XIGRIS (20MG/VIAL) Poudre pour solution

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Drotrécogine alfa (activée)
Disponible depuis:
ELI LILLY CANADA INC
Code ATC:
B01AD10
DCI (Dénomination commune internationale):
DROTRECOGIN ALFA
Dosage:
20MG
forme pharmaceutique:
Poudre pour solution
Composition:
Drotrécogine alfa (activée) 20MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
10ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
OTHER MISCELLANEOUS THERAPEUTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0148944002; AHFS: 92:92.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02247130
Date de l'autorisation:
2003-01-31

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XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

MONOGRAPHIE

XIGRIS

drotrécogine alfa (activée)

Poudre stérile pour injection intraveineuse 5 mg ou 20 mg de drotrécogine alfa (activée) par fiole

Enzyme antithrombotique, profibrinolytique et anti-inflammatoire

© ELI LILLY CANADA INC.

3650 Danforth Avenue

Toronto, Ontario

M1N 2E8

1 888 545-5972

www.lilly.ca

Date d’approbation :

Le 20 août 2009

de contrôle : 128989

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ...........................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................12

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................12

SURDOSAGE ...................................................................................................................15

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................16

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................19

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...................................19

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .........19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

20

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...........................................................20

ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................22

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..............................................................................27

TOXICOLOGIE ..............................................................................................................28

RÉFÉRENCES .................................................................................................................29

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

33

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

XIGRIS

®

drotrécogine alfa (activée)

Poudre stérile pour injection intraveineuse 5 mg ou 20 mg de drotrécogine alfa (activée) par fiole

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

cliniquement importants*

Injection intraveineuse

5 mg ou 20 mg par

fiole

Saccharose

*

Pour la liste complète, voir les sections FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION et

CONDITIONNEMENT.

DESCRIPTION

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]) est une forme recombinante de la protéine C activée

humaine possédant la même séquence d’acides aminés que la protéine C activée humaine dérivée

du plasma. La drotrécogine alfa (activée) est sécrétée dans le milieu de fermentation par une

lignée cellulaire humaine établie modifiée par la technologie de recombinaison de l’ADN. La

protéine C humaine est activée par clivage enzymatique avec la thrombine et purifiée par la suite.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]) est indiqué pour réduire la mortalité chez les patients adultes

ayant un sepsis grave (sepsis associé à un dysfonctionnement organique aigu) qui présentent un

risque élevé de mortalité (par exemple, selon le score APACHE II, ou plusieurs

dysfonctionnements organiques aigus, voir Partie II : ESSAIS CLINIQUES), lorsqu’il est

associé aux meilleures pratiques thérapeutiques actuelles.

L’efficacité n’a pas été établie chez les patients adultes ayant un sepsis grave et un risque plus

faible de mortalité. Par conséquent, l’emploi de XIGRIS n’est donc pas recommandé chez ces

patients (voir Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Ce produit doit être administré sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié qui a

utilisé des médicaments pour le traitement et la prise en charge du sepsis grave. Une gestion

appropriée du traitement et des complications n’est possible que si des installations adéquates

sont disponibles pour le diagnostic et le traitement.

Gériatrie (> 65 ans) :

Environ 50 % des 1 821 patients adultes atteints de sepsis grave ayant participé aux études

cliniques avaient au moins 65 ans. Dans l’ensemble, il n’y a eu aucune différence entre ces

patients et des patients plus jeunes quant à l’innocuité et à l’efficacité du médicament (voir

sections EFFETS INDÉSIRABLES et ESSAIS CLINIQUES).

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de XIGRIS n’ont pas été établies chez les enfants ayant un sepsis

grave. Par conséquent, l’emploi de XIGRIS n’est pas recommandé chez ces patients (voir les

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

sections PRÉCAUTION, EFFETS INDÉSIRABLES et ESSAIS CLINIQUES).

CONTRE-INDICATIONS

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]) accroît le risque d’hémorragie. XIGRIS est contre-indiqué

dans les situations suivantes :

hémorragie interne active

accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 3 derniers mois

chirurgie intracrânienne ou rachidienne récente au cours des 2 derniers mois ou

traumatisme crânien grave ayant nécessité l’hospitalisation

traumatisme associé à un risque accru d’hémorragie menaçant le pronostic vital

présence d’un cathéter péridural

tumeur ou lésion intracrânienne massive ou signe d’engagement cérébral.

XIGRIS est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la drotrécogine

alfa (activée) ou à un des composants du médicament. (Pour la liste complète des composants,

voir les sections FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas effectué d’études à long terme sur des animaux pour évaluer le pouvoir carcinogène

de XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]).

XIGRIS n’est pas mutagène selon un test du micronoyau

in vivo

sur des souris ni selon un test

d’aberrations chromosomiques

in vitro

sur des lymphocytes du sang périphérique humain, avec

ou sans activation métabolique par une fraction de foie de rat.

Hématologique

Les saignements sont les effets indésirables graves le plus fréquemment associés à XIGRIS. Les

saignements graves comprennent les hémorragies intracrâniennes (décrites aussi comme

saignements du système nerveux central [SNC]) chez les patients recevant XIGRIS dans les

essais cliniques (voir Partie II : EFFETS INDÉSIRABLES, sous-section Saignements). Il faut

évaluer soigneusement l’état de chaque patient à qui l’on envisage d’administrer XIGRIS et

mettre en balance les avantages prévus et les risques potentiels associés à ce traitement.

Certaines affections augmentent le risque de saignements en cas de traitement par XIGRIS. Les

renseignements obtenus après la commercialisation confirment cette possibilité (Kanji et al. 2007

et Gentry et al. 2009). Lorsque l’on envisage d’administrer XIGRIS à des patients atteints de

sepsis grave qui se trouvent dans au moins une des situations suivantes, il faut soupeser

attentivement le risque accru de saignements :

Administration concomitante d’héparine à raison de 15 U/kg/h ou plus (voir les sections

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Il ne faut pas utiliser des doses d’héparine supérieures aux doses recommandées pour la

prophylaxie.

Numération plaquettaire <30 000 x 10

/L, même si elle augmente après les transfusions.

Temps de prothrombine – Ratio international normalisé (INR) >3,0.

Hémorragie gastro-intestinale dans les 6 dernières semaines (sauf si une intervention

définitive a été effectuée).

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Administration d’un traitement thrombolytique dans les 3 derniers jours.

Administration d’un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa ou d’un anticoagulant oral

dans les 7 derniers jours.

Administration d’aspirine (>650 mg par jour) ou d’un autre antiagrégant plaquettaire

dans les 7 derniers jours.

AVC ischémique dans les 3 derniers mois (voir Partie II : CONTRE-INDICATIONS).

Malformation artérioveineuse ou anévrisme intracrânien.

Augmentation de la pression intracrânienne.

Diathèse hémorragique connue excluant la coagulopathie aiguë associée au sepsis.

Toute autre condition dans laquelle une hémorragie constitue un risque important ou

serait particulièrement difficile à contrôler en raison de son emplacement.

Hépatopathie grave chronique.

Il faut cesser d’administrer XIGRIS 2 heures avant toute intervention associée à un risque

d’hémorragie. Le traitement par XIGRIS peut reprendre immédiatement après une intervention

moins effractive sans complication et 12 heures après une intervention ou une chirurgie

effractive lourde, une fois l’hémostase obtenue.

Dans le cadre des soins courants, il faut mesurer l’hémostase (p. ex., TCA, TP ou numération

plaquettaire) pendant la perfusion de XIGRIS. Si des mesures successives de l’hémostase

effectuées pendant la perfusion de XIGRIS révèlent une hausse significative du risque

d’hémorragie parce que la coagulopathie n’est pas maîtrisée ou qu’elle s’aggrave, il faut

soupeser les avantages du maintien de la perfusion et la hausse possible du risque d’hémorragie.

La plupart des patients atteints de sepsis grave ont une coagulopathie souvent associée à la

prolongation du temps de céphaline activée (TCA) et du temps de prothrombine (TP). XIGRIS

peut prolonger le TCA de façon variable. Par conséquent, on ne peut se fier au TCA pour évaluer

la coagulopathie pendant la perfusion de XIGRIS. XIGRIS a un effet minime sur le TP; ce

dernier peut donc être utilisé pour surveiller la coagulopathie chez ces patients (voir Partie II :

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Surveillance et essais de laboratoire).

L’administration de faibles doses d’héparine à titre prophylactique ne doit pas être

interrompue

si la drotrécogine alfa (activée) est ajoutée au traitement des patients atteints de

sepsis grave

sauf si un trouble médical rend l’arrêt du traitement nécessaire.

Au cours d’une

étude randomisée comparant l’héparine administrée à faibles doses à titre prophylactique au

placebo chez 1 935 patients adultes atteints de sepsis grave ayant reçu la drotrécogine alfa

(activée), l’arrêt de l’héparine à faible dose en prophylaxie était associé à l’élévation de la

mortalité et du risque d’effets indésirables graves dont des effets cardiaques, gastro-intestinaux et

thrombotiques veineux. L’association d’héparine à faibles doses à titre prophylactique et de

drotrécogine alfa (activée) n’a pas eu d’effet sur la mortalité. De plus, l’administration

concomitante de faibles doses d’héparine en prophylaxie et de drotrécogine alfa (activée) était

associée à une augmentation significative sur le plan statistique des effets indésirables non

graves liés au médicament à l'étude et des saignements, principalement les saignements gastro-

intestinaux ou rénaux, survenus pendant les jours 0 à 6 de l’étude (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, EFFETS INDÉSIRABLES et Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Hépatique

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Chez les patients atteints de sepsis grave, la clairance plasmatique de XIGRIS était

significativement réduite en présence de dysfonction hépatique, mais l’ampleur des différences

de la clairance (<30 %) ne justifie pas l’ajustement de la posologie (voir Partie II : MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Cas particuliers).

Immunitaire

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire après

un traitement par XIGRIS. Chez les patients atteints de sepsis grave, la formation d’anticorps

anti-protéine C activée était rare (<1 %) après un seul traitement. Ces anticorps ne sont pas

parvenus à neutraliser l’effet de la protéine C activée humaine dérivée du plasma ou

recombinante sur le temps de céphaline activée. Chez des sujets sains, l’administration de

XIGRIS jusqu’à 6 fois n’a pas entraîné la formation d’anticorps anti-protéine C activée (voir les

sections POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

Considérations péri-opératoires

Patients ayant un seul dysfonctionnement organique et traités par chirurgie

Dans l’essai contrôlé par placebo et à répartition aléatoire PROWESS (

PROtein C Worldwide

Evaluation in Severe Sepsis

), une analyse a montré que parmi le faible nombre de patients

présentant un seul dysfonctionnement organique et ayant subi une intervention chirurgicale (dans

les 30 jours suivant le traitement à l’étude), les taux de mortalité après 28 jours et à l’hôpital

étaient numériquement plus élevés chez les patients du groupe XIGRIS que chez ceux du groupe

placebo (non statistiquement significatif) (voir le tableau 1).

Des analyses effectuées

a posteriori

de l’essai contrôlé par placebo et à répartition aléatoire

ADDRESS [

ADministration of drotrecogin alfa (activated) in Early stage Severe Sepsis

], (voir

Partie II : ESSAIS CLINIQUES) ont montré que pour la sous-population de patients qui

présentaient un seul dysfonctionnement organique et qui avaient subi une intervention

chirurgicale, le taux de mortalité après 28 jours était statistiquement et significativement plus

élevé (valeur p non ajustée pour les comparaisons multiples) chez les patients qui avaient pris

XIGRIS que chez ceux qui avaient reçu un placebo. Pour la même sous-population de patients, le

taux de mortalité à l’hôpital était numériquement plus élevé chez les patients du groupe XIGRIS

que chez ceux du groupe placebo (non statistiquement significatif) (voir le tableau 1).

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale, en particulier ceux ayant un seul

dysfonctionnement organique, il peut être difficile de distinguer un patient présentant un

syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) d’un patient ayant un sepsis grave. Ainsi,

les patients ayant un seul dysfonctionnement organique et récemment traités par chirurgie

peuvent ne pas être exposés à un risque élevé de décès, peu importe le score APACHE II, et par

conséquent XIGRIS ne doit pas être utilisé chez eux.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Tableau 1 :

Mortalité toutes causes confondues après 28 jours et mortalité à l’hôpital

dans les essais PROWESS et ADDRESS chez les patients traités par

chirurgie et ayant un seul dysfonctionnement organique

Mortalité après 28 jours

Mortalité à l’hôpital

XIGRIS

Placebo

XIGRIS

Placebo

PROWESS

10/49

8/49

14/48

8/47

p=0,60

p=0,16

ADDRESS

67/323

44/313

76/325

62/314

p=0,03

p=0,26

Test du chi-carré, sans ajustement pour les comparaisons multiples

Rénal

Chez les patients atteints de sepsis grave, la clairance plasmatique de XIGRIS était

significativement réduite par l’insuffisance rénale, mais l’ampleur des différences de la clairance

(<30 %) ne justifie pas l’ajustement de la posologie (voir Partie II : MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, sous-section Cas particuliers).

Fonction sexuelle/reproduction

On n’a pas déterminé si XIGRIS pouvait altérer la fertilité des animaux des deux sexes.

Cas particuliers

Femmes enceintes :

Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets de XIGRIS sur la reproduction animale. On

ne sait pas si XIGRIS peut porter atteinte au fœtus ou entraver la reproduction chez l’humain.

XIGRIS ne devrait être administré pendant la grossesse qu’en cas de nécessité évidente.

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si XIGRIS est excrété dans le lait humain ou s’il est absorbé dans la circulation

générale après l’ingestion. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain

et en raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons, il faut décider de cesser

l’allaitement ou l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance du

médicament pour la mère.

Enfants (< 18 ans) :

Les données d’un essai clinique contrôlé par placebo mené auprès de 477 patients (âge

médian des sujets : 2,6 ans) n’ont pas établi l’innocuité et l’efficacité de XIGRIS chez les enfants

(voir Partie II : ESSAIS CLINIQUES). Par conséquent, l’emploi de XIGRIS n’est pas

recommandé chez les enfants (voir les sections INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et

EFFETS INDÉSIRABLES).

L’analyse de ces données a démontré que le taux d’hémorragies du système nerveux central

(SNC) était plus élevé sous XIGRIS que sous placebo, même si le nombre de saignements graves

(pendant la perfusion et les 28 jours de l’essai) était semblable dans les deux groupes. Pendant la

perfusion (jours 0 à 6 de l’essai), il y a eu cinq cas d’hémorragies du SNC sous XIGRIS contre

un cas sous placebo. Quatre des cinq cas de saignements dans le groupe XIGRIS sont survenus

chez des sujets âgés de ≤ 60 jours ou pesant ≤ 3 kg. Le taux d’hémorragies mortelles du SCN, de

mortalité globale à 28 jours, de réactions indésirables graves et d’amputations graves était

semblable dans les deux groupes.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Gériatrie (> 65 ans) :

Environ 50 % des 1 821 patients adultes atteints de sepsis grave ayant participé aux études

cliniques avaient au moins 65 ans. Dans l’ensemble, il n’y a eu aucune différence entre ces

patients et des patients plus jeunes quant à l’innocuité et à l’efficacité du médicament (voir les

sections INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, EFFETS INDÉSIRABLES et ESSAIS

CLINIQUES).

Surveillance et essais de laboratoire

XIGRIS a un effet minime sur le temps de prothrombine (TP). La prolongation du temps de

céphaline activée (TCA) chez les patients atteints de sepsis grave traités par XIGRIS peut être

attribuable à la coagulopathie sous-jacente, à l’effet pharmacodynamique de XIGRIS et/ou à

l’effet des médicaments concomitants. L’effet pharmacodynamique de XIGRIS sur le TCA

dépend du réactif et de l’appareil utilisé pour le test ainsi que du délai entre le prélèvement de

l’échantillon et la réalisation du test. La quantité de XIGRIS présente dans un échantillon de

plasma est graduellement neutralisée par les inhibiteurs endogènes. XIGRIS n’a pratiquement

plus d’activité mesurable 2 heures après le prélèvement de l’échantillon de sang. Compte tenu de

ces variables biologiques et analytiques, le TCA ne doit pas être utilisé pour évaluer l’effet

pharmacodynamique de XIGRIS. De même, environ 2 heures après la fin de la perfusion,

XIGRIS n’a pratiquement plus d’activité mesurable dans la circulation du patient; le médicament

n’a plus d’effet sur les échantillons de sang prélevés pour la mesure du TCA après ce temps. Il

faut tenir compte de ces variables dans l’interprétation du résultat de mesures successives du TP

ou du TCA.

Comme XIGRIS peut modifier le TCA, la présence de XIGRIS dans les échantillons de plasma

peut entraver les dosages en une étape des facteurs de coagulation fondés sur le TCA (p. ex.,

dosage des facteurs VIII, IX et XI). Cette interférence peut entraîner une concentration apparente

des facteurs inférieure à la concentration réelle. La présence de XIGRIS dans les échantillons de

plasma n’entrave pas les dosages en une étape des facteurs de coagulation fondés sur le TP

(p. ex., dosage des facteurs II, V, VII et X).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés dans les essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les

renseignements sur les effets indésirables liés à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques

s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et en calculer

les taux approximatifs.

Dans deux essais contrôlés par placebo (l’essai de phase 2 sur l’établissement des doses et l’essai

clé de phase 3 [PROWESS]), 1 821 patients adultes ayant un sepsis grave ont été évalués. Les

patients avaient entre 18 et 96 ans (moyenne : 60,5 ans). Les femmes représentaient 42 % des

patients et 82 % étaient de race blanche. Au total, 940 patients ont reçu XIGRIS (drotrécogine

alfa [activée]) après une répartition aléatoire. La plupart des patients (80 %) ont reçu une perfusion

administrée à une vitesse constante de 24 µg/kg/h pendant 96 heures.

Dans un essai ouvert de phase 3b comprenant un seul groupe et prenant place dans plusieurs pays

(ENHANCE), 2 378 patients adultes ayant un sepsis grave ont reçu XIGRIS.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Les événements indésirables suivants sont survenus chez des patients atteints de sepsis grave qui

ont reçu XIGRIS :

Saignements

Les saignements sont courants chez les patients atteints de sepsis grave. Dans les essais contrôlés

par placebo de phase 2 et PROWESS, 23,9 % des patients du groupe XIGRIS et 17,3 % de ceux

du groupe placebo ont eu au moins un saignement, respectivement. Dans les deux groupes de

traitement, il s’agissait dans la plupart des cas d’une hémorragie gastro-intestinale ou d’une

ecchymose. Les saignements ont été plus fréquents dans le groupe traité par XIGRIS, quelle

qu’en soit la gravité (voir tableau 2).

Tableau 2 :

Gravité maximale des saignements attribuables au traitement (une gravité

par patient) survenus pendant la perfusion ou peu de temps après la

perfusion

Gravité du saignement

XIGRIS

(N=940)

Placebo

(N=881)

Léger

95 (10,1 %)

65 (7,4 %)

Modéré

48 (5,1 %)

16 (1,8 %)

Grave

25 (2,7 %)

11 (1,2 %)

Le tableau 3 indique le pourcentage de patients dans les essais cliniques qui ont eu des

saignements graves selon le site de l’hémorragie pendant la période de perfusion du médicament

à l’étude et la période de 28 jours de l’étude. Dans les essais de phase 2, PROWESS et

ENHANCE, les saignements graves comprenaient toute hémorragie intracrânienne (décrite aussi

comme hémorragie du système nerveux central), tout saignement qui menaçait le pronostic vital

ou causait la mort, tout saignement qui exigeait l’administration d’au moins 3 unités de culots

globulaires par jour pendant 2 jours de suite ou tout saignement que le chercheur qualifiait de

grave. La différence entre les deux groupes quant à l’incidence de saignements graves a surtout

été observée pendant l’administration du médicament à l’étude.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Tableau 3 :

Nombre de patients ayant eu un saignement grave selon le site de

l’hémorragie pendant la perfusion du médicament à l’étude

1

et l’étude de

28 jours

Période de perfusion

Période de l’étude de 28 jours

Essais de phase 2 et PROWESS

(contrôlés par placebo)

ENHANCE (essai

d’un seul groupe)

Essais de phase 2 et PROWESS

(contrôlés par placebo)

ENHANCE (essai

d’un seul groupe)

Site de l’hémorragie

XIGRIS

(n=940)

Placebo

(n=881)

XIGRIS

(n=2 378)

XIGRIS

(n=940)

Placebo

(n=881)

XIGRIS

(n=2 378)

Gastro-intestinale

7 (0,7 %)

4 (0,5 %)

19 (0,8 %)

12 (1,3 %)

10 (1,1 %)

37 (1,6 %)

Intra-abdominale

2 (0,2 %)

3 (0,3 %)

18 (0,8 %)

3 (0,3 %)

4 (0,5 %)

28 (1,2 %)

Intra-thoracique

4 (0,4 %)

11 (0,5 %)

6 (0,6 %)

1 (0,1 %)

20 (0,8 %)

Rétropéritonéale

3 (0,3 %)

4 (0,2 %)

4 (0,4 %)

5 (0,2 %)

2 (0,2 %)

15 (0,6 %)

2 (0,2 %)

1 (0,1 %)

35 (1,5 %)

Génito-urinaire

2 (0,2 %)

2 (0,2 %)

Peau/tissus mous

2 (0,2 %)

16 (0,7 %)

3 (0,3 %)

23 (1,0 %)

Naso-pharyngienne

4 (0,2 %)

5 (0,2 %)

Articulations/os

1 (0,04 %)

3 (0,1 %)

Site inconnu

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

6 (0,3 %)

2 (0,2 %)

2 (0,2 %)

10 (0,4 %)

Total

23 (2,4 %)*

8 (0,9 %)

(3,6 %)

34 (3,6 %)

18 (2,0 %)

155 (6,5 %)

La période de perfusion du médicament à l'étude est définie comme la date entre le début de l'administration de ce

médicament et son arrêt plus le prochain jour civil.

Les hémorragies du SNC incluent tout saignement du système nerveux central y compris les types suivants

d’hémorragies – pétéchiales, parenchymateuses, sous-arachnoïdiennes, sous-durales et AVC avec transformation

hémorragique.

Patients ayant dû recevoir au moins 3 unités de culots globulaires par jour pendant 2 jours consécutifs et chez qui le

site du saignement n’était pas connu.

Dans l’essai ENHANCE, 6 patients ont eu des saignements graves multiples durant la période de perfusion du

médicament à l’étude (94 saignements chez 85 patients).

* Statistiquement et significativement différent du placebo

Les hémorragies du SNC incluent tout saignement du système nerveux central, y compris les

types suivants d’hémorragies – pétéchiales, parenchymateuses, sous-arachnoïdiennes, sous-

durales et AVC avec transformation hémorragique

Dans l’essai PROWESS, il y a eu un taux

d’incidence de 0,2 % d’hémorragies du SNC survenant pendant la période de perfusion de

XIGRIS. Il n’y a eu aucune hémorragie du SNC dans le groupe placebo pendant la période de

perfusion. L’incidence d’hémorragies du SNC pendant l’étude de 28 jours a été de 0,2 % et de

0,1 % chez les patients recevant XIGRIS et le placebo, respectivement. Tous les cas

d’hémorragies du SNC qui se sont produits durant la perfusion et durant les 28 jours ont entraîné

la mort. On n’a signalé aucune hémorragie du SNC pendant l’étude de phase 2.

Dans l’essai comprenant un seul groupe (ENHANCE), l’incidence d’hémorragies du SNC durant

la période de perfusion a été de 0,6 % (0,2 % mortelles) et de 1,5 % (0,5 % mortelles) durant la

période de l’étude de 28 jours.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Bien que la plupart des hémorragies du SNC se soient produites chez des patients présentant des

facteurs de risques de saignement comme une coagulopathie grave, une thrombocytopénie grave

et/ou une méningite, le risque d’hémorragie du SNC chez

tous

les patients ayant ces facteurs de

risques et traités par XIGRIS n’est pas connu (voir Partie II : MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). Dans l’étude PROWESS de phase 3, le taux de mortalité chez les patients

ayant une numération plaquettaire <30 000/mm

avant ou pendant la perfusion du médicament

était très élevé dans le groupe placebo (16 des 19 patients sont morts) alors qu’il était plus faible

dans le groupe recevant XIGRIS (5 des 15 patients sont morts). On doit évaluer soigneusement

les risques et les avantages chez les patients atteints de coagulopathie grave, de

thrombocytopénie grave et/ou de méningite.

Saignements dans l’essai ADDRESS

Dans l’essai ADDRESS, un essai randomisé et contrôlé par placebo (voir Partie II : ESSAIS

CLINIQUES), mené chez des patients adultes ayant un sepsis grave et jugés comme présentant

un faible risque de décès (population de patients non indiquée), le pourcentage de patients ayant

au moins un saignement et recevant XIGRIS ou le placebo était de 10,9 % et de 6,4 %,

respectivement (p<0,001). Les saignements comprenaient des saignements graves

, des

saignements jugés comme possiblement liés au médicament à l’étude par le chercheur, des

saignements nécessitant une transfusion de culots globulaires et des saignements ayant mené à

l’arrêt permanent du médicament à l’étude.

Le tableau 4 énumère le pourcentage de patients ayant des saignements graves et des

hémorragies du SNC dans l’essai ADDRESS. Les taux de saignements graves après répartition

selon le site du saignement étaient similaires à ceux observés dans les essais de phase 2 et

PROWESS.

Tableau 4 :

Taux de saignements graves dans l’essai ADDRESS

Période de perfusion du médicament à

l’étude

2

Période de l’étude de 28 jours

XIGRIS

n=1 317

Placebo

n=1 293

XIGRIS

n=1 317

Placebo

n=1 293

Saignements graves

1

31 (2,4 %)*

15 (1,2 %)

51 (3,9 %)*

28 (2,2 %)

Hémorragies du SNC

3

4 (0,3 %)

3 (0,2 %)

6 (0,5 %)

5 (0,4 %)

Hémorragies du SNC

entraînant la mort

1 (0,1 %)

2 (0,2 %)

1 (0,1 %)

Les saignements graves comprenaient tout saignement mortel, tout saignement menaçant la vie, toute

hémorragie du SNC, ou tout saignement jugé grave par le chercheur.

La période de perfusion du médicament à l’étude est définie comme les jours 0 à 6 de l’étude.

Les hémorragies du SNC incluent tout saignement du système nerveux central, y compris les types suivants

d’hémorragies – pétéchiales, parenchymateuses, sous-arachnoïdiennes, sous-durales et AVC avec

transformation hémorragique.

* Statistiquement et significativement différent du placebo.

Saignements en pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de XIGRIS n’ont pas été établies chez les enfants. Dans une étude non

contrôlée sur la pharmacocinétique et l’innocuité de XIGRIS, le pourcentage de patients

pédiatriques atteints de sepsis

grave

ayant eu au moins un saignement était de 20,5 % (17 sur 83).

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 12 de 39

Monographie

Les saignements les plus fréquents étaient les hémorragies, les ecchymoses, les hémoptysies, les

hémorragies pulmonaires et les hématuries. De plus, 4,8 % des patients (4 sur 83) ont eu un

saignement grave signalé comme une réaction indésirable grave. Ces 4 patients ont eu chacun un

saignement grave (hémorragie du nasopharynx survenant après avoir tenté de mettre une sonde

nasogastrique [première partie]; hémorragie cérébrale pétéchiale, saignement gastro-intestinal et

hémorragie intracrânienne [deuxième partie]). Le chercheur a considéré que l’hémorragie

intracrânienne pouvait être liée à l’administration du médicament à l’étude.

Le taux de mortalité pour cette étude était de 9,6 % (8 sur 83). Il n’y a eu aucun décès pendant la

première partie de l’étude (0 sur 21 patients) et 8 pendant la deuxième partie (8 sur 62 patients).

Effets indésirables non hémorragiques en pédiatrie

Le profil d’innocuité pour les effets indésirables non hémorragiques dans la population

pédiatrique est semblable à celui observé chez les adultes. Pratiquement tous les effets

indésirables signalés étaient des manifestations cliniques prévues du sepsis

grave

(c.-à-d.

agitation, œdème, oligurie, etc.).

Effets indésirables en fonction du système organique

Le tableau 5 résume les effets indésirables (à l’exclusion des hémorragies) qui sont survenus

chez au moins 5 % des patients recevant XIGRIS pendant la période de perfusion et pendant les

28 jours de l’étude.

Tableau 5 :

Effets indésirables survenus chez au moins 5 % des patients recevant

XIGRIS

a

Période de perfusion du

médicament à l’étude

b

28 jours de l’étude

Système organique/effet indésirable

XIGRIS

(n=940)

Placebo

(n=881)

XIGRIS

(n=940)

Placebo

(n=881)

Organisme entier

Infection

99 (10,5 %)

99 (11,2 %)

Sepsis

49 (5,2 %)

43 (4,9 %)

Douleur

50 (5,3 %)

40 (4,5 %)

Appareil cardiovasculaire

Fibrillation auriculaire

54 (5,7 %)

56 (6,4 %)

75 (8,0 %)

75 (8,5 %)

Appareil digestif

Diarrhée

69 (7,3 %)

54 (6,1 %)

140 (14,9 %)

115 (13,1 %)

Vomissements

52 (5,5 %)

41 (4,7 %)

Nausées

49 (5,2 %)

39 (4,4 %)

Sang et système lymphatique

Anémie

53 (5,6 %)

42 (4,8 %)

70 (7,4 %)

61 (6,9 %)

Métabolisme

Œdème généralisé

49 (5,2 %)

44 (5,0 %)

Hypokaliémie

47 (5,0 %)

43 (4,9 %)

Système nerveux

Confusion

68 (7,2 %)

52 (5,9 %)

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 13 de 39

Monographie

Agitation

51 (5,4 %)

68 (7,7 %)

Appareil respiratoire

Épanchement pleural

72 (7,7 %)

84 (9,5 %)

Pneumonie

73 (7,8 %)

63 (7,2 %)

Peau et annexes

Érythème

112 (11,9 %)

121 (13,7 %)

Ulcère cutané

68 (7,2 %)

54 (6,1 %)

Appareil génito-urinaire

Infection des voies urinaires

51 (5,4 %)

52 (5,9 %)

Aucune des différences dans les taux d’effets indésirables de XIGRIS et du placebo n’était statistiquement significative.

Seuls trois effets indésirables non hémorragiques se sont produits chez plus de 5 % des patients sous XIGRIS pendant la

période de perfusion du médicament à l’étude.

Sauf pour l’incidence plus élevée des hémorragies qui pourrait être attribuable à l’action

pharmacologique de XIGRIS, l’incidence de tous les autres effets indésirables (voir le tableau 4)

a été comparable dans le groupe XIGRIS et le groupe placebo. Aucun type d’effet indésirable

non hémorragique ne suggérait de relation de cause à effet avec XIGRIS.

Effets indésirables post-commercialisation

Saignements lors de l’essai XPRESS

Au cours d’un essai randomisé comparant l’héparine au placebo chez 1 935 patients adultes

atteints de sepsis grave recevant la drotrécogine alfa (activée), l’administration de faibles doses

d’héparine en prophylaxie et de drotrécogine alfa (activée) n’a pas eu d’effet sur la mortalité ni

sur l’efficacité de la drotrécogine alfa (activée) et n’a pas augmenté les risques d’hémorragies

graves dont les risques d’hémorragies du système nerveux central. L’administration de faibles

doses d’héparine a toutefois augmenté la fréquence des saignements non graves.

Les taux de saignements enregistrés dans un essai randomisé (XPRESS) comparant

l’administration d’héparine à faible dose à celle de placebo chez 1 935 adultes atteints de sepsis

grave recevant de la drotrécogine alfa (activée) figurent dans le tableau 6. Les taux de

saignements graves correspondaient à ceux qui avaient été observés dans des études précédentes

sur la drotrécogine alfa (activée). L’administration de faibles doses d’héparine n’a pas augmenté

les risques d’hémorragies graves dont les risques d’hémorragies du système nerveux central. Elle

a toutefois augmenté la fréquence des saignements non graves par rapport au placebo pendant les

jours 0 à 6 de l’étude.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 14 de 39

Monographie

Tableau 6.

Taux de saignements dans l’essai XPRESS

saignements graves incluent les saignements entraînant la mort, les saignements menaçant la vie, les

saignements du SNC et tout saignement jugé grave par le chercheur.

Les saignements du SNC incluent tout saignement survenant dans le système nerveux central dont les types

d’hémorragies suivants : hémorragies pétéchiales, parenchymateuses, sous-arachnoïdiennes, sous-durales et

AVC avec transformation hémorragique.

Différence par rapport au placebo significative sur le plan statistique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses

La prudence s’impose quand XIGRIS est associé à d’autres médicaments qui altèrent

l’hémostase. On peut administrer de faibles doses d’héparine en concomitance avec la

drotrécogine alfa (activée) pour prévenir une thromboembolie veineuse (TEV).

Au cours d’un essai randomisé comparant l’héparine au placebo chez 1 935 patients adultes

atteints de sepsis grave recevant la drotrécogine alfa (activée), l’administration de faibles doses

d’héparine en prophylaxie et de drotrécogine alfa (activée) n’a pas eu d’effet sur la mortalité ni

sur l’efficacité de la drotrécogine alfa (activée) et n’a pas augmenté les risques d’hémorragies

graves dont les risques d’hémorragies du système nerveux central. L’administration de faibles

doses d’héparine a toutefois augmenté la fréquence des saignements non graves. Ainsi,

l’administration de faibles doses d’héparine à titre prophylactique ne doit pas être interrompue

lorsque XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]) est ajouté au traitement des patients atteints de

sepsis grave (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS

INDÉSIRABLES et Effets indésirables du médicament observés dans les essais cliniques, ainsi

que Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Interactions médicament-aliments

Les interactions avec les aliments n’ont pas été définies.

Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été définies.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Pour les interactions entre XIGRIS et les examens de laboratoire, voir Partie II : MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Surveillance et examens de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Période de perfusion du médicament

à l’étude

Période de l’étude de 28 jours

Héparine plus

Xigris

N=976

Placebo plus

Xigris

N=959

Héparine plus

Xigris

N=976

Placebo plus

Xigris

N=959

Ensemble des saignements

(graves et non graves)

105 (10,8 %)*

78 (8,1 %)

121 (12,4 %)

105 (10,9 %)

Saignements graves

1

22 (2,3 %)

24 (2,5 %)

38 (3,9 %)

50 (5,2 %)

Saignements du SNC

2

3 (0,3 %)

3 (0,3 %)

10 (1,0 %)

7 (0,7 %)

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 15 de 39

Monographie

Chez les patients adultes atteints de sepsis grave, on a décelé des différences dans la

clairance plasmatique de XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]) en fonction de l’âge, du

sexe, de l’obésité, de l’insuffisance hépatique et rénale ou de l’administration

concomitante de faibles doses d’héparine. Toutefois, l’ampleur de ces changements n’est

pas considérée comme cliniquement significative et ne justifie pas d’ajuster la dose en

fonction de ces facteurs, qu’ils soient isolés ou en combinaison.

La pharmacocinétique de XIGRIS n’a pas été étudiée chez les patients atteints de sepsis

grave qui ont une insuffisance rénale terminale ou une hépatopathie chronique

préexistante.

Si la perfusion de XIGRIS est interrompue pour quelque raison que ce soit, il faut la

reprendre au débit de 24 µg/kg/h et la poursuivre pendant la durée recommandée. Il n’est

pas recommandé d’ajuster la posologie de XIGRIS ni de l’administrer en bolus.

En cas d’hémorragie grave, arrêter immédiatement la perfusion.

Posologie recommandée et ajustement posologique

XIGRIS doit être administré par perfusion intraveineuse à raison de 24 µg/kg/h (d’après le poids

réel) pendant une durée totale de 96 heures.

Administration

XIGRIS doit être administré au moyen d’une pompe à perfusion ou d’un pousse-seringue.

Administration répétée :

Aucun essai clinique sur le sepsis grave parrainé par Lilly n’a

spécifiquement été mené sur l’administration répétée de drotrécogine alfa (activée). Il existe très

peu d’information sur l’administration répétée de drotrécogine alfa (activée) à des patients

atteints de sepsis grave (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Reconstitution :

Avant d’être administré, XIGRIS doit être reconstitué avec de l’eau stérile pour préparations

injectables. La solution obtenue doit être injectée dans un sac pour perfusion intraveineuse

contenant du chlorure de sodium stérile injectable à 0,9 %.

L’administration concomitante de la solution de XIGRIS et d’autres solutés cristalloïdes

(chlorure de sodium injectable à 0,9 % [solution saline isotonique], soluté injectable de Ringer au

lactate ou mélanges de dextrose et de solution saline) est acceptable.

Tableau 7 :

Tableau de dilution pour les pompes à perfusion

Format

de la

fiole

(mg)

Volume d’eau

stérile pour

préparations

injectables à

ajouter à la fiole

(mL)

Volume

approximatif

pouvant être

prélevé de la fiole

(mL)

Diluant à

utiliser pour la

reconstitution

Autres solutions

pouvant être

administrées par la

même tubulure i.v.

*Concentration

finale

recommandée

par mL

Eau stérile pour

préparations

Chlorure de sodium

pour injection à 0,9 %,

100 à 200 µg/mL

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 16 de 39

Monographie

injectables

soluté injectable de

Ringer au lactate,

dextrose, mélanges

dextrose-solution

saline

* Voir les étapes 8 et 9 pour des directives détaillées.

Tableau 8 :

Tableau de dilution pour les pousses-seringues

Format

de la

fiole

(mg)

Volume d’eau

stérile pour

préparations

injectables à

ajouter à la fiole

(mL)

Volume

approximatif

pouvant être

prélevé de la fiole

(mL)

Diluant à

utiliser pour la

reconstitution

Autres solutions

pouvant être

administrées par la

même tubulure i.v.

*Concentration

finale

recommandée

par mL

Eau stérile pour

préparations

injectables

Chlorure de sodium

pour injection à 0,9 %,

soluté injectable de

Ringer au lactate,

dextrose, mélanges

dextrose-solution

saline

100 à 1 000 µg/mL

* Voir les étapes 11 et 12 pour des directives détaillées.

Préparation et administration : respecter les techniques d’asepsie.

Respecter les techniques d’asepsie lors de la préparation de XIGRIS en vue de

l’administration intraveineuse.

Calculer la dose et le nombre de fioles de XIGRIS nécessaires. Une fiole fournit 5 mg ou

20 mg de XIGRIS. La fiole contient un peu plus de poudre que la quantité indiquée, ce qui

permet de donner la quantité indiquée sur l’étiquette.

Avant l’administration, on doit reconstituer les fioles de 5 mg de XIGRIS avec 2,5 mL

d’eau stérile pour préparations injectables, USP, et celles de 20 mg, avec 10 mL d’eau

stérile pour préparations injectables, USP. La concentration de la solution est d’environ

2 mg/mL de XIGRIS. Injecter lentement l’eau stérile pour préparations injectables dans la

fiole et éviter d’inverser ou de secouer la fiole. Pour dissoudre complètement la poudre,

agiter doucement la fiole en faisant un mouvement de rotation.

Après la reconstitution, la solution de XIGRIS doit être diluée avec du chlorure de sodium

pour injection à 0,9 %. Prélever lentement de la fiole la quantité voulue de solution de

XIGRIS reconstituée et l’ajouter dans un sac pour perfusion intraveineuse contenant du

chlorure de sodium stérile pour injection à 0,9 %, en dirigeant le jet sur la paroi du sac pour

agiter le moins possible la solution. Inverser lentement le sac pour obtenir une solution

homogène. Éviter d’utiliser des systèmes de transport mécaniques pour le transport du sac

pour perfusion. Les tableaux 7 et 8 résument les directives de reconstitution et de dilution.

Comme XIGRIS ne contient pas d’agent de conservation antibactérien, la solution

intraveineuse doit être préparée

immédiatement

après la reconstitution de XIGRIS dans la

ou les fioles. Si la solution reconstituée n’est pas administrée sur-le-champ, elle peut être

conservée à température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C) pendant une durée

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 17 de 39

Monographie

maximale de 3 heures. Après la préparation dans un sac pour perfusion, la solution

intraveineuse doit être utilisée à une température ambiante contrôlée dans les 12 heures. Si

la solution intraveineuse n’est pas administrée immédiatement, elle doit être conservée au

réfrigérateur pour une période allant jusqu’à 12 heures; la durée totale d’utilisation de la

solution dans le sac pour perfusion, y compris la dissolution, la réfrigération et

l’administration, ne doit pas dépasser 24 heures.

Avant d’administrer un médicament par voie parentérale, on doit l’examiner pour s’assurer

qu’il ne contient pas de particules et qu’il n’est pas décoloré.

Si l’on utilise une pompe à perfusion, on doit en général diluer la solution de XIGRIS

reconstituée dans un sac pour perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium

pour injection à 0,9 %, pour obtenir une concentration finale de 100 à 200 µg/mL.

Confirmer que le volume prévu du sac donnera une concentration finale acceptable.

Concentration finale, mg/mL = (quantité réelle de Xigris, mg) ÷ (volume du sac, mL)

Si la concentration finale ne se situe pas entre 0,1 mg/mL et 0,2 mg/mL, choisir un sac d’un

autre volume et calculer de nouveau la concentration finale.

Calculer la durée réelle de la perfusion pour la solution de Xigris.

Durée de la perfusion, h = (quantité réelle de Xigris en mg) x 1 000 ÷ (poids du patient, kg)

÷ 24 µg/kg/h

Tenir compte volume ajouté de la solution reconstituée de Xigris (0,5 mL par mg de Xigris

utilisé) et du volume du sac de solution saline enlevé (si la solution saline est enlevée avant

l’ajout de la solution reconstituée de Xigris).

Volume final du sac, mL = volume du sac au départ, mL + volume de la solution

reconstituée de Xigris, mL – volume de la solution saline enlevée, mL (le cas échéant)

Calculer la vitesse réelle de la perfusion pour la solution de Xigris.

Vitesse de perfusion, mL/h = volume final du sac, mL ÷ durée de la perfusion, h

Remarque : Après la préparation dans un sac pour perfusion, la solution intraveineuse doit

être utilisée à une température ambiante contrôlée dans les 12 heures.

Si l’on utilise une pousse-seringue, on doit diluer la solution de XIGRIS reconstituée avec

du chlorure de sodium stérile pour injection à 0,9 %, pour obtenir une concentration finale

de 100 à 200 µg/mL. Inverser ou tourner doucement la seringue pour obtenir une solution

homogène. Éviter d’agiter vigoureusement. Quand on administre une solution lentement

(moins de 5 mL/h environ), on doit amorcer le dispositif pendant environ 15 minutes à un

débit approximatif de 5 mL/h.

Confirmer que le volume prévu de la solution donnera une concentration finale acceptable.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 18 de 39

Monographie

Concentration finale, mg/mL = (quantité réelle de Xigris, mg) ÷ (volume de la solution,

Si la concentration finale ne se situe pas entre 0,1 mg/mL et 0,2 mg/mL, choisir un volume

et calculer de nouveau la concentration finale.

Calculer la durée réelle de la perfusion pour la solution de Xigris.

Durée de la perfusion, heures = (quantité réelle de Xigris en mg) x 1 000 ÷ (poids du

patient en kg) ÷ 24 µg/kg/h

Après la préparation dans une seringue, la solution intraveineuse doit être utilisée à une

température ambiante (entre 15° et 30 °C) dans les 12 heures. Si la solution intraveineuse

n’est pas administrée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur à une

température de 2º à 8 ºC pour une période allant jusqu’à 12 heures. Si la solution

intraveineuse est réfrigérée avant l’administration, la durée maximale d’utilisation de la

solution intraveineuse, y compris la dissolution, la réfrigération et l’administration, est de

24 heures.

XIGRIS doit être administré par une tubulure intraveineuse ou par l’une des lumières d’un

cathéter multilumière veineux central réservées à cette seule fin. Les SEULES autres

solutions qui peuvent être administrées par la même tubulure sont le chlorure de sodium

pour injection à 0,9 %, le soluté injectable de Ringer au lactate, le dextrose ou les mélanges

de dextrose et de solution saline.

Ne pas exposer la solution de XIGRIS à la chaleur et/ou au soleil. Aucune incompatibilité

n’a été observée entre XIGRIS et les flacons en verre pour perfusion ou les sacs pour

perfusion et les seringues en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène, en polypropylène ou

en polyoléfine.

SURDOSAGE

Des surdosages accidentels ont été signalés après la commercialisation et ont été associés à des

réactions indésirables. Celles-ci concordaient avec les effets connus du médicament ou les

séquelles de l’affection sous-jacente du sepsis.

Il n’y a pas d’antidote connu à XIGRIS. En cas de surdosage, arrêter immédiatement la perfusion

et surveiller attentivement l’apparition de complications hémorragiques (voir Partie II : MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La drotrécogine alfa (activée) est une version recombinante de la protéine C activée. Elle est

produite par génie génétique à partir d’une lignée cellulaire humaine établie.

Le sepsis grave, soit un sepsis associé à un dysfonctionnement organique aigu, résulte de

l’activation de diverses voies de l’inflammation, ce qu’on appelle en clinique le syndrome de

réponse inflammatoire systémique (SRIS). Plus précisément, le sepsis a des effets procoagulants,

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 19 de 39

Monographie

inflammatoires et antifibrinolytiques; les réponses tant procoagulantes qu’antifibrinolytiques à

l’infection sont étroitement liées à l’inflammation; des cytokines pro-inflammatoires (p. ex.,

facteur de nécrose tumorale et interleukine 1) peuvent activer la coagulation et entraver la

fibrinolyse.

Les mécanismes spécifiques selon lesquels la protéine C activée exerce son effet sur la survie des

patients ayant un sepsis grave ne sont pas complètement compris. La microcirculation est

tributaire d’un équilibre homéostatique entre les voies de la procoagulation et celles de

l’anticoagulation, et des interactions entre les leucocytes et l’endothélium. Une hypothèse est que

la protéine C activée ajuste cet équilibre en agissant sur plusieurs voies.

In vivo

, la thrombine se

lie à la thrombomoduline endothéliale qui convertit la protéine C en protéine C activée. La

thrombine est aussi l’un des nombreux facteurs qui peuvent activer diverses voies de

l’inflammation et de l’antifibrinolyse. La protéine C activée exerce un effet antithrombotique en

inhibant les facteurs Va et VIIIa, facteurs clés de la cascade de la coagulation. Des données

in

vitro

indiquent aussi que les concentrations thérapeutiques de protéine C activée exercent un

effet anti-inflammatoire en limitant la réponse chimiotactique des leucocytes aux cytokines

inflammatoires, un processus inhibitoire facilité par le récepteur de la protéine C activée à la

surface des cellules leucocytaires. En outre, les données

in vivo

sur des doses thérapeutiques de

protéine C activée montrent des interactions réduites entre les leucocytes et l’endothélium

microvasculaire alors que d’autres fonctions des leucocytes, telles que la phagocytose

bactérienne, ne sont pas modifiées. À des concentrations supra-thérapeutiques, des données

in

vitro

indiquent aussi que la protéine C activée exerce une activité profibrinolytique indirecte par

sa capacité à bloquer l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI-1). En présence de sepsis,

les concentrations de protéine C baissent rapidement; des études par observation ont montré que

la baisse des concentrations de protéine C était associée à une hausse de la morbidité et de la

mortalité.

Pharmacodynamie

Dans deux essais contrôlés par placebo menés par Derhaschnig

et al.

et Kalil

et al.

(voir

Partie II : RÉFÉRENCES), chez 42 sujets en santé recevant une dose unique d’endotoxine

intraveineuse, la drotrécogine alfa (activée) n’a pas inhibé la réponse précoce des cytokines

(selon les taux de TNF, IL-1, IL-6, IL-8) à l’endotoxine. Dans l’étude de Kalil

et al

. (n=17), la

drotrécogine alfa (activée) a empêché la survenue d’hypotension induite par l’endotoxine. Dans

un autre essai contrôlé par placebo mené par Nick

et al.

(voir Partie II : RÉFÉRENCES), chez

16 sujets en santé recevant une dose unique d’endotoxine intrapulmonaire, la drotrécogine alfa

(activée) n’a pas inhibé la réponse précoce des cytokines à l’endotoxine, mais a réduit

l’accumulation de neutrophiles dans l’espace alvéolaire. La drotrécogine alfa (activée) n’a pas

réduit l’élévation induite par l’endotoxine des taux de PAI-1 dans ces trois études contrôlées par

placebo chez des sujets sains.

Au cours d’essais cliniques contrôlés par placebo menés auprès de patients atteints de sepsis

grave, la drotrécogine alfa (activée) a exercé un effet antithrombotique en limitant la production

de thrombine et en atténuant la coagulopathie associée au sepsis, comme l’a démontré

l’amélioration plus rapide des marqueurs de la coagulation et de la fibrinolyse. Par rapport au

placebo, la drotrécogine alfa (activée) a entraîné une baisse plus rapide de la concentration des

marqueurs de thrombose, comme les D-dimères et la prothrombine F1.2, et des taux de

thrombine-antithrombine ainsi qu’une augmentation plus rapide de la concentration de protéine

C et d’antithrombine. La drotrécogine alfa (activée) a aussi rétabli le pouvoir fibrinolytique

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 20 de 39

Monographie

endogène, comme en témoigne la tendance à l’accélération de la normalisation des

concentrations de plasminogène et la baisse plus rapide des taux de PAI-1. De plus, chez les

patients atteints de sepsis grave traités par la drotrécogine alfa (activée), les concentrations

d’IL-6 ont baissé plus vite, indiquant une baisse de la réponse inflammatoire. La drotrécogine

alfa (activée) n’a pas eu d’effet sur les taux de TNF, IL-1, IL-8 et IL-10 par rapport au placebo.

Chez des sujets sains, l’administration de drotrécogine alfa (activée) a produit une hausse

proportionnelle à la dose du temps de céphaline activée (TCA) mesuré à partir de sang entier au

chevet des patients. Suivant la fin d’une perfusion de drotrécogine alfa (activée) administrée à

raison de 24 µg/kg/h, il a fallu en moyenne 53 minutes pour que le TCA revienne dans des

limites de 25 % de la valeur initiale (avant la perfusion). L’administration de drotrécogine alfa

(activée) à des sujets sains a été associée à une prolongation inférieure à 3 secondes du temps de

prothrombine mesuré à partir de sang entier au chevet des patients.

Pharmacocinétique

La drotrécogine alfa (activée) et la protéine C activée humaine endogène sont inactivées dans le

plasma par les inhibiteurs de la protéase endogènes; le mécanisme selon lequel ces inhibiteurs

sont éliminés du plasma est inconnu chez l’humain. Les concentrations plasmatiques de protéine

C activée endogène chez les sujets sains et chez les patients atteints de sepsis grave sont en général

sous le seuil de détection et n’influencent pas la pharmacocinétique de la drotrécogine alfa

(activée).

Absorption et distribution :

Chez les sujets sains, plus de 90 % de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre est

atteinte dans les 2 heures qui suivent le début de la perfusion intraveineuse à débit constant de

drotrécogine alfa (activée). Les concentrations plasmatiques de la protéine C activée (C

) à l’état

d’équilibre sont proportionnelles à la vitesse de perfusion, pour des vitesses allant de 12 µg/kg/h

à 48 µg/kg/h. La concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre de drotrécogine alfa

(activée) chez les sujets sains recevant 24 µg/kg/h est de 72 ng/mL.

Chez les patients atteints de sepsis grave, des perfusions de drotrécogine alfa (activée) à raison

de 12 µg/kg/h à 30 µg/kg/h entraînent rapidement des concentrations à l’état d’équilibre

proportionnelles aux vitesses de perfusion. La C

médiane de 45 ng/mL (écart interquartile : 35 à

62 ng/mL) était atteinte dans les 2 heures suivant l’instauration de la perfusion. La C

moyenne

déviation standard), après avoir censuré les données pour enlever les valeurs anormalement

élevées, était de 53,7 ± 34,1 ng/mL.

Métabolisme :

Pour les patients en santé, après une perfusion de protéine C activée, la baisse de la concentration

plasmatique est biphasique : une phase initiale rapide (t

"

=13 minutes) et une deuxième phase

plus lente (t

=1,6 heure). La courte demi-vie de 13 minutes est responsable d’environ 80 % de

l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique et explique la hausse initiale rapide des

concentrations plasmatiques de protéine C activée vers l’état d’équilibre.

Élimination :

Dans l’essai de phase 3, chez les patients ayant un sepsis grave (voir Partie II : ESSAIS

CLINIQUES), la clairance médiane de la drotrécogine alfa (activée) était de 40 L/h (écart

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 21 de 39

Monographie

interquartile : 27 à 52 L/h). Chez la plupart des patients, les concentrations plasmatiques de

drotrécogine alfa (activée) étaient inférieures à la limite décelable de 10 ng/mL dans les 2 heures

suivant l’arrêt de la perfusion. La clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) chez les

patients atteints de sepsis grave est environ 50 % plus élevée que chez les sujets sains. Cela

pourrait refléter les taux plus élevés d’inhibiteurs de la protéase plasmatiques endogènes associés

au sepsis, mais cette hypothèse n’a pas été confirmée.

Renseignements supplémentaires sur l’immunogénicité

Dans les essais cliniques menés chez des adultes atteints de sepsis grave, la fréquence des

anticorps IgA/IgG/IgM anti-protéine C activée humaine ou d’anticorps neutralisants était faible

et semblable dans les deux groupes de traitement (drotrécogine alfa [activée] et placebo). On n’a

observé aucun lien apparent entre la formation d’anticorps et la survenue de réactions

indésirables. Il n’y a pas lieu de croire que les anticorps détectés traduisent une réaction

immunitaire spécifique à la drotrécogine alfa (activée).

Les échantillons prélevés de six adultes atteints de sepsis grave qui avaient déjà reçu de la

drotrécogine alfa (activée) ont été testés de nouveau. Ils étaient tous négatifs pour la présence

d’anticorps anti-protéine C activée humaine (voir les sections MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Cas particuliers et états pathologiques

Chez des patients adultes atteints de sepsis grave, on a décelé des différences dans la clairance

plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) en fonction de l’âge, du sexe, de l’obésité et de

l’insuffisance hépatique et rénale. Toutefois, l’ampleur de ces changements n’est pas considérée

comme cliniquement significative et il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la dose en fonction de

ces facteurs, qu’ils soient isolés ou en combinaison (voir Partie II : POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité de la drotrécogine alfa (activée) n’ont pas été établies chez les enfants.

Par conséquent, l’emploi de XIGRIS n’est pas recommandé chez ces patients. Le peu de données

disponibles indique que la pharmacocinétique d’une perfusion de drotrécogine alfa (activée)

administrée à raison de 24 µg/kg/h semble être similaire chez les patients pédiatriques et adultes

atteints de sepsis grave (voir les sections INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE,

PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES et Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Gériatrie :

Environ 50 % des 1 821 patients adultes atteints de sepsis grave ayant participé aux études

cliniques avaient au moins 65 ans. Dans l’ensemble, il n’y a eu aucune différence entre ces

patients et des patients plus jeunes quant à l’innocuité et à l’efficacité du médicament (voir les

sections EFFETS INDÉSIRABLES et Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique de la drotrécogine alfa (activée) n’a pas été étudiée chez les patients

atteints de sepsis grave ayant une hépatopathie chronique terminale préexistante (voir Partie II :

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Hépatique).

Insuffisance rénale :

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 22 de 39

Monographie

La pharmacocinétique de la drotrécogine alfa (activée) n’a pas été étudiée chez les patients

atteints de sepsis grave ayant une insuffisance rénale terminale pré-existante (voir Partie II :

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Rénal).

Les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale et qui nécessitaient un

traitement de substitution rénale chronique étaient exclus de l’étude de phase 3. Chez les patients

hémodialysés n’ayant pas de sepsis (n=6), la clairance plasmatique (moyenne ± écart-type) de la

drotrécogine alfa (activée) administrée les jours sans dialyse était 30 ± 8 L/h. La clairance

plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) était de 23 ± 4 L/h chez les patients sans sepsis qui

subissaient une dialyse péritonéale (n=5). Ces taux de clairance ne différaient pas

significativement de ceux relevés chez des sujets sains normaux (28 ± 9 L/h) (n=190).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]) doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas

congeler. Ne pas exposer les fioles de XIGRIS non reconstitué à la lumière. Laisser les fioles

dans leur boîte jusqu’à l’utilisation.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Éviter d’exposer la solution de XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]) à la chaleur et/ou au soleil.

Comme XIGRIS ne contient pas d’agent de conservation antibactérien, la solution intraveineuse

doit être préparée

immédiatement

après la reconstitution de XIGRIS dans la ou les fioles. Si la

fiole de XIGRIS reconstitué n’est pas utilisée sur-le-champ, elle peut être conservée à une

température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C) pendant une durée maximale de 3 heures.

Après la préparation dans un sac pour perfusion, la solution intraveineuse doit être utilisée à une

température ambiante contrôlée dans les 12 heures. Si la solution intraveineuse n’est pas

administrée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur pour une période allant

jusqu’à 12 heures; la durée totale d’utilisation de la solution dans le sac pour perfusion, y

compris la dissolution, la réfrigération et l’administration, ne doit pas dépasser 24 heures. Après

la préparation dans une seringue, la solution intraveineuse doit être utilisée à une température

ambiante contrôlée dans les 12 heures.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée]) est une poudre lyophilisée stérile blanche ou presque

blanche pour perfusion intraveineuse, et elle est franchement soluble dans l’eau pour

préparations injectables, USP, et dans le chlorure de sodium injectable à 0,9 %, USP.

XIGRIS est présenté dans des fioles à usage unique de 5 mg et de 20 mg contenant de la

drotrécogine alfa (activée) lyophilisée, stérile, sans agent de conservation. Une fiole de XIGRIS

fournit 5 mg ou 20 mg de drotrécogine alfa (activée). Autres ingrédients : saccharose, chlorure

de sodium, citrate (système tampon composé d’acide citrique, de citrate de sodium, d’acide

chlorhydrique et d’hydroxyde de sodium), acide chlorhydrique au besoin et hydroxyde de

sodium au besoin.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 23 de 39

Monographie

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : drotrécogine alfa (activée)

Nom propre :

La drotrécogine alfa (activée) est une forme recombinante de la protéine

C activée humaine possédant la même séquence d’acides aminés que la

protéine C activée humaine dérivée du plasma.

Formule moléculaire et poids moléculaire :

La drotrécogine alfa (activée) contient diverses glycoformes et trois grandes formes protéiques

variantes qui sont attribuables à l’hétérogénéité de l’extrémité C-terminale de la chaîne légère.

Les formules moléculaires de la portion protéique des trois formes protéiques variantes de la

drotrécogine alfa (activée) sont comme suit :

Chaîne légère 1-150/ chaîne lourde 170-419

1988

3035

Chaîne légère 1-151/ chaîne lourde 170-419

1994

3047

Chaîne légère 1-152/ chaîne lourde 170-419

2000

3059

Poids

moléculaire :

Environ 46 kD sans l’hydrate de carbone et environ 55 kD avec

l’hydrate de carbone.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 24 de 39

Monographie

Formule développée :

Growth

factor domains = Domaines des facteurs de croissance

Catalytic domain = Domaine catalytique

Gla domain = Domaine Gla

Glycosylation sites = Sites de glycosylation

Catalytic triad = Triade catalytique

-hydroxyaspartic acid = Acide

hydroxy-aspartique

-carboxyglutamic acid = Acide

carboxy-glutamique

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 25 de 39

Monographie

Propriétés physicochimiques :

Description :

La substance pharmaceutique est une solution congelée en vrac

contenant environ 10 mg de drotrécogine alfa (activée) par mL

dans 20 mM de tampon citrate (~ pH 6,0) et 350 mM de chlorure

de sodium.

pH :

La solution de la substance pharmaceutique a un pH d’environ 6,0

dans 20 mM de tampon citrate.

Point iso-

électrique :

De 4,5 à 5,2 (varie étant donné la quantité variable d’acide

sialique).

Profil de

solubilité :

La solubilité de la drotrécogine alfa (activée) est d’au moins

25 mg/mL dans 20 mM de tampon citrate avec 350 mM de

chlorure de sodium à un pH d’environ 6,0.

Impuretés liées

au processus :

Les impuretés liées au processus comprennent les protéines de la

cellule hôte HEK293, la protéine S surtout humaine et la

thrombine de source bovine. Les taux sont mesurés par des tests

sur le produit et si des impuretés sont décelées, elles le sont en

petites quantités.

Caractéristiques du produit

La drotrécogine alfa (activée) est sécrétée dans le milieu de fermentation par une lignée cellulaire

humaine établie modifiée par la technologie de recombinaison de l’ADN. La protéine C humaine

est activée par clivage enzymatique avec la thrombine et purifiée par la suite.

ESSAIS CLINIQUES

Les effets de XIGRIS chez les patients atteints de sepsis grave ont été étudiés au cours de cinq

études cliniques. Trois de ces essais (un de phase 2 et deux de phase 3, PROWESS et

ENHANCE) évaluaient l’effet de XIGRIS chez des adultes atteints de sepsis associé à un

dysfonctionnement organique aigu (sepsis grave) alors qu’un autre essai de phase 3 (ADDRESS)

a été effectué auprès d’une population non visée par les indications du produit, soit des adultes

ayant un sepsis grave exposés à un plus faible risque de décès. Un essai de phase 1B évaluait les

effets de XIGRIS chez les patients pédiatriques ayant un sepsis grave. Comme spécifié dans les

critères d’inclusion des études mentionnées ci-haut, la présence d’un ou de plusieurs

dysfonctionnements organiques aigus causés par le sepsis était définie comme suit : besoin

d’agents vasoactifs ou oligurie malgré une réanimation liquidienne suffisante; hypoxémie

relative (rapport PaO

/FiO

≤ 250); réduction marquée de la numération plaquettaire ou (chez

les adultes seulement) acidose métabolique inexpliquée (pH ≤ 7,30 ou déficit basique ≥ 5,0

mEq/L et élévation des concentrations plasmatiques d’acide lactique).

L’essai clinique de phase 2 était un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo et

randomisé qui évaluait diverses vitesses et durées de perfusion de XIGRIS. On a administré un

placebo ou XIGRIS à 131 patients atteints de sepsis grave pendant 48 ou 96 heures à des vitesses

allant de 12 µg/kg/h à 30 µg/kg/h. Les vitesses de perfusion de XIGRIS de 12 µg/kg/h à

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 26 de 39

Monographie

30 µg/kg/h ont rapidement produit des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre

proportionnelles aux vitesses de perfusion. XIGRIS a entraîné des réductions liées à la dose des

concentrations de D-dimères et d’IL-6, ce qui témoigne d’une atténuation de la coagulopathie et

de l’inflammation provoquées par le sepsis, respectivement. En fonction des résultats de l’étude

de phase 2 visant à déterminer la posologie, on a administré XIGRIS à raison de 24 µg/kg/h

pendant 96 heures au cours de l’essai de phase 3.

Au cours d’un essai de phase 3 international, multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo

et randomisé, 1 690 patients atteints de sepsis grave ont reçu XIGRIS (n=850) ou un placebo

(n=840). Cet essai a été désigné par l’acronyme PROWESS (

recombinant human activated

Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis

). Les patients ont reçu XIGRIS ou un placebo

dans les 48 heures suivant le début du premier dysfonctionnement organique causé par le sepsis.

La période moyenne entre le premier dysfonctionnement organique et le traitement était de

17,4 heures. Au cours de l’essai, la pharmacocinétique de XIGRIS a été évaluée chez

342 patients atteints de sepsis grave recevant 24 µg/kg/h de XIGRIS en perfusion continue

pendant 96 heures. La concentration plasmatique à l’état d’équilibre a été atteinte dans les

2 heures ayant suivi le début de la perfusion. Chez la majorité des patients, plus de 2 heures après

la fin de la perfusion, la concentration de protéine C activée était trop faible pour être quantifiée

(<10 ng/mL), ce qui donne à penser que XIGRIS est éliminé rapidement de la circulation

générale.

Chez les patients traités par XIGRIS dans l’essai PROWESS, le taux de survie après 28 jours

était supérieur à celui des patients recevant le placebo. Après 28 jours, les taux de mortalité

globaux étaient de 24,7 % chez les patients traités par XIGRIS et de 30,8 % dans le groupe

placebo, une réduction absolue de la mortalité de 6,1 % (p=0,005; voir figure 1).

Dans un essai ouvert de phase 3b avec un seul groupe, mené dans plusieurs pays, ENHANCE

Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein C

), 2 378 patients adultes ayant

un sepsis grave ont reçu XIGRIS. Les critères d’admission étaient semblables à ceux utilisés

dans PROWESS, y compris le fait que les patients ont reçu XIGRIS dans les 48 heures suivant le

début du premier dysfonctionnement organique causé par le sepsis. La période moyenne entre le

premier dysfonctionnement organique et le traitement était de 26 heures. À 28 jours, le taux

global de mortalité était de 25,3 % (voir la figure 1). Le taux de mortalité était plus faible chez

les patients traités dans les 24 heures suivant la première insuffisance organique causée par le

sepsis que chez les patients traités après 24 heures (23,0 % contre 27,4 % (P=0,014),

respectivement) même après ajustement pour tenir compte des différences dans la gravité de la

maladie.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 27 de 39

Monographie

ENHANCE DrotA(a)

EVAD DrotA(a)

EVAD Placebo

Patients ayant survécu (%)

60

70

80

90

100

Jours après le début de la perfusion

0

7

14

21

28

g

g

PROWESS

Xigris (24.7%)

ENHANCE

Xigris (25.3%)

PROWESS

Placebo (30.8%)

Figure 1 :

Courbe de survie de Kaplan-Meier pour les patients de la population en

intention de traiter dans les essais PROWESS et ENHANCE)

Comparativement au placebo, on a observé une réduction statistiquement significative de la

mortalité avec XIGRIS chez les patients adultes gravement malades, tel que défini par un score

APACHE II >24 (voir tableau 8). Une interaction statistiquement significative traitement/score

APACHE II/quartile a été observée selon le test de Breslow-Day quant à l’homogénéité des

ratios d’incidence rapprochés des strates (p=0,0899).

D’autres indicateurs importants ont confirmé un lien entre la gravité de la maladie et la

vraisemblance des bénéfices de XIGRIS, notamment le nombre de dysfonctionnements

organiques et la présence de pneumonie acquise dans la communauté (PAC) grave. Des

réductions absolues de la mortalité de 2 %, 5 %, 8 % et 11 % avec XIGRIS ont été observées

chez les patients ayant 1, 2, 3 et 4 ou plus dysfonctionnements organiques, respectivement. La

mortalité dans les groupes placebo avec 1, 2, 3 et 4 ou plus dysfonctionnements organiques était

de 21 %, 26 %, 34 % et 47 %, respectivement. Dans le sous-groupe de patients ayant au moins

2 dysfonctionnements organiques aigus au départ, la mortalité était de 26,5 % dans le groupe

XIGRIS (168 sur 634) et 33,9 % dans le groupe placebo (216 sur 637). Aucune réduction

significative de la mortalité n’a été observée dans le sous-groupe de patients ayant moins de

2 dysfonctionnements organiques aigus au départ (voir tableau 8).

Un pourcentage élevé des patients atteints de sepsis grave dans l’étude PROWESS présentait une

pneumonie acquise dans la communauté (PAC) grave. En effet, les poumons étaient le site

d'infection le plus fréquent. Par rapport au placebo, on a observé une réduction de 0,72 (de 0,55 à

0,94) du risque relatif de mortalité chez les patients sous XIGRIS, ce qui correspond à une

réduction de 9 % du risque absolu. Bon nombre de ces patients présentaient des troubles liés à un

risque accru de décès, dont une PAC associée à un score élevé à l’échelle

Pneumonia Severity

Index

, une bactériémie ou une coagulation et une réaction inflammatoire aiguës nécessitant des

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 28 de 39

Monographie

soins intensifs. La réduction du risque relatif dans le sous-groupe présentant une PAC grave

concordait avec celle de la population générale atteinte de PAC

Tableau 9 :

Mortalité toutes causes confondues après 28 jours pour l’ensemble des

patients et pour les sous-groupes définis en fonction du score APACHE II ou

du nombre de dysfonctionnements organiques au départ

XIGRIS

Total N

Placebo

Total N

Différence

absolue de

mortalité (%)

Risque

relatif

(RR)

IC à 95 %

pour le RR

Globale

210 (24,7)

259 (30,8)

-6,1

0,81

0,70, 0,93

Quartile de scores APACHE II

1

er

(3-19)

33 (15)

26 (12)

1,25

0,78, 2,02

2

e

(20-24)

49 (23)

57 (26)

0,88

0,63, 1,22

3

e

(25-29)

48 (24)

58 (36)

0,66

0,48, 0,91

4

e

(30-53)

80 (38)

118 (49)

0,78

0,63, 0,97

Nombre de dysfonctionnements organiques

1

42 (19)

43 (21)

0,92

0,63, 1,35

2

56 (21)

71 (26)

0,79

0,59, 1,08

3

56 (26)

75 (34)

0,76

0,57, 1,02

4

46 (39)

54 (47)

0,83

0,62, 1,12

5

10 (32)

16 (53)

0,60

0,33, 1,11

Total N=Nombre total de patients dans le groupe

N=Nombre de décès dans le groupe

La plupart des patients (55 %) ayant un seul dysfonctionnement organique au départ ont présenté

une défaillance respiratoire. Certains dysfonctionnements organiques ont été sous représentés, en

particulier l’échec hématologique qui a été identifié au départ chez seulement 16 % de tous les

patients, par rapport à 75 % pour les défaillances respiratoires et à 72 % pour les défaillances

cardiovasculaires (voir tableau 10).

Tableau 10 :

Population de patients selon le type de dysfonctionnement organique au

départ

XIGRIS

Placebo

Tous les

patients

Nombre de dysfonctionnements

organiques

1

2 ou plus

1

2 ou plus

Patients évaluables :

1 690

Dysfonctionnement organique

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

Respiratoire

113 (53)

519 (82)

118 (58)

522 (82)

1 272 (75)

Cardiovasculaire

66 (31)

536 (84)

58 (29)

554 (87)

1 214 (72)

Rénal

19 (9)

338 (53)

14 (7)

339 (53)

710 (42)

Acidose métabolique

11 (5)

288 (45)

7 (3)

275 (43)

581 (34)

Hématologie

6 (3)

132 (21)

6 (3)

124 (19)

268 (16)

Le traitement par XIGRIS a eu un effet systématique sur la mortalité chez les patients ayant des

taux normaux de protéine C et chez ceux qui avaient de faibles taux de protéine C au début de

l’étude. Les patients ont été classés comme ayant un déficit en protéine C au départ si leur niveau

d’activité de la protéine C, mesuré dans les 24 heures précédant le début de la perfusion du

médicament à l’étude, était au-dessous de la limite inférieure de la normale (81 %). Il n’y a eu

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 29 de 39

Monographie

aucune interaction statistiquement significative dans les effets du traitement par XIGRIS entre

les sous-groupes de patients définis en fonction du statut du déficit en protéine C au départ

(p=0,3338).

Chez les patients traités par XIGRIS, non seulement le risque relatif de décès a été réduit, mais il

y a aussi eu une hausse significative, par rapport aux patients du groupe placebo, du nombre de

jours pendant lesquels il n’était pas nécessaire d’avoir recours à un vasopresseur ni à une

ventilation mécanique. Le séjour à l’unité des soins intensifs ou à l’hôpital n’a pas été plus long

pour les patients traités par XIGRIS ayant survécu que pour ceux du groupe placebo ayant

survécu, et la capacité fonctionnelle était semblable entre les deux groupes.

Une analyse ultérieure des données de PROWESS a montré que la réduction de la mortalité à

l’hôpital dans la majorité des sous-groupes de PROWESS est semblable à la réduction de la

mortalité à 28 jours et à l’hôpital observée dans la population globale de PROWESS. Avec un

traitement par XIGRIS, significativement plus de sujets ayant un sepsis grave ont survécu et ont

quitté l’hôpital et un plus grand nombre de ces survivants sont rentrés à la maison

Même si PROWESS n’était pas été conçu à cette fin, la mortalité à long terme a été évaluée

jusqu’à un maximum de 3,6 ans. Le bienfait de survie aiguë observé chez les sujets ayant un

sepsis grave qui ont reçu XIGRIS persiste jusqu’au congé de l’hôpital. Ce bienfait n’a plus de

signification statistique après ce temps. Une analyse ultérieure suggère que l’effet de XIGRIS

varie selon le score APACHE II et que la survie à long terme est améliorée chez les sujets ayant

des scores APACHE II ≥ 25, mais non chez ceux ayant des scores plus bas

Étude ADDRESS

L’étude ADDRESS a été conçue et menée pour définir le profil bienfait/risque de XIGRIS, en

association avec les meilleurs soins, comme traitement des patients ayant un sepsis grave et

considérés comme étant à plus faible risque de décès (par exemple, selon le score APACHE II ou

en présence d’un seul dysfonctionnement organique). D’après la revue intérimaire des données

provenant d’environ 13 % des patients inscrits, le Comité indépendant de surveillance des

données a recommandé d’arrêter l’étude vu la faible probabilité que l’essai réponde à l’objectif

défini de façon prospective, soit de démontrer une réduction significative du risque de mortalité

toutes causes confondues à 28 jours avec XIGRIS. Par conséquent, l’étude ne comprenait pas

suffisamment de patients pour donner une estimation précise de l’effet de XIGRIS dans cette

population. Toutefois, l’administration de XIGRIS n’a eu aucun effet bénéfique chez les patients

inscrits

. Alors qu’il n’y avait aucune différence statistiquement significative entre les

caractéristiques de base des groupes de traitement, les patients traités par XIGRIS avaient des

valeurs numériquement plus élevées pour plusieurs caractéristiques de base associées à la gravité

de la maladie (par exemple, score APACHE II, défaillance de plusieurs organes et

dysfonctionnement respiratoire).

Dans l’ensemble des patients inscrits à l’étude ADDRESS (N=2 640), le taux de mortalité global

à 28 jours était de 18,5 % pour les patients sous XIGRIS et de 17,0 % pour le groupe placebo

(p=0,34). La mortalité hospitalière était de 20,6 % sous XIGRIS et de 20,5% sous placebo

(p=0,98). Le nombre de décès liés aux hémorragies était faible; toutefois un plus grand nombre

de patients sous XIGRIS sont décédés d’hémorragies par rapport aux patients sous placebo (9

patients contre 3 patients, respectivement). Dans le sous-groupe de patients ayant un score de

base APACHE II <25, aucune différence entre les patients sous XIGRIS et sous placebo n’a été

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 30 de 39

Monographie

observée quant à la mortalité à 28 jours (16,9 % contre 16,0 %, respectivement) et à la mortalité

hospitalière (18,9 % contre 18,8 %, respectivement).

Essais chez des enfants

Une étude ouverte de phase 1B a été menée afin d’évaluer l’innocuité, la pharmacocinétique et la

pharmacodynamie de XIGRIS chez des enfants atteints de sepsis grave. L’étude comportait deux

parties. La première était une étude ouverte avec augmentation de la dose évaluant l’innocuité et

la pharmacocinétique de XIGRIS; elle était menée dans trois groupes d’âge différents (naissance

à < 1 an [n=6], 1 an à < 8 ans [n=8] et 8 ans à < 18 ans [n=7]). La deuxième partie était une étude

ouverte évaluant l’innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de XIGRIS dans les

trois groupes d’âge (naissance à < 1 an [n=19], 1 an à < 8 ans [n=26] et 8 ans à < 18 ans [n=17]).

Dans la première partie de l’étude, les patients ont reçu une fois par jour pendant 4 jours

consécutifs une perfusion de XIGRIS administrée à vitesse constante pendant 6 heures. Quatre

doses ont été étudiées : 6, 12, 24 et 36 µg/kg/h. Les données pharmacocinétiques limitées tirées

de la première partie de l’étude dans cette population de patients ont suggéré qu’une vitesse de

perfusion de 24 µg/kg/h était appropriée pour la deuxième partie de l’étude.

Dans la deuxième partie de l’étude, XIGRIS était administré en perfusion intraveineuse continue

à raison de 24 µg/kg/h pendant 96 heures ± 1 heure aux patients des trois groupes d’âge. La

demi-vie d’élimination moyenne (t

) pour la deuxième partie était d’environ 30 minutes, et la

durée moyenne d’échantillonnage de la dernière concentration plasmatique quantifiable (t

last

était d’environ 45 minutes. Le t

et le t

last

moyens augmentaient dans les groupes d’âge

supérieurs, mais étaient inférieurs, respectivement, à 45 minutes et à 1,5 heure dans tous les

groupes d’âge. Ces estimations révèlent une élimination rapide de XIGRIS, ce qui confirme les

résultats observés chez les sujets sains adultes et les patients adultes atteints de sepsis grave.

Les données pharmacocinétiques limitées que l’on possède sur les patients pédiatriques indiquent

que la clairance plasmatique (CL

) et la concentration à l’état d’équilibre (C

) chez ces patients

sont comparables à celles observées chez les patients adultes atteints de sepsis.

L’étude pédiatrique F1K-MC- EVBP est un essai clinique international de phase 3, contrôlé par

placebo, à double insu et à répartition aléatoire visant à déterminer l’efficacité et l’innocuité de la

drotrécogine alfa (activée) chez les patients pédiatriques atteints de sepsis grave. L’étude a été

arrêtée pour cause d'inutilité lorsqu’une analyse intérimaire prévue a permis de conclure que

l'administration de drotrécogine alfa (activée) pendant 14 jours n’améliorerait probablement pas

le critère d'évaluation principal, soit le délai composite jusqu'à la résolution complète des

dysfonctionnements organiques, par rapport au placebo. Au moment de l’arrêt, 477 des

600 patients visés avaient été inscrits. L’âge médian des patients était de 2,6 ans.

Le nombre d’hémorragies du système nerveux central (SNC) était plus élevé sous drotrécogine

alfa (activée) que sous placebo. Pendant la perfusion (jours 0 à 6 de l’essai), il y a eu cinq cas

d’hémorragies du SNC sous drotrécogine alfa (activée) comparativement à un cas sous placebo.

Quatre des cinq cas de saignements dans le groupe drotrécogine alfa (activée) sont survenus chez

des sujets âgés de ≤ 60 jours ou pesant ≤ 3 kg.

En général, la mortalité globale à 28 jours était semblable dans les deux groupes de traitement

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 31 de 39

Monographie

(41 contre 41). Il y a eu deux décès associés à des saignements sous drotrécogine alfa (activée) et

cinq sous placebo. La fréquence des hémorragies mortelles du SCN, des saignements graves

(pendant la perfusion et les 28 jours de l’essai), des réactions indésirables graves et des

amputations graves était semblable dans les deux groupes.

Essai XPRESS

Dans un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo (XPRESS), on a étudié l’innocuité

de l’héparine administrée à titre prophylactique en concomitance avec Xigris (perfusion de

24 µg/kg/heure pendant 96 heures) chez des adultes atteints de sepsis grave présentant un risque

élevé de mortalité (n=1 935).

Les patients étaient répartis de façon aléatoire selon un rapport 1:1:2 sous héparine/enoxaparine à

faible poids moléculaire (40 mg toutes les 24 heures), sous héparine non fractionnée (5 000 U

toutes les 12 heures) ou sous placebo en concomitance avec une perfusion de Xigris. Avant le

début de l’étude et après la période de perfusion par Xigris, l’emploi d’héparine commerciale

était laissé à la discrétion du chercheur.

Il n’y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement pour

ce qui est de la mortalité toute camuse confondue à 28 jours (ensemble des groupes sous

héparine : 28,3 %; placebo : 31,9 %, p=0,081). Il n’y avait aucune différence statistiquement

significative entre les groupes héparine et placebo pour ce qui est des taux de thromboembolie

veineuse ou de saignements graves, y compris les saignements intracrâniens. Il n’y avait aucune

différence statistiquement significative entre les patients sous héparine et ceux sous placebo pour

ce qui est de la fréquence des saignements entraînant la mort, des saignements graves non

mortels et de thrombocytopénie provoquée par l’héparine pendant les jours 0 à 6 et 0 à 28 de

l’étude. L’administration de faibles doses d’héparine en prophylaxie a toutefois augmenté les

risques de saignements non graves par rapport au placebo pendant les jours 0 à 6 de l’étude.

La fréquence des AVC ischémiques était significativement plus faible chez les patients traités

par héparine au cours des jours 0 à 6 (héparine 0,3 % contre placebo 1,3 %; p=0,018) et des jours

0 à 28 (héparine 0,5 % contre placebo 1,8 %, p=0,009).

Dans le sous-groupe des 889 patients recevant de l’héparine commerciale au début de l’étude, les

risques de mortalité (35,6 % contre 26,9 %, p=0,05) et de saignements graves (18,0 % contre

11,6 %, p=0,008) étaient plus élevés chez les patients répartis aléatoirement sous placebo par

rapport aux patients chez qui l’héparine commerciale a été remplacée par l’héparine à l’étude

(voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES et Effets

indésirables du médicament observés dans les essais cliniques). Les effets indésirables graves

survenus plus fréquemment dans ce sous-groupe comprenaient les effets cardiaques, gastro-

intestinaux et les thromboembolies veineuses. Il n’y avait pas de différence quant aux taux

mortalité et d’effets indésirables graves entre chez les patients des groupes héparine et placebo

qui ne recevaient pas d’héparine commerciale au début de l’étude.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La drotrécogine alfa (activée), obtenue par la technique de l’ADN recombinant, est un

homologue de la protéine C activée endogène dérivée du plasma humain. La molécule

recombinante est identique à la protéine C activée dérivée du plasma pour ce qui est de la

séquence primaire des acides aminés. Elle se distingue seulement par des oligosaccharides

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 32 de 39

Monographie

uniques dans la partie glucidique de la molécule. Bien que les oligosaccharides uniques de la

drotrécogine alfa (activée) ne se retrouvent pas sur la protéine C activée endogène, ils sont

présents dans d’autres protéines humaines endogènes.

On a constaté que la protéine C activée dérivée du plasma avait une remarquable spécificité

d’espèce. Au cours des études de pharmacologie non cliniques, on a constaté que la molécule

recombinante, la drotrécogine alfa (activée), avait aussi cette spécificité.

L’ordre d’activité de la protéine C activée dérivée du plasma humain dans diverses espèces est le

suivant : humain>singe>chien> lapin>cobaye>souris>rat. Une spécificité d’espèce semblable a

aussi été observée

in vitro

pour la drotrécogine alfa (activée). La concentration de drotrécogine

alfa (activée) nécessaire pour prolonger le temps de céphaline activée de 50 % a été environ

quatre fois plus élevée dans le plasma du cobaye et près de douze fois plus élevée dans le plasma

du rat que dans le plasma humain. La protéine C activée dérivée du plasma humain et la

drotrécogine alfa (activée) ont toutes deux l’activité la plus marquée dans le plasma de primates

humains et non humains. Comme les effets varient d’une espèce à l’autre, des doses croissantes

de drotrécogine alfa (activée) ont été nécessaires pour obtenir les effets voulus dans la gamme

des espèces, des primates non humains aux rats.

Dans des modèles antithrombotiques, les doses efficaces (comparaison de perfusions) ont par

exemple été, au cours des études de pharmacologie non cliniques, de 15 µg/kg/h chez le singe

rhésus à 5000 µg/kg/h chez le cobaye. Pour produire un effet antithrombotique chez le rat, un

bolus i.v. de 10 000 µg/kg a été nécessaire.

En raison des différences constatées entre les espèces, il n’est pas possible de déterminer avec

précision la dose de drotrécogine alfa (activée) qui est efficace ou sans danger en se fondant sur

les études expérimentales chez les animaux. Toutefois, les données issues de ces études donnent

d’importants renseignements sur le mécanisme d’action de la drotrécogine alfa (activée) et

l’éclaircissent en partie (voir Partie II : MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

TOXICOLOGIE

Des études sur la toxicité aiguë, subchronique et oculaire, ainsi que sur la génotoxicité,

l’immunogénicité et la compatibilité sanguine ont été effectuées avec la drotrécogine alfa

(activée).

Selon des études sur la toxicité aiguë et subchronique menées chez des singes rhésus, la

drotrécogine alfa (activée) ne semble pas avoir d’effets toxiques autres que ceux découlant de ses

propriétés antithrombotiques. Les effets résultant de l’activité pharmacologique comprennent la

prolongation du temps de céphaline activée et du temps de prothrombine; les effets généraux

chez les animaux découlent des propriétés antithrombotiques du médicament. Aux doses plus

élevées, une hémorragie et une inflammation vasculaire accompagnées d’une thrombose et d’une

embolie au point de piqûre sont survenues et ont parfois évolué vers la mort. Des anticorps IgG

anti-drotrécogine alfa (activée) ont été produits chez des singes rhésus par suite de

l’administration initiale et de la réadministration de la drotrécogine alfa (activée); aucune

réaction d’hypersensibilité n’a été associée à la production d’anticorps. L’ajout de drotrécogine

alfa (activée) au sang entier de singes rhésus ou d’humains n’a pas causé d’hémolyse. La dose de

drotrécogine alfa (activée) sous laquelle aucun effet indésirable n’a été observé chez les singes

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 33 de 39

Monographie

au cours d’une perfusion de 96 heures a été de 2 mg/m

/h (ce qui équivaut à environ 48 µg/kg/h

chez l’humain). Au cours d’une évaluation de son pouvoir génotoxique, la drotrécogine alfa

(activée) n’a pas produit d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytes du sang

périphérique humain ni dans les micronoyaux des érythrocytes de la moelle osseuse des souris.

La préparation commerciale de drotrécogine alfa (activée) n’a pas causé d’irritation oculaire chez

des lapins.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 34 de 39

Monographie

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XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

Page 37 de 39

Monographie

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

XIGRIS

®

drotrécogine alfa (activée)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une «monographie de produit» publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de XIGRIS et s’adresse

tout particulièrement aux patients et/ou à leur famille élargie. Ce

dépliant est un résumé et ne contient donc pas tous les

renseignements pertinents sur XIGRIS. Pour toute question au

sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Usage de XIGRIS :

XIGRIS est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de

sepsis grave chez qui les risques de décès sont élevés.

Lorsqu’un patient a une infection grave, il peut y avoir une

formation anormale de caillots dans son sang. Ces caillots

peuvent bloquer l’apport sanguin à des parties importantes de

l’organisme, comme les reins et les poumons. Cela entraîne une

maladie appelée sepsis grave, qui peut rendre le patient très

malade. Certains patients décéderont de cette maladie.

Effet de XIGRIS :

XIGRIS aide à contrôler la coagulation du sang et

l’inflammation. Lorsqu’un patient a une infection grave, il peut

y avoir une formation anormale de caillots dans son sang. Ces

caillots peuvent bloquer l’apport sanguin à des parties

importantes du corps, comme les reins et les poumons. Cela

entraîne une maladie appelée sepsis grave, qui peut rendre le

patient très malade. Certains patients décèderont de cette

maladie. XIGRIS aide l’organisme du patient atteint de sepsis

grave à arrêter la formation de caillots, à se débarrasser des

caillots existants et à réduire l’inflammation causée par

l’infection.

Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Un patient ne devrait pas être traité par XIGRIS s’il a une

allergie à la drotrécogine alfa (activée) ou à tout autre ingrédient

de XIGRIS, cités dans la section Ingrédients non médicinaux de

ce dépliant, ou à la thrombine bovine (protéine dérivée de la

vache).

Un patient ne doit pas prendre XIGRIS dans les cas suivants :

il a un saignement interne

il a eu un saignement dans le cerveau appelé AVC

hémorragique au cours des 3 derniers mois

il a subi une chirurgie du cerveau ou de la colonne

vertébrale ou a été hospitalisé pour blessure grave à la tête

au cours des 2 derniers mois

il a eu un accident grave et pourrait mourir d’une hémorragie

il a un cathéter épidural (tube dans la colonne vertébrale)

il a une tumeur au cerveau ou une masse semblable dans la

tête

Ingrédient médicinal :

L’ingrédient actif de XIGRIS est la drotrécogine alfa (activée),

substance très semblable à une protéine qui se trouve à l’état

naturel dans le sang.

Ingrédients non médicinaux importants :

XIGRIS contient les ingrédients inactifs suivants : saccharose,

chlorure de sodium, citrate (système tampon composé d’acide

citrique, de citrate de sodium, d’acide chlorhydrique et

d’hydroxyde de sodium). Il peut aussi contenir de l’acide

chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium, au besoin.

Formes posologiques :

XIGRIS est fourni à l’hôpital sous forme de poudre dans des

fioles de 5 mg et de 20 mg. Un pharmacien hospitalier, une

infirmière ou un médecin dissoudra la poudre de XIGRIS dans de

l’eau pour injection et dans une solution de chlorure de sodium.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Tous les médicaments sont associés à des risques et à des

bienfaits. Si un médecin envisage d’administrer XIGRIS à un

patient, il évaluera avec soin les bienfaits potentiels par rapport

aux risques éventuels associés à ce traitement. XIGRIS pourrait

ne pas être bénéfique ou pourrait nuire à des patients présentant

certaines caractéristiques. Quelques affections accroissent le

risque de saignement en cas de traitement par XIGRIS.

conséquent, avant de commencer à administrer XIGRIS, le

médecin examinera et évaluera le besoin pour un patient d’être

traité par XIGRIS.

Lorsque de faibles doses d’héparine sont administrées en

concomitance avec Xigris pour prévenir une thromboembolie

veineuse (TEV), l’administration d’héparine ne doit pas être

interrompue sauf si un trouble médical rend l’arrêt nécessaire.

Il faut aviser le médecin si un patient a un risque accru de

saignement, par exemple :

s’il a un problème connu de saignement ou une affection dans

laquelle un saignement important pourrait se produire ou

serait difficile à contrôler

s’il prend d’autres médicaments qui modifient la façon dont

le sang coagule

s’il a un nombre réduit de plaquettes (cellules dans le sang)

s’il a eu un saignement dans l’estomac ou les intestins au

cours des 6 dernières semaines

s’il a eu un AVC provoqué par un caillot sanguin au cours

des 3 derniers mois

s’il a des vaisseaux sanguins anormaux dans le cerveau ou

une pression accrue dans le cerveau

s’il a depuis longtemps un problème grave au foie

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT.

XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Monographie

Femmes enceintes : Indiquez au médecin ou au professionnel

de la santé si la patiente est enceinte ou si elle prévoyait

devenir enceinte ou si elle allaite. Il n’est pas recommandé

d’utiliser XIGRIS pendant la grossesse. Le médecin peut

discuter des risques et des bienfaits qui s’y rattachent.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez le médecin ou le professionnel de la santé de tout

autre médicament que prend déjà le patient, y compris tout

médicament acheté sans ordonnance à la pharmacie, au

supermarché ou dans un magasin d’alimentation santé. Les

médicaments qui pourraient interagir avec XIGRIS sont :

Les médicaments qui altèrent la coagulation du sang,

comme la warfarine, l’héparine et l’aspirine

Lorsque de faibles doses d’héparine sont administrées en

concomitance avec Xigris pour prévenir une thromboembolie

veineuse (TEV), l’administration d’héparine ne doit pas être

interrompue sauf si un trouble médical rend l’arrêt nécessaire.

L’effet de ces médicaments peut être modifié par XIGRIS ou ils

peuvent nuire à son action. Le patient pourrait avoir besoin de

quantités différentes de ses médicaments ou devoir prendre

d’autres médicaments.

Le professionnel de la santé a plus de renseignements sur les

médicaments avec lesquels il faut être prudent ou qu’il faut

éviter pendant le traitement par XIGRIS.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle :

La dose recommandée de XIGRIS est de 24 microgrammes par

kilogramme de poids corporel toutes les heures pendant

96 heures.

Mode d’administration :

Un pharmacien hospitalier, une infirmière ou un médecin

dissoudra la poudre de XIGRIS dans de l’eau pour injection et

dans une solution de chlorure de sodium. Ce liquide sera ensuite

injecté dans les veines à partir d’un sac ou d’une pompe.

XIGRIS sera administré pendant 96 heures. Si l’administration

de XIGRIS doit être interrompue, elle peut être reprise afin

d’atteindre un total de 96 heures.

Le médecin pourrait vouloir arrêter le traitement du fait des

risques associés à certaines procédures ou interventions

chirurgicales. Dans la plupart des cas, le traitement peut être

repris en toute sécurité, à la discrétion du médecin.

Surdose :

Comme XIGRIS sera administré sous la supervision d’un

médecin, il est peu probable qu’une trop grande quantité soit

administrée. Toutefois, si un patient a un effet indésirable, quel

qu’il soit, après avoir reçu XIGRIS, il faut le dire

immédiatement au médecin ou à l’infirmière. Il n’y a pas

d’antidote connu à XIGRIS. En cas de surdosage, la perfusion

doit être arrêtée immédiatement, et le médecin doit surveiller

attentivement le patient.

EFFETS INDÉSIRABLES ET DIRECTIVES

Comme tous les médicaments, XIGRIS peut avoir des effets

indésirables. Tel qu’indiqué précédemment, XIGRIS peut

augmenter le risque de saignements, ce qui peut être grave ou

menacer la vie.

Si on observe un effet indésirable qui n’est pas indiqué dans ce

dépliant, il faut en aviser immédiatement le médecin.

Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu pendant le traitement par XIGRIS, communiquez

avec le médecin ou le professionnel de la santé.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

XIGRIS est entreposé à l’hôpital dans les conditions suivantes :

Il doit être conservé au réfrigérateur, entre 2° et 8 °C, dans

son emballage original (non reconstitué).

Il ne doit pas être congelé ni utilisé s’il a été congelé.

Il faut protéger les fioles non reconstituées de la lumière en

les conservant dans la boîte jusqu’à leur utilisation.

Il doit être gardé hors de la portée des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Pour surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada

recueille des renseignements sur les effets graves et inattendus

des médicaments par l’entremise du Programme Canada

Vigilance. Si vous croyez avoir eu une réaction grave ou

inattendue à ce médicament, vous pouvez en faire mention à

Canada Vigilance :

par téléphone (sans frais) : 866-234-2345

par télécopieur (sans frais) : 866-678-6789

en ligne : www.healthcanada.gc.ca/medeffect

par courriel : CanadaVigilance@hc-sc.gc.ca

par la poste :

Bureau national de Canada Vigilance

Bureau de l’information sur l’innocuité et l’efficacité des

produits de santé commercialisés

Direction des produits de santé commercialisés

Santé Canada

Pré Tunney, Indice postal : 0701C

Direction générale des produits de santé et des aliments

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

REMARQUE : Pour obtenir de l’information sur la prise en

charge d’un effet indésirable, contactez votre fournisseur de

soins de santé avant de communiquer avec Canada Vigilance.

Le Programme Canada Vigilance ne prodigue pas des

conseils médicaux.

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XIGRIS (drotrécogine alfa [activée])

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Ce dépliant a été préparé par Eli Lilly Canada Inc., Toronto,

Ontario, M1N 2E8.

Dernière révision :

20 août 2009

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