MAR-GALANTAMINE ER Capsule (à libération prolongée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Galantamine (Bromhydrate de galantamine)
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
N06DA04
DCI (Dénomination commune internationale):
GALANTAMINE
Dosage:
8MG
forme pharmaceutique:
Capsule (à libération prolongée)
Composition:
Galantamine (Bromhydrate de galantamine) 8MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PARASYMPATHOMEMETIC (CHOLINERGIC) AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0144660002; AHFS: 12:04.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02420821
Date de l'autorisation:
2014-02-25

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MAR-GALANTAMINE ER

bromhydrate de galantamine en capsules à libération prolongée

8 mg, 16 mg et 24 mg de galantamine base

Inhibiteur de la cholinestérase

Marcan Pharmaceuticals Inc

77 Auriga Drive, Unité 4

Date de révision :

Le 15 janvier 2018

Ottawa, ON, CANADA

K2E 7Z7

Numéro de contrôle : 212078

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT...................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ..................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 4

EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................ 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 19

SURDOSAGE ......................................................................................................................... 20

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................... 22

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ.......................................................................................... 27

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....................... 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 28

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 28

ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................................. 29

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................ 38

TOXICOLOGIE ...................................................................................................................... 39

RÉFÉRENCES ........................................................................................................................ 53

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 55

MAR-GALANTAMINE

bromhydrate de galantamine en capsules à libération prolongée

8 mg, 16 mg et 24 mg de galantamine base

Inhibiteur de la cholinestérase

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique/

concentration

Tous les ingrédients non médicamenteux

Orale

Capsules à libération

prolongée

mg, 16

mg, 24

Cellulose microcristalline, povidone,

béhénate de glycéryle, stéarate de

magnésium, talc, hypromellose et

macrogol. La tunique de la capsule

contient : gélatine et dioxyde de titane (les

capsules à 16 mg et 24 mg contiennent

également de l’oxyde de fer rouge; et les

capsules à 24 mg contiennent aussi de

l’oxyde de fer jaune).

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MAR-GALANTAMINE ER (bromhydrate de galantamine) est indiqué pour le traitement

symptomatique des patients atteints de démence de type Alzheimer en phase légère à modérée.

La galantamine n’a pas fait l’objet d’essais cliniques contrôlés de plus de six mois.

MAR-GALANTAMINE ER ne devrait être prescrit que par des cliniciens experts dans le

diagnostic et le traitement de la maladie d’Alzheimer (ou après consultation d’un tel clinicien).

Gériatrie (

85 ans) : Il existe peu de données concernant l’innocuité de la galantamine chez ce

groupe de patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières).

Pédiatrie (< 18 ans) :

Aucune donnée n’étant disponible chez les enfants, l’utilisation de MAR-GALANTAMINE ER

n’est pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

MAR-GALANTAMINE ER est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité

connue au bromhydrate de galantamine, à d’autres dérivés alcaloïdes tertiaires ou à tout autre

composant de la préparation. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir la section

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la

monographie de produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE, Mutagénicité,

Carcinogénicité, pour une discussion sur les données issues d’études animales.

Cardiovasculaire

En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer

un effet vagotonique sur les nœuds sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et ainsi

occasionner une bradycardie et des blocs auriculo-ventriculaires nodaux (de tous types) (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). Le risque d’un tel effet peut être particulièrement important

chez les patients atteints de la maladie du sinus ou d’un autre trouble de la conduction

supraventriculaire, ou chez ceux qui prennent un médicament concomitant entraînant une

baisse significative de leur fréquence cardiaque. Les patients souffrant de maladies

cardiovasculaires graves ont été exclus des essais cliniques. La prudence est conseillée en ce

qui concerne le traitement des patients souffrant de coronaropathie évolutive ou d’insuffisance

cardiaque congestive. L’administration de MAR-GALANTAMINE ER n’est pas

recommandée chez les patients présentant des anomalies de la conduction cardiaque (à

l’exception du bloc de branche droit), y compris ceux qui souffrent de la maladie du sinus et

ceux qui présentent des épisodes de syncope dont les causes sont inconnues.

Dans le cadre d’essais randomisés contrôlés, la fréquence de la bradycardie était de 2 à 3 %

chez les patients recevant la galantamine à des doses pouvant atteindre 24 mg par jour,

comparativement à une fréquence < 1 % chez les patients du groupe placebo. Cette bradycardie

a rarement été sévère et a rarement entraîné l’arrêt du traitement. On n’a observé aucune

augmentation de l’incidence de bloc cardiaque associée à l’administration de doses

recommandées de galantamine. Les patients recevant des doses de galantamine pouvant

atteindre 24 mg par jour, selon le schéma posologique recommandé, ont présenté un risque

accru de syncope proportionnel à la dose administrée (placebo : 0,7 % [2/286]; 4 mg deux fois

par jour (b.i.d.) : 0,4 % [3/692]; 8 mg b.i.d. : 1,3 % [7/552]; 12 mg b.i.d. : 2,2 % [6/273]).

Un essai clinique de 6 semaines mené sur l’innocuité cardiovasculaire (GAL-USA-16; n =

139) a permis d’étudier l’effet de la galantamine à des doses pouvant atteindre 32 mg par jour.

Le schéma posologique était le suivant : 8 mg par jour durant la 1

ère

semaine, 16 mg par jour

durant la 2

semaine, 24 mg par jour durant les 3

et 4

semaines et 32 mg par jour durant les

et 6

semaines. On a rapporté une fréquence accrue de bloc cardiaque ou de pauses d’une

durée supérieure à deux secondes chez les patients traités avec la galantamine,

comparativement aux patients du groupe placebo. Il est important de noter qu’on a utilisé dans

cette étude un schéma posologique avec augmentation accélérée de la dose dans une limite

d’une semaine, ce qui n’est pas recommandé. On ne sait pas si un ajustement plus lent

permettrait d’atténuer ces effets cardiaques. Il faut exercer une prudence particulière durant

l’ajustement posologique, période où la majorité des pauses ont eu lieu dans l’étude décrite ci-

dessus.

Métabolisme

Surveillance du poids

L’administration d’inhibiteurs de la cholinestérase, tout comme la maladie d’Alzheimer elle-

même, peut être associée à une perte de poids importante. Dans le cadre d’essais cliniques

contrôlés, l’administration de galantamine était associée à une perte de poids. La diminution

du poids, proportionnelle à la dose, a été constatée vers le début du traitement. Les patients

traités par la galantamine et les patients de sexe féminin ont présenté une perte de poids

plus fréquemment que les patients du groupe placebo. Le poids corporel doit être surveillé

lorsqu’une perte de poids est source d’inquiétude sur le plan clinique.

Gastro-intestinal

D’après leur mode d’action principal, les inhibiteurs de la cholinestérase risquent d’augmenter

la sécrétion d’acide gastrique par suite d’une augmentation de l’activité cholinergique. Par

conséquent, les patients devraient faire l’objet d’une surveillance étroite permettant de déceler

tout saignement gastro-intestinal, qu’il soit occulte ou patent, particulièrement chez ceux qui

sont prédisposés aux ulcères, p. ex. les patients présentant des antécédents de maladie ulcéreuse

ou recevant un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les

patients présentant des ulcères peptiques symptomatiques ont été exclus des études cliniques

contrôlées portant sur la galantamine. Les études cliniques sur la galantamine n’ont démontré

aucune augmentation, par rapport au placebo, de l’incidence d’ulcères gastriques ou de

saignements gastro-intestinaux (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

En conséquence prévisible de ses propriétés pharmacologiques, il s’est avéré que dans certains

cas, la galantamine provoquait des nausées, des vomissements et de la diarrhée, ainsi que de

l’anorexie et une perte de poids. Ces effets sont survenus plus fréquemment aux doses élevées

(voir EFFETS INDÉSIRABLES), les nausées et vomissements étant plus fréquents chez les

femmes et chez les patients ayant un faible poids corporel et par conséquent, des concentrations

médicamenteuses proportionnellement plus élevées dans le plasma. Les femmes sont plus

sensibles aux réactions cholinergiques indésirables associées à l’administration d’inhibiteurs de

la cholinestérase et sont en général plus susceptibles que les hommes de présenter des nausées

et des vomissements. Dans la plupart des cas, ces effets, d’intensité légère à modérée, sont

transitoires et se résorbent spontanément pendant la poursuite du traitement par la galantamine

ou après l’arrêt de celui-ci.

Génito-urinaire

Bien qu’aucun effet du genre n’ait été observé au cours des essais cliniques menés sur la

galantamine, les cholinomimétiques peuvent entraîner une obstruction de l’évacuation vésicale.

Neurologique

Crises épileptiques : Dans le cadre d’essais contrôlés par placebo portant sur la galantamine, on

a documenté des cas de crises épileptiques; l’incidence des crises dans les groupes recevant de

la galantamine n’était pas supérieure à celle des groupes placebo. Des convulsions ont été

signalées chez des patients traités par la galantamine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Une

activité épileptique peut aussi constituer une manifestation de la maladie d’Alzheimer. Le

rapport bénéfice/risque du traitement par MAR-GALANTAMINE ERpour les patients ayant

des antécédents de crises épileptiques doit donc être évalué avec soin.

La galantamine n’a pas fait l’objet d’études chez des patients présentant la maladie

d’Alzheimer à un stade modérément sévère ou sévère, ni chez des patients atteints d’un autre

type de démence ou présentant des troubles de type parkinsonien. L’efficacité et l’innocuité de

la galantamine dans le traitement de ces populations sont donc inconnues.

Considérations périopératoires

Anesthésie : À l’instar d’autres inhibiteurs de la cholinestérase, la galantamine risque

d’amplifier la relaxation musculaire associée à des curarisants, tels que la succinylcholine,

administrés pendant une anesthésie.

Respiratoire

Comme les autres cholinomimétiques, MAR-GALANTAMINE ERdevrait être prescrit avec

prudence aux patients ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive.

Peau

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson et pustulose exanthématique

aiguë généralisée) et d’autres réactions cutanées de gravité moindre (p. ex. érythème

polymorphe) ont été signalées chez des patients recevant de la galantamine (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la

surveillance après commercialisation). Les patients (ou leurs aidants) doivent être

informés de la nécessité d’aviser leur fournisseur de soins s’ils présentent toute réaction

cutanée pendant le traitement par la galantamine. Il est recommandé de cesser

l’administration du traitement dès l’apparition d’une éruption cutanée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique :

Il n’existe que peu de données concernant la pharmacocinétique de la galantamine chez les

patients souffrant d’insuffisance hépatique (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers,

Insuffisance hépatique). On recommande donc de faire preuve de prudence et de surveiller

étroitement la possibilité d’effets indésirables en cas d’augmentation de la dose de MAR-

GALANTAMINE ER chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et souffrant

d’insuffisance hépatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance

hépatique). Des données sur l’utilisation de la galantamine chez les patients souffrant

d’insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh de 10 à 15) n’étant pas disponibles, MAR-

GALANTAMINE ER n’est pas recommandé chez ce groupe de patients.

Insuffisance rénale :

Il n’existe que peu de données concernant la pharmacocinétique de la galantamine chez les

patients souffrant d’insuffisance rénale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale). On

recommande donc de faire preuve de prudence et de surveiller étroitement la possibilité

d’effets indésirables en cas d’augmentation de la dose de MAR-GALANTAMINE ERchez les

patients atteints de la maladie d’Alzheimer et souffrant d’insuffisance rénale (clairance de la

créatinine entre 9 et 60 ml/min) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance

rénale). Des données sur l’utilisation de la galantamine chez les patients présentant une

clairance de la créatinine inférieure à 9 ml/min n’étant pas disponibles, MAR-

GALANTAMINE ER n’est pas recommandé chez ce groupe de patients.

Gériatrie (

85 ans) :

Au cours des études cliniques contrôlées, 123 patients âgés de 85 ans ou plus ont reçu des

comprimés de bromhydrate de galantamine à des doses thérapeutiques de 16 ou 24 mg par

jour. Parmi ceux-ci, 70 patients ont reçu la dose maximale recommandée de 24 mg par jour. Il

existe peu de données concernant l’innocuité de la galantamine chez ce groupe de patients.

Puisque les cholinomimétiques, tout comme la maladie d’Alzheimer elle-même, peuvent être

associés à une perte de poids importante, la prudence est conseillée lors de l’administration de

MAR-GALANTAMINE ER à des patients âgés ayant un faible poids corporel, et surtout à ceux

âgés de 85 ans ou plus.

Utilisation chez les patients âgés atteints de maladies comorbides graves

Il n’existe que peu de données concernant l’innocuité du traitement par la galantamine chez les

patients atteints à la fois de la maladie d’Alzheimer en phase légère à modérée et d’une

comorbidité grave ou importante. L’administration d’MAR-GALANTAMINE à des patients

souffrant de la maladie d’Alzheimer qui présentent aussi d’autres maladies chroniques

fréquentes chez les personnes âgées ne devrait être envisagée qu’après avoir soigneusement

évalué les risques et les avantages possibles du traitement, et devrait être associée à une

surveillance étroite des événements indésirables possibles. On devrait faire preuve de prudence

lorsqu’on augmente la posologie du médicament chez ce groupe de patients.

Patients atteints d’un déficit cognitif léger (DCL) :

Mortalité dans des études expérimentales sur le DLC

Deux essais d’une durée de deux ans, randomisés, contrôlés par placebo à double insu et portant

sur l’efficacité et l’innocuité, ont été menés chez des sujets présentant un DCL, mais non

atteints de démence. Les individus ayant un DCL présentent des troubles isolés de la mémoire

plus importants que ceux que l’on pourrait prévoir chez des personnes de même âge et de même

niveau d’instruction, mais ils ne satisfont pas aux critères actuels de diagnostic de la maladie

d’Alzheimer. Dans le cadre de ces deux essais, les comprimés de bromhydrate de galantamine

ne s’est pas avérée efficace chez les patients atteints de DCL. Lors de la phase à double insu, on

a signalé 13 décès dans le groupe recevant des comprimés de bromhydrate de galantamine (n =

1 026) et un décès dans le groupe sous placebo (n = 1 022); on ne connaît pas actuellement la

raison de cette différence. On n’a pas observé cette différence de mortalité lors des essais de

galantamine portant sur la maladie d’Alzheimer. Environ la moitié des décès dans le groupe

ayant reçu de la galantamine semblaient être dus à des causes diverses d’origine vasculaire

(infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite); d’autres décès semblaient

être dus à une infection, un suicide ou un cancer. Rien n’indique l’existence d’un risque accru

de mortalité lorsque la galantamine est pris par des patients atteints de maladie d’Alzheimer en

phase légère à modérée.

Femmes enceintes :

Au cours d’une étude portant sur la tératologie, on a observé une légère augmentation de la

fréquence d’anomalies mineures du squelette chez des rats auxquels on avait administré des

doses de 8 mg/kg/jour (soit trois fois la dose maximale recommandée pour l’être humain

calculée en mg/m

) et de 16 mg/kg/jour de galantamine à partir de 14 jours (femelles) et de 60

jours (mâles) avant l’accouplement jusqu’à la fin de l’organogenèse. Dans une étude au cours de

laquelle on avait administré de la galantamine dès le début de l’organogenèse et jusqu’au 21

jour du post-partum, on a observé aux doses de 8 et 16 mg/kg/jour une diminution du poids des

ratons sans aucun autre effet défavorable sur les paramètres de la croissance postnatale. Les

doses qui ont provoqué ces effets chez les rats ont également occasionné une légère toxicité

maternelle. On n’a documenté aucune malformation majeure chez les rats recevant jusqu’à

16 mg/kg/jour. On n’a observé aucun effet tératogène attribuable au médicament chez des lapins

auxquels on avait administré des doses pouvant atteindre 40 mg/kg/jour (32 fois la dose

maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m

) durant la période

d’organogenèse.

L’innocuité de la galantamine chez la femme enceinte n’a pas été établie. MAR-

GALANTAMINE ERne devrait pas être utilisé chez des femmes en mesure de procréer, à

moins que le médecin considère que les bienfaits escomptés justifient les dangers potentiels

pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

On ignore si la galantamine passe dans le lait maternel. Par conséquent, MAR-

GALANTAMINE ERne devrait pas être utilisé par des femmes qui allaitent.

Pédiatrie :

L’efficacité et l’innocuité de la galantamine dans le cas de toute maladie chez l’enfant n’ont pas

été établies.

Effets sur la capacité à conduire un véhicule et à utiliser des machines

La galantamine

peut entraîner des effets indésirables (comme des étourdissements et une

somnolence) pouvant avoir un effet sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des

machines, surtout au cours des premières semaines qui suivent l’instauration du traitement (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables d’un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés dans les essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais

cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et

pour en estimer les taux.

En tout, 2 287 patients atteints de la maladie d’Alzheimer en phase légère à modérée ont été

traités avec les comprimés de bromhydrate de galantamine au cours d’essais cliniques contrôlés

de phase III, avec augmentation de la posologie soit chaque semaine, soit toutes les quatre

semaines; parmi eux, 761 patients ont reçu de la galantamine

à raison de 24 mg par jour, soit la

dose d’entretien maximale recommandée. Un total de 1 686 patients (72 %) ont terminé l’étude.

La durée moyenne du traitement dans tous les groupes recevant de la galantamine

était de 130

jours (fourchette : 1 à 214 jours).

Événements indésirables ayant mené à l’abandon du traitement

Globalement, 19 % (441/2 287) des patients traités avec les comprimés de bromhydrate de

galantamine ont abandonné les essais cliniques contrôlés de phase III en raison d’événements

indésirables, comparativement à 8 % (98/1 159) des patients du groupe placebo. Parmi les

patients traités avec les comprimés de bromhydrate de galantamine, le taux d’abandon lié aux

événements indésirables était de 14 % chez les hommes et de 22 % chez les femmes.

Dans le cadre de l’étude à doses fixes avec augmentation des doses à intervalles de quatre

semaines (GAL-USA-10), 8 % (55/692) des patients traités avec les comprimés de bromhydrate

de galantamine

ont abandonné le traitement en raison d’événements indésirables,

comparativement à 7 % (20/286) des patients du groupe placebo. Au cours de la phase à doses

croissantes, la fréquence des abandons attribuables à des événements indésirables était de 4 %

pour le groupe placebo, de 5 % pour la galantamine à 16 mg par jour et de 6 % pour la

galantamine à 24 mg par jour. Durant la phase d’entretien, 4 % des patients sous placebo, 3 %

des patients sous galantamine

à raison de 16 mg par jour et 4 % des patients sous galantamine à

raison de 24 mg par jour ont abandonné l’étude en raison d’événements indésirables.

Le tableau 1.1 dresse la liste des événements indésirables ayant entraîné le plus souvent

l’abandon de l’étude GAL-USA-10, où l’on utilisait le schéma recommandé d’augmentation

des doses à intervalles de quatre semaines.

Tableau 1.1 : Événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné

l’abandon du traitement lors d’un essai à double insu, contrôlé par placebo,

avec augmentation de la posologie toutes les quatre semaines (GAL-USA-10)

Événements

indésirables

Augmentation de la posologie toutes les quatre semaines tel

que recommandé

Placebo

n = 286 %

mg/jour

n = 279 %

mg/jour

n = 273 %

Nausées

< 1

Vomissements

Anorexie

< 1

< 1

Étourdissements

< 1

Syncope

Événements indésirables cliniques les plus fréquents associés à l’administration de comprimés

de bromhydrate de galantamine

Le tableau 1.2 présente les événements indésirables les plus fréquents chez les patients de

l’étude GAL-USA-10, dans laquelle on augmentait la posologie toutes les quatre semaines tel

que recommandé. Dans cette étude, les événements indésirables les plus fréquents sont définis

comme ceux qui se sont manifestés chez au moins 5 % des sujets et au moins deux fois plus

souvent que ceux observés avec le placebo.

Ces événements étaient principalement d’ordre gastro-intestinal et tendaient à survenir moins

fréquemment avec la dose de 16 mg par jour, soit la dose d’entretien initialement recommandée.

L’administration de comprimés de bromhydrate de galantamine avec de la nourriture, l’emploi

d’agents antiémétiques et une consommation adéquate de liquides pourraient contribuer à

réduire l’intensité de ces événements.

Tableau 1.2 : Événements indésirables les plus fréquents observés au cours d’un essai

clinique randomisé et contrôlé par placebo avec phase à doses croissantes à intervalles de

quatre semaines suivie d’une phase d’entretien (GAL-USA-10)

Semaines 1 à 12†

Semaines 13 à 21

Événements

indésirables

Placebo

n=286

16 mg/jour

n=279

24 mg/jour

n=273

Placebo

n=259

16 mg/jour

n=243

24 mg/jour

n=241

Nausées

<1

Vomissements

<1

<1

Diarrhée

Anorexie

La dose a été augmentée après quatre semaines pour chaque palier.

La majorité de ces événements indésirables sont survenus durant la phase à doses croissantes.

Les nausées et vomissements, qui étaient les événements indésirables les plus fréquents, sont

survenus plus fréquemment à des doses plus élevées; ils ont persisté pendant cinq à sept jours

dans la plupart des cas et la majorité des patients ont présenté un seul épisode de ce genre. Dans

cette étude, la fréquence de la perte de poids était la suivante durant la phase à doses croissantes

(semaines 1 à 12) : placebo : 1 %; 16 mg par jour : 3 %; 24 mg par jour : 2 %; et durant la phase

d’entretien (semaines 13 à 21) : placebo : < 1 %; 16 mg par jour : 3 %; 24 mg par jour : 3 %.

La prudence est nécessaire durant l’augmentation des doses, et la posologie d’entretien doit

demeurer flexible et adaptable aux besoins individuels des patients.

Événements indésirables signalés au cours des essais contrôlés

Les événements indésirables signalés au cours des essais menés sur les comprimés de

bromhydrate de galantamine reflètent une expérience acquise dans des conditions d’étroite

surveillance chez un ensemble de patients soigneusement sélectionnés. Ces estimations de

fréquence ne peuvent cependant pas être extrapolées à la pratique clinique, ni à d’autres essais

cliniques, étant donné que les conditions d’emploi, la manière de signaler les faits et le profil

des patients peuvent varier.

Le tableau 1.3 dresse la liste des événements indésirables les plus fréquents (se produisant à une

incidence de 2 % sous comprimés de bromhydrate de galantamine et ayant une incidence plus

forte que sous placebo) au cours de quatre essais contrôlés par placebo chez des patients traités

par les comprimés de bromhydrate de galantamine à raison de 16 ou de 24 mg par jour. Le

tableau 1.3 regroupe les données d’essais ayant utilisé une augmentation posologique chaque

semaine ou, tel que recommandé, toutes les quatre semaines.

Tableau 1.3 : Événements indésirables signalés chez au moins 2 % des patients

recevant des comprimés de bromhydrate de galantamine pour le traitement de la

maladie d’Alzheimer et survenus à une fréquence supérieure à celle enregistrée dans le

groupe placebo (données réunies d’essais avec augmentation des doses à intervalles

d’une semaine et de quatre semaines)

Système organique/Événements indésirables

Placebo

(n = 801)

Comprimés de

galantamine

(n = 1 040)

Organisme entier

Fatigue

Syncope

Système nerveux central et périphérique

Étourdissements

Céphalées

Tremblements

Système gastro-intestinal

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Douleur abdominale

Dyspepsie

Fréquence et rythme cardiaques

Bradycardie

Métabolisme et nutrition

Anorexie

Perte de poids

Psychiatrie

Dépression

Insomnie

Somnolence

Globules rouges

Anémie

Voies respiratoires

Rhinite

Voies urinaires

Infection des voies urinaires

Hématurie

Système organique/Événements indésirables

Placebo

(n = 801)

Comprimés de

galantamine

(n = 1 040)

Événements indésirables signalés chez des patients traités par la galantamine à raison de 16 ou 24 mg/jour dans le cadre de

trois essais contrôlés par placebo avec une période d’augmentation des doses à intervalles d’une semaine, suivie d’une période

à dose fixe de 26 semaines, et d’un essai contrôlé par placebo avec une période d’augmentation des doses à intervalles de

quatre semaines tel que recommandé, suivie d’une période à dose fixe de 21 semaines.

Aucune anomalie ayant une portée clinique n’a été observée au niveau des valeurs de laboratoire.

Durant la phase à doses croissantes d’un essai clinique portant sur l’innocuité cardiovasculaire

(GAL-USA-16), les pauses de plus de deux secondes étaient plus fréquentes chez les patients

traités par la galantamine que chez les patients du groupe placebo (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Événements cliniques indésirables observés le plus fréquemment en association avec l’emploi de

la galantamine

Dans les essais cliniques sur le traitement par capsules à libération prolongée de bromhydrate de

galantamine à posologie uniquotidienne, les événements indésirables étaient semblables à ceux

observés avec les comprimés de bromhydrate de galantamine à libération immédiate (voir le

tableau 1.4).

Tableau 1.4 : Événements indésirables signalés chez au moins 2 % des patients recevant des

capsules à libération immédiate ou des capsules à libération prolongée de galantamine pour

le traitement de la maladie d’Alzheimer et survenus à une fréquence supérieure à celle

enregistrée dans le groupe placebo

Classe de systèmes - organes

Terme préconisé

Placebo

(n=320)

Comprimés de

galantamine

(n=326)

Capsules de

galantamine ER

(n=319)

Organisme entier

Blessure

Œdème périphérique

Fatigue

Syncope

Fièvre

Douleur aux jambes

<1

Système nerveux central et périphérique

Étourdissements

Céphalées

Tremblements

Système gastro-intestinal

Nausées

Vomissements

Douleur abdominale

Dyspepsie

Fréquence et rythme cardiaques

Bradycardie

Métabolisme et nutrition

Anorexie

Perte de poids

Classe de systèmes - organes

Terme préconisé

Placebo

(n=320)

Comprimés de

galantamine

(n=326)

Capsules de

galantamine ER

(n=319)

Hyperglycémie

Appareil musculosquelettique

Arthralgie

Douleur osseuse

Arthrite

Myalgie

Psychiatrie

Dépression

Anxiété

Somnolence

Aggravation de dépression

Réaction agressive

Nervosité

Voies respiratoires

Rhinite

Pneumonie

Termes secondaires

Excoriation n.s.a.

Peau et annexes

Éruption cutanée

<1

Voies urinaires

Hématurie

Mictions fréquentes

Système visuel

Cataracte

non spécifié autrement

Autres effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques :

Les effets indésirables médicamenteux qui ne sont pas indiqués dans le tableau 1.4 et qui sont

survenus chez au moins 2 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer recevant de la

galantamine

et à une fréquence plus élevée que chez le groupe témoin, sont indiqués ci-dessous

par classe de systèmes-organes :

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : chute, lacération

Événements indésirables observés lors de l’étude GAL -INT-6

Certains événements indésirables de nature cardiovasculaire, tels que syncopes, hypertension,

arythmies et blocs de branche, se sont produits plus fréquemment chez des patients ayant reçu

de la galantamine que chez ceux ayant reçu un placebo. Cette fréquence accrue a été due

principalement aux événements qui sont survenus dans le sous-groupe de patients atteints de la

maladie d’Alzheimer présentant une maladie cérébrovasculaire concomitante. Des cas de

syncope (3 %), d’hypertension (4 %), d’arythmies (3 %) et de bloc de branche (2 %) sont

survenus chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui avaient une affection

cérébrovasculaire concomitante et qui avaient été traités par la galantamine, alors que ces

événements n’ont pas été signalés chez les patients ayant reçu un placebo.

Dans le sous-groupe de patients atteints de démence vasculaire, 2 % des patients ayant été

traités par la galantamine ont signalé une syncope de même que 2 % des patients ayant reçu un

placebo. De l’hypertension a été signalée par 5 % des patients ayant reçu de la galantamine par

rapport à 2 % des patients ayant reçu un placebo. Des arythmies et des blocs de branche n’ont

pas été signalés dans le groupe des patients atteints de démence vasculaire.

Dans l’ensemble de la population à l’étude, les événements indésirables survenus le plus

fréquemment en cours de traitement (nausées, étourdissements, vomissements, douleur

abdominale, diarrhée, fatigue et infections des voies respiratoires supérieures) ont été

comparables aux événements observés lors des études précédentes sur les comprimés de

bromhydrate de galantamine réalisées auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états

pathologiques particuliers).

Autres événements indésirables observés dans le cadre d’essais cliniques

Dans le cadre d’essais cliniques à l’échelle mondiale, les comprimés de bromhydrate de

galantamine

a été administrée à 3 055 patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Au total, 2 357 patients ont reçu de la galantamine dans le cadre d’essais contrôlés par placebo;

parmi eux, 761 patients souffrant de la maladie d’Alzheimer ont reçu de la galantamine à raison

de 24 mg par jour, soit la dose d’entretien maximale recommandée. Un millier de patients

environ ont reçu de la galantamine pendant au moins un an et environ 200 patients ont poursuivi

le traitement pendant deux ans. Pour déterminer le taux d’événements indésirables, on a

regroupé les données relatives à tous les patients traités par les comprimés de bromhydrate de

galantamine

dans le cadre de huit essais contrôlés par placebo et de six prolongements ouverts,

quelle que soit la dose reçue. La méthodologie utilisée pour recueillir et codifier les données sur

ces événements indésirables a été uniformisée sur l’ensemble des essais en utilisant la

terminologie de l’OMS. Tous les événements survenus chez environ 0,1 % des patients ont été

pris en compte, à l’exception de ceux figurant déjà ailleurs dans les renseignements

thérapeutiques sur le produit, de ceux désignés par des termes de l’OMS trop imprécis pour

fournir des informations utiles, et des événements relativement mineurs. Les événements ont été

répartis en diverses catégories selon le système organique et énumérés selon leur fréquence :

événements indésirables fréquents – survenus chez au moins 1/100 des patients; événements

indésirables peu fréquents – survenus chez 1/100 à 1/1 000 des patients; rares – survenus chez

1/1 000 à 1/10 000 patients; très rares – survenus chez moins de 1/10 000 patients. Ces

événements indésirables ne sont pas nécessairement attribuables au traitement par les

comprimés de galantamine

et, dans la plupart des cas, ont été observés à une fréquence similaire

chez les patients sous placebo dans le cadre des études contrôlées.

Organisme entier – Troubles d’ordre général : fréquents : douleur thoracique, asthénie, fièvre,

malaise.

Système cardiovasculaire : fréquents : hypertension; peu fréquents : hypotension orthostatique,

hypotension, œdème déclive, insuffisance cardiaque, ischémie myocardique ou infarctus

myocardique, bouffées vasomotrices, extrasystoles supraventriculaires.

Système nerveux central et périphérique : fréquents : léthargie; peu fréquents : vertige,

hypertonie, convulsions, contractions musculaires involontaires, paresthésie, ataxie,

hypokinésie, hyperkinésie, apraxie, aphasie, crampes dans les jambes, acouphènes, accident

ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral, dysgueusie, hypersomnie.

Affections oculaires : peu fréquents : vision trouble.

Système gastro-intestinal : fréquents : flatulence, gêne abdominale, douleur abdominale haute,

gêne gastrique; peu fréquents : gastrite, méléna, dysphagie, hémorragie rectale, sécheresse de la

bouche, salivation accrue, diverticulite, gastro-entérite, hoquet, efforts de vomissement; rares :

perforation œsophagienne.

Fréquence et rythme cardiaques : peu fréquents : bloc auriculo-ventriculaire, palpitations,

arythmies auriculaires, y compris fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire,

allongement de l’intervalle QTc, bloc de branche, inversion de l’onde T, tachycardie

ventriculaire; rares : bradycardie grave.

Métabolisme et nutrition : fréquents : appétit diminué; peu fréquents : hyperglycémie,

augmentation du taux de phosphatase alcaline, augmentation du taux d’azote non protéique.

Système musculosquelettique : fréquents : spasmes musculaires; peu fréquents : faiblesse

musculaire.

Plaquettes, saignement et coagulation : peu fréquents : purpura, épistaxis, thrombocytopénie.

Psychiatrie : peu fréquents : apathie, paranoïa, réaction paranoïde, augmentation de la libido,

délire; rares : idées suicidaires, tentatives de suicide.

Peau et annexes cutanées : fréquent : hyperhidrose.

Voies urinaires : fréquents : incontinence; peu fréquents : hématurie, mictions fréquentes,

cystite, rétention urinaire, nycturie, calculs rénaux.

Système hépatobiliaire : lors d’études ouvertes sur la galantamine (durant jusqu’à 4 ans) et dans

le cadre de la surveillance après commercialisation, on a signalé des événements indésirables de

nature hépatique, y compris des cas d’élévation des enzymes hépatiques et d’hépatite (voir

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation).

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après la

commercialisation

Parmi d’autres événements indésirables observés chez des patients recevant un traitement par

les comprimés de bromhydrate de galantamine et qui ont été signalés lors d’essais contrôlés et

non contrôlés après l’homologation ou après la commercialisation, on compte :

Organisme entier – Troubles d’ordre général : déshydratation (y compris de rares cas graves

aboutissant à l’insuffisance rénale).

Système cardiovasculaire : bloc auriculoventriculaire complet.

Système nerveux central et périphérique : troubles du comportement, dont agitation, agressivité,

hallucinations, hallucinations visuelles et hallucinations auditives.

Système gastro-intestinal : saignements des voies GI supérieures et inférieures.

Système hépatobiliaire : élévation des enzymes hépatiques; hépatite.

Système immunitaire : hypersensibilité.

Métabolisme et nutrition : hypokaliémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, pustulose

exanthématique aiguë généralisée, érythème polymorphe.

Affections cardiaques : bloc auriculo-ventriculaire complet.

Parmi ces événements indésirables, certains peuvent être attribués aux propriétés

cholinomimétiques de la galantamine ou ils peuvent parfois représenter des signes ou

exacerbations de processus morbides sous-jacents souvent présents chez les personnes âgées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’élimination de la galantamine fait intervenir plusieurs mécanismes métaboliques et

l’excrétion rénale, de sorte qu’aucun d’entre eux ne semble prédominer. Selon des études in

vitro, le CYP2D6 et le CYP3A4 sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme

de la galantamine. Le CYP2D6 est impliqué dans la formation de la O-desméthylgalantamine,

alors que le CYP3A4 sert de médiateur dans la formation de la galantamine-N-oxyde.

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4

Lors de l’instauration d’un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou du CYP3A4,

les patients pourraient présenter une incidence accrue d’effets secondaires cholinergiques,

principalement des nausées ou des vomissements. Dans ces circonstances, et selon la tolérabilité

du patient, une réduction de la dose d’entretien de la galantamine peut être envisagée (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Utilisation avec des anticholinergiques

Compte tenu de leur mode d’action, les inhibiteurs de la cholinestérase risquent d’interférer

avec l’action des anticholinergiques.

Utilisation avec des cholinomimétiques et d’autres inhibiteurs de la cholinestérase

Un effet synergique peut se produire lorsqu’on administre des inhibiteurs de la cholinestérase

en concomitance avec la succinylcholine, avec d’autres agents entraînant un blocage

neuromusculaire similaire ou avec des agonistes cholinergiques comme le béthanéchol.

Utilisation avec d’autres médicaments psychotropes

Comme peu de patients ont reçu des neuroleptiques, des antidépresseurs ou des

anticonvulsivants au cours des essais cliniques, on ne possède que peu de renseignements

concernant l’interaction de la galantamine avec ces médicaments.

Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Les études pharmacocinétiques visant à évaluer le risque d’interaction médicamenteuse entre la

galantamine et la cimétidine, la ranitidine, le kétoconazole, l’érythromycine, la paroxétine, la

warfarine et la digoxine se limitent à des études à court terme, principalement à dose unique,

chez de jeunes volontaires en bonne santé. Il n’existe pas d’études comparables chez des

patients âgés.

In vitro

Les principales enzymes responsables du métabolisme de la galantamine sont le CYP3A4 et le

CYP2D6. Le produit du métabolisme par le CYP3A4 est la galantamine-N-oxyde, tandis que

le produit de l’action du CYP2D6 est la O-desméthylgalantamine. Comme la galantamine fait

également l’objet d’une glycuroconjugaison et d’une excrétion sous forme inchangée dans les

urines, aucune de ces voies ne semble être prédominante.

In vivo

Cimétidine et ranitidine : La galantamine a été administrée à raison d’une seule dose de 4 mg le

deuxième jour d’un traitement de trois jours avec soit de la cimétidine (800 mg/jour; n = 6

hommes et 6 femmes), soit de la ranitidine (300 mg/jour; n = 6 hommes et 6 femmes). La

cimétidine a augmenté d’environ 16 % la biodisponibilité de la galantamine. La ranitidine n’a

eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la galantamine.

Kétoconazole : L’administration de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4 et inhibiteur

du CYP2D6, à raison de 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours, s’est soldée par une

augmentation de 30 % de l’aire sous la courbe de la galantamine, chez des sujets traités par la

galantamine à raison de 4 mg deux fois par jour pendant 8 jours (n = 8 hommes et 8 femmes).

Érythromycine : L’administration d’érythromycine, inhibiteur modéré du CYP3A4, à raison de

500 mg quatre fois par jour pendant quatre jours, a entraîné une augmentation de 10 % de l’aire

sous la courbe de la galantamine chez les sujets traités par la galantamine à raison de 4 mg deux

fois par jour pendant 6 jours (n = 8 hommes et 8 femmes).

Paroxétine : L’administration de paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, a entraîné une

augmentation respective de 40 %, 45 % et 48 % de l’aire sous la courbe des comprimés de

bromhydrate de galantamine administrée à raison de 4 mg deux fois par jour, 8 mg deux fois par

jour et 12 mg deux fois par jour chez 16 volontaires en bonne santé (n = 8 hommes et 8

femmes) qui ont reçu de la galantamine en même temps que 20 mg par jour de paroxétine.

Mémantine : Dans le cadre d’une étude de pharmacocinétique à doses multiples menée chez des

volontaires sains (n = 15, âgés de 21 à 55 ans), l’administration concomitante de mémantine à

10 mg b.i.d. n’a pas eu d’effet sur le profil pharmacocinétique de la galantamine (16 mg/jour) à

l’état d’équilibre.

L’innocuité de la coadministration de mémantine et de galantamine chez des patients atteints

de la maladie d’Alzheimer n’a pas fait l’objet d’essais cliniques.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments

In vitro

La galantamine n’a pas inhibé les voies métaboliques catalysées par les enzymes CYP1A2,

CYP2A6, CYP3A4, CYP4A, CYP2C, CYP2D6 ou CYP2E1. Cela signifie que la capacité

inhibitrice de la galantamine sur les variantes majeures du cytochrome P450 est très faible.

In vivo

Warfarine : L’administration de la galantamine à raison de 12 mg deux fois par jour n’a eu

aucun effet sur la pharmacocinétique de la R-warfarine et de la S-warfarine (25 mg en dose

unique), ni sur le temps de Quick (n = 16 hommes). La liaison de la warfarine aux protéines n’a

pas été modifiée par la galantamine.

Digoxine : La galantamine administrée à raison de 12 mg deux fois par jour n’a eu aucun effet

sur la pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre (0,375 mg une fois par jour) lorsque

les deux agents ont été administrés en concomitance. Toutefois, au cours de cette étude, un sujet

en bonne santé a été hospitalisé en raison d’un bloc cardiaque du deuxième et du troisième degré

et de bradycardie (n = 8 hommes et 8 femmes).

Modulation des récepteurs nicotiniques

L’effet modulateur exercé par des applications uniques de galantamine sur les récepteurs

nicotiniques in vitro est lié à la dose; la galantamine exerce un effet allostérique positif

(sensibilisation) à des concentrations inférieures à 0,28 µg/ml (1 µM) et un effet inhibiteur à des

concentrations plus élevées. Il n’existe aucune étude in vitro ou in vivo sur les effets à long

terme de la galantamine au niveau de la modulation des récepteurs nicotiniques.

On ignore si la galantamine exerce un effet sur l’activité pharmacodynamique d’autres

médicaments agissant sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques (voir MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Interactions médicament-aliment

Des interactions avec des aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbe médicinale

Des interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Des interactions avec des examens de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

MAR-GALANTAMINE ER(bromhydrate de galantamine) n’est pas indiqué chez les

patients atteints de déficit cognitif léger (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Patients atteints d’un déficit cognitif léger (DCL) : Mortalité dans

des études expérimentales sur le DCL).

MAR-GALANTAMINE ERdevrait être prescrit uniquement par des cliniciens experts dans le

diagnostic et le traitement de la maladie d’Alzheimer (ou après consultation d’un tel clinicien).

MAR-GALANTAMINE devraient être administrées une fois par jour, le matin, préférablement

avec des aliments. On devrait informer les patients et les aidants qu’il est nécessaire de

consommer une quantité suffisante de liquides au cours du traitement.

Considérations posologiques

Traitement concomitant : On peut envisager une diminution des doses chez les patients

qui reçoivent de puissants inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4.

Populations particulières : Un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire chez les

patients âgés (> 85 ans) ayant un faible poids corporel (surtout les femmes) et chez les

patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale.

Dose oubliée : Lorsqu’une dose a été oubliée, elle doit être prise à l’heure prévue pour la

prochaine dose. Il ne faut pas prendre deux doses en même temps. Si le traitement est

interrompu pendant plusieurs jours ou davantage, on doit réinstaurer le traitement à la

plus faible dose et augmenter la dose progressivement jusqu’au niveau précédent.

Posologie recommandée et modification posologique

La posologie de galantamine

dont on a démontré l’efficacité au cours d’essais cliniques

contrôlés est de 16 à 32 mg par jour. Étant donné que la dose de 32 mg par jour est moins bien

tolérée que les doses plus faibles et qu’elle n’est pas associée à une efficacité accrue, la

fourchette posologique recommandée est de 16 à 24 mg par jour. L’administration d’une dose

de 24 mg par jour, comparativement à une dose de 16 mg par jour, n’est pas associée à une

augmentation significative du bénéfice clinique. Toutefois, il est possible que certains patients

tirent un bénéfice supplémentaire d’une dose de galantamine de 24 mg par jour.

La dose initiale recommandée est de 8 mg une fois par jour pendant quatre semaines. Après

quatre semaines de traitement, la posologie devrait être augmentée à la dose d’entretien initiale

de 16 mg par jour. Si cette dose d’entretien initiale est bien tolérée, il est possible d’envisager

une augmentation supplémentaire de la posologie jusqu’à 24 mg par jour, mais seulement après

avoir administré 16 mg par jour pendant un minimum de quatre semaines.

Chez les patients recevant le médicament à des doses comprises dans la fourchette

thérapeutique, l’arrêt brusque de galantamine n’est pas associé à une fréquence accrue

d’événements indésirables par rapport aux patients qui continuent à recevoir les mêmes doses

du médicament. Toutefois, les effets bénéfiques de galantamine disparaissent avec l’arrêt du

traitement.

Gériatrie

Une prudence toute particulière s’impose lorsqu’on procède à l’augmentation des doses chez les

patients âgés (> 85 ans) ayant un faible poids corporel (surtout les femmes) ou atteints de

comorbidités graves.

Insuffisance hépatique

On peut observer une augmentation des concentrations plasmatiques de galantamine chez les

patients souffrant d’une insuffisance hépatique d’intensité modérée à sévère. Chez les patients

présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9), d’après la

modélisation pharmacocinétique, il faudrait instaurer le traitement par capsules à libération

prolongée MAR-GALANTAMINE ERà raison de 8 mg tous les deux jours, le matin, de

préférence avec un repas, pendant au moins une semaine. Ensuite, on devrait augmenter la

posologie à 8 mg une fois par jour pendant au moins quatre semaines. Chez ces patients, la dose

quotidienne totale ne devrait pas dépasser 16 mg. Des données sur l’utilisation de la

galantamine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh de

10 à 15) n’étant pas disponibles, MAR-GALANTAMINE ERn’est pas recommandé chez ces

patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale

La prudence est nécessaire lors de l’augmentation de la posologie chez les patients souffrant

d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 9 à 60 ml/min); de plus la dose

d’entretien ne devrait généralement pas dépasser 16 mg par jour. Des données sur l’utilisation

de la galantamine

chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine inférieure à

9 ml/min n’étant pas disponibles, MAR-GALANTAMINE ERn’est pas recommandé chez ces

patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’administration sécuritaire de ce médicament ou de tout autre médicament chez des patients

souffrant d’une atteinte cognitive peut nécessiter une supervision.

SURDOSAGE

Symptômes

Un surdosage d’inhibiteurs de la cholinestérase peut entraîner une crise cholinergique

caractérisée par les symptômes suivants : nausées intenses, vomissements, crampes gastro-

intestinales, salivation, larmoiement, miction, défécation, sudation, bradycardie, hypotension,

dépression respiratoire, collapsus et convulsions. Un affaiblissement musculaire progressif, de

même que l’hypersécrétion trachéale et le bronchospasme pourraient compromettre les voies

respiratoires et mettre la vie en danger.

Des rapports issus de la surveillance postcommercialisation ont fait état de cas de torsades de

pointes, d’allongement de l’intervalle QT, de bradycardie, de tachycardie ventriculaire et de

perte de connaissance de courte durée associés à des surdosages accidentels de galantamine.

Dans un cas pour lequel la dose ingérée était connue, huit comprimés à 4 mg (32 mg au total)

ont été ingérés en l’espace d’un seul jour.

Deux cas additionnels d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse

de la bouche; nausées, vomissements et douleur thoracique sous-sternale) et un autre où

l’ingestion a été de 40 mg (vomissements), ont entraîné une hospitalisation de courte durée aux

fins d’observation suivie d’un rétablissement complet. Un patient, à qui on avait prescrit une

dose de 24 mg par jour et qui avait des antécédents d’hallucinations depuis deux ans, avait reçu

par erreur une dose de 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours. Il a présenté des

hallucinations pour lesquelles il a dû être admis à l’hôpital. Un autre patient à qui on avait

prescrit une dose de 16 mg par jour a pris par mégarde 160 mg et a éprouvé des sueurs, des

vomissements, de la bradycardie et une quasi-syncope une heure plus tard, qui ont entraîné son

admission à l’hôpital. Ces symptômes se sont résolus dans les 24 heures suivantes.

Traitement

La galantamine possède une demi-vie plasmatique d’environ sept à huit heures. En cas de

surdosage asymptomatique, il est recommandé d’interrompre l’administration de MAR-

GALANTAMINE ERet de surveiller le patient de près.

Comme dans tous les cas de surdosage, des mesures générales de soutien doivent être mises en

place. Les signes et symptômes à prévoir en cas de surdosage important de galantamine sont

sans doute similaires à ceux observés en cas de surdosage d’autres agents cholinomimétiques.

Ces effets se manifestent généralement au niveau du système nerveux central, du système

nerveux parasympathique et de la jonction neuromusculaire. Outre un affaiblissement

musculaire ou des fasciculations, certains ou la totalité des signes suivants, caractéristiques

d’une crise cholinergique, peuvent se manifester : nausées intenses, vomissements, crampes

gastro-intestinales, salivation, larmoiement, miction, défécation, sudation, bradycardie,

hypotension, dépression respiratoire, collapsus et convulsions. Un affaiblissement musculaire

progressif peut survenir et entraîner le décès du patient si les muscles respiratoires sont

affectés.

Un anticholinergique tertiaire tel que l’atropine peut être utilisé en tant qu’antidote en cas de

surdosage de galantamine. On recommande d’administrer du sulfate d’atropine par voie

intraveineuse (i.v.) à raison d’une dose initiale de 0,5 à 1 mg, les doses suivantes étant ajustées

en fonction de la réponse clinique de manière à aboutir à la dose minimale produisant l’effet

désiré. Des réponses atypiques ont été signalées au niveau de la tension artérielle et de la

fréquence cardiaque dans le cadre de traitements par d’autres agents cholinomimétiques

administrés en même temps que des anticholinergiques quaternaires. On ignore si la

galantamine et/ou ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, dialyse

péritonéale ou hémofiltration). Parmi les signes de toxicité liés à la dose observés chez

l’animal, on peut citer les suivants : hypoactivité, tremblements, convulsions cloniques,

salivation, larmoiement, chromodacryorrhée, selles glaireuses et dyspnée.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez sans tarder avec le centre antipoison de votre

région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Bien que l’étiologie de la détérioration cognitive associée à la maladie d’Alzheimer (MA) n’ait

pas été totalement élucidée, on a constaté une dégénérescence des neurones produisant

l’acétylcholine dans le cerveau des patients atteints de la MA. On a établi une corrélation entre,

d’une part, l’importance de ce déficit cholinergique et, d’autre part, la gravité de la

détérioration cognitive et la densité des plaques amyloïdes (un marqueur neuropathologique de

la maladie d’Alzheimer).

La galantamine, un alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur compétitif et réversible de la

cholinestérase. Bien que l’on ne connaisse pas le mécanisme d’action précis de la galantamine,

on pense que ce médicament exerce son effet thérapeutique en améliorant la fonction

cholinergique. Il entraîne une augmentation de la concentration de l’acétylcholine par une

inhibition réversible de la cholinestérase. Des données in vitro suggèrent également que la

galantamine augmente l’activité de l’acétylcholine en se liant à un site allostérique des

récepteurs nicotiniques. On ne connaît pas la pertinence clinique de ces observations in vitro en

ce qui concerne les êtres humains.

Dans la mesure où ces mécanismes d’action s’avèrent exacts, on peut s’attendre à ce que l’effet

de la galantamine s’amoindrisse au fur et à mesure de la progression de la maladie et de la

diminution du nombre de neurones cholinergiques dont la fonction demeure intacte. Rien ne

permet de supposer que la galantamine modifie l’évolution du processus démentiel sous-jacent.

Pharmacocinétique

Le tableau 1.5 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques pertinents chez des

sujets sains.

Tableau 1.5 : Paramètres pharmacocinétiques de la galantamine après administration de

doses uniques ou multiples

C

max

(ng/ml)

T

max

(h)

Css,av

(ng/ml)

C

min

(ng/ml)

ASC†

(ng.h/ml)

T

1/2

(h)

Dose unique, 12 hommes en bonne santé

Solution buvable, 8

42,6 ± 13,1

1,2 ± 0,6

427 ± 102

7,3 ± 1,7

Perfusion i.v. de 1 h, 8

482 ± 112

7,4 ± 1,7

Effet des aliments, dose unique, 24 personnes âgées en bonne santé

À jeun, 8 mg p.o.

57,5 ± 15,8

1,1 ± 0,5

562 ± 180

9,7 ± 3,1

Non à jeun, 8 mg p.o.

42,5 ± 7,5

2,6 ± 1,4

543 ± 176

9,7 ± 3,3

Doses multiples administrées par voie orale, 27 hommes en bonne santé

Comprimé, 12 mg b.i.d.

89,4 ± 18,3

1,0 ± 0,6

51,9 ± 12,2

30,7 ± 10,3

623 ± 147

Solution buv., 12

mg b.i.d.

87,6 ± 20,5

1,1 ± 0,5

50,5 ± 13,0

29,8 ± 10,2

606 ± 156

Effet lié à la dose, doses multiples administrées par voie orale, 18 sujets en bonne santé

Comprimé, 4 mg b.i.d.

30,7 ± 6,2

1,9 ± 0,8

17,7 ± 4,6

10,6 ± 4,0

212 ± 56

Comprimé, 8 mg b.i.d.

63,8 ± 14,2

1,7 ± 0,8

36,6 ± 9,8

20,6 ± 6,8

439 ± 117

Comprimé, 12 mg b.i.d.

97,4 ± 31,4

1,9 ± 1,1

53,1 ± 12,7

29,1 ± 9,3

637 ± 152

Comprimé, 16 mg b.i.d.

137 ± 36

1,7 ± 0,9

76,5 ± 20,3

41,5 ± 14,2

918 ± 244

7,9 ± 0,8

ASC = ASC

après administration d’une dose unique et ASC = ASC

après administration de doses multiples

Absorption : Après administration orale d’une dose unique de 8 mg d’une solution de

galantamine chez 12 hommes en bonne santé, le produit est rapidement absorbé atteignant une

concentration plasmatique maximale (C

) de 43 ± 13 ng/ml après 1,2 heure (T

), et présente

une aire sous la courbe (ASC

) moyenne de 427 ± 102 ng.h/ml.

La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5 %. De plus, la biodisponibilité

du comprimé a été la même que celle de la solution buvable chez 27 hommes en bonne santé.

Lorsque la galantamine, administrée par voie orale de façon répétée à raison de 12 mg deux fois

par jour chez 24 personnes âgées en bonne santé, a été ingérée avec de la nourriture, sa

concentration plasmatique maximale (C

) diminuait de 25 % et le temps du pic de

concentration (T

) était retardé de 1,5 heure, mais l’aire sous la courbe (ASC) n’était pas

modifiée.

Chez des hommes en bonne santé, l’inhibition maximale de l’activité de la cholinestérase,

d’environ 40 %, a été atteinte à peu près une heure après l’administration orale d’une dose

unique de 8 mg de galantamine.

Lors d’une étude sur la biodisponibilité du médicament à l’état d’équilibre, on a démontré la

bioéquivalence du traitement par le bromhydrate de galantamine sous forme de capsules à

libération prolongée, à raison de 24 mg une fois par jour, au traitement par le bromhydrate de

galantamine sous forme de comprimés à raison de 12 mg deux fois par jour, en ce qui concerne

l’ASC

et la C

. La valeur de la C

pour les capsules à libération prolongée à 24 mg une

fois par jour a été atteinte au bout de 4,4 heures et était inférieure d’environ 24 % à celle

obtenue pour les comprimés à 12 mg deux fois par jour. L’ingestion d’aliments n’a eu aucun

effet sur la biodisponibilité à l’état d’équilibre des capsules de 24 mg à libération prolongée.

Dans une étude de la proportionnalité des doses sur l’administration de la galantamine en

capsules à libération prolongée à des sujets en santé âgés et plus jeunes, on a obtenu des

concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre en six jours avec toutes les doses (8 mg, 16 mg

et 24 mg) dans les deux groupes d’âge. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre était

proportionnelle à la dose dans les deux groupes d’âge pour la fourchette de doses étudiées, soit

de 8 à 24 mg.

Distribution : La galantamine est un médicament à clairance faible (clairance plasmatique

d’environ 300 ml/min) qui présente un volume de distribution modéré (Vd

moyen de

175 litres) après perfusion intraveineuse de 8 mg pendant une heure chez 12 hommes en bonne

santé.

Le taux de liaison de la galantamine aux protéines plasmatiques est de 18 % à des

concentrations thérapeutiques appropriées. Dans le sang entier, la galantamine est

principalement distribuée dans les cellules sanguines (52,7 %) et l’eau plasmatique (39 %),

tandis que la fraction liée aux protéines plasmatiques n’atteint que 8,4 %. Le rapport des

concentrations sanguine et plasmatique de la galantamine est de 1,2.

Métabolisme : La galantamine est métabolisée par les enzymes hépatiques du cytochrome

P450, subit une glycuroconjugaison et se trouve ensuite excrétée inchangée dans l’urine. Des

études in vitro ont confirmé que les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4 sont les principales

isoenzymes du cytochrome P450 intervenant dans le métabolisme de la galantamine; les

inhibiteurs de ces deux voies métaboliques entraînent une augmentation modérée de la

biodisponibilité orale de la galantamine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament). La O-déméthylation, médiée par le CYP2D6, est plus

importante chez les métaboliseurs rapides au niveau du CYP2D6 que chez les métaboliseurs

lents. Toutefois, dans les échantillons de plasma recueillis chez les métaboliseurs rapides et

lents, la radioactivité provenait avant tout de la galantamine inchangée et de son dérivé

glycuroconjugué.

Excrétion : L’élimination de la galantamine est biphasique, et sa demi-vie terminale est de

l’ordre de sept à huit heures chez de jeunes sujets sains (n = 4 hommes). Deux études chez des

personnes âgées en bonne santé ont montré que la demi-vie terminale de la galantamine est de

8,5 heures (n = 13 hommes et 16 femmes) et de 9,7 heures (n = 10 hommes et 14 femmes) après

administration orale d’une dose unique de 10 mg de galantamine. Jusqu’à huit heures après

l’administration de la dose, la galantamine inchangée représentait 39 à 77 % de la radioactivité

plasmatique totale, contre 14 à 24 % en ce qui concerne le métabolite glycuroconjugué de la

galantamine. Sept jours après administration d’une dose orale unique de 4 mg de

galantamine, 93 à 99 % de la radioactivité avait été excrétée (environ 95 % dans l’urine et 5 %

dans les selles). En moyenne, 32 % de la dose totale administrée avait été excrétée dans les

urines sous forme de galantamine inchangée et environ 12 % sous forme de galantamine

glycuroconjuguée.

Dans les 24 heures suivant l’administration intraveineuse et orale du produit, environ 20 % de la

dose avait été excrétée dans les urines sous forme de galantamine inchangée, ce qui représente

une clairance rénale d’environ 65 ml/min, soit 20 à 25 % de la clairance plasmatique totale

d’environ 300 ml/min.

Populations et états pathologiques particuliers

Patients souffrant de la maladie d’Alzheimer : Les résultats enregistrés dans le cadre

d’études cliniques, et basés sur l’analyse de l’ensemble des populations, indiquent qu’il existe

une différence entre les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et les sujets sains au

niveau de la clairance totale après administration orale du traitement (13,2 litres/h contre

19,4 litres/h). Ainsi, les concentrations plasmatiques de galantamine sont de 30 à 40 % plus

élevées chez des patients âgés souffrant de la maladie d’Alzheimer (âge médian de 75 ans) que

chez des sujets jeunes en bonne santé (âge médian de 28 ans).

Patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’une maladie cérébrovasculaire

concomitante et patients atteints de démence vasculaire : Un essai clinique randomisé et

contrôlé par placebo à double insu (GAL-INT-6) a été mené auprès d’une population composée

de patients atteints de deux types de démence : des patients atteints de démence vasculaire (DV)

et des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’une maladie cérébrovasculaire

concomitante (MA+MCV).

Méthodologie de l’étude

Afin d’être admis à l’étude, les patients atteints de DV (n = 282) ont dû satisfaire aux critères

diagnostiques du NINDS-AIREN pour démence vasculaire probable. Les patients atteints de

MA+MCV (n = 255) ont dû satisfaire aux critères diagnostiques du NINCDS-ADRDA pour

maladie d’Alzheimer possible avec preuve radiologique (tomodensitométrie ou résonance

magnétique) de maladie cérébrovasculaire pertinente. Les patients ont reçu de la galantamine à

raison de 12 mg b.i.d. (DV : n = 173; MA+MCV : n = 186) ou un placebo (DV : n = 82;

MA+MCV : n = 86) pendant 26 semaines.

Résultats concernant l’innocuité

Certains événements indésirables de nature cardiovasculaire, y compris syncopes, hypertension,

arythmies et blocs de branche, se sont produits plus fréquemment chez des patients ayant reçu

de la galantamine que chez ceux ayant reçu un placebo. Les analyses des événements

indésirables survenus en cours de traitement par sous-groupe diagnostique ont indiqué que cette

fréquence accrue a été due principalement à des événements survenus dans le sous-groupe de

patients atteints de MA+MCV (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Événements indésirables

observés lors de l’étude GAL -INT-6).

Résultats concernant l’efficacité

Les résultats concernant l’efficacité pour l’ensemble de la population étudiée ont indiqué des

effets thérapeutiques statistiquement significatifs pour les deux paramètres primaires (scores

ADAS-cog et CIBIC-plus) chez les patients ayant reçu de la galantamine par rapport à ceux

ayant reçu un placebo. La population à l’étude étant formée de patients atteints de deux types de

démence, ces résultats ne peuvent pas être extrapolés à l’un ou l’autre des sous-groupes. Des

analyses précisées à l’avance et menées sur les deux sous-groupes à des fins exploratoires, ont

indiqué que les différences thérapeutiques entraînées par la galantamine pour les deux critères

primaires n’ont pas été statistiquement significatives par rapport au placebo chez les patients

atteints de DV (galantamine : n = 171, placebo : n = 81), mais qu’elles ont été statistiquement

significatives par rapport au placebo chez les patients atteints de MA+MCV (galantamine : n =

188, placebo : n = 97).

Des facteurs de confusion qui empêchent l’approbation réglementaire d’une indication pour

l’une ou l’autre des deux populations de patients atteints de démence comprennent :

Méthodologie de l’étude :

La population étudiée a comporté des sujets atteints de deux types de démence

cliniquement différents dans une proportion approximative de 1:1. Des analyses

exploratoires séparées des données sur l’efficacité provenant des sous-groupes

diagnostiques ont été précisées à l’avance dans le plan d’analyse statistique de l’étude

mais les analyses exploratoires ne sont pas considérées comme confirmatoires et

donc elles n’apportent pas d’appui à une indication.

La validité des échelles d’évaluation utilisées dans cette étude (ADAS-cog et CIBIC-

plus) n’a pas été établie pour déterminer les effets thérapeutiques dans la DV,

quoiqu’elle soit établie dans le cas de la maladie d’Alzheimer.

Dans la pratique clinique, il n’existe pas de critères diagnostiques établis pour

identifier les patients atteints de MA+MCV. Il pourrait être difficile de distinguer ces

patients des patients atteints de la maladie d’Alzheimer seule dans le cadre des soins

de première ligne sans le recours aux examens radiologiques (tomodensitométrie ou

résonance magnétique).

Analyse des données :

Les résultats positifs sur l’efficacité globale pour l’ensemble de la population étudiée

ne peuvent pas être extrapolés à l’un ou l’autre des deux sous-groupes de patients.

On ne connaît pas la signification du résultat négatif tiré de l’analyse exploratoire du

sous-groupe des patients atteints de DV, étant donné la validité non confirmée de ces

échelles d’évaluation pour déterminer l’efficacité dans la DV.

Les résultats positifs tirés de l’analyse exploratoire du sous-groupe de patients

atteints de MA+MCV, lors d’une seule étude, ne suffisent pas pour appuyer une

proposition d’efficacité pour ces patients.

Conclusion

Les résultats tirés de cette étude unique ne sont pas suffisants pour appuyer l’approbation

réglementaire d’une indication pour le traitement de l’une ou l’autre des populations de sujets

atteints de DV ou de MA+MCV.

Dans la pratique clinique, il n’existe pas de critères établis pour faire un diagnostic différentiel

entre les patients atteints de maladie d’Alzheimer et les patients atteints d’une maladie

cérébrovasculaire concomitante. D’après son indication approuvée au Canada, la galantamine

est disponible actuellement pour le traitement des patients atteints de démence de type

Alzheimer en phase légère à modérée, ce qui dans la pratique clinique pourrait inclure le

traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer avec une maladie cérébrovasculaire

concomitante.

Sexe : Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée dans le but spécifique d’évaluer les

différences selon le sexe. Une analyse pharmacocinétique d’une population composée de 539

hommes et 550 femmes a laissé entendre que la clairance de la galantamine était d’environ 20 %

plus faible chez les femmes que chez les hommes, un phénomène qui s’explique par le poids

corporel inférieur des femmes.

Race : Aucune différence pharmacocinétique liée à la race n’a été identifiée dans une analyse

pharmacocinétique de la population suivante : n = 1 029 Blancs, 24 Noirs, 13 Asiatiques et 23

individus d’autres races.

Insuffisance hépatique : Après administration d’une dose unique de 4 mg de galantamine, la

pharmacocinétique de la galantamine chez des sujets souffrant d’une insuffisance hépatique

légère (n = 8; score Child-Pugh de 5 à 6) était comparable à celle observée chez des sujets en

bonne santé. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8; score

Child-Pugh de 7 à 9), l’ASC et la demi-vie de la galantamine étaient supérieures d’environ 30 %

aux valeurs enregistrées chez des sujets en bonne santé (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la baisse de la clairance de

la créatinine s’accompagne d’une diminution de l’élimination de la galantamine. Après

l’administration d’une dose unique de 8 mg de galantamine, on a enregistré une augmentation de

37 % et de 67 % de l’ASC chez les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale

modérée (n = 8; clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min/1,73 m

) et sévère (n = 9; clairance

de la créatinine de 5 à 29 ml/min/1,73 m

) comparativement aux valeurs enregistrées chez des

sujets volontaires normaux (n = 8) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Métaboliseurs lents au niveau du CYP2D6 : Environ 7 % de la population est porteuse d’une

variante génétique associée à une activité réduite de l’isoenzyme CYP2D6. On qualifie parfois

ces individus de métaboliseurs lents. Chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6, après

administration orale d’une dose unique de 4 ou 8 mg de galantamine, la C

de la galantamine

inchangée était comparable à celle des métaboliseurs rapides, mais l’ASC

était de 35 %

supérieure aux valeurs enregistrées chez ces derniers.

On a identifié le génotype par rapport au CYP2D6 chez un total de 356 patients atteints de la

maladie d’Alzheimer et ayant participé à deux études de phase III (n = 210 métaboliseurs rapides

hétérozygotes, 126 métaboliseurs rapides homozygotes et 20 métaboliseurs lents). L’analyse

pharmacocinétique de cette population a montré une diminution de 25 % de la clairance médiane

chez les métaboliseurs lents comparativement aux métaboliseurs rapides. Cependant, il n’est pas

nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients identifiés comme métaboliseurs lents, car la

dose du médicament est ajustée individuellement selon la tolérance en raison de la variabilité

observée entre patients.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Entreposer les capsules MAR-GALANTAMINE ET entre 15

C et 30

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Les capsules à libération prolongée MAR-GALANTAMINE ER(bromhydrate de galantamine)

sont présentés dans les concentrations suivantes :

8 mg de galantamine dans une capsule de gélatine dure avec corps et capuchon blancs,

contenant deux mini-comprimés blancs à blanc cassé; 16 mg de galantamine dans une capsule

de gélatine dure avec corps et capuchon de couleur rose, contenant quatre mini-comprimés

blancs à blanc cassé; 24 mg de galantamine dans une capsule de gélatine dure avec corps et

capuchon de couleur caramel, contenant six mini-comprimés blancs à blanc cassé.

Composition

MAR-GALANTAMINE ER: Chaque capsule à libération prolongée renferme 8, 16 ou 24 mg

de galantamine sous forme de bromhydrate de galantamine. Les ingrédients non médicinaux

comprennent : cellulose microcristalline, povidone, béhénate de glycéryle, stéarate de

magnésium, talc, hypromellose et macrogol. Les tuniques des capsules contiennent : gélatine et

dioxyde de titane. La capsule à 16 mg contient également de l’oxyde de fer rouge. La capsule à

24 mg contient également de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer jaune.

Conditionnement

MAR-GALANTAMINE ERdisponible en plaquettes alvéolées de 10 capsules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

bromhydrate de galantamine

Nom chimique :

bromhydrate de (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-

méthoxy-11-méthyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazépine-6-

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

HBr; 368,27g/mol.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le bromhydrate de galantamine est une poudre blanche ou presque

blanche. Il est soluble dans l’eau. pH = 5,2, pKa = 8,2.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude à double insu, croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire,

comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 40 hommes,

adultes, sains et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des capsules MAR-

GALANTAMINE ERà 8 mg (bromhydrate de galantamine, Marcan Pharmaceuticals Inc.) à celle

des capsules

Reminyl

ER à 8 mg (bromhydrate de galantamine, Janssen Ortho Inc., Canada).

Les résultats sont présentés dans le tableau qui suit :

Galantamine

(1 x 8 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance

(ng.h/mL)

478,92

494,88 (24,96)

462,70

473,63 (21,15)

103,51

100,19-106,94

(ng.h/mL)

502,57

519,39 (25,31)

489,54

501,42 (21,70)

102,66

99,39-106,04

(ng/mL)

25,014

25,42 (18,01)

22,43

22,75 (16,83)

111,53

107,94-115,23

5,25 (3,50-12,00)

5,75 (0,50-10,00)

9,12 (14,59)

10,10 (14,26)

Capsules MAR-GALANTAMINE ERà 8 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.)

Capsules Reminyl

à 8mg (Janssen-Ortho Inc., Canada) achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Une étude à double insu, croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire,

comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 41

hommes, adultes, sains et non à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des capsules

MAR-GALANTAMINE ERà 8 mg (bromhydrate de galantamine, Marcan Pharmaceuticals Inc.)

à celle des capsules

Reminyl

ER à 8 mg (bromhydrate de galantamine, Janssen Ortho Inc.,

Canada). Les résultats sont présentés dans le tableau qui suit :

Galantamine

(1 x 8 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance

(ng.h/mL)

475,59

488,29 (22,78)

508,41

527,40 (28,82)

93,59

90,76-96,50

(ng.h/mL)

497,94

511,57 (23,18)

531,29

540,99 (19,18)

93,77

90,99-96,64

(ng/mL)

25,42

25,91 (20,41)

30,61

31,11 (17,81)

83,07

78,34-88,08

4,75 (4,00-12,00)

5,00 (4,00-10,00)

9,09 (16,04)

9,05 (14,64)

Capsules MAR-GALANTAMINE ER à 8 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.)

Capsules Reminyl

à 8mg (Janssen-Ortho Inc., Canada) achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Les données concernant l’efficacité des comprimés de bromhydrate de galantamine dans le

traitement symptomatique des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer proviennent de

quatre essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés par placebo chez des patients

présentant un diagnostic probable de maladie d’Alzheimer (selon les critères du NINCDS-

ADRDA et selon un score

10 et

24 au mini-examen de l’état mental [MMSE]). Les doses

étudiées étaient de 8 à 32 mg par jour administrées en deux prises quotidiennes. Dans trois des

quatre études, on a commencé le traitement par une faible dose de 8 mg, puis on a augmenté la

dose par paliers de 8 mg par jour chaque semaine jusqu’à obtention d’une dose d’entretien de

24 mg ou de 32 mg, selon le groupe d’étude auquel appartenait le patient (GAL-USA-1, GAL-

INT-1, GAL-INT-2). Dans la quatrième étude (GAL-USA-10 : étude américaine à dose fixe avec

augmentation des doses à intervalles de quatre semaines), on a augmenté la dose par paliers de

8 mg par jour toutes les quatre semaines. L’âge moyen des participants inscrits dans l’ensemble

des quatre essais portant sur les comprimés de bromhydrate de galantamine était de 75 ans, dans

une fourchette de 41 à 100 ans.

Environ 62 % des patients étaient des femmes et 38 % des hommes. La répartition selon la race

était la suivante : 94 % de Blancs, 3 % de Noirs et 3 % d’individus d’autres races. Deux autres

études ont évalué un schéma posologique à trois doses par jour; ces études ont démontré ou

suggéré un bénéfice thérapeutique, sans pour autant identifier un avantage par rapport à

l’administration des doses deux fois par jour.

Résultats d’étude

Les résultats de deux de ces études sont présentés dans cette section. Les données présentées ci-

dessous sont tirées de l’analyse d’une population de sujets retenus au départ (analyse ITT, ou

analyse de tous les patients randomisés en groupes de traitement, peu importe s’ils ont pu ou non

terminer l’étude; chez les patients n’ayant pas terminé l’étude, on a reporté et utilisé comme

valeur d’analyse la dernière observation notée au cours du traitement).

Outils de mesure des résultats des études : Dans chaque étude, on a évalué l’efficacité primaire

des comprimés de bromhydrate de galantamine au moyen de deux outils principaux : l’échelle

d’évaluation de la maladie d’Alzheimer (l’échelle ADAS-cog) et l’échelle d’évaluation du

changement fondée sur l’entrevue médicale (l’échelle CIBIC-plus).

On a évalué l’effet bénéfique des comprimés de bromhydrate de galantamine sur la fonction

cognitive au moyen de l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer – fonctions cognitives

(ADAS-cog), outil composé de multiples items et largement validé dans des cohortes

longitudinales de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. L’échelle ADAS-cog mesure

certains éléments de la fonction cognitive, dont la fonction mnésique, l’orientation, l’attention, le

raisonnement, le langage et la praxie.

Les patients recrutés dans chaque étude présentaient sur l’échelle ADAS-cog des scores moyens

d’environ 27 points (dans une fourchette de 5 à 69). L’expérience acquise dans des études

longitudinales, portant sur des patients ambulatoires souffrant de la maladie d’Alzheimer en

phase légère à modérée, indique qu’ils gagnent de 6 à 12 points par année sur l’échelle ADAS-

cog. Les changements sont toutefois plus discrets chez les patients atteints de la maladie à un

stade très léger ou très avancé, car l’échelle ADAS-cog n’enregistre pas les changements de

façon uniforme au cours de l’évolution de la maladie. Chez les patients recevant un placebo au

cours des essais sur la galantamine, le taux annualisé de détérioration était d’environ 4,5 points

par année.

L’effet clinique global des comprimés de bromhydrate de galantamine

a été évalué en utilisant

l’échelle d’évaluation du changement fondée sur l’entrevue médicale et sur les renseignements

fournis par l’intervenant (CIBIC-plus). L’échelle CIBIC-plus, telle qu’utilisée dans les études

présentées ici, est un outil semi-structuré basé sur une évaluation complète, au départ et à

différents intervalles par la suite, de quatre aspects importants de la capacité fonctionnelle du

patient : le fonctionnement général, la fonction cognitive, le comportement et les activités de la

vie quotidienne. Dans les essais cliniques portant sur des médicaments de recherche, on a utilisé

une variété de modèles de l’échelle CIBIC qui se distinguent tant dans le fond que dans la forme.

C’est pourquoi les résultats obtenus à l’échelle CIBIC-plus reflètent l’expérience acquise au

niveau de l’essai ou des essais où la même version de l’échelle a été utilisée, et ne peuvent être

comparés directement avec les résultats obtenus à cette échelle dans le cadre d’autres essais

cliniques.

Placebo

mg/jour

mg/jour

mg/jour

0

4

13

21

Parmi les outils secondaires de mesure de l’efficacité, on a utilisé l’étude coopérative sur la

maladie d’Alzheimer – répertoire des activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL). L’échelle

ADCS-ADL fournit une appréciation de l’aidant qui attribue un score dérivé d’une échelle

catégorisée où figurent 23 items portant sur la participation aux activités de la vie

quotidienne.

Étude américaine à dose fixe de 21 semaines (GAL-USA-10) : Dans une étude d’une durée de 21

semaines, on a randomisé 978 patients pour recevoir de la galantamine

à des doses de 8, 16 ou

24 mg par jour de galantamine ou pour recevoir un placebo, chaque dose étant fractionnée en

deux prises par jour. Chez tous les patients randomisés dans les groupes de galantamine on a

commencé le traitement à raison de 8 mg par jour, puis on a augmenté la dose par paliers de 8 mg

par jour toutes les quatre semaines selon le groupe assigné. Ainsi, la durée maximale de la phase

à doses croissantes était de huit semaines et la durée minimale de la phase d’entretien était de 13

semaines (chez les patients randomisés pour recevoir de la galantamine

à raison de 24 mg par

jour).

Effets sur l’échelle ADAS -cog : La figure 2.1 illustre la variation dans le temps des scores

ADAS-cog, par rapport au départ, dans les quatre groupes de traitement au cours des 21 semaines

de l’étude. Par rapport aux résultats enregistrés chez les patients du groupe placebo, les

différences moyennes à la fin du traitement au niveau des scores ADAS-cog chez les patients

traités par la galantamine étaient de 0,8, 2,9 et 2,9 points dans les groupes respectifs de traitement

à raison de 8, 16 et 24 mg par jour. Le traitement par la galantamine à raison de 16 mg et de

24 mg par jour accusait une supériorité statistiquement significative au placebo et au traitement

par la galantamine

à 8 mg par jour. Il n’existait pas de différence significative entre les groupes

dosés à 16 mg et à 24 mg par jour.

Figure 2.1 : Variation dans le temps des scores ADAS-cog par rapport aux valeurs de départ (sujets

retenus au départ)

Semaines de traitement

La figure 2.2 illustre les pourcentages cumulés de patients dans chacun des quatre groupes de

traitement qui ont atteint au moins la mesure d’amélioration du score ADAS-cog qui est

Moyenne (± ET) de variation des scores

ADAS-cog par rapport au départ

Amélioration

Détérioration

représentée en abscisse. On a identifié, à des fins de démonstration, trois niveaux de variation des

scores par rapport au départ (diminution de 10 points, 7 points, 4 points), de même qu’un niveau

caractérisé par une absence de changement par rapport au départ; le pourcentage de patients qui

ont obtenu ces scores dans chaque groupe de traitement est indiqué dans le tableau, sous la

figure.

Les courbes montrent que les patients traités par les comprimés de bromhydrate de galantamine,

tout comme ceux du groupe placebo, présentent des réponses très variées; toutefois, les patients

du groupe de traitement avec les comprimés de bromhydrate de galantamine sont plus

susceptibles de faire des progrès plus importants.

Figure 2.2 : Pourcentages cumulés de patients ayant atteint les variations indiquées des scores

ADAS-cog par rapport aux valeurs de départ (sujets retenus au départ)

Pourcentage cumulatif de patients

Aucun changement

8 mg/jour

16 mg/jour

24 mg/jour

Variation des scores ADAS-cog par rapport au départ

Variation des scores ADAS-cog

Traitement

- 10

Placebo

3,7 %

7,8 %

19,0 %

43,9 %

8 mg/jour

4,5 %

11,4 %

22,7 %

47,7 %

16 mg/jour

6,4 %

15,0 %

33,1 %

67,3 %

24 mg/jour

8,8 %

19,8 %

32,4 %

62,6 %

Effets sur les scores CIBIC-plus : La figure 2.3 est un histogramme illustrant la distribution en

pourcentage des scores CIBIC-plus des patients affectés à chacun des quatre groupes de

traitement. La différence en termes de score moyen entre les groupes de traitement avec la

galantamine à raison de 8, 16 et 24 mg par jour d’une part, et le groupe placebo d’autre part, était

de 0,10, 0,32 et 0,38 unité respectivement. Les résultats des groupes de traitement à raison de 16 et

de 24 mg par jour accusaient une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe

placebo. La différence entre le groupe de traitement à raison de 8 mg par jour et les groupes de

traitement à raison de 16 et 24 mg par jour était de 0,22 et 0,28 unité respectivement. Il n’existait

pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement à raison de 16 et de

24 mg par jour.

Figure 2.3 : Distribution des scores CIBIC-plus à la 21e semaine (sujets retenus au départ)

Scores CIBIC-plus

Pourcentage de patients

Amélioration

Amélioration

Amélioration

Aucun

Détérioration

Détérioration Détérioration

marquée

modérée

minime

changement

minime

modérée

marquée

mg/jour

mg/jour

mg/jour

Effets sur les scores ADCS-ADL : On a utilisé l’étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer –

Répertoire des activités de la vie quotidienne comme outil secondaire de mesure de l’efficacité. Au

départ, les scores ADCS-ADL moyens (moyenne

erreur type) étaient de : 52,3

0,89 unités pour

le groupe placebo; 51,6

0,93 unités pour le groupe à 16 mg par jour; et 51,9

0,98 unités pour le

groupe à 24 mg par jour. À la 21

semaine, on a observé une diminution moyenne des scores du

groupe placebo de 3,9

0,55 unités, alors qu’on a noté une diminution moyenne minime des

scores des groupes de traitement à raison de 16 et 24 mg par jour, de 1,0

0,51 unité et de 1,6

0,56 unité, respectivement. La différence entre le groupe placebo et les groupes de traitement

avec la galantamine (16 mg et 24 mg par jour) était statistiquement significative.

Étude américaine à dose fixe de 26 semaines (GAL-USA-1)

Dans le cadre d’une étude de 26 semaines, on a randomisé 636 patients, soit pour recevoir une

dose de 24 mg ou de 32 mg par jour de galantamine soit pour recevoir un placebo; dans chaque

cas, la dose était fractionnée en deux prises quotidiennes. La durée totale de 26 semaines était

répartie entre une phase à doses croissantes de trois semaines et une phase d’entretien de 23

semaines.

Effets sur les scores ADAS-cog : La figure 2.4 illustre la variation dans le temps des scores ADAS-

cog par rapport au départ chez les patients des trois groupes de traitement au cours des 26 semaines

de l’étude. À la 26

semaine de traitement, la différence moyenne entre les scores ADAS-cog des

patients traités par la galantamine

à raison de 24 et 32 mg par jour, et ceux du groupe placebo, était

de 3,2 et de 2,8 unités respectivement. On a noté une supériorité statistiquement significative chez

les deux groupes de traitement par rapport au groupe placebo, mais aucune différence

statistiquement significative entre les deux groupes de traitement.

Figure 2.4 : Variation dans le temps des scores ADAS-cog par rapport aux valeurs de

départ (sujets retenus au départ)

Semaines de traitement

Moyenne

ET)

de

variation

des

scores

ADAS-cog

par

rapport

au

départ

Amélioration

Détérioration

mg/jr

mg/jr

La figure 2.5 illustre les pourcentages cumulés de patients dans chacun des trois groupes de

traitement qui ont atteint au moins la mesure d’amélioration du score ADAS-cog qui est

représentée en abscisse. On a identifié, à des fins de démonstration, trois niveaux de variation

des scores par rapport au départ (diminution de 10 points, 7 points, 4 points), de même qu’un

niveau caractérisé par une absence de changement par rapport au départ; le pourcentage de

patients qui ont obtenu ces scores dans chaque groupe de traitement est illustré dans le tableau,

sous la figure.

Les courbes démontrent que les patients traités avec les comprimés de bromhydrate de

galantamine, tout comme ceux du groupe placebo, présentent des réponses très variées;

toutefois, les patients du groupe de traitement avec la galantamine

sont plus susceptibles de

faire des progrès importants. Une courbe représentant un traitement efficace serait déplacée à

la gauche de la courbe du placebo, tandis que la courbe associée à un traitement inefficace ou

nocif serait superposée à la courbe du placebo ou déplacée à la droite de celle-ci.

Figure 2.5 : Pourcentages cumulés de patients ayant atteint les variations indiquées des scores

ADAS-cog par rapport au départ (sujets retenus au départ)

Variation des scores ADAS-cog par rapport au départ

Pourcentages cumulés de patients

24 mg/jour

32 mg/jour

Aucun changement

Variation des scores ADAS-cog

Traitement

- 10

Placebo

16,4

45,5

mg/jour

14,0

34,3

63,8

mg/jour

13,4

25,8

61,2

Effets sur les scores CIBIC-plus : La figure 2.6 est un histogramme représentant la distribution en

pourcentage des scores CIBIC-plus des patients affectés à chacun des trois groupes. La différence

en termes de score moyen entre les groupes de traitement avec la galantamine à raison de 24 et

32 mg par jour d’une part, et le groupe placebo d’autre part, était de 0,22 et 0,17 unité

respectivement. Les scores moyens des deux groupes de traitement accusaient une supériorité

statistiquement significative par rapport au groupe placebo, mais il n’y avait pas de différence

significative entre les deux groupes de traitement eux-mêmes.

Figure 2.6 : Distribution des scores CIBIC-plus à la 26e semaine (sujets retenus au départ)

Scores CIBIC-plus

Âge, sexe et race : L’âge, le sexe et la race du patient ne permettent pas de prédire la réponse au

traitement.

Pourcentage

patients

Amélioration

Amélioration Amélioration

Aucun

Détérioration

Détérioration Détérioration

marquée

modérée

minime

changement

minime

modérée

marquée

24 mg/jour

32 mg/jour

Capsules à libération prolongée (Étude GAL-INT-10) L’efficacité des capsules à libération

prolongée de galantamine a été étudiée dans le cadre d’un essai randomisé contrôlé par placebo à

double insu avec augmentation des doses à intervalles de quatre semaines. La dose administrée

pouvait être de 16 ou 24 mg/jour et la durée du traitement était de six mois. Les comprimés de

galantamine

à libération immédiate ont servi de médicament de référence aux fins de l’étude. Les

paramètres d’efficacité primaire ont été les scores ADAS-Cog-11 et CIBIC-plus. La galantamine a

entraîné une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo sur l’échelle ADAS-

Cog-11 mais non sur l’échelle CIBIC-plus au bout de six mois. Les capsules de galantamine s’est

avérée statistiquement supérieure sur l’échelle ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study – Activities of Daily Living), un paramètre d’efficacité secondaire. Les résultats sur le plan

de l’efficacité ont été semblables pour les comprimés à libération immédiate de bromhydrate de

galantamine

dans le cadre de cette étude.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La galantamine est un inhibiteur sélectif, réversible et compétitif de la cholinestérase. L’inhibition

de l’acétylcholinestérase constitue le mécanisme d’action pharmacologique prédominant. Des

études in vitro ont montré que la galantamine présente une plus grande sélectivité pour

l’acétylcholinestérase que pour la butyrylcholinestérase.

Dans l’ensemble, les effets pharmacologiques de la galantamine sur le comportement apparent, sur

les systèmes gastro-intestinal, urinaire, cardiovasculaire et respiratoire, ainsi que sur le système

nerveux central, peuvent s’expliquer par son activité au niveau de l’acétylcholinestérase.

Des applications uniques de galantamine exercent un effet de modulation sur les récepteurs

nicotiniques en fonction de la dose; il s’agit d’un effet allostérique positif (sensibilisant) à des

concentrations inférieures à 0,28 µg/ml (1 µM) et d’un effet inhibiteur à des concentrations plus

élevées. Il n’existe aucune étude in vitro ou in vivo portant sur ces effets de modulation des

récepteurs nicotiniques à long terme.

Compte tenu de la structure de la galantamine, on a étudié son effet potentiel sur les récepteurs

opioïdes. Les données concernant l’interaction de la galantamine avec ces récepteurs sont

inconsistantes. Des tests fonctionnels portant sur les neurotransmetteurs et les neuromodulateurs

ont permis de constater que tout effet observé serait probablement attribuable, de façon directe ou

indirecte, à la propriété que possède la galantamine de potentialiser la neurotransmission

cholinergique aux sites qui libèrent activement l’acétylcholine sous l’effet des influx nerveux.

Pharmacocinétique

On a étudié chez des rats la cinétique plasmatique et la distribution tissulaire de la galantamine

après administration orale d’une dose unique du médicament. Après l’administration orale d’une

dose de 2,5 mg/kg à des rats mâles, les niveaux plasmatique et cérébral maximaux de galantamine

sous forme inchangée étaient d’environ 211 ng/ml et 348 ng/g, respectivement. Chez les femelles,

les niveaux plasmatique et cérébral maximaux étaient d’environ 348 ng/ml et 491 ng/g,

respectivement. Ces études montrent que le rapport cerveau-plasma de la C

de la galantamine

sous forme inchangée varie entre 1,4 et 1,6. Les concentrations tissulaires de galantamine

diminuent au même rythme que les niveaux plasmatiques correspondants. On n’a documenté

aucune rétention ou accumulation anormale dans les tissus.

TOXICOLOGIE

La toxicité potentielle de la galantamine a été évaluée dans le cadre d’études de toxicité aiguë,

subchronique et chronique, ainsi que des études de carcinogénicité, de mutagénicité et de

reproduction.

Toxicité aiguë (dose unique)

La toxicité aiguë de la galantamine a été étudiée après administration orale et intraveineuse de ce

médicament à des souris, des rats et des chiens adultes. Le tableau 2.1 présente un résumé des

résultats des études de toxicité aiguë.

Des doses uniques de galantamine ont été administrées par voie orale à des animaux de laboratoire

(jusqu’à 36 mg/kg chez la souris, 40 mg/kg chez le rat et 8 mg/kg chez le chien). Des animaux ont

succombé au traitement à une dose de 36 mg/kg chez la souris et à partir de 36 mg/kg chez le rat.

Les chiens ont tous survécu à l’étude.

L’administration par voie intraveineuse de doses uniques croissantes pouvant atteindre 10 mg/kg

chez le rat et le chien n’a pas entraîné de mortalité. Dans les études à administration tant orale

qu’intraveineuse, les effets cliniques observés concernaient principalement le système gastro-

intestinal et le système nerveux central.

D’autres études ont été réalisées afin de comparer la toxicité aiguë de lots provenant de sources

différentes et celle de la norgalantamine, principale impureté présente dans le produit. Les résultats

de ces études comparatives portant sur l’administration de doses uniques indiquent qu’il n’existe

aucune différence pertinente au niveau du profil de toxicité aiguë entre les deux lots de

galantamine, alors que la norgalantamine a présenté un profil de toxicité similaire, mais moins

marqué.

Tableau 2.1 : Études de toxicité aiguë (dose unique) portant sur la galantamine

Espèce/

Souche

Voie

d’administration

Nombre

d’animaux

par groupe

Doses

a

(mg/kg/jour)

DL

50

(mg/kg)

Récapitulation des signes toxiques

Souris

p.o. (gavage)

2 ou 5 /

sexe/groupe

1,6; 4; 12; 36

15 < DL

< 45

4 mg/kg = hypoactivité observée.

12 mg/kg = signes supplémentaires : tremblements, salivation, présence de taches au périnée

et larmoiements.

36 mg/kg = le M survivant du groupe a présenté des tremblements, tandis que la F a manifesté

des signes similaires à ceux observés à 12 mg/kg; 4/5 M et F sont morts dans les 30 minutes

suivant l’administration de la dose. Avant de mourir, la plupart des animaux ont présenté des

tremblements, de la salivation et des convulsions cloniques. Aucune mortalité n’a été enregistrée

jusqu’à 12 mg/kg. On a considéré que la majorité des signes représentaient des réponses

pharmacologiques exagérées.

Souris

p.o. (gavage)

p.o. (gavage)

2/sexe/gr.

5/sexe/gr.

4, 8, 12, 16,

20, 25

20, 20, 28

non déterminée

16 mg/kg de gal. (0,8 %) = 1 M mort. Jusqu’à 20 mg/kg, toutes les souris restantes ont survécu.

À toutes les doses : horripilation, hypoactivité, posture courbée, tremblements, salivation

excessive et sécrétion périorbitale blanche observés.

Toutes les souris ayant reçu jusqu’à 20 mg/kg de gal. (2 %) ont survécu au traitement. À toutes

les doses : horripilation, posture courbée, hypoactivité, tremblements, salivation excessive

(notée chez des M) observés.

Toutes les souris ayant reçu jusqu’à 20 mg/kg de norgal. ont survécu. Chez tous les M ayant reçu

8 mg/kg ou plus : horripilation, posture courbée, hypoactivité, tremblements et salivation

excessive observés. Chez une F ayant reçu 12 mg/kg : posture courbée.

20 mg/kg gal. (0,8 % et 2 %) = mort (1/5) F, et 1 M et 1 F, respectivement. Des tremblements

ont été observés chez ces 3 animaux avant leur mort. L’administration de gal. (0,8 % et 2 %) a

entraîné des tremblements, une hypoactivité et l’apparition de taches sur le pelage, effets qui

ont duré pendant un maximum de 4 (0,8 %) ou de 24 heures (2 %) après administration chez les

souris survivantes. Toutes les souris ayant reçu de la norgalantamine ont survécu à l’étude. Des

tremblements et une hypoactivité ont été observés chez les animaux traités avec la norgal.

Quatre heures après l’administration, tous les animaux semblaient cliniquement normaux.

Souris

i.v. (bolus)

Dose i.v. unique

(bolus)

2/sexe/gr.

5/sexe/gr.

1,6; 3,2; 4,8;

6,4; 8

4,8; 4,8; 12

non déterminée

Étude de 1 semaine : 6,4 mg/kg gal. (0,8 %) = deux M sont morts. 8 mg/kg gal. (0,8 %) = toutes

les souris sont mortes. 6,4 mg/kg gal. (2 %) = un M est mort. 8 mg/kg gal. (2 %) = un M est

mort. Gal. (0,8 %) (clinique) = tremblements et/ou hypoactivité chez les F à partir de 3,2 mg/kg

et chez les M à partir de 4,8 mg/kg. Gal. (2 %) = tremblements et hypoactivité chez la plupart

des F ayant reçu 3,2 mg/kg ou plus. On a observé des tremblements, de l’hypoactivité et une

respiration difficile chez la majorité des M ayant reçu 4,8 mg/kg ou plus. L’administration de

norgalantamine jusqu’à une dose de 8 mg/kg n’a pas entraîné de mortalité, ni l’apparition de

signes cliniques de toxicité.

Étude de 2 semaines : Tremblements, hypoactivité.

Équivalents de galantamine base

Étude de dosage

Les doses indiquées consistaient en galantamine (0,8 % d’impuretés), galantamine (2 % d’impuretés) et norgalantamine, respectivement.

Tableau 2.1 (suite) : Études de toxicité aiguë (dose unique) portant sur la galantamine

Espèce/

souche

Voie

d’administration

Nombre

d’animaux

par groupe

Doses

a

(mg/kg/jour)

DL

50

(mg/kg)

Récapitulation des signes toxiques

p.o. (gavage)

5/sexe/gr.

0,4; 1,6; 8;

Jusqu’à 8 mg/kg, tous les rats ont survécu. 40 mg/kg = 1/5 (M et F) morts dans les 5 heures

suivant l’administration; signes cliniques sévères : tremblements, salivation, convulsions

cloniques, dyspnée, chromodacryorrhée, taches au périnée, réduction de la quantité de fèces ou

taches sur le pelage jusqu’au jour 4. 8 mg/kg = tremblements, taches au périnée et fèces

glaireuses le jour de l’administration.

p.o. (gavage)

2 ou

5/sexe/gr.

1,6; 4; 12; 36

> 45

Tous les rats, à l’exception d’une F du groupe ayant reçu une dose de 36 mg/kg, ont survécu à

l’étude. 4 et 12 mg/kg = tremblements chez les F dans l’heure suivant l’administration.

36 mg/kg = tremblements, chromodacryorrhée, larmoiements, salivation, taches au périnée

et fèces molles ou glaireuses le jour de l’administration chez les individus des deux sexes.

Des taches au périnée ont continué de se produire pendant tout le jour 1.

p.o. (gavage)

p.o. (gavage)

2/sexe/gr.

5/sexe/gr.

4, 8, 12, 16,

24, 24, 32

non déterminée

Jusqu’à 20 mg/kg de gal. (0,8 % et 2 %), tous les rats ont survécu. Gal. 0,8 % à toutes les doses

et gal. 2 % à 12 mg/kg ou plus : tremblements et hypoactivité observés. Tous les rats ayant reçu

jusqu’à 20 mg/kg de norgalantamine sont restés sans anomalie clinique particulière.

24 mg/kg gal. (0,8 %) = tremblements. 24 mg/kg gal (2 %) = tremblements, hypoactivité et

taches sur le pelage. 32 mg/kg (norgal.) = tremblements, hypoactivité, taches sur le pelage. Les

animaux ne présentant pas de taches sur le pelage ont retrouvé leur état normal 4 heures après

l’administration, tandis que ceux au pelage taché l’ont retrouvé 24 heures après l’administration.

i.v. (bolus)

i.v. (bolus)

2/sexe/gr.

5/sexe/gr.

3,2; 8; 12;

20; 32

3,2; 3,2; 9,6

non déterminée

4,8 mg/kg (0,8 %) = 1M mort. 6.4 mg/kg (0,8 %) = 2M + 1F morts. 8 mg/kg (0,8 %) = 2 M +

2 F morts. Tous les M ayant reçu 4,8 mg/kg ou plus, et les F ayant reçu 6,4 mg/kg, ont présenté

tremblements, hypoactivité et horripilation.

3,2 mg/kg (2 %) = 1 M mort. 8 mg/kg (2 %) = 2 M + 2 F morts. Le M survivant ayant reçu

3,2 mg/kg était hypo-actif après l’administration.

12 mg/kg (norgal.) = 1 mort. 20 mg/kg (norgal.) = 2 M morts. 32 mg/kg (norgal.) = 1 M + 2 F

morts. Tremblements observés avant la mort. Rats ayant reçu 12 mg/kg ou plus : hypoactivité,

horripilation, salivation excessive et respiration difficile observées.

3,2 mg/kg gal. (0,8 et 2 %) = tremblements et hypoactivité qui ont disparu 2 heures après

administration. 9,6 mg/kg (norgal.) = 1 M mort, tremblements et hypoactivité.

Équivalents de galantamine base.

Étude de dosage.

Les doses indiquées consistaient en galantamine (0,8 % d’impuretés), galantamine (2 % d’impuretés) et norgalantamine, respectivement.

En raison d’une mortalité inattendue à 8 mg/kg, les doses prévues de galantamine (0,8 %) et de galantamine (2 %) ont été ramenées à 1,6; 3,2; 6,4 et

8 mg/kg et à 0,8; 1,6; 2,4; 3,2 et 8 mg/kg, respectivement.

Tableau 2.1 (suite) : Études de toxicité aiguë (dose unique) portant sur la galantamine

Espèce/

Souche

Voie

d’administration

Nombre

d’animaux

par groupe

Doses

a

(mg/kg/jour)

DL

50

(mg/kg)

Récapitulation des signes toxiques

i.v. (bolus)

1 ou

2/sexe/gr

2,5; 3,75; 5;

non déterminée

3,75 mg/kg = tremblements (M et F). 5 mg/kg = tremblements; 2 M morts. 10 mg/kg

= 1 M/1 F morts dans les 2 minutes qui ont suivi l’administration

i.v. (perf. 20 min.)

6 M + 6 F

2,5; 5; 10

non déterminée

2,5 et 5 mg/kg = légers tremblements pendant la période de perfusion

10 mg/kg = légers effets sédatifs et tremblements modérés (M et F)

i.v. (perf. 1 heure)

15 M +

15 F

1,25

non déterminée

mg/kg = tremblements

Chien

p.o. (capsules)

3 M + 3 F

0,8; 4; 8

non déterminée

4 mg/kg = modifications modérées au niveau des fèces (fèces glaireuses et/ou molles)

et salivation

8 mg/kg = vomissements au contenu identifiable, fèces molles et glaireuses,

tremblements corporels.

Chien

i.v. (perf. 15 min.)

1 M + 1 F

non déterminée

2,5 mg/kg = tremblements légers à modérés

5 mg/kg = tremblements forts, difficultés respiratoires, toux et expulsion immédiate

de fèces molles, hausse de la tension artérielle systolique

Chien

i.v. (perf. 1 heure)

4 M + 4 F

0,63

non déterminée

2,5 mg/kg = légère salivation chez 1/4 chiens. 5 mg/kg = tremblements légers à modérés,

tension artérielle systolique légèrement en hausse; dyspnée occasionnelle. 10 mg/kg =

tremblements modérés à forts, accompagnés de dyspnée et de salivation chez la plupart

des chiens; expulsion immédiate de fèces molles chez 1 chien, et vomissements chez un

autre. Légère hausse de l’hématocrite et du taux d’hémoglobine, ainsi que de la tension

artérielle systolique et diastolique.

Équivalents de galantamine base.

Étude de dosage.

Les doses indiquées consistaient en galantamine (0,8 % d’impuretés), galantamine (2 % d’impuretés) et norgalantamine, respectivement.

Toxicité subchronique (doses répétées)

Des études de toxicité subchronique (1 mois) et chronique (6 à 12 mois) ont été effectuées chez

le rat et le chien. Chez les deux espèces, on a considéré que la dose de 1,6 mg/kg n’était pas

toxique dans les études de 6 à 12 mois. La plupart des effets observés étaient liés à une

exagération de l’action pharmacologique de la galantamine et constituaient des manifestations

générales d’une stimulation cholinergique.

Un aperçu des études de toxicité à administration répétée est présenté au tableau 2.2.

Tableau 2.2 : Études de toxicité subchronique (à doses répétées) portant sur la galantamine

Espèce, âge,

n

bre

/sexe/groupe

Voie d’admin.,

dose

a

(mg/kg/jour),

durée

Résultats

Âge : 4 sem.

10/sexe/gr.

p.o. (gavage)

0; 0,8; 4

12; 8

28 jours

Tous les animaux ont survécu à l’étude. On n’a pas constaté d’effets cliniques défavorables, ni d’effets sur le poids corporel ou la

consommation de nourriture. Les analyses hématologique, sérologique et urinaire ont produit des résultats comparables pour les

différents groupes. Aucune modification macroscopique ou histologique n’a été observée, quelle que soit la dose. Il convient de

noter que les résultats de cette étude ne concordent pas avec ceux de toutes les autres études de toxicité à administration répétée,

dont certaines ont mis en évidence des signes cliniques de stimulation cholinergique.

Âge : 8 sem.

5/sexe/gr.

p.o. (gavage)

0, 4, 8, 16, 24

4 semaines

Tous les animaux ont survécu à l’étude. Des signes cliniques liés au traitement se sont manifestés à toutes les doses et ont en grande

partie été attribuables à des effets sur le système nerveux central. Il s’agissait notamment de secousses musculaires, de

fasciculations, de mictions fréquentes et de salivation (M) à toutes les doses. > 8 mg/kg = larmoiements; salivation. > 16 mg/kg =

tremblements. 24 mg/kg = spasmes (F) et hypoactivité, salivation. On a considéré que la plupart des effets étaient attribuables à

une réponse pharmacologique exagérée. On a estimé que d’autres signes cliniques (modifications des fèces, chromorhinorrhée,

chromodacryorrhée, taches humides au périnée, ventre humide et posture courbée) présentaient un caractère léger à marqué. Aucun

effet lié à la galantamine n’a été noté au niveau des paramètres de laboratoire. Les résultats des examens macroscopique et

histologique n’ont mis en évidence aucun effet défavorable.

Âge : 8 sem.

5/sexe/gr.

p.o. (gavage)

0, 28, 32, 36

4 semaines

Aucune mortalité n’a été enregistrée pendant l’étude. La consommation d’eau et les analyses hématologique, sérologique et

urinaire n’ont mis en évidence aucun effet défavorable. Aucune modification macroscopique ou histologique liée à la galantamine

ne s’est produite, quelle que soit la dose. Des tremblements ont été observés chez tous les animaux traités. Après deux semaines

d’administration, des fasciculations se sont produites chez tous les animaux traités et ont persisté pendant toute la période

d’administration. En raison de la nature du produit, on a considéré que les effets sur le SNC étaient attribuables à une réponse

pharmacologique exagérée. > 32 mg/kg (M) = légère baisse de la consommation de nourriture. Légère baisse du poids corporel et

ralentissement du gain pondéral à toutes les doses.

Âge : 6

sem.

15/sexe/gr.

p.o. (gavage)

0; 1,6; 8; 16; 32

6 mois

Après 6 mois d’administration, la galantamine était bien tolérée jusqu’à 32 mg/kg. Aucune mortalité liée au traitement n’a été

recensée pendant les 6 premiers mois de l’étude. 1,6 mg/kg = aucun effet défavorable, si ce n’est une légère baisse du calcium

sérique chez les M et une légère baisse du potassium et de la globuline chez les F. 8 mg/kg = signes cliniques typiquement

attribuables à une inhibition de la cholinestérase (comportement anormal, chromodacryorrhée, chromorhinorrhée, larmoiements,

taches au périnée, salivation, tremblements, secousses musculaires et polyurie), généralement observés dans les 2 heures suivant

l’administration. Aucune modification oculaire n’a été observée. Un léger ralentissement du gain pondéral a été observé chez les F

seulement. Les analyses hématologique et urinaire n’ont fait apparaître aucun effet. Certains paramètres sériques ont accusé des

modifications : les taux d’albumine chez les M et de glucose chez les F étaient en hausse, tandis que les niveaux de calcium, de

globuline et de potassium accusaient une baisse à la fois chez les M et les F. Le poids des glandes salivaires avait augmenté, ce qui

était dû chez les F, selon les résultats de l’examen histologique, à une hypertrophie des cellules acineuses de la glande salivaire

mandibulaire. Ces effets ont également été observés aux doses de 16 et 32 mg/kg, la seule différence étant qu’ils étaient plus

prononcés et se manifestaient chez les deux sexes. Un larmoiement, ainsi qu’une baisse du phosphore sérique, ont été observés chez

les M à 16 mg/kg, et chez les M et F à 32 mg/kg.

Mg d’équivalents de galantamine base/kg de poids corporel.

Tableau 2.2 (suite) : Études de toxicité subchronique (à doses répétées) portant sur la galantamine

Espèce, âge

n

bre

/sexe/groupe

Voie d’admin.,

dose

a

(mg/kg/jour),

durée

Résultats

Âge : 6 sem.

15/sexe/gr. et

10/sexe/gr.

étudiés pendant

une période

supplémentaire

de 14 jours

p.o. (gavage)

0; 1,6; 8; 16; 32

12 mois

Après 12 mois d’administration, les résultats étaient très similaires à ceux observés après 6 mois. La toxicité était davantage mise

en évidence par une augmentation de la mortalité, en particulier chez les F à 32 mg/kg. On n’a pas observé, chez ces animaux, de

lésions morphologiques associées spécifiquement au médicament étudié. > 8 mg/kg = légère baisse des numérations leucocytaire et

lymphocytaire. 8, 16 et 32 mg/kg = altérations histologiques dans les poumons (présence accrue de macrophages spumeux). La

plupart des altérations ont été au moins partiellement réversibles après une période de rétablissement de quatre semaines.

L’hypertrophie des cellules acineuses des glandes salivaires, survenue chez les deux sexes au cours de la période de 6 et 12 mois,

n’était plus observable après la période de rétablissement.

Chien

Âge : 15-19 sem.

3 M + 3 F

1 M + 1 F

p.o. (capsule)

phase 1: 1,6

12,8

phase 2: 4

DMT et 14 jours

Aucun effet clinique n’a été observé chez les M et les F ayant reçu jusqu’à 8 mg/kg au cours de la phase 1. Pendant la phase 2,

l’administration de 4,8 et 3,2 mg/kg a été associée à des tremblements de grande amplitude, de la toux et des épisodes isolés de

vomissements, observés à la fois chez les M et les F. Doses de 9,6 mg/kg administrées de façon répétée (phase 2) = comportement

anormal et perturbation de l’équilibre chez les M au cours des deux premiers jours d’administration seulement. Une vasodilatation,

de la toux et des tremblements de grande amplitude ont été observés chez les deux sexes pendant toute la durée de la phase 2; de

plus, des épisodes isolés de vomissements ont également été observés chez la F. Des signes cliniques similaires ont été observés à ce

niveau posologique pendant la phase 1 (jours 12 et 15). Doses de 12,8 mg/kg administrées pendant la phase 1 (jour 11 seulement) =

vasodilatation, tremblements de grande amplitude, toux et comportement anormal; on a constaté que la F présentait une pâleur

généralisée et avait du mal à respirer. On a observé une myodégénérescence minime à légère de la paroi musculaire de la vessie et

du duodénum chez les animaux de la phase 1, de même que dans la vessie et l’estomac des animaux pendant la phase 2.

Chien

Âge : 18-24 sem.

3/sexe/gr.

p.o. (capsule)

0; 0,8; 3,2; 9,6

4 semaines

Tous les animaux ont survécu à l’étude. Aucun effet lié au traitement n’a été observé au niveau du poids corporel, de la

consommation de nourriture, de l’examen ophtalmologique, des analyses hématologique, sérique et urinaire, du poids des organes

ou de la pathologie macroscopique. 0,8 mg/kg = légère vasodilatation chez les deux sexes, le premier jour de l’administration

seulement. 3,2 mg/kg = vasodilatation, tremblements de grande amplitude, léchage des babines, vomissements et toux chez les M et

les F. Des fèces diarrhéiques/liquides et un comportement anormal sporadique ont été observés chez les F; la sévérité et la fréquence

de ces signes cliniques ont diminué au cours des deux premières semaines de traitement, sauf pour la toux, qui persistait encore

après 2 semaines. 9,6 mg/kg = mêmes réactions cliniques que celles observées chez les animaux recevant 3,2 mg/kg; persistance

accrue pendant la durée du traitement, bien que la sévérité ait baissé au cours du traitement. Des signes cliniques plus graves, tels

que perturbation de l’équilibre, comportement anormal, salivation excessive et respiration difficile, ont été observés pendant les

premiers jours d’administration de la dose. Un halètement a été observé chez les chiens M à partir du jour 9. L’examen histologique

a mis en évidence une myodégénérescence de la paroi musculaire de la vessie chez les M et les F recevant 3,2 et 9,6 mg/kg. On a

constaté qu’un M recevant 9,6 mg/kg était atteint d’une inflammation chronique de la paroi musculaire de l’estomac. La sévérité des

signes cliniques observés le premier jour de l’administration chez les chiens recevant 9,6 mg/kg a eu pour conséquence d’exclure

l’administration d’une dose plus élevée dans le cadre des études de toxicité à plus long terme entreprises par la suite.

Mg d’équivalents de galantamine base/kg de poids corporel.

DMT : Dose maximale tolérée.

Tableau 2.2 (suite) : Études de toxicité subchronique (à doses répétées) portant sur la galantamine

Espèce, âge

n

bre

/sexe/groupe

Voie d’admin.,

dose

a

(mg/kg/jour),

durée

Résultats

Chien

Âge : 7-8 mois

1 ou 2/sexe/gr.

p.o. (capsule)

0; 0,8; 4; 8

4 semaines

Tous les animaux ont survécu à la période d’administration. Aucun effet sur le poids corporel, la consommation de nourriture, les

résultats des examens auditif et oculaire, l’ÉCG ou les variables hématologique, sérologique et urinaire n’a été observé. Les

modifications liées au traitement ont été limitées à des signes cliniques dénotant des effets sur le système nerveux central en

raison d’une réponse pharmacologique exagérée, et des effets gastro-intestinaux. 0,8 mg/kg = pas d’effets toxiques. 4 mg/kg =

salivation chez les deux sexes, hyperpnée chez les F et fèces glaireuses et/ou molles, ainsi que vomissements, chez l’un des sexes

ou les deux. 8 mg/kg = mêmes effets que dans le groupe précédent (celui à 4 mg/kg); on a observé une ataxie, de la diarrhée, de

l’hyperactivité et des tremblements chez les deux sexes, tandis que des vomissements (avec du produit apparent et/ou de la

nourriture), des fèces sanglantes et une hyperpnée ont été constatés chez les M. L’examen histologique n’a pas révélé d’effets liés

à la galantamine, sauf chez 1 M ayant reçu des doses de 8 mg/kg, qui a présenté une légère atrophie focale de la tunique

musculaire de la vessie, caractérisée par une petite zone de fibres musculaires rétrécies.

Chien

Âge : 7-9 mois

4/sexe/gr.

p.o. (capsule)

0; 1,6; 4; 8

6 mois et

12 mois

Après 6 mois : Aucune mortalité associée au traitement. Toutes les doses = signes cliniques observés allant de pair avec l’action

pharmacologique exagérée de la galantamine (stimulation cholinergique, y compris ataxie, fasciculations, hyperactivité,

larmoiement, salivation, tremblements, incontinence urinaire et troubles gastro-intestinaux tels que vomissements et modifications

fécales). Aucun effet n’a été observé au niveau de l’ÉCG, de la fréquence cardiaque, de l’examen hématologique ou de l’analyse

urinaire, quelle que soit la dose. 1,6 mg/kg = aucun effet toxique. 4 mg/kg = baisse du calcium et du phosphore sériques chez les

F. 8 mg/kg = réduction temporaire du gain pondéral chez les M, réduction des taux de calcium et de phosphore sériques chez les

M et les F, et légère réduction du poids du foie chez les F. L’examen histologique a révélé une dégénérescence focale du muscle

lisse de la vessie.

Après 12 mois : Effets similaires à ceux observés après 6 mois d’administration. Les examens macroscopique et histologique ont

également mis en évidence une fausse gestation utérine et une hyperplasie endométriale associées à une augmentation du

nombre de corps jaunes ovariens. 4 mg/kg = augmentation du poids de l’utérus chez une F. 8 mg/kg = augmentation du poids de

l’utérus chez deux F. Tous les effets, à l’exception de ceux observés dans l’appareil reproducteur des F, ont été réversibles après

une période de rétablissement d’un mois.

Mg d’équivalents de galantamine base/kg de poids corporel.

Reproduction et tératologie

On n’a observé aucune altération de la fécondité chez des rats auxquels on avait administré des

doses allant jusqu’à 16 mg/kg/jour (7 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain

calculée en mg/m

) durant une période de 14 jours (femelles) ou de 60 jours (mâles) avant

l’accouplement.

Dans le cadre d’une étude sur la tératologie menée chez des rats, on a observé une légère

augmentation de la fréquence d’anomalies du squelette à des doses de 8 mg/kg/jour (3 fois la

dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m

) et de 16 mg/kg/jour, ces

doses étant administrées à partir de 14 jours (femelles) ou de 60 jours (mâles) avant

l’accouplement et durant la période d’organogenèse. Lors d’une étude au cours de laquelle on

avait administré des doses de 8 et 16 mg/kg/jour à des rates gravides du début de l’organogenèse

jusqu’au 21

jour du post-partum, on a observé une diminution du poids des ratons, mais aucun

effet défavorable sur d’autres paramètres de la croissance postnatale. Les doses responsables des

effets décrits précédemment chez les rats étaient associées à une légère toxicité maternelle. On

n’a observé aucune malformation majeure chez les rats ayant reçu des doses allant jusqu’à

16 mg/kg/jour. On n’a documenté aucun effet tératogène attribuable au médicament chez des

lapins qui avaient reçu des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (32 fois la dose maximale

recommandée pour l’être humain calculée en mg/m

) durant la période d’organogenèse.

Une récapitulation des études sur la reproduction est présentée au tableau 2.3.

Tableau 2.3 : Études de la reproduction en présence de galantamine

Espèce

Dose (mg/kg/jour)

Voie/ Nombre/sexe

Paramètres évalués

Résultats/observations

FERTILITÉ ET DÉVELOPPEMENT

0, 2, 8, 16, 32

p.o. (gavage)

témoins : 6 M + 6 F;

84 : 6 M + 12 F

Mère : signes cliniques, mortalité, poids

corporel, consommation alimentaire,

surveillance du cycle de fécondité,

accouplement, surveillance de la mise bas,

nécropsie.

Portée : taille de la portée, malformations,

signes cliniques et mortalité, poids corporel,

nécropsie.

32 mg/kg = M et F prématurément sacrifiés après une administration de 10 jours, à la suite de signes

cliniques graves, en particulier tremblements, hypoactivité, salivation et horripilation, ralentissement du

gain pondéral, baisse de la consommation alimentaire, mort d’un M. 2 mg/kg = aucun effet toxique.

8 et 16 mg/kg = signes cliniques défavorables, en particulier tremblements, salivation consécutive à

l’administration, gêne respiratoire et horripilation chez les M et F; ralentissement du gain pondéral et

baisse de la consommation alimentaire; diminution de la taille de la portée; augmentation du temps

d’accouplement à 16 mg/kg; impossibilité d’exclure, à cette posologie, un effet possible sur la fécondité

(2/6 des F non gravides). Aucun effet apparent sur la portée dans l’un et l’autre de ces groupes.

0, 2, 8, 16

p.o. (gavage)

100 M + 100 F

Signes cliniques, mortalité, poids corporel,

consommation alimentaire, surveillance du

cycle œstral, accouplement, surveillance de

la mise bas, nécropsie.

2 mg/kg = aucune toxicité chez l’adulte, aucun effet défavorable chez le raton. 8 mg/kg = toxicité chez

l’adulte démontrée par des tremblements périodiques, d’une durée allant de 30 minutes à 4 heures après

l’administration, et ralentissement du gain pondéral et baisse de la consommation alimentaire chez les M

et F; aucun effet sur le nombre de cycles œstraux, la fécondité, la grossesse ou la mobilité des

spermatozoïdes, la morphologie et la concentration des spermatozoïdes; augmentation de l’incidence de

portées où l’on observe de légères anomalies du squelette (sternèbres anormales). 16 mg/kg = pendant

toute la durée du traitement, tremblements périodiques, d’une durée allant de 30 minutes à 4 heures après

l’administration d’une dose et salivation occasionnelle chez les deux sexes; respiration bruyante chez le

M; réduction du poids corporel, ralentissement du gain pondéral et baisse de la consommation

alimentaire; légère diminution du nombre des cycles œstraux précédant l’accouplement; aucun effet

défavorable sur l’intervalle cohabitation-accouplement; aucun effet défavorable sur les indices de

fécondité ou de copulation; l’analyse du sperme n’a révélé aucun effet; les nombres de corps jaunes, de

nidations et de fœtus viables, ainsi que le poids des fœtus, étaient comparables d’un groupe à l’autre;

légère hausse de l’incidence d’anomalies mineures du squelette (sternèbres anormales et présence d’une

paire de côtes rudimentaire). Aucune anomalie grave n’a été observée, quelle que soit la dose. En

général, on n’a observé aucun effet sur l’accouplement ou la fécondité, quelle que soit la dose. Aucun

effet tératogène n’a été observé.

EFFETS TOXIQUES SUR LA CROISSANCE ET EFFETS PRÉNATALS ET POSTNATALS

Lapin

1: 2

32 2: 24

p.o. (gavage)

3 F/3 F

Mortalité, signes cliniques et DMT, poids

corporel, consommation alimentaire,

nécropsie.

Phase 1 : Aucune mortalité durant cette phase. Aucun effet défavorable n’a été observé avec 2, 4

et 8 mg/kg. Aucune anomalie clinique, à l’exception d’une absence, diminution ou liquidité des

fèces observée chez une F avec 32 mg/kg. 16 et 32 mg/kg = légère réduction du poids corporel et

de la consommation alimentaire (un rétablissement du poids corporel et de la consommation

alimentaire a été observé au cours des périodes de deux jours sans administration du médicament).

Phase 2 : Aucune mortalité ni aucun signe clinique n’ont été observés durant cette phase de l’étude. Une

légère perte pondérale, ainsi qu’une baisse de la consommation alimentaire, se sont manifestées à partir du

début de l’administration jusqu’au jour 5. Aucun des lapins ne présentait d’anomalie à la nécropsie.

Tableau 2.3 (suite) : Études de reproduction en présence de galantamine

Espèce

Dose (mg/kg/jour)

Voie/

Nombre/sexe

Paramètres évalués

Résultats/observations

EFFETS TOXIQUES SUR LA CROISSANCE ET EFFETS PRÉNATALS ET POSTNATALS (suite)

Lapin

4, 12, 24, 32

p.o. (gavage)

20 F (4 groupes)

Mère : mortalité et signes cliniques, poids

corporel, consommation alimentaire,

nécropsie, gravidité, nombre de corps jaunes,

nombre et répartition des sites de nidation.

Fœtus : anomalies externes, poids corporel,

sexe.

Étude 1 : Aucune mortalité (sauf 1 F qui a avorté le jour 20 de sa grossesse). 2 F à 12 et 24 mg/kg et 1 F à

32 mg/kg = diminution, ramollissement ou liquidité des fèces. Aucune incidence sur le gain pondéral, la

consommation alimentaire, la nécropsie, les paramètres de la grossesse, la répartition sexuelle des fœtus.

Aucune anomalie fœtale observée, quelle que soit la dose.

Étude 2 : Aucune mortalité liée au médicament étudié. 2 F à 48 mg/kg = tremblements. 1 F de chaque

groupe = diminution des fèces. 40 et 48 mg/kg = ralentissement du gain pondéral et baisse de la

consommation alimentaire. Aucune anomalie attribuable à la galantamine n’a été observée à la

nécropsie, quelle que soit la dose.

Lapin

4, 12, 28, 40

p.o. (gavage)

20 F (4 groupes)

Mère : signes cliniques, poids corporel,

consommation alimentaire, nécropsie,

gravidité, nombre de corps jaunes, nombre et

répartition des sites de nidation, nombre de

fœtus viables.

Fœtus : anomalies externes/internes et

squelettiques, poids corporel, sexe.

Aucune mortalité [sauf 1 F, du groupe recevant 40 mg/kg, qui a été prématurément sacrifiée en raison de

signes cliniques anormaux observés le premier jour de l’administration (tremblements, respiration

bruyante et rapide, convulsions et pupilles contractées)]. Ce sujet a été remplacé par une autre F. 4 et

12 mg/kg = aucun effet défavorable. 28 mg/kg = toxicité maternelle démontrée par des tremblements du

jour 1 au jour 6 de l’administration. 40 mg/kg = toutes les F manifestaient de l’agressivité, un

piétinement excessif des aliments, et des tremblements; perte pondérale et baisse de la consommation

alimentaire. 28 mg/kg = perte pondérale et baisse de la consommation alimentaire. Aucun effet de la

galantamine n’a été observé sur les paramètres de la grossesse et aucune anomalie n’a été détectée à la

nécropsie des mères. Aucun effet sur le fœtus, quelle que soit la dose (répartition selon le sexe, poids du

fœtus, nécropsie fœtale). Aucun effet tératogène n’a été observé.

2, 8, 16

p.o. (gavage)

25 F (3 groupes)

Mère : signes cliniques, poids corporel,

consommation alimentaire, nécropsie,

observations sur la mise bas, taille de la

portée.

Génération F

durant l’allaitement : poids

corporel selon le sexe, signes cliniques et

malformations, nécropsie des ratons

sacrifiés, croissance durant l’allaitement.

Génération F

après le sevrage : observations

cliniques, poids corporel, ophtalmoscopie,

fonction auditive, épreuve d’apprentissage du

labyrinthe, observations sur la maturation

sexuelle, capacité reproductrice, nécropsie.

Femelles F

: gravidité, nombre de corps

jaunes, nombre et répartition des sites de

nidation.

Aucune mortalité liée au médicament étudié. 2 mg/kg = aucun effet défavorable chez la mère ou

sa portée. 8 mg/kg = toxicité maternelle caractérisée par un ralentissement du gain pondéral et une

baisse de la consommation alimentaire. 16 mg/kg = tremblements, salivation consécutive à

l’administration, diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire.

8 et 16 mg/kg = diminution du poids des ratons. Aucun effet de la galantamine sur la croissance après

sevrage, sur l’accouplement ou sur la fécondité des sujets de la génération F

Mutagénicité

La galantamine a fait l’objet d’études destinées à révéler tout potentiel mutagène ponctuel ou

génique, ainsi que toute tendance à causer des aberrations chromosomiques, au moyen

d’épreuves in vitro et in vivo. On a procédé de plus à des études de mutagénicité portant sur la

norgalantamine, principale impureté du produit. Les résultats de ces études de mutagénicité

indiquent que ni la galantamine ni la norgalantamine ne possèdent de potentiel mutagène.

Lors de l’évaluation de la galantamine, aucun potentiel génotoxique n’a été mis en évidence par

l’épreuve d’Ames in vitro de mutation réverse chez S. typhimurium ou E. coli, l’épreuve in vitro

sur cellules de lymphome murin, l’épreuve in vivo du micronoyau sur cellules murines ou

l’épreuve in vitro d’aberrations chromosomiques sur des cellules ovariennes du hamster chinois.

Le tableau 2.4 expose en détail les résultats de ces études.

Tableau 2.4 : Études de mutagénicité portant sur la galantamine

Espèce/dose (mg/kg/jour)/voie

Paramètres évalués

Résultats/observations

S. typhimurium /

8, 40, 200, 1 000, 5 000

g/boîte

in vitro

Épreuve d’Ames de mutation bactérienne

inversé (avec et sans S-9)

(test d’Ames)

Aucune augmentation biologiquement significative de colonies révertantes n’a été

décelée, ce qui démontre que la galantamine ne provoque pas d’effets mutagènes

chez Salmonella typhimurium dans le test d’Ames.

S. typhimurium /

40, 120, 400, 1 200, 4 000

g/boîte

in vitro

Épreuve d’Ames de mutation bactérienne

inversé (avec et sans S-9)

(test d’Ames)

La galantamine ne provoque pas d’effets mutagènes au test d’Ames, en présence

ou non de la fraction microsomique S-9 de foie de rat.

E. Coli /

6,4; 32, 160, 960 et 4 000

g/boîte

in vitro

Méthode par incorporation directe d’Ames avec et sans S-9.

Aucune augmentation biologiquement significative de colonies révertantes n’a été

décelée, en présence ou non du système d’activation métabolique (S-9) du foie de rat,

jusqu’à la plus forte concentration étudiée (4 000 µg/boîte). On considère, dans les

conditions de cette épreuve, que la galantamine ne provoque pas d’effets mutagènes.

Cellules de lymphome murin

200, 400, 1 250 et 4 000 µg/ml

in vitro

Épreuve de mutation génique de cellules de mammifères

(avec et sans activation métabolique S-9).

La galantamine n’a pas provoqué d’augmentation des mutations au locus de la

thymidine kinase (TK-locus); la galantamine n’a pas démontré d’effet mutagène, en

présence ou non d’activation par la fraction S-9, dans les conditions de cette épreuve.

Cellules ovariennes de hamster chinois

: 80, 400, 800

: 400, 800, 4 000

in vitro

Épreuve d’aberrations chromosomiques avec et sans S-9.

Aucune augmentation des aberrations chromosomiques, en concentrations atteignant

4 000 µg/ml en présence d’activation métabolique, et 800 µg/ml en son absence.

Souris

6,4; 10; 16

mg/kg

in vivo

p. o. (gavage)

Épreuve du micronoyau sur cellules buccales murines;

aberrations chromosomiques des érythrocytes

polychromatophiles (EPC), des EPC micronucléés, des

érythrocytes normochromes (ENC) et des ENC

micronucléés.

Aucune augmentation du nombre des érythrocytes polychromatophiles

micronucléés n’a été observée, ce qui démontre que la galantamine ne provoque pas

d’effets clastogènes dans les conditions de cette épreuve.

S. typhimurium / E. coli

8, 40, 200, 1 000, 5 000

g/boîte

in vitro

Épreuve de mutation réverse d’Ames.

La norgalantamine n’a pas manifesté de potentiel mutagène, en présence ou non

d’activation par la fraction S-9.

Cellules ovariennes de hamster chinois

50, 250, 500, 2 500, 5 000 µg/ml

in vitro

Épreuve d’aberrations chromosomiques avec et sans S-9.

La norgalantamine n’a pas manifesté d’effet clastogène dans les conditions de

cette épreuve.

Souris

20, 32, 50

mg/kg

p.o. (gavage)

Épreuve du micronoyau sur cellules buccales murines en

présence de norgalantamine; aberrations chromosomiques des

érythrocytes polychromatophiles (EPC), des EPC

micronucléés, des érythrocytes normochromes (ENC) et des

ENC micronucléés.

Aucune augmentation du nombre des micronoyaux n’a été observée chez les

groupes traités, ce qui démontre que la norgalantamine ne provoque pas d’effets

clastogènes dans les conditions de cette épreuve.

Carcinogénicité

Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité d’une durée de 24 mois menée sur des rats, on a

observé une légère augmentation des adénocarcinomes de l’endomètre, après administration par

voie orale de doses de 10 mg/kg/jour (quatre fois la dose maximale recommandée pour l’être

humain calculée en mg/m

, ou six fois la dose recommandée calculée d’après l’exposition

[ASC]) et de 30 mg/kg/jour (12 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain

calculée en mg/m

, ou 19 fois la dose recommandée d’après l’ASC). On n’a observé aucune

augmentation des transformations néoplasiques chez les femelles ayant reçu une dose de

2,5 mg/kg/jour (équivalente à la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée

en mg/m

, ou deux fois la dose recommandée d’après l’ASC) ou chez les mâles ayant reçu des

doses allant jusqu’à 30 mg/kg/jour, soit la plus forte dose étudiée (12 fois la dose maximale

recommandée pour l’être humain calculée en mg/m

et sur l’ASC).

La galantamine s’est avérée non carcinogène dans le cadre d’une étude de carcinogénicité d’une

durée de six mois menée sur des souris transgéniques (dépourvues du gène p53) auxquelles on

avait administré par voie orale des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour, et dans une étude de

carcinogénicité d’une durée de 24 mois menée chez des souris mâles et femelles auxquelles on

avait administré des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (2 fois la dose maximale recommandée

pour l’être humain calculée en mg/m

et équivalente à la dose recommandée d’après l’ASC).

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Wilcock GK, Scott M, Pearsall T, et al. Galantamine and the treatment of Alzheimer’s

disease. Int J Geriatr Psychiatry 1993; 8:781-782

Monographie de produit Pat-galantamine

ER, Patriot, une division de Janssen Inc., Numéro de

contrôle de la présentation : 205093, Date de révision : Le 23 août 2017.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

MAR-GALANTAMINE ER

bromhydrate de galantamine

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de MAR-GALANTAMINE ERet s’adresse

tout

particulièrement

consommateurs.

présent

dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de MAR-GALANTAMINE ER. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MAR-GALANTAMINE

ERest

utilisé

dans

traitement

symptômes de phases légère à modérée de la maladie d’Alzheimer

(un type de démence), une maladie qui altère le fonctionnement

du cerveau. Parmi les symptômes de cette affection, on compte :

la perte progressive de la mémoire, une confusion croissante et

changements

comportementaux

rendent

l’accomplissement des activités de la vie quotidienne de plus en

plus difficile.

Ce médicament ne doit être pris que si votre médecin a posé un

diagnostic approprié.

Les effets de ce médicament :

agent

fait

partie

d’un

groupe

médicaments

appelés

« inhibiteurs

cholinestérase »,

utilisés

pour

traiter

symptômes

maladie

d’Alzheimer

phase

légère

modérée.

croit

démence

associée

maladie

d’Alzheimer est liée à un déficit en acétylcholine, une substance

située dans le cerveau qui serait nécessaire pour assurer le bon

fonctionnement du cerveau. MAR-GALANTAMINE ERaccroît

la quantité de cette substance dans le cerveau, améliorant ainsi la

mémoire.

Les

circonstances

il

est

déconseillé

d’utiliser

ce

médicament :

N’utilisez pas MAR-GALANTAMINE ER si vous (ou la

personne que vous soignez)

avez déjà présenté une réaction allergique à ce médicament

ou à l’un de ses ingrédients non médicinaux

avez déjà eu une réaction allergique à un médicament de

type semblable

êtes un enfant de moins de 18 ans

L’ingrédient médicinal :

Le bromhydrate de galantamine

Les ingrédients non médicinaux :

Les capsules à libération prolongée MAR-GALANTAMINE ER

contiennent : cellulose microcristalline, povidone, béhénate de

glycéryle, stéarate de magnésium, talc, hypromellose et macrogol.

La tunique de la capsule contient de la gélatine et du dioxyde de

titane. La capsule à 16 mg contient également de l’oxyde de fer

rouge. La capsule à 24 mg contient également de l’oxyde de fer

rouge et de l’oxyde de fer jaune.

Les formes posologiques sont :

Capsules à libération prolongée : 8 mg, 16 mg, 24 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT

d’utiliser

MAR-GALANTAMINE

vous

devez

informer votre médecin ou pharmacien si vous (ou la personne

que vous aidez) présentez ou avez présenté l’une des conditions

suivantes :

trouble cardiaque

ulcère de l’estomac ou de l’intestin

blocage dans l’estomac ou dans les intestins

manifestations épileptiques (ou crises) (p. ex. épilepsie)

maladies respiratoires qui entravent la respiration (p. ex.

asthme ou maladie pulmonaire obstructive)

difficultés à uriner

risque accru de développer des ulcères (p. ex. si vous

prenez des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

ou des doses élevées d’acide acétylsalicylique (AAS

[Aspirin

problèmes du foie ou des reins

grossesse ou projet de grossesse

allaitement ou projet d’allaitement

opération prévue sous anesthésie générale (médicament

qui endort)

prise d’autres médicaments, y compris des médicaments

sous ordonnance ou en vente libre, plantes médicinales

ou remèdes naturels.

Consultez

médecin

immédiatement

vous

présentez

éruption cutanée, ou une inflammation, des ampoules ou une

enflure de la peau.

Informez

aussi

le

médecin

si

vous

avez

eu

une

chirurgie

récente de l’estomac, des intestins ou de la vessie.

MAR-GALANTAMINE peut entraîner une perte de poids. Le

médecin surveillera régulièrement votre poids pendant que vous

prenez MAR-GALANTAMINE.

Conduire et utiliser des machines : Le médecin vous dira si

votre maladie vous permet de conduire un véhicule ou de faire

fonctionner des machines en toute sécurité. pourrait causer des

étourdissements ou de la somnolence, surtout durant les premières

semaines du traitement. Si vous ressentez ces effets lors de la prise

de MAR-GALANTAMINE ER, il ne faut pas prendre le volant ni

utiliser d’outils ou de machines.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez toujours le médecin, l’infirmière ou le pharmacien de

tout autre médicament que vous prenez (sous ordonnance, en

vente libre, plantes médicinales ou remède naturel), étant donné

que la prise de certains médicaments en concomitance peut avoir

des effets nocifs.

On ne doit pas utiliser MAR-GALANTAMINE ERavec des

médicaments qui agissent de façon semblable.

Les médicaments suivants pourraient interagir avec MAR-

GALANTAMINE ER:

les anticholinergiques (comme les médicaments contre

la diarrhée, la maladie de Parkinson ou les spasmes des

voies respiratoires)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

médicaments destinés au traitement de certains troubles

cardiaques ou d’une tension artérielle élevée (comme la

digoxine ou les bêtabloquants)

les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou

l’acide acétylsalicylique (AAS [Aspirine

]) à fortes

doses, lesquels peuvent augmenter le risque d’ulcères

les antidépresseurs (comme l’amitriptyline, la

fluoxétine, la fluvoxamine ou la paroxétine)

le kétoconazole (un antifongique)

l’érythromycine (un antibiotique)

la quinidine (pour les battements irréguliers du cœur)

MAR-GALANTAMINE ERpourrait perturber l’action de certains

anesthésiques. Si vous devez subir une opération sous anesthésie

générale, dites à votre médecin longtemps à l’avance que vous

prenez MAR-GALANTAMINE ER.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Vous

allez

commencer

votre

traitement

MAR-

GALANTAMINE

faible

dose,

laquelle

sera

augmentée

lentement jusqu’à la dose qui vous convient le mieux. Votre

médecin vous expliquera à quelle dose commencer et à quel

moment elle devra être augmentée. Si vous êtes incertain de ce

qu’il fait faire ou que les effets de MAR-GALANTAMINE ER

sont trop intenses ou trop légers, informez-en votre médecin ou

pharmacien.

Dose habituelle :

La dose de départ habituelle et de 8 mg, prise une fois par

jour.

Votre médecin pourrait augmenter graduellement votre

dose, soit au moins toutes les 4 semaines, jusqu’à la dose qui

vous convient le mieux.

La dose maximale est de 24 mg, prise une fois par jour.

Prenez votre dose de MAR-GALANTAMINE ER une fois

par jour, le matin, avec de l’eau ou un autre liquide. Essayez

de prendre MAR-GALANTAMINE avec des aliments.

NE PRENEZ PAS plus d’une capsule par jour à moins

d’indications contraires de votre médecin.

Si vous êtes atteint de troubles du foie ou des reins, votre médecin

pourrait vous prescrire une dose réduite de MAR-

GALANTAMINE ER, ou il pourrait décider que ce médicament

ne vous convient pas.

Pendant que vous prenez MAR-GALANTAMINE ER, buvez

beaucoup de liquide pour rester bien hydraté.

Votre médecin devra vous voir régulièrement afin de vérifier que

votre médicament agit bien et pour discuter de votre état.

RAPPELEZ-VOUS : Ce médicament a été prescrit pour vous,

personnellement. Seul un médecin peut le prescrire. N’en donnez

jamais à d’autres personnes. Ce médicament pourrait leur être

nocif même si leurs symptômes sont semblables aux vôtres.

Surdose :

surdosage,

communiquez

immédiatement

avec

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le

centre

antipoison

votre

région,

même

l’absence

symptômes.

Les signes d’une surdose peuvent comprendre :

Nausées et vomissements sévères, crampes abdominales,

transpiration

Faiblesse des muscles, difficulté à respirer

Manifestations épileptiques (crises)

Faible tension artérielle, rythme cardiaque anormal pouvant

causer une perte de connaissance

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, ne vous inquiétez pas. Attendez et

prenez la prochaine dose à l’heure normale. Ne prenez PAS deux

doses à la fois.

Si votre traitement est interrompu pendant quelques jours ou plus,

NE reprenez PAS le traitement avant d’avoir communiqué avec

votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Si des effets secondaires se manifestent, c’est généralement vers le

début

traitement

lorsqu’on

augmente

posologie.

plupart de ces effets ont tendance à disparaître progressivement à

mesure que l’organisme s’adapte au traitement; les nausées (envie

vomir)

vomissements,

exemple,

disparaissent

généralement après quelques jours. Cependant, il faudrait parler

au médecin de tous les effets secondaires éprouvés, surtout s’ils

persistent.

Parmi les autres effets secondaires susceptibles de survenir, on

peut citer :

douleurs abdominales, diarrhée, indigestion, diminution de

l’appétit

difficulté à avaler

perte de poids

bouffées de chaleur

déshydratation (parfois grave)

faiblesse

fièvre

malaise

crampes dans les jambes

spasmes musculaires

fourmillements dans les mains ou les pieds

tintements d’oreilles

maux de tête

étourdissements

vision trouble

fatigue, somnolence ou insomnie

dépression

écoulement nasal

transpiration

infection des voies urinaires, incontinence

chutes entraînant parfois des blessures

tremblements

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Parlez-en à votre

médecin, votre

infirmière ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

sans tarder

des soins

médicaux

graves

seule-

ment

Tous

Fréquents

Changements de

comportement : agitation et

agressivité

Évanouissements

Tension artérielle élevée :

maux de tête, étourdissements,

troubles de la vision,

essoufflement

Peu fréquents

Problèmes du rythme

cardiaque : battements

cardiaques irréguliers

Crise cardiaque : douleur ou

resserrement de la poitrine

Manifestations épileptiques :

crises et convulsions

Accident vasculaire cérébral

(AVC) : faiblesse ou

d’engourdissement soudain du

visage, des bras ou des jambes

(surtout d’un seul côté),

empâtement de la parole ou

problèmes de vision

Tension artérielle basse :

étourdissement,

évanouissement, sensation de

tête légère pouvant survenir

lorsque vous vous levez d’une

position couchée ou assise

Confusion sévère

Rares

Réaction allergique : éruption

cutanée ou urticaire, enflure du

visage, des lèvres, de la langue

ou de la gorge, difficulté à

avaler ou à respirer

Pensées suicidaires ou

d’automutilation

Très rares

Ulcère de l’estomac et

hémorragie gastro-

intestinale : sang dans les

selles, selles noires poisseuses,

ou vomissements de sang

Fréquence inconnue

Trouble du foie : jaunissement

de la peau ou des yeux, urine

foncée, douleur abdominale,

nausées, vomissements, perte

d’appétit

Taux réduits de potassium

dans le sang : battements

cardiaques irréguliers, faiblesse

musculaire et malaise général

Hallucinations : voir, sentir ou

entendre des choses qui

n’existent pas

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Parlez-en à votre

médecin, votre

infirmière ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

sans tarder

des soins

médicaux

graves

seule-

ment

Tous

Syndrome de Stevens-

Johnson : éruption cutanée

grave accompagnée de

vésicules (petites ampoules) et

de desquamation de la peau,

surtout autour de la bouche, du

nez, des yeux et des organes

génitaux

Pustulose exanthématique

aiguë généralisée : éruption

cutanée rouge couverte de

petites bosses, remplies de pus,

qui peuvent se propager sur tout

le corps, parfois accompagnée

de fièvre

Érythème polymorphe :

éruption cutanée qui peut être

accompagnée d’ampoules et de

taches ayant l’aspect de petites

cibles

Si vous soignez une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer

et qu’elle présente des symptômes nouveaux, vous devriez en

discuter avec son médecin.

En cas d’apparition de symptômes décrits dans cette section ou

symptômes

vous

comprenez

vous

inquiètent, contactez votre médecin immédiatement. Si vous

constatez des effets indésirables sévères, arrêtez le médicament

et communiquez immédiatement avec le médecin.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Pour tout

effet inattendu lors de la prise de MAR-GALANTAMINE ER,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver MAR-GALANTAMINE ER dans un endroit sec et

frais (entre 15 °C et 30 °C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Les médicaments ne peuvent être conservés que pendant une

période de temps limitée. Par conséquent, n’utilisez pas MAR-

GALANTAMINE ERaprès la date (mois et année) figurant à

côté de la mention « EXP », même si le produit a été conservé

de façon appropriée. Il faut toujours rapporter tout médicament

périmé au pharmacien.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être

associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la poste

ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE :

Si

vous

avez

besoin

de

renseignements

concernant

la

prise

en

charge

des

effets

secondaires,

communiquez

avec

votre

professionnel

de

la

santé.

Le

Programme

Canada

Vigilance

ne

fournit

pas

de

conseils

médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document ainsi que la monographie complète

produit,

rédigée

pour

professionnels

santé,

communiquant avec le commanditaire, Marcan Pharmaceuticals

Inc., au 1-855-627-2261.

dépliant

été

préparé

Marcan

Pharmaceuticals

Inc.

Ottawa, Ontario K2E 7Z7.

Date de révision : Le 15 janvier 2018

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