig behandling blev, via ventrikelsond, behandlade i

högst 14 dagar med bosentan dispengerbara tabletter 2 mg/kg två gånger dagligen (N=13) eller

placebo (N=8) som tilläggsbehandling till iNO tills fullständing avvänjning från iNO uppnåtts eller

tills

behandligen misslyckades (definierat som behov av extrakorporeal membransyresättning

[ECMO)]

eller initiering av alternativt pulmonellt kärlvidgande medel).

Medianvärde för exponering av studieläkemedel var 4,5 dagar (variarade mellan 0,5–10,0 dagar) för

bosentangruppen och 4,0 dagar (varierade mellan 2,5-6,5 dagar) för placebogruppen.

Resultaten visade inte på någon ytterligare fördel med bosentan för denna population:

Mediantiden för fullständig avvänjning från iNO var 3,7 dagar (95% CL 1,17;

6,95) för

bosentan och 2,9 dagar (95% CL 1,26; 4,23) för placebo (p=0,34)

Mediantiden för fullständig avvänjning från mekanisk ventilering var 10,8 dagar (95% CL

3,21;

12,21 dagar) för bosentan och 8,6 dagar (95% CL 3,71; 9,66 dagar) för placebo (p=0,24).

För en patient i bosentangruppen misslyckades behandlingen (behov av ECMO i enlighet med

vad som definierats i protokollet) vilket förklarades inom 8 timmar efter första dosen av

studieläkemedel baserat på index för syresättning. Patienten återhämtade sig inom

uppföljningsperioden på 60 dagar.

Kombination med epoprostenol

Kombinationen av bosentan och epoprostenol har studerats i två studier: AC-052-355 (BREATHE-2)

och AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var en multicenter, randomiserad, dubbel-blind,

parallellgruppsstudie av bosentan jämfört med placebo hos 33 patienter med uttalad pulmonell arteriell

hypertension som

samtidigt erhöll epoprostenolbehandling. AC-052-356 var en öppen och icke-

kontrollerad studie; 10

av de 19 pediatriska patienterna behandlades samtidigt med bosentan och

epoprostenol under 12-

veckorsstudien

. Säkerhetsprofilen av kombinationen var ej skild från den som

kan förväntas vid

behandling med varje enskild komponent och kombinationsterapin var vältolererad

hos barn och vuxna. Den kliniska fördelen med kombination har ej visats.

Systemisk skleros med digitala sår

Två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier har utförts på 122 (studie

AC-052-401[RAPIDS-1]) och 190 (studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) vuxna patienter med systemisk

skleros och digitala sår (antingen pågående digitala sår eller en anamnes med digitala sår under det

föregående året). I studie AC-052-331, skulle patienterna ha minst ett nyligen tillkommet digitalt sår,

och genomgående i de två studierna hade 85 % av patienterna besvär med pågående digitala sår vid

baseline. Efter 4 veckor med bosentan 62,5 mg två gånger dagligen, var underhållsdosen som

studerades i dessa båda studier 125 mg två gånger dagligen. Längden på den dubbelblinda

behandlingen

var 16 veckor i studie AC-052-401, och 24 veckor i studie AC-052-331.

Bakgrundsbehandling för systemisk skleros och digitala sår var tillåten om denna förblev oförändrad

från minst en månad före starten av behandlingen och under den dubbelblinda studieperioden.

Antalet nya digitala sår från baseline till slutet av studien var primär endpoint i bägge studierna.

Behandling med bosentan gav färre nya digitala sår under behandlingstiden jämfört med placebo. studie

AC-052-401, under 16 veckor med dubbelblind behandling, utvecklade patienterna i

bosentangruppen

1,4 nya digitala sår i medeltal jämfört med 2,7 nya digitala sår i placebogruppen

(p=0,0042). I studie

AC-052-331, under 24 veckor med dubbelblind behandling, var motsvarande

siffror 1,9 jämfört med

2,7, i respektive grupp (p=0,0351). I bägge studier, hade patienter på bosentan

mindre sannolikhet att

utveckla multipla nya digitala sår under studien, och det tog längre tid att

utveckla varje nytt

efterföljande digitalt sår än för de som stod på placebo. Effekten av bosentan på

minskningen av antalet

nya digitala sår var mer uttalad hos patienter med multipla digitala sår.

Ingen effekt av bosentan på tiden till läkning av digitala sår sågs i någon av studierna.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för bosentan har framförallt dokumenterats hos friska personer. Begränsade data

patienter visar att exponeringen för bosentan hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension

är cirka 2 gånger

högre än hos friska vuxna.

Hos friska personer, uppvisar bosentan dos- och tidsberoende farmakokinetik. Clearance och

distributionsvolym minskar med ökade intravenösa doser och ökar med tid. Efter oral administrering

den systemiska exponeringen dosproportionell upp till 500 mg. Vid högre orala doser ökar C

AUC mindre än proportionellt till dosen.

Absorption

Hos friska försökspersoner är den absoluta biotillgängligheten av bosentan uppskattningsvis 50% och

påverkas inte av mat. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 3–5 timmar.

Distribution

Bosentan binds i hög grad (> 98 %) till plasmaproteiner, huvudsakligen albumin. Bosentan penetrerar

inte erytrocyter.

En distributionsvolym på cirka 18 liter konstaterades efter en intravenös dos på 250 mg.

Metabolism och eliminering

Efter en enstaka intravenös dos på 250 mg var clearance 8,2 l/timme. Den terminala

elimineringshalveringstiden (t

) är 5,4 timmar.

Efter upprepad dosering minskar plasmakoncentrationerna för bosentan gradvis till 50%–65% av de

observerats efter enkeldosadministreringar. Denna minskning beror sannolikt på autoinduktion av

metaboliserande leverenzymer. Ett steadystate-förhållande nås inom 3–5 dagar.

Bosentan elimineras genom biliär utsöndring efter metabolism i levern genom cytokrom P450-

isoenzymerna, CYP3A4 och CYP2C9. Mindre än 3 % av en tillförd oral dos återfinns i urin.

Bosentan bildar tre metaboliter, och bara en av dessa är farmakologiskt aktiv. Denna metabolit

utsöndras huvudsakligen oförändrad via gallan. Hos vuxna patienter är exponeringen för den aktiva

metaboliten större än hos friska personer. Hos patienter med tecken på kolestas kan exponeringen för

den aktiva metaboliten vara ökad.

Bosentan är en inducerare av CYP2C9 och CYP3A4 och möjligen även CYP2C19 och

P-glykoprotein.

In vitro

hämmar bosentan gallsaltutförselpumpen i hepatocytkulturer.

In vitro

-data visade att bosentan inte hade någon relevant hämmande effekt på de testade CYP-

isoenzymerna (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Följaktligen förväntas inte bosentan

höja plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer.

Farmakokinetik i speciella populationer

Bosentans farmakokinetik förväntas inte att påverkas av kön, vikt, ras eller ålder i den vuxna

populationen i någon väsentlig omfattning baserat på det undersökta intervallet för varje variabel.

Barn

Farmakokinetiken hos pediatriska patienter har studerats i fyra kliniska studier (BREATHE-3,

FUTURE 1, FUTURE-3 och FUTURE-4; se avsnitt 5.1). På grund av begränsade data för barn yngre

än 2 år förblir farmakokinetiken icke-välkaraktäriserad för denna åldersgrupp.

Studie AC-052-356 [BREATHE-3] utvärderade farmakokinetiken efter enstaka och multipla orala

doser av bosentan i form av filmdragerade tabletter hos 19 barn i åldern 3 till 15 år med pulmonell

arteriell hypertension med

dosering efter kroppsvikt med 2 mg/kg två gånger dagligen. I den här studien

minskade exponeringen

för bosentan med tiden på ett sätt förenligt med de kända auto-inducerande

egenskaper som bosentan

har. Medelvärden för AUC (CV%) för bosentan hos pediatriska patienter

behandlade med 31,25 mg,

62,5 mg eller 125 mg två gånger dagligen var 3496 (49), 5428 (79), och

6124 (27) ng·h/ml, och lägre

än det värde på 8149 (47) ng·h/ml som observerats hos vuxna patienter

med PAH som erhöll 125 mg

två gånger dagligen. Vid steady-state var den systemiska exponeringen

hos pediatriska patienter som

vägde 10-20 kg 43%, 20-40 kg 67% och > 40kg 75% av motsvarande

systemiska exponering hos

vuxna.

I studie AC-052-365 [FUTURE 1] administrerades dispergerbara tabletter hos 36 barn med PAH i

åldersgruppen 2 till 11 år. Ingen dosproportionalitet sågs då plasmakoncentrationerna av bosentan vid

steady-state var likvärdiga vid orala doser på 2 och 4 mg/kg (AUC

: 3577 ng·h/ml för 2 mg/kg två

gånger dagligen och 3371 ng·h/ml för 4 mg/kg två gånger dagligen). Den genomsnittliga

exponeringen

för bosentan hos dessa pediatriska patienter var ungefär hälften av exponeringen hos

vuxna vid 125 mg

två gånger dagligen som underhållsdos men visade en stor överlappning med

resultaten hos vuxna.

I studie AC-052-373 [FUTURE 3] som utvärderade dispergerbara tabletter var exponeringen av

bosentan hos patienter som behandlades med 2 mg/kg två gånger dagligen jämförbar med

exponeringen

i FUTURE 1-studien. I den totala populationen (n = 31) resulterade 2 mg/kg två gånger

dagligen i en

daglig exponering av 8535 ng∙h/mL; AUC

var 4268 ng∙h/mL (CV: 61%). Hos patienter

mellan 3

månader och 2 års ålder var den dagliga exponeringen 7879 ng∙h/ml; AUC

var 3939 ng∙h/mL (CV:

72%). Hos patienter mellan 3 månader till 1 års ålder (n = 2), var AUC

5914 ng∙h/mL (CV: 85%) och

hos patienter 1 till 2 år (n=7) var AUC

3507 ng∙h/mL (CV: 70%). Hos

patienter som var äldre än 2 år

(n = 22) var den dagliga exponeringen 8820 ng∙h/mL; AUC

var 4410 ng∙h/mL (CV: 58%). Dosering

med 2 mg/kg bosentan tre gånger dagligen ökade inte exponeringen, daglig exponering var 7275

ng∙h/mL(CV: 83%, n = 27).

Baserat på resultaten i studierna BREATHE-3, FUTURE 1 och FUTURE 3, verkar det som om

exponeringen för bosentan når en platå vid lägre doser hos barn än hos vuxna, och att högre doser än

mg/kg två gånger dagligen (4 mg/kg två gånger dagligen eller 2 mg/kg tre gånger dagligen) inte

resulterar i större exponering för bosentan hos barn.

I studie AC-052-391 [FUTURE 4] som gjorts på nyfödda ökade bosentankoncentrationerna sakta och

kontinuerligt över det första dosintervallet, vilket resulterade i en låg exponering (AUC

0-12

i helblod:

164 ng∙h/mL, n = 11). Vid steady-state var AUC

i helblod 6165 ng∙h/mL (CV: 133%, n = 7) vilket

liknar den exponering som setts hos vuxna PAH patienter som fått 125 mg två gånger dagligen och om

man räknar med ett distributionsförhållande blod/plasma på 0,6.

Det är okänt om dessa fynd har några konsekvenser beträffande hepatotoxicitet. Kön och samtidig

användning av intravenöst epoprostenol hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken hos

bosentan.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) har inga relevanta förändringar i

farmakokinetiken observerats. Steadystate AUC för bosentan var 9 % högre och AUC för den aktiva

metaboliten, Ro 48-5033 var 33% högre hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion än hos friska

frivilliga.

Effekten av moderat nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) på bosentans och dess primära

metabolit Ro 48-5033:s farmakokinetik undersöktes i en studie på 5 patienter med pulmonell

hypertension associerad med portal hypertension och nedsatt leverfunktion i Child-Pugh klass B, samt

patienter med pulmonell arteriell hypertension av andra orsaker och normal leverfunktion. Hos

patienterna med nedsatt

leverfunktion i Child-Pugh klass B var den genomsnittliga (95% CI) steady-

state AUC för bosentan

360 (212-613) ng∙h/ml, dvs. 4,7 gånger högre, och den genomsnittliga (95% CI)

steady-state AUC för

den aktiva metaboliten Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙h/ml, dvs. 12,4 gånger

högre än hos

patienterna med normal leverfunktion (bosentan: genomsnittligt [95% CI] AUC:

76,1 [9.07-638] ng∙h/ml; Ro 48-5033: genomsnittligt [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙h/ml). Även

om antalet inkluderade patienter var begränsat och med stor variabilitet, så tyder dessa data på en

markant ökning av exponering för bosentan och dess primära metabolit Ro 48-5033 hos patienter med

moderat nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B).

Bosentans farmakokinetik har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion i Child-Pugh klass

C. Bosentan Gen.Orph är kontraindicerat för patienter med moderat till svårt nedsatt leverfunktion, dvs.

Child-Pugh klass B eller C (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance på 15–30 ml/min) minskade

plasmakoncentrationerna av bosentan med ca 10%. Plasmakoncentrationerna av de tre metaboliterna

ökade med ungefär det dubbla hos dessa patienter jämfört med personer med normal njurfunktion.

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen specifik klinisk

erfarenhet av patienter som genomgår dialys. Baserat på fysikaliskt kemiska egenskaper och den höga

graden av proteinbindning förväntas inte att bosentan avlägsnas ur cirkulationen med dialys i någon

signifikant utsträckning (se avsnitt 4.2).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

En 2-årig karcinogenicitetsstudie på möss visade en ökad kombinerad förekomst av hepatocellulära

adenom och karcinom hos hanmöss, men inte hos honmöss, vid plasmakoncentrationer cirka 2 till 4

gånger de plasmakoncentrationer som uppnåddes vid den terapeutiska dosen för människor. En liten

signifikant ökning av den kombinerade förekomsten av tyreoida follikulära celladenom och karcinom

noterades hos hanråttor, men inte hos honråttor, efter oral administration av bosentan under 2 år, vid

plasmakoncentrationer ungefär 9 till 14 gånger högre än den terapeutiska plasmakoncentrationen i

människa. Bosentan var negativt i tester för genotoxicitet. Det fanns tecken på en viss tyreoid

hormonell obalans i råttor behandlade med bosentan. Däremot fanns inga tecken på att bosentan

påverkar sköldkörtelfunktionen (tyreoxin, TSH) hos människor.

Bosentans effekt på mitokondriefunktion är okänd.

Bosentan är teratogent i råtta vid plasmanivåer 1,5 gånger högre än de plasmakoncentrationer som

uppnås vid den terapeutiska dosen för människor. Teratogena effekter, däribland missbildningar av

huvud och ansikte och av de större kärlen var dosberoende. Likheterna i missbildningsmönstret

observerade med andra ET-receptorantagonister och i ET knock-outmöss tyder på en klasseffekt.

Vederbörlig försiktighet skall iakttas när det gäller fertila kvinnor (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.6).

Utveckling av testikulär tubulär atrofi och försämrad fertilitet har kopplats samman med kronisk

administrering av endotelinreceptorantagonister i råttor.

I fertilitetsstudier på han- och honråttor noterades inga effekter på spermieantal, motilitet och

viabilitet,

eller på parningsförmåga eller fertilitet vid exponering av 21 respektive 43 gånger denförväntade

terapeutiska nivån för människor. Ej heller noterades någon effekt på utveckling av

preimplantationsembryo eller på implantation.

Något ökad incidens för testikulär tubulär atrofi sågs hos råttor som fått bosentan oralt i doser så låga

som 125 mg/kg/dag (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade dosen för människor [MRHD] och

den lägsta dosen som testats) under två år men inte vid doser så höga som 1500 mg/kg/dag (ungefär

gånger så mycket som MRHD) under 6 månader. I en toxicitetsstudie på juvenila råttor, då råttor

behandlades från dag 4

post partum

till vuxen ålder sågs en minskning av absolut vikt av testiklar och

bitestiklar och minskat antal spermier i bitestiklarna efter avvänjning. NOAEL var 21 gånger (vid dag

post partum

) och 2,3 gånger (dag 69

post partum

) den mänskliga terapeutiska exponeringen.

Ingen effekt på allmän utveckling, tillväxt, sensorisk- och kognitiv funtion och fortplantningsförmåga

sågs vid 7 (hanar) och 19 (honor) gånger mänsklig terapeutisk exponering vid dag 21

post partum

. Vid

vuxen ålder (dag 69

post partum

) sågs ingen effekt på bosentan vid 1,3 (hanar) och 2,6 (honor) gånger

den terapeutiska exponeringen hos barn med PAH.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Hypromellos 15 mPas

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Hypromellos 6 mPas

Laktosmonohydrat

Makrogol 3350

Triacetin

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Färglösa, transparenta PVC/aluminiumblister innehållande 14 filmdragerade tabletter.

Kartong innehållande 56 filmdragerade tabletter.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Gen.Orph

185 Bureaux de la Colline

92213 Saint-Cloud Cedex

Frankrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

62,5 mg: 55945

125 mg: 55946

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

<Datum för det första godkännandet: 2018-07-13

<Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2018-07-13

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

www.lakemedelsverket.se

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen