RIVA-LOVASTATIN Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Lovastatine
Disponible depuis:
LABORATOIRE RIVA INC.
Code ATC:
C10AA02
DCI (Dénomination commune internationale):
LOVASTATIN
Dosage:
20MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Lovastatine 20MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0120669002; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02272288
Date de l'autorisation:
2005-10-28

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RIVA-LOVASTATIN

Lovastatine

Comprimés à 20 mg et 40 mg

Régulateur du métabolisme lipidique

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec

J7C 3V4

www.labriva.com

Numéro de contrôle: 212413

Date de révision:

17 janvier 2018

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS........................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 19

SURDOSAGE .................................................................................................................... 21

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 21

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ .................................................................................... 22

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................. 22

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 23

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................ 23

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 24

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................. 28

TOXICOLOGIE ................................................................................................................. 34

RÉFÉRENCES ................................................................................................................... 39

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................... 44

121

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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RIVA-LOVASTATIN

Comprimés de lovastatine USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 20 mg

et 40 mg

Lactose monohydraté, amidon de maïs

prégélatinisé, cellulose microcristalline,

butylhydroxyanisol, stéarate de magnésium, AD&C

bleu n

2 sur substrat d'aluminium (20 mg et 40 mg)

et D&C jaune n

(40 mg).

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Hyperlipidémie

RIVA-LOVASTATIN (comprimés de lovastatine) est indiqué comme traitement d’appoint à un

régime alimentaire, équivalant au moins à la phase 1 du régime de l’

American Heart Association

(AHA), pour abaisser les taux élevés de cholestérol total et de cholestérol lié aux lipoprotéines de

basse densité (LDL-C) chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (types IIa et

IIb),

(trouble du métabolisme des lipides caractérisé par un taux élevé de cholestérol sérique

associé à un taux de triglycérides normal [Type IIa] ou élevé [Type IIb]) lorsque la réponse au

traitement diététique et aux autres mesures non pharmacologiques est insuffisante.

Après avoir établi que l’élévation des lipides plasmatiques est primitive et non pas secondaire à

des affections sous-jacentes telles qu’un diabète mal équilibré, une hypothyroïdie, un syndrome

néphrotique, une maladie hépatique ou des dysprotéinémies, il faudrait s’assurer, chez les patients

pour qui l’on envisage un traitement, que le taux élevé de cholestérol sérique total résulte d’un

taux élevé de LDL-C. Cette précaution est particulièrement importante chez les patients dont le

taux de triglycérides totaux est supérieur à 4,52 mmol/l (400 mg/dl) ou qui présentent des

concentrations anormalement élevées de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-

C); dans ce cas, les fractions lipoprotéiniques autres que les LDL peuvent contribuer de façon

significative à la hausse du taux de cholestérol total, sans qu’il y ait augmentation notable des

risques de maladie cardiovasculaire. En général, on détermine la valeur du LDL-C à l’aide de

l’équation suivante

LDL-C (mmol/l) = Cholestérol total - [(0,37 × triglycérides) + HDL-C]

LDL-C (mg/dl) = Cholestérol total - [(0,16 × triglycérides) + HDL-C]

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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Lorsque le taux de triglycérides totaux est supérieur à 4,52 mmol/l (400 mg/dl), cette équation

n’est pas applicable. Chez ces patients, la mesure du LDL-C peut s’effectuer au moyen de

l’ultracentrifugation.

Maladie coronarienne

Il a aussi été démontré que la lovastatine, utilisée chez des patients atteints de maladie

coronarienne dans le cadre d’un traitement visant à abaisser les taux de cholestérol total et de

LDL-C aux valeurs souhaitées, entraîne un ralentissement de la progression de l’athérosclérose

coronarienne. Lors de deux études menées chez des patients de ce type

4,7,49

, c’est-à-dire

deux études de prévention secondaire, il a été démontré, au moyen de la coronarographie

numérique, qu’une monothérapie par la lovastatine freine la progression de l’athérosclérose

coronarienne. Au cours de ces essais d’une durée de 2 à 2,5 ans, cet effet ne s’est cependant pas

traduit par une amélioration des paramètres cliniques (décès, infarctus du myocarde fatal et non

fatal, hospitalisation en raison d’un angor instable et intervention de revascularisation

coronarienne [angioplastie coronarienne transluminale percutanée et pontage aortocoronarien]).

Ces essais, toutefois, n’avaient pas été conçus pour évaluer la réduction du risque de morbidité et

de mortalité d’origine coronarienne.

L’effet de la lovastatine sur la progression de l’athérosclérose coronarienne a été corroboré par

des résultats similaires obtenus dans les carotides. En effet, dans l’étude ACAPS (Asymptomatic

Carotid Artery Progression Study) menée auprès de patients hyperlipidémiques présentant des

lésions carotidiennes asymptomatiques précoces sans maladie coronarienne établie, l’effet du

traitement par la lovastatine sur l’athérosclérose carotidienne a été évalué au moyen de

l’échographie bidimensionnelle. On a observé une régression significative des lésions

carotidiennes chez les patients recevant la lovastatine seule par rapport aux patients recevant le

placebo. Toutefois, la valeur prédictive des changements constatés dans les carotides en ce qui

concerne la survenue des accidents vasculaires cérébraux n’a pas encore été établie. Dans le

groupe lovastatine, on a observé, comparativement au groupe placebo, une réduction significative

du nombre de patients ayant présenté un événement cardiovasculaire grave (5 contre 14) et une

réduction significative de la mortalité toutes causes (1 contre 8); cette étude n’avait toutefois pas

la puissance statistique nécessaire pour mettre en évidence une réduction du risque de morbidité

et de mortalité d’origine coronarienne. Cette étude vient corroborer les données des études

précitées (voir ESSAIS CLINIQUES).

CONTRE-INDICATIONS

Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du

produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les Formes

posologiques, la Composition et le Conditionnement de la monographie de produit.

Affection hépatique évolutive ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases

sériques.

Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le

bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine

, la

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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néfazodone

et les médicaments contenant du cobicistat) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Femmes enceintes et femmes qui allaitent. Le cholestérol et les autres produits de la

biosynthèse du cholestérol sont des substances essentielles au développement du fœtus (y

compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). RIVA-LOVASTATIN

ne devrait être administré aux femmes en âge de procréer que dans les cas où le risque de

devenir enceinte est hautement improbable et que les patientes ont été avisées des dangers

potentiels. Si la patiente devient enceinte pendant le traitement par RIVA-

LOVASTATIN, il importe de cesser immédiatement la prise du médicament et d’avertir

la patiente des effets nuisibles possibles pour le fœtus. L’athérosclérose étant un

processus chronique, l’interruption temporaire d’un traitement régulateur du métabolisme

lipidique durant la grossesse ne devrait normalement avoir que peu de répercussions sur

les résultats d’un traitement à long terme de l’hypercholestérolémie primitive (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et

Femmes qui allaitent).

Administration concomitante de cyclosporine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant d’entreprendre un traitement par RIVA-LOVASTATIN, on doit tenter d’abaisser le taux

de cholestérol sérique par un régime alimentaire et des exercices appropriés, par une perte de

poids chez les personnes qui font de l’embonpoint et chez les obèses, et par le traitement de toute

affection sous-jacente qui pourrait provoquer l’hypercholestérolémie (voir INDICATIONS ET

USAGE CLINIQUE). On doit recommander aux patients d’informer les médecins qu’ils

consulteront ultérieurement d’un traitement antérieur avec RIVA-LOVASTATIN ou avec tout

autre régulateur du métabolisme lipidique.

On n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la lovastatine, à l’égard des taux

de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique, sur la morbidité et la mortalité

cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.

Utilisation dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote :

Lovastatine n’est pas efficace

ou est moins efficace chez les patients atteints de la forme rare d’hypercholestérolémie familiale

homozygote.

(Pour l’hypercholestérolémie familiale de forme hétérozygote, voir ESSAIS CLINIQUES.)

Patients atteints d’hypercholestérolémie grave :

L’administration de doses élevées de

lovastatine (80 mg/jour) requises pour certains patients atteints d’hypercholestérolémie grave a

été associée à des taux plasmatiques élevés de lovastatine.

Il faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave

présentent aussi une insuffisance rénale importante, sont âgés ou reçoivent conjointement

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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un inhibiteur du cytochrome P

450

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur

les muscles et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Systéme endocrinien/ métabolisme

Systéme endocrinien :

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase diminuent la synthèse du

cholestérol et, comme tels, peuvent théoriquement entraver l’élaboration des hormones stéroïdes

surrénaliennes et sexuelles. Les résultats d’études cliniques ont démontré que la lovastatine ne

réduit pas les concentrations plasmatiques du cortisol, n’altère pas la réserve surrénalienne et

n’abaisse pas la concentration plasmatique basale de testostérone. Toutefois, les effets des

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sur la fertilité des hommes n’ont pas été évalués chez un

nombre suffisant de patients. Les effets, s’il y a lieu, sur l’axe hypophyso-gonadique sont

inconnus chez la femme non ménopausée.

Il faut évaluer soigneusement les patients traités à la lovastatine qui présentent des signes

cliniques de dysfonctionnement endocrinien. Il faut user de prudence lorsqu’un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase ou un autre agent indiqué pour abaisser la cholestérolémie sont

administrés à des patients recevant d’autres médicaments (p. ex. la spironolactone ou la

cimétidine) pouvant diminuer le taux des hormones stéroïdes endogènes (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Inhibiteurs du cytochrome P

[CYP3A4]).

Des augmentations du taux sérique d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été signalées avec les

médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Chez certains patients

présentant un risque élevé de diabète, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les

patients vers un état diabétique. Les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur la faible

augmentation du risque; il est néanmoins recommandé de surveiller périodiquement ces patients.

Effet sur les lipoprotéines (a) [Lp(a)] :

Chez certains patients, l’effet bénéfique attribuable à la

réduction des taux de cholestérol total et de LDL-C peut être partiellement atténué par une hausse

concomitante du taux de lipoprotéines (a) [Lp(a)]. Par conséquent, tant que l’on ne disposera pas

de nouvelles données provenant d’études cliniques contrôlées, on propose de mesurer, si

possible, les taux sériques de Lp(a) chez les patients traités avec lovastatine.

Effet sur les taux de CoQ10 (ubiquinone) :

Les résultats d’études cliniques à court terme ont

démontré une diminution importante des concentrations plasmatiques de CoQ10 chez les patients

traités avec lovastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines). L’importance

clinique d’une carence éventuelle en CoQ10 provoquée à long terme par les composés de cette

classe n’a toutefois pas été établie (voir RÉFÉRENCES).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Lors des études cliniques contrôlées initiales englobant 695 patients, on a observé une

augmentation marquée et persistante des transaminases sériques (jusqu’à plus de 3 fois la limite

supérieure de la normale) chez 1,6 % des patients adultes qui avaient reçu lovastatine pendant au

moins un an (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de laboratoire). À l’interruption du

traitement, les taux de transaminases sont revenus lentement à leurs valeurs initiales. Ces

augmentations sont apparues généralement 3 à 12 mois après le début du traitement par la

lovastatine et, dans la plupart des cas, elles n’étaient pas associées à un ictère ou à d’autres signes

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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ou symptômes cliniques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit).

Selon les résultats de l’étude EXCEL menée durant 48 semaines chez 8 245 patients atteints

d’hypercholestérolémie modérée, le pourcentage de patients ayant présenté une hausse marquée

(plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques lors de mesures

successives a été de 0,1 % chez les patients recevant un placebo, 0,1 % chez les patients recevant

20 mg par jour de lovastatine, 0,9 % chez les patients recevant 40 mg par jour de lovastatine et

1,5 % chez les patients recevant 80 mg par jour de lovastatine (voir ESSAIS CLINIQUES).

On recommande de procéder à des examens de la fonction hépatique chez tous les patients

au début du traitement et périodiquement par la suite.

On doit surveiller plus

particulièrement les patients chez qui

l’on constate une élévation du taux de transaminases

sériques et ceux chez qui l’on augmente la dose à

40 mg par jour ou plus. Dans ces cas, on devra

refaire les mesures le plus tôt possible, puis les répéter à des

intervalles plus rapprochés.

Des cas d’insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont rarement été rapportés depuis la

commercialisation du produit chez les patients utilisant des statines, y compris la lovastatine. Si

une lésion hépatique grave avec des symptômes cliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou un

ictère survient pendant le traitement au moyen de lovastatine, interrompez immédiatement le

traitement. Si aucune autre cause n’est établie, ne reprenez pas le traitement au moyen de

lovastatine.

Si les taux de transaminases ont tendance à augmenter, notamment s’ils atteignent des

valeurs équivalant à 3 fois la limite supérieure de la normale et s’y maintiennent, il faut

interrompre la prise du médicament.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, RIVA-LOVASTATIN devrait être

administré avec prudence aux patients qui consomment des quantités importantes d’alcool

ou qui ont des antécédents de maladie hépatique, ou qui présentent ces deux

caractéristiques à la fois.

Une affection

hépatique évolutive ou une élévation inexpliquée des

transaminases sériques sont des contre-indications à

l’administration d’

RIVA-LOVASTATIN

si l’un de ces troubles survient au cours du traitement, on doit interrompre la

prise du

médicament.

Des élévations modérées des transaminases sériques (moins de trois fois la limite supérieure de la

normale) ont été rapportées après un traitement par la lovastatine (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Ces anomalies n’étaient pas spécifiques à l’administration de lovastatine et

ont été également observées avec d’autres régulateurs du métabolisme lipidique comparables.

Apparaissant généralement au cours des 3 premiers mois de traitement, elles ont été de nature

transitoire et n’ont été accompagnées d’aucun autre symptôme. En outre, elles n’ont pas nécessité

l’interruption du traitement.

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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Effets sur les muscles

Myopathie/rhabdomyolyse :

On a rapporté des effets indésirables sur les muscles squelettiques,

comme la myalgie, la myopathie et, rarement la rhabdomyolyse, chez des patients traités avec

lovastatine.

De rares cas de rhabdomyolyse, accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à

une myoglobinurie, ont été rapportés avec lovastatine et les autres inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase.

On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire

associée à une élévation de la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la

normale, chez les patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse

musculaire ou une élévation marquée des taux de créatine kinase. Les patients doivent être avisés

de signaler rapidement à leur médecin toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire

inexpliquée, en particulier si de tels symptômes sont associés à des malaises généraux ou à de la

fièvre. On devrait procéder au dosage du taux de créatine kinase chez les patients qui présentent

des signes ou symptômes évocateurs d’une myopathie. Le traitement par la lovastatine devrait

être interrompu immédiatement lors d’une élévation marquée de la créatine kinase ou lorsqu’une

myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. La myopathie évolue parfois vers une

rhabdomyolyse, une affection qui a rarement entraîné la mort, accompagnée ou non d’une

insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie. Un taux plasmatique élevé

d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmente le risque de myopathie.

Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse :

On doit faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit lovastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, chez les

patients qui présentent certains des facteurs suivants prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire observée avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase

Utilisation concomitante d'un fibrate ou de niacine

Hypothyroïdie

Consommation excessive d’alcool

Exercices physiques intenses

Âge > 70 ans

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Diabète accompagné de stéatose hépatique

Interventions chirurgicales et traumatisme

Constitution fragile

Situations pouvant entraîner une élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament)

On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement par RIVA-LOVASTATIN chez les

patients présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale

majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique

et convulsions réfractaires).

Myopathie/rhabdomyolyse causée par une interaction médicamenteuse

Interactions pharmacocinétiques :

Une myopathie grave, y compris une rhabdomyolyse, a été

associée à l’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Cette réaction survient plus

fréquemment lorsque ces médicaments sont administrés conjointement avec des médicaments qui

inhibent le système enzymatique cytochrome P

. La lovastatine est métabolisée par l’isoforme

3A4 du cytochrome P

et peut, par conséquent, interagir avec des médicaments qui inhibent

cette enzyme (voir CONTRE-INDICATIONS,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

sur les muscles et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibiteurs du cytochrome P

[CYP3A4]).

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque la lovastatine est

administrée conjointement avec les médicaments suivants :

Inhibiteurs puissants CYP3A4 :

L’administration concomitante d’autres médicaments

reconnus pour leur effet inhibiteur puissant sur le CYP3A4 à des doses thérapeutiques,

p. ex.

les antifongiques azolés tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le

voriconazole, les antibiotiques tels que l’érythromycine, la clarithromycine et la

télithromycine

1

, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir,

l’antidépresseur néfazodone

1

ou les médicaments contenant du cobicistat, est contre-

indiquée

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibiteurs du cytochrome

[CYP3A4] et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Gemfibrozil :

On doit éviter d’utiliser la lovastatine avec le gemfibrozil.

Cyclosporine :

L’utilisation concomitante de la cyclosporine avec la lovastatine est contre-

indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Colchicine :

Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été rapportés lorsque la

lovastatine était administrée conjointement avec la colchicine. Il faut user de prudence

lorsqu’on prescrit la lovastatine avec la colchicine (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Hypolipidémiants pouvant causer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls :

Autres fibrates et la niacine utilisée à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), en

particulier lorsqu’ils sont administrés conjointement avec des doses élevées de

lovastatine

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Gemfibrozil, autres fibrates et

niacine [acide nicotinique]

utilisée à des doses hypolipidémiantes [≥ 1 g/jour])

Acide fusidique (par voie orale

1

ou intraveineuse

1

) :

Le risque de myopathie et de

rhabdomyolyse augmente lors de l’administration concomitante d’acide fusidique (par voie

orale1 ou intraveineuse1) et d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté

Non commercialisés au Canada

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RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 2. Mesures destinées à réduire le risque de

myopathie/rhabdomyolyse causée par une interaction médicamenteuse et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Danazol, vérapamil et diltiazem en particulier lorsqu’ils sont administrés conjointement

avec des doses élevées de lovastatine

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Amiodarone, lorsqu’elle est administrée conjointement avec des doses élevées d’un

inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté

(voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 :

Les patients qui prennent d’autres médicaments reconnus

pour leur effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement avec la lovastatine, en

particulier lorsqu’ils sont administrés avec des doses élevées de lovastatine, peuvent présenter

un risque accru de myopathie. Un ajustement de la dose de lovastatine peut s’avérer nécessaire

lorsqu’elle est administrée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est lié à la dose.

Dans l’étude clinique EXCEL,

Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin

), où les patients ont fait l’objet d’une surveillance

attentive et où certains médicaments pouvant causer une interaction ont été exclus, on a observé

un cas de myopathie chez 4 933 patients choisis au hasard pour recevoir la lovastatine à raison de

20 à 40 mg par jour pendant 48 semaines et 4 cas chez 1 649 patients choisis au hasard pour

recevoir la dose de 80 mg par jour.

Réduction du risque de myopathie/rhabdomyolyse

1.

Mesures d’ordre général

Il faut informer tous les patients qui amorcent un traitement à la lovastatine ou chez qui la

dose de ce médicament est augmentée du risque de myopathie et les aviser de rapporter

immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. On doit

interrompre immédiatement le traitement à la lovastatine lorsqu’une myopathie est

diagnostiquée ou soupçonnée.

La présence de ces symptômes ou un taux de créatine kinase

(CK) dépassant 10 fois

la limite supérieure de la normale, ou ces deux éléments à la fois, sont les

signes d’une myopathie.

Dans la plupart des cas, lorsque les patients interrompent le traitement

sans tarder, les symptômes

musculaires disparaissent et le taux de CK revient à la normale (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). On devrait procéder au dosage

périodique de la CK chez les patients

qui amorcent un traitement par la lovastatine ou chez qui la dose

de ce médicament est

augmentée, en sachant que cette mesure ne permet pas toujours de prévenir la

survenue d’une

myopathie.

Parmi les patients chez qui la rhabdomyolyse est apparue lors d’un traitement par la lovastatine,

un grand nombre présentaient des antécédents médicaux complexes, notamment une insuffisance

rénale résultant généralement d’un diabète de longue date. Ces patients doivent faire l’objet d’une

surveillance plus étroite. On devrait interrompre temporairement le traitement par la lovastatine,

c’est-à-dire quelques jours avant de procéder à une opération lourde non urgente, ou encore

129

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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lorsque survient une affection grave ou lorsqu’il faut pratiquer une intervention chirurgicale

d’urgence.

2.

Mesures destinées à réduire le risque de myopathie/rhabdomyolyse causée par une

interaction médicamenteuse (voir ci-dessus)

L’administration de lovastatine conjointement avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4

(p. ex. l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole,

l’érythromycine, la

clarithromycine, la télithromycine

1

, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le

télaprévir, la néfazodone

1

ou les médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée.

Si un traitement à court terme au moyen d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on

doit alors cesser d’administrer la lovastatine durant le traitement au moyen de ces médicaments.

On doit éviter de recourir à d’autres médicaments reconnus pour leur effet inhibiteur puissant sur

le CYP3A4 sauf si les bienfaits de l’association médicamenteuse l’emportent sur les risques

encourus (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

On doit éviter d’utiliser la lovastatine avec le gemfibrozil.

L’utilisation concomitante de la cyclosporine avec la lovastatine est contre-indiquée.

L’acide fusidique (par voie orale

ou intraveineuse

) ne doit pas être administré en association

avec les statines. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont certains ont été fatals) chez des

patients qui recevaient cette association. Dans les cas où l’utilisation de l’acide fusidique à action

générale est jugée essentielle, le traitement au moyen de la lovastatine doit être interrompu pour

la durée du traitement au moyen de l’acide fusidique. Dans les cas exceptionnels nécessitant un

traitement prolongé au moyen de l’acide fusidique, par exemple pour traiter une infection grave,

il est nécessaire que le médecin justifie sa décision d’administrer la lovastatine conjointement

avec l’acide fusidique. Chaque patient doit faire l’objet d’une évaluation individuelle du risque

ainsi que d’une surveillance étroite (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament).

Chez les patients qui prennent de la lovastatine en association avec du danazol, vérapamil,

du diltiazem

ou d’autres fibrates

(à l’exception du gemfibrozil

, ou de la niacine

administrée à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), la dose de lovastatine ne devrait pas

excéder 20 mg par jour.

Chez les patients qui prennent ces autres fibrates, du danazol, du

vérapamil ou du diltiazem, on doit soupeser attentivement les bienfaits de l’utilisation de la

lovastatine en regard des risques de l’association médicamenteuse.

Chez les patients qui prennent de la lovastatine conjointement avec de l’amiodarone, la

dose de lovastatine ne devrait pas excéder 40 mg par jour.

On doit éviter d’utiliser la

lovastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec l’amiodarone sauf si les bienfaits

sur le plan clinique l’emportent sur les risques accrus de myopathie.

Non commercialisés au Canada

130

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 12 de 47

Il faut user de prudence lorsqu’on prescrit le fénofibrate ou la niacine (≥ 1 g/jour) conjointement

avec la lovastatine, car ces médicaments pris individuellement peuvent entraîner une myopathie.

Chez

les patients qui prennent du fénofibrate ou de la niacine on doit soupeser

attentivement les

bienfaits de l’utilisation de la lovastatine en regard des risques de l’association

médicamenteuse.

L’ajout d’un fibrate ou de la niacine à la lovastatine n’entraîne qu’une légère réduction

additionnelle du taux de LDL-C, mais permet une réduction et une augmentation plus

marquées

des taux de triglycérides et de HDL-C, respectivement. Lors d’études cliniques à

court terme

menées chez un nombre limité de patients soumis à une surveillance attentive,

l’administration

conjointe de fibrates ou de niacine et de faibles doses de lovastatine n’a entraîné aucun

cas de

myopathie.

De rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI), une myopathie

autoimmune associée à l’utilisation d’une statine, ont été signalés. La MNMI se caractérise par :

une faiblesse musculaire proximale et une élévation du taux de créatine kinase, qui

persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine;

une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation

importante;

une atténuation des symptômes à la suite du traitement par des immunosuppresseurs.

Fonction oculaire

Les données recueillies à long terme au cours des études cliniques n’indiquent pas que la

lovastatine exerce un effet défavorable sur le cristallin humain.

Fonction rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de lovastatine est très faible, il n’est pas nécessaire de

modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée.

Dans les cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 0,5 mL/s [30 mL/min]),

il faut évaluer le patient avec soin si l’on envisage d’administrer une dose supérieure à 20 mg par

jour et, si cette dose est jugée essentielle, l’administrer avec prudence (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et ESSAIS CLINIQUES).

Peau

Aucun syndrome d’hypersensibilité n’a été décrit comme tel jusqu’à maintenant. Il semble

cependant que quelques cas d’éosinophilie et d’éruptions cutanées aient été associés au traitement

par la lovastatine. Par conséquent, lorsqu’une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille

d’interrompre l’administration d’RIVA-LOVASTATIN.

Populations particulières

Femmes enceintes : RIVA-LOVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse (voir

TOXICOLOGIE, Reproduction et effets tératogènes).

L’innocuité de lovastatine n’a pas été établie chez les femmes enceintes. Aucune étude clinique

contrôlée n’a été menée dans cette population. De rares cas d’anomalies congénitales ont été

131

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 13 de 47

rapportés après l’exposition intra-utérine du fœtus à un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase.

Cependant, selon le suivi effectué chez environ 200 femmes enceintes qui avaient pris lovastatine

ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de structure apparentée lors du premier trimestre

de la grossesse, la fréquence des anomalies congénitales a été comparable à celle observée dans

la population générale. Le nombre de grossesses était suffisant sur le plan statistique pour exclure

toute hausse de la fréquence des anomalies congénitales atteignant ou dépassant 2,5 fois celle

attendue normalement.

L’athérosclérose étant un processus chronique, l’interruption temporaire d’un traitement

hypolipidémiant durant la grossesse ne devrait normalement avoir que peu de répercussions sur

les risques à long terme liés à l’hypercholestérolémie primitive. Bien qu’aucune donnée n’ait

montré que la fréquence des anomalies congénitales chez les enfants de patientes ayant pris

lovastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de structure apparentée soit

différente de celle observée dans la population générale, la prise de lovastatine pendant la

grossesse peut entraîner chez le fœtus une réduction du taux de mévalonate, un précurseur de la

synthèse du cholestérol. C’est pourquoi RIVA-LOVASTATIN ne doit pas être utilisé chez les

femmes enceintes, chez celles qui essaient de le devenir ou encore chez celles qui croient l’être.

On doit interrompre le traitement au moyen de lovastatine pendant la grossesse ou jusqu’à ce

qu’on puisse confirmer que la patiente n’est pas enceinte (voir CONTRE-INDICATIONS et

RÉFÉRENCES).

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si lovastatine est excrété dans le lait maternel humain.

Cependant, comme c’est le cas de nombreux médicaments, et en raison du risque de réactions

défavorables graves chez le nourrisson, les patientes qui prennent RIVA-LOVASTATIN ne

devraient pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants :

Comme l’expérience clinique avec lovastatine est limitée chez les enfants, l’innocuité

et l’efficacité de ce médicament dans ce groupe d’âge n’ont pas été établies.

Personnes âgées (> 60 ans) :

Chez les patients de plus de 60 ans, l’efficacité de lovastatine est

apparue semblable à celle observée dans la population générale. On n’a pas noté non plus de

différences dans la fréquence des réactions défavorables, tant sur le plan clinique qu’au niveau

des résultats des tests de laboratoire.

Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Facteurs prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables à un médicament

Lovastatine a été comparé à un placebo chez 8 245 patients atteints d’hypercholestérolémie (taux

de cholestérol total compris entre 6,2 et 7,8 mmol/l), dans le cadre de l’étude EXCEL, une étude

à double insu, avec répartition aléatoire, menée en mode parallèle, d’une durée de 48 semaines.

Les effets indésirables considérés comme peut-être, probablement ou certainement reliés au

médicament sont regroupés dans le tableau ci-dessous.

132

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 14 de 47

PLACEBO

(n=1 663)

%

LOVASTATINE

20 mg, au souper

(n=1 642)

%

LOVASTATINE

40 mg, au souper

(n=1 645)

%

LOVASTATINE

20 mg, 2 f.p.j.

(n=1 646)

%

LOVASTATINE

40 mg, 2 f.p.j.

(n=1 649)

%

Organisme entier

Asthénie

Appareil digestif

Douleur abdominale

Constipation

Diarrhée

Dyspepsie

Flatulences

Nausées

Appareil

musculosquelettique

Crampes musculaires

Myalgie

Système

nerveux/troubles

psychiatriques

Étourdissements

Céphalées

Peau

Éruption cutanée

Sens

Vue brouillée

Les effets indésirables suivants, considérés comme peut-être, probablement ou certainement

reliés au médicament, sont survenus chez 0,5 % à 1,0 % des patients. Dans tous les cas, la

fréquence des effets indésirables n’a pas été différente sur le plan statistique dans les groupes

ayant reçu le médicament et dans celui ayant reçu le placebo.

Organisme entier :

Douleur thoracique

Appareil digestif :

Régurgitation acide, sécheresse de la bouche, vomissements

Appareil musculosquelettique :

Douleur à la jambe, douleur à l’épaule, arthralgie

Système nerveux/troubles psychiatriques :

Insomnie, paresthésie

Peau :

Alopécie, prurit

Sens :

Irritation oculaire

Aucune différence significative n’a été relevée parmi les groupes de traitement, y compris le

groupe placebo, quant à la fréquence des effets indésirables graves, notamment les décès

d’origine coronarienne, les infarctus du myocarde non fatals, les cancers et les décès toutes

causes. Cette étude n’avait pas été conçue et n’avait pas la puissance statistique pour évaluer la

fréquence de ces effets indésirables graves. Parmi les patients admis à l’étude EXCEL, un petit

groupe présentait des risques ou des antécédents de maladie coronarienne; toutefois, on ne peut

appliquer les résultats de l’étude aux autres segments de la population à risque élevé.

133

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 15 de 47

Analyses de laboratoire :

On a observé une augmentation marquée et persistante des

transaminases sériques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

On a rapporté d’autres anomalies dans les tests de la fonction hépatique, y compris une élévation

de la phosphatase alcaline et de la bilirubine. Dans l’étude EXCEL, 7,3 % des patients traités

avec la lovastatine ont présenté une élévation du taux de CK atteignant, en une occasion ou plus,

une valeur au moins deux fois supérieure à la normale, en comparaison de 6,2 % des patients

ayant reçu un placebo.

L’étude EXCEL excluait toutefois les patients qui présentaient des facteurs reconnus

prédisposant à la myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Myopathie/rhabdomyolyse et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament

sur les constantes biologiques).

Système nerveux :

Des examens effectués chez plus de 30 patients, comprenant l’évaluation du

potentiel évoqué visuel, la mesure de la conduction nerveuse et une électromyographie, ont

permis de démontrer que la lovastatine ne produisait pas d’effets neurotoxiques.

Effet sur le cristallin humain :

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés, après la commercialisation de lovastatine :

hépatite, insuffisance hépatique fatale ou non fatale (très rarement), ictère cholostatique,

vomissements, anorexie, paresthésie, neuropathie périphérique, troubles psychiatriques (y

compris l’anxiété), dépression, dysfonction érectile, alopécie, érythème polymorphe (y compris le

syndrome de Stevens-Johnson) et érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

Des cas de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, troubles de la mémoire,

confusion) ont rarement été rapportés depuis la commercialisation du produit chez les patients

utilisant des statines. Ces troubles cognitifs ont été signalés avec toutes les statines. Les cas

rapportés sont généralement bénins et réversibles lorsque le traitement au moyen de statines est

interrompu. Les délais avant l’apparition (1 jour à plusieurs années) et la disparition (délai

médian de 3 semaines) des symptômes sont variables.

Troubles endocriniens :

Des augmentations du taux sérique d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec

lovastatine.

Des cas de gynécomastie ont été rapportés à la suite du traitement par d’autres inhibiteurs de

l’HMGCoA réductase.

On a rapporté, quoique rarement, un syndrome apparent d’hypersensibilité caractérisé par la

présence d’un ou de plusieurs des signes et symptômes suivants : anaphylaxie, oedème

angioneurotique, syndrome lupoïde, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite,

vascularite, thrombopénie, leucopénie, éosinophilie, anémie hémolytique, présence d’anticorps

134

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 16 de 47

antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, arthrite, arthralgie, urticaire,

asthénie, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, frissons, dyspnée et malaise.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

Troubles musculaires :

De rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été signalés avec un

traitement par des statines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

Troubles psychiatriques :

Troubles du sommeil, y compris insomnie et cauchemars.

Troubles de l’humeur.

Troubles pulmonaires :

Maladie pulmonaire interstitielle: très rares cas de maladie pulmonaire interstitielle, en particulier

pendant un traitement à long terme. En cas de maladie pulmonaire interstitielle soupçonnée, le

traitement au moyen d'une statine doit être interrompu.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Médicaments contre-indiqués

L’utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée :

Inhibiteurs du cytochrome P

450

(CYP3A4) :

Comme la lovastatine n’exerce pas d’activité

inhibitrice sur l’isoforme 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4), elle ne devrait pas affecter les taux

plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par cet isoenzyme (CYP3A4). Cependant, la

lovastatine est un substrat du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients traités avec la

lovastatine, le risque de myopathie peut être augmenté par la prise de puissants inhibiteurs du

CYP3A4 qui accroissent l’activité inhibitrice à l’égard de l’HMG-CoA réductase.

L’administration concomitante de médicaments reconnus pour leur effet inhibiteur puissant sur le

CYP3A4 (comme l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole,

l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine

, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le

bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone

et les médicaments contenant du cobicistat) est contre-

indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur

les muscles et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Érythromycine, clarithromycine et télithromycine

1

:

(voir CONTRE-INDICATIONS, MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Non commercialisés au Canada

135

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 17 de 47

Cyclosporine :

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lors de l’administration

concomitante de cyclosporine. L’utilisation concomitante de ce médicament et de la lovastatine

est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets sur les muscles et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Association avec d’autres régulateurs du métabolisme lipidique :

Tout traitement

d’association doit être évalué avec prudence, car les données provenant d’études contrôlées sont

limitées. D’après les données de pharmacovigilance, le gemfibrozil, les autres fibrates et la

niacine (acide nicotinique) utilisée à des doses hypolipidémiantes peuvent accroître le risque de

myopathie lorsqu’ils sont administrés conjointement avec un inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase, probablement en raison du fait qu’ils peuvent causer une myopathie lorsqu’ils sont

administrés seuls (voir ci-dessous et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles). Il importe donc d’évaluer avec prudence tout traitement d’association.

Acide fusidique (par voie orale

1

ou intraveineuse

1

) :

Le risque de myopathie et de

rhabdomyolyse augmente lors de l’administration concomitante d’acide fusidique (par voie orale

ou intraveineuse

) et d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Interactions

pharmacocinétiques). Aucune donnée clinique sur les interactions médicamenteuses entre l’acide

fusidique et la lovastatine n’est actuellement disponible.

Colchicine :

Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été rapportés lorsque la

lovastatine était administrée conjointement avec la colchicine, et il faut user de prudence

lorsqu’on prescrit la lovastatine avec la colchicine.

Résines fixatrices des acides biliaires :

Les données préliminaires semblent indiquer que

l’administration conjointe de lovastatine et de cholestyramine, une résine fixatrice des acides

biliaires, entraîne des effets hypocholestérolémiants additifs.

Lorsque lovastatine est administré avec de la cholestyramine ou toute autre résine, il faut espacer

la prise des deux médicaments d’au moins deux heures, car l’absorption de lovastatine peut être

affectée par la résine.

Gemfibrozil, autres fibrates et niacine (acide nicotinique) utilisée à des doses

hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) :

Ces médicaments administrés conjointement avec la

lovastatine entraînent une augmentation

du risque de myopathie, probablement parce qu’ils

peuvent causer une myopathie lorsqu’ils sont

administrés seuls (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Myopathie/rhabdomyolyse causée par une

interaction médicamenteuse).

Aucune donnée ne laisse présumer que ces médicaments modifient la

pharmacocinétique de la

lovastatine.

Des cas de myopathie, incluant une rhabdomyolyse, sont survenus chez des patients qui

recevaient un traitement associant lovastatine avec des fibrates ou de la niacine, notamment chez

les sujets atteints d’insuffisance rénale préexistante (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Non commercialisés au Canada

136

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 18 de 47

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine :

Une hyperkaliémie associée à une

myosite (myalgie et hausse de la CK) a été rapportée chez un seul patient qui présentait un

diabète insulinodépendant et une légère insuffisance rénale et qui recevait lovastatine

conjointement avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (lisinopril).

Anticoagulants coumariniques :

On a rapporté quelquefois des signes cliniques évidents

d’hémorragie ou une augmentation du temps de prothrombine, ou ces deux réactions à la fois,

chez les patients qui prenaient conjointement des anticoagulants coumariniques et de la

lovastatine. Pour les patients qui prennent des anticoagulants, on recommande de mesurer le

temps de prothrombine avant de commencer un traitement par la lovastatine et de répéter par la

suite ces analyses au début du traitement à une fréquence suffisante pour éviter des variations

importantes du temps de prothrombine. Une fois que le temps de prothrombine stabilisé est

établi, on peut mesurer cette constante aux intervalles habituellement recommandés lors d’un

traitement par des anticoagulants coumariniques. Chaque fois que la dose de lovastatine est

modifiée, on doit recommencer le même processus. Chez les patients qui ne prennent pas

d’anticoagulants, le traitement à la lovastatine n’a pas entraîné d’hémorragies ni de modifications

du temps de prothrombine.

Danazol, vérapamil ou diltiazem:

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lors

de l’administration concomitante de danazol, verapamil ou diltiazem en particulier avec de fortes

doses de lovastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Digoxine :

L’administration conjointe de lovastatine et de digoxine chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie n’a entraîné aucun effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine.

Bêtabloquants :

L’administration conjointe de propranolol et de lovastatine chez des volontaires

en bonne santé a provoqué une légère diminution de l’aire sous la courbe de la lovastatine et de

ses métabolites, de même qu’une réduction importante de la C

des métabolites de la

lovastatine.

Cependant, aucune interaction importante sur le plan clinique n’a été rapportée chez les patients

qui avaient reçu conjointement lovastatine et un bêtabloquant.

Il se peut que les patients à qui l’on administre d’autres médicaments reconnus pour leur effet

inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement à la lovastatine, en particulier lorsqu’ils sont

administrés avec des doses élevées de lovastatine, présentent un risque accru de myopathie.

Amiodarone :

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lors de l’administration

concomitante d’amiodarone et de fortes doses d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

étroitement apparenté (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 :

Les patients qui prennent d’autres médicaments reconnus

pour leur effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement avec la lovastatine, en particulier

lorsqu’ils sont administrés avec des doses élevées de lovastatine, peuvent présenter un risque

accru de myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

137

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 19 de 47

Association avec d’autres traitements

:

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été effectuée sur

les interactions médicamenteuses, lovastatine a été, au cours des études cliniques, administré

conjointement avec un certain nombre de diurétiques et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS) et des hypoglycémiants (chlorpropamide, glipizide

, glyburide, insuline), sans que l’on

ait pu observer à ce jour d’interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.

Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse contient au moins une substance qui inhibe le CYP3A4 et qui peut

augmenter le taux plasmatique des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L’effet d’une

consommation normale de jus de pamplemousse (un verre de 250 ml par jour) est minime

(augmentation de 34 % de l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le

plasma, d’après l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps) et n’a aucune

portée clinique. Cependant, comme des quantités plus grandes (plus de 1 litre par jour) de jus de

pamplemousse entraînent une augmentation significative de l’activité inhibitrice à l’égard de

l’HMG-CoA réductase dans le plasma, on doit éviter de consommer du jus de pamplemousse

pendant le traitement au moyen de la lovastatine.

Effets du médicament sur les constantes biologiques

La lovastatine peut provoquer une augmentation des taux sériques de créatine kinase et de

transaminases (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de laboratoire). Dans le diagnostic

différentiel d’une douleur thoracique chez un patient traité avec RIVA-LOVASTATIN, on

devrait déterminer la proportion d’enzymes d’origine cardiaque et non cardiaque.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Avant de recevoir RIVA-LOVASTATIN, les patients devraient être traités au moyen d’un

régime alimentaire hypocholestérolémiant, qu’ils devront poursuivre pendant le traitement

médicamenteux. Un programme de maîtrise du poids et d’exercices physiques devrait

également être instauré si l’on juge ces mesures appropriées.

Avant d’instaurer un traitement par RIVA-LOVASTATIN, on doit éliminer les causes

secondaires pouvant être à l’origine de la hausse des taux de lipides, et effectuer un bilan

lipidique.

Patients atteints d’hypercholestérolémie :

La dose initiale habituelle est de 20 mg par

jour, prise en une seule fois avec le repas du soir. On a constaté que la dose administrée

avec le repas du soir était plus efficace que la même dose prise avec le repas du matin.

L’ajustement posologique, s’il est nécessaire, devrait être réalisé à intervalles d’au moins

4 semaines; la posologie maximale ne doit pas excéder 80 mg par jour, administrés en

dose unique ou en doses fractionnées avec les repas du matin et du soir (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et INTERACTIONS

Non commercialisés au Canada

138

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 20 de 47

MÉDICAMENTEUSES). Les doses fractionnées (c’est-à-dire 2 fois par jour) peuvent se

révéler légèrement plus efficaces que les doses quotidiennes uniques.

Patients atteints d’hypercholestérolémie grave :

Chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie grave, il peut être nécessaire d’administrer des doses élevées, soit

80 mg par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). On doit procéder périodiquement à une

évaluation du taux de cholestérol et envisager la possibilité de réduire la posologie

d’RIVA-LOVASTATIN si les concentrations de cholestérol atteignent des valeurs

inférieures aux valeurs souhaitées.

Patients atteints de maladie coronarienne établie :

Dans les études menées auprès de

patients atteints de maladie coronarienne qui ont reçu la lovastatine administrée seul

e4,7,49

ou avec du colestipol (étude FATS [Familial Atherosclerosis Treatment Study]), les

posologies utilisées variaient entre 20 et 80 mg par jour, pris en dose unique ou en doses

fractionnées. Dans les deux études où lovastatine a été utilisé en monothérapie, la dose a

été réduite lorsque le taux plasmatique de cholestérol total atteignait une valeur inférieure

à 2,85 mmol/l ou lorsque le taux de LDL-C était inférieur à 2,1 mmol/l.

Traitement concomitant :

(Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Association avec d’autres régulateurs du métabolisme lipidique.)

Chez les patients prenant du danazol, du vérapamil, du diltiazem ou des fibrates (autres que le

gemfibrozil) ou de la niacine administrée à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) en

association avec RIVA-LOVASTATIN, la dose d’RIVA-LOVASTATIN ne doit pas excéder

20 mg par jour. Chez les patients prenant de l’amiodarone en association avec RIVA-

LOVASTATIN, la dose d’RIVA-LOVASTATIN ne doit pas excéder 40 mg par jour (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

La posologie d’RIVA-LOVASTATIN doit être établie pour chaque patient en fonction des

valeurs initiales du LDL-C, du rapport cholestérol total/HDL-C ou des triglycérides, ou de ces

trois paramètres à la fois, en vue d’atteindre les valeurs souhaitées recommandées avec la dose la

plus faible possible et en fonction de la réponse du patient. Il importe d’effectuer périodiquement

un bilan lipidique et d’ajuster, au besoin, la posologie d’RIVA-LOVASTATIN

fonction des

valeurs souhaitées.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre un comprimé, il doit le prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli, à

moins que cette dose ne se trouve trop rapprochée de la suivante; il ne doit prendre alors que la

dose prescrite au moment indiqué.

Il ne faut pas prendre une double dose d’RIVA-

LOVASTATIN.

139

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 21 de 47

SURDOSAGE

Aucune réaction défavorable importante sur le plan clinique n’a été mise en évidence chez cinq

volontaires en bonne santé qui avaient reçu jusqu’à 200 mg de lovastatine en une seule dose. On

a rapporté quelques cas de surdosage accidentel; aucun de ces patients n’a présenté de symptôme

particulier et tous se sont rétablis sans séquelles. La dose maximale était de 5 à 6 g.

En cas de surdosage, il faut avoir recours à un traitement d’appoint axé sur la suppression des

symptômes, surveiller la fonction hépatique et instaurer les mesures thérapeutiques appropriées.

Étant donné le peu d’expérience acquise à ce jour, on n’a pas encore établi de traitement

spécifique du surdosage.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage soupçonné, il faut communiquer avec

le centre antipoison de sa région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Lovastatin est une substance hypocholestérolémiante qui a été isolée à partir d’une souche

d’

Aspergillus terreus

. Après son ingestion, la lovastatine, une lactone inactive, est hydrolysée

sous forme d’acide ß-hydroxylé. Ce principal métabolite est un inhibiteur spécifique de

l’hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase.

L’enzyme régulatrice HMG-CoA réductase catalyse la conversion de l’HMG-CoA en

mévalonate; cette conversion appelée étape limitante se produit au début de la synthèse du

cholestérol et en limite la vitesse.

Pharmacodynamique

La lovastatine réduit la production de cholestérol par le foie et provoque certaines modifications

dans le transport et la distribution du cholestérol dans le sang et les tissus. Les mécanismes qui

commandent cet effet semblent entraîner à la fois une réduction de la synthèse des lipoprotéines

de basse densité (LDL) et une augmentation du catabolisme des LDL en réponse à un

accroissement du nombre des récepteurs hépatiques des LDL.

Pharmacocinétique

La lovastatine possède une pharmacocinétique complexe (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

Métabolisme :

La lovastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales

(isoforme 3A4 du système cytochrome P

). Les principaux métabolites actifs de la lovastatine

retrouvés dans le plasma humain sont l’acide ß-hydroxylé et les dérivés 6-hydroxylé, 6-

hydroxyméthylé et 6-exométhylène (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique).

140

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 22 de 47

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à une température ambiante (15 °C à 30 °C) et à l’abri de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le comprimé RIVA-LOVASTATIN (comprimés de lovastatine USP) à 20 mg est : bleu, de

forme

octogonale,

face

plate,

bords

biseautés,

portant

inscriptions

d’un côté et «

» de l’autre

RIVA-LOVASTATIN est disponible dans des flacons en PEHD de 100 comprimés.

Le comprimé RIVA-LOVASTATIN (comprimés de lovastatine USP) à 40 mg est : vert, de

forme

octogonale,

face

plate,

bords

biseautés,

portant

inscriptions

d’un côté et «

» de l’autre.

RIVA-LOVASTATIN est disponible dans des flacons en PEHD de 100 comprimés.

Le comprimé RIVA-LOVASTATIN pour l’administration orale renferme 20 mg ou 40 mg de

lovastatine ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants :

lactose monohydraté

amidon de maïs prégélatinisé

cellulose microcristalline

butylhydroxyanisol

stéarate de magnésium

En outre, les comprimés RIVA-LOVASTATIN contiennent les colorants suivants

20 mg

AD&C bleu n

2 sur substrat d'aluminium

40 mg

AD&C bleu n

2 sur substrat d'aluminium et D&C jaune n

141

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 23 de 47

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Lovastatine

Nom chimique :

Butonoic acide, 2-méthyl-1,2,3,7,8,8 a-hexahydro-3 ,7-diméthyl-8-

[2 -(tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2

H

-pyran-2-yl)-éthyl]-1-

naphthalényl ester, [1S-[1α(

R

*), 3 α, 7β, 8β (2

S

*,-4

S

*), 8 bis β]]-

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire :

404,55 g/mole

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

La lovastatine se présente sous forme de poudre

cristalline blanche, inodore et non hygroscopique.

Solubilités

Solvant

Solubilité (mg/ml)

Acétonitrile

Éthanol

Méthanol

0,44 x 10

coefficient

partage

(concentration

phase

organique/concentration en phase aqueuse) de la lovastatine dans

un mélange d’alcool octylique et d’eau (tampon phosphate, pH 7)

est de (1,2 ± 0,9) × 10

142

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 24 de 47

ESSAIS CLINIQUES

Une étude de biodisponibilité comparative à double permutation et à répartition aléatoire a été

menée à jeun auprès de 44 sujets de sexe masculin non-fumeurs en bonne santé. L’étude visait à

comparer les comprimés RIVA-LOVASTATIN (lovastatine) à 40 mg aux comprimés Mevacor

(lovastatine) à 40 mg, qui est le produit de référence canadien. On trouve ci-dessous un résumé

des données de biodisponibilité.

Tableau 1 : Tableau comparatif résumant les données de biodisponibilité

Analyte : Étude sur la lovastatine (1 × 40 mg)

menée sur des sujets à jeun

Moyenne géométrique et

moyenne arithmétique (CV %)

à partir des données obtenues

PARAMÈTRE

Comprimés à

l’étude RIVA-

LOVASTATIN

Comprimés de

référence

Mevacor

®†

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à

90 %

(ng.h/ml)

32,880

39,501 (70)

31,204

36,844 (64)

95 – 117

0-inf

(ng.h/ml)

40,118

46,415 (64)

38,347

44,297 (62)

94 – 117

(ng/ml)

3,013

3,441 (54)

2,910

3,543 (74)

95 – 113

3,36

(0,67 –10,07)

3,50

(0,67 – 16,00)

demi-vie

13,37 (46)

13,86 (73)

Mevacor

est fabriqué par Merck Frosst Canada & Co. et a été acheté au Canada.

La t

a été exprimée sous forme de médiane (intervalle).

Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Lovastatine s’est révélé très efficace pour abaisser les taux de cholestérol total et de LDL-C chez

les patients présentant une hypercholestérolémie familiale de forme hétérozygote, une

hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte. La réponse au traitement a été

obtenue en moins de 2 semaines et l’effet thérapeutique maximal est survenu entre 4 et 6

semaines. La réponse obtenue s’est maintenue durant tout le traitement. Les doses prises une fois

par jour le soir se sont révélées plus efficaces que les doses correspondantes prises le matin,

probablement en raison du fait que la synthèse du cholestérol survient principalement la nuit. À

l’arrêt du traitement par lovastaine, le taux de cholestérol total est revenu aux valeurs initiales.

Chez les patients qui présentent une hypercholestérolémie familiale de forme hétérozygote, on

n’obtient généralement pas une réduction optimale du cholestérol total et du LDL-cholestérol et

on doit habituellement recourir à une association médicamenteuse (voir RÉFÉRENCES). (Pour

143

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 25 de 47

l’hypercholestérolémie familiale de forme homozygote, voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Utilisation dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote.)

Des études cliniques multicentriques, menées à double insu auprès de plus de 200 patients

atteints d’hypercholestérolémie familiale ou non familiale, ont permis de comparer lovastatine à

un placebo; la posologie variait entre 20 mg administrés une fois par jour avec le repas du soir et

40 mg administrés 2 fois par jour. Dans ces études, lovastatine a abaissé, d’une façon constante et

statistiquement significative (p < 0,01), le cholestérol total (C TOTAL), LDL-cholestérol

(LDL-C), le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol (C TOTAL/HDL-C) et le rapport LDL-

cholestérol/HDL-cholestérol (LDL-C /HDL-C). De plus, lovastatine a entraîné une augmentation

du HDL-cholestérol (HDL-C), une diminution du VLDL-cholestérol (VLDL-C)

et des triglycérides plasmatiques (TG) (voir les tableaux 2 et 3 pour la réponse en fonction de la

dose).

Tableau 2 -

Hypercholestérolémie

familiale :

Réponse

en

fonction

de

la

dose

de

la

lovastatine (variation en % après 6 semaines de traitement, par rapport aux valeurs

initiales)

POSOLOGIE

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C

TOTAL/H

DL-C

(moyenne)

TG

(médiane)

Placebo

Lovastatine

20 mg, 1 f.p.j. au souper

40 mg, 1 f.p.j au souper

10 mg, 2 f.p.j.

20 mg, 2 f.p.j.

40 mg, 2 f.p.j.

Tableau 3 -

Hypercholestérolémie

non

familiale :

Réponse

en

fonction

de

la

dose

de

lovastatine (variation en % après 6 semaines de traitement, par rapport aux valeurs

initiales)

POSOLOGIE

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C

TOTAL/H

DL-C

(moyenne)

VLDL-C

(médiane)

TG

(médiane)

Placebo

Lovastatine

20 mg, 1 f.p.j.

au souper

††

40 mg, 1 f.p.j.

au souper

10 mg, 2 f.p.j.

††

20 mg, 2 f.p.j.

40 mg, 2 f.p.j.

††

N = 17

††

N = 18

144

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 26 de 47

On a comparé lovastatine à la cholestyramine dans une étude ouverte menée en mode parallèle,

auprès de patients souffrant d’hypercholestérolémie et présentant un risque élevé d’infarctus du

myocarde. Les résultats obtenus ont montré que lovastatine entraînait, à toutes les doses, des

réductions

cholestérol

sérique

total,

LDL-cholestérol,

VLDL-cholestérol,

triglycérides et du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol significativement plus importantes

que celles produites par la cholestyramine. Par ailleurs, l’augmentation du taux de HDL-

cholestérol observée avec lovastatine a été semblable à celle obtenue avec la cholestyramine (voir

le tableau 4).

Tableau 4 : Lovastatine p/r à cholestyramine

(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

POSOLOGIE

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C

TOTAL/H

DL-C

(moyenne)

VLDL-C

(médiane)

TG

(médiane)

Lovastatine

20 mg, 2 f.p.j.

40 mg, 2 f.p.j.

Cholestyramine

12 g, 2 f.p.j.

L’étude EXCEL (

Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin

) visait à comparer lovastatine à un

placebo chez 8 245 patients présentant une hypercholestérolémie, soit un taux de cholestérol total

situé entre 6,2 et 7,8 mmol/l et un taux de LDL-cholestérol > 4,1 mmol/l. Il s’agissait d’une étude

à double insu, avec répartition aléatoire, menée en mode parallèle, d’une durée de 48 semaines.

Les patients admis à l’étude pouvaient présenter d’autres facteurs de risque ou des antécédents de

maladie coronarienne.

Lovastatine a été le seul hypolipidémiant utilisé chez presque tous les patients de l’étude. Les

taux plasmatiques de cholestérol total, de LDL-C, de HDL-C et de triglycérides ont été évalués;

les variations obtenues étaient reliées à la dose et correspondaient aux valeurs observées dans les

études cliniques initiales. Elles différaient de façon significative du groupe placebo (p ≤ 0,001)

(voir le tableau 5).

Tableau 5 : Lovastatine p/r au placebo

(Variation en % p/r aux valeurs initiales - Valeurs moyennes obtenues entre la 12

e

et la

48

e

semaine)

POSOLOGIE

N*

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C TOTAL/

HDL-C

(moyenne)

TG

(médiane)

Placebo

1663

+0.7

+0.4

+2.0

+0.2

+0.6

LOVASTATINE

20 mg (avec le

repas du soir)

1642

+6.6

40 mg (avec le

repas du soir)

1645

+7.2

20 mg, 2 f.p.j.

1646

+8.6

40 mg, 2 f.p.j.

1649

+9.5

* Patients admis à l’étude

145

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 27 de 47

Les effets du traitement par la lovastatine sur l’athérosclérose coronarienne ont été évalués dans

trois études menées à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo, d’une

durée de 2 à 2,5 ans. Les angiogrammes analysés par coronarographie numérique montraient que

tous les patients étaient atteints d’athérosclérose coronarienne.

Dans la première étude

, les effets de lovastatine à la posologie de 20 à 80 mg par jour ont été

évalués chez 331 patients dont le taux sérique de cholestérol total se situait entre 5,70 et

7,77 mmol/l. Lovastatine a entraîné un ralentissement significatif de la progression des lésions et

une réduction du nombre de patients présentant de nouvelles lésions. Cet effet, cependant, ne

s’est pas traduit par des résultats plus favorables concernant les paramètres cliniques (décès,

infarctus du myocarde fatal et non fatal, hospitalisation en raison d’un angor instable et

intervention de revascularisation coronarienne) pendant la période de traitement d’une durée

de 2 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Dans la deuxième étude

, les effets du traitement par la lovastatine à la posologie de 40 mg,

2 fois par jour, ont été évalués chez 270 patients dont le taux sérique de cholestérol total se situait

entre 4,92 et 7,64 mmol/l. L’évaluation par coronarographie numérique n’a pas fait ressortir de

différence significative sur le plan statistique entre les groupes quant à la variation du

pourcentage de sténose pour l’ensemble des lésions (le principal paramètre de l’étude). Toutefois,

les angiogrammes ont également fait l’objet d’une évaluation par un comité d’experts qui ont

déterminé par consensus le changement global constaté à l’angiographie, soit la cote de

modification globale (l’un des paramètres secondaires de l’étude). Cette méthode a permis de

démontrer que lovastatine a ralenti de façon significative la progression de la maladie et a

favorisé une régression des lésions chez un nombre deux fois plus élevé de patients. Aucune

différence n’a été observée quant au nombre d’événements cliniques survenus durant les 2,2 ans

du traitement mené à double insu (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Les études précitées n’avaient pas été conçues et n’avaient pas la puissance statistique nécessaire

pour mettre en évidence une réduction du risque de morbidité et de mortalité d’origine

coronarienne, ainsi que du risque de mortalité générale.

Dans la troisième étude (étude FATS [

Familial Atherosclerosis Treatment Study

]), les effets du

traitement associant lovastatine et le colestipol ont été évalués chez 98 patients ayant des

antécédents familiaux de maladie vasculaire précoce et dont le taux d’apolipoprotéines B était

≥ 1,3 g/l et le taux moyen de cholestérol total était de 6,99 mmol/l. Lovastatine et le colestipol ont

réduit de façon significative la fréquence des lésions coronariennes en progression et ont

augmenté la fréquence des lésions en régression.

L’effet de la lovastatine sur la progression des plaques athéroscléreuses dans les artères

coronaires a été corroboré par des résultats similaires obtenus dans d’autres vaisseaux sanguins.

Dans l’étude ACAPS (Asymptomatic Carotid Artery Plaque Study), l’effet de la lovastatine sur

l’athérosclérose carotidienne a été évalué au moyen de l’échographie bidimensionnelle chez un

groupe de patients présentant des lésions carotidiennes asymptomatiques précoces et un taux

sérique de cholestérol total moyen de 6,1 mmol/l (235 mg/dl), mais n’ayant pas de maladie

coronarienne établie. Dans cette étude clinique contrôlée menée à double insu, les 919 patients

ont été répartis au hasard selon un plan factoriel 2 × 2 pour recevoir de la lovastatine à raison de

10 à 40 mg par jour ou un placebo, accompagnés de warfarine ou d’un placebo de warfarine.

146

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 28 de 47

L’échographie des parois carotidiennes a permis de mesurer chez chaque patient, au début de

l’étude et après trois ans, les variations de l’épaisseur maximale moyenne de l’intima et de la

média (EIM) de 12 segments artériels.

On a observé une régression significative des lésions carotidiennes chez les patients recevant la

lovastatine seule en comparaison des patients recevant un placebo. On n’a pas encore établi la

valeur prédictive des variations de l’épaisseur de l’intima et de la média en ce qui concerne la

survenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans le groupe traité avec la lovastatine, on a

observé une réduction significative du nombre de patients ayant subi un événement

cardiovasculaire grave (5 contre 14,

p

= 0,04) et une réduction significative de la mortalité toutes

causes (1 contre 8,

p

= 0,02), comparativement au groupe placebo. Cette étude vient corroborer

les données des études précitées. Il n’a toutefois pas la puissance statistique nécessaire pour

mettre en évidence une réduction du risque de morbidité et de mortalité d’origine coronarienne.

Une étude plus vaste et plus longue s’impose pour évaluer l’effet d’une monothérapie avec la

lovastatine sur les événements cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et RÉFÉRENCES).

Lovastatine s’est révélé efficace chez des patients atteints de diabète insulinodépendant (type 1)

ou non insulinodépendant (type 2) sans complication et bien équilibré, et présentant aussi une

hypercholestérolémie primitive. Les réductions des taux plasmatiques de lipides chez ces patients

ont été comparables à celles qui ont été notées chez les patients non diabétiques. La glycémie n’a

pas été modifiée.

Dans une étude contrôlée menée chez des patients de plus de 60 ans, lovastatine a été aussi

efficace que dans la population générale. En outre, on n’a pas noté de différences dans la

fréquence des réactions défavorables, tant sur le plan clinique qu’au niveau des résultats des tests

de laboratoire.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’humain

Lovastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-C.

On ne connaît pas encore

l’effet des changements attribuables à la lovastatine à l’égard des taux de lipoprotéines, telle

la réduction du cholestérol sérique, sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ainsi

que sur la mortalité générale.

Les LDL proviennent des VLDL et sont catabolisées principalement grâce aux récepteurs des

LDL qui ont une grande affinité pour ces particules. Le mécanisme par lequel lovastatine réduit

le taux des LDL pourrait mettre en jeu une diminution du VLDL-cholestérol et une augmentation

des récepteurs des LDL, ce qui entraînerait une diminution de la production ou une augmentation

du catabolisme du LDL-cholestérol, ou ces deux effets à la fois.

On observe une baisse substantielle des apolipoprotéines B au cours du traitement par la

lovastatine. Étant donné que chaque particule de LDL contient une molécule d’apolipoprotéine B

et que l’apolipoprotéine B n’est présente qu’en faible quantité dans les autres lipoprotéines, ceci

permet de présumer que lovastatine n’entraîne pas simplement une baisse du cholestérol

147

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 29 de 47

provenant des LDL, mais également une réduction du nombre des particules de LDL en

circulation. Cependant, au cours d’un traitement par la lovastatine, la possibilité d’un changement

dans la composition de la particule de LDL (rapport lipide/protéine) ne doit pas être exclue.

Lovastatine provoque par ailleurs une légère hausse du HDL-cholestérol, de même qu’une baisse

du VLDL- cholestérol et des triglycérides plasmatiques (voir les tableaux 2 à 5 sous ESSAIS

CLINIQUES).

La forme active de la lovastatine inhibe spécifiquement et de façon réversible l’HMG-CoA

réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate. Cependant, aux

doses thérapeutiques, l’enzyme n’est pas complètement inhibée, ce qui permet la production de

quantités suffisantes de mévalonate pour répondre aux besoins métaboliques. Étant donné que la

conversion de l’HMG-CoA en mévalonate est l’une des premières étapes de la biosynthèse du

cholestérol, le traitement par la lovastatine ne devrait pas favoriser l’accumulation de stérols

pouvant être toxiques.

Bien que le cholestérol soit le précurseur de l’ensemble des hormones stéroïdes, il a été démontré

que la lovastatine, aux doses thérapeutiques, n’avait aucun effet sur la stéroïdogenèse (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Système

endocrinien).

Pharmacocinétique

La lovastatine est une lactone rapidement hydrolysée

in vivo

en l’acide ß-hydroxylé

correspondant, un inhibiteur puissant de l’HMG-CoA réductase. Dans les études

pharmacocinétiques, l’inhibition de l’HMG-CoA réductase est l’étape qui sert de base aux

dosages des métabolites acides ß-hydroxylés (inhibiteurs actifs) et, après hydrolyse, aux dosages

des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux), les deux étant mesurés dans le plasma après

l’administration de la lovastatine.

À la suite de l’administration chez l’humain d’une dose orale de lovastatine marquée au

10 % de la dose a été retrouvée dans l’urine et 83 % dans les fèces. Ce dernier pourcentage

représente le médicament absorbé qui est excrété dans la bile ainsi que les fractions non

absorbées. En raison d’une forte extraction hépatique, la biodisponibilité générale de la

lovastatine est faible et variable. Moins de 5 % de la dose administrée par voie orale se retrouve

dans le sang sous forme d’inhibiteurs actifs. Avec l’administration de comprimés de lovastatine,

le coefficient de variation entre les sujets était d’environ 40 % pour l’aire sous la courbe évaluant

l’activité inhibitrice totale dans la grande circulation.

La lovastatine, de même que son métabolite acide ß-hydroxylé, a une grande capacité de fixation

aux protéines plasmatiques (> 95 %) chez l’humain. Les études réalisées chez les animaux ont

montré que la lovastatine traversait les barrières hémato-encéphalique et placentaire.

La lovastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales (isoforme 3A4 du

cytochrome P

). Les principaux métabolites actifs de la lovastatine retrouvés dans le plasma

humain sont l’acide ß-hydroxylé et les dérivés 6-hydroxylé, 6-hydroxyméthylé et 6-

exométhylène. Les concentrations plasmatiques maximales pour les inhibiteurs actifs et les

inhibiteurs totaux ont été atteintes 2 à 4 heures après l’administration par voie orale. Bien que les

148

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 30 de 47

doses thérapeutiques recommandées soient de 20 à 80 mg par jour, la linéarité de l’activité

inhibitrice dans la circulation générale a été confirmée dans le cadre d’une étude où la lovastatine

était administrée par voie orale, en doses uniques variant de 60 à 120 mg. Après l’administration

répétée du médicament en doses monoquotidiennes, les concentrations plasmatiques des

inhibiteurs totaux observées au cours d’un intervalle posologique ont atteint un état d’équilibre

après 2 ou 3 jours de traitement; les concentrations étaient environ 1,5 fois supérieures à celles

obtenues avec l’administration d’une dose unique. Avec l’administration de lovastatine à des

sujets à jeun, les concentrations plasmatiques des inhibiteurs actifs et totaux étaient égales aux

deux tiers environ de celles qui avaient été obtenues avec la lovastatine administrée

immédiatement après un repas d’épreuve standard.

Lors d’une étude menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine comprise entre 0,167 et 0,5 ml/s [10 et 30 ml/min]), les concentrations plasmatiques

des inhibiteurs totaux après l’administration d’une seule dose de lovastatine ont été environ deux

fois plus élevées que celles qui avaient été observées chez des volontaires en bonne santé.

Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore parfaitement élucidé, on croit que la cyclosporine

augmente l’aire sous la courbe de la forme acide de la lovastatine en partie en raison de son

action inhibitrice sur le CYP3A4.

Le risque de myopathie augmente en présence d’une forte activité inhibitrice à l’égard de

l’HMG-CoA réductase dans le plasma. La prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut

augmenter l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le plasma et accroître le

risque de myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Pharmacologie chez l’animal

Cultures cellulaires :

En utilisant une lignée de fibroblastes de souris (cellules L-M) et une

lignée d’hépatocytes de rats (cellules GAI), on a démontré que la lovastatine inhibe efficacement

et de façon réversible la synthèse des stérols formés à partir d’acétate marqué au

C dans les

cultures cellulaires.

La lovastatine s’est révélée un puissant inhibiteur de la synthèse des stérols formés à partir

d’acétate marqué au

C, les valeurs de la CI

étant égales à 11,1 et 2,7 nmol, respectivement.

Par contre, pour chacune des lignées cellulaires, l’incorporation du mévalonate marqué au 3H

dans les stérols (le mévalonate étant le produit de la réaction catalysée par l’HMG-CoA

réductase) n’a pas été modifiée, alors que l’incorporation d’acétate marqué au

C dans les acides

gras a été légèrement augmentée. De tels résultats démontrent que la lovastatine n’inhibe pas les

enzymes qui interviennent dans la biosynthèse du cholestérol après la formation du mévalonate,

pas plus qu’elle n’inhibe les enzymes qui contribuent à la formation des acides gras.

Dans le dosage de l’HMG-CoA réductase, l’activité de la lovastatine, qui est une lactone,

équivalait à 1/75

de l’activité de la structure ouverte correspondante, l’acide hydroxylé (forme

dans laquelle la lovastatine est convertie après l’administration orale chez l’humain).

149

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 31 de 47

Rats

La lovastatine et son métabolite acide à chaîne ouverte ont été administrés à des rats mâles

(10 rats/groupe) à des doses comprises entre 0,01 et 1,25 mg/kg. La chaîne ouverte acide s’est

révélée plus efficace pour inhiber la synthèse du cholestérol formé à partir d’acétate.

L’administration de lovastatine, à des proportions variant entre 0,003 % et 0,075 % dans le

régime alimentaire de rats mâles (10 rats/groupe), a entraîné, après 7 jours, des réductions du

cholestérol sérique total de 8 % à 51 % (voir le tableau 6).

Tableau 6 : Réduction du cholestérol sérique chez le rat; pourcentage de réduction en

fonction de la proportion de la lovastatine dans le régime alimentaire

Cholestérol sérique

(baisse en % par rapport aux témoins)

Lovastatine

a

(% dans le régime

alimentaire)

Total-C

LDL + VLDL

HDL

0,00312

0,00625

0,0125

0,025

0,05

0,075

Rats traités pendant 7 jours aux concentrations indiquées de lovastatine (10 rats/groupe). Les animaux étaient

soumis à un régime inversé d’éclairage (lumières éteintes à 4 h et allumées à 16 h). Les dosages ont été effectués

sur une période de 5 ou 6 heures durant la phase d’obscurité.

Chiens

On a administré

per os

, dans la ration alimentaire de 8 chiens, 8 mg/kg/jour de lovastatine durant

34 jours; 4 chiens ont servi de témoins. L’effet thérapeutique maximal est survenu le 8

jour du

traitement, puis s’est maintenu à un niveau relativement constant durant toute la durée de

l’expérience. Le taux de réduction du cholestérol plasmatique a varié de 18,3 % à 42,1 %

(moyenne de 27,6 % ± erreur type de 2,8). Les résultats de cette étude apparaissent à la figure 1.

150

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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Figure 1

Effect de la lovastatine sur le taux de cholestérol plasmatique chez le chien

L’administration de cholestyramine, un agent fixateur des acides biliaires, a entraîné chez

4 Beagles mâles, à la dose de 12 g par jour, une baisse moyenne du cholestérol plasmatique total

d’environ 35 %, baisse qui s’est maintenue durant toute la durée du traitement.

Deux de ces chiens ont par la suite reçu de la lovastatine, à la dose de 8 mg/kg/jour. Les animaux

ont rapidement répondu au traitement, la valeur moyenne du cholestérol passant de 2,39 mmol/l

(92,4 mg/dl) avant le traitement à 1,20 mmol/l (46,5 mg/dl) après le traitement. Les résultats

obtenus apparaissent à la figure 2.

Figure 2

Baisse du cholestérol plasmatique après l'administration orale de 8 mg/kg/jour de

lovastatine à des chiens traités à la cholestyramine (n = 2)

151

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 33 de 47

L’addition de lovastatine, à des doses variant de 1 à 8 mg/kg/jour, au régime alimentaire des

chiens préalablement traités à la cholestyramine (2 chiens/groupe) s’est traduite par une baisse

additionnelle, liée à la dose, du cholestérol plasmatique; les réductions du taux de cholestérol

plasmatique, par comparaison avec l’administration de cholestyramine seule, étaient comprises

entre 14,2 % (pour la dose de 1 mg/kg/jour) et 49,3 % (pour la dose de 8 mg/kg/jour). Le retrait

de la lovastatine a entraîné un retour graduel du cholestérol plasmatique vers les valeurs initiales

observées avec la cholestyramine. Dans cette étude, la réponse était proportionnelle au

logarithme de la dose.

Lapins

On a administré

per os

(à l’aide d’une sonde gastrique), à quatre lapins mâles

hypercholestérolémiques de la souche Watanabe, de la lovastatine à la dose de 6 mg/kg/jour,

durant 21 jours; quatre autres lapins hypercholestérolémiques ont servi de témoins. Chez les

lapins traités, le taux de cholestérol a été réduit en moyenne de 61,2 % (± 11,0 %),

comparativement à 13,6 % chez les lapins témoins.

Le LDL-cholestérol a diminué de façon importante, alors que le HDL-cholestérol est demeuré

constant ou a augmenté.

L’administration

per os

de lovastatine à une dose de 20 mg/animal/jour (4 lapins par groupe) a

empêché la hausse du LDL-C chez les lapins qui recevaient un régime alimentaire à base de

caséine.

Cet effet est dû à la régulation, sur la cellule hépatique, du nombre de sites liant les LDL et à

l’augmentation du catabolisme des LDL par le foie.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la lovastatine a été étudiée chez la souris, le rat, le chien et le singe.

Environ 30 % de la dose administrée par voie orale est absorbée. La lovastatine est rapidement

hydrolysée, probablement dans le plasma et dans le foie, en une forme active à chaîne ouverte,

l’acide hydroxylé. Chez le chien, la quantité de médicament absorbé qui se retrouve dans la

circulation générale (biodisponibilité) est limitée par une forte extraction hépatique de premier

passage (site d’action principal probable), les équivalents de médicament étant ultérieurement

excrétés dans la bile. Le tableau 8 rend compte des principaux paramètres pharmacocinétiques

chez l’animal.

Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques chez l’animal

INTRAVEINEUSE

ORALE

DOSE

ASC

DOSE

T

MAX

ASC

SOURIS

Lovastatine

0,38

8,65

RAT

Lovastatine

0,776

1,91

Métabolite linéaire

acide hydroxylé

10,4

CHIEN

Lovastatine

1,64

Métabolite linéaire

acide hydroxylé

17,5

0,25

16,4

152

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 34 de 47

SINGE

Lovastatin

1,17

0,82

Métabolite linéaire

acide hydroxylé

Les doses sont exprimées en mg/kg.

Les valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) sont exprimées en μgEqhmL

et ont été calculées pour une période de 0–24 h.

Au cours des études chez l’animal, la lovastatine administrée par voie orale a démontré une très

forte sélectivité pour le tissu hépatique, où elle atteint des concentrations nettement plus élevées

que dans les autres tissus. La lovastatine subit une forte extraction lors de son premier passage

dans le foie, son principal lieu d’action, et est ensuite excrétée dans la bile.

Chez toutes les espèces étudiées, le taux de fixation de la lovastatine et de son métabolite actif à

l’albumine plasmatique a été supérieur à 95 %.

Chez le rat, le chien et le singe, le volume apparent de distribution de la lovastatine, administrée

per os

, a été de 5 l/kg, 4 l/kg et 10 l/kg, respectivement. Également chez le rat, le chien et le

singe, le volume apparent de distribution du métabolite acide hydroxylé à chaîne ouverte,

administré par voie intraveineuse, a été de 2 l/kg, 0,5 l/kg et 18 l/kg, respectivement.

Environ 90 % de la dose de lovastatine administrée par voie orale est retrouvée dans les fèces;

moins de 2 % de la dose se retrouve dans l’urine.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 8

Lovastatine

Espèce

Sexe

Voie d’administration

DL

50

mg/kg

(Domaine de confiance de 95 %)

Femelle

Orale

> 5 000

Mâle

Orale

> 5 000

Souris

Femelle

Orale

> 20 000

Souris

Mâle

Orale

> 20 000

Forme linéaire acide hydroxylée à chaîne ouverte de la lovastatine

L-154,819

Souris

Femelle

Orale

1 230 – 1 380

Souris

Mâle

Orale

1 230 – 1 380

Souris

Femelle

Intraveineuse

272 - 287

Souris

Mâle

Intraveineuse

272 - 287

Femelle

Orale

1 260

Mâle

Orale

1 260

Femelle

Intrapéritonéal

Mâle

Intrapéritonéal

153

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 35 de 47

Toxicité subaiguë et chronique

L’ensemble des effets toxiques produits par la lovastatine chez la souris, le rat, le lapin, le chien

et le singe était prévisible en raison de l’amplitude des doses administrées et de la forte activité de

la lovastatine sur l’HMG-CoA réductase; ces effets sont énumérés au tableau 9.

Tableau 9 ; Lovastatine : Organes cibles évalués dans les études chez l’animal

Organe

Souris

Rat

Lapin

Chien

Singe

Foie, effet néoplasique

Foie, effet non néoplasique

Rein

Vésicule biliaire

Estomac (non glandulaire)

Fœtus

Œil (cristallin)

Cerveau (système vasculaire,

bandelette optique)

Testicules

= Organe affecté d’une façon quelconque par le traitement médicamenteux

= Aucun effet observé sur cet organe chez les animaux de cette espèce

= Non évalué

= Sans objet (l’organe n’existe pas chez l’espèce en question)

Le tableau suivant résume les effets défavorables importants observés durant les études visant à

évaluer la toxicité à long terme de la lovastatine.

Tableau 10 : Lovastatine : Effets défavorables importants

DOSE MINIMALE

TOXIQUE

(mg/kg/jour)

DOSE SANS EFFET

(mg/kg/jour)

SOURIS

Tumeurs hépatiques

Muqueuse gastrique non glandulaire

- Acanthose

- Papillomes

Adénome pulmonaire

RAT

Modifications morphologiques du foie

- Altération cellulaire en foyer

- Atypie cellulaire

Tératologie

- Malformations du squelette

Muqueuse gastrique non glandulaire

- Acanthose, hyperkératose, œdème sous-muqueux

Élévation des transaminases sériques

LAPIN

Nécrose hépatocellulaire

Nécrose tubulaire rénale

CHIEN

Décès

Système nerveux central

- Dégénérescence vasculaire (associée à des

hémorragies en foyer et à un œdème périvasculaire

154

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 36 de 47

- Dégénérescence de la bandelette optique

Cataractes

Dégénérescence testiculaire

Élévation des transaminases sériques

De nombreuses études ont été menées dans le but précis de déterminer la relation entre les effets

défavorables de la lovastatine et l’inhibition de l’HMG-CoA réductase, l’objectif étant d’avoir la

perspective nécessaire pour évaluer les risques chez l’humain.

Les résultats de ces études sont présentés au tableau 11.

Tableau 11 : Lovastatine : Principaux effets observés au cours des études d’innocuité –

Relation avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Clairement liés au mécanisme d’action

Modifications morphologiques du foie chez le rat

Nécrose hépatique chez le lapin

Effet tératogène chez le rat

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire chez les rongeurs

Fort probablement liés au mécanisme d’action

Cataractes chez le chien

Papillomes dans la muqueuse gastrique non glandulaire chez la souris

Élévation des transaminases sériques chez le rat et le chien

Nécrose tubulaire rénale chez le lapin

Lien inconnu, mais possible, avec le mécanisme d’action

Association à une baisse marquée des lipides sanguins

Dégénérescence vasculaire et neuronale du SNC chez le chien

Pas d’association à une baisse marquée des lipides sanguins

Tumeurs hépatiques chez la souris

Dégénérescence testiculaire chez le chien

Carcinogenèse et mutagenèse

Lors d’une étude de 21 mois visant à évaluer le pouvoir cancérigène de la lovastatine chez la

souris, on a observé une hausse statistiquement significative (p ≤ 0,05) de la fréquence des

carcinomes et des adénomes hépatocellulaires spontanés, à la dose de 500 mg/kg/jour (312 fois la

dose maximale recommandée chez l’humain). Ces effets ne se sont pas manifestés chez la souris

à des doses de 20 et de 100 mg/kg/jour (12,5 et 62,5 fois la dose maximale recommandée chez

l’humain).

Une hausse significative sur le plan statistique (p ≤ 0,05) de la fréquence des adénomes

pulmonaires spontanés a également été observée chez les souris femelles qui avaient reçu des

doses de 500 mg/kg/jour (312 fois la dose maximale recommandée chez l’humain); ces

155

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 37 de 47

changements n’ont pas été constatés chez les souris mâles, quelle que soit la dose administrée, ni

chez les souris femelles qui avaient reçu des doses de 20 ou de 100 mg/kg/jour (12,5 ou 62,5 fois

la dose maximale recommandée chez l’humain). Puisque la fréquence des tumeurs pulmonaires

était comparable à celle obtenue chez les animaux non traités lors d’études de durée similaire, on

ne peut établir de lien entre cet effet et le traitement à la lovastatine.

En outre, on a observé une fréquence plus grande de papillomes dans la muqueuse non

glandulaire de l’estomac de la souris, aux doses de 100 et de 500 mg/kg/jour (62,5 et 312 fois la

dose maximale recommandée chez l’humain); aucune augmentation de la fréquence n’a été

constatée à la dose de 20 mg/kg/jour (12,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain).

La muqueuse glandulaire de l’estomac n’a pas été affectée. Chez l’humain, l’estomac est formé

de la muqueuse glandulaire seulement. Autre fait important, ce changement est fortement associé

à une hyperplasie de l’épithélium pavimenteux (acanthose) dans cette région; l’acanthose est un

changement caractéristique observé dans la muqueuse non glandulaire des rongeurs traités aux

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, qui est attribuable fort probablement à l’inhibition de la

réductase dans ce tissu.

Ce type d’épithélium pavimenteux se retrouve également dans l’œsophage et à la jonction ano-

rectale chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une telle réponse hyperplasique d’origine

médicamenteuse n’a cependant pu être mise en évidence dans ces deux tissus chez la souris, lors

d’études dont la durée pouvait atteindre 21 mois et les doses administrées pouvaient aller jusqu’à

500 mg/kg/jour (312 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), ou chez le rat, lors

d’une étude d’une durée de 24 mois où les doses administrées étaient de 180 mg/kg/jour (112 fois

la dose maximale recommandée chez l’humain).

Aucun effet mutagène n’a été observé lors d’une épreuve de mutagénicité microbienne utilisant

des souches mutantes de

Salmonella typhimurium

, avec ou sans activation métabolique à l’aide

d’extraits de foie de rat ou de souris. De plus, aucune anomalie génétique n’a été constatée lors

d’une analyse

in vitro

par élution alcaline sur des hépatocytes de rat ou de souris, d’une épreuve

de mutagénicité sur la souche V-79 de cellules de mammifères, de la recherche d’aberrations

chromosomiques

in vitro

sur des cellules CHO ou encore de la recherche d’aberrations

chromosomiques

in vivo

sur la moelle osseuse de la souris.

Reproduction et effets tératogènes

Le traitement de rates gravides au moyen de la lovastatine aux doses de 80 et de 400 mg/kg/jour

(10 fois et 52 fois la dose maximale recommandée d’après la surface corporelle en mg/m

réduit les taux plasmatiques de mévalonate chez le fœtus. Dans des études sur le développement

menées chez des rats et des souris, la lovastatine administrée par voie orale à la dose de

80 mg/kg/jour (5 fois et 10 fois la dose maximale recommandée d’après la surface corporelle en

mg/m

) n’a pas modifié la fréquence des malformations congénitales. Chez la souris, la

lovastatine à la dose orale de 800 mg/kg/jour (47 fois la dose maximale recommandée d’après la

surface corporelle en mg/m

) a causé une légère hausse de la fréquence des malformations du

squelette, comparativement aux témoins. La fréquence de ces malformations correspond toutefois

à ce qui survient spontanément chez cette lignée de souris. Chez le rat, cependant, la dose orale

de 800 mg/kg/jour (103 fois la dose maximale recommandée d’après la surface corporelle en

mg/m

) a entraîné une fréquence plus élevée de malformations du squelette, en comparaison des

156

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 38 de 47

témoins. Les résultats d’études subséquentes où la dose de lovastatine administrée pouvait

atteindre 800 mg/kg/jour (103 fois la dose maximale recommandée d’après la surface corporelle

en mg/m

) ont montré que ces malformations étaient liées à une toxicité maternelle (lésions du

préestomac liées à une perte de poids maternelle) spécifique aux rongeurs et qu’il est très peu

probable que ces manifestations soient dues à un effet direct du médicament sur le fœtus. Aucune

malformation n’a été observée chez le lapin à la dose maximale tolérée, à savoir 15 mg/kg/jour

(environ 2 fois la dose maximale recommandée d’après la surface corporelle en mg/m

Les études chez le rat n’ont démontré aucun effet relié au médicament sur la fertilité des

animaux. La lovastatine est excrétée dans le lait des rates.

157

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 39 de 47

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concentrations or turnover. J Pediatr 1988;113:387-92.

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(Mevinolin) and Colestipol. JAMA 1987;257(1):33-8.

49. Waters D, Higginson L, Gladstone P, Kimball B, Le May M, Broccuzzi SJ, Lespérance J, the

CCAIT Study Group. Effects of monotherapy with an HMG- CoA reductase inhibitor on the

progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The

Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation 1994;89(3)959-68.

161

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 43 de 47

50. Waters D, Higginson L, Gladstone P, Kimball B, Lemay M, Lesperance J. Design features of

a controlled clinical trial to assess the effect of an HMG CoA reductase inhibitor on the

progression of coronary artery disease. Controlled Clin Trials 1993;14(1):45-74.

51. Yoshida EM, Levin A. Lovastatin and cholestasis. Can Med Ass J 1993;148(3):374.

52. Monographie de Mevacor

(comprimés de lovastatine, USP) 20 et 40 mg, Merck Frosst

Canada Ltd., Kirkland (Québec), Canada. Nº de contrôle de la présentation : 169342. Date de

révision : le 13 janvier 2014.

53. Monographie du produit APO-LOVASTATIN (comprimés de lovastatine, USP) 20 mg et

40 mg, Apotex Inc., n

de contrôle 200019. Date de révision : 10 juillet 2017.

162

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 44 de 47

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

RIVA-LOVASTATIN

Comprimés de lovastatine, USP

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une « monographie de produit » publiée à la suite

de l’approbation de la vente au Canada d’RIVA-

LOVASTATIN et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et

ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet de la RIVA-LOVASTATIN. Pour toute question au

sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin

ou votre pharmacien.

Important –

Ce médicament est prescrit pour un problème de

santé particulier et pour votre usage personnel seulement.

Ne

le donnez pas à d’autres

personnes et ne l’utilisez pas pour

traiter d’autres

affections.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

RIVA-LOVASTATIN est la marque déposée de Laboratoire

Riva Inc. utilisée pour la substance appelée lovastatine. RIVA-

LOVASTATIN ne peut s’obtenir que

sur ordonnance

médecin.

Les raisons d’utiliser ce médicament

Votre médecin vous a prescrit RIVA-LOVASTATIN pour

vous aider à abaisser votre taux de cholestérol associé à un

taux normal ou élevé de triglycérides.

Un taux élevé de cholestérol peut causer une maladie

coronarienne en obstruant les vaisseaux sanguins

(athérosclérose) qui transportent l’oxygène et les éléments

nutritifs au coeur. RIVA-LOVASTATIN est utilisé pour

ralentir la progression de l’athérosclérose dans les artères

coronaires (vaisseaux sanguins du coeur).

Comme partie intégrante de votre plan de traitement visant à

réduire votre taux de cholestérol et selon votre état de santé et

votre mode de vie, votre médecin vous conseillera peut-être de

suivre un régime alimentaire et d’autres mesures comme

l’exercice et la perte de poids.

Les effets de ce médicament

La lovastatine fait partie de la classe de médicaments connus

sous le nom de

régulateurs du métabolisme

lipidique

. Ces

composés

inhibent

ou, en d’autres mots, bloquent une enzyme

dont l’organisme a besoin pour produire le cholestérol. De

cette façon, le foie fabrique moins de cholestérol. Des

médicaments comme la lovastatine sont prescrits

en plus

non en remplacement

du régime alimentaire et d’autres

mesures. La lovastatine abaisse les taux sanguins de

cholestérol (en particulier le cholestérol lié aux

lipoprotéines

de basse densité [LDL]) et d’autres lipides,

et pourrait ainsi

prévenir les maladies cardiaques

attribuables à l’obstruction

des vaisseaux sanguins par le

cholestérol, ou ralentir la

progression de l’athérosclérose

(durcissement) des artères qui

irriguent le coeur, affection

connue sous le nom de maladie

coronarienne

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament

Ne prenez pas RIVA-LOVASTATIN :

si vous êtes allergique à l’un des composants de ce

médicament

si vous présentez une affection hépatique évolutive

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

si vous prenez l’un des médicaments suivants :

certains antifongiques (itraconazole, kétoconazole,

posaconazole ou voriconazole)

inhibiteurs de la protéase du VIH (indinavir,

nelfinavir, ritonavir et saquinavir)

certains inhibiteurs de la protéase du virus de

l’hépatite C (bocéprévir ou télaprévir)

certains antibiotiques (érythromycine,

clarithromycine ou télithromycine

la néfazodone

(antidépresseur)

les médicaments contenant du cobicistat

la cyclosporine (immunosuppresseur)

Si vous n’êtes pas sûr que votre médicament fasse partie de

ceux

mentionnés

ci-dessus,

votre

médecin

votre

pharmacien pourra vous renseigner.

L’ingrédient médicinal :

La lovastatine.

Les ingrédients non médicinaux :

lactose monohydraté

amidon de maïs prégélatinisé

cellulose microcristalline

butylhydroxyanisol

stéarate de magnésium

En outre, les comprimés d’RIVA-LOVASTATIN contiennent

les colorants suivants :

20 mg

AD&C bleu n

2 sur substrat d'aluminium

40 mg

AD&C bleu n

2 sur substrat d'aluminium et

D&C jaune n

Les formes posologiques

Comprimés à 20 mg et à 40 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Avant de prendre RIVA-LOVASTATIN, veuillez consulter

votre médecin ou votre pharmacien :

Si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, ou si

vous allaitez ou avez l’intention de le faire.

Si vous avez un problème à la thyroïde.

Non commercialisés au Canada

163

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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Si vous prenez, régulièrement,

trois verres ou plus

boissons alcoolisées par jour.

Si vous prenez un autre médicament qui abaisse le taux

de cholestérol, comme les fibrates (gemfibrozil,

fénofibrate), la niacine ou l’ézétimibe.

Si vous prenez d’autres médicaments, y compris des

médicaments délivrés sur ordonnance ou obtenus en

vente libre ou des produits naturels, en raison des

interactions possibles entre les médicaments.

Si vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires.

Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires

(douleur, sensibilité) après avoir pris un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase (statine), comme

l’atorvastatine, la fluvastatine, la pravastatine, la

rosuvastatine et la simvastatine, ou si vous avez

développé une allergie ou une intolérance à l’un de ces

médicaments.

Si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du

foie.

Si vous souffrez de diabète. Lovastatine

peut entraîner

une légère augmentation du taux de sucre dans le sang.

Discutez avec votre médecin de vos risques de

développer le diabète.

Si vous avez subi une intervention chirurgicale ou une

lésion des tissus.

Si vous pratiquez des exercices physiques intenses.

Si vous êtes en âge de procréer. Les composés à base

de cholestérol sont essentiels au développement du

fœtus.

Par ailleurs, les médicaments qui abaissent le

cholestérol peuvent comporter un risque pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent parler avec leur

médecin des risques potentiels du médicament pour le

fœtus et de l’importance d’utiliser une méthode

contraceptive.

Si vous devenez enceinte. RIVA-LOVASTATIN ne

doit pas être utilisé chez les femmes enceintes. Si vous

devenez enceinte, vous devez cesser immédiatement la

prise du médicament et consulter votre médecin.

Lorsque vous amorcez un traitement par la lovastatine, après

avoir augmenté la dose de ce médicament ou à tout moment,

vous devez aviser votre médecin sans tarder si vous présentez

une douleur, une sensibilité ou une faiblesse musculaires

inexpliquées.

Assurez-vous de dire à votre médecin que vous prenez de la

lovastatine

si vous devez subir une chirurgie majeure non

urgente ou si vous avez tout autre problème de santé grave.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pendant votre traitement par RIVA-LOVASTATIN, vous

devez informer votre médecin de tous les médicaments que

vous prenez ou que vous prévoyez utiliser, y compris ceux

obtenus en vente libre. Vous devez également informer tout

médecin qui vous prescrit un nouveau médicament que vous

prenez RIVA-LOVASTATIN.

Étant donné que l’administration d’RIVA-LOVASTATIN

conjointement avec certains médicaments ou certaines

substances peut accroître le risque de problèmes musculaires

(voir EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE), il est particulièrement important d’informer votre

médecin lorsque vous prenez l’un des médicaments suivants :

antifongiques (tels l’itraconazole, le kétoconazole, le

posaconazole ou le voriconazole)

antibiotiques (érythromycine, clarithromycine,

télithromycine

, et acide fusidique [par voie orale

intraveineuse

inhibiteurs de la protéase du VIH (indinavir, nelfinavir,

ritonavir et saquinavir)

bocéprévir ou télaprévir (médicaments utilisés pour

traiter l’infection par le virus de l’hépatite C)

néfazodone

(antidépresseur)

médicaments contenant du cobicistat

dérivés de l’acide fibrique (gemfibrozil et bézafibrate)

cyclosporine (immunosuppresseur)

danazol

vérapamil ou diltiazem (médicament utilisé pour traiter

l’hypertension ou l’angine de poitrine)

amiodarone (médicament utilisé pour traiter les

irrégularités du rythme cardiaque)

colchicine (médicament utilisé pour traiter la goutte)

jus de pamplemousse (qu’il faut éviter de consommer

pendant le traitement par la lovastatine)

Il est également important d’informer votre médecin si vous

prenez des corticostéroïdes, des anticoagulants (médicaments,

telles la warfarine, la phenprocoumone ou l’acénocoumarine,

qui préviennent la formation de caillots sanguins), ou la

digoxine (médicament utilisé pour traiter certains problèmes

cardiaques), la niacine ou le fénofibrate, un autre dérivé de

l’acide fibrique.

Certaines de ces interactions ont déjà été mentionnées à

lasection précédente intitulée «Les circonstances où il est

déconseillé d’utiliser ce médicament».

On n’a pas encore établi l’innocuité de lovastatine chez les

adolescents et les enfants.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle

Prenez votre médicament tel que l’a prescrit votre

médecin. Ne modifiez pas la dose du médicament sauf

si votre médecin vous le prescrit. On recommande

habituellement de le prendre en une seule dose avec le

repas du soir ou en deux doses avec le repas du matin

et celui du soir. Le médecin peut augmenter la dose

pour atteindre un maximum de 80 mg/jour, en une

Non commercialisés au Canada

164

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

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seule dose avec le repas du soir ou en deux doses avec

le repas du matin et celui du soir. Il importe de toujours

prendre les comprimés selon les directives du médecin.

Ne

modifiez pas la posologie et n’interrompez pas

le

traitement sans consulter le médecin.

Conformez-vous rigoureusement aux recommandations

du médecin en matière de régime alimentaire,

d’exercice physique et de maîtrise du poids.

Lorsque vous prenez RIVA-LOVASTATIN, vous

devez éviter de boire de très grandes quantités (plus de

1 litre par jour) de jus du pamplemousse.

Si vous prenez RIVA-LOVASTATIN conjointement

avec la cholestyramine ou une autre résine, assurez-

vous de laisser un intervalle d’au moins deux heures

entre la prise des deux médicaments.

Respectez le calendrier des visites établi par le médecin

afin que les analyses de laboratoire nécessaires soient

effectuées et que le médecin puisse juger de

l’amélioration de votre état aux intervalles appropriés.

Évitez la consommation excessive d’alcool.

Ne prenez pas d’autres médicaments

, sans en avoir

d’abord discuté avec votre médecin.

Prévenez votre médecin si vous souffrez d’une blessure

ou d’une infection grave.

Prévenez votre médecin dans le cas où vous devez

subir une intervention chirurgicale, quelle qu’elle soit.

Faites aussi savoir au dentiste ou au médecin traitant

que vous prenez lovastatine ou tout autre médicament.

Dose excessive :

Communiquez immédiatement avec votre médecin.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne

présentez aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que

vous vous apercevez de votre oubli, à moins que cette dose ne

se trouve trop rapprochée de la suivante; ne prenez alors que la

dose prescrite au moment indiqué.

Ne prenez pas une double

dose d’RIVA-LOVASTATIN.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

En plus de l’effet escompté, tout médicament est susceptible

de produire des effets secondaires. Pour la plupart des gens, ce

traitement médicamenteux n’entraîne pas de problème, mais si

l’une des réactions suivantes survenait,

consultez votre

médecin le plus

tôt possible

Fièvre

Vue brouillée

Effets sur les muscles

D’autres effets secondaires peuvent se manifester dans

certains cas, mais ils n’exigent généralement pas que vous

consultiez votre médecin. Ces réactions peuvent apparaître et

disparaître au cours du traitement. Cependant, si elles

persistent ou deviennent incommodantes,

vous devez les

signaler à votre

médecin ou à votre pharmacien

. Ces

réactions comprennent :

Constipation, diarrhée, gaz intestinaux, trouble de la

digestion, nausées

Douleur abdominale

Maux de tête, étourdissements

Éruptions cutanées

Troubles de la mémoire

Perte de mémoire

Confusion

Dépression

Dysfonction érectile

effets

secondaires

possibles

rapportés

avec

d’autres

statines comprennent :

Problèmes respiratoires, y compris toux persistante et

essoufflement ou fièvre

Troubles

sommeil,

compris

insomnie

cauchemars

Troubles de l’humeur,

Des effets secondaires, comme la myalgie (douleur

musculaire), la myopathie (trouble musculaire accompagné de

douleur ou de faiblesse [qui pourrait dans de très rares cas,

persister après l’arrêt du traitement au moyen de lovastatine]),

la rhabdomyolyse (affection causant une dégradation des

muscles) et une sensibilité associée, et de rares cas de

rhabdomyolyse entraînant une insuffisance rénale ont été

rapportés avec les médicaments de la classe des inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase (statines), y compris RIVA-

LOVASTATIN.

Comme, dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent

être graves, vous devez communiquer immédiatement avec

votre médecin si vous présentez un des effets secondaires

suivants :

douleur musculaire que vous ne pouvez expliquer

sensibilité ou faiblesse des muscles

faiblesse générale, en particulier si vous ne vous sentez

pas bien (c.-à-d. fièvre ou fatigue)

urine brune ou foncée

Consultez régulièrement votre médecin pour connaître votre

taux de cholestérol et vérifier les réactions défavorables

possibles. Votre médecin vous prescrira des analyses

sanguines afin d’évaluer votre fonction hépatique avant la

prise de lovastatine

et de s’assurer que vous ne présentez

aucun symptôme de problèmes au niveau du foie pendant le

traitement par la lovastatine.

Signalez immédiatement à votre médecin toute douleur,

sensibilité ou faiblesse musculaire.

Vous

devez le faire étant

donné que, dans de rares cas, les

problèmes musculaires

peuvent être graves,

notamment une dégradation musculaire

pouvant

entraîner des lésions rénales.

165

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-LOVASTATIN – Monographie du produit

Page 47 de 47

Le risque de dégradation musculaire est plus grand chez les

patients qui prennent des doses élevées d’RIVA-

LOVASTATIN. Ce risque est également plus grand chez les

patients qui présentent une fonction rénale anormale.

Lovastatine

peut causer des anomalies dans les résultats des

tests sanguins. Votre médecin décidera quand procéder aux

tests sanguins et en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, COMMENT ILS SE

MANIFESTENT ET CE QU’IL FAUT FAIRE

Symptômes/effets

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez

imnédiatement

des soins

médicaux

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Inconnu

Élévation du

taux de sucre

dans le sang :

besoins

fréquents

d’uriner,

soif et faim

Rare

Réactions

allergiques :

éruption

cutanée,

urticaire, enflure

du visage, des

lèvres, de la

langue ou de la

gorge, difficulté

à avaler ou à

respirer

Urine brunâtre

ou foncée

Problèmes de

foie :

douleur

dans le haut de

l’abdomen,

nausées,

vomissements,

perte d’appétit,

urine

brune/foncée,

jaunissement de

la peau et des

yeux,

démangeaisons,

selles pâles

Faiblesse

généralisée, en

particulier si

vous ne vous

sentez pas bien

Faiblesse

musculaire

inexpliquée

Sensibilité ou

faiblesse des

muscles

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien, si vous avez

des effets secondaires inattendus lors du traitement par RIVA-

LOVASTATIN.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver à une température ambiante (15 °C à 30 °C) et à

l’abri de la lumière.

Gardez tous les médicaments hors de la portée et de la vue des

enfants.

Ne

prenez

pas

le

médicament

après

la

date

limite

d'utilisation indiquée sur l’emballage.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés

associés avec l’utilisation d’un produit de santé de l’une des

deux façons suivantes :

en visitant le site Web consacré à la déclaration des

effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada.html) pour savoir comment

faire une déclaration en ligne, par courrier ou par

télécopieur; ou

en composant sans frais le 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du

produit,

rédigés

pour

professionnels

santé,

communiquant avec le promoteur, Laboratoire Riva Inc., au :

1-800-363-7988.

Ce dépliant a été rédigé par

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec

J7C 3V4

www.labriva.com

Date de révision: 17 janvier 2018

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