RIVA-MIRTAZAPINE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Mirtazapine
Disponible depuis:
LABORATOIRE RIVA INC.
Code ATC:
N06AX11
DCI (Dénomination commune internationale):
MIRTAZAPINE
Dosage:
30MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Mirtazapine 30MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTIDEPRESSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0143928002; AHFS: 28:16.04.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02265265
Date de l'autorisation:
2005-02-22

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RIVA-MIRTAZAPINE

Comprimés de mirtazapine, USP

30 mg

Antidépresseur

LABORATOIRE RIVA INC.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec

J7C 3V4

www.labriva.com

Date de révision:

21 décembre 2017

Numéro de contrôle de la présentation: 211805

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE .................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 18

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 22

SURDOSAGE ........................................................................................................................ 24

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................... 25

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ......................................................................................... 28

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 28

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................... 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................ 30

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 30

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 31

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ....................................................................................... 32

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 36

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 40

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................ 42

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Pr

RIVA-MIRTAZAPINE

Comprimés de mirtazapine, USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non

médicinaux

Orale

Comprimés dosés à

30 mg

Cellulose microcristalline, dioxyde de silice

colloïdal, dioxyde de titanium, glycolate

d'amidon sodique, lactose, oxyde de fer jaune,

polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium

ainsi que les ingrédients suivants :

Les comprimés à

30 mg

contiennent aussi :

oxyde de fer rouge, polyalcool de vinyle, talc

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

RIVA-MIRTAZAPINE

(mirtazapine) est indiqué pour le soulagement des symptômes de la

dépression.

Utilisation prolongée de la mirtazapine

Une étude ouverte contrôlée par placebo a démontré l'efficacité de la mirtazapine à maintenir une

réponse chez des patients atteints de trouble dépressif majeur pendant 40 semaines ou moins

après 8 à 12 semaines du traitement initial. Néanmoins, le médecin qui choisit l'utilisation de

RIVA-MIRTAZAPINE

pour des périodes prolongées devrait périodiquement évaluer la réponse

à long terme de chaque patient.

Personnes âgées (> 65 ans)

Les données issues des études cliniques et de l’expérience donnent à penser que l’utilisation de

la mirtazapine

chez des personnes âgées pourrait être associée à des différences en matière

d’innocuité ou d’efficacité. Le lecteur trouvera de plus amples détails dans les sections appropriées

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Somnolence; Populations

particulières, Personnes âgées (> 65 ans); POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières,

Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans)

L’emploi de RIVA-MIRTAZAPINE

n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de

modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation,

voir

également les

sections EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières,

Enfants).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité

RIVA-MIRTAZAPINE (mirtazapine) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une

hypersensibilité connue au médicament ou à l’une ou l’autre de ses composantes.

Voir

la section

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste

complète des ingrédients.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Chez les patients qui reçoivent des agents qui peuvent avoir des répercussions sur le système

sérotoninergique, administrés en concomitance avec un inhibiteur de la monoamine oxydase

(MAO), des cas de réactions graves, parfois mortelles, ont été signalés, incluant l’hyperthermie,

la rigidité, la myoclonie, l’instabilité autonome pouvant être accompagnée de fluctuations rapides

des signes vitaux et des changements de l’état mental, notamment une agitation extrême évoluant

en délire et en coma. Ces réactions ont aussi été signalées chez des patients qui ont récemment

cessé de prendre un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) et qui ont

commencé à prendre un inhibiteur de la MAO. Certains cas présentaient des caractéristiques

semblables à un syndrome sérotoninergique ou à un syndrome neuroleptique malin (

voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/Syndrome

neuroleptique malin). Il ne faut donc pas administrer RIVA-MIRTAZAPINE

en concomitance

avec un inhibiteur de la MAO (incluant le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de

méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant], qui sont des exemples

d’inhibiteurs de la MAO moins connus) ou dans les deux semaines au minimum qui suivent la

fin d’un traitement à un inhibiteur de la MAO. Le traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE

doit

alors être entrepris avec prudence, et la dose augmentée graduellement jusqu’à l’obtention de la

réponse optimale. Il ne faut pas administrer d’inhibiteur de la MAO dans les deux semaines qui

suivent la fin du traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

LIEN POSSIBLE AVEC LA MANIFESTATION DE MODIFICATIONS DU

COMPORTEMENT ET DE L’ÉMOTIVITÉ, Y COMPRIS L’AUTOMUTILATION

Chez l’enfant : données d’études cliniques contrôlées par placebo

Des analyses récentes de bases de données d’études cliniques contrôlées par placebo

ayant porté sur l’innocuité des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

(ISRS) et d’autres antidépresseurs plus récents donnent à penser que l’utilisation de

ces médicaments – comparée à un placebo – chez des patients de moins de 18 ans

peut être liée à des modifications du comportement et de l’émotivité, notamment à un

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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risque accru d’idées et de comportements suicidaires.

Les faibles effectifs des bases de données, de même que la variabilité des taux

obtenus avec le placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les

profils d’innocuité relatifs de ces médicaments.

Chez l’adulte et chez l’enfant : données supplémentaires

Il existe des études cliniques et des rapports de pharmacovigilance sur les ISRS et les

autres antidépresseurs plus récents, autant chez l’enfant que chez l’adulte, faisant état

de manifestations indésirables sévères typiques d’agitation couplées à de

l’automutilation ou à un comportement néfaste envers les autres. Les manifestations

indésirables d’agitation comprennent : akathisie, agitation, désinhibition, labilité

émotionnelle, hostilité, agression et dépersonnalisation. Dans certains cas, elles se sont

produites dans les quelques semaines suivant le début du traitement.

Il est recommandé de surveiller étroitement les patients de tous âges, à la recherche d’idées

suicidaires et d’autres indicateurs possibles d’un comportement suicidaire. Il faut notamment

être à l’affût de toute modification comportementale et émotionnelle caractérisée par une

agitation.

Symptômes de sevrage

On NE DOIT PAS interrompre brusquement le traitement des patients qui prennent RIVA-

MIRTAZAPINE

à cause du risque de symptômes de sevrage. Au moment où le médecin

décide d'interrompre la prise d'un ISRS ou d’un autre antidépresseur plus récent, il est

recommandé de procéder à la réduction graduelle de la dose plutôt qu’à l’interruption

brutale du traitement.

Lactose

Le lactose est l’un des ingrédients non médicinaux que renferment les comprimés RIVA-

MIRTAZAPINE. Par conséquent, les patients qui présentent les troubles héréditaires rares que sont

l’intolérance au galactose ou le syndrome de malabsorption du glucose-galactose devraient

s’abstenir de prendre des comprimés RIVA-MIRTAZAPINE.

Agranulocytose

Lors des études cliniques de précommercialisation, deux patients (dont l’un était atteint du

syndrome de Gougerot-Sjögren) sur 2 796 traités avec les comprimés de mirtazapine

ainsi qu’un

patient traité à l’imipramine ont présenté une agranulocytose. Dans ces trois cas, ce trouble a

disparu après l’interruption du traitement. Au cours de la période suivant la commercialisation du

produit, de très rares cas d’agranulocytose – la plupart du temps réversible – ont été signalés, mais

certains se sont révélés mortels. Les cas de mortalité ont pour la plupart été observés chez des

patients de plus de 65 ans. Cependant, au moins un décès a été observé chez un sujet plus jeune.

Les patients qui doivent amorcer un traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE

doivent être informés

du risque d'agranulocytose, et ils doivent communiquer avec leur médecin s’ils présentent des

signes d’infection tels que fièvre, frissons, mal de gorge et ulcération des muqueuses. En cas de

maux de gorge, de fièvre, de stomatite ou d’autres signes d’infection ainsi que d’une faible

numération des globules blancs, il faut interrompre le traitement avec les comprimés RIVA-

MIRTAZAPINE

et surveiller le patient de près.

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Arrêt du traitement par RIVA-MIRTAZAPINE

Lors de l'arrêt du traitement, il faut surveiller les patients en raison des symptômes de sevrage

éventuels, entre autres, étourdissements, rêves anormaux, perturbations sensorielles (y compris

paresthésie et sensations de choc électrique), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées,

tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou d'autres symptômes qui pourraient être

cliniquement significatifs (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES). On recommande, si possible, de

réduire la dose graduellement sur plusieurs semaines plutôt que de cesser brusquement la prise du

médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après une baisse de la dose ou l'arrêt du

traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en fonction de la réponse clinique du

patient (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les précautions supplémentaires qui s’imposent sont présentées ci-après.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir

la section TOXICOLOGIE pour connaître les résultats des études réalisées auprès d’animaux.

Système cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT / torsade de pointes

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsade de pointes, de tachycardie ventriculaire, de

fibrillation ventriculaire, d’arrêt cardiaque et de mort subite ont été rapportés après la

commercialisation de la mirtazapine. Dans la plupart des cas, les événements sont survenus après

une surdose ou chez des patients présentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle

QT, y compris l’administration concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et

SURDOSAGE). Il faut user de prudence lorsque RIVA-MIRTAZAPINE est prescrit à des patients

atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ou présentant des antécédents familiaux

d’allongement de l’intervalle QT, et lorsqu’il est administré conjointement avec d’autres

médicaments que l’on croit associés à un allongement de l’intervalle QTc. Les torsades de pointes

peuvent être asymptomatiques ou être associées à des symptômes, comme des étourdissements, des

palpitations, une syncope ou des convulsions. Lorsqu’elles persistent, les torsades de pointes

peuvent causer une fibrillation ventriculaire et une mort subite d’origine cardiaque.

L’effet de la mirtazapine sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude clinique

contrôlée par placebo et par comparateur actif (moxifloxacine à 400 et à 800 mg) et menée avec

répartition aléatoire auprès de 54 volontaires sains à l’aide d’une analyse du lien entre l’exposition

et la réponse au médicament. Cette étude a permis de mettre en évidence que la mirtazapine,

administrée à raison de 45 mg (dose thérapeutique) ou de 75 mg (dose supérieure à la dose

thérapeutique), contrairement à la moxifloxacine, n’avait aucun effet cliniquement significatif sur

l’intervalle QTc.

Étant donné que des cas de torsade de pointes, y compris une fibrillation ventriculaire et une mort

subite, ont été rapportés après la commercialisation de RIVA-MIRTAZAPINE, il faut toutefois

tenir compte du fait que, dans certaines situations, ces événements pourraient survenir pendant un

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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traitement avec la mirtazapine.

Cholestérol et triglycérides

Des études américaines contrôlées et de courte durée ont révélé une hausse de la cholestérolémie,

en l’absence de jeûne, à plus de 20 % au-dessus de la limite supérieure de la normale chez 15

% des patients traités avec la mirtazapine, contre 7 % pour le placebo. Dans ces mêmes études,

la triglycéridémie, en l’absence de jeûne, a atteint plus de 500 mg/dL chez 6 % des patients

prenant la mirtazapine, contre 3 % pour le placebo.

Maladies concomitantes

Administration à des patients atteints d’une maladie concomitante

L’expérience clinique est limitée quant à l’administration de mirtazapine

à des patients atteints

d’une maladie systémique concomitante. Par conséquent, il faut être prudent quand on prescrit

RIVA-MIRTAZAPINE

à des patients atteints de maladies ou de troubles qui influent sur le

métabolisme ou les réponses hémodynamiques.

Antécédents de maladies cardiovasculaires

La mirtazapine

n’a pas été évalué systématiquement ou utilisé assez abondamment chez des

patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou d’autres affections cardiaques

sérieuses. Lors des premières études de pharmacologie clinique, La mirtazapine

a été associé à

une hypotension orthostatique importante chez des volontaires en bonne santé. On a rarement

signalé une hypotension orthostatique chez des patients souffrant de dépression. Il faut faire

preuve de prudence lorsqu’on utilise RIVA-MIRTAZAPINE

chez des patients atteints de

maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires pouvant être aggravées par l’hypotension

(antécédents d’infarctus du myocarde, angine ou accident ischémique cérébral) et de troubles

prédisposant à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement antihypertenseur).

Dépendance/tolérance

Dépendance physique et psychologique

La possibilité que la mirtazapine

entraîne des abus, une tolérance ou une dépendance physique n’a

pas été étudiée systématiquement, ni chez les animaux, ni chez les humains. Bien que les études

cliniques n’aient révélé aucune tendance à susciter des comportements de recherche de drogue,

ces observations n’étaient pas systématiques et il est impossible de prédire, à partir de cette

expérience restreinte, dans quelle mesure un médicament qui agit sur le SNC risque d’être mal

utilisé ou de faire l’objet d’abus, une fois mis en marché. Pour cette raison, il faut soigneusement

évaluer les patients pour dépister toute toxicomanie et, le cas échéant, ces patients doivent faire

l’objet d’une surveillance étroite quant à l’abus ou à la mauvaise utilisation de la mirtazapine

ex., l’apparition d’une tolérance, l’augmentation de la dose ou un comportement de recherche de

drogue).

Système endocrinien/métabolisme

Augmentation de l’appétit et gain pondéral

Des études contrôlées de courte durée menées aux É.-U. ont permis de constater que la prise de la

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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mirtazapine

entraînait une augmentation de l’appétit chez 17 % des patients et un gain pondéral

chez 12 %, contre 2 %, dans les deux cas, chez les patients ayant pris un placebo. Dans ces

mêmes études, un gain pondéral ≥ 7 % s’est produit chez 7,5 % des patients prenant la

mirtazapine, contre 0 % pour le placebo. Le gain pondéral moyen dans les études contrôlées de

longue durée aux É.-U. était d’environ 3,6 kg (8 lb) sur 28 semaines.

Diabète

La prudence s’impose pour le traitement des patients atteints de diabète. Les antidépresseurs

peuvent altérer la maîtrise glycémique chez les patients diabétiques. Il peut être nécessaire

d'ajuster la dose d’insuline ou de l’hypoglycémiant oral, et une surveillance étroite est

recommandée.

Hyponatrémie

De très rares cas d’hyponatrémie ont été rapportés avec l’utilisation de la mirtazapine. On doit user de

prudence chez les patients à risque, notamment chez les personnes âgées ou les patients qui reçoivent

conjointement des médicaments reconnus pour causer une hyponatrémie.

Appareil génito-urinaire

Bien que la mirtazapine ne présente qu’une très faible activité anticholinergique, la prudence

s’impose pour le traitement des patients présentant des troubles mictionnels, tels que ceux causés

par l’hypertrophie de la prostate.

Fonction hématologique

Voir

la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Agranulocytose.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Atteinte hépatique

La concentration plasmatique de la mirtazapine s’élève chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique modérée et grave (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et situations particulières). Chez de tels patients, une augmentation de la dose doit se

faire sous étroite surveillance (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hausse des taux de transaminases

Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, on a constaté des hausses importantes,

sur le plan clinique, du taux d’ALT (SGPT) (3 fois la valeur normale) chez 2 % des patients

traités avec la mirtazapine

et chez 0 % de ceux prenant le placebo. La plupart des patients n’ont

pas manifesté de signes ou de symptômes associés à une fonction hépatique altérée. Alors que

quelques patients ont dû abandonner le traitement en raison d’augmentations du taux d’ALT,

d’autres l’ont poursuivi et leurs taux d’enzymes sont redevenus normaux durant le traitement. Il

faut utiliser la mirtazapine avec prudence chez les patients dont la fonction hépatique est altérée

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Ictère

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Si un ictère apparaît, il convient de mettre fin au traitement.

Système nerveux

Somnolence

Lors d’études américaines contrôlées et de courte durée, on a observé un effet de somnolence

accompagnant la prise des comprimés de mirtazapine

chez 54 % des patients, contre 18 % pour

le placebo. Dans ces études, la somnolence a entraîné l’abandon du traitement chez 10 % des

patients recevant de la mirtazapine, contre 2 % pour ceux du groupe placebo. La mirtazapine

peut

altérer les fonctions mentales ou motrices en raison de son effet sédatif marqué. Il faut donc

conseiller aux patients d’éviter les activités dangereuses, telles que la conduite automobile ou

l’utilisation de machines dangereuses, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement sûrs que RIVA-

MIRTAZAPINE

ne nuit pas à leur capacité de se livrer à ces activités sans danger.

Akathisie/instabilité psychomotrice

L’utilisation d’antidépresseurs a été associée à l’apparition d’une akathisie, un trouble caractérisé

par une instabilité subjective déplaisante ou pénible et par le besoin de bouger, souvent

accompagné d’une incapacité à rester immobile ou assis. Ces symptômes sont plus susceptibles

d’apparaître pendant les premières semaines du traitement. Chez les patients qui présentent ces

symptômes, une augmentation de la dose peut être nocive.

Étourdissements

Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, des étourdissements ont été liés à la prise

de mirtazapine

chez 7 % des patients, contre 3 % pour le placebo.

Activation d’une manie ou d’une hypomanie

Dans toutes les études, contrôlées ou non, menées aux É.-U., des accès maniaques ou

hypomaniaques se sont produits chez environ 0,2 % (3/1 299) des patients traités avec la

mirtazapine. Bien que la fréquence de tels accès ait été très faible durant le traitement avec la

mirtazapine, il faut faire preuve de prudence pour les patients ayant des antécédents de manie ou

d’hypomanie.

Crises convulsives

Lors des études cliniques de précommercialisation, une seule crise convulsive a été signalée parmi

les 2 796 patients américains et non américains traités avec la mirtazapine. Cependant, aucune

étude contrôlée n’a été menée avec des patients ayant des antécédents de crises convulsives.

Pour cette raison, il faut utiliser RIVA-MIRTAZAPINE

avec prudence chez des patients ayant de

tels antécédents.

Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin

Des événements ressemblant à un syndrome sérotoninergique ou à un syndrome neuroleptique

malin sont survenus, à de rares occasions, en association avec le traitement au moyen de la

mirtazapine, particulièrement lorsque la mirtazapine

est administré en concomitance avec d’autres

agents sérotoninergiques et/ou neuroleptiques/antipsychotiques. Comme ces syndromes pourraient

entraîner des états pouvant mettre la vie des patients en danger, il faut cesser le traitement avec

RIVA-MIRTAZAPINE

si les patients présentent une combinaison de symptômes pouvant inclure

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l’instabilité autonome pouvant être accompagnée de

fluctuations rapides des signes vitaux et des changements de l’état mental, notamment une

confusion, de l’irritabilité, une agitation extrême évoluant en délire et en coma, et il faut

entreprendre un traitement symptomatique de soutien. En raison du risque d’apparition de

syndrome sérotoninergique ou de syndrome neuroleptique malin, il ne faut pas administrer RIVA-

MIRTAZAPINE

en concomitance avec un inhibiteur de la MAO (incluant le linézolide, un

antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant]¸ qui

sont des exemples d’inhibiteurs de la MAO moins connus) ou un précurseur de la sérotonine (tels

que le L-tryptophane et l’oxitriptan) et il faut l’utiliser avec prudence chez les patients qui prennent

d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, lithium, tramadol, millepertuis et la plupart des

antidépresseurs tricycliques) ou des neuroleptiques/antipsychotiques (

voir

CONTRE-

INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles ophtalmiques

La prudence s’impose pour le traitement des patients atteints de glaucome aigu à angle étroit et

présentant une pression intraoculaire élevée.

Troubles psychiatriques

Suicide

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide

(événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce que le trouble dépressif se résorbe

sensiblement. Comme c’est le cas pour tout patient traité avec des antidépresseurs, les patients à

risque élevé doivent être surveillés de près au stade initial de la pharmacothérapie. Comme il est

possible de n’observer aucune amélioration pendant les premières semaines de traitement, et au-

delà, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce qu’une amélioration soit

constatée. D’après l’expérience clinique générale, le risque de suicide peut augmenter pendant les

stades précoces du rétablissement. On sait que les patients qui ont des antécédents d’actes

suicidaires ou ceux qui démontrent un degré élevé d’idées suicidaires avant d’amorcer le traitement

présentent un risque accru de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et ils doivent par

conséquent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.

De plus, une méta-analyse d’études contrôlées par placebo chez des adultes atteints de troubles

psychiatriques prenant des antidépresseurs réalisée par la FDA a montré un risque accru de

comportement suicidaire avec les antidépresseurs, comparativement au placebo, chez les patients

de moins de 25 ans.

Il faut prescrire la plus faible dose de RIVA-MIRTAZAPINE, conformément aux pratiques de

bonne gestion des patients, de façon à réduire le risque de surdose (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de modifications du

comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation).

Fonction rénale

Insuffisance rénale et hépatique

Des hausses des concentrations plasmatiques de la mirtazapine se produisent chez les patients

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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atteints d’insuffisance rénale modérée et grave et, dans une moindre mesure, dans les cas

d’insuffisance hépatique (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et situations particulières). Chez de tels patients, une augmentation de la dose doit

se faire sous étroite surveillance (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations particulières

Femmes enceintes

L’innocuité de la mirtazapine

pendant la grossesse n’a pas été démontrée. Il ne devrait donc pas

être administré à des femmes en âge de procréer ou qui allaitent, à moins que, de l’avis du

médecin traitant, les avantages attendus pour la patiente ne dépassent les risques possibles courus

par l’enfant ou le fœtus.

Complications vers la fin du troisième trimestre de la grossesse suivant l’exposition aux

antidépresseurs les plus récents

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés vers la fin du

troisième trimestre de la vie intra-utérine à un ISRS ou à d'autres antidépresseurs plus récents,

comme la mirtazapine, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une

aide respiratoire et une alimentation par intubation. Ces complications peuvent se produire

immédiatement après l'accouchement. Les observations cliniques signalées comptaient : détresse

respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, température instable, difficultés à s’alimenter,

vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, bougeotte,

irritabilité et pleurs constants. La fréquence des symptômes peut varier d'un médicament à l'autre.

Ces caractéristiques correspondent soit à un effet toxique direct des ISRS et autres antidépresseurs

plus récents, ou – peut-être – à une réaction de sevrage. Il est à noter que, dans certains cas, le

portrait clinique correspond au syndrome sérotoninergique (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin).

Le médecin traitant une femme enceinte par RIVA-MIRTAZAPINE

pendant le troisième trimestre

doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles de ce traitement (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Aucune femme enceinte n’a été exposée au médicament durant les études cliniques réalisées.

Femmes qui allaitent

L’innocuité de la mirtazapine

pendant l’allaitement n’a pas été établi. Les données chez l’animal

et les données limitées chez l’humain montrent la présence de faibles concentrations de

mirtazapine dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou d’abandonner le traitement avec

RIVA-MIRTAZAPINE

ou de poursuivre ou d’abandonner l’allaitement doit être prise en tenant

compte des bienfaits et des risques éventuels pour la mère et le nourrisson.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la mirtazapine

chez les enfants de moins de

18 ans n’ont pas été

établies. RIVA-MIRTAZAPINE

n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de

modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation; EFFETS

INDÉSIRABLES, Enfants, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET

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RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Enfants).

Il n’existe aucune donnée d'innocuité au long cours, concernant la croissance, la maturation et le

développement cognitif et comportemental chez les enfants et chez les adolescents.

Personnes âgées (> 65 ans)

Des études de pharmacocinétique ont révélé une clairance réduite chez les personnes âgées, la

clairance la plus faible ayant été observée chez les femmes. Les patients âgés pourraient être

plus vulnérables aux effets indésirables tels que la somnolence, les étourdissements ou la

confusion. Il ne faut augmenter le titrage de la dose qu’avec prudence (

voir

MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Somnolence).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement

Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, 16 % des patients qui ont reçu les

comprimés de mirtazapine

ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable,

contre 7 % pour le placebo. L’événement indésirable responsable de plus de 5 % des abandons du

traitement à la mirtazapine

était la somnolence (10 %).

Effets indésirables fréquemment observés aux É.-U. lors d’études cliniques contrôlées de

courte durée

Les effets indésirables observés le plus souvent en rapport avec le traitement au moyen de la

mirtazapine

(chez 5 % ou plus des sujets traités avec la mirtazapine

et au moins deux fois plus

fréquents que chez les sujets prenant un placebo) ont été la somnolence (54 % vs 18 %),

l’augmentation de l’appétit (17 % vs 2 %), le gain pondéral (12 % vs 2 %) et les étourdissements

(7 % vs 3 %).

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux

d'effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas

être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés

d'études cliniques s'avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament

et leurs taux approximatifs.

Effets indésirables survenus chez 1 % ou plus des patients traités avec la mirtazapine

Le tableau ci-après présente les événements indésirables qui se sont produits chez 1 % ou plus des

patients traités avec la mirtazapine

(et plus souvent que chez les patients recevant un placebo)

ayant participé à des études américaines de courte durée et contrôlées par placebo, où la dose

165

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 13 de 47

quotidienne allait de 5 à 60 mg. Les chercheurs ont signalé ces événements indésirables cliniques

avec leurs propres termes. Ces événements indésirables ont ensuite été classés en fonction de la

terminologie COSTART.

En prescrivant ce médicament, le médecin doit savoir que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés

pour prévoir l’incidence des effets secondaires dans la pratique courante alors que les

caractéristiques des patients et divers facteurs diffèrent de ceux qui étaient présents lors des études

cliniques. De façon analogue, les fréquences citées ne peuvent pas se comparer aux chiffres

obtenus dans les autres recherches comportant différents traitements, différentes utilisations et

différents chercheurs. Les chiffres cités donnent toutefois au médecin quelques indications lui

permettant d’évaluer approximativement le rôle relatif des facteurs liés aux médicaments ou

d’autres facteurs non médicamenteux contribuant au taux d’incidence des effets secondaires dans

la population étudiée.

Tableau 1 : Incidence des effets cliniques indésirables (≥ 1 % pour la mirtazapine)

dans les études cliniques

américaines de courte durée et contrôlées par placebo

1,2,3

Effets indésirables selon le système

physiologique

Mirtazapine

N = 453

Placebo

N = 361

Organisme entier

Asthénie

34 (8 %)

17 (5 %)

Syndrome grippal

22 (5 %)

9 (3 %)

Douleurs dorsales

9 (2 %)

3 (1 %)

Appareil digestif

Sécheresse buccale

112 (25 %)

54 (15 %)

Augmentation de l’appétit

76 (17 %)

7 (2 %)

Constipation

57 (13 %)

24 (7 %)

Métabolisme et nutrition

Gain pondéral

54 (12 %)

6 (2 %)

Œdème périphérique

11 (2 %)

4 (1 %)

Œdème

6 (1 %)

1 (0 %)

Appareil musculosquelettique

Myalgie

9 (2 %)

3 (1 %)

Système nerveux

Somnolence

243 (54 %)

65 (18 %)

Étourdissements

33 (7 %)

12 (3 %)

Rêves anormaux

19 (4 %)

5 (1 %)

Pensée anormale

15 (3 %)

4 (1 %)

Tremblements

7 (2 %)

2 (1 %)

Confusion

9 (2 %)

1 (0 %)

Appareil respiratoire

Dyspnée

5 (1 %)

1 (0 %)

Appareil génito-urinaire

Pollakiurie

8 (2 %)

5 (1 %)

N = nombre de patients

Pourcentages arrondis à l’entier le plus près.

Effets dont l’incidence était plus élevée pour le placebo que pour la mirtazapine

: infections, douleurs, céphalées, nausées,

diarrhée et insomnie.

Effets dont l’incidence était comparable pour la mirtazapine

et pour le placebo : douleurs thoraciques, palpitations,

tachycardie, hypotension posturale, dyspepsie, flatulences, baisse de la libido, hypertonie, nervosité, rhinite, pharyngite,

transpiration, amblyopie, acouphène et altération du goût

On a constaté une adaptation à certains effets indésirables au cours de la thérapie (p. ex.,

166

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 14 de 47

augmentation de l’appétit, étourdissements et somnolence.)

Modification de l’ECG

Les électrocardiogrammes de 338 patients traités avec la mirtazapine

et de 261 patients ayant reçu

un placebo dans des études américaines contrôlées de courte durée ont été analysés, et la méthode

de Fridericia a été utilisée pour le calcul du QTc. On n’a pas constaté d’allongement du QTc ≥

500 ms chez les patients traités à la mirtazapine. La variation moyenne du QTc était de +1,6 ms

pour la mirtazapine et de

-3,1 ms pour le placebo. La mirtazapine a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence

cardiaque de 3,4 battements/minute contre 0,8 battement/minute pour le placebo. On ne connaît

pas l’importance clinique de ces changements.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Lors d’études cliniques, contrôlées ou non, menées à l’échelle mondiale, la mirtazapine a été

administrée

à 2 796 patients. La liste des effets qui suit comprend ceux qui, d’après le chercheur,

étaient des effets cliniques indésirables. Les chercheurs ont employé les termes de leur choix pour

les décrire. C’est pourquoi il n’est pas possible d’évaluer avec précision la proportion des patients

qui ont connu certains événements indésirables sans d’abord les regrouper pour avoir un plus petit

nombre de catégories normalisées. Il est important de souligner que, bien que ces effets soient

survenus pendant le traitement avec la mirtazapine, ils ne sont pas nécessairement liés au

médicament. Après la liste des effets indésirables, l’incidence des résultats anormaux d’analyses

de laboratoire cliniquement significatifs obtenus pour ≥ 1 % des patients est présentée.

La liste qui suit présente les effets indésirables observés par les chercheurs et renommés selon

la terminologie COSTART. Ces effets sont groupés par catégories selon le système physiologique

dont ils relèvent et sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon les définitions

suivantes : les effets indésirables

fréquents

sont ceux qui se sont produits une fois ou plus chez

au moins 1 patient sur 100; les effets

peu fréquents

sont ceux qui se sont produits chez 1/100 à

1/1 000 patients; les effets

rares

sont ceux qui se sont produits chez moins de 1/1 000 patients.

Seuls les effets indésirables qui ne figurent pas au tableau 1 font partie de cette liste. Les effets

indésirables ayant une importance clinique majeure sont décrits dans la section MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Organisme entier : fréquents :

malaise, douleurs abdominales, syndrome abdominal aigu;

peu

fréquents :

frissons, fièvre, œdème facial, ulcères, réaction de photosensibilité, raideur de la

nuque, douleurs de la nuque, abdomen distendu;

rares :

cellulite, douleurs thoraciques

rétrosternales.

Système cardiovasculaire : fréquents :

hypertension, vasodilatation;

peu fréquents :

angine de

poitrine, infarctus du myocarde, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, syncope, migraine,

hypotension;

rares :

arythmie auriculaire, bigéminisme, céphalée vasculaire, embolie pulmonaire,

ischémie cérébrale, cardiomégalie, phlébite, insuffisance ventriculaire gauche.

Appareil digestif : fréquents :

vomissements, anorexie;

peu fréquents :

éructation, glossite,

cholécystite, nausées et vomissements, hémorragie gingivale, stomatite, colite, résultats anormaux

167

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 15 de 47

aux tests de la fonction hépatique;

rares :

décoloration de la langue, stomatite ulcéreuse,

hypertrophie des glandes salivaires, salivation accrue, occlusion intestinale, pancréatite, stomatite

aphteuse, cirrhose du foie, gastrite, gastro-entérite, muguet, œdème de la langue.

Système endocrinien : rares :

goitre, hypothyroïdie.

Systèmes sanguin et lymphatique : rares :

lymphadénopathie, leucopénie, pétéchies, anémie,

thrombopénie, lymphocytose, pancytopénie.

Métabolisme et nutrition : fréquent :

soif;

peu fréquents :

déshydratation, perte de poids;

rares :

goutte, augmentation du taux de SGOT, cicatrisation anormale, augmentation du taux de

phosphatase acide, augmentation du taux de SGPT, diabète sucré.

Appareil musculosquelettique : fréquents :

myasthénie, arthralgie;

peu fréquents :

arthrite,

ténosynovite;

rares :

fracture pathologique, fracture ostéoporotique, douleurs aux os, myosite,

rupture de tendon, arthrose, bursite.

Système nerveux : fréquents :

hypoesthésie, apathie, dépression, hypokinésie, vertige, secousses

musculaires, agitation, anxiété, amnésie, hyperkinésie, paresthésie;

peu fréquents :

agressivité,

ataxie, délire, illusions, dépersonnalisation, dyskinésie, syndrome extrapyramidal, augmentation

de la libido, coordination anormale, dysarthrie, hallucinations, réactions maniaques, névrose,

dystonie, hostilité, amélioration des réflexes, labilité émotionnelle, euphorie, réactions

paranoïaques;

rares :

aphasie, nystagmus, akathisie, stupeur, démence, diplopie, toxicomanie,

paralysie, convulsion de type grand mal, hypotonie, myoclonie, dépression psychotique, syndrome

de sevrage.

Appareil respiratoire : fréquents :

toux plus fréquente, sinusite;

peu fréquents :

épistaxis,

bronchite, asthme, pneumonie;

rares :

asphyxie, laryngite, pneumothorax, hoquet.

Peau et structures cutanées : fréquents :

prurit, éruption cutanée;

peu fréquents :

acné,

dermatite exfoliative, peau sèche, herpès, alopécie;

rares :

urticaire, zona, hypertrophie cutanée,

séborrhée, ulcère de la peau.

Organes sensoriels : peu fréquents :

douleurs aux yeux, accommodation anormale, conjonctivite,

surdité, kératoconjonctivite, sécrétion anormale de larmes, glaucome, hyperacousie, otalgie;

rares :

blépharite, surdité transitoire partielle, otite moyenne, agueusie, parosmie.

Appareil génito-urinaire : fréquent :

infections urinaires;

peu fréquents :

calculs rénaux,

cystite, dysurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, vaginite, hématurie, douleurs mammaires,

aménorrhée, dysménorrhée, leucorrhée, impuissance;

rares :

polyurie, urétrite, métrorragie,

ménorragie, éjaculation anormale, engorgement mammaire, gonflement des seins, miction

impérieuse.

Enfants

Les effets indésirables suivants ont été observés fréquemment au cours d’études cliniques chez les

enfants : un gain de poids significatif (≥ 7 %) a été observé chez 48,8 % des sujets traités au moyen

de mirtazapine comparativement à 5,7 % dans le groupe placebo; de l’urticaire (11,8 %

vs

6,8 %) et

168

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 16 de 47

de l’hypertriglycéridémie (2,9 %

vs

0 %) ont aussi été observés fréquemment (

voir

aussi MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Enfants).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Anomalies des constantes biologiques

L’élévation des taux de cholestérol, de glucose sérique et de triglycérides a été observée le plus

souvent parmi les anomalies des constantes biologiques relevées lors des études américaines.

Les échantillons plasmatiques ont été prélevés chez des patients qui n’avaient pas jeûné; or, ces

paramètres sont modifiés par l’apport alimentaire. Les patients traités avec la mirtazapine

avaient plus d’appétit et ont pris du poids, donc étaient plus susceptibles d’avoir consommé

davantage d’aliments. L’augmentation de l’apport alimentaire pourrait expliquer la hausse des taux

de triglycérides et de cholestérol. De plus, les données sur le rapport LDL/HDL, obtenues auprès

d’un petit nombre de patients, portent à croire que la mirtazapine

n’influe pas sur le métabolisme

des matières grasses; ainsi, la hausse des taux de triglycérides et de cholestérol refléterait

l’augmentation de l’apport alimentaire.

De légers changements de la fonction hépatique se manifestent par des hausses des taux d’enzymes

hépatiques. Ces changements sont toutefois temporaires et légers et ne devraient pas influer

négativement sur la fonction hépatique. Les taux d’abandons précoces du traitement en raison

d’anomalies des concentrations d’enzymes hépatiques ont été de 1,7 % pour la mirtazapine

et de

1,1 % pour le placebo.

L’incidence de neutropénies dans toutes les études cliniques sur la mirtazapine

était de 1,5 %. La

majorité des cas de neutropénie observés étaient légers, isolés et non progressifs (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Effets indésirables signalés après la commercialisation de la mirtazapine

Les effets indésirables rapportés depuis la mise en marché ayant un lien temporel, mais pas

nécessairement causal, avec la mirtazapine et qui n’ont pas été signalés dans le cadre des études

cliniques.

Les effets indésirables sont présentés selon la catégorie système-organe appropriée.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique :

aplasie médullaire (granulopénie, agranulopénie,

anémie aplasique) (

voir

également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités,

Agranulocytose) et éosinophilie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

hyponatrémie.

Troubles psychiatriques :

insomnie, cauchemars, instabilité psychomotrice, idées suicidaires et

comportements suicidaires.

169

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 17 de 47

Troubles du système nerveux :

céphalées, paresthésie buccale, syndrome sérotoninergique,

syndrome des jambes sans repos, syncope, léthargie et sédation.

Investigations :

allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiographie, élévation des taux de

créatine kinase.

Troubles cardiaques :

arrêt cardiaque, syndrome du long QT, torsade de pointes (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Allongement de l’intervalle QT/torsade de pointes), mort subite,

arythmie ventriculaire (torsade de pointes), fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire.

Troubles vasculaires :

hypotension orthostatique.

Troubles gastro-intestinaux :

diarrhée, œdème buccal et hypoesthésie buccale.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

syndrome de Stevens-Johnson, dermite bulleuse,

érythème polymorphe et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

rhabdomyolyse.

Troubles généraux et réactions au site d'administration :

œdème généralisé et local et fatigue.

Effets indésirables suivant l'arrêt du traitement (ou la réduction de la dose)

Des manifestations indésirables ont été signalées lors de l'arrêt du traitement avec la mirtazapine

(particulièrement dans les cas de cessation brusque du traitement), notamment : étourdissements,

rêves anormaux, perturbations sensorielles (y compris paresthésie et sensations de choc électrique),

agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements,

transpiration ou d'autres symptômes qui pourraient être cliniquement significatifs (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut surveiller l'apparition des symptômes décrits ci-dessus ou de tout autre symptôme. On

recommande, si possible, de réduire la dose graduellement sur plusieurs semaines plutôt que de

cesser brusquement la prise du médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après une

baisse de la dose ou l'arrêt du traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en

fonction de la réponse clinique du patient. En général, ces manifestations sont spontanément

résolutives. Les symptômes associés à l'arrêt du traitement ont également été signalés avec d'autres

antidépresseurs comportant des effets sérotoninergiques (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

170

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 18 de 47

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses importantes

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : voir CONTRE-INDICATIONS

Aperçu

Quel que soit le médicament, il existe un risque d’interaction par divers mécanismes (p. ex.,

pharmacodynamie, inhibition ou synergie pharmacocinétique) (

voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La biotransformation et les paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine peuvent être modifiés

par l’induction ou l’inhibition des enzymes qui métabolisent les médicaments.

La mirtazapine est métabolisée en grande partie par les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4, et dans

une moindre mesure, par le CYP1A2.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

L’utilisation concomitante de RIVA-MIRTAZAPINE

et d’un inhibiteur de la monoamine

oxydase

(incluant le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de

méthylène], une thiazine [colorant], qui sont des exemples d’inhibiteurs de la MAO moins

connus)

est contre-indiquée en raison des réactions graves potentielles ayant des caractéristiques

semblables au syndrome sérotoninergique ou au syndrome neuroleptique malin (

voir

CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome

sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin).

Médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT

L’administration concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QTc (p. ex., certains

antipsychotiques et antibiotiques) et une surdose de mirtazapine peuvent accroître le risque

d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire (p. ex., torsades de pointes).

Diazépam

Il a été démontré que l’amoindrissement des capacités motrices produit par la mirtazapine

s’ajoute à

celui qu’entraîne le diazépam. Pour cette raison, il faut conseiller aux patients d’éviter de prendre

du diazépam ou d’autres médicaments semblables en même temps que RIVA-MIRTAZAPINE.

Inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450

Inducteurs du CYP3A4 (aux fins de ces études, les deux médicaments ont été utilisés à l’état

d’équilibre)

171

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 19 de 47

Phénytoïne

Chez des hommes en bonne santé (n = 18), la phénytoïne (à 200 mg par jour) a entraîné une

hausse de la clairance de la mirtazapine (à 30 mg par jour), ce qui a réduit de moitié la

concentration plasmatique de mirtazapine. En revanche, celle-ci n’a pas modifié notablement les

paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne. Lors de l’utilisation concomitante des deux

agents, 3 patients sur 19 ont éprouvé de la fatigue, et 1 sur 19 a vu apparaître une éruption cutanée

(à noter : aucun patient n’avait présenté de fatigue ou d’éruption cutanée lorsque les agents étaient

employés seuls). L’éruption cutanée était si intense qu’on a dû retirer le patient de l’étude.

Carbamazépine

Chez des hommes en bonne santé (n = 24), la carbamazépine (à 400 mg 2 f.p.j.) a fait augmenter la

clairance de la mirtazapine (à 15 mg 2 f.p.j.), ce qui a réduit de moitié la concentration plasmatique

de mirtazapine.

Lorsqu’on ajoute de la phénytoïne, de la carbamazépine ou un autre inducteur du métabolisme

hépatique (comme la rifampicine) à la mirtazapine, il pourrait se révéler nécessaire d’augmenter

la dose de mirtazapine. Par contre, lorsqu’on cesse d’administrer ces agents, il convient de réduire

la dose de mirtazapine.

Inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450

Cimétidine

Chez des hommes en bonne santé (n = 12), lorsque la cimétidine (à 800 mg 2 f.p.j.) a été

administrée à l’état d’équilibre avec de la mirtazapine (à 30 mg par jour) également à l’état

d’équilibre, l’aire sous la courbe (ASC) de la mirtazapine a augmenté de quelque 60 %. Par

ailleurs, la mirtazapine n’a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques

de la cimétidine. Les effets secondaires observés durant l’utilisation concomitante comprenaient la

somnolence (10 patients sur 12 [1 cas d’intensité modérée], comparativement à 7 patients sur 12

lorsque la mirtazapine était administrée seule et à aucun patient lorsque la cimétidine était

administrée seule), l’arythmie (2 patients sur 12, comparativement à aucun cas avec la

mirtazapine ou la cimétidine seules). Il sera peut-être nécessaire de réduire la dose de

mirtazapine au moment de l’instauration d’un traitement concomitant à la cimétidine, ou l’accroître

à la fin du traitement à la cimétidine.

Kétoconazole

Chez des hommes en bonne santé de race blanche (n = 24), l’administration concomitante de

mirtazapine et de kétoconazole – puissant inhibiteur du CYP3A4 – (à 200 mg 2 f.p.j. pendant

6,5 jours) a entraîné une hausse du pic plasmatique et de l’ASC associés à une dose unique de

30 mg de mirtazapine d’environ 40 % et 50 %, respectivement. Durant l’utilisation concomitante, 2

événements indésirables sévères ont été signalés : un patient a subi un collapsus circulatoire, et un

autre, une syncope. Les deux patients ont connu une brève perte de conscience. Il faut donc faire

preuve de prudence lors de l’administration concomitante de mirtazapine et de puissants

inhibiteurs du CYP3A4, d’inhibiteurs des protéases du VIH, d’antifongiques azolés,

d’érythromycine ou de néfazodone.

172

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 20 de 47

Paroxétine

Au cours d’une étude portant sur les interactions

in vivo

réalisée chez des métaboliseurs en bonne

santé ayant une forte activité métabolique CYP2D6 (n = 24), on a constaté que la mirtazapine (à

30 mg/jour), après atteinte de l’état d’équilibre, ne modifiait pas considérablement les paramètres

pharmacocinétiques de la paroxétine (à 40 mg/jour) – un inhibiteur du CYP2D6 – à l’état

d’équilibre. Cependant, les concentrations plasmatiques de la mirtazapine et de son métabolite

déméthylé ont légèrement augmenté (d’environ 18 % et 25 %, respectivement) lorsque l’agent

était associé à de la paroxétine. Cette différence semble dénuée de pertinence clinique. Au cours de

l’utilisation concomitante, on a observé, parmi les effets secondaires, un exanthème (1 patient sur

24) qui a nécessité le retrait de l’étude. Des hausses des taux d’AST et d’ALT ont été signalées;

elles semblaient plus marquées chez les hommes vu la présence de plusieurs résultats hors norme

dans ce groupe (dans un cas, le patient a dû être retiré de l’étude parce que ses taux d’AST – au

quadruple environ de la limite supérieure de la normale – et d’ALT – au double environ de la limite

supérieure de la normale – étaient trop élevés; chez ce patient, on a également noté des taux élevés

de leucocytes et de neutrophiles de même qu’une diminution des taux de lymphocytes et de

basophiles). Les taux d’AST et d’ALT ont repris des valeurs normales à la fin du traitement. La

prudence s’impose donc lors de l’administration concomitante de paroxétine et de mirtazapine.

Autres interactions médicament-médicament

Amitriptyline

Chez des patients en bonne santé, grands métaboliseurs CYP2D6 (n = 32), l’amitriptyline (à

75 mg/jour), à l’état d’équilibre, n’a pas modifié considérablement les paramètres

pharmacocinétiques de la mirtazapine à l’état d’équilibre (30 mg/jour), pas plus que ne l’a fait la

mirtazapine pour les paramètres pharmacocinétiques de l’amitriptyline. Au cours de l’utilisation

concomitante, on a noté les événements indésirables suivants à une fréquence supérieure à celle

associée aux deux agents employés seuls : hypotension posturale, difficulté de concentration

(fréquence environ 5 fois plus élevée), nausées (fréquence au-delà de 4 fois plus élevée) et

étourdissements (fréquence environ 2 fois plus élevée). Un métaboliseur lent CYP2D6 a connu un

événement indésirable grave après avoir pris de l’amitriptyline et de la mirtazapine. Il s’est plaint

de malaises abdominaux accompagnés d’étourdissements et de nausées, le tout suivi d’une perte

de conscience de 30 secondes environ. Outre un léger tremblement (évoquant des contractions

myocloniques), on n’a relevé aucune autre anomalie. On recommande donc d’administrer

l’amitriptyline et la mirtazapine en concomitance avec prudence.

Warfarine

Chez des hommes en bonne santé (n = 16), la mirtazapine (à 30 mg/jour) à l’état d’équilibre a

donné lieu à une hausse légère mais statistiquement significative (0,2) du ratio normalisé

international (RNI) chez des sujets traités à la warfarine pour atteindre des taux sous-

thérapeutiques d’activité prothrombine (RNI entre 1,5 et 2,0) à l’état d’équilibre. On ne peut donc

exclure que l’effet soit plus prononcé pour une dose plus élevée de mirtazapine, et il est

conseillé de surveiller le RNI pendant un traitement à la warfarine et à la mirtazapine.

Lithium

Ni effet clinique pertinent ni modification notable des paramètres pharmacocinétiques n’ont été

173

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 21 de 47

observés chez des hommes en bonne santé soumis à un traitement concomitant au lithium à

des niveaux sous-thérapeutiques (600 mg/jour pendant 10 jours) à l’état d’équilibre et à la

mirtazapine (dose unique de 30 mg). Le taux sérique de lithium était d’environ 0,3 mmol/L 10

heures après l’administration. On ignore les effets de doses plus élevées de lithium sur les

paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine.

Rispéridone

Lors d’une étude sans répartition aléatoire sur les interactions

in vivo

auprès de patients (n = 6)

devant recevoir un antipsychotique et un antidépresseur, la caractérisation de l’effet de la

mirtazapine (à 30 mg par jour) à l’état d’équilibre sur les paramètres pharmacocinétiques de la

rispéridone (jusqu’à 3 mg 2 f.p.j.) à l’état d’équilibre était peu concluante, vu les différences

interindividuelles notables et le faible nombre de patients. La méthodologie utilisée ne permet

pas de tirer de conclusions quant à l’innocuité de l’utilisation concomitante de mirtazapine et de

rispéridone. Cependant, une étude de cas d’un patient de sexe masculin qui a reçu un traitement

associant la mirtazapine (60 mg par jour) et la rispéridone (3 mg par jour) montre que, six

semaines après le début de ce traitement d’association, le patient a présenté une embolie

pulmonaire et une rhabdomyolyse. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre en

concomitance la rispéridone et la mirtazapine.

Agents sérotoninergiques

Compte tenu du mode d’action de la mirtazapine et de l’apparition potentielle d’un syndrome

sérotoninergique, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre RIVA-MIRTAZAPINE

concomitance avec d’autres médicaments ou agents qui peuvent avoir des répercussions sur le

système sérotoninergique, tels que le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la

sérotonine, le lithium, le tramadol, le linézolide, le bleu de méthylène ou le millepertuis (

voir

CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux,

Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin).

Médicaments liés aux protéines plasmatiques

Comme la mirtazapine est liée aux protéines plasmatiques (85 %), il faut faire preuve de

prudence quand RIVA-MIRTAZAPINE

est administré à un patient prenant un autre médicament

qui se lie fortement aux protéines.

Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis

Il y a possibilité d'interactions pharmacodynamiques entre le millepertuis, une plante à

propriété médicinale, et la mirtazapine. Ces interactions peuvent faire accroître les effets

indésirables. Un ajustement de la dose de RIVA-MIRTAZAPINE

devrait être considéré s'il a été

cliniquement recommandé.

Effets du médicament sur le style de vie

Alcool

Il a été démontré que l’amoindrissement des facultés mentales et motrices produit par la

174

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 22 de 47

mirtazapine

s’additionne à celui que produit l’alcool. Par conséquent, les patients doivent être

avertis d’éviter de consommer des boissons alcoolisées pendant qu’ils suivent un traitement par

RIVA-MIRTAZAPINE.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

L'utilisation de RIVA-MIRTAZAPINE

( mirtazapine)

chez les patients de moins de 18 ans

n'est pas indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lien possible avec la

manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris

l’automutilation).

Considérations posologiques

TRAITEMENT DES FEMMES ENCEINTES PENDANT LE TROISIÈME TRIMESTRE

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés vers la fin du

troisième trimestre de la vie intra-utérine à un ISRS ou à d'autres antidépresseurs plus récents,

comme RIVA-MIRTAZAPINE, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation

prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par intubation (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). Le médecin traitant une femme enceinte au moyen de RIVA-MIRTAZAPINE

pendant le troisième trimestre doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles

de ce traitement. Le médecin pourrait envisager une réduction graduelle de la dose de RIVA-

MIRTAZAPINE

au troisième trimestre de la grossesse.

Enfants

Voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lien possible avec la

manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris

l’automutilation.

PATIENTS ÂGÉS OU PRÉSENTANT UNE ALTÉRATION RÉNALE OU HÉPATIQUE

MODÉRÉE OU GRAVE

Chez les patients âgés et chez ceux qui sont atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

modérée ou grave, des données pharmacocinétiques limitées (

voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE) révèlent une hausse des concentrations sériques ou une

clairance réduite de la mirtazapine. La dose de RIVA-MIRTAZAPINE

doit donc être ajustée avec

soin pour ces patients (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique).

Posologie recommandée et ajustement posologique

TRAITEMENT INITIAL

ADULTES

Les comprimés RIVA-MIRTAZAPINE (mirtazapine) s’administrent en doses uniques, de

préférence le soir au coucher. La dose initiale recommandée est de 15 mg par jour. Au cours des

études cliniques, les patients recevaient généralement des doses de mirtazapine

allant de 15 à

175

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 23 de 47

45 mg par jour.

Bien que le rapport entre la dose et la réponse antidépressive n’ait pas encore été établi, il se

pourrait que les patients qui ne répondent pas à une dose initiale de 15 mg puissent profiter

d’une dose accrue pouvant aller jusqu’à 45 mg par jour (

voir

ESSAIS CLINIQUES, Études

cliniques à l’appui de l’efficacité). La demi-vie d’élimination de la mirtazapine

est d’environ 20 à

40 heures. C’est pourquoi la dose ne devrait pas être modifiée à des intervalles de moins d’une

semaine. La posologie peut être ajustée en fonction de la tolérance et de la réponse du patient.

TRAITEMENT À PLUS LONG TERME

Il est généralement reconnu que les épisodes aigus de dépression nécessitent une thérapie

maintenue pendant plusieurs mois ou encore plus longtemps après que l'on a obtenu une réponse.

L'évaluation systématique de la mirtazapine

a démontré que son efficacité pour traiter le trouble

dépressif majeur est maintenue pour des périodes allant jusqu'à 40 semaines suivant les 8 à 12

semaines de traitement initial au moyen d’une dose allant de 15 à 45 mg/jour (

voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). En se basant sur ces données limitées, il est

impossible de savoir si la dose d’entretien nécessaire de la mirtazapine

est identique ou non à la

dose nécessaire pour obtenir la réponse initiale. On devrait réévaluer périodiquement les patients

afin de déterminer la nécessité de continuer le traitement et la dose appropriée pour un tel

traitement.

ARRÊT DU TRAITEMENT PAR RIVA-MIRTAZAPINE

Des symptômes associés à la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement avec RIVA-

MIRTAZAPINE

ont été signalés. Il faut surveiller l'apparition de ces symptômes ou de tout

autre symptôme lors de l'arrêt du traitement ou de la diminution de la dose (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

On recommande, si possible, de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines plutôt que

de cesser brusquement la prise du médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après

une baisse de la dose ou l'arrêt du traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en

fonction de la réponse clinique du patient (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

EFFETS INDÉSIRABLES).

Dose oubliée

Le patient ne doit pas prendre 2 comprimés à la fois s’il a oublié de prendre son médicament.

Si le patient oublie de prendre un comprimé le soir, il faut lui conseiller de ne pas en prendre un le

lendemain matin, mais plutôt d’attendre au soir (au coucher) pour continuer son traitement selon

la dose habituelle.

Administration

Administration des comprimés RIVA-MIRTAZAPINE

Les comprimés doivent être pris à la même heure chaque jour, de préférence le soir en dose

176

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 24 de 47

unique (au coucher). Ils doivent être avalés avec de l’eau, sans les mâcher (

voir

la PARTIE III –

RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

SURDOSAGE

Expérience auprès des humains

Lors des études cliniques, le seul décès dû à une surdose de médicament signalé chez des

patients traités avec la mirtazapine en comprimés

s’est produit alors qu’il y avait prise

concomitante d’amitriptyline et de chlorprothixène (étude clinique non américaine). Un examen

des taux plasmatiques a révélé que la dose de mirtazapine

prise était de 30 à 45 mg, alors que

les taux plasmatiques de l’amitriptyline et du chlorprothixène atteignaient des valeurs toxiques.

Dans d’autres cas de surdose de mirtazapine en comprimés

antérieurs à la commercialisation, on

a rapporté les signes et les symptômes suivants : désorientation, somnolence, trous de mémoire et

tachycardie. On n’a relevé ni anomalie de l’ECG, ni coma ou convulsions à la suite d’une surdose

de mirtazapine en comprimés

pris seul.

D’après l’expérience consécutive à la commercialisation accumulée auprès de plus de 35 millions

de patients exposés à mirtazapine

(traitements moyens de 30 mg/jour durant 3 mois), des cas

mortels de surdose de mirtazapine

administré seul ont été signalés. Dans bien des cas, on ne

dispose pas des détails concernant la dose précise ingérée. Des surdoses mortelles de mirtazapine

administré seul sont survenues à des doses de seulement 440 mg environ, ce qu’on a déterminé

selon les taux plasmatiques après le décès, en présumant une pharmacocinétique linéaire.

Toutefois, il a été signalé que lors de surdosage avec une dose unique de mirtazapine atteignant des

valeurs aussi élevées que 1 350 mg, la survie a été constatée.

L’expérience accumulée jusqu’à présent concernant les surdoses de mirtazapine pris seul

révèle

que les symptômes sont généralement légers. On signale une dépression du système nerveux

central accompagnée d’une désorientation et d’une sédation prolongée, en plus d’une

tachycardie et d’une hypertension ou hypotension légère. L’issue pourrait toutefois être plus

sérieuse (comme le décès) lorsque des surdoses nettement supérieures à la dose thérapeutique sont

ingérées, et surtout si plusieurs produits sont en cause. Dans de tels cas, un allongement de

l’intervalle QT et une torsade de pointes ont également été rapportés.

Conduite à tenir en cas de surdose

Le traitement devrait comporter les mesures normales prises pour traiter une surdose avec tout

antidépresseur.

Il faut s’assurer de maintenir une ouverture des voies aériennes permettant une oxygénation et une

ventilation adéquates et surveiller les signes vitaux et la fréquence cardiaque (une surveillance par

ECG doit être instaurée). Il est recommandé de prendre les mesures symptomatiques générales et

de soutien. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. Un traitement au charbon

actif ou une vidange gastrique peuvent être appropriés.

Le traitement d’une surdose à la mirtazapine n’a pas encore été fait au moyen d’une diurèse

forcée, d’une dialyse, d’une hémoperfusion ou d’une transfusion d’échange. On ne connaît aucun

177

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 25 de 47

antidote à la mirtazapine.

Le traitement d’une surdose doit prendre en compte la possibilité que plusieurs médicaments

soient en cause. Le médecin doit envisager la possibilité de communiquer avec un centre antipoison

pour obtenir d’autres renseignements sur le traitement de toute surdose.

En cas de surdosage soupçonné,

communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le mode d’action de RIVA-MIRTAZAPINE

en comprimés, comme celui des autres médicaments

efficaces dans le traitement d’un trouble dépressif majeur, est inconnu.

Les preuves recueillies dans le cadre d’études précliniques donnent à penser que la mirtazapine

favorise l’activité centrale noradrénergique et sérotoninergique. Ces études ont montré que la

mirtazapine agit comme antagoniste au niveau des autorécepteurs et des hétérorécepteurs

inhibiteurs adrénergiques

présynaptiques centraux, ce qui devrait entraîner une activité centrale

noradrénergique et sérotoninergique accrue. On ignore la portée clinique de cette propriété.

Pharmacodynamie

La mirtazapine

agit comme antagoniste au niveau des autorécepteurs et des hétérorécepteurs

inhibiteurs adrénergiques α

présynaptiques centraux, ce qui entraîne une activité centrale

noradrénergique et sérotoninergique accrue. On ignore la portée clinique de cette propriété, mais

cette action pourrait en expliquer l’effet antidépressif.

La mirtazapine

est un puissant antagoniste des récepteurs 5-HT

et 5-HT

. Bien qu’on ignore

exactement la portée clinique de cette propriété, l’antagonisme des récepteurs 5-HT

et 5-HT

pourrait expliquer les faibles taux de nausées, d’insomnie et d’anxiété observés lors des études

cliniques. La mirtazapine

n’a pas d’effets importants directs sur les récepteurs 5-HT

et 5-HT

Chacun des deux énantiomères de la mirtazapine

semble contribuer à son activité pharmacologique.

L’énantiomère (+) bloque les récepteurs 5-HT

de même que les récepteurs α

et l’énantiomère (-

) bloque les récepteurs 5-HT

. On ignore la portée clinique de ces caractéristiques, mais elles

pourraient expliquer l’effet antidépressif et le tableau d’effets secondaires de l’agent.

La mirtazapine

est un puissant antagoniste des récepteurs de l’histamine (H

), ce qui pourrait

contribuer à son effet sédatif et, peut-être, à une prise de poids liée à un appétit accru.

La mirtazapine

est un antagoniste périphérique adrénergique α

modéré et cette propriété pourrait

expliquer les quelques cas d’hypotension orthostatique signalés en rapport avec son usage.

178

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 26 de 47

La mirtazapine

est un antagoniste modéré au niveau des récepteurs muscariniques, une propriété

qui pourrait expliquer l’apparition occasionnelle des effets secondaires anticholinergiques associés

à son utilisation et signalés lors des études cliniques.

Pharmacocinétique

La mirtazapine

est bien absorbé après une administration orale et sa biodisponibilité absolue est

d’environ 50 %, après la prise d’une dose unique ou de doses multiples. Les pics plasmatiques

sont atteints en dedans d’environ 2 heures après une administration orale. Le temps nécessaire

pour atteindre le pic plasmatique est indépendant de la dose. La présence d’aliments dans l’estomac

ralentit quelque peu la vitesse, mais non pas le degré d’absorption, et elle n’exige donc pas

d’ajustement de la dose.

Les concentrations plasmatiques sont linéaires pour une dose allant de 30 à 80 mg. L’état

d’équilibre plasmatique est atteint en dedans d’environ 5 jours. La demi-vie d’élimination de la

mirtazapine, après administration orale, est d’environ 20 à 40 heures.

Métabolisme

La mirtazapine

est métabolisé de façon extensive et éliminé quantitativement par l’urine (75 %) et

les selles (15 %); environ 90 % de cette élimination se produit en dedans de 72 à 96 heures. Les

voies principales de la biotransformation sont la déméthylation et l’oxydation suivies de la

conjugaison. Les données

in vitro

des microsomes hépatiques humains indiquent que les

isoenzymes 2D6 et 1A2 participent à la formation du métabolite 8-hydroxy de la mirtazapine

alors que l’isoenzyme 3A est considérée responsable de la formation des métabolites N-déméthyle

et N-oxyde. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et il semble avoir un profil

pharmacocinétique similaire à celui du composé d’origine.

L’énantiomère (-) a une demi-vie d’élimination qui est approximativement le double et atteint des

concentrations plasmatiques trois fois plus élevées que celles de l’énantiomère (+).

Liaison aux protéines

La mirtazapine

se lie à environ 85 % aux protéines plasmatiques pour une concentration allant de

10 à 1 000 ng/mL. Cette liaison semble à la fois non spécifique et réversible. L’affinité de liaison

de la mirtazapine aux protéines hépatiques humaines est de 2,8 fois supérieure à celle des

protéines plasmatiques humaines. Comme c’est le cas pour tout médicament qui se lie aux

protéines, il faut soigneusement en surveiller l’administration concomitante à d’autres médicaments

pouvant avoir une interaction avec la mirtazapine

au niveau de la liaison protéinique (

voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

179

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 27 de 47

Tableau 2 : Effet de l'âge et du sexe sur la demi-vie plasmatique de la mirtazapine

Groupe

T

½

(MOYENNE ± ÉCART-TYPE)*

Dose unique

Doses multiples

Hommes adultes

n = 9

21,7 ± 4,2

22,1 ± 3,7

Femmes adultes

n = 9

37,7 ± 13,3

35,4 ± 13,7

Hommes âgés

n = 8

32,2 ± 15,4

31,1 ± 15,1

Femmes âgées

n = 8

40,6 ± 12,8

39,0 ± 10,8

* exprimé en heures

Les groupes de personnes « âgées » étaient composés de sujets de 55 ans ou plus (de 55 à 75 ans; âge moyen : 65 ans).

Populations et situations particulières

Enfants

L’emploi de RIVA-MIRTAZAPINE

n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. Deux

études à double insu, contrôlées par placebo et avec répartition aléatoire chez des patients âgés de 7

à 18 ans atteints de trouble dépressif majeur (n = 259) n’ont pas mis en évidence de différences

significatives entre la mirtazapine et le placebo en ce qui concerne le paramètre d’évaluation

primaire et tous les paramètres d’évaluation secondaires. Un gain de poids significatif (≥ 7 %) a été

observé chez 48,8 % des sujets traités au moyen de mirtazapine comparativement à 5,7 % dans le

groupe placebo. De l’urticaire (11,8 %

vs

6,8 %) et de l’hypertriglycéridémie (2,9 %

vs

0 %) ont

aussi été observés fréquemment (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien

possible avec la manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris

l’automutilation et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées

À la suite de l’administration de 20 mg par jour de mirtazapine

pendant 7 jours, la clairance

orale a été réduite chez les sujets plus âgés (âge moyen : 65 ans; fourchette : de 55 à 75 ans)

par comparaison aux sujets plus jeunes (

voir

le tableau 2). La différence était la plus marquée

chez les hommes, pour qui la clairance de la mirtazapine

était de 40 % plus basse chez les sujets

âgés comparés aux plus jeunes, la clairance la plus faible ayant été observée chez les femmes

âgées. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’administration de RIVA-MIRTAZAPINE

des patients âgés (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Sexe

Âge et sexe

Dans cette même étude (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

et situations particulières, Personnes âgées), on a observé une période de demi-vie d’élimination

180

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 28 de 47

significativement plus longue chez les femmes de tous âges (25 à 74 ans) que chez les hommes

(demi-vie moyenne de 37 heures pour les femmes vs 26 heures pour les hommes) (

voir

le tableau

2). Bien que ces différences entraînent, en moyenne, une ASC plus élevée pour les femmes que

pour les hommes, il y a un chevauchement considérable de l’ASC d’un individu à l’autre de

groupes différents. À cause de ces variations individuelles importantes, il n’est pas indiqué de

recommander des doses spécifiques selon le sexe de la personne (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique

Maladie du foie

Dans une étude comportant une dose unique de 15 mg de mirtazapine, la demi-vie d’élimination

de la mirtazapine

a augmenté de 40 % chez les sujets atteints d’une affection hépatique légère ou

modérée comparativement à des patients ayant une fonction hépatique normale. Cet effet sur

l’élimination a entraîné une augmentation de 57 % de l’ASC et une diminution de 33 % de la

clairance.

Insuffisance rénale

Affection rénale

Dans une étude comportant une dose unique de 15 mg de mirtazapine, les sujets atteints

d’anomalies rénales modérées ou graves ont présenté une diminution importante de la clairance de

mirtazapine

et, donc, d’une augmentation importante de l’ASC (54 % et 215 % pour une

affection rénale modérée ou grave, respectivement). Les sujets atteints d’anomalies rénales

graves avaient des pics plasmatiques de mirtazapine

significativement plus élevés (environ le

double de ceux des sujets n’ayant pas d’affection rénale). Ces résultats indiquent qu’il faut faire

preuve de prudence lors de l’administration de RIVA-MIRTAZAPINE

à des patients pouvant

avoir une fonction rénale altérée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les comprimés doivent être avalés avec de l’eau, sans les mâcher. Les patients doivent être avisés

de ne pas mâcher les comprimés.

181

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 29 de 47

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Emballages

Les comprimés de RIVA-MIRTAZAPINE (mirtazapine) sont fournis comme suit:

Comprimés de

30 mg

– Comprimé rouge-brun, ovale et pelliculé portant l’inscription « 3 » à la

gauche d’une rainure et « 0 » à la droite. Les lettres « MIR » sont inscrits de l’autre côté du

comprimé. Disponible en flacons PEHD blancs contenant 100 comprimés et en plaquettes alvéolées

de 30 comprimés.

Composition

Comprimés de 30 mg :

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de mirtazapine. Les ingrédients

non-médicinaux sont : cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium,

glycolate d'amidon sodique, lactose, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, polyalcool de vinyle,

polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium et talc.

182

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 30 de 47

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

mirtazapine

Nom chimique :

1, 2, 3, 4, 10,14b-hexahydro-2-méthylpyrazino [2,1-a]

pyrido [2,3-c] benzazépine

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

265,36 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description :

Mirtazapine est une poudre cristalline d’une couleur allant du

blanc au blanc crème ou jaunâtre, qui est peu soluble dans l’eau.

pKa :

Le pKa dans l’eau est de 7 à 25

pH :

Le pH de la solution d’eau sans CO

à 1% (p/p) est de 7,9.

183

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 31 de 47

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité comparant des comprimés RIVA-MIRTAZAPINE

30 mg, manufacturés par Laboratoire Riva inc., aux comprimés REMERON

30 mg,

manufacturés par Organon Canada Ltd., a été réalisée chez des hommes adultes sains (de 21 à 54

ans) sous condition de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et sont résumés dans

le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

POUR LES ÉTUDES À DOSE UNIQUE

Mirtazapine

(Une dose unique de 30 mg - 1 X 30 mg)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

PARAMÈTRE

TEST

*

RÉFÉRENCE

H

RAPPORT DES

MOYENNES

GÉOMÉTRIQUES (%)

(ng.h/mL)

600,88

631,13 (30,86)

584,99

609,28 (28,18)

102,71

(ng.h/mL)

685,19

716,29 (29,06)

635,81

662,51 (28,75)

102,99

(ng/mL)

58,60

60,61 (25,83)

55,95

58,32 (29,92)

104,75

1,65 (40,40)

1,76 (32,22)

20,89 (25,99)

19,83 (27,03)

Comprimés RIVA-MIRTAZAPINE

Comprimés de REMERON

, manufacturés par Organon Canada Ltd., achetés au Canada.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Essais cliniques à l’appui de l’efficacité

L’efficacité de la mirtazapine en comprimés

pour le traitement de la dépression a été démontrée

dans quatre études américaines contrôlées par placebo (durée de 6 semaines) portant sur des

patients externes adultes qui répondaient aux critères de dépression majeure du DSM-III. La dose

de mirtazapine, de 5 mg/jour au départ, a été portée jusqu’à 35 mg/jour (vers le début de la

troisième semaine). La mesure des résultats s’est faite, entre autres, selon l’échelle de dépression de

Hamilton (21 points) et l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg. La dose moyenne de

mirtazapine pour les patients ayant complété ces quatre études allait de 21 à 32 mg/jour. D’autres

184

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 32 de 47

études de confirmation ont utilisé des doses allant jusqu’à 50 mg/jour. Dans les études américaines

de courte durée contrôlées par placebo et comportant des doses flexibles (mirtazapine en

comprimés, n = 323), 70 % et 54 % des patients ont reçu des doses finales ≥ 20 mg et ≥ 25 mg,

respectivement.

Lors d'une étude de plus longue durée, les patients ayant répondu au traitement initial aigu de 8 à

12 semaines avec la mirtazapine en comprimés

et qui répondaient aux critères de trouble

dépressif majeur du DSM-IV ont fait l’objet d’une répartition aléatoire pour poursuivre le

traitement avec la mirtazapine en comprimés

ou recevoir un placebo sur une période allant jusqu'à

40 semaines d'observation pour déceler une rechute. Pendant la phase ouverte, on entendait par

« réponse » l’obtention d’un score total ≤ 8 pour le HAMD-17 et un score d'amélioration-CGI

de 1 ou 2 lors de deux visites consécutives commençant à la semaine 6 des 8 à 12 semaines

constituant la phase ouverte de l'étude. La rechute pendant la phase à double insu était

déterminée par chaque investigateur. Les patients ayant reçu le traitement avec la mirtazapine

continu ont montré un taux de rechute significativement plus bas pendant les 40 semaines

suivantes comparativement aux patients du groupe placebo. Cette corrélation a été démontrée

autant chez les patients hommes que chez les femmes.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La mirtazapine

et ses énantiomères ont été étudiés pour leurs effets pharmacologiques sur des

modèles de comportement lié à la dépression (tableau 3) chez des souris et des rats, et à partir de

l’analyse d’EEG de rats lors des phases sommeil-éveil, ainsi que d’études d’interactions au niveau

des récepteurs (récepteurs de la noradrénaline, de la sérotonine [5-HT], de l’histamine, de

l’acétylcholine et de la dopamine chez des rats et des cobayes).

185

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 33 de 47

Tableau 3 : Profil SNC-pharmacologique de la mirtazapine

et de ses énantiomères

Profil SNC-pharmacologique

Mirtazapine

énant. (S)+

énant. (R)-

Modèles de comportement

Effets semblables aux antidépresseurs

- rats bulbectomisés :

comportemental

biochimique

- test d’immobilité acquise

Effets anxiolytiques

- test anxiosoif

Études d’EEG

Profil antidépresseur

- sommeil (rats)

- sommeil (humains)

Interactions avec les récepteurs

Noradrénaline (blocage α

- amélioration de la libération de NA

- déplacement rauwolscien

- antagonisme de la mydriase provoquée par la clonidine

Sérotonine

- affinité 5-HT

- affinité 5-HT

Histamine

- antagonisme H

Acétylcholine

- liaison QNB

- iléon de cobaye

Indices pharmacologiques des effets indésirables (tableau 3)

Les effets secondaires fréquents des antidépresseurs qui peuvent être imputés aux interactions

avec les récepteurs sont d’origine anticholinergique (sécheresse buccale, vision floue, constipation,

rétention urinaire), adrénolytique α

(hypotension orthostatique) et antihistaminique (sédation).

La mirtazapine

est pratiquement dénué d’activité anticholinergique, comme l’ont démontré les

interactions avec les récepteurs

in vitro

et comme l’a confirmé le test d’antagonisme à la trémorine

in vivo.

On peut donc prédire que l’incidence des effets secondaires anticholinergiques liés à la

prise de mirtazapine, observés dans la pratique clinique, devrait être faible. Des études cliniques l’ont

confirmé.

La mirtazapine

est un antagoniste modérément faible au niveau des adrénocepteurs α

centraux et

périphériques, comme on l’a constaté

in vitro

dans une bioanalyse avec marquage de la liaison à

la prazosine dans des homogénéisats du cortex cérébral de rats et dans une bioanalyse du canal

déférent isolé de rats. À partir de ces observations, on pourrait prévoir une faible incidence

d’hypotension orthostatique, ce qui correspond aux observations cliniques chez les patients

186

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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déprimés.

Contribution des énantiomères de la mirtazapine

à son profil pharmacologique (tableau 3)

Dans le test d’immobilité acquise visant à caractériser l’activité antidépressive, la mirtazapine

l’énantiomère (S) + se révèlent tous deux inactifs, alors que l’énantiomère (R)- est actif.

Chez les rats bulbectomisés, un traitement subchronique avec l’énantiomère (S) + inverse le

comportement anormal alors que l’énantiomère (R)- est inactif. Cependant, les baisses des taux de

noradrénaline et de MHPG liées à la bulbectomie sont inversées par le traitement subchronique au

moyen de l’énantiomère (R)-, mais pas avec l’énantiomère (S) +.

Les deux énantiomères sont actifs dans le test conflit-punition (évidence d’activité anxiolytique)

et dans l’analyse de l’EEG sommeil-éveil chez les rats (suppression du sommeil paradoxal, un

effet commun à de nombreux psychotropes). Dans des profils de pharmaco-EEG chez les humains

correspondant à des volontaires en bonne santé (16), les deux énantiomères présentent un bilan «

antidépressif » très net pour des doses semblables (0,5 et 1 mg par sujet.)

Les énantiomères de la mirtazapine

diffèrent considérablement quant à leur activité biochimique.

L’activité de blocage des récepteurs α

de la mirtazapine

est pratiquement restreinte à l’énantiomère

(S) +, qui est aussi l’antagoniste 5-HT

le plus puissant des deux. Cependant, l’énantiomère (R)-

est le principe actif de la mirtazapine

du point de vue de l’activité antagoniste 5-HT

. Les deux

énantiomères contribuent de manière comparable aux propriétés antihistaminiques et α

adrénolytiques (faibles) de la mirtazapine.

Contribution des métabolites principaux de la mirtazapine

à son profil pharmacologique

La déméthylmirtazapine, le seul métabolite trouvé dans le cerveau des rats après une administration

orale de la mirtazapine, exerce une activité anxiolytique lors du test conflit-punition chez les rats,

mais il est moins actif que la molécule mère dans le profil EEG des rats pour ce qui est de

l’activité antidépressive. Le métabolite déméthylé est aussi moins actif que la molécule mère

quant à l’activité antagoniste dans les tests

in vivo

pour le blocage des récepteurs antagonistes α

5-HT

. Cela pourrait être imputable à une faible biodisponibilité lors de l’administration par voie

générale, puisque les tests

in vitro

révèlent que ce composé est d’une activité à peu près égale à

celle de la mirtazapine

comme antagoniste des récepteurs α

et 5-HT

, qui sont des indices

importants de l’activité thérapeutique antidépressive. Pour ce qui est de l’antagonisme au

récepteur de l’histamine H

, qui est probablement lié à la sédation, le métabolite déméthylé semble

moins actif que la molécule mère.

Il n’a pas été démontré que la 8-hydroxymirtazapine, la 8-hydroxydéméthylmirtazapine et le

N(2)-oxyde de mirtazapine pénètrent dans le cerveau des rats et sont inactifs

in vivo

, à l’exception

des métabolites N(2)-oxyde et 8-hydroxy, qui font

preuve d’une certaine activité

antisérotoninergique.

In vitro

, ces métabolites sont beaucoup moins actifs que la molécule mère

aux récepteurs importants, tels que le récepteur α

, le récepteur 5-HT

et le récepteur de

l’histamine H

. Pour cette raison, on ne les considère pas comme pertinents pour le profil

pharmacodynamique de la mirtazapine

sur le plan de l’activité thérapeutique ou des effets

secondaires.

187

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 35 de 47

On ne s’attend pas à ce que les glucuroconjugués et les sulfoconjugués soient actifs sur le plan

pharmacologique; c’est pourquoi on n’a pratiqué qu’un nombre restreint de tests

in vivo

in vitro

avec ces métabolites et ces tests n’ont révélé aucune activité.

Pharmacologie cardiovasculaire de la mirtazapine

Effets cardiovasculaires

Chez des lapins en état d’éveil, à des doses de 0,1 et de 1,0 mg/kg administrées par voie IV, La

mirtazapine

n’a aucun effet sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque et le système nerveux

autonome. À raison de 10 mg/kg (voie IV), la mirtazapine

n’a pas, non plus, d’effet sur la tension

artérielle et la fréquence cardiaque, mais il limite légèrement la hausse de tension artérielle

provoquée par la noradrénaline et celle de la fréquence cardiaque provoquée par l’isoprénaline.

Chez des chats anesthésiés, à des doses de 0,1 et de 1,0 mg/kg (voie IV), la mirtazapine

provoque aucun effet cardiovasculaire et n’agit pas sur le système nerveux autonome. À raison de

10 mg/kg (voie IV), la mirtazapine

provoque une baisse de la tension artérielle et de la fréquence

cardiaque et réduit les fluctuations de tension artérielle provoquées par la stimulation du nerf

vague et l’occlusion de la carotide.

Effets hémodynamiques

Chez des chiens anesthésiés, à une dose de 0,1 mg/kg (voie IV), la mirtazapine

ne provoque pas

de changements hémodynamiques. À une dose de 1,0 mg/kg (voie IV), La mirtazapine

réduit

légèrement la fréquence cardiaque et la contractilité du myocarde et il augmente légèrement la

résistance vasculaire périphérique. À une dose de 10 mg/kg (voie IV), la mirtazapine

provoque

une légère baisse de la fréquence cardiaque et de l’index systolique, ce qui entraîne une légère

baisse de l’indice cardiaque, une baisse de la contractilité du myocarde et une hausse de la

résistance vasculaire périphérique qui, à son tour, entraîne une baisse du flux sanguin fémoral et

de l’artère carotide primitive.

Cardiotoxicité

On a analysé la cardiotoxicité chez des chiens anesthésiés, sous ventilation artificielle, par une

perfusion intraveineuse de mirtazapine

(30 mg/kg/h) jusqu’à ce que l’animal meure par arrêt

cardiaque. Si l’animal était encore vivant 5 heures après le début de la perfusion, on cessait

l’expérience. Quatre des cinq chiens sont morts après 5 heures de perfusion et un chien a survécu.

Le taux plasmatique moyen extrapolé de la mirtazapine

avant la mort des quatre chiens était

d’environ 20 mcg/mL, c’est-à-dire environ 200 fois les pics plasmatiques cliniques attendus. On a

mis en évidence un rapport linéaire entre la gravité des effets cardiovasculaires (p. ex., baisse de la

tension artérielle, baisse du débit cardiaque et baisse du dP/dt) et la concentration plasmatique de

mirtazapine.

188

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La valeur de la DL

orale de la mirtazapine

chez des souris-suisse mâles était de 830 mg/kg

(760 à 940 mg/kg) après 24 heures et de 810 mg/kg (720 à 1 010 mg/kg) après 7 jours; chez les

femelles, elle était de 720 mg/kg (620 à 850 mg/kg) après 24 heures et 7 jours.

La valeur de la DL

orale de la mirtazapine

après 24 heures et 7 jours était de 490 mg/kg (427 à

534 mg/kg) et de 320 mg/kg (240 à 430 mg/kg), chez des rats Wistar mâles et femelles,

respectivement. Dans une étude distincte sur les rats, les énantiomères de la mirtazapine

ont donné

lieu à une toxicité aiguë semblable, et la DL

était de 222 mg/kg pour l’énantiomère (R)- et de

208 mg/kg pour l’énantiomère (S)+. Surtout aux doses les plus élevées, les signes cliniques

observés chez ces deux espèces comprenaient le manque de coordination motrice, une activité

réduite, le ptosis, les secousses musculaires, la respiration anormalement lente et l’horripilation.

Ces symptômes ont atteint leur paroxysme deux heures après l’administration et ont disparu

progressivement au cours de la première journée. Une analyse anatomique macroscopique n’a

révélé aucun changement morphologique lié au médicament.

Toxicité de doses répétées

On a mené des études de toxicité orale de 13 semaines en administrant la mirtazapine

à des rats

des deux sexes suivies d’une période de rétablissement de 4 semaines à des doses quotidiennes de

10, 40 et 120 mg/kg ainsi que chez des chiens des deux sexes, suivies d’une période de

rétablissement de 7 semaines à des doses quotidiennes de 5, 20 et 80 mg/kg. Une deuxième étude a

été menée sur des chiens, à raison d’une dose unique de 20 mg/kg/jour, pour examiner les

changements possibles de la prostate observés lors de l’étude initiale sur les chiens mâles. Des

études de toxicité d’un an, suivies de périodes de rétablissement de 5 semaines, ont été menées

sur des rats et des chiens, au moyen de doses de 2,5, 20 et 120 mg/kg et de 2,5, 15 et 80 mg/kg,

respectivement.

Toxicité subchronique

L’administration orale de mirtazapine

à des rats Wistar, à raison de 10 mg/kg/jour pendant 13

semaines consécutives, n’a provoqué aucun effet défavorable, alors que des doses de 40 et de

120 mg/kg/jour ont provoqué :

-

des signes cliniques transitoires comprenant la mydriase, le larmoiement, le ptosis,

l’hypothermie, la bradypnée et l’hypersalivation (seulement chez les femelles ayant reçu

120 mg/kg);

une diminution transitoire du gain de poids corporel et une baisse initiale de la consommation

d’aliments, suivies d’une augmentation de la consommation alimentaire;

une augmentation du poids de la thyroïde (chez les mâles seulement) associée à

l’hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes, un effet connu avec les composés qui

induisent des enzymes hépatiques microsomales chez ces espèces (

voir

l’étude de

carcinogenèse chez les rats);

une hausse du poids de la glande surrénale (chez les femelles seulement) non associée à des

changements morphologiques;

189

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 37 de 47

une légère vacuolisation des tubes urinaires corticaux non associée à d’autres changements

cytoplasmiques ou nucléaires pouvant indiquer une réaction dégénérative ou nécrotique, un

dépôt de lipides ou toute autre perturbation des tests de la fonction rénale. Comme l’a

confirmé une étude de toxicité chronique ultérieure, il ne s’agit pas d’une réaction

néphrotoxique (

voir

ci-dessous);

une légère hypertrophie des cellules hépatiques n’indiquant pas une hépatotoxicité et non

accompagnée de perturbations fonctionnelles hépatiques ou de changements dégénératifs.

Tous ces effets étaient réversibles après une période de 4 semaines suivant l’administration.

L’administration orale de mirtazapine

à des beagles, pendant 13 semaines consécutives, a provoqué

-

une hausse du poids du foie non associée à l’hépatotoxicité, à des doses de 5, 20 et

80 mg/kg/jour;

-

des modifications de comportement comprenant des vomissements occasionnels, des selles

molles, une activité motrice réduite et des tremblements corporels, à 20 et 80 mg/kg/jour;

-

une légère perte de poids chez des chiens mâles, à une dose de 80 mg/kg/jour;

-

une chute des paramètres des globules rouges (hémoglobine et valeur d’hématocrite), à une

dose de 80 mg/kg/jour;

-

une baisse du poids testiculaire associée à une spermatogenèse réduite, une baisse des

poids des épididymes et un contenu réduit en spermatozoïdes des épididymes chez deux

animaux sur cinq, à une dose de 80 mg/kg/jour.

Une baisse marquée du poids de la prostate a été constatée chez tous les animaux traités au

médicament ainsi que chez un mâle du groupe témoin gardé pour le rétablissement. Cet effet a été

évalué dans une étude supplémentaire (20 mg/kg/jour pendant 13 semaines consécutives), après

quoi on a conclu que les changements du poids prostatique observés dans la première étude

n’étaient très probablement pas dus au traitement avec la mirtazapine, mais liés plutôt à des

variations saisonnières et à des différences d’âge (les jeunes mâles donnant l’impression d’être

plus sensibles aux changements du poids de la prostate que les animaux plus âgés). Les études

cliniques n’ont fourni aucune preuve que la mirtazapine

puisse avoir un effet sur la prostate des

hommes.

Toxicité chronique

L’administration orale de mirtazapine

pendant un an à des rats Sprague-Dawley (2,5, 20 et

120 mg/kg/jour) et à des beagles (2,5, 15 et 80 mg/kg/jour) n’a pas provoqué d’effets additionnels

par rapport à ceux déjà observés lors des études de toxicité subchronique.

Lors de l’étude sur les rats, le poids corporel dans les groupes traités à faible dose (mâles et

femelles) et à dose moyenne (femelles) était généralement légèrement plus bas que chez les

animaux du groupe témoin; il y a eu une baisse marquée du poids corporel chez les animaux

traités à forte dose.

Les examens microscopiques ont révélé que le seul effet lié au médicament était une incidence

accrue de vacuolisation intracytoplasmique dans les tubes contournés proximaux des reins, dans

le groupe de rats traité avec une forte dose, après 6 mois, et dans celui traité avec une dose forte

190

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 38 de 47

ou intermédiaire, après 12 mois. De plus, il y a eu une incidence accrue d’un pigment brun

finement granuleux dans le cytoplasme des cellules de l’épithélium tubaire chez les rats traités

avec une forte dose. Ces changements n’étaient accompagnés d’aucun changement cytoplasmique

ou nucléaire dégénératif ni d’aucune perturbation des tests de la fonction rénale. La microscopie

photonique a indiqué que les vacuolisations sont le résultat d’une augmentation de la taille et du

nombre des vacuoles constituant le système endocytose/lysosomes dans les tubes contournés

proximaux. Cela a été confirmé par examen des reins au microscope électronique. On sait que les

vacuolisations se produisent quand il y a incompatibilité entre le matériel qui pénètre dans les

lysosomes et les enzymes digestives qui s’y trouvent. Ainsi, dans l’étude de toxicité chronique

chez les rats traités avec la mirtazapine, il se peut qu’une incompatibilité transitoire se soit

produite en raison d’une surcharge de la forte dose du matériel testé. Comme dans l’étude de

toxicité subchronique de 13 semaines, la vacuolisation tubaire et la pigmentation brune ont été

inversées pendant le mois de rétablissement.

L’administration orale de mirtazapine

à raison de 2,5 et 15 mg/kg/jour à des beagles, pendant 12

mois, n’a provoqué aucun effet indésirable alors qu’une dose de 80 mg/kg/jour a provoqué :

-

des symptômes neurologiques (tremblements et convulsions);

-

un déclin de l’état général et des troubles gastro-intestinaux légers;

-

une perte de poids corporel, surtout pendant la première moitié de la période de traitement;

-

une baisse des paramètres des globules rouges (numération, Hb, hématocrite);

-

une légère hausse des taux de phosphatases alcalines et de l’ALT pendant la première

moitié du traitement, accompagnée d’une hypertrophie du foie et des cellules hépatiques

pouvant indiquer une induction enzymatique. Ces changements n’étaient pas associés à des

changements morphologiques du foie indiquant une hépatotoxicité après 6 ou 12 mois;

-

des hausses des rapports entre les éléments de la série érythrocytaire et ceux de la série

myéloïde dans la moelle osseuse chez les mâles et, dans une moindre mesure, chez les

femelles recevant 15 ou 80 mg/kg/jour, après 52 semaines de traitement en raison d’une

légère baisse des éléments myéloïdes totaux chez les mâles et chez les femelles et d’une

légère hausse des éléments érythrocytaires chez les mâles.

On a constaté la réversibilité des effets liés au médicament après la période d’un mois suivant le

traitement.

Carcinogenèse, mutagenèse et effets sur la fertilité

Carcinogenèse

Des études sur l’action cancérigène ont été menées avec la mirtazapine administrée à des souris

dans les aliments, à raison de 2, 20, et 200 mg/kg/jour et à des rats, à des doses de 2, 20 et

60 mg/kg/jour. Les doses maximales administrées aux souris et aux rats pour ces études, d’après

l’exposition au médicament (ASC), étaient d’environ 0,7 et 1,2 fois, respectivement, la dose

maximale quotidienne recommandée pour les humains (DMRH), qui est de 45 mg/jour. On a

constaté une augmentation de l’incidence de l’adénome hépatocellulaire et du carcinome chez les

souris mâles à la dose élevée. Chez les rats, il y a eu une augmentation d’adénomes

hépatocellulaires chez les femelles aux doses intermédiaires et élevées et de tumeurs

hépatocellulaires ainsi que d’adénomes/cystadénomes du follicule thyroïdien et de carcinomes

chez les mâles à la dose élevée. Les données indiquent que ces effets pourraient être tributaires de

191

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 39 de 47

mécanismes non génotoxiques dont la pertinence pour les humains n’est pas connue.

Les doses utilisées pour l’étude sur les souris pourraient ne pas avoir été suffisantes pour

caractériser tout le potentiel carcinogène des comprimés de mirtazapine.

Mutagenèse

La mirtazapine n’a produit aucun effet mutagène ou clastogène et n’a pas déclenché de dommages

généraux à l’ADN, selon plusieurs tests visant à en évaluer la génotoxicité : le test d’Ames, la

bioanalyse de mutation génique

in vitro

sur les cellules V 79 de hamsters chinois, le test

d’échange des chromatides sœurs

in vitro

dans une culture de lymphocytes de lapins, le test du

micronoyau de la moelle osseuse de rats

in vivo

et la bioanalyse de synthèse d’ADN non

programmée dans des cellules HeLa.

Effets sur la fertilité

Dans une étude de la fertilité des rats, la mirtazapine a été administrée à des doses allant jusqu’à

100 mg/kg (1,9 fois la DMRH d’après l’ASC). La copulation et la conception n’ont pas été altérées

par le médicament, mais le calendrier des chaleurs a été perturbé à des doses 1,3 fois plus élevées

que la DMRH (d’après l’ASC) et des pertes en pré-implantation se sont produites à 1,9 fois la

DMRH (d’après l’ASC).

192

RIVA-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Monographie de produit

REMERON

, Merck Canada inc., Date de révision: 9 juin 2017,

numéro de contrôle: 203500.

194

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-MIRTAZAPINE - Monographie du produit Page 42 de 47

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

RIVA-MIRTAZAPINE

Comprimés de mirtazapine, USP

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

de la monographie du produit publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de RIVA-

MIRTAZAPINE

et s’adresse tout particulièrement au

consommateur. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et

ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet de RIVA-MIRTAZAPINE. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

RIVA-MIRTAZAPINE

appartient à une catégorie de

médicaments appelés antidépresseurs.

RIVA-MIRTAZAPINE

vous a été prescrit pour soulager vos

symptômes de dépression.

Un traitement avec ces types de

médicaments est plus sécuritaire et efficace lorsque vous et

votre médecin avez une bonne communication à propos de ce

que vous ressentez.

Les effets de ce médicament

On ignore comment RIVA-MIRTAZAPINE

agit pour traiter la

dépression. On croit que RIVA-MIRTAZAPINE

a des effets sur

les composantes chimiques du cerveau appelées sérotonine et

norépinéphrine.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament

Ne prenez pas RIVA-MIRTAZAPINE

dans les cas suivants :

vous êtes allergique au médicament ou à l’une de ses

composantes (

voir

Les ingrédients non médicinaux);

vous prenez ou avez pris récemment des inhibiteurs de la

monoamine-oxydase (MAO), y compris certains types

d’antidépresseurs et de médicaments contre la maladie de

Parkinson (

voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

L’ingrédient médicinal

Mirtazapine

Les ingrédients non médicinaux importants

Cellulose microcristalline, Dioxyde de silice colloïdal, Dioxyde

de titanium, Glycolate d'amidon sodique, Lactose, Oxyde de fer

jaune, Polyéthylèneglycol, Stéarate de magnésium ainsi que les

ingrédients suivants : Oxyde de fer rouge, Polyalcool de vinyle,

Talc.

Les formes posologiques

Comprimés :

30 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Durant un traitement avec ces types de médicaments, il est

important que vous et votre médecin ayez une bonne

communication à propos de ce que vous ressentez.

RIVA-MIRTAZAPINE

n’est pas indiqué chez les enfants

de moins de 18 ans.

Modifications des sentiments ou du comportement

Il est important que vous et votre médecin ayez une bonne

communication à propos de ce que vous ressentez. Il serait

également utile que vous discutiez de vos sentiments et de votre

traitement avec un ami ou un proche qui sera en mesure de vous

dire si votre état s’aggrave.

Il peut arriver que les patients qui amorcent un traitement avec un

médicament comme RIVA-MIRTAZAPINE ou dont la dose est

ajustée se sentent moins bien. Par exemple, vous pourriez

ressentir plus d’anxiété ou penser à vous faire du mal ou à faire du

mal aux autres, surtout si vous avez déjà eu des pensées de cette

nature. Ces changements émotionnels peuvent survenir chez les

patients à qui l’on prescrit des médicaments comme RIVA-

MIRTAZAPINE, peu importe leur maladie et quel que soit leur

âge. Néanmoins, il est plus probable que ces changements

surviennent si vous avez entre 18 et 24 ans.

Si cela devait vous

arriver, consultez votre médecin immédiatement.

N’interrompez pas votre traitement par vous

-

même.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser RIVA-MIRTAZAPINE

:

si vous avez déjà souffert d’une réaction allergique à un

médicament;

si vous avez déjà présenté un allongement de l’intervalle

QT/QTc ou si vous avez des antécédents familiaux

d’allongement de l’intervalle QT/QTc;

si vous souffrez d’une maladie cardiaque;

à propos de tous vos problèmes médicaux, tels que des

antécédents de crises d’épilepsie, de maladie du foie ou du

rein, de problèmes cardiaques, comme certains types de

troubles cardiaques pouvant modifier votre fréquence

cardiaque, une crise cardiaque récente, l’insuffisance

cardiaque ou la prise de certains médicaments pouvant

modifier la fréquence cardiaque, de diabète, de basse

tension artérielle, de glaucome (augmentation de la

pression intraoculaire), de haut taux de cholestérol et/ou

de triglycérides (gras dans le sang), de difficultés à uriner

en raison d’une hypertrophie de la prostate ainsi que des

maladies psychiatriques comme la schizophrénie et le

trouble bipolaire (exaltation/hyperactivité et humeur

dépressive en alternance);

à propos de tout médicament que vous prenez (avec ou

sans ordonnance) (

voir

la section suivante pour les

interactions avec RIVA-MIRTAZAPINE);

à propos de tous les produits naturels ou à base de plantes

médicinales que vous prenez (le millepertuis, par

195

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-MIRTAZAPINE - Monographie du produit Page 43 de 47

exemple);

si vous êtes enceinte ou si vous pensez à le devenir ou

encore, si vous allaitez un nourrisson;

à propos de vos habitudes de consommation d’alcool;

si vous avez une intolérance au galactose ou un syndrome

de malabsorption du glucose-galactose héréditaire.

RIVA-MIRTAZAPINE

ne doit pas être utilisé chez les enfants

de moins de 18 ans.

Ne faites pas d’activités qui puissent comporter des dangers,

comme conduire une voiture ou utiliser une machine dangereuse,

jusqu’à ce que vous soyez certain que ce médicament n’entrave

pas votre vigilance ou votre coordination physique.

Consultez votre médecin avant d'arrêter de prendre RIVA-

MIRTAZAPINE

ou d'en réduire la dose. Divers symptômes,

notamment étourdissement, rêves anormaux, sensations de choc

électrique, agitation, anxiété, difficulté de concentration, maux de

tête, tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou

d'autres symptômes pourraient se présenter après l'arrêt du

traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE

ou une baisse de la dose.

De tels symptômes peuvent aussi se présenter si le patient saute

une dose. Habituellement, ces symptômes disparaissent d'eux-

mêmes. Si des symptômes comme ceux énumérés ou d'autres

surviennent, faites-en part à votre médecin

immédiatement. Il

se peut que votre médecin ajuste la posologie de

RIVA-

MIRTAZAPINE

pour soulager les symptômes.

Effets chez les femmes enceintes et les nouveau-nés

Si vous prenez RIVA-MIRTAZAPINE et que vous découvrez

que vous êtes enceinte, vous devez aviser immédiatement

votre médecin. Vous devez également consulter votre médecin

si vous prévoyez devenir enceinte.

Complications possibles à la naissance (associées à la prise de

nouveaux antidépresseurs, y compris RIVA-MIRTAZAPINE)

:

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains

nouveau- nés dont les mères ont été traitées pendant la

grossesse avec un ISRS, ou avec d'autres antidépresseurs plus

récents tels que RIVA-MIRTAZAPINE, ont connu à la naissance

des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une

aide respiratoire et une alimentation par intubation. Les

symptômes rapportés comptent : difficultés respiratoire et/ou

alimentaire, crises convulsives, muscles tendus ou trop relâchés,

bougeotte et pleurs constants. Dans la plupart des cas, il y avait eu

traitement avec l'un des plus récents antidépresseurs pendant le

troisième trimestre. Ces symptômes correspondent à un effet

indésirable direct de l'antidépresseur sur le bébé ou peut-être à

une réaction de sevrage causée par l'arrêt soudain de l'apport du

médicament. Ces symptômes vont habituellement disparaître avec

le temps. Cependant, si votre bébé est aux prises avec l'un de ces

symptômes, contactez votre médecin dès que possible.

Si vous êtes enceinte, ou allaitez, et prenez un ISRS, ou un autre

antidépresseur plus récent, tel que RIVA-MIRTAZAPINE, vous

devriez discuter avec votre médecin des risques et avantages des

différentes options de traitement offertes. Il est très important de

NE PAS cesser la prise de ces médicaments sans en parler

d'abord avec votre médecin.

Voir

également la section EFFETS

SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses importantes

Ne prenez pas RIVA-MIRTAZAPINE

si vous prenez ou avez

récemment pris les médicaments suivants :

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (p. ex., phénelzine,

tranylcypromine, moclobémide, sélégiline, linézolide, bleu

de méthylène)

Thioridazine

Pimozide

Dites à votre médecin si vous prenez ou avez récemment

pris des médicaments (sur ordonnance, en vente libre ou

naturels [herbes médicinales]), surtout les suivants :

d’autres antidépresseurs, tels que des ISRS, la venlafaxine

et certains antidépresseurs tricycliques;

d’autres médicaments qui affectent la sérotonine, tels que

le tryptophane, les triptans, le lithium, le tramadol, le bleu

de méthylène (utilisé pour le traitement des taux élevés de

méthémoglobine dans le sang) et le millepertuis;

le kétoconazole (pour le traitement des infections à

champignon);

la cimétidine (pour le traitement du reflux et des ulcères

d’estomac);

l’érythromycine (pour le traitement des infections

bactériennes [antibiotique]);

les médicaments utilisés pour traiter le virus de

l’immunodéficience humaine (VIH), tels qu’une

association de fosamprénavir et de ritonavir;

la néfazodone (pour le traitement de la dépression);

certains médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, tels

que la carbamazépine et la phénytoïne;

la rifampicine (pour le traitement de la tuberculose);

la warfarine (pour la prévention des caillots sanguins);

les benzodiazépines (p. ex., le midazolam, l’oxazépam et

le diazépam) – car RIVA-MIRTAZAPINE pourrait

accroître les effets sédatifs de ces agents;

les médicaments pouvant modifier la fréquence cardiaque,

comme certains antibiotiques et antipsychotiques.

Évitez les boissons alcoolisées pendant que vous prenez

RIVA-

MIRTAZAPINE.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle chez l’adulte

Il est très important que vous preniez RIVA-MIRTAZAPINE

exactement comme votre médecin vous l’a prescrit. La plupart

des gens prennent de 15 à 45 mg/jour.

Comment prendre RIVA-MIRTAZAPINE

N’augmentez ou ne diminuez jamais votre dose de RIVA-

MIRTAZAPINE, ou celle des gens sous vos soins si vous êtes un

196

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-MIRTAZAPINE - Monographie du produit Page 44 de 47

soignant ou gardien, à moins que votre médecin ne vous le

demande. De plus, consultez votre médecin avant de cesser

d'utiliser ce médicament (

voir

Mises en garde et précautions lors

d’un traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE).

Certains symptômes pourraient commencer à diminuer en

l’espace d’environ 2 semaines, mais les améliorations les

plus importantes pourraient prendre plusieurs semaines.

Continuez de suivre les instructions de votre médecin.

Les comprimés doivent être pris à la même heure chaque

jour, de préférence le soir en dose unique (au coucher). Ne

les mâchez pas.

Prenez vos comprimés jusqu’à ce que votre médecin vous

dise d’arrêter. Le médecin pourrait vous demander de

prendre votre médicament pendant plusieurs mois. Suivez

les instructions du médecin.

Ne doublez pas votre dose si vous avez oublié de prendre

votre médicament.

Si vous oubliez de prendre un comprimé le soir, n’en

prenez pas un le lendemain matin, mais attendez plutôt le

soir (au coucher) pour continuer votre traitement avec

votre dose habituelle.

Surdose

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d'un hôpital ou

le centre antipoison de votre région, même si vous ne présentez

aucun symptôme.

Les signes les plus probables d’une surdose de RIVA-

MIRTAZAPINE (pris sans autres médicaments ou alcool) sont la

somnolence, une désorientation et une fréquence cardiaque

accrue. Les symptômes d’une surdose possible peuvent

comprendre une modification de votre fréquence cardiaque

(battements de cœur rapides ou irréguliers) ou des

évanouissements. Ces symptômes peuvent être évocateurs d’une

affection potentiellement mortelle, appelée une torsade de pointes.

Dose oubliée

Ne doublez pas votre dose si vous avez oublié de prendre votre

médicament. Si vous oubliez de prendre un comprimé le soir,

n’en prenez pas un le lendemain matin, mais attendez plutôt le

soir (au coucher) pour continuer votre traitement avec votre dose

habituelle.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme tout médicament, RIVA-MIRTAZAPINE

peut causer

certains effets indésirables. Il est possible que vous n’en

ressentiez aucun. Chez la plupart des patients, les effets

indésirables sont bénins et passagers. Cependant, certains peuvent

être graves. Certains effets indésirables peuvent être liés à la dose.

Consultez votre médecin si vous éprouvez des effets indésirables,

mentionnés ou non ci-dessous, car un ajustement de la dose

pourrait s'avérer nécessaire.

En prenant RIVA-MIRTAZAPINE, vous pourriez ressentir

d’autres effets secondaires que ceux mentionnés dans le présent

document. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel

de la santé.

Les effets secondaires les plus fréquents (signalés chez

plus de 10 % des patients) incluent un endormissement,

une sécheresse de la bouche, un appétit accru, de la

constipation et un gain de poids.

Parmi les autres effets secondaires possibles, on retrouve

la fatigue (sensation de faiblesse); un gonflement (touchant

généralement les chevilles ou les pieds); des

étourdissements ou des faiblesses occasionnels (surtout

lorsque vous vous levez rapidement d’une position

couchée ou assise); des démangeaisons; un tremblement;

des rêves anormaux; des éruptions cutanées; une

augmentation du taux de gras dans le sang; des infections

urinaires; des sensations cutanées anormales (par exemple,

sensations de brûlure, de piqûre, de chatouillements ou de

fourmillements).

Diminution du nombre de globules blancs

Si vous présentez des signes d’infection d’apparition subite et

inexpliqués tels que forte fièvre, frissons, mal de gorge et lésions

dans la bouche ou le nez, avisez immédiatement votre médecin.

Dans de rares cas, RIVA-MIRTAZAPINE

peut entraîner une

diminution du nombre de globules blancs, qui sont nécessaires

pour combattre les infections.

Apparition ou aggravation de troubles émotionnels ou

comportementaux

Un faible nombre de patients traités avec ce type de

médicament peuvent avoir le sentiment que leur état s’aggrave au

lieu de s'améliorer; par exemple, ils peuvent constater l'apparition

ou l'aggravation des symptômes suivants : agitation, hostilité,

anxiété ou pensées suicidaires. Vous devez immédiatement

informer votre médecin si vous constatez de tels changements.

Dans cette situation, une surveillance étroite de votre médecin est

nécessaire. N’interrompez pas votre traitement par vous-même.

Voir

également la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS.

Symptômes de sevrage

Communiquez avec votre médecin avant de réduire la dose de

RIVA-MIRTAZAPINE

ou de cesser de prendre le médicament.

Des symptômes tels qu’étourdissements, rêves anormaux,

sensation de choc électrique, agitation, anxiété, difficulté à se

concentrer, maux de tête, tremblements, nausées, vomissements,

sudation et autres symptômes ont été rapportés après l’arrêt du

traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE. Ces symptômes

disparaissent habituellement sans traitement. Avisez

immédiatement votre médecin si vous présentez ces symptômes,

ou d’autres symptômes. Votre médecin peut ajuster la dose de

RIVA-MIRTAZAPINE

pour soulager les symptômes. Pour de

plus amples renseignements,

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS.

Effets chez les nouveau-nés

Certains nouveau-nés dont la mère a reçu un ISRS ou des

antidépresseurs récents pendant la grossesse ont souffert des

197

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-MIRTAZAPINE - Monographie du produit Page 45 de 47

symptômes suivants : difficulté à respirer ou à se nourrir,

agitation et pleurs constants. Si votre enfant présente l’un de ces

symptômes, communiquez avec votre médecin dès que possible.

Pour de plus amples renseignements,

voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d'urgence des

soins

médicaux

Si l’effet est

sévère

uniquement

Tous

les cas

Fréquents

Somnolence qui

peut nuire à la

concentration,

généralement

durant les

premières

semaines du

traitement

Prise de poids

Peu

fréquents

Agressivité

Rares

Ecchymoses

(bleus) et/ou

saignements

inhabituels et

symptômes

d’infection tels

qu’une forte fièvre

subite, des maux

de gorge, la

formation

d’ulcères dans la

bouche,

d’importants

problèmes

digestifs ou

d’autres signes

d’infection

(symptômes de

trouble des

cellules du sang)

Convulsions (perte

de conscience avec

des tremblements

incontrôlables)

Évanouissement /

perte de

conscience

Cauchemars /

rêves d’apparence

réelle, agitation ou

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d'urgence des

soins

médicaux

Si l’effet est

sévère

uniquement

Tous

les cas

confusion

Hallucinations

(visions ou sons

étranges)

Manie (joie ou

irritabilité

excessive, pensée

qui défilent,

augmentation

marquée de

l’énergie, troubles

sévères du

sommeil,

comportement

téméraire)

Akathisie

(agitation et

incapacité à rester

calme)

Mouvements

brusques et

incontrôlés

Jambes agitées

(sensation

d’agitation durant

la nuit qui touche

surtout les jambes

et qui

s’accompagne de

contractions

musculaires

brusques dans les

jambes)

Douleur aux

articulations ou

aux muscles

Jaunisse

(coloration jaune

des yeux ou de la

peau, urine foncée)

Symptômes de

dépression

(anxiété et

difficulté à dormir)

Réactions cutanées

sévères telles que

syndrome de

Stevens-Johnson

(fièvre, éruption

198

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-MIRTAZAPINE - Monographie du produit Page 46 de 47

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d'urgence des

soins

médicaux

Si l’effet est

sévère

uniquement

Tous

les cas

cutanée, enflure

des ganglions

lymphatiques,

urticaire, ulcères

buccaux, irritation

des yeux ou

enflure des lèvres

ou de la langue)

Faible taux de

sodium dans le

sang (sensation de

malaise

accompagnée de

symptômes tels

que faiblesse,

somnolence et

confusion avec

douleur, rigidité ou

manque de

coordination des

muscles)

Douleurs

abdominales et

nausées; ces

symptômes

peuvent évoquer

une inflammation

du pancréas

(pancréatite)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d'urgence des

soins

médicaux

Si l’effet est

sévère

uniquement

Tous

les cas

Très rares

Association de

symptômes

comme une fièvre

inexpliquée, la

transpiration, une

augmentation de la

fréquence

cardiaque, la

diarrhée, des

contractions

musculaires

incontrôlables, des

frissons, des

réflexes très aigus,

de l’agitation, des

changements

d’humeur et une

perte de

conscience

(peuvent être des

signes de

syndrome

sérotoninergique)

Voir MISES EN

GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Modifications des

sentiments ou du

comportement

(colère, anxiété,

idées suicidaires

ou de violence)

Inconnus

Fréquence

cardiaque

anormale,

palpitations,

évanouissements

Rhabdomyolyse

(urine très foncée

[ayant la couleur

du thé], sensibilité

ou douleur

musculaire)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu ressenti lors de la prise de RIVA-MIRTAZAPINE,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

199

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-MIRTAZAPINE - Monographie du produit

Page 47 de 47

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez à une température ambiante constante, entre 15 °C

et 30 °C, et protégez de la lumière.

Gardez RIVA-MIRTAZAPINE hors de la portée et de la

vue des enfants.

N’utilisez pas RIVA-MIRTAZAPINE après la date de

péremption indiquée sur l’emballage.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous

informer sur comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous

avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet de RIVA-MIRTAZAPINE :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit complète rédigée à

l’intention des professionnels de la santé, qui renferme

également les renseignements pour les patients sur les

médicaments. Vous pouvez vous procurer ce document en

visitant le site Web de Santé Canada, ou en communiquant

avec le promoteur, Laboratoire Riva inc., au 1-800-363-

7988.

Ce dépliant a été préparé par

Laboratoire Riva inc.

Blainville, Québec

J7C 3V4

www.labriva.com

Dernière révision: 21 décembre 2017

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