Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - slóvenska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Trombocitopenija
Ábendingar:
Mulpleo je primerna za zdravljenje hude trombocitopenije pri odraslih bolnikih s kronično bolezen jeter, ki opravljajo invazivnih postopkov,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
Pooblaščeni
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/18/1348

13.

ŠTEVILKA SERIJE

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Mulpleo

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT

1.

IME ZDRAVILA

Mulpleo 3 mg filmsko obložene tablete

lusutrombopag

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Shionogi

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

4.

ŠTEVILKA SERIJE

5.

DRUGI PODATKI

B. NAVODILO ZA UPORABO

Navodilo za uporabo

Mulpleo 3 mg filmsko obložene tablete

lusutrombopag

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije

o njegovi varnosti. Tudi sami lahko k temu prispevate tako, da poročate o katerem koli neželenem

učinku zdravila, ki bi se utegnil pojaviti pri vas. Glejte na koncu poglavja 4, kako poročati o neželenih

učinkih.

Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.

Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko

sestro. Posvetujte se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedeni v tem

navodilu. Glejte poglavje 4.

Kaj vsebuje navodilo

Kaj je zdravilo Mulpleo in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Mulpleo

Kako jemati zdravilo Mulpleo

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Mulpleo

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Mulpleo in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Mulpleo vsebuje učinkovino lusutrombopag

,

ki pripada skupini zdravil, ki se imenujejo

agonisti receptorja za trombopoetin. Zdravilo pomaga zvečati število krvnih ploščic v vaši krvi. Krvne

ploščice so sestavine krvi, ki pomagajo pri strjevanju krvi in tako preprečujejo krvavitev.

Zdravilo Mulpleo se uporablja za

zmanjšanje nevarnosti krvavitve med operacijo in drugimi

posegi

(vključno z izdrtjem zob in endoskopijo). Dajejo ga odraslim, ki imajo majhno število krvnih

ploščic zaradi kronične bolezni jeter.

2.

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Mulpleo

Ne jemljite zdravila Mulpleo:

-

če ste alergični

na lusutrombopag ali katero koli drugo sestavino tega zdravila (navedeno v

poglavju 6 pod ‘

Kaj vsebuje zdravilo Mulpleo

’).

Posvetujte se z zdravnikom,

če to velja za vas, preden vzamete zdravilo Mulpleo.

Opozorila in previdnostni ukrepi

Posvetujte se z zdravnikom:

-

če pri vas obstaja tveganje za nastanek krvnih strdkov

v vaših venah ali arterijah, ali če ste

kdaj prej že imeli krvne strdke;

-

če imate hudo bolezen jeter;

-

če so vam odstranili vranico;

-

če vas zdravijo z interferonom.

Posvetujte se z zdravnikom,

preden vzamete zdravilo Mulpleo, če velja kaj od naštetega.

Znaki krvnega strdka:

bodite pozorni na tele znake:

otekanje, bolečina, zvišana temperatura, rdečina

ali občutljivost v

vaši nogi;

nenadna zasoplost

, posebno sočasno z ostro bolečino v prsnem košu ali hitrim dihanjem;

bolečina v trebuhu

, otekel trebuh, kri v blatu.

Če opazite kaj od naštetega,

nemudoma poiščite zdravniško pomoč.

Otroci in mladostniki

Tega zdravila ne dajajte otrokom ali mladostnikom, mlajšim od 18 let, ker pri otrocih in mladostnikih

tega zdravila niso proučevali.

Druga zdravila in zdravilo Mulpleo

Obvestite zdravnika, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli

drugo zdravilo.

Nosečnost in dojenje

Ne vzemite zdravila Mulpleo,

če ste noseči, razen če vam ga zdravnik posebej priporoči. Učinek

zdravila Mulpleo med nosečnostjo ni znan.

Povejte zdravniku,

če ste noseči, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev.

Tačas ko jemljete zdravilo Mulpleo,

uporabljajte zanesljive kontracepcijske metode

Če vseeno zanosite

med zdravljenjem z zdravilom Mulpleo, to

nemudoma

povejte

zdravniku.

Ne dojite med zdravljenjem

z zdravilom Mulpleo, ker ni znano, ali zdravilo prehaja v mleko.

→ Če že dojite,

se takoj pogovorite z zdravnikom.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Zdravilo Mulpleo nima znanih učinkov na vašo sposobnost upravljanja vozil ali uporabe strojev.

Zdravilo Mulpleo vsebuje malo natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

3.

Kako jemati zdravilo Mulpleo

Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte navodila zdravnika ali farmacevta. Če ste negotovi, se

posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Priporočeni odmerek

: jemljite po eno tableto enkrat na dan, vsak dan ob istem času, samo sedem dni.

Tableto vzemite s tekočino in jo pogoltnite celo. Tablete ne žvečite, razdelite ali zdrobite. Lahko jo

vzamete s hrano ali med enim in drugim obrokom.

Vaše zdravljenje se bo začelo vsaj 8 dni pred vašo operacijo ali posegom. Ne spreminjajte odmerka ali

časovnega razporeda jemanja zdravila Mulpleo, če vam zdravnik ali farmacevt ne naroči drugače.

Če imate hudo bolezen jeter,

povejte zdravniku, preden vzamete zdravilo Mulpleo.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Mulpleo, kot bi smeli

Če ste vzeli več zdravila Mulpleo, kot bi ga smeli, se pogovorite z zdravnikom ali pojdite v bolnišnico.

Če je mogoče, jim pokažite pakiranje zdravila ali to navodilo. Mogoče vas bodo opazovali glede

neželenih učinkov, povezanih s čezmernim številom krvnih ploščic, na primer krvnih strdkov (glejte

poglavje 2, ‘

Opozorila in previdnostni ukrepi’

, in poglavje 4, ‘

Možni neželeni učinki

’).

Če ste pozabili vzeli tableto

Če ste pozabili vzeti tableto zdravila Mulpleo, jo vzemite istega dne takoj, ko se spomnite.

Ne vzemite dvojnega odmerka, da bi nadomestili pozabljeno tableto.

Če ste prenehali jemati zdravilo Mulpleo

Ne prenehajte jemati zdravila Mulpleo, ne da bi se pogovorili z zdravnikom in zdravila Mulpleo ne

jemljite dalj kot 7 dni.

Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Zvečano tveganje

za nastanek

krvnih strdkov

Pri nekaterih ljudeh (sem spadajo ljudje z boleznijo jeter) je tveganje za nastanek krvnih strdkov

mogoče večje in zdravila, kot je Mulpleo, lahko ta problem poslabšajo.

Znaki krvnega strdka:

bodite pozorni na tele znake:

otekanje, bolečina, zvišana temperatura, rdečina

ali občutljivost v

vaši nogi;

nenaden pojav kratke sape

, posebno sočasno z ostro bolečino v prsih ali hitrim dihanjem;

bolečina v trebuhu

, otekel trebuh, kri v blatu.

Če opazite kaj od naštetega,

nemudoma poiščite zdravniško pomoč

Pogosti neželeni učinki

(lahko se pojavijo pri največ 1 od 10 bolnikov)

glavobol,

slabost (navzea),

krvni strdek v jetrih (tromboza portalne vene),

izpuščaj.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite katerega koli izmed neželenih učinkov, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali

medicinsko sestro. Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O

neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v

Prilogi V.

S tem, ko poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega

zdravila.

5.

Shranjevanje zdravila Mulpleo

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in

pretisnih omotih poleg oznake EXP. Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji dan navedenega

meseca.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Mulpleo

Učinkovina je lusutrombopag. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 3 mg lusutrombopaga.

Druge sestavine zdravila so:

sredica tablete:

manitol, mikrokristalna celuloza, magnezijev oksid, natrijev lavrilsulfat,

hidroksipropilceluloza, kalcijev karmelozat in magnezijev stearat;

filmska obloga:

hipromeloza, titanov dioksid, trietilcitrat, smukec in rdeči železov

oksid (E172).

Izgled zdravila Mulpleo in vsebina pakiranja

Mulpleo 3 mg filmsko obložene tablete so svetlordeče, 7 mm velike, okrogle filmsko obložene tablete

z vtisnjeno blagovno znamko družbe Shionogi nad identifikacijsko šifro “551” na eni strani in z

vtisnjeno jakostjo “3” na drugi strani.

Zdravilo Mulpleo je na voljo v aluminijastih pretisnih omotih v kartonski škatli, ki vsebuje 7 filmsko

obloženih tablet.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Nizozemska

Izdelovalec

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Nizozemska

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika

dovoljenja za promet z zdravilom:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne

Drugi viri informacij

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu

PRILOGA I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o

njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem

učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.

IME ZDRAVILA

Mulpleo 3 mg filmsko obložene tablete

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 3 mg lusutrombopaga.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta.

Svetlordeče, 7,0 mm velike, okrogle filmsko obložene tablete z vtisnjeno blagovno znamko družbe

Shionogi nad identifikacijsko šifro “551” na eni strani in z vtisnjeno jakostjo “3” na drugi strani.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Zdravilo Mulpleo je indicirano za zdravljenje hude trombocitopenije pri odraslih bolnikih s kronično

boleznijo jeter, pri katerih so potrebni invazivni posegi (glejte poglavje 5.1).

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 3 mg lusutrombopaga enkrat na dan 7 dni.

Poseg je treba opraviti po 9. dnevu od začetka zdravljenja z lusutrombopagom. Pred posegom je treba

določiti število trombocitov.

Izpuščen odmerek

Če bolnik kak odmerek izpusti, ga mora vzeti čimprej. Ni dovoljeno vzeti dvojnega odmerka, da bi

nadomestili pozabljeno tableto.

Trajanje zdravljenja

Zdravilo Mulpleo se sme jemati največ 7 dni.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starih 65 let ali več, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Ker je na voljo malo podatkov, varnost in učinkovitost zdravila Mulpleo pri bolnikih s hudo okvaro

jeter (razred C po Child-Pughu) nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Pri teh bolnikih ne

pričakujemo, da bo treba odmerek prilagoditi. Zdravljenje z lusutrombopagom smemo uvesti pri

bolnikih s hudo okvaro jeter le, če pričakovana korist odtehta pričakovana tveganja (glejte poglavji 4.4

in 5.2). Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu) do zmerno (razred B po Child-Pughu) okvaro

jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lusutrombopaga pri otrocih in mladostnikih (starih < 18 let) nista bili

dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Mulpleo je namenjeno za peroralno uporabo. Filmsko obloženo tableto je treba vzeti enkrat

na dan s tekočino, jo pogoltniti celo in je ni dovoljeno žvečiti, razdeliti ali zdrobiti. Lahko se vzame s

hrano ali brez nje.

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Trombotični/trombembolični zapleti

Pri bolnikih s kronično boleznijo jeter obstaja tveganje tromboze portalne vene in tromboze

mezenterične vene. Tveganje se lahko zveča zaradi invazivnega posega. Znano je, da se

trombembolični in trombotični zapleti pojavljajo pri agonistih receptorja za trombopoetin (TPO) na

podlagi mehanizma delovanja, ki je povezan z zvečanjem števila trombocitov. Potrebna je previdnost

glede trombemboličnih dogodkov in to tako po invazivnih posegih kot tudi po zdravljenju ne glede na

število trombocitov. Pri bolnikih s trombozo ali trombembolizmom, z anamnezo tromboze ali

trombembolizma, pri tistih brez hepatopetalnega toka krvi v glavnem deblu portalne vene ali bolnikih

s prirojeno koagulopatijo se lahko tveganje tromboze ali trombembolizma zveča. Te bolnike je treba

klinično spremljati, kadar jih zdravimo z lusutrombopagom.

Huda okvara jeter

O uporabi lusutrombopaga pri bolnikih s hudo (razred C po Child-Pughu) okvaro jeter je na voljo

malo podatkov (glejte poglavje 5.1). Lusutrombopag se sme pri takih bolnikih uporabljati samo, če

pričakovana korist odtehta pričakovana tveganja (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Zaradi svoje nestabilne narave ti bolniki potrebujejo podporo v skladu s klinično prakso, tako da jih,

kot je pač potrebno, skrbno spremljamo glede zgodnjih znakov poslabšanja ali novega pojava

hepatične encefalopatije, ascitesa in nagnjenosti k trombozam ali krvavitvam s spremljanjem testov

delovanja jeter, testov, ki se uporabljajo za ocenjevanje stanja strjevanja krvi in s slikanjem portalnega

žilja. Čeprav pri teh bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno, je treba število trombocitov določiti

vsaj enkrat približno 5 dni po prvem odmerku, pozneje pa po potrebi. Če število trombocitov doseže

≥ 50.000/µl, ker se je zvečalo za 20.000/µl od izhodišča, je treba izvesti ustrezne ukrepe, na primer

ukinitev lusutrombopaga.

Uporaba pri bolnikih s kronično boleznijo jeter, pri katerih so potrebni invazivni posegi

Lusutrombopag je treba uporabiti, kadar menimo, da je tveganje krvavitve veliko, sodeč po vrednostih

kliničnih laboratorijskih preiskav, na primer števila trombocitov, in sistema koagulacija-fibrinoliza,

kliničnih simptomih in vrsti invazivnega posega. Učinkovitost in varnost lusutrombopaga nista bili

ugotovljeni za dajanje pred laparotomijo, torakotomijo, operacijo na odprtem srcu, kraniotomijo ali

odstranitvijo organov.

Ponovno zdravljenje

Podatkov o uporabi lusutrombopaga pri bolnikih, ki so bili predhodno izpostavljeni lusutrombopagu,

je malo.

Uporaba pri bolnikih z anamnezo splenektomije

Učinkovitost in varnost lusutrombopaga nista bili ugotovljeni za dajanje bolnikom z anamnezo

splenektomije. Pri bolnikih z anamnezo splenektomije, zdravljenih z lusutrombopagom, je treba

skrbno spremljati število trombocitov.

Uporaba skupaj s pripravki interferona

Znano je, da pripravki interferona zmanjšajo število trombocitov, zato je treba to upoštevati, kadar

dajemo lusutrombopag skupaj s pripravki interferona.

Bolniki s telesno maso <45 kg

Podatkov o uporabi lusutrombopaga pri bolnikih s telesno maso < 45 kg je malo. Število trombocitov

je treba določiti vsaj enkrat približno 5 dni po prvem odmerku, pozneje pa po potrebi. Če število

trombocitov doseže ≥ 50.000/µl, ker se je zvečalo za 20.000/µl od izhodišča, je treba izvesti ustrezne

ukrepe, na primer ukinitev lusutrombopaga.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Inhibitorji P-gp in BCRP

Lusutrombopag je substrat P-gp in BCRP, ni pa substrat OATP1B1, OATP1B3 in OCT1. V klinični

študiji medsebojnega delovanja zdravil je sočasna uporaba ciklosporina, ki je inhibitor tako P-gp kot

BCRP, zvečala vrednosti C

in AUC

lusutrombopaga za približno 20 % v primerjavi z dajanjem

samo lusutrombopaga. Zato ni mogoče izključiti možnega medsebojnega delovanja z inhibitorji bodisi

P-gp bodisi BCRP, vendar pri priporočenem kliničnem odmerku 3 mg pri odraslih prilagajanje

odmerka ni potrebno.

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Zdravilo Mulpleo je treba uporabljati skupaj s kontracepcijo (glejte podpoglavje Nosečnost in

poglavje 5.3).

Nosečnost

Podatkov o uporabi lusutrombopaga pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Ni dovolj študij na živalih

o vplivu zdravila na sposobnost razmoževanja.

Lusutrombopaga ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo

učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se lusutrombopag ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko pri ljudeh. Študije na

živalih so pokazale, da se lusutrombopag izloča v mleko doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Zato

tveganja za dojenca ni mogoče izključiti. Zdravilo Mulpleo se ne sme dajati doječim materam, ker se

je pri živalih izločalo v materino mleko.

Plodnost

Lusutrombopag ni vplival na plodnost pri samcih oziroma samicah podgan v odmerkih, ki povzročajo

izpostavljenost, 176-krat oziroma 252-krat večjo od klinične izpostavljenosti odraslega človeka na

podlagi AUC pri moških oziroma ženskah (glejte poglavje 5.3).

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Lusutrombopag nima znanega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol (4,7 %, 8/171 bolnikov v skupini z lusutrombopagom;

3,5 %, 6/170 bolnikov v skupini s placebom), navzea (2,3 %, 4/171 bolnikov v skupini z

lusutrombopagom; 4,1 %, 7/170 bolnikov v skupini s placebom), tromboza portalne vene (1,2 %,

2/171 bolnikov v skupini z lusutrombopagom; 1,2 %, 2/170 bolnikov v skupini s placebom) in

izpuščaj (1,2 %, 2/171 bolnikov v skupini z lusutrombopagom; 0 %, 0/170 bolnikov v skupini s

placebom).

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki lusutrombopaga po organskih sistemih po MedDRA v

randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih pri trombocitopeničnih bolnikih

s kronično boleznijo jeter, ki so jim naredili invaziven poseg, pri odmerku 3 mg lusutrombopaga

enkrat na dan do 7 dni (M0626, M0631 in M0634; N=171).

Preglednica 1

Neželeni učinki

Organski sistem

Neželeni učinek - pogosti

Bolezni živčevja

glavobol

Bolezni prebavil

navzea

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

tromboza portalne vene

Bolezni kože in podkožja

izpuščaj

Kategorije pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).

Opis izbranih neželenih učinkov

Trombotični/trombembolični zapleti

O trombozi portalne vene so poročali v randomiziranih, dvojno slepih, s placebo kontroliranih

kliničnih študijah 3. faze s 3 mg lusutrombopaga enkrat na dan do 7 dni (1,2 %, 2/171 bolnikov);

pogostnost je bila primerljiva s tisto v skupini s placebom (1,2 %, 2/170 bolnikov); o enem primeru

tromboze srčnega prekata so poročali (0,6 %, 1/171) samo v skupini s lusutrombopagom. V študiji

faze 2b je imel en bolnik trombozo portalne vene, o kateri so poročali kot o neželenem učinku, ki se je

pojavil med zdravljenjem (treatment-emergent adverse event - TEAE) v skupinah z lusutrombopagom

v odmerku 2 mg in 4 mg. En bolnik je imel trombozo mezenterične vene, o kateri so poročali kot o

TEAE, v skupini s 4 mg lusutrombopaga; dva bolnika sta imela trombozo mezenterične vene, o kateri

so poročali kot o TEAE, v skupini s placebom (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje lahko povzroči čezmerno zvečanje števila trombocitov in lahko pozneje izzove

zdravstveno stanje, za katerega je verjetno, da bo povzročilo trombozo in trombembolizem. Za

preveliko odmerjanje lusutrombopaga ni specifičnega antidota. Pogosto je treba meriti število

trombocitov in skrbno opazovati bolnikovo stanje. Ker je stopnja vezave lusutrombopaga na

beljakovine v serumu velika, menimo, da hemodializa ni učinkovita.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antihemoragiki, drugi hemostatiki za sistemsko zdravljenje, oznaka

ATC: B02BX07.

Mehanizem delovanja

Lusutrombopag je peroralno aktiven agonist receptorjev za TPO. Lusutrombopag deluje na

hematopoetične matične celice in na transmembransko domeno človeških TPO receptorjev, izraženih

v megakariocitih, tako da spodbuja megakariocite k proliferaciji in diferenciaciji preko podobne poti

za prenos signalov za zvečanje izdelave, kot jo uporablja endogeni TPO, kar povzroči

trombocitopoezo.

Klinična učinkovitost in varnost

Opravili so dve randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji 3. faze za oceno

lusutrombopaga proti placebu pri trombocitopeničnih (število trombocitov < 50.000/µl) bolnikih s

kronično boleznijo jeter (razred A in B po Child-Pughu), ki so jim naredili elektivne invazivne posege

(razen laparotomije, torakotomije, kraniotomije, operacije na odprtem srcu, resekcije organov ali delne

resekcije organov) na Japonskem (M0631 (L-PLUS 1)) in v več drugih državah (M0634 (L-PLUS 2)).

Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 bodisi na 3 mg lusutrombopaga ali placebo. Randomizacija je

bila stratificirana po številu trombocitov ob presejanju /v izhodišču in primarnem invazivnem posegu.

Raziskovano zdravilo so dajali peroralno do 7 dni. Od 5. do 7. dne so pred dajanjem raziskovanega

zdravila izmerili število trombocitov. Raziskovano zdravilo so prenehali dajati, če je bilo število

trombocitov ≥ 50.000/µl, skupaj z zvečanjem za ≥ 20.000/µl od izhodišča.

Invazivni postopek so opravili med 9. in 14. dnem.

V študiji M0631 je 96 bolnikov prejemalo lusutrombopag ali placebo enkrat na dan: 48 bolnikov v

skupini z lusutrombopagom in 48 bolnikov v skupini s placebom. Osem bolnikov, zdravljenih z

lusutrombopagom, in 2 bolnika, ki sta prejemala placebo, so prejeli manj kot 7 dni zdravljenja, ker so

pred 7. dnem izpolnili merilo za odziv na zdravljenje. Med 48 bolniki v skupini z lusutrombopagom je

40 bolnikov prejemalo lusutrombopag 7 dni, 4 bolniki 6 dni, 1 bolnik 5 dni in 3 bolniki 4 dni. Med

48 bolniki v skupini s placebom jih je 46 prejemalo placebo 7 dni, 2 bolnika pa 4 dni.

V študiji M0634 so randomizirali 215 bolnikov: 108 v skupini z lusutrombopagom 3 mg in 107 v

skupini s placebom. En bolnik v skupini z lusutrombopagom je prekinil sodelovanje v študiji pred

dajanjem raziskovanega zdravila. V skupini z lusutrombopagom je 73/107 bolnikov (68,2 %)

prejemalo raziskovano zdravilo 7 dni . Od preostalih bolnikov v skupini z lusutrombopagom je 15

bolnikov prejemalo raziskovano zdravilo 4 dni, 8 bolnikov 5 dni, 11 bolnikov pa 6 dni. V skupini s

placebom je 94/107 bolnikov (87,9 %) prejemalo raziskovano zdravilo 7 dni. Od preostalih bolnikov v

skupini s placebom je 5 bolnikov prejemalo raziskovano zdravilo 4 dni, 4 bolniki 5 dni, 4 bolniki pa

6 dni.

Primarni opazovani dogodek v študiji M0631 je bil delež bolnikov, ki pred primarnim invazivnim

posegom niso potrebovali transfuzije trombocitov (tj., ki so dosegli število trombocitov >50.000/µl).

Primarni opazovani dogodek v študiji M0634 je bil delež bolnikov, ki niso potrebovali transfuzije

trombocitov (tj., ki so dosegli število trombocitov >50.000/µl) pred primarnim invazivnim posegom in

nikakršnega rešilnega zdravljenja za krvavitev od randomizacije do vključno 7. dne po primarnem

invazivnem posegu.

Da bi omogočili celotno primerjavo rezultatov študij M0631 in M0634, ki je predstavljena v

preglednicah 2 do 5, so ponovno analizirali podatke iz študije M0631 v skladu s primarnim

opazovanim dogodkom študije M0634. Delež bolnikov, ki niso potrebovali transfuzije trombocitov

(tj., ki so dosegli število trombocitov >50.000/µl) pred primarnim invazivnim posegom in nikakršnega

rešilnega zdravljenja za krvavitev od randomizacije do vključno 7. dne po primarnem invazivnem

posegu, je bil statistično značilno večji v skupini z lusutrombopagom kot v skupini s placebom tako v

posamični študiji kot v združenih analizah (preglednica 2).

Preglednica 2

Delež bolnikov, ki ni potreboval niti transfuzije trombocitov niti rešilnega

zdravljenja

Študija M0631

Študija M0634

Skupaj

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N =48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Delež bolnikov [a]

75,5 %

12,5 %

64,8 %

29,0 %

68,2 %

23,9 %

(število bolnikov)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Primerjava s placebom

[b]: razlika deležev

(95 % IZ)

61,8

(46,4; 77,2)

36,6

(24,6; 48,5)

44,4

(34,9; 54,0)

Vrednost p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag

Delež bolnikov, ki niso potrebovali transfuzije trombocitov pred primarnim invazivnim posegom in

nikakršnega rešilnega zdravljenja (vključno s transfuzijo trombocitov) za krvavitev od randomizacije do

vključno 7. dne po primarnem invazivnem posegu. Poleg bolnikov, ki so prejeli transfuzijo trombocitov, so tudi

bolnike, ki ne glede na razlog niso imeli invazivnega posega, šteli, da so prejeli transfuzijo trombocitov.

Cochran-Mantel-Haenszlov test z izhodiščnim številom trombocitov kot stratumom. V analizi združenih

podatkov je bila študija dodana kot stratum. Vrednost p in interval zaupanja sta bila izračunana po Waldovi

metodi.

Ključni sekundarni končni stanji v študijah M0631 in M0634 sta bili

Delež bolnikov, pri katerih med študijo (od 1. do 35. dne) ni bila potrebna transfuzija trombocitov

Delež bolnikov, pri katerih med študijo ni bila potrebna transfuzija trombocitov, je bil značilno večji v

skupinah z lusutrombopagom tako v posamičnih študijah kot v združeni (študiji M0631 in M0634)

skupini z lusutrombopagom v primerjavi s placebom (preglednica 3).

Preglednica 3

Delež bolnikov, pri katerih med študijo ni bila potrebna transfuzija trombocitov

(od 1. do vključno 35. dne)

Študija M0631

Študija M0634

Skupaj

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N =48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Delež bolnikov [a]

77,6 %

12,5 %

63,0 %

29,0 %

67,5 %

23,9 %

(število bolnikov)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Primerjava s placebom

[b]: razlika deležev

(95 % IZ)

63,8

(48,7; 78,9)

34,7

(22,6; 46,8)

43,8

(34,2; 53,4)

Vrednost p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Delež bolnikov, ki niso potrebovali transfuzije trombocitov med študijo (tj. od 1. do vključno 35. dne). Poleg

bolnikov, ki so prejeli transfuzijo trombocitov, so tudi bolnike, ki ne glede na razlog niso imeli invazivnega

posega, šteli, da so prejeli transfuzijo trombocitov.

[b] Cochran-Mantel-Haenszlov test z izhodiščnim številom trombocitov kot stratumom. V analizi združenih

podatkov je bila študija dodana kot stratum. Vrednost p in interval zaupanja sta bila izračunana po Waldovi

metodi.

Delež bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje

Delež bolnikov, ki so izpolnili merilo za bolnika, ki se je odzval na zdravljenje (opredeljeno kot

zvečanje števila trombocitov na ≥ 50.000/μl z zvečanjem za ≥ 20.000/μl od izhodišča) med študijo, je

bil značilno večji v skupinah z lusutrombopagom tako v posamičnih študijah kot v združeni (študiji

M0631 in M0634) skupini z lusutrombopagom v primerjavi s placebom (preglednica 4).

Preglednica 4

Delež bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje

Študija M0631

Študija M0634

Skupaj

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N =48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Delež bolnikov [a]

75,5 %

6,3 %

64,8 %

13,1 %

68,2 %

11,0 %

(število bolnikov)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Primerjava s placebom

[b]: razlika deležev

(95 % IZ)

68,4

(54,4, 82,3)

51,7

(41,1, 62,4)

56,9

(48,4, 65,4)

Vrednost P

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Bolnik, ki se je odzval na zdravljenje, je bil opredeljen kot bolnik, ki je dosegel število

trombocitov ≥ 50.000/μl, z zvečanjem za ≥ 20.000/μl od izhodišča. Bolnik je veljal za bolnika, ki se ni odzval na

zdravljenje, če je izpolnil merilo za bolnika, ki se je odzval na zdravljenje, šele po transfuziji trombocitov.

Cochran-Mantel-Haenszlov test z izhodiščnim številom trombocitov kot stratumom. V analizi združenih

podatkov je bila študija dodana kot stratum. Vrednost p in interval zaupanja sta bila izračunana po Waldovi

metodi.

Trajanje zvečanja števila trombocitov na ≥ 50.000/μl

Trajanje zvečanja števila trombocitov na ≥ 50.000/μl v študijah M0631 in M0634 in v združeni (študiji

M0631 in M0634) skupini z lusutrombopagom je bilo značilno daljše kot pri placebu (preglednica 5).

Preglednica 5

Trajanje zvečanja števila trombocitov na ≥ 50.000/µl

Študija M0631

Študija M0634

Skupaj

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Skupaj

- Mediana (dni)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7, 25,5)

(0,0, 11,3)

(6,6, 23,9)

(0,0, 9,2)

(9,7, 24,4)

(0,0, 9,5)

- Vrednost p [a]

0,0197

0,0002

<0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentil; Q3 = 75. percentil

Vrednost p je bila izračunana z van Elternovim testom s statusom transfuzije trombocitov kot stratumom.

V analizi združenih podatkov je bila študija dodana kot stratum.

Časovni potek števila trombocitov

Povprečje (razpon) največjega števila trombocitov pri bolnikih brez transfuzije trombocitov v skupini

z lusutrombopagom v študijah M0631 in M0634 je bilo 90.200 (59.000 do 145.000)/µl oziroma

86.900 (25.000 do 219.000)/µl; mediani (razpon) časa, v katerem je bilo doseženo največje število

trombocitov, pa je bil 14,0 (6 do 28) dni oziroma 12,0 (5 do 35) dni, pričakuje pa se, da se po tistem

število trombocitov zmanjšuje.

Časovni potek števila trombocitov pri bolnikih, zdravljenih z lusutrombopagom brez transfuzije

trombocitov, in pri bolnikih, ki so prejemali placebo in transfuzijo trombocitov v študijah M0631 in

M0634, kaže slika 1.

Slika 1

Profili časovnega poteka števila trombocitov v študijah 3. faze pri trombocitopeničnih

bolnikih s kronično boleznijo jeter (bolniki, zdravljeni z lusutrombopagom brez

transfuzije trombocitov in bolniki, ki so prejemali placebo in transfuzijo trombocitov)

Študija 3. faze M0631

Število trombocitov (*10^4/ul)

10,0

Izhodišče

Dni

Zdravljena skupina

lusutrombopag 3 mg

placebo

Študija 3. faze M0634

Število trombocitov (*10^4/ul)

10,0

Izhodišče

Dni

Zdravljena skupina

lusutrombopag 3 mg

placebo

Bolniki s hudo okvaro jeter

V študijo M0634 so pomotoma vključili 3 bolnike z boleznijo jeter razreda C po Child-Pughovi

lestvici (vse v skupino z lusutrombopagom). Vsi 3 so prejeli 7 dni zdravljenja z lusutrombopagom. Ti

omejeni podatki niso pokazali nenormalnega vzorca zvečanja števila trombocitov v tej podskupini.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom

Mulpleo za vse podskupine pediatrične populacije za trombocitopenijo, ki je posledica bolezni jeter

(za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Lusutrombopag se absorbira z najvišjo koncentracijo, ki nastopi 6 do 8 ur po peroralnem dajanju.

Razmerji kopičenja C

in AUC sta približno 2 pri večkratnih odmerkih enkrat na dan in zdi se, da se

stanje dinamičnega ravnovesja plazemske koncentracije lusutrombopaga doseže po 5. dnevu.

Farmakokinetika lusutrombopaga je bila podobna tako pri zdravih osebah kot v populaciji s kronično

boleznijo jeter. Farmakokinetične parametre pri bolnikih s kronično boleznijo jeter kaže preglednica 6.

Preglednica 6

Farmakokinetični parametri lusutrombopaga po 3-miligramskem odmerku

enkrat na dan pri trombocitopeničnih bolnikih s kronično boleznijo jeter (študija M0634)

(ng/ml)

0-τ

(ng·h/ml)

CL/F (l/h)

157 (34,7)

5,95 (2,03, 7,85)

2737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9.

Geometrična sredina (% CV (odstotni koeficient variacije)), razen za T

, ki je mediana (razpon).

Interakcija s hrano

Niti hrana (vključno z dieto z veliko maščob in veliko kalorij) niti sočasno dajanje s kalcijem nimata

klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko lusutrombopaga.

Porazdelitev

Delež vezave na človeške plazemske beljakovine je ≥ 99,9 %. Povprečni (odstotni koeficient variacije)

navidezni volumen porazdelitve med terminalno fazo lusutrombopaga pri zdravih odraslih

preiskovancih (n = 16) je bil 39,5 l (23,5 %).

Pri podganah so rezultati pokazali, da lusutrombopag in njegovi presnovki prehajajo v plod skozi

posteljico.

Biotransformacija

Lusutrombopag je substrat P-gp in BCRP, ni pa substrat OATP1B1, OATP1B3 in OCT1. V študiji

masnega ravnovesja pri človeku, v kateri so uporabili [

C]-lusutrombopag, je bil nespremenjeni

lusutrombopag (97 % radioaktivnosti v plazmi) poglavitna sestavina v krvi, presnovki, na primer

desheksil, β-oksidirano karboksilno kislino, konjugat tavrina z β-oksidirano karboksilno kislino in

acil-glukuronid, pa so predstavljali manj kot 2,6 % radioaktivnosti v plazmi. V blatu so bile sestavine

radioaktivnosti nespremenjeni lusutrombopag (16 % dane radioaktivnosti) in presnovki, povezani z

β-oksidacijo (35 % dane radioaktivnosti), kar kaže, da se lusutrombopag presnavlja najprej z

ω-oksidacijo, nato pa z β-oksidacijo O-heksilne stranske verige. Študije

in vitro

so pokazale, da so

encimi CYP4, vključno z encimom CYP4A11 in deloma CYP3A4 prispevali k ω-oksidaciji, tako da je

nastal 6-hidroksilirani lusutrombopag. O interakcijah med zdravili preko inhibicije in indukcije katerih

koli encimov CYP4A v klinični uporabi niso poročali. Zato ni verjetno, da bi induktorji in inhibitorji

encimov CYP4A, vključno s CYP4A11, vplivali na farmakokinetiko lusutrombopaga.

Lusutrombopag ima majhen potencial za inhibiranje encimov CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,

2C19, 2D6 in 3A4/5) in za induciranje tako encimov CYP (CYP1A2, 2C9 in 3A4) kot UGT (UGT1A2,

1A6 in 2B7). Lusutrombopag ima tudi majhen potencial za inhibicijo P-gp, BCRP, OATP1B1,

OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K in BSEP. Menimo, da lusutrombopag

ne vpliva na farmakokinetiko sočasno dajanih zdravil, ki so substrati teh encimov ali prenašalcev.

Izločanje

Lusutrombopag se je pri ljudeh izločal predvsem z blatom (približno 83 % v blatu in 1 % v urinu).

Geometrična sredina t

(odstotni koeficient variacije) po večkratnih peroralnih 3-miligramskih

odmerkih lusutrombopaga je bila 38,3 ure (18,7 %).

Linearnost/nelinearnost

Tako C

kot AUC lusutrombopaga se pri bolnikih s kronično boleznijo jeter zvečujeta sorazmerno z

odmerkom, v razponu večkratnih peroralnih odmerkov 0,25 do 4 mg enkrat na dan.

Farmakokinetika pri podskupinah

Starost, spol in rasa

S populacijsko farmakokinetično analizo z uporabo plazemskih koncentracij lusutrombopaga iz

kliničnih študij z lusutrombopagom niso ugotovili klinično pomembnega vpliva starosti, spola ali rase

na farmakokinetiko lusutrombopaga.

Pediatrična populacija

Pri otrocih niso pridobili farmakokinetičnih podatkov.

Okvara ledvic

Lusutrombopag se zelo malo izloča z urinom (približno 1 %). S populacijsko farmakokinetično

analizo z uporabo plazemskih koncentracij lusutrombopaga iz kliničnih študij z lusutrombopagom niso

ugotovili klinično pomembnega vpliva funkcije ledvic na farmakokinetiko lusutrombopaga.

Okvara jeter

Pričakujemo, da bo blaga in zmerna okvara jeter (blaga, razred A po Child-Pughu; zmerna, razred B

po Child-Pughu) le malo vplivala na farmakokinetiko lusutrombopaga. Razlike v farmakokinetiki

enkratnega odmerka 0,75 mg lusutrombopaga so bile razmeroma majhne tako pri bolnikih z blago

okvaro jeter kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter v primerjavi s kontrolno skupino zdravih oseb s

primerljivimi demografskimi podatki. Razmerje AUC glede na zdravo kontrolno skupino s

primerljivimi demografskimi podatki je bilo 1,05 pri preiskovancih z blago okvaro jeter in 1,20 pri

preiskovancih z zmerno okvaro jeter.

Razponi izmerjenih C

in AUC

0-τ

so se med bolniki razredov A, B in C po Child-Pughu prekrivali.

in AUC

0-τ

vseh bolnikov razreda C po Child-Pughu niso presegli največjih vrednosti v razredu A

in B po Child-Pughu. Ker pa je na voljo le malo podatkov, se lusutrombopag ne sme uporabljati pri

bolnikih razreda C po Child-Pughu, razen če pričakovana korist odtehta pričakovana tveganja.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

Lusutrombopag zaradi edinstveno človeške specifičnosti receptorja za TPO ne spodbuja nastajanja

trombocitov pri živalskih vrstah, ki so jih uporabili za toksikološko testiranje. Zato podatki iz

toksikološkega programa pri teh živalih niso pokazali možnih neželenih učinkov, povezanih s

pretiranim farmakološkim odzivom pri ljudeh.

V predkliničnih študijah so učinke opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo

izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Pri podganah se lusutrombopag in njegovi presnovki izločajo v mleko, koncentracije v mleku pa so se

zmanjšale tako kot koncentracije v plazmi.

Toksičnost ponavljajočih se odmerkov

Poglavitne ugotovitve glede toksičnosti, povezane z dajanjem lusutrombopaga, so vključevale

podaljšanje PT in APTT (podgane), zvečano aktivnost plazemske ALT in AST (podgane in psi),

toksičnost za nadledvične žleze (podgane in psi), lezije kože in predželodca (podgane) in toksičnost za

ledvice (podgane).

Veliki odmerki (10 mg/kg/dan) in dolgoročno zdravljenje (8 tednov) z lusutrombopagom prinašajo

možno tveganje fibroze v kostnem mozgu preko človeškega receptorja za TPO na podlagi rezultatov

študije na miših TPOR-Ki/Shi s himerno človeško transmembransko domeno receptorja za TPO,

zabitega v mišji receptor za TPO.

Kancerogeneza

Lusutrombopag ni bil kancerogen za miši v odmerkih do 20 mg/kg/dan pri samcih in samicah

(odmerek, vsaj 45-krat večji od kliničnih izpostavljenosti pri odraslih ljudeh na podlagi AUC) ali za

podgane v odmerkih do 20 mg/kg/dan pri samcih in 2 mg/kg/dan pri samicah (odmerek, 49-krat

oziroma 30-krat večji od kliničnih izpostavljenosti pri odraslih ljudeh na podlagi AUC).

Mutageneza

Lusutrombopag ni bil genotoksičen, ko so ga testirali s testom povratnih mutacij pri bakterijah, testom

kromosomskih aberacij na kulturi pljučnih celic kitajskega hrčka ali mikronukleusnim testom

in vivo

celicami mišjega kostnega mozga.

Plodnost

Lusutrombopag ni vplival na plodnost samcev in samic in zgodnji razvoj zarodka pri podganah v

odmerkih do 100 mg/kg/dan (176-krat oziroma 252-krat večja izpostavljenost od kliničnih

izpostavljenosti pri odraslih ljudeh na podlagi AUC).

Razvoj zarodka in ploda

Lusutrombopag ni bil teratogen za podgane oziroma kunce v odmerkih do 80 mg/kg/dan oziroma

1000 mg/kg/dan. Opazili niso nikakršnega vpliva na sposobnost preživetja ploda ali na razvoj zarodka

in ploda pri kuncih v odmerkih do 1000 mg/kg/dan (161-krat večja izpostavljenost od kliničnih

izpostavljenosti pri odraslih ljudeh na podlagi AUC). Pri podganah je lusutrombopag neugodno

vplival na intrauterino rast ploda in morfologijo skeleta takole: zaviranje intrauterine rasti ploda

(majhna telesna masa ploda in zmanjšanje števila okostenelih segmentov prsnice) pri 80 mg/kg/dan,

velika pogostnost kratkih vratnih nadštevilnih reber pri 40 mg/kg/dan ali več in velika pogostnost

kratkega torakolumbalnega nadštevilnega rebra pri 4 mg/kg/dan ali več. Zaviranje intrauterine rasti

ploda in vratna rebra so se pojavili pri odmerkih (40 mg/kg/dan ali več), ki so bili toksični za mater,

medtem ko so kratka torakolumbalna nadštevilna rebra ugotavljali pri odmerkih brez toksičnosti za

mater. Spremembe so v študiji pred- in poporodnega razvoja opazili tudi pri F1 mladičih na poporodni

dan (postnatal day - PND) 4 pri 12,5 mg/kg/dan ali več; vendar F1 zrele živali niso imele popolnega

ali kratkega torakolumbalnega nadštevilnega rebra. Na podlagi teh rezultatov so v študiji razvoja

zarodka in ploda pri podganah ocenili, da je raven brez ugotovljenih neželenih učinkov (no observed

adverse effect level - NOAEL) blizu 4 mg/kg/dan (23-krat večja izpostavljenost od kliničnih

izpostavljenosti pri odraslih ljudeh na podlagi AUC).

Pred- in poporodni razvoj

V študiji pred- in poporodnega razvoja pri podganah pri odmerkih do 40 mg/kg/dan so bili neželeni

učinki lusutrombopaga na poporodni razvoj pri 40 mg/kg/dan naslednji: podaljšanje obdobja brejosti

pri samicah, zmanjšana sposobnost preživetja pred odstavitvijo, zapoznela poporodna rast, na primer

zapoznela negativna geotaksija ali zapoznelo odpiranje vek, manjša telesna masa mladičev, zmanjšan

indeks plodnosti samic, nagnjenost k zmanjšanemu številu rumenih telesc ali ugnezditev in nagnjenost

k pogostejši izgubi zarodka pred ugnezditvijo in abnormalni klinični znaki, na primer izraziti obročasti

kolobarji na repu po odstavitvi. Pri odmerkih do 12,5 mg/kg/dan (89-krat večja izpostavljenost od

kliničnih izpostavljenosti pri odraslih ljudeh na podlagi AUC) ni bilo učinkov na brejost, porod,

laktacijo pri F0 samicah in na poporodni razvoj pri F1 mladičih.

Fototoksičnost

Lusutrombopag v študiji fototoksičnosti za kožo pri golih miših ni imel fototoksičnega potenciala v

odmerkih do 500 mg/kg (96,3 µg/ml) (613-krat večja izpostavljenost od kliničnih izpostavljenosti pri

odraslih ljudeh na podlagi C

[0,157 µg/ml])

Ocena tveganja za okolje (Environmental Risk Assessment - ERA)

Študije tveganja za okolje so pokazale, da je lusutrombopag zelo trdovraten, zelo bioakumulativen in

toksičen za okolje.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

Sredica tablete

manitol

mikrokristalna celuloza

magnezijev oksid

natrijev lavrilsulfat

hidroksipropilceluloza

kalcijev karmelozat

magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza

titanov dioksid

trietilcitrat

smukec

rdeči železov oksid (E172)

6.2

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3

Rok uporabnosti

3 leta.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot iz OPA/aluminijaste folije/PVC prevleke, pakiran v kartonski škatli. Ena škatla vsebuje

7 filmsko obloženih tablet.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

To zdravilo lahko predstavlja tveganje za okolje (glejte poglavje 5.3).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Nizozemska

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/18/1348

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

02/2019

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu/

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopag)

Pregled zdravila Mulpleo in zakaj je odobreno v EU

Kaj je zdravilo Mulpleo in za kaj se uporablja?

Mulpleo je zdravilo, ki se uporablja za preprečevanje čezmerne krvavitve pri odraslih s

trombocitopenijo zaradi dolgotrajne bolezni jeter. Bolniki s trombocitopenijo imajo zmanjšano število

trombocitov (sestavin v krvi, ki pomagajo pri strjevanju krvi), kar lahko povzroči čezmerno krvavitev.

Zdravilo se uporablja pri bolnikih ob invazivnem postopku (medicinskem posegu, ki vključuje vrez ali

punkcijo kože ali vstavitev instrumentov v telo).

Zdravilo Mulpleo vsebuje učinkovino lusutrombopag.

Kako se zdravilo Mulpleo uporablja?

Zdravilo Mulpleo je na voljo v obliki 3-miligramskih tablet. Predpisovanje in izdaja zdravila je le na

recept.

Zdravljenje z zdravilom Mulpleo je treba začeti najmanj osem dni pred posegom, priporočeni odmerek

pa je ena tableta na dan, sedem dni.

Za več informacij glede uporabe zdravila Mulpleo glejte navodilo za uporabo ali se posvetujte z

zdravnikom ali farmacevtom.

Kako zdravilo Mulpleo deluje?

Nastajanje trombocitov v telesu spodbuja hormon trombopoetin, tako da se veže na receptorje

(prijemališča) v kostnem mozgu. Učinkovina v zdravilu Mulpleo, lusutrombopag, se veže na iste

receptorje kot trombopoetin in pomaga povečati število trombocitov.

Kakšne koristi zdravila Mulpleo so se pokazale v študijah?

V dveh glavnih študijah, v kateri so bili vključeni odrasli z majhnim številom trombocitov zaradi

dolgotrajne bolezni jeter, je zdravilo Mulpleo povečalo število trombocitov pred invazivnim posegom in

zmanjšalo potrebo po transfuzijah.

Prej znano pod imenom Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopag)

EMA/553072/2019

stran 2/2

V prvi študiji, v katero je bilo vključenih 96 odraslih, so ugotovili, da 79 % bolnikov, ki so jemali

zdravilo Mulpleo, pred posegom ni potrebovalo transfuzije trombocitov, v primerjavi s 13 % bolnikov,

ki so prejemali placebo (zdravilo brez učinkovine). V drugi študiji, v katero je bilo vključenih

215 odraslih, so ugotovili, da 65 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Mulpleo, pred posegom ni

potrebovalo transfuzije trombocitov, v primerjavi z 29 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Kakšna tveganja so povezana z zdravilom Mulpleo?

Neželeni učinki, ki so se pojavili v študijah, v katere so bili vključeni bolniki, ki so prejemali

zdravilo Mulpleo, so bili glavobol, navzeja (siljenje na bruhanje), tromboza portalne vene (zapora

krvne žile, ki prenaša kri iz črevesja v jetra) in izpuščaj. Podobni učinki so se pojavili pri bolnikih, ki so

prejemali placebo.

Za več informacij o neželenih učinkih in omejitvah pri uporabi zdravila Mulpleo glejte navodilo za

uporabo.

Zakaj je bilo zdravilo Mulpleo odobreno v EU?

V študijah se je izkazalo, da zdravilo Mulpleo poveča število trombocitov, s čimer zmanjša tveganje za

čezmerno krvavitev med invazivnim posegom ali po njem ter potrebo po transfuziji trombocitov.

Neželeni učinki, ki so se pojavili v študijah, naj bi bili posledica zdravstvenega stanja bolnikov in

narave invazivnega posega, pri katerem je bilo zdravilo Mulpleo uporabljeno.

Evropska agencija za zdravila je zaključila, da so koristi zdravila Mulpleo večje od z njim povezanih

tveganj in da se lahko odobri za uporabo v EU.

Kateri ukrepi se izvajajo za zagotovitev varne in učinkovite uporabe

zdravila Mulpleo?

Priporočila in previdnostni ukrepi, ki jih morajo za varno in učinkovito uporabo zdravila Mulpleo

upoštevati zdravstveni delavci in bolniki, so vključeni v povzetek glavnih značilnosti zdravila in navodilo

za uporabo.

Tako kot za vsako zdravilo se tudi podatki o uporabi zdravila Mulpleo stalno spremljajo. Neželeni

učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Mulpleo, se skrbno ovrednotijo in po potrebi se sprejmejo

ukrepi za zaščito bolnikov.

Druge informacije o zdravilu Mulpleo

Za zdravilo Mulpleo je bilo 18. februarja 2019 izdano dovoljenje za promet, veljavno po vsej EU.

Nadaljnje informacije za zdravilo Mulpleo so na voljo na spletni strani agencije:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo.

Povzetek je bil nazadnje posodobljen 10-2019.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information