MYLAN-CITALOPRAM Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Citalopram (Bromhydrate de citalopram)
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
N06AB04
DCI (Dénomination commune internationale):
CITALOPRAM
Dosage:
40MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Citalopram (Bromhydrate de citalopram) 40MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
10/30/100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
SELECTIVE-SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0136243002; AHFS: 28:16.04.20
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02246595
Date de l'autorisation:
2009-08-07

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Page 1 of

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MYLAN-CITALOPRAM

Comprimés de bromhydrate de citalopram

10, 20 et 40 mg sous forme de citalopram

Norme fabricant

Antidépresseur

Mylan Pharmaceuticals ULC

85 Advance Road

Etobicoke, ON

M8Z 2S6

N° de contrôle : 197327

Date de révision :

Le 15 aoūt 2016

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

.......................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

.......................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES

............................................................................................... 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

....................................................................... 21

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

.......................................................................... 30

SURDOSAGE................................................................................................................... 32

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

............................................ 33

ENTERPOSAGE ET STABILITÉ

................................................................................ 35

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

.......... 35

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

............................................................. 37

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

............................................................... 37

ÉTUDES CLINIQUES

..................................................................................................... 38

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

................................................................................. 40

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 44

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 48

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 51

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Page 3 of

Pr

MYLAN-CITALOPRAM

Comprimés de bromhydrate de citalopram

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique /

teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés / 10 mg,

20 mg et 40 mg, comme

le citalopram

lactose monohydraté, amidon de maïs,

cellulose microcristalline 101, povidone K30,

crospovidone, stéarate de magnésium,

dioxyde de titane, hydroxypropyl

méthylcellulose, et polyéthylène glycol.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

Mylan-Citalopram (bromhydrate de citalopram) est indiqué pour :

le soulagement des symptômes de la dépression.

Le taux de rechute était significativement plus bas chez les patients recevant citalopram que chez

les patients recevant un placebo dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo qui ont été

réalisées sur une période de 24 semaines chez des patients qui avaient répondu à 6 ou 8 semaines

de traitement symptomatique par citalopram (voir

ESSAIS CLINIQUES

). Néanmoins, le

médecin qui opte pour un traitement prolongé par Mylan-Citalopram doit périodiquement

réévaluer l'intérêt du traitement à long terme chez son patient.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Au sein de la population âgée, on recommande des doses plus faibles et une dose maximale plus

faible (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Gériatrie

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie).

Pédiatrie (< 18 ans) :

Mylan-Citalopram n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Risque de changements comportementaux et

émotifs, voire d'automutilation

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité au bromhydrate de citalopram ou à l'un des

ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste

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complète, veuillez consulter la section Formes posologiques, composition et conditionnement de

la monographie.

INHIBITEURS DE LA MONOAMINE OXYDASE

Des réactions graves ont été signalées chez des patients qui recevaient en concomitance un

inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) et un inhibiteur de la monoamine oxydase

(IMAO) ou du moclobémide, un IMAO réversible, et chez des patients qui ont commencé à

prendre un IMAO peu de temps après avoir mis fin à leur traitement par un ISRS (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

). L'administration concomitante d'un ISRS et d'un

IMAO a

été associée

à des réactions indésirables

graves, parfois mortelles, notamment :

hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome avec risque de

fluctuations des signes vitaux, et altération de l'état mental, y compris une agitation extrême

progressant vers le delirium et le coma. Dans certains cas, les symptômes étaient évocateurs d'un

syndrome sérotoninergique.

Il est donc recommandé de ne pas prescrire le citalopram en association avec un IMAO ou

d'attendre 14 jours après l'arrêt d'un traitement par un IMAO (y compris le linézolide, un

antibiotique inhibant la monoamine oxydase de manière non sélective et réversible, ainsi que le

bleu de méthylène, un IMAO) avant d'amorcer un traitement par le citalopram. De même, un

délai de 14 jours après l'arrêt d'un traitement par le citalopram doit s'écouler avant le début d'un

traitement par un IMAO.

PIMOZIDE

Le citalopram ne doit pas être administré en concomitance avec le pimozide, un antipsychotique,

car les résultants d'une étude comparative sur le citalopram (mélange racémique) indiquent que

l'usage concomitant des deux médicaments est associé à un risque accru d'allongement de

l'intervalle QTc par rapport au pimozide administré seul. Cette interaction pharmacodynamique

apparente

survenue

l'absence

d'une

interaction

pharmacocinétique

cliniquement

significative;

ignore

mécanisme

cause

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

ALLONGEMENT DE L'INTERVALLE QT

Mylan-Citalopram est contre-indiqué en présence d'un allongement connu de l'intervalle QT ou

d'un syndrome du QT long congénital (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cardiovasculaire/Allongement

de

l'intervalle

QT;

EFFETS

INDÉSIRABLES,

Effets

indésirables

observés

dans

le

cadre

du

programme

de

pharmacovigilance;

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

SURDOSAGE

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

GÉNÉRALITÉS

RISQUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, VOIRE

D’AUTOMUTILATION :

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Enfants et adolescents : Données tirées d'essais cliniques comparatifs avec placebo

Des analyses récentes de bases de données d'essais cliniques sur l'innocuité des ISRS et

des autres antidépresseurs de nouvelle génération laissent supposer que l'utilisation de

ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des

changements comportementaux et émotifs et peut-être même comporter un risque

accru d'idées et de comportements suicidaires par rapport à un placebo.

Le petit nombre de patients dans les bases de données d'essais cliniques et la variabilité

des taux enregistrés dans les groupes placebo ne permettent pas de tirer des conclusions

fiables quant à l'innocuité relative de ces médicaments.

Adultes, enfants et adolescents : Données supplémentaires

Lors d'essais cliniques et de programmes de pharmacovigilance sur les ISRS et les

autres

antidépresseurs

de

nouvelle

génération

lesquels

essais

ou

programmes

englobaient à la fois des enfants, des adolescents et des adultes – on a signalé des effets

indésirables sévères de type agitation couplés à des actes d'automutilation ou à des

comportements agressifs à l'égard d'autrui. Ces effets indésirables de type agitation

sont les suivants : acathisie, agitation, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité,

agressivité, dépersonnalisation. Dans certains cas, ces effets indésirables sont apparus

plusieurs semaines après le début du traitement.

Il est conseillé de suivre rigoureusement l'état clinique du patient, peu importe son âge,

afin de déceler les idées suicidaires ou tout autre indice du risque de comportement

suicidaire. Cette surveillance inclut les changements comportementaux et émotifs de

type agitation.

La FDA a publié une méta-analyse d’essais cliniques avec placebo sur l’emploi

d’antidépresseurs chez des adultes de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques selon

laquelle les antidépresseurs augmentent le risque de comportement suicidaire par rapport au

placebo.

Symptômes de retrait

On NE doit PAS mettre fin abruptement au traitement par le Mylan-Citalopram en raison

du risque de symptômes de retrait. Lorsque le médecin décide d'arrêter un traitement par

un ISRS ou un autre antidépresseur de nouvelle génération, on recommande une baisse

graduelle de la dose par opposition à un arrêt soudain.

ABANDON DU TRAITEMENT PAR LE CITALOPRAM

Il est fréquent que l'abandon du traitement s'accompagne de symptômes, surtout si l'arrêt est

soudain (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables secondaires à l'abandon du

traitement [ou à une diminution de la dose]

L'abandon du traitement exige une surveillance des symptômes parfois associés au retrait du

médicament.

risque

d'apparition

symptômes

fonction

plusieurs

facteurs,

notamment la durée du traitement, la posologie et le rythme auquel on réduit la dose. Les

réactions signalées le plus souvent sont les étourdissements, les troubles sensoriels (y compris les

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paresthésies), les troubles du sommeil (y compris l'insomnie et les rêves intenses), l'agitation ou

l'anxiété, les nausées et/ou les vomissements, les tremblements et les céphalées.

Ces symptômes sont généralement légers ou modérés, mais ils peuvent être sévères chez certains

patients. Habituellement, ils se manifestent dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement, mais

on a signalé de rares cas où l'oubli d'une dose avait provoqué leur apparition.

En règle générale, ces symptômes se résorbent spontanément dans un délai de 2 semaines, mais

ils peuvent persister de 2 à 3 mois, voire davantage, chez certains patients.

Pour ces raisons, on conseille de diminuer graduellement la dose de citalopram sur plusieurs

semaines

mois,

fonction

besoins

patient

(voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION, Abandon du traitement par citalopram

Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou l'arrêt du

traitement, on doit ajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables secondaires à l'abandon du traitement [ou à

une

diminution

de

la

dose]

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION,

Abandon

du

traitement par citalopram

.

Traitement par le citalopram pendant la grossesse – Effets sur les nouveau-nés

Lors d'études sur la reproduction chez l'animal, on a constaté qu'à des doses supérieures aux

doses thérapeutiques chez l'être humain, le citalopram avait des effets délétères, notamment

tératogènes, sur le développement embryonnaire, fœtal et postnatal (voir

TOXICOLOGIE,

Toxicité pour la reproduction

). Comme on n'a pas mené d'études en bonne et due forme chez la

femme enceinte, on ne devrait prescrire du citalopram pendant la grossesse que si les avantages

éventuels du traitement l'emportent sur les risques pour le fœtus.

Des cas rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance indiquent que quelques

nouveau-nés exposés à un ISRS et à d'autres antidépresseurs vers la fin du troisième trimestre ont

eu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une

alimentation par gavage. Ces complications peuvent survenir dès l'accouchement. Lorsqu'il

prescrit du citalopram à une patiente enceinte pendant le troisième trimestre, le médecin doit

soupeser soigneusement les risques en regard des bienfaits éventuels du traitement (voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes

Femmes

qui allaitent

, et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

INTERFÉRENCE

AVEC

LA

FONCTION

COGNITIVE

ET

LE

RENDEMENT

MOTEUR

Lors d'études réalisées chez des volontaires en bonne santé, citalopram dosé à 40 mg/jour n'a pas

altéré la fonction cognitive ni le rendement psychomoteur. Cependant, les psychotropes peuvent

altérer le jugement, la pensée ou les capacités motrices. Il faut donc déconseiller aux patients de

conduire un véhicule ou de manier des machines dangereuses avant d'être raisonnablement

certains de l'absence d'effets négatifs de Mylan-Citalopram à cet égard.

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Risque de fracture osseuse

Des études épidémiologiques mettent en lumière un risque accru de fracture osseuse après

exposition à certains antidépresseurs, y compris les ISRS et les inhibiteurs du recaptage de la

sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Ce dernier est, semble-t-il, plus élevé en début de

traitement, mais on a observé une hausse significative du risque à des stades plus avancés du

traitement. On doit donc prendre en compte la possibilité d'une fracture pendant un traitement

Mylan-Citalopram.

patient

âgé

particulièrement

vulnérable

fractures

osseuses, il faudra le mettre en garde contre les effets indésirables qui augmentent le risque de

chute, tels que les étourdissements et l'hypotension orthostatique, surtout au début du traitement,

mais aussi peu après le retrait du médicament.

Des données préliminaires tirées d'études

d'observation révèlent un lien entre les ISRS/IRSN et la faible densité minérale osseuse chez les

hommes et les femmes d'un certain âge. D'ici à la parution d'autres données, on ne saurait exclure

la possibilité qu'un traitement au long cours par des ISRS/IRSN, y compris Mylan-Citalopram,

diminue la densité minérale osseuse, ce qui pourrait poser problème chez le patient atteint

d'ostéoporose ou très vulnérable aux fractures osseuses.

D'autres PRÉCAUTIONS sont énumérées ci-après.

CARCINOGENÈSE ET MUTAGENÈSE

données

obtenues

chez

animaux

figurent

dans

partie

rubrique

TOXICOLOGIE

CARDIOVASCULAIRE

UTILISATION CHEZ LES PATIENTS SOUFFRANT DE TROUBLES CARDIAQUES

Le citalopram n'a pas fait l'objet d'une évaluation systématique chez des patients ayant des

antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de troubles cardiaques instables. Les patients

souffrant

tels

troubles

étaient

généralement

exclus

études

cliniques

précédant

commercialisation.

Lors d'études cliniques,

citalopram a entraîné

une diminution légère,

mais statistiquement

significative,

fréquence

cardiaque

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES,

ECG

conséquent, la prudence s'impose lorsque le citalopram est administré à des patients dont la

fréquence cardiaque est déjà lente.

ALLONGEMENT DE L'INTERVALLE QT ET TORSADE DE POINTES

Mylan-Citalopram

peut

entraîner

allongement

dose-dépendant

l'intervalle

(voir

CONTRE-INDICATIONS; EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans le

cadre du programme de pharmacovigilance; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES;

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; SURDOSAGE

Des torsades de pointes, des épisodes de fibrillation ventriculaire, des arrêts cardiaques et des

morts subites ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance de citalopram.

La torsade de pointes est une tachyarythmie ventriculaire polymorphe. En général, le risque de

torsade de pointes augmente parallèlement à l'ampleur de l'allongement de l'intervalle QT/QTc

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imputable au traitement médicamenteux. La torsade de pointes peut être asymptomatique ou se

manifester par des étourdissements, des palpitations, des syncopes ou des crises convulsives. Si

elle persiste, la torsade de pointes peut évoluer vers une fibrillation ventriculaire et la mort subite

cardiaque.

On a réalisé un essai croisé à double insu avec randomisation chez des sujets sains (N=119) afin

d'examiner, comparativement à un placebo et en présence d’un agent de validation, les effets du

citalopram à raison de 20 mg/jour et de 60 mg/jour sur les intervalles à l'ECG (intervalle QTcNi

modifié à l’aide d’une formule de correction individuelle) lorsqu'il était administré selon un

schéma à doses multiples progressives (9 jours à 20 mg/jour, 4 jours à 40 mg/jour, 9 jours à 60

mg/jour). L'écart moyen maximal (borne supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95

%) par rapport au groupe placebo se chiffrait à 8,5 (10,8) et à 18,5 (21,0) msec pour le

citalopram à 20 mg et à 60 mg, respectivement. L'effet de la dose de 40 mg/jour n'a pas été

étudié, mais on prévoit qu'il serait d'environ 13 ms (valeur estimée selon l'intervalle QTcNI).

Mylan-Citalopram ne doit pas être administré à une dose supérieure à 40 mg/jour.

Chez les métaboliseurs lents au niveau de la CYP2C19 ou les patients qui prennent de la

cimétidine ou un autre inhibiteur de la CYP2C19 en concomitance, Mylan-Citalopram ne

doit pas être administré à une dose supérieure à 20 mg/jour.

Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant le début du

traitement et faire l'objet d'un dépistage périodique.

Il est recommandé de surveiller l'ECG chez les patients présentant des facteurs de risque

de torsade de pointes, comme une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du

myocarde récent, une bradyarythmie, chez les patients qui prennent en concomitance des

médicaments qui allongent l'intervalle QT et chez ceux dont le métabolisme serait altéré,

p. ex. les insuffisants hépatiques.

ENDOCRINIEN/MÉTABOLISME

PATIENTS DIABÉTIQUES

Citalopram n'a pas fait l'objet d'une évaluation systématique chez des diabétiques, puisque le

diabète était un critère d'exclusion des études cliniques. Bien que 13 patients aient reçu de

l'insuline pendant les études, le nombre est trop faible pour déterminer si citalopram modifie la

réponse à l'insuline. De rares cas d'hypoglycémie ont été signalés. Les ISRS peuvent altérer

l'équilibre glycémique (hypoglycémie et hyperglycémie) chez un patient diabétique. Mylan-

Citalopram doit être utilisé avec prudence chez les diabétiques qui prennent de l'insuline ou

d'autres antidiabétiques.

HÉMATOLOGIQUE

SAIGNEMENTS ANORMAUX

La prise d'ISRS et d'IRSN, dont Mylan-Citalopram, peut augmenter le risque de survenue d'un

épisode hémorragique en perturbant l’agrégation plaquettaire. Le risque peut être encore plus

grand si le patient prend en concomitance de l'acide acétylsalicylique (AAS), des anti-

inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de la warfarine ou d'autres anticoagulants. On a

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démontré, par des cas isolés et des études épidémiologiques (études cas/témoins et études de

cohortes), qu'il existait un lien entre la prise d'agents qui nuisent au recaptage de la sérotonine et

la survenue d'hémorragies digestives. Les épisodes hémorragiques associés à la prise d’ISRS et

d’IRSN allaient de l'ecchymose à l'hémorragie mettant en jeu le pronostic vital, en passant par

les hématomes, les épistaxis et les pétéchies. On doit prévenir les patients du risque d’hémorragie

associé à l'usage concomitant de Mylan-Citalopram et d’AINS, d’AAS ou d’autres médicaments

ayant des effets sur la coagulation (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

). La

prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou des

facteurs de prédisposition (p. ex., thrombocytopénie).

HÉPATIQUE/BILIAIRE/PANCRÉATIQUE

INSUFFISANCE HÉPATIQUE

Chez l'insuffisant hépatique, on a observé une diminution significative de la clairance de même

qu'une

augmentation

significative

concentrations

plasmatiques

demi-vie

d'élimination de citalopram (voir

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique, Populations particulières, Insuffisance hépatique

). Par conséquent, en

présence d'insuffisance hépatique, on recommande d'utiliser Mylan-Citalopram avec prudence et

réduire

dose

maximale

(voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION,

Posologie

recommandée et ajustement posologique, Insuffisance hépatique

NEUROLOGIQUE

CRISES CONVULSIVES

Citalopram n'a pas fait l'objet d'une évaluation systématique chez des patients souffrant de crises

convulsives,

puisque

patients

étaient

exclus

recherche

clinique

précédant

commercialisation de citalopram. Lors des études cliniques, on a observé des crises convulsives

chez 0,25 % des patients recevant citalopram et chez 0,23 % des patients recevant un placebo.

Comme pour les autres antidépresseurs, Mylan-Citalopram doit être employé avec prudence chez

les patients ayant des antécédents de crises convulsives. L'apparition de crises convulsives

commande l'arrêt du traitement.

ÉVÉNEMENTS

ÉVOCATEURS

DU

SYNDROME

SÉROTONINERGIQUE

OU

DU

SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES

arrivé,

quoique

rarement,

manifestations

s'apparentant

syndrome

sérotoninergique ou au syndrome malin des neuroleptiques soient signalées durant le traitement

par un ISRS, dont le citalopram, en particulier lorsque celui-ci était administré en concomitance

avec d'autres médicaments sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques. Comme ces syndromes

peuvent avoir des conséquences mettant en danger la vie du patient, on doit mettre fin au

traitement par citalopram dans l'éventualité où surviennent ces manifestations (caractérisées par

la survenue d'une constellation de symptômes comme l'hyperthermie, la rigidité, les myoclonies,

une instabilité du système autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, des

altérations de l'état mental, comme la confusion, l'irritabilité, une agitation extrême évoluant vers

le delirium et le coma) et on doit amorcer un traitement symptomatique de soutien. Mylan-

Citalopram ne doit pas être administré en association avec un inhibiteur de la monoamine

oxydase ou un précurseur de la sérotonine (comme le L-tryptophane et l'oxitriptan) et doit être

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utilisé avec prudence chez des patients recevant un autre médicament sérotoninergique (triptans,

certains

antidépresseurs

tricycliques,

lithium,

tramadol,

millepertuis)

cause

risque

d'apparition

syndrome

sérotoninergique

(voir

CONTRE-INDICATIONS

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents sérotoninergiques, Triptans

OPHTALMOLOGIQUE

GLAUCOME À ANGLE FERMÉ

Comme

autres

antidépresseurs,

Mylan-Citalopram

peut

causer

mydriase

pouvant

déclencher un glaucome aigu à angle fermé chez le patient dont les angles oculaires sont étroits.

Les fournisseurs de soins de santé doivent donc aviser les patients qu'ils doivent obtenir

immédiatement une attention médicale si une douleur oculaire, des changements visuels ou de

l'oedème et des rougeurs oculaires ou périoculaires surviennent.

PSYCHIATRIQUE

SUICIDE

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'automutilation et de suicide

(événements de nature suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à ce que le sujet parvienne à une

rémission assez solide. Comme l'état du patient peut mettre plusieurs semaines à s'améliorer, il

convient

d'exercer

surveillance

étroite

jusqu'à

cette

amélioration

survienne.

L'expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter aux premiers stades du

rétablissement. Par conséquent, les patients très à risque doivent faire l'objet d’une surveillance

étroite pendant toute la durée du traitement par Mylan-Citalopram et devraient possiblement être

hospitalisés. Afin de réduire le risque de surdosage, il est essentiel de prescrire la plus faible

quantité de Mylan-Citalopram compatible avec une bonne conduite du traitement.

Par ailleurs, d'autres troubles mentaux traités par le citalopram peuvent être associés à un risque

accru d'événements de nature suicidaire. En outre, ces états peuvent côtoyer le trouble dépressif

majeur. On devrait donc traiter ces troubles mentaux en prenant les précautions qui sont de

rigueur lorsqu'on traite un trouble dépressif majeur.

Les patients qui ont des antécédents d'événements de nature suicidaire, tout comme ceux qui

entretiennent des idées suicidaires assez tenaces avant le début du traitement, sont davantage

vulnérables aux idées suicidaires et aux tentatives de suicide et devraient dès lors être surveillés

de près pendant le traitement. De plus, le risque de comportement suicidaire pourrait être plus

élevé chez les jeunes adultes.

On doit informer le patient (et son aidant) qu'ils doivent demeurer à l'affût de tels événements et

consulter un médecin immédiatement si des symptômes de cette nature se manifestent. (Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux et

émotifs, voire d'automutilation).

ACTIVATION D'ACCÈS MANIAQUES OU HYPOMANIAQUES

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Lors

d'études

cliniques

comparatives

avec

placebo,

dont

certaines

incluaient

patients

souffrant d'un trouble bipolaire, on a signalé des accès maniaques ou hypomaniaques chez 0,1 %

des 1027 sujets recevant citalopram comparativement à aucun des 426 sujets recevant un

placebo. L'activation d'un accès maniaque ou hypomaniaque a aussi été rapportée chez un faible

pourcentage

patients

souffrant

troubles

affectifs

majeurs

recevant

d'autres

antidépresseurs

commercialisés.

survenue

d'un

accès

maniaque

commande

l'arrêt

traitement par Mylan-Citalopram.

À l'instar de tous les médicaments efficaces contre la dépression, Mylan-Citalopram doit être

utilisé avec prudence en présence d'antécédents de manie. Le trouble dépressif majeur peut être

la première manifestation d'un trouble bipolaire. La prise d'antidépresseurs seuls peut augmenter

le risque d'épisode maniaque chez les patients atteints du trouble bipolaire. Aussi doit-on, avant

d'amorcer un traitement symptomatique de la dépression, évaluer le patient pour déterminer s'il

pourrait souffrir d'un trouble bipolaire.

ÉLECTROCONVULSIVOTHÉRAPIE (ECT)

L'innocuité et l'efficacité de l'usage concomitant de citalopram et de l'ECT n'ayant pas été

évaluées, la prudence est de mise.

RÉNAL

HYPONATRÉMIE

Dans de rares cas, citalopram – tout comme d'autres ISRS – a été associé à une hyponatrémie et

au syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH). La majorité des

patients visés étaient des personnes âgées; certains prenaient des diurétiques ou étaient, pour une

autre raison, en état d'hypovolémie. Les femmes âgées, en particulier, semblent constituer un

groupe à risque.

INSUFFISANCE RÉNALE

Aucun ajustement posologique ne s'impose en présence d'insuffisance rénale légère ou modérée.

Étant donné que l'on ne dispose d'aucune donnée quant aux effets de citalopram sur les

paramètres

pharmacocinétiques

pharmacodynamiques

chez

patients

atteints

d'une

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), Mylan-Citalopram doit être

utilisé avec prudence chez ces patients.

POPULATIONS PARTICULIÈRES

Fertilité masculine :

Des études chez l’animal montrent que Citalopram peut modifier la qualité du sperme (voir

TOXICOLOGIE, Fertilité

). Des études de cas chez l’humain ont révélé que l’effet de certains

ISRS sur la qualité du sperme était réversible. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez

l’humain.

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Femmes enceintes

L'innocuité de citalopram pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, Mylan-

Citalopram ne doit pas être employé pendant la grossesse, à moins que, de l'avis du médecin, les

bienfaits potentiels pour la patiente l'emportent nettement sur les

risques

pour le fœtus.

Complications à la suite d'une exposition aux ISRS vers la fin du troisième trimestre de

grossesse :

Des cas rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance indiquent que

quelques nouveau-nés exposés à un ISRS comme citalopram et à d'autres antidépresseurs vers la

fin du troisième trimestre ont eu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un

soutien respiratoire et une alimentation par gavage. Ces complications peuvent survenir dès

l'accouchement. Les cas cliniques signalés faisaient état des symptȏmes suivants : détresse

respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, instabilité de la température corporelle, difficulté

à s'alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements,

agitation, irritabilité et pleurs constants. Ces caractéristiques sont évocatrices d'un effet toxique

direct de l'ISRS ou d'un autre antidépresseur de nouvelle génération ou, possiblement, du

syndrome de retrait du médicament. Il importe de souligner que, dans certains cas, le tableau

clinique est compatible avec un syndrome sérotoninergique (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Neurologique,

Syndrome

sérotoninergique

Lorsqu'il

prescrit

citalopram à une patiente enceinte pendant le troisième trimestre, le médecin doit soupeser

soigneusement les risques en regard des bienfaits éventuels du traitement (voir

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Traitement

pendant la grossesse

Risque d'HTAPPN et exposition aux ISRS (dont citalopram) :

Des études épidémiologiques sur l'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né

(HTAPPN) ont révélé que l'emploi des ISRS (dont le citalopram) pendant la grossesse, surtout

vers la fin de cette dernière, était associé à un risque accru d'HTAPPN. L'HTAPPN, dont la

fréquence se situe à 1-2 naissance(s) vivante(s) sur 1000 dans la population générale, est associée

à une morbimortalité néonatale appréciable. Une étude cas/témoin rétrospective menée chez 377

femmes dont le nouveau-né souffrait d'HTAPPN et 836 femmes dont le nouveau-né était en

santé a permis d'établir que le risque d'apparition de l'HTAPPN était environ 6 fois plus grand

chez les nouveau-nés exposés aux ISRS après la 20e semaine de grossesse que chez ceux qui

n'avaient pas été exposés à un antidépresseur pendant la grossesse (risque relatif approché [OR,

pour

odds ratio

] : 6,1; IC à 95 % : 2,2-16,8). Par ailleurs, une étude réalisée à partir des données

Swedish Medical Birth Register

sur 831 324 bébés nés entre 1997 et 2005 a révélé un risque

d'HTAPPN environ 2 fois plus élevé chez les femmes qui disaient avoir pris des ISRS pendant le

premier trimestre de leur grossesse (ratio des risques : 2,4; IC à 95 % : 1,2-4,3) et environ 4 fois

plus élevé chez les femmes qui disaient avoir pris des ISRS non seulement pendant le premier

trimestre, mais aussi vers la fin de leur grossesse (risque relatif : 3,6; IC à 95 % : 1,2-8,3).

Femmes qui allaitent :

L'innocuité de citalopram pendant l'allaitement n'a pas été établie. Citalopram passe dans le lait

humain. Par conséquent, Mylan-Citalopram ne doit pas être prescrit à des mères qui allaitent, à

moins que, de l'avis du médecin, les bienfaits potentiels pour la patiente l'emportent nettement

sur les risques pour le nourrisson, auquel cas ce dernier devra être surveillé de près.

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Page 13 of

Pédiatrie (< 18 ans)

: Mylan-Citalopram n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux

et émotifs, voire d'automutilation

Gériatrie (≥ 65 ans)

: Au sein de la population âgée, on recommande des doses plus faibles et

dose

maximale

plus

faible

(voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION,

Posologie

recommandée et ajustement posologique, Gériatrie

Lors d'études cliniques précédant la commercialisation, 800 sujets âgés (≥ 65 ans) ont reçu

citalopram. Parmi ces patients, 298 étaient âgés de 75 ans ou plus. Lors d'une étude portant sur la

pharmacocinétique (n=11, âge de 73 à 90 ans), on a observé une diminution substantielle de la

clairance et une prolongation de la demi-vie. Lors d'une étude sur la pharmacocinétique portant

sur des doses multiples, on a noté une augmentation d'environ 50 % de l'aire sous la courbe

(ASC) et de la demi-vie du

S-

citalopram à l'état d'équilibre chez les sujets âgés par rapport aux

sujets

jeunes

(voir

MODE

D'ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Gériatrie

). Lors d'une

étude contrôlée par placebo d'une durée de 6 semaines, la dose finale était de 20 ou 30 mg/jour

chez un nombre à peu près identique de sujets. Chez environ 5 % des patients, la dose finale était

de 10 mg/jour (voir

ESSAIS CLINIQUES

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Dans

cadre

d'études

cliniques

précédant

commercialisation,

3652

patients

reçu

citalopram pour le traitement de la dépression, dont 66 % de femmes et 34 % d'hommes. L'âge

moyen était de 50 ans; 70 % des sujets avaient moins de 60 ans (30 % < 40 ans et 40 % de 40 à

59 ans) et 30 % avaient 60 ans ou plus. Les effets indésirables associés à citalopram sont

généralement bénins et transitoires. Ils s'atténuent habituellement au cours de la première ou de

la deuxième semaine de traitement.

Effets indésirables d'un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés

d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux

médicaments et pour l'approximation des taux.

Effets indésirables observés lors d'études à court terme comparatives avec placebo

Effets indésirables menant à l'interruption du traitement

Lors d'études cliniques de phase III à court terme (4 à 6 semaines) et comparatives avec placebo,

15,9 % des sujets (163 sur 1027) traités par citalopram ont abandonné le traitement en raison

d'effets indésirables. Le taux d'abandon dans le groupe placebo était de 7,7 % (33 sur 426).

Page 14 of

Les effets indésirables associés à l'interruption du traitement par citalopram chez 1 % ou plus des

patients, et dont la fréquence était au moins le double de celle du groupe placebo, étaient les

suivants : nausées (4,1 % vs 0,0 %), insomnie (2,4 % vs 1,2 %), somnolence (2,4 % vs 1,2 %),

étourdissements (2,3 % vs 0,7 %), vomissements (1,3 % vs 0,0 %), agitation (1,2 % vs 0,0 %),

asthénie (1,1 % vs 0,5 %) et sécheresse de la bouche (1,1 % vs 0,2 %).

Incidence des effets indésirables lors d'études comparatives avec placebo

Le Tableau 1 précise l'incidence des effets indésirables qui sont survenus pendant le traitement

chez 1027 patients déprimés recevant citalopram à des doses variant entre 10 et 80 mg/jour lors

d'études comparatives avec placebo dont la durée maximale était de 6 semaines. Les effets

présentés dans le Tableau 1 sont ceux qui sont survenus chez 2 % ou plus des sujets traités par

citalopram et ceux dont l'incidence dans le groupe citalopram était supérieure à l'incidence

enregistrée dans le groupe placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés selon la

terminologie proposée dans le dictionnaire standard de l'Organisation mondiale de la santé

(OMS).

médecin

prescripteur

doit

savoir

statistiques

peuvent

servir

prédire

l'incidence des effets indésirables dans un contexte normal de pratique médicale, lequel diffère

des études cliniques sur le plan des caractéristiques des patients et d'autres facteurs. De même,

les pourcentages cités ne peuvent pas être comparés aux statistiques émanant d'autres études

cliniques portant sur des utilisations et des traitements différents, et auxquelles participaient des

investigateurs

différents.

contre,

statistiques

citées

peuvent

donner

médecin

prescripteur

idée

contribution

relative

facteurs

médicamenteux

médicamenteux à l'incidence des effets indésirables au sein de la population étudiée.

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 15 of

Tableau 1 : Effets indésirables survenus pendant le traitement* au cours d’études cliniques

comparatives avec placebo

Appareil ou système / Effet indésirable

Pourcentage de patients ayant

signalé l'effet indésirable

Citalopram

(N = 1027)

Placebo

(N = 426)

Corps entier

Fatigue

Fièvre

1

Système nerveux autonome

Sécheresse de la bouche

1

Diaphorèse

19,4

10,5

12,2

Systèmes nerveux central et périphérique

Tremblements

Appareil digestif

Nausées

1

Diarrhée

Dyspepsie

Vomissements

Douleurs abdominales

20,6

13,4

Troubles psychiatriques

Somnolence

1

Anorexie

1

Nervosité

Anxiété

Agitation

1

Baisse de la libido

1

Bâillements

1

17,3

Appareil reproducteur – femme

2

Dysménorrhée (< 50 ans)

Appareil reproducteur – homme

3

Troubles de l'éjaculation

1

Impuissance

3

Appareil respiratoire

Infection des voies resp. supérieures

Rhinite

Pharyngite

Sinusite

1

Appareil urinaire

Troubles mictionnels

Les effets indésirables inclus sont ceux qui sont survenus chez au moins 2 % des sujets traités par citalopram et

dont l'incidence était plus élevée dans le groupe citalopram que dans le groupe placebo.

Fréquence significativement plus élevée dans le groupe citalopram (

p

< 0,05)

Dénominateur utilisé : femmes seulement (n=623 pour citalopram; n=245 pour le placebo)

Dénominateur utilisé : hommes seulement (n=404 pour citalopram; n=181 pour le placebo)

Les effets indésirables suivants étaient plus fréquents dans le groupe placebo que dans le groupe

citalopram : asthénie, dorsalgie, céphalées, étourdissements, constipation, palpitations, insomnie,

anomalie visuelle.

Page 16 of

Effets indésirables les plus fréquents

Effets indésirables survenus chez les patients recevant citalopram pendant les études cliniques à

court terme comparatives avec placebo et dont l'incidence était d'au moins 10 % : nausées,

sécheresse de la bouche, somnolence et diaphorèse (Tableau 1).

Effets indésirables proportionnels à la dose

Le lien éventuel entre la dose de citalopram et l'incidence d'un effet indésirable a été étudié dans

une étude à doses fixes, à court terme et contrôlée par placebo dans laquelle les patients

recevaient citalopram dosé à 10, 20, 40 ou 60 mg/jour. L'incidence de la diarrhée, de la

sécheresse de la bouche, de la fatigue, de l'insomnie, de la diaphorèse, des nausées et de la

somnolence était proportionnelle à la dose.

Dysfonctions sexuelles associées aux ISRS chez l'homme et la femme

Bien que les dysfonctions sexuelles soient souvent inhérentes à la dépression et à d'autres

troubles psychiatriques, de plus en plus de données indiquent que le traitement par les ISRS

pourrait entraîner des effets indésirables d'ordre sexuel. La question est toutefois difficile à

étudier parce que les patients ne déclarent pas spontanément les symptômes de cette nature; on

croit donc que les dysfonctions sexuelles associées aux ISRS sont sous-estimées.

Lors d'études cliniques à court terme et comparatives avec placebo, l'incidence de la diminution

libido,

troubles

l'éjaculation

(surtout

retard

l'éjaculation

l'absence

d'éjaculation) et de l'impuissance chez les sujets de sexe masculin recevant citalopram (n=404) se

chiffrait respectivement à 3,7 %, 6,2 % et 3,2 %. Chez les femmes dépressives recevant

citalopram

(n=623),

l'incidence

diminution

libido

l'anorgasmie

était

respectivement de 1,3 % et 1,1 %. L'incidence de chacun de ces effets indésirables était ≤ 1 %

chez les femmes et les hommes déprimés recevant un placebo.

Fluctuations pondérales

Chez les patients recevant citalopram lors d'études cliniques comparatives, on a observé une

perte pondérale d'environ 0,5 kg comparativement au statu quo dans le groupe placebo.

ECG

Selon les résultats d'analyses rétrospectives des tracés électrocardiographiques (ECG) de patients

recevant citalopram (n=779 < 60 ans et n=313 ≥ 60 ans) et de patients recevant un placebo (n=74

< 60 ans et n=43 ≥ 60 ans), citalopram abaisse la fréquence cardiaque. Chez les patients âgés de

moins de 60 ans, la diminution moyenne était d'environ 5 bpm alors que chez les patients âgés de

60 ans ou plus, la diminution moyenne était de l'ordre de 5 à 10 bpm. Après la baisse initiale, la

fréquence cardiaque est restée plus basse, mais stable pendant de longues périodes (jusqu'à un an

chez plus de 100 patients jeunes et chez plus de 50 patients âgés). L'effet a disparu dans un délai

d'environ une semaine après l'interruption du traitement.

Dans une étude à doses fixes d'une durée de 6 semaines dont l'objectif était d'établir un lien entre

la dose et la réponse, la diminution moyenne de la fréquence cardiaque oscillait entre 2 et 6 bpm

dans l'éventail posologique de 20 à 60 mg/jour, mais l'effet ne semblait pas lié à la dose ni au

sexe. Chez les patients recevant un placebo, la fréquence cardiaque est restée inchangée. Les

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 17 of

différences de fréquence cardiaque entre les patients recevant citalopram et les patients recevant

un placebo étaient statistiquement significatives.

Les paramètres de l'ECG, y compris l'intervalle QT, n'ont pas été modifiés.

Effets indésirables secondaires à l'abandon du traitement (ou à une diminution de la dose)

Des effets indésirables ont été signalés à l'arrêt du traitement par citalopram (surtout après un

arrêt brusque), notamment (liste non exhaustive) : étourdissements, rêves inhabituels, troubles

sensoriels (entre autres, paresthésies et sensation de chocs électriques), agitation ou anxiété,

indifférence

émotionnelle,

difficulté

concentration,

céphalées,

migraines,

tremblements,

nausées et/ou vomissements, troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves intenses),

confusion,

diarrhée,

palpitations,

irritabilité,

troubles

visuels

diaphorèse

tout

autre

symptôme

pourrait

être

cliniquement

important

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Symptômes

de

retrait

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION,

Posologie

recommandée

et

ajustement

posologique,

Abandon

du

traitement

par

citalopram

Il est recommandé d'être à l'affût de ces symptômes ou de tout autre symptôme. Dans la mesure

du possible, on doit réduire la dose graduellement sur une période d'au moins une ou deux

semaines plutôt que d'arrêter le traitement brusquement afin de réduire le risque d'apparition de

symptômes de retrait. Ces symptômes sont généralement légers ou modérés et disparaissent

d'eux-mêmes, mais ils peuvent être sévères et/ou persistants chez certains patients. Aussi, lorsque

la prise de citalopram n'est plus nécessaire, on recommande de mettre fin au traitement par une

diminution graduelle de la dose. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution

de la dose ou l'arrêt du traitement, on doit ajuster la posologie en fonction de la réponse clinique

du patient. Des symptômes associés à l'abandon du traitement ont également été signalés avec

d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Symptômes

de

retrait

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION,

Posologie

recommandée

et

ajustement

posologique,

Abandon

du

traitement

par

citalopram

Autres

effets

indésirables

observés

pendant

l'évaluation

de

citalopram

avant

la

commercialisation

Les effets indésirables énumérés ci-après sont tous les effets indésirables qui ont été signalés

pendant le développement de citalopram (N=3652). Tous les effets signalés sont inclus, sauf

ceux qui sont déjà énumérés au Tableau 1 et les effets que l'on a observés chez un seul patient. Il

importe de souligner que même si les effets signalés sont survenus pendant le traitement par

citalopram, celui-ci n'est pas nécessairement en cause. Les effets indésirables énumérés sont

classés selon les critères suivants :

fréquents :

effets indésirables qui sont survenus à une ou à plusieurs reprises chez au moins 1

patient sur 100;

occasionnels :

effets indésirables qui sont survenus chez moins de 1 patient sur 100, mais

chez au moins 1 patient sur 1000;

rares :

effets indésirables qui sont survenus chez moins de 1 patient sur 1000.

Page 18 of

Corps entier – Troubles généraux : Fréquents

: symptômes pseudo-grippaux, trauma non

pathologique,

douleur.

Occasionnels

intolérance

l'alcool,

réaction

allergique,

allergies,

douleur

thoracique,

œdème,

bouffées

chaleur,

douleur

jambes,

malaises,

frissons,

syncope.

Rares

: œdème périphérique, mort subite, lésion traumatique.

Troubles cardiovasculaires : Fréquents

: hypotension orthostatique, tachycardie.

Occasionnels

:

angine

poitrine,

arythmies,

bradycardie,

insuffisance

cardiaque,

troubles

vasculaires

cérébraux, œdème déclive, extrasystoles, bouffées vasomotrices, hypertension, hypotension,

infarctus du myocarde, ischémie du myocarde, ischémie périphérique.

Rares

: aggravation de

l'hypertension, bloc de branche, arrêt cardiaque, trouble coronarien, anomalie de l'ECG, trouble

cardiaque, phlébite, extrasystoles supraventriculaires.

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : Fréquents

: migraine, paresthésies.

Occasionnels

démarche

anormale,

ataxie,

convulsions,

dysphonie,

dystonie,

trouble

extrapyramidal, hyperkinésie, hypertonie, hypoesthésies, hypokinésie, contractions musculaires

involontaires, crampes dans les jambes, névralgie, trouble de l'élocution, vertiges.

Rares

anomalie de la coordination, grand mal, hyperesthésies, ptose, perturbation sensorielle, stupeur.

Troubles du collagène : Rares

: polyarthrite rhumatoïde.

Troubles endocriniens : Rares

: goitre, gynécomastie, hypothyroïdie.

Troubles digestifs : Fréquents

: flatulence.

Occasionnels

: colite, abcès dentaire, dysphagie,

éructation,

gastrite,

gastro-entérite,

trouble

gastro-intestinal

(non

précisé),

hémorroïdes,

ptyalisme, bruxisme, mal de dents.

Rares :

appendicite, oesophagite, ulcère gastrique, reflux

gastro-oesophagien, gingivite, stomatite, trouble dentaire, stomatite ulcéreuse.

Troubles de l'hématopoïèse et du système lymphatique : Occasionnels :

anémie, épistaxis,

leucocytose, purpura.

Rares :

trouble de la coagulation, hémorragie gingivale, granulocytopénie,

hématome, leucopénie, lymphadénopathies, lymphocytose, embolie pulmonaire.

Troubles hépatiques et biliaires : Occasionnels

: cholécystite, cholélithiase, augmentation du

taux de gamma-glutamyl-transférase, augmentation du taux de SGPT.

Rares

: bilirubinémie,

augmentation du taux de SGOT, ictère.

Troubles métaboliques et nutritionnels : Fréquents

: perte d'appétit, perte pondérale, gain

pondéral.

Occasionnels

: œdème des jambes, xérophtalmie.

Rares

: déshydratation, œdème,

hypoglycémie, hypokaliémie, augmentation du taux de phosphatases alcalines, obésité, soif.

Troubles de l'appareil locomoteur : Occasionnels

: arthralgie, arthrite, arthrose, dystonie,

myasthénie, myalgies.

Rares

: trouble osseux, bursite, ostéoporose, atteinte tendineuse.

Cancer : Rare

: cancer du sein chez la femme.

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 19 of

Troubles psychiatriques : Fréquents

: rêves anormaux, aggravation de la dépression, amnésie,

apathie, confusion, dépression, difficultés de concentration, augmentation de l'appétit, trouble du

sommeil, tentative de suicide.

Occasionnels

: anomalie de la pensée, agressivité, idées délirantes,

dépersonnalisation, abus de drogues, toxicomanie, labilité émotionnelle, euphorie, hallucinations,

augmentation

libido,

accès

maniaque,

névrose,

réaction

paranoïde,

rêves

morbides,

psychose,

dépression

psychotique.

Rares

réaction

catatonique,

hystérie,

trouble

personnalité.

Troubles de l'appareil reproducteur chez la femme : Fréquent

: trouble de l'orgasme.

Occasionnels

: aménorrhée, douleur mammaire, lactation non puerpérale, ménorragie, trouble

menstruel,

syndrome

prémenstruel,

salpingite,

grossesse

désirée,

sécheresse

vaginale,

vaginite.

Rares

: gonflement des seins, hémorragie vaginale.

Troubles de l'appareil reproducteur chez l'homme : Occasionnels

: trouble pénien, trouble

prostatique, trouble testiculaire.

Troubles immunitaires : Occasionnels

: abcès, mycose, infection par herpès simplex, otite

moyenne, infection virale.

Rares

: infection bactérienne, candidose, sepsis.

Troubles respiratoires : Occasionnels

: bronchite, toux, dyspnée, pneumonie.

Rares

: asthme,

bronchospasme, exacerbation des expectorations, laryngite, pneumopathie, trouble respiratoire.

Troubles de la peau et des phanères : Fréquents

: prurit, éruption cutanée.

Occasionnels

: acné,

alopécie,

dermatite,

peau

sèche,

eczéma,

photosensibilisation,

psoriasis,

éruption

cutanée

érythémateuse, éruption cutanée maculopapuleuse, décoloration de la peau, urticaire.

Rares

cellulite, hyposudation, hypertrichose, mélanose, prurit anal.

Troubles sensoriels, visuels, auditifs et vestibulaires : Fréquent

: trouble de l'accommodation.

Occasionnels

: conjonctivite, otalgie, douleur oculaire, mydriase, altération du goût, acouphènes.

Rares

: anomalie oculaire, kératite, photophobie.

Troubles urinaires : Fréquent

: polyurie.

Occasionnels

: urines anormales, cystite, hématurie,

pollakiurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, infection urinaire.

Rares

: dysurie, œdème

facial, oligurie, néphrolithiase, douleur rénale.

Effets indésirables observés dans le cadre du programme de pharmacovigilance

On estime que, en 22 années de pharmacovigilance, plus de 138 millions de patients ont été

traités par le citalopram, ce qui correspond à plus de 34 millions d’années-patients de traitement.

Après l’homologation de citalopram, on a observé les effets indésirables suivants. Comme il

s’agit de déclarations spontanées d’effets survenus au sein de populations dont on ne connaît pas

la taille, il est impossible de faire une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir un lien

causal avec le traitement par le citalopram.

Page 20 of

Tableau 2 – Effets indésirables déclarés spontanément

Appareil ou système

Effet indésirable

Troubles sanguins et

lymphatiques

Éosinophilie, anémie hémolytique, pancytopénie,

thrombocytopénie

Troubles immunitaires

Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie, sécrétion inappropriée d'hormone

antidiurétique

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

Hyponatrémie, hypokaliémie

Troubles psychiatriques

Trouble de l’orgasme (femmes), bruxisme, confusion,

delirium, hypomanie, crise de panique, instabilité

psychomotrice, syndrome de retrait, rêves inhabituels

Troubles du système

nerveux

Acathisie, choréo-athétose, dyskinésie, trouble

extrapyramidal, trouble moteur, myoclonies, syndrome malin

des neuroleptiques, neuropathie, nystagmus, syndrome

sérotoninergique, syncope, étourdissements, perturbation de

l’attention, perturbation du goût

Troubles oculaires

Troubles visuels

Troubles cardiaques

Torsade de pointes, arythmie ventriculaire, arrêt cardiaque,

arrêt cardiorespiratoire, allongement de l’intervalle QT à

l’électrocardiogramme, syndrome du QT long, fibrillation

ventriculaire, tachycardie ventriculaire, mort subite

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique, vasodilatation

Troubles digestifs

Hémorragies digestives (y compris rectales), pancréatite,

constipation

Troubles hépatobiliaires

Hépatite, anomalies des résultats de l’exploration

fonctionnelle du foie

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés

Angiœdème, ecchymose, nécrolyse épidermique, érythème

polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité

Troubles de l’appareil

locomoteur et des tissus

conjonctifs

Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale aiguë

Troubles de l’appareil

reproducteur et troubles

mammaires

Femmes : ménométrorragies; hommes : priapisme, galactorrhée

Troubles généraux et

affections/états liés à la

voie d’administration

Fatigue, aggravation d’une maladie, pyrexie

Investigations

Diminution des concentrations de médicament, diminution du

temps de prothrombine, augmentation des concentrations de

médicament, augmentation du temps de prothrombine

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 21 of

Tableau 2 – Effets indésirables déclarés spontanément

Appareil ou système

Effet indésirable

Affections/états liés à la

grossesse ou à

l’accouchement ou

périnatals

Avortement spontané/mort fœtale

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des conséquences graves

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : voir

CONTRE-INDICATIONS

Pimozide : voir

CONTRE-INDICATIONS

Aperçu

Alcool

Bien que citalopram n'ait pas potentialisé les effets de l'alcool sur la fonction cognitive et le

rendement

psychomoteur

chez

volontaires,

l'usage

concomitant

d'alcool

Mylan-

Citalopram est déconseillé.

Cimétidine

Mylan-Citalopram ne doit pas être administré à une dose supérieure à 20 mg/jour chez les

patients qui reçoivent de la cimétidine.

Médicaments agissant sur le SNC

On n'a pas étudié précisément les interactions entre le citalopram et d'autres médicaments

agissant sur le SNC. Cela dit, comme le citalopram agit principalement sur le SNC, on doit, tout

comme avec les autres ISRS, se montrer prudent lorsqu'on le prescrit en association avec d'autres

agents d'action centrale.

Isoenzymes du cytochrome P450

Au moyen de modèles in vitro de microsomes hépatiques humains, on a démontré que la

biotransformation

citalopram

déméthylcitalopram

dépend

fois

isoenzymes

CYP2C19 et CYP3A4 et, dans une moindre mesure, de l'isoenzyme CYP2D6. Des études ont

également révélé que le citalopram entraîne une faible inhibition des isoenzymes CYP2D6 et

CYP2C19 de même qu'une inhibition faible, voire négligeable, des isoenzymes CYP3A4,

CYP1A2,

CYP2C9

CYP2E1.

Bien

citalopram

risque

d'être

associé

interactions médicamenteuses cliniquement significatives, la prudence est de rigueur lorsque le

patient sous citalopram prend d'autres médicaments métabolisés principalement par la CYP2D6

et assortis d'un index thérapeutique étroit.

Une étude in vitro au moyen de microsomes hépatiques humains a démontré que le kétoconazole

et l'oméprazole avaient ralenti la formation du déméthylcitalopram, métabolite du citalopram, de

Page 22 of

45 à 60 % et de 75 à 85 %, respectivement, par rapport aux valeurs observées chez les témoins.

Comme nous n'avons pas de données tirées d'études cliniques axées sur la pharmacocinétique et

portant sur des doses multiples, on doit envisager le risqué de diminution de la clairance du

citalopram lorsque citalopram est administré en concomitance avec un puissant inhibiteur de

l'isoenzyme CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, fluconazole ou érythromycine) ou un

puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19 (p. ex., oméprazole, esoméprazole, fluvoxamine,

lansoprazole, ticlopidine).

Chez les patients qui prennent en concomitance un inhibiteur de la CYP2C19, la dose maximale

recommandée de Mylan-Citalopram est de 20 mg/jour en raison du risque d'allongement de

l'intervalle QT.

En outre, lorsqu'on a administré une dose unique d'escitalopram en concomitance avec un

traitement par la cimétidine (doses multiples), inhibiteur non spécifique du CYP, la plupart des

paramètres pharmacocinétiques de l'escitalopram ont varié de façon significative. Sur le plan

qualitatif, les voies métaboliques de l'escitalopram et du citalopram sont comparables, si bien que

le risque d'interaction devrait normalement être fort semblable pour ces deux substances. On peut

donc extrapoler à partir d'études antérieures sur l'escitalopram.

Il est précisé dans diverses publications scientifiques que les principales composantes du jus de

pamplemousse peuvent inhiber l'isoenzyme CYP3A4. Le citalopram est aussi métabolisé par

d'autres isoenzymes qui ne sont pas affectées par le jus de pamplemousse, notamment la

CYP2C19 et la CYP2D6.

Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (p. ex., AINS, AAS et autres

anticoagulants)

La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase. Les études

épidémiologiques (études cas/témoins et études de cohortes) qui ont mis en évidence un lien

entre la prise de psychotropes nuisant au recaptage de la sérotonine et la survenue d’hémorragies

digestives hautes ont aussi montré que l’emploi concomitant d’un AINS, d’AAS ou d’autres

anticoagulants pouvait accroître le risque hémorragique.

On a observé une modification des effets anticoagulants, y compris une augmentation des

saignements, lorsqu’un ISRS ou un IRSN était administré en même temps que la warfarine.

Aussi doit-on surveiller de près les patients sous warfarine qui amorcent ou cessent un traitement

par Mylan-Citalopram (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique,

Saignements anormaux

Médicaments qui allongent l'intervalle QT

Il est recommandé de surveiller l'ECG si Mylan-Citalopram est administré en concomitance avec

médicaments

connus

pour

allonger

l'intervalle

voir

CONTRE-INDICATIONS;

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; EFFETS INDÉSIRABLES/Effets indésirables

observés

dans

le

cadre

du

programme

de

pharmacovigilance;

INTERACTIONS

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 23 of

MÉDICAMENTEUSES/APERÇU/Isoenzymes

du

cytochrome

P450

et

Cimétidine;

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc :

On doit soupeser minutieusement l'usage concomitant du citalopram et d'un autre médicament

connu pour allonger l'intervalle QT/QTc afin de déterminer si les avantages du traitement

l'emportent sur les risques. La liste qui suit ne se veut pas exhaustive; elle n'énumère que

quelques-uns des médicaments associés à un allongement de l'intervalle QT/QTc et/ou à une

torsade de pointes. La classe chimique/pharmacologique est précisée si certains membres de la

classe – mais pas forcément la totalité – ont été associés à un allongement de l'intervalle QT/QTc

et/ou à une torsade de pointes :

- antiarythmiques de classe IA (p. ex., procaïnamide, disopyramide);

- antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide);

- antiarythmiques de classe IC (p. ex., propafénone);

- antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone);

- antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, venlafaxine), y compris des antidépresseurs

tricycliques/tétracycliques (p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline);

- opioïdes (p. ex., méthadone);

- macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine,

tacrolimus);

- quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);

- antipaludiques (p. ex., quinine, chloroquine);

- antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);

- dompéridone; antagonistes des récepteurs de la 5- hydroxytryptamine (5-HT)3 (p. ex.,

ondansétron);

- inhibiteurs de tyrosine kinases (p. ex., sunitinib, nilotinib, lapatinib);

- inhibiteurs des histone déacétylases (p. ex., vorinostat);

- agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

L'usage du citalopram doit être soupesé minutieusement chez le patient qui prend des

médicaments pouvant perturber les taux d'électrolytes (voir

MISE EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

), par exemple :

- diurétiques de l'anse, diurétiques thiazidiques et diurétiques apparentés;

- laxatifs et lavements;

- amphotéricine B;

- corticostéroïdes à forte dose.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

L'administration concomitante d'un ISRS et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) a

été associée à des réactions indésirables graves, parfois mortelles, notamment : hyperthermie,

rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome avec risque de fluctuations rapides

des signes vitaux, et altération de l'état mental, y compris une agitation extrême progressant vers

le delirium et le coma. Ces réactions ont aussi été signalées chez des patients qui avaient

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récemment mis fin à leur traitement par un ISRS et venaient d'amorcer un traitement par un

IMAO. Dans certains cas, les symptômes étaient évocateurs d'un syndrome sérotoninergique ou

du syndrome malin des neuroleptiques. Il est donc recommandé de ne pas prescrire Mylan-

Citalopram en association avec un IMAO (y compris le linézolide, antibiotique inhibant la

monoamine oxydase de manière non sélective et réversible, ainsi que le bleu de méthylène, un

IMAO) ou d'attendre 14 jours après l'arrêt d'un traitement par un IMAO avant d'amorcer un

traitement par citalopram. De même, un délai d'au moins 14 jours après l'arrêt d'un traitement par

citalopram

doit

s'écouler

avant

début

d'un

traitement

IMAO

(voir

CONTRE-

INDICATIONS

Agents sérotoninergiques

Vu le mode d'action du citalopram et le risque de syndrome sérotoninergique, on conseille la

prudence lors de la prise de Mylan-Citalopram en concomitance avec d'autres agents pouvant

agir sur les voies sérotoninergiques, tels que le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du

recaptage de la sérotonine, le lithium, le millepertuis, le fentanyl et ses analogues, le

dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Événements évocateurs du syndrome

sérotoninergique ou

du syndrome malin des neuroleptiques

). L'utilisation concomitante de

Mylan-Citalopram et d'IMAO (y compris le linézolide et le bleu de méthylène) est contre-

indiquée (voir

CONTRE-INDICATIONS

Triptans (agonistes de la 5HT

1

)

On a signalé des cas de syndrome sérotoninergique mettant en jeu la vie du patient lors de

l'emploi concomitant d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs

du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et de triptans. Si des motifs cliniques

justifient la prise concomitante de Mylan-Citalopram et d'un triptan, on recommande une étroite

surveillance du patient, surtout en début de traitement et lors des augmentations de dose (voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Événements

évocateurs

du

syndrome

sérotoninergique ou du syndrome malin des neuroleptiques

Citalopram (racémate)

Citalopram est un racémate formé de

R

-citalopram et de

S

-citalopram; ce dernier constitue

l'isomère

actif.

L'escitalopram

étant

l'isomère

actif

racémate,

citalopram,

deux

médicaments ne doivent pas être pris ensemble.

Autres médicaments

Aucune interaction pharmacodynamique n'a été notée lors des études cliniques où citalopram

était administré en concomitance avec des benzodiazépines (anxiolytiques/hypnotiques), des

analgésiques (AINS et non-AINS), des antihistaminiques, des antihypertenseurs ou d'autres

agents

cardiovasculaires.

interactions

pharmacocinétiques

entre

citalopram

médicaments n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques.

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 25 of

INTERACTIONS MÉDICAMENT-MÉDICAMENT

Les études décrites dans la présente section ont été réalisées chez de jeunes volontaires en bonne

santé, des hommes pour la plupart. En outre, certaines études, notamment celles qui portaient sur

interactions

avec

métoprolol,

warfarine,

digoxine,

l'imipramine

lévomépromazine, utilisaient une dose unique de ces médicaments, alors que citalopram était

administré à plusieurs reprises afin d'atteindre un état d'équilibre. Nous n'avons donc pas de

données recueillies chez des patients qui recevaient ces médicaments de façon continue à des

doses thérapeutiques.

Page 26 of

Interactions

medicament-médicament

possibles

Effet

Commentaire clinique

Carbamazépine

La carbamazépine, dont la dose a été

portée à 400 mg/jour, a été administrée

seule pendant 21 jours, puis en

concomitance avec citalopram (40

mg/jour) pendant 14 autres jours.

Citalopram n'a pas modifié les

concentrations plasmatiques de

carbamazépine, un substrat de

l'isoenzyme CYP3A4, ni de son

métabolite, l'époxyde de carbamazépine.

Comme la carbamazépine

est un inducteur des

enzymes microsomales, le

risque d'augmentation de la

clairance de citalopram sous

l'effet de l'administration de

la carbamazépine doit être

envisagé si les deux

médicaments sont administrés

en concomitance.

Cimétidine

Citalopram a été administré à raison de

40 mg/jour pendant 29 jours. Au cours

des 8 derniers jours de traitement, la

cimétidine (400 mg, 2 fois/jour) a été

ajoutée. En présence de cimétidine, un

puissant inhibiteur des enzymes du

cytochrome P450 hépatique (inhibiteurs

des CYP2D6, 3A4 et 1A2), la C

l'ASC de citalopram ont augmenté

respectivement de 39 % et 41 %.

La prudence s'impose

lorsque de fortes doses de

citalopram et de cimétidine

sont administrées

simultanément.

La dose maximale

recommandée de

citalopram est de 20

mg/jour chez le patient qui

prend de la cimétidine en

concomitance.

Escitalopram

L'escitalopram est l'isomère actif du

citalopram racémique.

On ne doit pas prendre ces

deux médicaments en

concomitance.

Digoxine

L'administration de citalopram (40

mg/jour pendant 21 jours) a permis

d'établir l'absence d'effet sur les

paramètres pharmacocinétiques de la

digoxine (dose unique de 1 mg), mais les

concentrations

sériques de citalopram étaient légèrement

plus faibles en présence de digoxine.

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 27 of

Imipramine /

désipramine

L'administration concomitante de

citalopram (40 mg/jour pendant

10 jours) et de l'imipramine, un

antidépresseur tricyclique (dose

unique de 100 mg), n'a aucunement

modifié les paramètres

pharmacocinétiques de l'un ou l'autre

médicament. Cependant, en présence de

citalopram, la concentration de

désipramine, le métabolite de

l'imipramine, a augmenté d'environ 50 %

et sa demi-vie a été prolongée. Les

résultats indiquent que citalopram ne fait

pas obstacle à la déméthylation de

l'imipramine en désipramine, mais il

inhibe le métabolisme de la désipramine

en son métabolite 2- hydroxy.

L'imipramine et la désipramine sont des

substrats de la CYP2D6.

On ignore la portée clinique

de cette observation.

L'administration

concomitante de citalopram et

d'imipramine / désipramine

commande la prudence.

Kétoconazole

L'administration concomitante de

citalopram (dose unique de 40 mg) et

de kétoconazole (dose unique de

200 mg), puissant inhibiteur de la

CYP3A4, a abaissé de 21 % la C

du kétoconazole, mais n'a aucunement

modifié les paramètres

pharmacocinétiques de citalopram.

Lévomépromazine

L'administration concomitante de

citalopram (40 mg/jour pendant 10 jours)

et de lévomépromazine (dose unique de

50 mg), inhibiteur de la CYP2D6, n'a

aucunement modifié les paramètres

pharmacocinétiques de l'un ou l'autre

médicament.

Lithium

L'administration concomitante de

citalopram (40 mg/jour pendant 10 jours)

et de lithium (30 mmol/jour pendant 5

jours) n'a aucunement modifié les

paramètres pharmacocinétiques de l'un ou

l'autre médicament.

Cependant, comme le

lithium peut augmenter la

neurotransmission

sérotoninergique,

l'administration

concomitante de ces deux

médicaments commande la

prudence.

Page 28 of

Métoprolol

L'administration concomitante de

citalopram (40 mg/jour pendant 22 jours)

et de métoprolol, un bêtabloquant (dose

unique de 150 mg), a doublé les

concentrations plasmatiques de

métoprolol. Cependant, l'effet du

métoprolol, substrat de la CYP2D6, sur la

tension artérielle et la fréquence cardiaque

n'a pas été modifié.

Oméprazole

Inhibiteur de la CYP2C19

L'administration

concomitante d'oméprazole

(30 mg 1 fois/jour pendant

6 jour), inhibiteur de la

CYP2C19, et d'escitalopram

(dose unique de 20 mg le 5

jour) a augmenté l'ASC et la

de l'escitalopram

d'environ 50 % et 10 %,

respectivement.

Chez le patient qui prend un

inhibiteur de la CYP2C19

en concomitance, la dose

maximale recommandée de

citalopram est de 20 mg/jour

à cause du

risqued'allongement de

l'intervalle QT.

Pimozide

Lors d'une étude croisée à double insu

portant sur de jeunes adultes en bonne

santé, une dose unique de 2 mg de

pimozide, un antipsychotique, administrée

en concomitance avec une dose de 40 mg

de citalopram administrée 1 fois/ jour

pendant 11 jours a été associée à une

augmentation moyenne d'environ 12 msec

des valeurs de l'intervalle QTc au t

par comparaison à l'administration

concomitante du pimozide et d'un

placebo. On ignore le mécanisme qui

sous-tend cette interaction

pharmacodynamique apparente, qui ne

s'accompagnait pas d'une interaction

pharmacocinétique significative sur le

plan clinique.

L'utilisation concomitante

de citalopram et de pimozide

est contre-indiquée (voir

CONTREINDICATIONS).

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 29 of

Ritonavir

Substrat de la CYP3A4

L'administration

concomitante d'une dose

unique de ritonavir (600

mg), substrat et puissant

inhibiteur de la CYP3A4, et

d'escitalopram (20 mg) n'a

aucunement modifié les

paramètres

pharmacocinétiques de l'un

ou l'autre médicament.

Théophylline

L'administration concomitante de

Citalopram (40 mg/jour pendant 21 jours)

et de théophylline, substrat de la CYP1A2

(dose unique de 300 mg), n'a aucunement

modifié les paramètres

pharmacocinétiques de la théophylline.

Triazolam

L'administration concomitante de

citalopram (progression posologique vers

40 mg/jour pendant 28 jours) et de

triazolam, substrat de la CYP3A4 (dose

unique de 0,25 mg), n'a pas modifié

significativement les paramètres

pharmacocinétiques de l'un ou l'autre

médicament.

Warfarine

L'administration de citalopram (40

mg/jour pendant 21 jours) a permis

d'établir l'absence d'effet sur la

pharmacocinétique ou la

pharmacodynamie (temps de

prothrombine) d'une dose unique de

25 mg de warfarine, substrat des

CYP3A4 et CYP2C9.

Interactions médicament-aliment

Bien qu'il soit possible, en théorie, que des interactions pharmacocinétiques découlent de la prise

du citalopram et de la consommation concomitante de jus de pamplemousse, la survenue d'une

telle interaction est considérée comme improbable (voir

ISOENZYMES DU CYTOCHROME

P450)

Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis :

L'administration concomitante du citalopram – tout comme d'autres ISRS – et du

millepertuis peut donner lieu à des interactions pharmacodynamiques et ainsi entraîner des effets

indésirables.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

On n'a pas établi les interactions avec les épreuves de laboratoire.

Page 30 of

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

CONSIDÉRATIONS POSOLOGIQUES

MYLAN-CITALOPRAM n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux et

émotifs, voire d'automutilation

.

Généralités :

MYLAN-CITALOPRAM doit être administré 1 fois/jour, le matin ou le soir,

avec ou sans nourriture.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

MYLAN-CITALOPRAM doit être administré par voie orale en une dose unique de 20 mg/jour.

Chez les patients qui ne répondent pas bien au traitement, on doit envisager de porter la dose à

un maximum de 40 mg/jour. Il faut habituellement augmenter la dose à intervalles d'au moins

une semaine.

Traitement pendant la grossesse

L'innocuité de citalopram pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, MYLAN-

CITALOPRAM ne doit pas être employé pendant la grossesse, à moins que, de l'avis du

médecin, les bienfaits potentiels pour la patiente l'emportent nettement sur les risques pour le

fœtus.

Des cas rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance indiquent que certains

nouveau-nés exposés à un ISRS comme citalopram et à d'autres antidépresseurs de nouvelle

génération vers la fin du troisième trimestre de la grossesse ont eu des complications nécessitant

une prolongation du séjour à l'hôpital, un soutien respiratoire et une alimentation par gavage

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Populations

particulières,

Femmes

enceintes

). Lorsqu'une femme enceinte prend MYLAN-CITALOPRAM pendant le troisième

trimestre de la grossesse, le médecin doit évaluer attentivement les risques et les bienfaits

potentiels

traitement.

médecin

pourrait

envisager

réduire

dose

MYLAN-

CITALOPRAM progressivement au cours du troisième trimestre.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Au sein de la population âgée, on a observé une demi-vie plus longue et une clairance moindre;

on devrait donc envisager de prescrire des doses plus faibles et une dose maximale plus faible.

On peut envisager une dose de départ de 10 mg/jour, que l'on augmentera progressivement selon

les besoins et la tolérabilité. Chez la plupart des sujets âgés, on recommande une dose unique

quotidienne de 20 mg par voie orale. Certains patients peuvent répondre à la dose de 10 mg/jour

(voir

ESSAIS CLINIQUES

). Au besoin, la dose peut être portée à un maximum de 20 mg/jour

pour autant que le patient tolère bien l'augmentation. Comme c'est le cas pour d'autres ISRS, la

prudence s'impose quand on traite des femmes âgées pouvant être plus vulnérables à des effets

indésirables

comme

l'hyponatrémie

syndrome

sécrétion

inappropriée

d'hormone

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 31 of

antidiurétique

(SIADH)

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/Métabolisme, Hyponatrémie

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée, on doit s'en tenir aux doses les plus faibles de

l'éventail posologique. On recommande donc d'amorcer le traitement par une dose quotidienne

unique de 10 mg. Le clinicien pourra ensuite augmenter cette dose en fonction de la réponse du

patient,

selon

jugement.

Chez

l'insuffisant

hépatique,

recommande

dose

maximale

mg/jour

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Hépatique/Biliaire/Pancréatique,

Insuffisance

hépatique

présence

d'une

atteinte

hépatique sévère, l'utilisation du citalopram commande une prudence encore plus grande.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique ne s'impose en présence d'insuffisance rénale légère ou modérée.

Vu l'absence de données quant aux effets de MYLAN-CITALOPRAM sur les paramètres

pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en présence d'insuffisance rénale grave, MYLAN-

CITALOPRAM doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Métaboliseurs lents au niveau de la CYP2C19

Si le patient est un métaboliseur lent au niveau de l'isoenzyme CYP2C19, on recommande de lui

prescrire une dose quotidienne de 10 mg pendant les 2 premières semaines de traitement. Selon

la réponse du patient, cette dose pourra être portée à un maximum de 20 mg/jour (voir

MODE

D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique

Traitement d'entretien

L'évaluation de citalopram dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo a révélé que

l'effet antidépresseur se maintenait pendant des périodes atteignant 24 semaines, après 6 ou 8

semaines de traitement initial (total de 32 semaines) (voir

ESSAIS CLINIQUES

). Lors de

l'étude à doses variables, la vaste majorité des patients recevaient 20 ou 40 mg/jour, tant à 12

qu'à 24 semaines. Le traitement d'entretien doit faire appel à la plus faible dose efficace et le

médecin doit réévaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement.

Passage d'un IMAO à citalopram ou de citalopram à un IMAO

Il doit s'écouler au moins 14 jours entre l'interruption d'un traitement par un IMAO et le début

d'un traitement par citalopram. De même, il doit s'écouler au moins 14 jours entre l'interruption

d'un traitement par citalopram et le début d'un traitement par un IMAO (voir

CONTRE-

INDICATIONS

Abandon du traitement par citalopram

Des symptômes sont associés à l'abandon du traitement par citalopram ou à une diminution de la

dose. Il est recommandé d'être à l'affût de ces symptômes et d'autres symptômes à l'arrêt du

traitement

suite

d'une

diminution

dose

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Symptômes de retrait

EFFETS INDÉSIRABLES

Afin

réduire

risque

d'apparition

réactions

retrait,

doit

diminuer

dose

graduellement sur une période d'au moins 1 ou 2 semaines plutôt que d'arrêter le traitement

Page 32 of

brusquement. Si des symptȏmes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou

l'arrêt du traitement, on doit ajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Symptômes

de

retrait,

Abandon

du

traitement par le citalopram

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables secondaires

à l'abandon du traitement [ou à une diminution de la dose]

Oubli d'une dose

Si le patient oublie une dose, il doit prendre la dose suivante au moment prévu.

SURDOSAGE

En cas de surdosage présumé, communiquez immédiatement avec le centre antipoison

de votre région.

Lors des essais cliniques sur le citalopram (racémate), on a fait état de surdoses allant jusqu'à

2000 mg, mais aucun de ces cas n'a été mortel.

Tous les patients se sont rétablis. Des torsades de

pointes ont été signalées dans le cadre du programme de pharmacovigilance chez des patients qui

avaient

ingéré

surdoses

citalopram

(voir

CONTRE-INDICATIONS;

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Cardiovasculaire;

EFFETS

INDÉSIRABLES,

Effets

indésirables

observés

dans

le

cadre

du

programme

de

pharmacovigilance;

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES;

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

Lorsqu'elles étaient précisées, ces surdoses étaient de l'ordre de 800 à 1000 mg.

On dispose de peu de données cliniques détaillées sur la prise de surdoses de citalopram, sans

compter que dans de nombreux cas, il

y a eu prise concomitante d'une surdose d'autres

médicaments ou d'alcool. Certes, on a signalé des surdosages mortels lors de la prise de

citalopram seul, mais dans la majorité des cas, il y avait surdosage concomitant d'autres

médicaments. Parmi les surdosages signalés après la commercialisation, certains ont entraîné la

mort chez des patients recevant uniquement le citalopram alors que d'autres n'ont pas été mortels

malgré l'administration de doses atteignant 5200 mg.

Bien que la plupart des patients se soient remis du surdosage sans séquelles, 3 cas mortels

liés à

une surdose de citalopram (racémate) seul ont été signalés (doses : 2800 mg, 2880 mg et 3920

mg)

Des cas mortels de syndrome sérotoninergique ont été signalés chez des patients qui avaient

ingéré des surdoses de moclobémide (Manerix) et citalopram (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Neurologique, Événements évocateurs du syndrome sérotoninergique ou

du syndrome malin des neuroleptiques

). Les concentrations plasmatiques de moclobémide se

situaient entre 16 et 90 mg/L (éventail thérapeutique : 1 à 3 mg/L) et celles de citalopram, entre

0,3 et 1,7 mg/mL (concentration thérapeutique : 0,3 mg/L). C'est donc dire qu'une dose

relativement faible de citalopram administrée avec une surdose de moclobémide comporte un

risque important pour le patient.

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 33 of

On a observé les symptômes suivants après la prise d'une surdose de citalopram : agitation,

arythmie auriculaire et ventriculaire, bradycardie, bloc de branche, arrêt cardiaque, confusion,

convulsions,

coma,

cyanose,

étourdissements,

altérations

l'ECG,

hyperventilation,

hypotension, hypertension, perte de conscience, mydriase, nausées, allongement de l'intervalle

QRS,

allongement

l'intervalle

rhabdomyolyse,

crise

convulsive,

syndrome

sérotoninergique,

somnolence,

stupeur,

transpiration,

tachycardie,

torsade

pointes,

tremblements et vomissements.

Prise en charge du surdosage

Dégager les voies respiratoires afin d'assurer une ventilation et une oxygénation appropriées. Un

lavage gastrique et l'utilisation de charbon activé doivent être envisagés. Le lavage gastrique doit

être effectué le plus tôt possible après l'ingestion de la substance. On recommande de surveiller

la fonction cardiaque et les signes vitaux, de soulager les symptômes et de recourir à des mesures

générales de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique de citalopram.

Il est souhaitable de surveiller l'ECG en cas de surdosage.

Étant donné le fort volume de distribution de citalopram, il est peu probable qu'une diurèse

forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et une transfusion totale soient bénéfiques.

Dans la prise en charge du surdosage, l'ingestion de plusieurs médicaments est une possibilité

qu'il faut envisager.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

Le citalopram est un inhibiteur hautement sélectif et puissant du recaptage de la sérotonine (5-

hydroxytryptamine ou 5-HT) dont les effets sur le recaptage neuronal de la noradrénaline (NA)

et de la dopamine (DA) sont minimes. L'effet antidépresseur serait attribuable à la capacité du

médicament à potentialiser l'activité sérotoninergique dans le système nerveux central par

l'inhibition du recaptage neuronal de la sérotonine. Chez le rat, un traitement prolongé (14 jours)

par le citalopram n'a pas conduit à une tolérance à l'inhibition du recaptage de la sérotonine.

Pharmacodynamie

Le citalopram ne montre aucune affinité, ou alors une affinité très faible, pour un grand nombre

de récepteurs, notamment les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2, les récepteurs

dopaminergiques

récepteurs

adrénergiques

récepteurs

histaminergiques H

, les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine ainsi que les récepteurs des

benzodiazépines, de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et des opiacés.

Pharmacocinétique

Absorption :

Après l'administration d'une dose unique de citalopram (40 mg) par voie orale à

des volontaires de sexe masculin en bonne santé, les concentrations sanguines maximales ont été

atteintes dans un délai approximatif de 4 heures (variant de 1 à 6 heures). La biodisponibilité

absolue du citalopram était d'environ 80 % (variant de 52 à 93 %) par rapport à la dose

Page 34 of

administrée

voie

intraveineuse.

prise

nourriture

n'exerce

aucune

influence

l'absorption.

Distribution :

Après une perfusion intraveineuse chez des volontaires de sexe masculin en

bonne santé, le volume apparent de distribution (Vd)ß était d'environ 12 L/kg (9 à 17 L/kg), ce

qui dénote une distribution tissulaire marquée; lorsque le médicament était administré par voie

orale, le (Vd)ß était d'environ 17 L/kg (variant de 14 à 21 L/kg). Le taux de fixation du

citalopram et de ses métabolites déméthylés aux protéines du plasma humain est d'environ 80 %.

Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de citalopram sont

linéaires et proportionnels à la dose dans l'éventail posologique de 10 à 60 mg/jour. Les

concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 1 à 2 semaines. Une dose

quotidienne de 40 mg se traduit par une concentration plasmatique moyenne d'environ 83 ng/mL

(n=114), les extrêmes étant de 30 et 200 ng/mL. Un traitement prolongé n'occasionne pas

d'accumulation de citalopram. On n'a pas établi de relation nette entre les concentrations

plasmatiques de citalopram et la réponse au traitement ou les effets indésirables.

Métabolisme :

Le citalopram est métabolisé par le foie en déméthylcitalopram (DCT), en

didéméthylcitalopram (DDCT), en oxyde-N-citalopram et en un dérivé désaminé de l'acide

propionique. Des études in vitro ont démontré que le DCT, le DDCT et l'oxyde-N-citalopram

inhibent aussi le recaptage neuronal de la sérotonine, mais ils sont moins sélectifs et moins

puissants que la molécule mère et leur impact clinique est mineur. Le citalopram inchangé est le

principal composé retrouvé dans le plasma.

Des études in vitro indiquent que la biotransformation du citalopram en déméthylcitalopram

dépend à la fois des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A4 et, dans une moindre mesure, de

l'isoenzyme CYP2D6. Une dose initiale de 10 mg est recommandée chez les métaboliseurs lents

au niveau de la CYP2C19 (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Élimination :

La demi-vie d'élimination (t

β) du citalopram est d'environ 37 heures (extrêmes :

30 et 42 heures), ce qui autorise la recommandation d'une seule prise quotidienne. La clairance

plasmatique systémique (Cl

) du citalopram est de 0,33 L/min. Le citalopram est principalement

éliminé par le foie (85 %) et, dans une moindre mesure, par les reins. Environ 12 % (extrêmes : 6

et 21 %) de la dose quotidienne sont excrétés dans les urines sous forme de citalopram inchangé.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie :

Des sujets âgés (4 hommes et 7 femmes, âgés de 73 à 90 ans) ont reçu une dose de

20 mg/jour de citalopram pendant 3 à 4 semaines. Chez ces sujets âgés, on a observé des

concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre élevées (106 ng/mL), une demi-vie prolongée (1,5

à 3,75 jours) et une diminution de la clairance (0,08 à 0,3 L/min). L'élévation des concentrations

plasmatiques de citalopram est survenue à un âge plus bas chez la femme que chez l'homme. Au

sein de cette population de patients, on recommande des doses plus faibles et une dose maximale

plus

faible

citalopram

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Populations

particulières, Gériatrie

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée

et ajustement posologique, Gériatrie

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 35 of

Insuffisance hépatique :

Les paramètres pharmacocinétiques du citalopram ont été comparés

chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique (3 femmes et 6 hommes, âgés de 41 à 60

ans) et chez 12 volontaires de sexe masculin en bonne santé (âgés de 21 à 43 ans). Chez les

insuffisants hépatiques, on a observé une demi-vie du citalopram environ 2 fois plus longue (83

heures vs 37 heures), une augmentation de 61 % des concentrations de citalopram à l'état

d'équilibre et une diminution de 37 % de la clairance du citalopram administré par voie orale.

Ainsi, en présence d'insuffisance hépatique, on doit utiliser le citalopram avec prudence et

prescrire une dose maximale plus faible (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique/Biliaire/Pancréatique,

Insuffisance

hépatique

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION,

Posologie

recommandée

et

ajustement

posologique,

Insuffisance

hépatique

Insuffisance rénale :

Chez des patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou

modérée (4 femmes et 3 hommes, âgés de 30 à 55 ans), le citalopram a été éliminé plus

lentement que chez 12 volontaires de sexe masculin en bonne santé (âgés de 21 à 43 ans), la

demi-vie étant de 49 heures vs 37 heures. Cependant, une insuffisance rénale légère ou modérée

n'a pas eu d'influence marquée sur la cinétique du citalopram. À l'heure actuelle, on ne dispose

d'aucune donnée sur le traitement prolongé par le citalopram en présence d'insuffisance rénale

sévère (clairance de la créatinine < 20 mL/min).

ENTERPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés MYLAN-CITALOPRAM doivent être conservés dans un endroit sec, à la

température ambiante entre 15° et 30°C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

comprimés

MYLAN-CITALOPRAM

renferment

bromhydrate

citalopram

équivalent à 10 mg, 20 mg, ou 40 mg de citalopram, et les ingrédients non médicinaux suivants :

lactose

monohydraté,

amidon

maïs,

cellulose

microcristalline

101,

povidone

K30,

crospovidone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, hydroxypropyl méthylcellulose, et

polyéthylène glycol.

MYLAN-CITALOPRAM (bromhydrate de citalopram) est disponible sous forme de comprimés

enrobés blancs.

Comprimés de 10 mg :

Chaque comprimé enrobé, blanc, rond, normal biconvexe, portant

l’inscription « G » sur une face, et « CM » ligne de sécabilité « 10 » sur l’autre, contient 10 mg

de citalopram (sous forme de bromhydrate de citalopram). Plaquettes alvéolées de 30 comprimés

et flacons de 100 comprimés.

Comprimés de 20 mg :

Chaque comprimé enrobé, blanc, ovale, normal biconvexe, portant

l’inscription « CM » ligne de sécabilité « 20 » sur une face, et « G » sur l’autre, contient 20 mg

Page 36 of

de citalopram (sous forme de bromhydrate de citalopram). Plaquettes alvéolées de 30 comprimés

et flacons de 100 et de 500 comprimés.

Comprimés de 40 mg :

Chaque comprimé enrobé, blanc, ovale, normal biconvexe, portant

l’inscription « CM » ligne de sécabilité « 40 » sur une face, et « G » sur l’autre, contient 40 mg

de citalopram (sous forme de bromhydrate de citalopram). Plaquettes alvéolées de 30 comprimés

et flacons de 100 comprimés.

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 37 of

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance Pharmaceutique

Dénomination commune :

Bromhydrate de citalopram

Nom chimique :

(RS)-1-[3-(diméthylamino)propyl]-1-(

p

-flurophényl)-5

phthalancarbonitrile, bromhydrate

Formule moléculaire et poids moléculaire : C

BrFN

405,35

Formule moléculaire :

Description : Matière cristalline dont la couleur varie du blanc au blanc cassé; n’émet

qu’une faible odeur.

Point de fusion :

185°- 188°C

pH :

5,5 – 6,5 (0,5 % p/v dans l’eau)

pKa :

9,5 (microtitrage)

Solubilité :

Eau (peu soluble)

Éthanol (soluble)

Chloroforme (très soluble)

Diéthyléther (très peu soluble)

Coefficient de distribution :

Log P (tampon octanol/phosphate pH 7,4) -1,57

Page 38 of

ÉTUDES CLINIQUES

Une étude croisée en deux périodes, randomisée ayant pour but d’établir la bioéquivalence entre

Mylan-Citalopram en comprimés de 40 mg et le produit de référence canadien, Celexa

(Lundbeck Canada Inc.), a été menée. L’étude impliquait des sujets à jeun. Les données

pharmacocinétiques sont résumées dans le tableau qui suit :

Tableau 2

Comprimés de citalopram

(1 x 40 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% C.V.)

Paramètre

MYLAN-

CITALOPRAM

**Celexa

®

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à 90

%

ASC

(0-72 heures)

(ng.hr/mL)

1185

1129 (27)

1213

1241 (22)

94.3 – 101.2

C

max

(ng/mL)

37,2

38,0 (21)

37,3

38,4 (25)

95.8 – 103.8

T

max

(hr)*

4,13 (24)

4,98 (30)

* Il s’agit ici de moyennes arithmétiques (% C.V.)

** Celexa® fabriqué par Lundbeck Canada Inc.

Les valeurs de l’ASC

et du T

ne figurent pas; ces paramètres ne pouvaient pas être estimés de façon précise en

raison de la longue demi-vie de l’ingrédient actif et du plan d’étude.

L'efficacité de citalopram dans le traitement de la dépression a été établie dans 5 études

comparatives avec placebo chez des patients souffrant de dépression majeure selon les critères

du DSM-III ou du DSM-III-R. La réponse au traitement a été évaluée selon les résultats obtenus

sur l'échelle de dépression de Hamilton (HAMD) et/ou l'échelle de dépression de Montgomery-

Åsberg (MADRS), ainsi que l'échelle d’impression globale clinique CGI (

Clinical Global

Impression

). Sur les échelles HAMD et MADRS, on évaluait le score total, certains éléments

individuels et le pourcentage de répondeurs (la réponse se définissait comme une baisse du score

total d'au moins 50 % par rapport aux valeurs de départ sur les échelles HAMD/MADRS).

Dans le cadre d'une étude à doses fixes d'une durée de 6 semaines dont l'objectif était de

déterminer le lien entre la dose et la réponse, les patients ont reçu citalopram dosé à 10, 20, 40 ou

60 mg/jour ou un placebo (n=129 à 131 par groupe). Chez les patients recevant 40 et 60 mg/jour,

on a augmenté la dose graduellement sur une période de 4 et 8 jours respectivement. L'étude a

révélé que les doses de 40 et 60 mg/jour étaient significativement plus efficaces que le placebo,

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 39 of

mais la dose de 60 mg/jour ne s'est pas avérée plus efficace que la dose de 40 mg/jour. On n'a pas

observé de différence statistiquement significative entre les doses plus faibles et le placebo, sauf

dans les résultats obtenus sur l'échelle MADRS; sur cette échelle, le pourcentage de répondeurs

était significativement plus élevé dans les groupes citalopram que dans le groupe placebo.

Dans une étude à doses variables d'une durée de 4 semaines, 85 % des patients déprimés

répondaient aux critères de la mélancolie. À l'admission, 89 et 91 patients ont été répartis de

façon aléatoire dans les groupes citalopram et placebo, respectivement. Cette étude est la seule

où les hommes étaient plus nombreux que les femmes (64 % vs 36 %). La dose initiale de

citalopram, 20 mg/jour, pouvait être augmentée jusqu'à concurrence de la dose maximale tolérée

ou de la dose maximale de 80 mg/jour. Chez les patients recevant citalopram, on a observé une

amélioration significativement plus marquée que chez les patients recevant un placebo. À la

semaine 4, la dose quotidienne moyenne était de 63 mg et 52 % des patients recevaient la dose

de 80 mg/jour.

Dans une étude à doses fixes d'une durée de 6 semaines, les patients ont reçu citalopram dosé à

20 ou 40 mg/jour, ou un placebo (n=64 à 70 par groupe). Chez les patients recevant citalopram à

40 mg/jour, on a noté une amelioration significativement plus marquée que chez les patients

recevant un placebo. La différence entre la dose la plus faible de citalopram et le placebo n'était

pas significative.

Dans le cadre d'une autre étude à doses fixes d'une durée de 6 semaines, les patients ont reçu

citalopram dosé à 20

ou 40 mg/jour, ou un placebo (n=88 à 97

groupe). Bien que

l'amélioration observée ait été légèrement plus marquée chez les patients du groupe citalopram

que chez ceux du groupe placebo, les différences entre les groupes recevant un traitement actif et

le groupe témoin n'ont pas atteint le seuil de signification statistique en raison d'un taux élevé de

réponse obtenu dans le groupe placebo, c'est-à-dire d'une amélioration substantielle au sein de ce

groupe.

On a réalisé une étude à doses variables d'une durée de 6 semaines chez des sujets déprimés âgés

(l'âge moyen des hommes et des femmes était respectivement de 75 et 77 ans) afin de déterminer

l'effet antidépresseur et l'innocuité de citalopram au sein de ce sous-groupe. Le nombre de

patients recevant citalopram était de 98 et le nombre de patients recevant un placebo, de 51. En

vertu du protocole, les patients pouvaient être inclus dans l'étude malgré un score de départ sur

l'échelle HAMD plus bas que le score généralement admis (≥18 dans les études cliniques).

Cependant, seul un faible pourcentage de patients avaient un score sur l'échelle HAMD inférieur

à 18 au départ. La dose de citalopram est passée de 10 mg/jour au départ à un maximum de 30

mg/jour. Chez les patients recevant citalopram, comparativement aux patients recevant un

placebo, on a enregistré une amélioration significativement plus marquée. La dose finale de

citalopram

chiffrait

mg/jour

chez

patients,

respectivement.

L'efficacité de citalopram dans la prévention des rechutes a été évaluée dans le cadre de 2 études

au long cours. Les patients déprimés qui répondaient à citalopram pendant la période initiale de 6

ou 8 semaines de traitement symptomatique (doses fixes de 20 ou 40 mg/jour dans une étude et

doses variables de 20 à 60 mg/jour dans la deuxième étude) étaient répartis de façon aléatoire

Page 40 of

dans un groupe poursuivant le traitement ou un groupe recevant un placebo. Le nombre de

patients recevant citalopram était de 257 et le nombre de patients recevant un placebo, de 116.

Dans

études,

chez

patients

poursuivi

traitement

citalopram

comparativement

ceux

reçu

placebo,

observé

taux

rechute

significativement plus bas au cours des 6 mois subséquents. Dans le cadre de l'étude à doses

fixes, les taux de rechute étaient comparables pour les doses de 20 et 40 mg/jour, soit 10 % et 12

% respectivement. Parmi les patients traités par un placebo, le taux de rechute s'élevait à 31 %.

Dans l'étude à doses variables, le taux de rechute était de 14 % et de 24 % dans les groupes

citalopram et placebo respectivement. Bien que la majorité des patients (76 %) aient poursuivi le

traitement par citalopram dosé à 20 ou 40 mg/jour pendant la majeure partie de l'étude, certains

patients ont reçu 60 mg/jour alors que quelques patients ont reçu une dose inférieure à 20

mg/jour.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

citalopram

mélange

racémique

dont

l'énantiomère

assure

effets

pharmacologiques. L'énantiomère R (-) contribue peu à l'activité du citalopram.

Expériences in vitro

(a) Recaptage neuronal de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine

Le principal effet pharmacologique du citalopram est l'inhibition du mécanisme de recaptage de

la 5-HT. Il a été démontré que le citalopram inhibe le recaptage de la 5-HT dans les plaquettes du

sang de lapin, la CI

étant de 14 nM. De même, le médicament inhibe le recaptage de la 5-HT

dans des synaptosomes cérébraux de rat.

Recaptage des amines

3

H par les synaptosomes cérébraux de rat (CI

50

nM)

5-HT

NA

DA

NA/5-HT

citalopram

8800

41 000

4889

déméthylcitalopram

26 000

didéméthylcitalopram

1500

12 000

oxyde-N-citalopram

3200

>100 000

Les données indiquent que le citalopram est un puissant ISRS qui n'agit pas sur le recaptage

neuronal de la noradrénaline (NA) ou de la dopamine (DA). Les métabolites du citalopram sont

également des inhibiteurs spécifiques du recaptage de la 5-HT, mais ils sont moins actifs que la

molécule mère.

Le rapport entre les concentrations inhibant le captage in vitro de la NA et de la 5-HT est

considéré comme un facteur déterminant de la sélectivité d'un ISRS. Selon ce critère, le

citalopram est un ISRS très sélectif.

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 41 of

(b) Effet sur les récepteurs des neurotransmetteurs

Le citalopram ne montre aucune affinité, ou alors une affinité très faible, pour un grand nombre

de récepteurs, notamment les récepteurs sérotoninergiques 5-HT

et 5-HT

, les récepteurs

dopaminergiques

récepteurs

adrénergiques

récepteurs

histaminergiques H

, les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine ainsi que les récepteurs des

benzodiazépines et des opiacés.

La non-affinité pour ces récepteurs a été corroborée par une batterie de tests fonctionnels in vitro

effectués sur des organes isolés, ainsi que par des tests fonctionnels in vivo.

Effets sur le comportement

Dans un « paradigme de désespoir comportemental », les souris qui ont appris à nager dans un

bocal

verre

finissent

s'immobiliser.

citalopram

permis

faire

échec

comportement, le changement étant proportionnel à la dose.

Les précurseurs de la 5-HT, le tryptophane et le 5-HTP, provoquent chez la souris et le rat le

syndrome sérotoninergique, lequel se manifeste par des tremblements, une hyperactivité, une

démarche anormale, une lordose et l'abduction des membres arrière. Le citalopram a accentué

manifestations

comportementales.

métabolites

citalopram

(déméthylcitalopram,

didéméthylcitalopram et oxyde-N-citalopram) se sont révélés moins puissants que la molécule

mère.

Le citalopram a accentué les tremblements caractéristiques de la tête qui ont été provoqués par

l'usage concomitant d'un IMAO et du 5-HTP. Cependant, les tremblements de la tête provoqués

par la quipazine, un mimétique direct de la 5-HT, n'ont pas été influencés par le citalopram, ce

qui indique que le produit est dépourvu d'activité antisérotoninergique.

Bien que le citalopram n'ait pas d'activité antinociceptive en tant que telle, il potentialise les

effets antinociceptifs de la morphine. Dans un paradigme de renforcement par la nourriture dans

lequel les aliments étaient administrés à heures variables, le citalopram n'a pas modifié la

réponse chez les pigeons, mais il a accentué la diminution de la réponse provoquée par le 5-HTP.

Chez le rat, le citalopram n'a pas facilité l'autostimulation et n'a pas remplacé la d-amphétamine,

le d-LSD ou la 8-OHDPAT dans un paradigme de différenciation des drogues. Il n'a pas non plus

augmenté la consommation d'alcool dans le cadre d'un test de préférence alcool/eau. Lors de

cette

dernière

expérience,

citalopram

fait

réduit

consommation

d'alcool.

expériences indiquent que le citalopram n'entraînerait ni abus ni dépendance.

citalopram

exerce

léger

effet

protecteur

contre

convulsions

causées

électrochocs de puissance maximale, les convulsions causées par l'isoniazide et les convulsions

audiogènes. Cependant, lors d'études sur la toxicité, on a observé des convulsions à de très fortes

concentrations plasmatiques de citalopram (voir

TOXICOLOGIE

Effets cardiovasculaires

Le citalopram a bloqué les canaux hERG d'expression hétérologue dans des cellules d'ovaire de

hamster chinois transfectées à une CI

de 4 μM.

Page 42 of

Chez des chiens conscients, l'administration par voie orale d'une dose unique de 5 mg/kg de

citalopram a causé des fluctuations prononcées de la tension artérielle et de la fréquence

cardiaque. L'administration d'une dose de 10 mg/kg a causé une tachycardie et une augmentation

de la pression artérielle. Le tracé électrocardiographique (ECG) est demeuré inchangé.

Chez le chat anesthésié, l'administration par voie orale d'une dose unique de 35 mg/kg a eu pour

effet de diminuer les paramètres suivants : tension artérielle moyenne, tension télédiastolique du

ventricule gauche, contractilité, performance cardiaque, volume systolique et débit cardiaque.

Les résistances périphériques ont augmenté. Les anomalies du tracé ECG étaient une altération

de la conduction, des changements de rythme et une inversion de l'onde T chez 2 des 6 chats.

D'autres effets cardiovasculaires du citalopram et de l'un de ses métabolites sont décrits à la

section

TOXICOLOGIE

Pharmacocinétique chez l'animal

Absorption

Chez la souris, le rat et le chien, le citalopram se caractérise par une absorption rapide, le t

variant entre 0,5 et 4 heures. Contrairement à ce que l'on observe chez l'humain, on note une

réduction de la biodisponibilité systémique en raison d'un important métabolisme de premier

passage chez les animaux.

Distribution

Selon l'analyse des paramètres pharmacocinétiques obtenus après l'administration d'une dose

unique par voie i.v., le modèle de distribution du citalopram serait bicompartimental. On a

retrouvé des concentrations élevées de citalopram et de son métabolite déméthylé dans les

poumons, le foie et les reins, et des concentrations moins élevées dans le cœur et le cerveau. Le

médicament et ses métabolites déméthylés ont également traversé la barrière placentaire et ont

été excrétés en petites quantités dans le lait maternel.

On estime que le taux de fixation du citalopram aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 70 à

80 %. Les protéines auxquelles il se fixe n'ont pas été identifiées.

Tant chez la souris que chez le chien, les concentrations tissulaires de la molécule mère et de ses

métabolites déméthylés ont augmenté parallèlement à la dose, mais pas nécessairement de façon

proportionnelle

dose.

Comparativement

concentrations

molécule

mère,

concentrations du métabolite didéméthylé étaient plus élevées chez le chien que chez la souris,

ce qui s'est traduit par des ratios plus faibles de citalopram/didéméthylcitalopram chez le chien,

surtout au niveau du cœur et des reins.

Métabolisme

Sur le plan qualitatif, il n'existe pas de différence majeure entre l'animal et l'humain quant au

métabolisme

citalopram.

métabolites

obtenus

sont

déméthylcitalopram,

didéméthylcitalopram, l’oxyde-N-citalopram et l'acide propionique désaminé.

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 43 of

Les concentrations de déméthylcitalopram et de didéméthylcitalopram sont plus élevées chez la

souris, le rat et le chien que chez l'humain.

Élimination

L'élimination du citalopram après l'administration d'une dose unique est rapide, la demi-vie

variant entre 1,5 et 2 heures chez la souris et entre 3,5 et 8 heures chez le chien. Chez le chien,

l'augmentation de la dose donne lieu à une prolongation de la demi-vie attribuable à la saturation

du métabolisme de premier passage.

Après l'administration d'une dose de 20 mg/kg de citalopram marqué au 14C à des rats, des

quantités à peu près égales de la dose ont été excrétées dans les urines et les fèces, la dose totale

ayant été récupérée à environ 80 %.

Toxicocinétique

Les concentrations plasmatiques ont été déterminées dans plusieurs études de toxicité à long

terme. Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus dans quelques-unes de ces études.

Espèce

Étude

Dose mg/kg

CT

a

ng/mL

DCT

b

ng/mL

DDCT

c

ng/mL

Rat

d

Étude de toxicité,

p.o.,

d'une durée de 12

mois (dans la

nourriture)

mâles 330

femelles 334

mâles 690

femelles 826

mâles 1163

femelles 1286

1947

1655

Chien

e

Étude de toxicité,

p.o., d'une durée

de 12 mois (en

capsules)

1218

Humain

Doses multiples,

p.o., pendant 6

semaines

a : citalopram; b : déméthylcitalopram; c : didéméthylcitalopram; d : valeur moyenne à 52 semaines;

e : 2 heures après la dose – semaine 52 (groupes recevant 1 et 3 mg/kg), semaine 57 (groupe recevant 8 mg/kg)

Les données indiquent que les concentrations plasmatiques de citalopram ainsi que celles du

métabolite déméthylé sont considérablement plus élevées chez l'animal que chez l'homme. La

dose approximative de 0,9 mg/kg chez l'humain correspond à la dose maximale recommandée

(60 mg/jour). Les concentrations plasmatiques de la molécule mère, observées chez les rats et les

chiens aux doses maximales, sont environ 10 fois plus élevées chez les animaux que chez

l'humain, alors que les concentrations du métabolite didéméthylé sont presque 100 fois plus

élevées. Chez le rat, la concentration maximale sans effet observé n'a pu être établie dans le

cadre de l'étude; à faible dose, on a noté une vacuolisation minime des hépatocytes avec

infiltration lipidique de même qu'une accumulation de cellules spumeuses dans les poumons. Les

changements étaient réversibles. Chez le chien, la concentration maximale sans effet observé

était de 3 mg/kg.

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TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La DL

du citalopram varie entre 900 et 1700 mg/kg pour la voie orale et entre 38 et 74 mg/kg

pour la voie intraveineuse. Cependant, on a

aussi observé quelques décès dans l'éventail

posologique de 400 à 600 mg/kg, ce qui indique une courbe dose-réponse très plate au chapitre

de la mortalité. Les signes de toxicité étaient la sédation et les tremblements, et des convulsions

sont survenues à des doses voisines des valeurs de la DL

ou supérieures à celle-ci.

DL

50

chez la souris et le rat (mg/kg de poids corporel)

Espèce

Sexe

Voie d’administration

i.v.

orale

i.p.

s.c. i.m.

Souris

Rat

Mâle

Femelle

Mâle

Femelle

72 ± 9 1140 ± 190 220 ± 9

534 ± 71 >400

74 ± 10 900 ± 120 207 ± 20

40 ± 4 1710 ± 292 157 ± 27

1950 ± 364

>400

38 ± 7 1426 ± 554 133 ± 17

On a effectué plusieurs études chez le chien pour évaluer les effets toxiques éventuels de doses

uniques de citalopram sur l'appareil cardiovasculaire. Au cours de ces études, aucun signe de

cardiotoxicité n'a été mis en évidence, mais des convulsions tonico-cloniques ont été observées

après l'administration par voie orale de 20 à 40 mg/kg et après une perfusion intraveineuse lente

de 20 à 24 mg/kg. La concentration plasmatique critique pour les convulsions a été établie à

environ 1950 ng/mL.

Toxicité chronique

On a effectué des études de toxicité comportant notamment l'administration quotidienne de

citalopram pendant une période maximale de 26 semaines chez la souris et de 52 semaines chez

le rat et le chien. Dans les études sur l'innocuité à long terme du médicament, la surveillance des

concentrations plasmatiques a permis d'établir que les animaux avaient été exposés à des

concentrations moyennes de citalopram atteignant environ 1200 ng/mL (chien et rat) et 2900

ng/mL (souris) ainsi qu'à des

concentrations substantielles de déméthylcitalopram (jusqu'à

environ

1800

ng/mL

[rats],

ng/mL

[chien]

1150

ng/mL

[souris])

didéméthylcitalopram (jusqu'à environ 650 ng/mL [rat], 600 ng/mL [chien] et 300 ng/mL

[souris]).

En plus de troubles fonctionnels et comportementaux caractéristiques d'une stimulation exagérée

de la 5-HT (p. ex., hyperactivité, tremblements, rigidité de la queue, mydriase, consommation

moindre de nourriture et gain pondéral moindre), deux effets liés au traitement – l'infiltration

lipidique du foie et l'induction d'une lipoïdose (vacuolisation des lymphocytes) – ont été mis en

évidence chez les rongeurs. Les deux effets étaient réversibles. En outre, une dégénérescence

rétinienne et une atrophie testiculaire ont été mises en évidence chez le rat.

Chez

chien,

deux

autres

effets

liés

traitement

été

observés.

Premièrement,

convulsions

décès

sont

survenus

concentrations

plasmatiques

citalopram

supérieures à 1950 ng/mL (p.o. ou i.v.). Deuxièmement, des arythmies ventriculaires mortelles

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 45 of

sont survenues lorsque les animaux étaient exposés simultanément à des concentrations élevées

de didéméthylcitalopram (environ 300 ng/mL) et de citalopram (environ 1950 ng/mL) après une

perfusion par voie i.v.

Infiltration lipidique du foie chez les rongeurs

L'infiltration lipidique du foie a été observée pour la première fois au cours d'une étude menée

chez des rats recevant par gavage de 8 à 32 mg/kg/jour de citalopram pendant 3 mois. Le

traitement a donné lieu à une infiltration lipidique du foie liée à la dose chez tous les rats mâles.

Un tel effet ne s'est pas manifesté chez les rates, peu importe la dose administrée. Chez les rats

mâles, on a aussi noté une infiltration lipidique dans une étude de 4 semaines, mais seulement à

une dose considérablement plus élevée (> 160 mg/kg). Chez les rates, on n'a observé qu'une

infiltration lipidique minime à la dose de 200 mg/kg/jour.

Phospholipoïdose chez les rongeurs

La phospholipoïdose, qui a été observée chez les rongeurs, est une accumulation anormale de

phospholipides dans les cellules phagocytaires et les cellules qui catabolisent les membranes

biologiques, par exemple les macrophages des alvéoles pulmonaires et les leucocytes circulants

(surtout les lymphocytes).

La phospholipoïdose a été observée au cours d'une étude de 52 semaines chez le rat recevant une

dose quotidienne de citalopram de 120 mg/kg. On a relevé une légère vacuolisation des

lymphocytes périphériques au cours d'une étude de 26 semaines chez la souris recevant une dose

de 100 mg/kg/jour. Les deux effets ont disparu en 3 à 4 semaines.

Dégénérescence/atrophie rétinienne chez le rat

Dans

l'étude

cancérogénicité

chez

rat,

observé

légère

augmentation

proportionnelle à la dose de l'opacité du cristallin uniquement chez les mâles. En outre, on a noté

une fréquence et une gravité accrues de dégénérescence et d'atrophie rétiniennes dans le groupe

recevant du citalopram fortement dosé (80 mg/kg/jour). L'incidence était plus élevée chez les

femelles, mais on comptait plus de survivants parmi les femelles que parmi les mâles. Selon une

analyse

effectuée

pathologiste

indépendant,

altérations

rétiniennes

étaient

fort

probablement attribuables à une dilatation de la pupille causée par le médicament (mydriase),

laquelle augmenterait le risque de lésions rétiniennes chez le rat albinos, prédisposé par sa

photosensibilité.

Atrophie testiculaire chez le rat

Dans une étude de toxicité d'une durée de 52 semaines chez le rat, le citalopram a été associé à

une atrophie testiculaire aux doses de 60 et de 120 mg/kg/jour.

Convulsions et décès chez le chien

Des études de toxicité menées chez le chien ont révélé que l'administration de citalopram avait

entraîné des arythmies ventriculaires mortelles. Par conséquent, on a entrepris des études pour

élucider le mécanisme de cet effet et déterminer sa pertinence chez l'humain.

Les études ont démontré que :

Page 46 of

La perfusion par voie i.v. de citalopram dosé à 20 mg/kg a entraîné des convulsions. À cette

dose, les concentrations sanguines de citalopram atteignaient 1950 ng/mL. En présence de

diazépam, également perfusé par voie i.v., on pouvait augmenter la dose de citalopram perfusé

jusqu'à concurrence de 70 mg/kg (6800 ng/mL).

La perfusion par voie i.v. de didéméthylcitalopram dosé entre 5 et 22 mg/kg a causé un

allongement de l'intervalle QT. À la dose de 5 mg/kg correspondaient des concentrations

sanguines de 300 ng/mL du métabolite. L'allongement de l'intervalle QT était proportionnel à

la dose.

Lorsqu'on

perfusé

simultanément

citalopram

dosé

mg/kg

didéméthylcitalopram dosé à 5 mg/kg (en présence de diazépam pour éviter les convulsions),

5 chiens sur 9 sont morts d'une fibrillation ventriculaire. À ces doses correspondaient des

concentrations plasmatiques de citalopram et de didéméthylcitalopram de 1950 ng/mL et de

300 ng/mL, respectivement.

Comme le montre le tableau ci-dessous, on observe une différence substantielle entre le chien et

l'humain quant aux concentrations plasmatiques du citalopram et de son métabolite à la dose

thérapeutique recommandée.

Traitement

Chien

Fibrillation ventriculaire

Patients

Concentrations à l'état

d'équilibre à la

dose de 60 mg/jour de citalopram

citalopram dosé à 20 mg/kg

plus

didéméthylcitalopram dosé à

5 mg/kg

1950 ng/mL

300 ng/mL

121 ng/mL

6,3 ng/mL

Toxicité pour la reproduction

Le citalopram n'a pas influencé la capacité reproductrice chez des rats qui recevaient des doses

atteignant 16 mg/kg/jour (mâles) et 32 mg/kg/jour (femelles).

Dans les études de tératologie menées chez le rat, on a observé des effets sur le produit de la

conception lorsque la mère recevait des doses toxiques. Des effets toxiques minimes sur le

développement ont été enregistrés à la dose de 32 mg/kg/jour. Ces effets étaient notamment une

faible incidence de résorptions, une légère réduction du poids des fœtus et des ratons, ainsi qu'un

retard léger, mais réversible, de l'ossification et du développement postnatal.

Dans une étude chez le lapin, la dose minimale toxique chez la mère a été établie à 4,8

mg/kg/jour. À partir de 16 mg/kg/jour, des décès ont été enregistrés. Aucun effet sur le

développement embryo-fœtal n'a été relevé à la dose maximale évaluable (16 mg/kg/jour).

Lors d'une étude sur le développement embryo-fœtal menée chez le rat, on a administré du

citalopram par voie orale à raison de 32, 56 ou 112 mg/kg/jour à des rates gravides, pendant la

_____________________________________________________________________________________________________________________

Page 47 of

période d'organogenèse; la forte dose – environ 18 fois plus élevée, compte tenu de la surface

corporelle (mg/m2), que la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH), à savoir 60

mg/jour – a diminué la croissance et la survie embryo-fœtales, en plus d'accroître l'incidence des

anomalies fœtales (cardiovasculaires et squelettiques, notamment). Cette dose s'est révélée

toxique pour la mère également (manifestations cliniques, gain de poids moindre). La dose sans

effet sur le développement, soit 56 mg/kg/jour, est environ 9 fois plus élevée, en mg/m2, que la

DMRH. Dans une seconde étude sur le développement embryo-fœtal réalisée chez le rat au

moyen de doses comparables, on n'a pas noté d'augmentation des anomalies fœtales.

Lors d'une étude chez le lapin, on n'a pas observé d'effet délétère sur le développement embryo-

fœtal à des doses ayant atteint 16 mg/kg/jour, soit approximativement 5 fois, en mg/m2, la

DMRH. Bref, on a observé des effets tératogènes à une dose toxique pour la mère lors d'une

étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat, mais on n'a pas pu confirmer cette

observation lors d'une seconde étude menée chez le rat ni lors d'une étude réalisée chez le lapin.

On a administré du citalopram (4,8, 12,8 ou 32 mg/kg/jour) à des rates à partir de la fin de la

gestation jusqu'à celle du sevrage; chez les petits des mères traitées par la dose la plus forte –

équivalant à environ 5 fois, en mg/m2, la DMRH – on a noté une mortalité accrue des ratons au

cours des 4 premiers jours de vie et un retard de croissance persistant. La dose sans effet toxique,

à savoir 12,8 mg/kg/jour, est approximativement 2 fois plus élevée, en mg/m2, que la DMRH.

On a relevé des effets semblables sur la mortalité et la croissance de la progéniture de femelles

traitées pendant toute la gestation et au début de la lactation par des doses ≥24 mg/kg/jour, soit

environ 4 fois, en mg/m2, la DMRH. La dose sans effet toxique n'a pas été déterminée dans cette

étude.

Fertilité

Des études chez l’animal ont montré qu’à des concentrations bien supérieures à celles que l’on

obtient chez l’humain, le citalopram diminuait l’indice de fertilité, l’indice de grossesse et le taux

d’implantation, et entraînait des anomalies du sperme.

Potentiel mutagène

Le citalopram n'a exercé aucune activité mutagène dans la plupart des tests in vitro (tests d'Ames

dans

cultures

Salmonella

test

d'aberration

chromosomique

dans

cultures

lymphocytes humains; test de mutation génique dans des cultures de cellules de lymphome

murin L5178Y) et des tests in vivo (test du micronoyau; synthèse d'ADN non programmée).

Cependant, le citalopram s'est révélé mutagène lors de certains tests in vitro (test d'Ames dans

des cultures de

Salmonella

et test sur des cellules pulmonaires de hamster chinois).

Cancérogénicité

Aucun signe de potentiel cancérigène n'a été relevé au cours d'études comportant l'administration

quotidienne de citalopram à raison de 40 à 240 mg/kg (pendant 1½ an) chez la souris et de 8 à 80

mg/kg (pendant 2 ans) chez le rat. On a observé une incidence accrue du cancer de l'intestin grêle

chez les rats recevant 8 et 24 mg/kg/jour de citalopram, mais pas chez les rats recevant 80

mg/kg/jour.

Page 48 of

RÉFÉRENCES

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manufactured by Lundbeck Canada Inc. Date of Revision: June 16, 2016 (Control No.: 192636).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 51 of

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MYLAN-CITALOPRAM

Bromhydrate de citalopram

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d'une « monographie de produit » publiée à la suite de

l'approbation de la vente au Canada de MYLAN-

CITALOPRAM et s'adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Veuillez le lire avant de commencer à

prendre MYLAN-CITALOPRAM et conservez-le pendant

votre traitement au cas où vous voudriez le relire. Le présent

dépliant n'est qu'un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de MYLAN-

CITALOPRAM. Pour toute question sur ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

Gardez toujours les médicaments hors de la portée des enfants.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Raisons d'utiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit MYLAN-CITALOPRAM pour

soulager vos symptômes de dépression. Un traitement par ce

type de médicament est des plus sûrs et des plus efficaces

lorsqu'il y a une bonne communication avec le médecin

traitant et que celuici sait vraiment comment vous vous sentez.

Effets de ce médicament :

MYLAN-CITALOPRAM appartient à un groupe de

médicaments connus sous le nom d'« antidépresseurs », et

plus précisément à une famille de médicaments appelés «

ISRS » (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine).

MYLAN-CITALOPRAM agit, croit-on, en augmentant le

taux d'une substance chimique appelée « sérotonine » (5-

hydroxytryptamine), présente dans le cerveau.

Circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce médicament

:

Ne prenez pas MYLAN-CITALOPRAM en même temps

que le pimozide.

Ne prenez pas MYLAN-CITALOPRAM si vous prenez

actuellement ou avez pris récemment un inhibiteur de la

monoamine oxydase (un type d'antidépresseur, p. ex.,

sélégiline, moclobémide).

Ne prenez pas MYLAN-CITALOPRAM si vous y êtes

allergique ou si vous êtes allergique à l'un de ses

ingrédients (voir la liste des ingrédients ci-après).

Cessez de prendre MYLAN-CITALOPRAM et

communiquez immédiatement avec votre médecin si vous

éprouvez une réaction allergique ou toute autre réaction

indésirable grave.

Ne prenez pas MYLAN-CITALOPRAM si vous avez

reçu un diagnostic de syndrome du QT long congénital.

Ingrédient médicinal :

Bromhydrate de citalopram

Ingrédients non médicinaux :

lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose

microcristalline 101, povidone K30, crospovidone, stéarate de

magnésium, dioxyde de titane, hydroxypropyl

méthylcellulose, et polyéthylène glycol.

Formes posologiques :

MYLAN-CITALOPRAM est offert en comprimés blancs de

10, 20 ou 40 mg, sous plaquettes alvéolées et en flacons.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Un traitement par ce type de médicament est des plus sûrs

et des plus efficaces lorsqu'il y a une bonne communication

avec le médecin traitant et que celui-ci sait vraiment

comment vous vous sentez.

MYLAN-CITALOPRAM ne doit pas être utilisé chez un

patient de moins de 18 ans.

Apparition ou aggravation de problèmes émotifs ou

comportementaux

Surtout au cours des premières semaines ou lorsqu'on ajuste la

dose, un petit nombre de personnes prenant ces médicaments

peuvent se sentir moins bien plutôt que mieux. Elles peuvent

se sentir agitées, hostiles, anxieuses ou impulsives, ou avoir

des idées suicidaires, d’automutilation ou de comportement

agressif envers les autres; il peut s’agir de problèmes

nouveaux ou déjà présents mais aggravés. Les idées et

comportements suicidaires surviennent à n’importe quel âge,

mais les patients de 18 à 24 ans sont probablement plus à

risque. Si cela vous arrive ou arrive à la personne dont vous

vous occupez,

consultez le médecin immédiatement

L’étroite surveillance d’un médecin s’impose en pareil cas.

Ne

prenez pas vous-même la décision d’arrêter de prendre

votre médicament.

Ces pensées risquent davantage de surgir si vous avez déjà

envisagé de vous faire du mal.

Il serait peut-être bon de parler de votre dépression ou de votre

anxiété à un proche ou à un ami, et de l'inviter à lire le présent

dépliant. Vous pourriez aussi lui demander de vous avertir s'il

perçoit une aggravation de votre état ou s'inquiète d'un

éventuel changement de comportement.

Effets sur la grossesse et les nouveau-nés

Si vous prenez MYLAN-CITALOPRAM et venez

d'apprendre que vous êtes enceinte, informez-en

immédiatement votre médecin. Si vous planifiez une

grossesse, vous devriez également consulter votre médecin.

Complications possibles à la naissance (liées à la prise

d'antidépresseurs récents, dont MYLAN-CITALOPRAM)

:

Après la commercialisation, quelques nouveau-nés dont la

mère avait pris un ISRS (inhibiteur sélectif du recaptage de la

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 52 of

sérotonine) tel que MYLAN-CITALOPRAM ou un autre

antidépresseur de nouvelle génération pendant la grossesse ont

eu, à la naissance, des complications qui ont nécessité une

hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une

alimentation par gavage. Les symptômes signalés étaient les

suivants : difficulté à s'alimenter et/ou à respirer, convulsions,

tension ou relâchement excessif des muscles, énervement et

pleurs constants. Dans la plupart des cas, la mère avait pris

l'antidépresseur de nouvelle génération pendant le troisième

trimestre de sa grossesse. Ces symptômes témoignent d'un

effet défavorable direct de l'antidépresseur sur le bébé ou

possiblement d'un syndrome de retrait provoqué par un arrêt

soudain du traitement. En général, ces symptômes

disparaissent avec le temps. Cependant, si vous constatez la

présence d'un de ces symptômes chez votre bébé,

communiquez avec votre médecin le plus rapidement possible.

Hypertension artérielle pulmonaire persistante du

nouveau-né (HTAPPN) et antidépresseurs récents :

Il ressort de données préliminaires que l'utilisation d'un ISRS

pendant la deuxième moitié de la grossesse pourrait être

associée à une incidence accrue d'hypertension artérielle

pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN), maladie

pulmonaire grave qui provoque des difficultés respiratoires

chez le nouveau-né peu après la naissance. Selon les résultats

de cette étude, les bébés nés avec cette maladie étaient 6 fois

plus susceptibles que les enfants sains d'avoir été exposés à un

ISRS. Dans la population générale, l'HTAPPN touche 1 ou 2

nouveau-nés sur 1000.

Si vous êtes enceinte et prenez un ISRS, ou un autre

antidépresseur de nouvelle génération, vous devriez discuter

avec votre médecin des risques et des avantages des divers

traitements qui s'offrent à vous. Cependant, vous ne devez

absolument PAS cesser de prendre ces médicaments sans

consulter votre médecin.

Risque de fracture osseuse :

Prendre MYLAN-CITALOPRAM peut augmenter votre

risque de fracture si vous êtes âgé, atteint d’ostéoporose ou

particulièrement vulnérable aux fractures osseuses. Vous

devez faire très attention pour éviter les chutes, en particulier

si vous avez des étourdissements ou si votre pression sanguine

est basse.

Glaucome à angle fermé :

MYLAN-CITALOPRAM peut causer une dilatation de la

pupille pouvant déclencher une crise aiguë de glaucome chez

le patient dont les angles oculaires sont étroits.Un examen des

yeux avant le début du traitement par MYLAN-

CITALOPRAM pourrait vous aider à déterminer si vous

risquez de développer un glaucome à angle fermé. Obtenez

une aide médicale d'urgence si :

vous avez des douleurs aux yeux;

votre vue change;

vos yeux ou le pourtour de ceux-ci enflent ou

deviennent rouges.

AVANT de prendre MYLAN-CITALOPRAM , voici ce

que vous devez communiquer à votre médecin ou à votre

pharmacien :

tous vos problèmes médicaux, y compris les problèmes

cardiaques, les antécédents de crises épileptiques, le

trouble bipolaire, les maladies du foie ou du rein ou le

diabète.

antécédents personnels de troubles hémorragiques ou d’un

faible taux de plaquettes;

antécédents personnels ou familiaux d'allongement de

l'intervalle QT/QTc;

antécédents personnels d'évanouissements;

antécédents familiaux de mort subite cardiaque à <50 ans;

antécédents personnels de déséquilibres électrolytiques (p.

ex, faibles taux sanguins de potassium, de magnésium ou

de calcium) ou de problèmes qui pourraient causer des

déséquilibres électrolytiques (p. ex., vomissements,

diarrhée, déshydratation);

antécédents personnels d'un trouble alimentaire ou régime

alimentaire strict;

une fracture osseuse récente, l'ostéoporose ou les facteurs

de risque d'ostéoporose;

si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse, ou si

vous allaitez;

tous les médicaments (sur ordonnance ou en vente libre)

que vous prenez ou avez pris au cours des 14 derniers

jours, surtout les inhibiteurs de la monoamine oxydase, le

pimozide, tout autre antidépresseur, les triptans

(antimigraineux), le lithium, le tramadol ou des

médicaments contenant du tryptophane;

vos habitudes de consommation d'alcool et/ou de drogues;

les produits naturels ou à base d'herbes médicinales que

vous prenez (p. ex., le millepertuis);

si vous conduisez un véhicule ou effectuez des tâches

dangereuses au travail.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

Ne prenez pas MYLAN-CITALOPRAM

si vous prenez ou

avez pris récemment :

Un inhibiteur de la monoamine oxydase (p. ex.,

phénelzine, tranylcypromine, moclobémide ou sélégiline)

Du pimozide

Du linézolide (un antibiotique)

Du bleu de méthylène (par voie intraveineuse)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 53 of

La liste ci-après des médicaments qui pourraient augmenter le

risque d'effets secondaires pendant que vous prenez MYLAN-

CITALOPRAM est partielle et non exhaustive. Consultez

votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre un autre

médicament (sur ordonnance, en vente libre ou à base de

plantes médicinales) en même temps que MYLAN-

CITALOPRAM.

Autres médicaments susceptibles d'interagir avec MYLAN-

CITALOPRAM :

Médicaments qui traitent les troubles du rythme cardiaque

(antiarythmiques)

Antipsychotiques

Opioïdes contre la douleur

Médicaments contre les infections

Médicaments contre les nausées et les vomissements

Médicaments contre le cancer

Médicaments contre l'asthme

Diurétiques (médicaments qui font uriner)

Carbamazépine

Autres ISRS, p. ex., Cipralex® (escitalopram) ou tout autre

antidépresseur (p. ex., imipramine, désipramine)

Lithium

Tryptophane

Cimétidine

Triptans (p. ex., sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan)

Fluconazole, kétoconazole, itraconazole

Érythromycine

Warfarine

Oméprazole

Plantes médicinales, telles que le millepertuis

Certains médicaments pouvant agir sur la coagulation

sanguine et augmenter les saignements, tels que les

anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, dabigatran), l’acide

acétylsalicylique (p. ex., aspirine) et d’autres

antiinflammatoires non stéroïdiens (p. ex., ibuprofène).

Certains médicaments visant à soulager la douleur, comme

le fentanyl (employé en anesthésie ou pour atténuer la

douleur chronique), le tramadol, le tapentadol, la

mépéridine, la méthadone et la pentazocine.

Certains médicaments employés pour calmer la toux,

comme le dextrométhorphane.

Évitez de consommer de l'alcool pendant le traitement par

MYLAN-CITALOPRAM.

Les médicaments de la classe dont fait partie MYLAN-

CITALOPRAM peuvent augmenter le risque de saignements,

tels que les saignements de nez, les ecchymoses (bleus), voire

des hémorragies mortelles. La probabilité est plus grande si

vous avez déjà souffert d'un trouble de la coagulation ou si

vous prenez un médicament qui agit sur les plaquettes.

Chez un patient diabétique, la prise d'un ISRS peut

déséquilibrer la glycémie (hypoglycémie et hyperglycémie).

Dites à votre médecin quels sont les médicaments (sur

ordonnance ou grand public) et les produits de santé naturels

que vous prenez ou envisagez de prendre.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Il est essentiel que vous suiviez les instructions de votre

médecin à la lettre lorsque vous prenez MYLAN-

CITALOPRAM.

En général, le médecin prescrit 20 mg/jour, que vous devez

prendre en une seule dose, de préférence toujours à la

même heure. Si vous êtes âgé, il est possible que votre

médecin vous prescrive une dose plus faible. La dose doit

parfois être augmentée. Ne modifiez jamais votre dose de

MYLAN-CITALOPRAM ni celle d'une personne que vous

aidez, sauf à la demande de votre médecin. Prenez

exactement la dose que votre médecin vous a prescrite. Ne

l'augmentez jamais.

Il est recommandé de boire de l'eau pour avaler vos

comprimés. Ne les mâchez pas. MYLAN-CITALOPRAM

peut être pris avec ou sans nourriture.

Vous devez continuer de prendre MYLAN-

CITALOPRAM même si vous ne notez pas d'amélioration

de votre état, car il peut s'écouler plusieurs semaines avant

que le médicament n'agisse. L'amélioration peut être

graduelle.

Continuez de prendre MYLAN-CITALOPRAM tant que

votre médecin vous le recommande. N'interrompez pas la

prise du médicament même si vous commencez à vous

sentir mieux, à moins que votre médecin ne l'exige. Votre

médecin pourrait vous recommander de continuer à

prendre MYLAN-CITALOPRAM pendant plusieurs mois.

Continuez de suivre les directives de votre médecin.

Surdose :

Si, par accident, vous avez ingéré une trop grande quantité

de MYLAN-CITALOPRAM, communiquez

immédiatement avec votre médecin ou le centre antipoison

de votre région, même si vous ne vous sentez pas malade.

Si vous allez chez le médecin ou à l'hôpital, emportez votre

contenant de MYLAN-CITALOPRAM avec vous.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec

un professionnel de la santé, le service des urgences d'un

hôpital ou le centre antipoison de la région, même si vous

n'avez aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, prenez la dose suivante au moment

habituel. Ne prenez pas une double dose pour compenser.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 54 of

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

MYLAN-CITALOPRAM peut entraîner des effets

indésirables. Ces effets secondaires sont notamment la

fatigue, la sécheresse de la bouche, la sudation excessive,

les tremblements, les nausées, la diarrhée, la somnolence,

les troubles de l'éjaculation et les infections des voies

respiratoires supérieures.

Communiquez avec votre médecin avant de mettre fin à

votre traitement par MYLAN-CITALOPRAM ou d'en

réduire la dose. Divers symptômes (par exemple,

étourdissements, rêves inhabituels, sensation de chocs

électriques, agitation, anxiété, indifférence émotionnelle,

difficulté de concentration, maux de tête, migraines,

tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou

autres symptômes) peuvent survenir à l'arrêt du traitement

ou après une diminution de la dose de MYLAN-

CITALOPRAM. Ces symptômes peuvent aussi se produire

si vous oubliez de prendre une dose. En général, ces

symptômes disparaissent sans traitement. Prévenez votre

médecin immédiatement si vous avez ces symptômes ou

tout autre symptôme. Votre médecin pourrait alors ajuster

la posologie de citalopram afin d'atténuer les symptômes.

En général, les effets indésirables sont d'intensité légère et

disparaissent après quelques jours. S'ils sont incommodants

ou s'ils persistent, ou si vous éprouvez d'autres réactions

défavorables inhabituelles pendant votre traitement par

MYLAN-CITALOPRAM, consultez votre médecin.

En général, MYLAN-CITALOPRAM ne modifie

aucunement la capacité du patient à vaquer à ses activités

quotidiennes habituelles. Cependant, il est préférable de ne

pas conduire de voiture ni de faire fonctionner de

l'équipement lourd tant que vous n'avez pas la certitude que

la prise de MYLAN-CITALOPRAM n'entraîne pas d'effets

négatifs sur vous.

Après la commercialisation, quelques nouveau-nés dont la

mère avait pris un ISRS (inhibiteur sélectif du recaptage de

la sérotonine) tel que MYLAN-CITALOPRAM ou un

autre antidépresseur de nouvelle génération pendant la

grossesse ont eu, à la naissance, des complications qui ont

nécessité une hospitalisation prolongée, un soutien

respiratoire et une alimentation par gavage. Les symptômes

signalés étaient les suivants : difficulté à s'alimenter et/ou à

respirer, convulsions, excès ou manque de tension

musculaire, agitation et pleurs constants. Dans la plupart

des cas, la mère avait pris l'antidépresseur de nouvelle

génération pendant le troisième trimestre de sa grossesse.

Ces symptômes évoquent soit un effet secondaire direct de

l'antidépresseur sur le bébé, soit un syndrome de retrait

provoqué par un arrêt soudain de l'exposition au

médicament. D'ordinaire, ces symptômes disparaissent

avec le temps. Cependant, si vous constatez la présence

d'un de ces symptômes chez votre bébé, communiquez

avec votre médecin le plus rapidement possible.

Si vous êtes enceinte et prenez un ISRS, ou un autre

antidépresseur de nouvelle génération, vous devriez discuter

avec votre médecin des risques et des avantages des divers

traitements qui s'offrent à vous. Cependant, vous NE devez

absolument PAS cesser de prendre ces médicaments sans

consulter votre médecin.

Si vous avez des symptômes qui font penser à un trouble du

rythme cardiaque, comme des étourdissements, des

palpitations, un évanouissement ou une crise convulsive, vous

devez consulter un médecin immédiatement.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez

immédiatement

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

immédiatem

ent des soins

médicaux

d’urgence

Seulem

ent

pour

les

effets

second

aires

graves

Dans

tous

les cas

Peu

fréquents

Faible taux de

plaquettes :

Ecchymoses

(bleus) ou

saignements

inhabituels de la

peau ou d'autres

régions

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 55 of

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez

immédiatement

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

immédiatem

ent des soins

médicaux

d’urgence

Seulem

ent

pour

les

effets

second

aires

graves

Dans

tous

les cas

Manie :

Suractivité

comportementale

et mentale

Rare

Faible taux de

sodium dans le

sang :

Symptômes de

fatigue, faiblesse,

confusion avec

douleurs, raideurs

ou manque de

coordination

musculaires

Glaucome :

Douleur oculaire,

changements

visuels, enflure ou

rougeur des yeux

ou du pourtour

des yeux

Saignements

digestifs :

Vomissements de

sang ou sang dans

les selles

Syndrome

sérotoninergique

:

Combinaison de

symptômes parmi

les suivants :

agitation,

confusion,

tremblements,

secousse

musculaire, forte

fièvre

Très rare

Crises

convulsives :

Perte de

conscience avec

tremblements

incontrôlables

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez

immédiatement

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

immédiatem

ent des soins

médicaux

d’urgence

Seulem

ent

pour

les

effets

second

aires

graves

Dans

tous

les cas

Trouble du foie :

Symptômes

comprenant

nausées,

vomissements,

perte d'appétit

avec

démangeaisons,

jaunissement de

la peau et des

yeux, et urines

foncées

Voir

Mises

en garde

et

précautio

ns

Acathisie :

Agitation et

incapacité de

s'asseoir ou de

rester immobile

Apparition ou

aggravation de

problèmes

émotifs

ou

comportementau

x

Fréquenc

e

inconnue

Fréquence ou

rythme cardiaque

anormal(e),

palpitations,

évanouissement

Signes de

réactions

cutanées

graves, telles que

le syndrome de

Stevens-Johnson

:

Éruption

cutanée,

rougeur

de la peau,

cloques sur les

lèvres, dans les

yeux ou la

bouche,

desquamation

(peau qui pèle),

accompagnées de

fièvre, frissons,

maux de tête,

toux, courbatures

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 56 of

Cette liste d'effets secondaires n'est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de ce médicament,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Comme tout autre médicament, MYLAN-CITALOPRAM doit

être gardé hors de la portée et de la vue des enfants. Conservez

vos comprimés à la température ambiante (15 à 30°C), dans un

endroit sec.

Assurez-vous que le flacon est fermé hermétiquement.

Une date de péremption figure sur l'étiquette. N'utilisez pas le

médicament passé cette date.

Si votre médecin vous demande de mettre fin à votre

traitement, vous devriez retourner tout comprimé restant au

pharmacien, à moins que votre médecin ne vous recommande

de garder les comprimés à domicile.

N'OUBLIEZ PAS :

Ce médicament est pour VOUS. Seul un

médecin peut le prescrire. Par conséquent, n'offrez-le jamais à

une autre personne, même si les symptômes de cette personne

semblent être identiques aux vôtres.

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier des

nouveaux effets secondaires et de changer les renseignments

liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet;

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par la

poste :

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

- Adresse postale :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont

disponibles au MedEffet.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca. On peut

obtenir la monographie de produit, rédigée pour les

professionnels de la santé, en communiquant avec le

promoteur, Mylan Pharmaceuticals ULC au :

1-800-575-1379

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Date de révision : 15 aoūt 2016

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-800-575-1379

www.mylan.ca

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