MAR-CELECOXIB Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Célécoxib
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
M01AH01
DCI (Dénomination commune internationale):
CELECOXIB
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Célécoxib 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
CYCLOOXYGENASE-2 (COX-2) INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0137043002; AHFS: 28:08.04.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02420066
Date de l'autorisation:
2014-11-17

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MAR-CELECOXIB

(célécoxib)

Capsules dosées à 100 mg et à 200 mg

Code ATC : M01AH01

Anti-inflammatoires et antirhumatismaux non stéroïdiens

Marcan Pharmaceuticals Inc.

Date de révision :

2, chemin Gurdwara, Suite 112

25 novembre 2019

Ottawa, Ontario

K2E 1A2

Numéro de contrôle :

233490

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .............................................................. 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ......................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................................ 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................................ 5

EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................................. 18

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................................... 27

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ........................................................................ 32

SURDOSAGE ................................................................................................................................. 35

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................ 35

STABILITÉ ET CONSERVATION ............................................................................................... 38

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................................................ 38

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................................... 39

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................. 39

ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................................... 40

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................................ 52

TOXICOLOGIE .............................................................................................................................. 54

RÉFÉRENCES ................................................................................................................................ 58

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .............................................. 63

Pr

MAR-CELECOXIB

(célécoxib)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Capsules dosées à 100

et à 200 mg

Monohydrate de lactose, croscarmellose

sodique, laurisulfate de sodium, povidone,

stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de

titane (E171), laque aluminium (E132) pour les

capsules à 100 mg et oxyde de fer jaune (E172)

pour les capsules de 200 mg.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MAR-CELECOXIB (célécoxib) est indiqué pour soulager les symptômes associés à :

l’arthrose;

la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte;

la spondylarthrite ankylosante.

MAR-CELECOXIB est également indiqué chez l’adulte pour soulager à court terme (≤ 7

jours) la douleur aiguë modérée ou grave causée par :

les traumas des tissus mous et les traumas musculosquelettiques, y compris les

entorses;

la chirurgie orthopédique;

une extraction dentaire.

Le célécoxib particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à un

risque

accru

de

complications

cardiovasculaires

graves

(comme

un

infarctus

du

myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des accidents thrombotiques) qui peuvent

être mortelles. Il ne faut PAS utiliser MAR-CELECOXIB à des doses supérieures à

200 mg/jour

en

présence

d’une

cardiopathie

ischémique,

d’une

maladie

vasculaire

cérébrale, d’une insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) ou de facteurs de

risque de maladie cardiovasculaire. Chez les patients présentant une vulnérabilité accrue

aux

effets

indésirables,

d’autres

stratégies

de

prise

en

charge

QUI

EXCLUENT

l’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en particulier le célécoxib, le

diclofénac,

ou

l’ibuprofène,

devraient

être

envisagées

en

première

intention

(voir

CONTRE-INDICATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chez

les

patients

présentant

un

risque

accru

de

complications

gastro-intestinales,

d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS, y compris

MAR-CELECOXIB, devraient être envisagées en première intention

(voir

CONTRE-

INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MAR-CELECOXIB ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée

de traitement la plus courte possible afin de réduire au minimum le risque potentiel

d’effets indésirables cardiovasculaires ou digestifs

(voir

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MAR-CELECOXIB,

tant

qu’AINS

peut

traiter

maladie

prévenir

l’évolution.

MAR-CELECOXIB, en tant qu’AINS, n’a pour effet que de soulager les symptômes et de

réduire l’inflammation tant que le patient continue de le prendre.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données d’essais cliniques et de pharmacovigilance portent à croire que l’utilisation chez

les sujets âgés est associée à des différences sur le plan de l’innocuité (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du célécoxib n’ont pas été établies chez cette population (voir

CONTRE-INDICATIONS

CONTRE-INDICATIONS

MAR-CELECOXIB (célécoxib) est contre-indiqué dans les situations suivantes :

le contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que le célécoxib N’AIT

PAS FAIT l'objet d'études chez des patients ayant subi une telle intervention, l'emploi

d'un autre AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étudié dans ce contexte

s'est traduit par une augmentation de la fréquence de complications cardiovasculaires ou

thromboemboliques, d'infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications

touchant la plaie sternale (voir

ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire

le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du

canal artériel et d'inertie utérine (prolongation de l'accouchement);

les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves auquel le

nourrisson est exposé;

la présence d’une insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;

des antécédents d’hypersensibilité au célécoxib ou à l’un des excipients du produit;

des antécédents de réactions de type allergique aux sulfamides;

des antécédents de crise d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après la

prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre anti-inflammatoire non stéroïdien

(c.-à-d.

survenue

d’un

syndrome

complet

partiel

d’intolérance

l’AAS

-

rhinosinusite,

urticaire

œdème

angioneurotique,

polypose

nasale,

asthme).

réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez des sujets qui présentaient les

problèmes médicaux mentionnés ci-dessus. Les personnes correspondant à ce profil sont

exposées à un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir

eu de réaction indésirable. On doit aussi tenir compte du risque de réaction croisée entre

différents

AINS

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Réactions

d’hypersensibilité, Réactions anaphylactoïdes

la présence d’un ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal en poussée évolutive ou

d’hémorragie gastro-intestinale évolutive;

la présence d’une hémorragie vasculaire cérébrale;

la présence d’une maladie intestinale inflammatoire;

la présence d’une dysfonction hépatique grave ou d’une hépatopathie évolutive;

la présence d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou

0,5 mL/sec) ou d’une néphropathie qui s’aggrave (la surveillance s’impose chez les

sujets qui présentent une atteinte rénale de gravité moindre en raison du risque de

détérioration de leur fonction rénale lorsqu’ils prennent des AINS) (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale

une hyperkaliémie avérée (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction

rénale, Équilibre hydroélectrolytique

les personnes de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité du célécoxib n’ayant pas été

établies dans ce groupe d’âge.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Risque de manifestation cardiovasculaire indésirable : cardiopathie ischémique,

maladie vasculaire cérébrale, insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV

de

la

NYHA)

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Système

cardiovasculaire et ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire).

MAR-CELECOXIB (célécoxib) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Le

célécoxib, particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associée à une

fréquence

accrue

d’accidents

thrombotiques

cardiovasculaires

graves

(comme

un

infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral) qui peuvent être mortels. Ce

risque accru est comparable à celui observé avec l’emploi de fortes doses de diclofénac

(≥150 mg par jour) ou d’ibuprofène (≥2400 mg par jour). Il ne faut PAS utiliser MAR-

CELECOXIB à des doses supérieures à 200 mg/jour en présence d’une cardiopathie

ischémique (comprenant, SANS s’y limiter : infarctus aigu du myocarde, antécédents

d’infarctus du myocarde et/ou angine de poitrine) et/ou d’une maladie vasculaire

cérébrale

(comprenant,

SANS

s’y

limiter :

accident

vasculaire

cérébral,

accident

ischémique

transitoire

et/ou

cécité

monoculaire

transitoire)

et/ou

d’insuffisance

cardiaque (classes II à IV de la NYHA), et/ou de facteurs de risque de maladie

cardiovasculaire.

D’après les résultats d’une méta-analyse d’essais à répartition aléatoire ayant comparé

différents AINS, le célécoxib est associé à un risque cardiovasculaire plus important que

celui observé avec un placebo. Les résultats d’études d’observation menées auprès de

vastes populations corroborent aussi cette observation.

Le risque d’accidents thrombotiques cardiovasculaires pourrait augmenter en début de

traitement et s’intensifier avec la poursuite du traitement. Les patients atteints de

maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent

être exposés à un risque accru (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire).

Pour

réduire

au

minimum

le

risque

de

manifestation

cardiovasculaire indésirable, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible

pour la période de traitement la plus courte possible Chez les patients qui présentent un

risque élevé de manifestation cardiovasculaire indésirable, d’autres stratégies de prise

en charge QUI EXCLUENT les AINS, en particulier le célécoxib, le diclofénac et

l’ibuprofène, doivent être envisagées en première intention.

Comme les autres AINS, MAR-CELECOXIB

peut favoriser une rétention sodique

proportionnelle à la dose faisant intervenir un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer

l’élévation de la tension artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance

cardiaque

congestive (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale,

Équilibre hydroélectrolytique).

Risque

de

manifestations

gastro-intestinales

indésirables

(voir

MISES

EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Comme

les

autres

AINS,

le

célécoxib

est

associé

à

une

fréquence

accrue

de

manifestations gastro-intestinales indésirables (telles les ulcérations, les perforations et

les obstructions gastroduodénales et les hémorragies gastro-intestinales).

Risque durant la grossesse : Il faut prescrire MAR-CELECOXIB avec prudence

durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. L’emploi de MAR-

CELECOXIB est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la

grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et

d’inertie

utérine

(prolongation

de

l’accouchement)

(voir

CONTRE-

INDICATIONS).

Généralités

patients

fragiles

affaiblis

peuvent

moins

bien

tolérer

effets

indésirables;

conséquent, une attention particulière devrait être portée au traitement de cette population.

Pour réduire au minimum le risque potentiel de manifestations indésirables, la dose

efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte

possible

. Comme avec les autres AINS, la prudence est recommandée dans le traitement des

patients âgés, qui sont plus sujets à l’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les

patients à risque élevé, d’autres schémas de traitement ne comportant pas d’AINS devraient

être envisagés.

Le célécoxib N’EST PAS recommandé en association avec d’autres AINS, à l’exception de

l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence d’effet synergique

bénéfique démontré résultant d’une telle association et du risque additionnel de manifestations

indésirables

celle-ci

comporte

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

médicament-médicament,

L’acide

acétylsalicylique

[AAS]

et

les

autres

AINS

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir

TOXICOLOGIE

Cancérogenèse

Pouvoir mutagène.

Système cardiovasculaire

MAR-CELECOXIB

est

un

anti-inflammatoire

non

stéroïdien

(AINS).

Le

célécoxib,

particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à un risque accru de

d’accidents thrombotiques cardiovasculaires graves (comme un infarctus du myocarde et

un accident vasculaire cérébral) qui peuvent être mortels. Ce risque est comparable à

celui observé avec l’emploi de fortes doses de diclofénac (≥ 150 mg/jour) ou d’ibuprofène

(≥ 2400 mg/jour). Certaines études d’observation ont révélé que le risque d’accidents

thrombotiques cardiovasculaires commençait à augmenter dès les premières semaines de

traitement. Ce risque augmentait avec la durée du traitement par un AINS.

L’augmentation relative du risque d’accidents thrombotiques cardiovasculaires graves au

cours du traitement par un AINS semble comparable chez les patients qui présentent une

maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire et chez ceux qui n’en

présentent pas. Cependant, chez ceux qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou

des facteurs de risque cardiovasculaire durant le traitement, le risque absolu d’accidents

thrombotiques cardiovasculaires graves était plus élevé, compte tenu de leur taux initial

plus élevé.

Selon les résultats de certaines méta-analyses d’essais cliniques à répartition aléatoire et

d’études épidémiologiques, l’administration de doses supérieures à 200 mg/jour serait

associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez ces patients. Il ne faut PAS

utiliser

MAR-CELECOXIB

à

des

doses

supérieures

à

200 mg/jour

en

présence

de

cardiopathie

ischémique,

de

maladie

vasculaire

cérébrale,

d’insuffisance

cardiaque

(classes II à IV de la NYHA) ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (p. ex.,

hypertension,

hyperlipidémie,

diabète

et

tabagisme)

(voir

ESSAIS

CLINIQUES,

Innocuité cardiovasculaire – Méta-analyse des études sur le traitement chronique).

Une

étude

d’innocuité

à

double

insu

et

à

répartition

aléatoire

intitulée

Prospective

Randomized

Evaluation

of

Celecoxib

Integrated

Safety

vs.

Ibuprofen

or

Naproxen

(PRECISION) a été réalisée pour comparer le célécoxib au naproxène et à l’ibuprofène

chez des patients qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé d’une

telle maladie. Il s’est avéré que le célécoxib administré à raison de 100 à 200 mg 2 f.p.j.

(dose quotidienne totale moyenne : 209 mg) était non inférieur au naproxène administré à

raison

de

375

à

500 mg

2

f.p.j.

(dose

quotidienne

totale

moyenne

:

852 mg)

et

à

l’ibuprofène administré à raison de 600 à 800 mg 3 f.p.j. (dose quotidienne totale moyenne

:

2045 mg)

à

l’égard

de

la

première

manifestation

du

principal

paramètre

cardiovasculaire combiné de l’APTC (Antiplatelet Trialists Collaboration), qui comprenait

la mortalité d’origine cardiovasculaire (y compris la mortalité d’origine hémorragique),

l’infarctus du myocarde non mortel et l’accident vasculaire cérébral non mortel. La dose

moyenne d’ibuprofène évaluée dans cette étude dépassait la posologie recommandée

actuellement (soit une dose d’entretien quotidienne maximale de 1200 mg en prises

fractionnées). (Voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales).

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du MAR-CELECOXIB à des

patients

présentant

des

facteurs

de

risque

de

maladie

cardiovasculaire,

de

maladie

vasculaire cérébrale ou de néphropathie, tels que ceux qui sont mentionnés ci-après (liste

NON exhaustive) :

hypertension;

dyslipidémie / hyperlipidémie;

diabète sucré;

insuffisance cardiaque congestive (classe I de la NYHA);

coronaropathie (athérosclérose);

artériopathie périphérique;

tabagisme;

clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s

infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou angine;

accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire

transitoire.

L’emploi d’un AINS tel que le célécoxib peut provoquer de l’hypertension ou aggraver une

hypertension préexistante, ce qui peut, dans un cas comme dans l’autre, augmenter le risque

cardiovasculaire tel qu’il est décrit ci-dessus. Par conséquent, on doit mesurer régulièrement la

tension

artérielle

patients.

faut

envisager

mettre

traitement

MAR-

CELECOXIB si celui-ci entraîne l’apparition ou l’aggravation d’une hypertension.

Comme les autres AINS, le célécoxib peut provoquer de la rétention hydrique et de l’œdème, et

pourrait exacerber l’insuffisance cardiaque par le jeu d’un mécanisme rénal (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique

Chez les patients qui présentent un risque élevé de manifestation indésirable cardiovasculaire,

d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS, en particulier le

célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofène, devraient être envisagées en première intention.

Pour

réduire au minimum le risque potentiel de manifestation cardiovasculaire indésirable, on

recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus

courte possible.

Parmi 3 essais cliniques d’une durée approximative de 3 ans menés après répartition aléatoire,

un essai a révélé une augmentation des complications cardiovasculaires graves (surtout des

infarctus du myocarde) par rapport au placebo; cette augmentation était liée à la dose de

célécoxib et était décelable aux doses égales ou supérieures à 200 mg, 2 f.p.j.

Fonction endocrinienne et métabolisme

Corticostéroïdes :

Le célécoxib n’est pas un substitut des corticostéroïdes et il NE TRAITE

PAS l’insuffisance corticosurrénalienne. Le sevrage brusque des corticostéroïdes peut exacerber

les manifestations d’une maladie répondant à la corticothérapie. Si on doit interrompre la

corticothérapie chez un patient qui suit un traitement de longue durée, on doit prendre soin d’en

diminuer

graduellement

dose

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes

Appareil digestif

Il existe un risque continu de manifestations toxiques digestives graves (parfois mortelles),

comme des ulcérations, de l’inflammation, des perforations, des obstructions et des hémorragies

gastroduodénales annoncées ou non par des symptômes avant-coureurs, chez les patients traités

par des AINS, y compris le célécoxib. Des troubles digestifs bénins, comme de la dyspepsie,

sont courants et peuvent également se manifester en tout temps. Les professionnels de la santé

doivent donc être vigilants à l’égard des ulcérations et des saignements chez les patients traités

par le célécoxib, même si ces personnes n’ont pas d’antécédents de symptomatologie digestive.

La plupart des cas de mortalité rapportés spontanément à la suite de manifestations digestives

sont survenus chez des sujets âgés ou affaiblis; par conséquent, une attention particulière devrait

être apportée au traitement de cette population.

Pour réduire au minimum le risque potentiel

de manifestation digestive grave, on recommande de prescrire la dose efficace la plus

faible pour la durée de traitement la plus courte possible.

Chez les patients à risque élevé,

d’autres schémas de traitement ne comportant pas d’AINS devraient être envisagés (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées

On recommande d’informer les patients des signes et des symptômes d’une réaction toxique

digestive grave et de leur indiquer de cesser de prendre MAR-CELECOXIB et de consulter

immédiatement un médecin s’ils en observent l’apparition. La pertinence d’une surveillance

périodique par des épreuves de laboratoire N’A PAS été démontrée, pas plus qu’elle n’a fait

l’objet d’une évaluation appropriée. La plupart des patients éprouvant un effet indésirable grave

touchant le tube digestif supérieur en cours de traitement ne présentent pas de symptômes. On a

établi qu’environ 1 % des patients traités par les AINS durant 3 à 6 mois et environ 2 à 4 % de

ceux

traités

durant

subissent

ulcères,

hémorragies

macroscopiques

perforations du tube digestif supérieur attribuables aux AINS. Cette tendance se maintient avec

la poursuite du traitement; la probabilité de manifestation digestive grave augmente donc avec

la durée du traitement. Néanmoins, le traitement de courte durée n’est pas pour autant dénué de

risque de manifestation digestive grave.

On doit faire preuve de prudence en prescrivant MAR-CELECOXIB à des patients qui ont des

antécédents d’ulcère gastroduodénal ou d’hémorragies digestives. Les études ont en effet

montré que, s’ils prennent des AINS, ces patients sont exposés à un risque d’hémorragie

digestive plus de 10 fois supérieur à celui des patients qui n’ont ni l’un ni l’autre de ces facteurs

risque.

Parmi

autres

facteurs

risque

d’ulcération

d’hémorragie

digestives,

mentionnons également une infection à

Helicobacter pylori

, le vieillissement, un traitement

prolongé par un AINS, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de

santé

général

l’emploi

concomitant

d’un

médicament

appartenant

l’une

classes

suivantes :

anticoagulants (p. ex., la warfarine);

antiplaquettaires (p. ex., l’AAS, le clopidogrel);

corticostéroïdes pour administration orale (p. ex., la prednisone);

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., le citalopram, la

paroxétine, la fluoxétine, la sertraline).

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’un antagoniste des

récepteurs H

de l’histamine, d’un antiacide, ou des deux, prévienne l’apparition d’effets

indésirables digestifs, ni qu'elle permette de poursuivre le traitement par le célécoxib advenant

de tels effets.

Au cours des essais cliniques, l’administration de célécoxib a été accompagnée d’une faible

fréquence d’ulcération gastroduodénale et d’effets indésirables graves sur le tube digestif (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques

Lors d’une étude prospective portant sur les résultats à long terme menée chez des patients

arthrosiques et polyarthritiques (étude CLASS), on n’a relevé aucune différence significative

quant à la fréquence des complications ulcéreuses entre les patients qui avaient reçu du

célécoxib à une dose supérieure aux doses thérapeutiques (400 mg, 2 f.p.j.) et qui prenaient

concomitamment de l’AAS (N = 882), et les patients des deux groupes de comparaison traités

par 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j., et 75 mg de diclofénac, 2 f.p.j., respectivement. La fréquence

des complications ulcéreuses et des ulcères symptomatiques était plus faible chez les patients du

groupe célécoxib que chez les patients du groupe ibuprofène ne prenant pas d’AAS. Au cours

des essais de comparaison avec un agent actif, on a obtenu avec toutes les doses de célécoxib un

taux d’ulcération gastroduodénale vérifiée par endoscopie inférieur à celui de l’AINS comparé.

En ce qui a trait aux essais comparatifs avec placebo, les taux obtenus étaient similaires (voir

ESSAIS CLINIQUES, Études endoscopiques

Appareil génito-urinaire

Certains AINS peuvent causer des signes ou des symptômes urinaires persistants (douleur

vésicale, dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent se

manifester à tout moment du traitement par une AINS. Si de tels symptômes se manifestent et

ne s’expliquent pas autrement, on doit interrompre le traitement par MAR-CELECOXIB afin de

vérifier si les symptômes disparaissent avant de procéder à des examens urologiques ou à un

traitement.

Hématologie

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines perturbent la fonction plaquettaire à

des degrés variables. Par conséquent, les patients vulnérables aux effets d’une telle action – p.

ex., les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie ou d’un

trouble de la fonction plaquettaire – doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils

reçoivent MAR-CELECOXIB.

À la posologie recommandée, le célécoxib n’altère généralement pas la numération plaquettaire,

le temps de prothrombine ou temps de Quick (TQ), le temps de céphaline, ni l'agrégation

plaquettaire (voir

ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales, Fonction plaquettaire)

Anticoagulants :

De nombreuses études ont démontré que l’utilisation concomitante d’AINS et

d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de MAR-

CELECOXIB et de warfarine commande une surveillance étroite du Rapport international

normalisé (RIN).

En dépit de la surveillance du RIN en vue de le maintenir dans un intervalle de valeurs

thérapeutiques, il est possible que les saignements augmentent.

Dans le cadre de la pharmacovigilance, de graves hémorragies (dont certaines ont provoqué la

mort) ont été signalées, surtout chez les personnes âgées, chez les patients qui reçoivent du

célécoxib en concomitance avec la warfarine ou des médicaments semblables (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES -

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

du produit

Effets antiplaquettaires :

Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été démontré

qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à

l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est réversible; cet effet est

aussi quantitativement moins important ou de moindre durée. À la posologie recommandée, le

célécoxib ne semble pas inhiber l’agrégation des plaquettes (voir

ESSAIS CLINIQUES,

Études spéciales, Fonction plaquettaire)

L’efficacité du célécoxib et des autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été

démontrée; par conséquent, ils NE DOIVENT PAS être substitués à l’AAS ni à d’autres agents

antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les

traitements antiplaquettaires (p. ex., l’AAS) NE DOIVENT PAS être interrompus. Certaines

données indiquent que l’emploi d’un AINS en concomitance avec l’AAS peut considérablement

atténuer

effets

cardioprotecteurs

l’AAS

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, L’acide acétylsalicylique

[AAS] et les autres AINS

La prise concomitante de MAR-CELECOXIB et de faibles doses d’AAS augmente le risque

d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales.

Dyscrasies sanguines :

Bien que rares, les dyscrasies sanguines (telles

neutropénie,

leucopénie, thrombopénie, anémie aplasique et agranulocytose) associées à un traitement par les

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) risquent d'avoir de graves conséquences.

Les patients traités par des AINS, y compris le célécoxib, peuvent faire de l'anémie. Les

facteurs en cause peuvent être une rétention hydrique, un saignement digestif ou un effet sur

l’érythropoïèse qui n’est pas encore parfaitement compris. On doit vérifier régulièrement

l’hémoglobinémie et l’hématocrite des patients qui suivent un traitement de longue durée par un

AINS, y compris MAR-CELECOXIB, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte

sanguine.

Au cours des essais cliniques comparatifs, on a rapporté des cas d’anémie à une fréquence de

0,6 % avec le célécoxib et de 0,4 % avec le placebo. Des hémorragies graves susceptibles

d’entraîner la mort ont été signalées chez des patients, surtout des personnes âgées, qui

recevaient du célécoxib en concomitance avec de la warfarine ou un agent semblable (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

médicament-médicament

EFFETS

INDÉSIRABLES,

Effets

indésirables

du

médicament

signalés

après

la

commercialisation du produit

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations à la limite de la normale peuvent se produire dans les résultats d’une ou de

plusieurs épreuves de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) chez

environ 15 % des patients traités par un AINS. Il peut arriver que ces anomalies s'accentuent,

restent essentiellement inchangées ou disparaissent avec la poursuite du traitement.

Au cours des essais cliniques comparatifs portant sur le célécoxib, la fréquence des hausses à la

limite de la normale dans les résultats des épreuves hépatiques s’est située à 6 % dans le cas du

célécoxib et à 5 % dans le cas du placebo. Environ 0,2 % des patients traités par le célécoxib et

0,3 % des témoins recevant un placebo ont présenté des hausses notables des taux d’ALAT et

d’ASAT.

Le patient qui présente des symptômes ou des signes d’insuffisance hépatique, ou dont les

épreuves révèlent des anomalies, devra être suivi étroitement afin de dépister toute réaction

hépatique plus grave qui pourrait survenir durant le traitement par MAR-CELECOXIB. On a

rapporté des réactions hépatiques graves associées au célécoxib, notamment des cas de nécrose

hépatique et d’insuffisance hépatique (ayant causé la mort ou nécessité une greffe de foie) ainsi

que des cas d’hépatite fulminante (ayant causé la mort), d’hépatite cholestatique (ayant causé la

mort) et d’ictère.

Bien que de telles réactions soient rares, on devra cesser le traitement par MAR-CELECOXIB

si les anomalies des résultats des épreuves hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et

des symptômes évocateurs d’une hépatopathie (p. ex., ictère) se déclarent, ou encore, en cas de

manifestations générales (p. ex., éosinophilie associée à une éruption cutanée, etc.) (voir

CONTRE-INDICATIONS

S’il est nécessaire de prescrire ce médicament en présence d’une altération de la fonction

hépatique, le traitement devra être administré sous étroite surveillance.

Réactions d'hypersensibilité

Allergies aux sulfamides :

Voir

CONTRE-INDICATIONS

Réactions anaphylactoïdes :

Comme c’est le cas en général avec les anti-inflammatoires non

stéroïdiens, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients qui n’ont jamais

été exposés au célécoxib. Selon les données obtenues depuis la mise en marché du produit, de

très rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et d’œdème angioneurotique ont été

signalés chez des patients qui prenaient du célécoxib. On NE DOIT PAS administrer MAR-

CELECOXIB aux patients qui présentent la triade provoquée par l’aspirine. Ce complexe

symptomatique se produit habituellement chez des patients asthmatiques qui font une rhinite,

avec ou sans polypose nasale, et qui, après avoir pris de l’AAS ou d’autres AINS, sont pris d'un

bronchospasme grave pouvant être fatal (voir

CONTRE-INDICATIONS

Intolérance

à

l’acide

acétylsalicylique

(AAS) :

doit

administrer

MAR-

CELECOXIB aux patients qui présentent le syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS

(rhinosinusite, urticaire ou œdème angioneurotique, polypose nasale, asthme) chez qui l’asthme,

l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations

allergiques

sont

déclenchés

l’AAS

d’autres

AINS.

réactions

anaphylactoïdes

mortelles se sont produites chez certains sujets qui présentaient les problèmes médicaux

mentionnés ci-dessus. Les personnes correspondant à ce profil sont exposées à un risque de

réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable (voir

CONTRE-INDICATIONS

Réaction croisée :

Les patients allergiques à un anti-inflammatoire non stéroïdien peuvent

l’être également à n’importe quel autre.

Graves réactions cutanées :

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau

Fonction immunitaire

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infection, Méningite aseptique

Infection

Comme les autres AINS, le célécoxib peut masquer les signes et les symptômes d’une infection

sous-jacente.

Méningite aseptique :

On a observé, dans de rares cas et avec certains AINS, des symptômes

de méningite aseptique (raideur cervicale, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou

obnubilation). Les patients qui souffrent d'une maladie auto-immune (lupus érythémateux

disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent prédisposés à cette réaction. Le médecin doit

donc être particulièrement vigilant quant à la possibilité d'une telle complication chez ces

patients.

Fonction neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vue brouillée,

des vertiges, des acouphènes, une perte d’audition, de l’insomnie ou des symptômes de

dépression lors d’un traitement par un AINS comme le célécoxib. Les patients qui éprouvent

ces symptômes doivent faire preuve de prudence dans la conduite d’activités exigeant de la

vigilance.

Ophtalmologie

On a signalé des cas de vue brouillée ou de baisse de l’acuité visuelle chez les patients traités

par des AINS. On doit cesser le traitement par MAR-CELECOXIB chez tout patient qui

présente de tels symptômes et le soumettre à un examen des yeux. Les patients qui suivent un

traitement de longue durée par MAR-CELECOXIB doivent subir des examens périodiques de

la vue.

Considérations dans le contexte périopératoire

Contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien :

Voir

CONTRE-INDICATIONS

Psychiatrie

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique

Fonction rénale

Chez l’animal, l’administration d’AINS pendant une période prolongée s'est accompagnée d'une

nécrose médullaire rénale et d’autres lésions rénales. Chez l’être humain, on a signalé des

manifestations telles qu’une néphrite interstitielle aiguë, une hématurie, une protéinurie légère

ainsi que des cas isolés de syndrome néphrotique et de glomérulonéphrite aiguë.

Une insuffisance rénale liée aux AINS peut survenir chez les patients qui présentent des états

précurseurs d’une affection rénale menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume

sanguin. Dans ces situations, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation

rénale et de la filtration glomérulaire (FG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut

entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines qui se traduit par une altération de la

fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce type de néphrotoxicité sont ceux qui

présentent déjà une insuffisance rénale (FG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés,

ceux qui suivent un régime hyposodé, les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive,

de cirrhose ou d’insuffisance hépatique, ceux qui prennent un inhibiteur de l’enzyme de

conversion

l’angiotensine,

antagoniste

récepteurs

l’angiotensine

cyclosporine ou un diurétique, ainsi que les patients âgés. Chez ces patients, on doit exercer une

surveillance de la fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic

vital ont été signalés après un traitement de courte durée par des AINS chez des patients dont la

fonction rénale était normale ou altérée. Même chez les patients à risque qui tolèrent les AINS

dans des conditions stables, il peut se produire une décompensation de la fonction rénale

pendant les périodes où l’organisme subit un stress accru (p. ex., déshydratation causée par une

gastro-entérite). L’arrêt du traitement par les AINS est généralement suivi du rétablissement de

l’état préthérapeutique.

Les effets sur la fonction rénale observés au cours des essais cliniques effectués sur le célécoxib

sont

révélés

similaires

ceux

produits

AINS

étaient

comparés

(voir

CONTRE-INDICATIONS

.

On doit faire preuve de prudence quand on amorce un traitement par un AINS, tel que MAR-

CELECOXIB,

chez

patients

gravement

déshydratés.

recommande

rétablir

l’hydratation du patient avant d’amorcer le traitement. La prudence est également recommandée

en présence d’une affection rénale préexistante.

Néphropathie grave :

On ne dispose d’aucune donnée tirée d’essais cliniques comparatifs

concernant l’usage de célécoxib chez des patients atteints d’une néphropathie grave. Après la

commercialisation du célécoxib, des cas d’insuffisance rénale grave, certains ayant nécessité

une dialyse et d’autres ayant entraîné la mort, ont été signalés chez des patients atteints

d’insuffisance rénale. Par conséquent, comme pour les autres AINS, on ne recommande pas le

traitement par MAR-CELECOXIB chez les patients atteints d’une néphropathie grave. On doit

exercer une surveillance de la fonction rénale, surtout chez les populations à risque élevé telles

que les personnes âgées, les personnes atteintes de maladie cardiovasculaire ou de diabète, de

même que les patients faisant un usage concomitant d’un diurétique ou d’un inhibiteur de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (voir

CONTRE-INDICATIONS

Équilibre hydroélectrolytique :

L’utilisation des AINS tels que le célécoxib peut favoriser une

rétention sodique proportionnelle à la dose, ce qui peut provoquer une rétention hydrique et un

œdème pouvant conduire à une élévation de la tension artérielle et à une exacerbation de

l’insuffisance cardiaque congestive. La prudence est donc de rigueur quand on administre

MAR-CELECOXIB chez les personnes en insuffisance cardiaque, les hypertendus, les patients

dont la fonction cardiaque est déficiente, les sujets âgés et ceux atteints de toute autre affection

prédisposant à la rétention hydrique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire).

Le traitement par les AINS, y compris le célécoxib, comporte un risque d’hyperkaliémie,

surtout chez les sujets atteints d’affections telles que le diabète sucré ou l’insuffisance rénale, de

même

chez

patients

âgés

reçoivent

traitement

concomitant

adrénolytiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine II, la cyclosporine ou certains diurétiques.

recommande

donc

dosages

périodiques

électrolytes

(voir

CONTRE-

INDICATIONS

Au cours des essais cliniques, on a signalé de la rétention hydrique chez 2,1 % des patients

traités par le célécoxib (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables survenus au

cours des essais cliniques

). Lors d’une étude rétrospective sur les résultats à long terme (étude

CLASS), les taux d’hypertension chez les patients qui ont reçu 400 mg de célécoxib, 2 f.p.j. (N

= 3987), 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j. (N = 1985) ou 75 mg de diclofénac, 2 f.p.j. (N = 1996)

ont été de 2,0 %, 3,1 % et 2,0 %, respectivement. Les taux d’œdème correspondants ont été de

3,7 %, 5,2 % et 3,5 %, respectivement (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

survenus au cours des essais cliniques

Appareil respiratoire

Bien que rares, les réactions asthmatiques à l’AAS sont un indice très important de sensibilité à

l’AAS et aux AINS. Elles surviennent plus fréquemment chez les patients asthmatiques

présentant une polypose nasale. Des cas de pneumonite, dont certains graves, ont été identifiés

chez des patients traités par le célécoxib.

Fonction sexuelle et reproductive

Comme avec tout autre médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclooxygénase/des

prostaglandines, le célécoxib peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes

qui tentent de concevoir. Par conséquent, on devrait envisager l’interruption du traitement par

MAR-CELECOXIB chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une

évaluation pour infertilité.

Peau

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves (p. ex., syndrome de Stevens-Johnson,

érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythrodermie et érythème polymorphe) ont été

associées à l’utilisation de certains AINS. Comme la fréquence de ces réactions est faible, elles

ont habituellement été signalées après la commercialisation des produits chez des patients qui

prenaient

d’autres

médicaments

également

susceptibles

provoquer

l’apparition

réactions cutanées graves. La relation de causalité N’EST DONC PAS établie. Ces réactions

peuvent menacer le pronostic vital, mais elles peuvent être réversibles si l’on interrompt

l’administration de l’agent causal et si on instaure un traitement approprié. En cas d’éruption

cutanée, on doit informer les patients de cesser de prendre leur AINS et de consulter leur

médecin afin que celui-ci évalue la réaction et leur indique les mesures à prendre, y compris les

autres traitements qu’ils devront peut-être interrompre.

De graves réactions cutanées, dont certaines ont été mortelles, notamment l’érythrodermie, le

syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été signalées

très

rares

occasions

dans

cadre

l’emploi

célécoxib

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

du produit

). Le risque de telles manifestations semble plus élevé au début du traitement; en

effet, dans la majorité des cas, la réaction cutanée s’est produite au cours du premier mois de

traitement. Il convient donc de cesser l’emploi de MAR-CELECOXIB dès les premiers signes

d’éruptions cutanées, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Populations particulières

Femmes enceintes : MAR-CELECOXIB est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième

trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et

d’inertie

utérine

(prolongation

de

l’accouchement)

(

voir

TOXICOLOGIE).

Il

faut

prescrire MAR-CELECOXIB avec prudence durant le premier et le deuxième trimestres

de la grossesse (

voir

TOXICOLOGIE).

Les AINS, y compris le célécoxib, peuvent entraîner une diminution du volume de liquide

amniotique, voire un oligoamnios. De tels effets peuvent se produire dans les quelques jours

suivant la mise en route du traitement et sont généralement réversibles. Les taux d’oligoamnios

recensé après 2 à 8 semaines de traitement par un AINS s’élevait à 38 %, et parfois plus. On a

de plus observé que les AINS causaient une importante réduction de la production d’urine par le

fœtus, phénomène qui précédait la diminution du volume de liquide amniotique. Il faut

surveiller attentivement le volume de liquide amniotique des femmes enceintes qui reçoivent

MAR-CELECOXIB.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet défavorable sur la grossesse

et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Les données d’études épidémiologiques

semblent mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque

après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été

associée à une augmentation des pertes pré et post-implantation et de la mortalité embryofœtale.

En outre, on a signalé une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris

cardiovasculaires, chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines

durant la période de l’organogenèse.

Femmes qui allaitent

: (Voir

CONTRE-INDICATIONS

Enfants (< 18 ans)

: (Voir

CONTRE-INDICATIONS

Personnes

âgées

(>

65

ans) :

patients

plus

(groupe

d’âge

auquel

correspondent les expressions

personnes âgées

patients âgés

sujets âgés

utilisées dans le

présent document) et les patients fragiles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter divers

effets indésirables causés par les AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec

la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les

hémorragies. La plupart des manifestations gastro-intestinales mortelles surviennent au sein de

cette population. Les patients âgés sont en outre plus vulnérables aux lésions du bas œsophage,

y compris les ulcères et les hémorragies. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement à

une dose plus faible que la dose habituellement recommandée et ajuster la posologie au besoin,

tout en exerçant une surveillance attentive du patient.

La population âgée a fait l'objet d'études sur le célécoxib. Sur l’ensemble des patients traités par

le célécoxib au cours des essais cliniques, plus de 3 300 avaient de 65 à 74 ans (25 %), tandis

qu’environ 1 300 autres avaient 75 ans ou plus (10 %) (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Même si on a noté une tendance plus élevée aux réactions indésirables chez les personnes

âgées, on n'a constaté aucune différence importante en matière d’innocuité ou d'efficacité entre

ces sujets et les plus jeunes (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil

digestif

EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables du médicament

Métaboliseurs

lents

du

CYP

2C9 :

doit

user

prudence

l’on

prescrit

MAR-

CELECOXIB à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils

métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9. Chez ces patients, la dose maximale

recommandée est de 100 mg par jour (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Surveillance et épreuves de laboratoire

Système

cardiovasculaire :

(Hypertension) :

doit

surveiller

régulièrement

tension

artérielle durant le traitement par MAR-CELECOXIB.

Système hématopoïétique :

On doit vérifier régulièrement l’hémoglobinémie, l’hématocrite et

la numération globulaire des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y

compris MAR-CELECOXIB, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte sanguine.

L’administration

concomitante

MAR-CELECOXIB

warfarine

commande

surveillance étroite du Rapport international normalisé (RIN).

Fonction hépatique :

Les patients qui présentent des symptômes ou des signes d’insuffisance

hépatique, ou dont les épreuves de la fonction hépatique révèlent des anomalies, devront être

suivis étroitement afin de dépister toute réaction hépatique plus grave qui pourrait survenir

durant

traitement

MAR-CELECOXIB.

devra

cesser

traitement

MAR-

CELECOXIB si les anomalies des résultats des épreuves de la fonction hépatique persistent ou

s’aggravent.

Grossesse :

Il faut surveiller attentivement le volume de liquide amniotique des femmes

enceintes qui reçoivent MAR-CELECOXIB, car le célécoxib peut entraîner une diminution du

volume de liquide amniotique, voire un oligoamnios (voir

Populations particulières

). Le

célécoxib est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Fonction rénale :

On doit surveiller la fonction rénale (créatininémie et teneur du sang en urée,

etc.) des patients à risque élevé, tels les sujets âgés, les patients atteints d’une néphropathie

avancée, de maladie cardiovasculaire ou de diabète, de même que chez les patients qui

reçoivent, en concomitance, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA (voir

CONTRE-

INDICATIONS

). On devra cesser le traitement par MAR-CELECOXIB si les anomalies des

résultats des épreuves de la fonction rénale persistent ou s’aggravent.

On doit mesurer régulièrement le taux des électrolytes comme la kaliémie chez les patients qui

suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris MAR-CELECOXIB, au moindre

signe ou symptôme de néphropathie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Parmi les patients traités par le célécoxib au cours des essais cliniques, environ 4 250 l’ont reçu

pour de l’arthrose, environ 2 100, pour de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et 1 050, comme

analgésique postopératoire. Plus de 8 500 patients ont reçu une dose quotidienne de célécoxib

d’au moins 200 mg (100 mg, 2 f.p.j. ou 200 mg, 1 f.p.j.), dont plus de 400, une dose de 800 mg

(400 mg, 2 f.p.j.). Environ 3 900 patients ont pris ces doses de célécoxib durant 6 mois ou plus,

environ 2 300 les ont prises durant 1 an ou plus et 124 patients les ont reçues pendant 2 ans ou

plus.

La population âgée a fait l'objet d'études sur le célécoxib. Sur l’ensemble des patients traités par

le célécoxib au cours des essais cliniques, plus de 3 300 avaient de 65 à 74 ans, tandis

qu’environ 1 300 autres avaient 75 ans ou plus. Même si on a noté une tendance plus élevée aux

réactions indésirables chez les personnes âgées, on n'a constaté aucune différence importante en

matière

d’innocuité

d'efficacité

entre

sujets

plus

jeunes.

Dans

études

endoscopiques qui ont porté sur plus de 800 patients âgés, le taux d’ulcération gastroduodénale

n’a pas été différent de celui obtenu pour les patients plus jeunes. D’autres données cliniques

n’ont pas davantage fait ressortir de différence de la réponse clinique entre les sujets âgés et les

plus jeunes, bien que l’on ne puisse pas écarter la plus grande vulnérabilité de certains patients

âgés.

Les essais cliniques qui comportaient une évaluation de la fonction rénale, d’après la filtration

glomérulaire, le taux d’AUS et la créatininémie, de même que de la fonction plaquettaire, par la

mesure du temps de saignement et de l’agrégation plaquettaire, n’ont pas fait ressortir de

différence entre les volontaires âgés et les plus jeunes.

Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sur l’arthrite, présentés dans la

demande d’homologation

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la

pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

associés

médicament

sont

tirés

d’études

cliniques

s’avèrent

utiles

pour

détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

On trouvera au Tableau 1 tous les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité,

survenus à une fréquence ≥ 2 % chez les patients traités par le célécoxib pour de l’arthrose ou

de la polyarthrite rhumatoïde, dans le cadre des 12 essais comparant le célécoxib à un placebo, à

un médicament de comparaison, ou aux deux à la fois.

Tableau 1

Effets indésirables survenus chez ≥ 2 % des patients traités par le célécoxib durant les

essais sur l’arthrite présentés dans la demande d’homologation initiale

Célécoxib

100 - 200mg,

2 f.p.j. et

200 mg, 1 f.p.j

(n=4146)

Placebo

(n = 1864)

Naproxène

500 mg,

2 f.p.j.

(n = 1366)

Ibuprofène

800 mg,

3 f.p.j.

(n = 387)

Diclofénac

75 mg,

2 f.p.j.

(n = 345)

Appareil digestif

Douleur abdominale

4,1 %

2,8 %

7,7 %

9,0 %

9,0 %

Diarrhée

5,6 %

3,8 %

5,3 %

9,3 %

5,8 %

Dyspepsie

8,8 %

6,2 %

12,2 %

10,9 %

12,8 %

Flatulence

2,2 %

1,0 %

3,6 %

4,1 %

3,5 %

Nausées

3,5 %

4,2 %

6,0 %

3,4 %

6,7 %

Troubles généraux

Dorsalgie

2,8 %

3,6 %

2,2 %

2,6 %

0,9 %

Œdème périphérique

2,1 %

1,1 %

2,1 %

1,0 %

3,5 %

Blessure accidentelle

2,9 %

2,3 %

3,0 %

2,6 %

3,2 %

Systèmes nerveux central et périphérique

Étourdissements

2,0 %

1,7 %

2,6 %

1,3 %

2,3 %

Céphalées

15,8 %

20,2 %

14,5 %

15,5 %

15,4 %

Psychiatrie

Insomnie

2,3 %

2,3 %

2,9 %

1,3 %

1,4 %

Appareil respiratoire

Pharyngite

2,3 %

1,1 %

1,7 %

1,6 %

2,6 %

Rhinite

2,0 %

1,3 %

2,4 %

2,3 %

0,6 %

Sinusite

5,0 %

4,3 %

4,0 %

5,4 %

5,8 %

Au cours des essais cliniques comparant le célécoxib à un placebo ou à un traitement de

comparaison, le taux d’abandon attribuable à des effets indésirables s’est élevé à 7,1 % chez les

patients traités par le célécoxib et à 6,1 % chez ceux recevant un placebo. La dyspepsie et la

douleur abdominale ont été les motifs les plus fréquents d’abandon dans les groupes de

traitement par le célécoxib (0,8 % et 0,7 % des patients les ayant respectivement invoqués).

Parmi les témoins recevant un placebo, 0,6 % des sujets ont abandonné le traitement en raison

de dyspepsie et 0,6 %, en raison de douleur abdominale.

Les effets indésirables observés lors de l’étude portant sur les résultats à long terme (où des

doses de célécoxib 4 fois et 2 fois supérieures aux doses recommandées ont été administrées

pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement) sont comparables à ceux signalés

lors

essais

comparatifs

l’arthrite.

Durant

derniers,

taux

d’ulcération

gastroduodénale objectivée par endoscopie et associé au célécoxib a été constamment inférieur

à celui observé avec les AINS de comparaison. Cependant, lors de l’essai sur les résultats à

long terme, on n’a observé aucune différence statistiquement significative en ce qui concerne la

fréquence des complications ulcéreuses (perforation, obstruction et hémorragie) entre les

patients du groupe célécoxib (400 mg, 2 f.p.j.) et ceux des groupes de comparaison (voir

ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales

). Des différences importantes en ce qui a trait au

protocole de l’étude et aux populations étudiées empêchent toute comparaison directe entre

l’essai sur l’arthrite et celui sur les résultats à long terme pour ce qui est des paramètres gastro-

intestinaux.

Le Tableau 2 présente les taux d’abandon en raison d’effets indésirables et la fréquence de

certains effets indésirables graves (c’est-à-dire ceux ayant nécessité une hospitalisation, ayant

mis la vie du patient en danger ou étant jugés notables sur le plan médical) observés lors de

cette étude. On n’a constaté aucune différence notable entre les groupes de traitement quant à la

fréquence d’effets indésirables graves (voir le Tableau 2).

Tableau 2

Résumé des taux d’abandon et d’effets cardiovasculaires indésirables graves observés

durant l’essai CLASS

Fréquence (%) chez tous les patients arthrosiques et polyarthritiques et chez les patients

ne prenant pas d’AAS

Tous les patients

Célécoxib

400 mg, 2 f.p.j.

(n = 3 987)

Diclofénac

75 mg, 2 f.p.j.

(n = 1 996)

Ibuprofène

800 mg, 3 f.p.j.

(n = 1 985)

Tous les abandons

22,4

26,5*

23,0

Infection des voies

resp. supérieures

8,1 %

6,7 %

9,9 %

9,8 %

9,9 %

Peau

Éruption cutanée

2,2 %

2,1 %

2,1 %

1,3 %

1,2 %

Tous les patients

Célécoxib

400 mg, 2 f.p.j.

(n = 3 987)

Diclofénac

75 mg, 2 f.p.j.

(n = 1 996)

Ibuprofène

800 mg, 3 f.p.j.

(n = 1 985)

Abandons en raison de symptômes

gastro-intestinaux

12,2

16,6*

13,4

Effets indésirables graves

Infarctus du myocarde (mortel et non

mortel)

Thrombose veineuse profonde

Insuffisance cardiaque

Angine de poitrine instable

Trouble vasculaire cérébral

Patients ne prenant pas d’AAS

(n = 3 105)

(n = 1 551)

(n = 1 573)

Tous les abandons

21,2

25,4*

22,5

Abandons en raison de symptômes

gastro-intestinaux

11,5

15,4*

13,2

Effets indésirables graves

Infarctus du myocarde (mortel et non

mortel)

Thrombose veineuse profonde

Insuffisance cardiaque

< 0,1

Angine de poitrine instable

< 0,1

Trouble vasculaire cérébral

< 0,1

p

< 0,05 vs le célécoxib

Voici les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence

située entre 0,1 et 1,9 % :

Célécoxib

(100 – 200 mg, 2 f.p.j. ou 200 mg, 1 f.p.j.)

Appareil digestif :

constipation,

diverticulite,

sécheresse

bouche,

dysphagie, éructations, œsophagite, gastrite, gastro-entérite,

reflux

gastro-œsophagien,

hémorroïdes,

hernie

hiatale,

méléna,

stomatite,

ténesme,

troubles

dentaires

vomissements

Appareil cardiovasculaire :

aggravation de l’hypertension, angine de poitrine, troubles

coronariens et infarctus du myocarde

D’ordre général :

aggravation

allergies,

réaction

allergique,

asthénie,

douleur thoracique, kyste (sans autre indication), œdème

généralisé,

œdème

facial,

fatigue,

fièvre,

bouffées

vasomotrices,

symptômes

pseudogrippaux,

douleur

douleur périphérique

Troubles des mécanismes de

défense :

herpès, zona,

infection bactérienne, mycose, infection des

tissus mous, infection virale, candidose, candidose génitale

et otite moyenne

Systèmes nerveux central et

périphérique :

crampes

dans

jambes,

hypertonie,

hypoesthésie,

migraine, névralgie, neuropathie, paresthésie et vertiges

Appareil reproducteur chez la

femme :

adénomatose du sein, cancer du sein, douleur mammaire,

dysménorrhée, troubles menstruels, hémorragie vaginale et

vaginite

Appareil reproducteur chez

l’homme :

troubles de la prostate

Organes de l’audition et de

l’équilibre :

surdité, anomalies auditives, mal d’oreille et acouphènes

Fréquence et rythme

cardiaques :

palpitations et tachycardie

Foie et voies biliaires :

hausse de l’ALAT, hausse de l’ASAT et anomalies de la

fonction hépatique

Métabolisme et nutrition :

hausse de l’azotémie, hausse de la CPK, diabète sucré,

hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypokaliémie, hausse

de la

teneur du sang en

urée, hausse de la créatinine,

augmentation du taux de la phosphatase alcaline et gain

pondéral

Appareil locomoteur :

arthralgie,

arthrose,

affections

osseuses,

fractures

accidentelles, myalgies, raideur de la nuque, synovite et

tendinite

Hémostase (saignements ou

coagulation) :

ecchymoses, épistaxis et thrombocythémie

Psychiatrie :

anorexie, anxiété, augmentation de

l’appétit, dépression,

nervosité et somnolence

Système hématopoïétique :

Anémie

Appareil respiratoire :

bronchite, bronchospasme, aggravation du bronchospasme,

toux, dyspnée, laryngite et pneumonie

Peau et annexes :

alopécie,

dermatite,

troubles

unguéaux,

réaction

photosensibilité,

prurit,

éruption

érythémateuse,

éruption

maculopapuleuse,

affections

cutanées,

sécheresse

peau, hausse de la sudation et urticaire

Réaction au point

d’application :

cellulite, eczéma de contact, réaction au point d’injection et

nodules cutanés

Organes des sens :

dysgueusie

Appareil urinaire :

albuminurie, cystite, dysurie, hématurie, pollakiurie, calculs

rénaux, incontinence urinaire et infection urinaire

Organe de la vue :

vision brouillée, cataracte, conjonctivite, douleur oculaire et

glaucome

Effets indésirables signalés durant les essais sur la spondylarthrite ankylosante

En tout, 896 patients ont été traités par le célécoxib durant des essais comparatifs contre

placebo et agents actifs sur la spondylarthrite ankylosante d’une durée maximale de 12

semaines. Le célécoxib a également fait l’objet d’une étude de prolongation ouverte de longue

durée (d’au plus 2 ans) auprès de 215 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. La dose

quotidienne moyenne administrée était de 200 mg. Dans l’ensemble, les effets indésirables

signalés pendant les essais sur la spondylarthrite ankylosante ont été les mêmes que ceux

signalés durant les essais sur l’arthrite. Le pourcentage de patients faisant de l’hypertension

(6,1 %) et ayant éprouvé des manifestations gastro-intestinales graves (3,7 %) a été plus élevé

lors

l’étude

prolongation

durant

essais

semaines

(0,7 %

0,0 %,

respectivement). Les troubles gastro-intestinaux le plus souvent signalés durant l’étude de

prolongation et les essais de 12 semaines ont été la diarrhée (15,0 % vs 4,5 %, respectivement),

la douleur épigastrique (13,6 % vs 3,8 %), la dyspepsie (9,8 % vs 3,7 %), la nausée (5,6 % vs

2,8 %) et la douleur abdominale (5,6 % vs 1,5 %). Le pourcentage de patients ayant éprouvé

des troubles cardiovasculaires (1,4 %) durant l’étude de prolongation a été semblable à celui

observé lors de l’essai CLASS.

Effets indésirables signalés durant les essais sur l’analgésie et la dysménorrhée

Environ 1 700 patients ont été traités par le célécoxib durant des essais sur l’analgésie et la

dysménorrhée. Tous les patients ayant subi une chirurgie buccale ont reçu une dose unique

(pouvant aller jusqu’à 400 mg) du médicament à l’étude. Au cours d’essais sur la douleur

associée à la dysménorrhée primaire et la douleur consécutive à une chirurgie orthopédique, on

a évalué l’effet de doses de célécoxib allant jusqu’à 600 mg par jour. Les effets indésirables

signalés ont été semblables à ceux observés durant les essais sur l’arthrite. L’ostéite alvéolaire

(alvéolite) est le seul nouvel effet indésirable rapporté à l'issue des essais sur la douleur causée

par une chirurgie buccale.

Les nausées, les vomissements, les céphalées, les étourdissements et la fièvre ont été les effets

indésirables le plus souvent signalés par les quelque 700 patients traités par le célécoxib lors

des essais sur la douleur consécutive à une chirurgie générale et à une chirurgie orthopédique.

Dans de rares cas (estimés à < 0,1 %), d’autres réactions indésirables graves peuvent survenir,

sans présumer de leur lien de causalité. Les effets indésirables suivants sont survenus, quoique

rarement, chez des patients traités par le célécoxib.

Appareil cardiovasculaire :

syncope, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation

ventriculaire, embolie pulmonaire, accident vasculaire

cérébral, gangrène périphérique et thrombophlébite

Appareil digestif :

occlusion

intestinale,

perforation

intestinale,

hémorragie

digestive,

colite

avec

hémorragie,

perforation œsophagienne, pancréatite, cholélithiase et

iléus

Système hématopoïétique et

lymphatique :

thrombopénie

Foie et voies biliaires :

cholélithiase, hépatite, ictère et insuffisance hépatique

Métabolisme :

hypoglycémie

Système nerveux :

ataxie

Appareil rénal :

insuffisance rénale aiguë

D’ordre général :

septicémie et mort subite

Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire : essais portant sur un traitement de

longue durée chez des patients atteints de polypose adénomateuse sporadique

Deux essais ont été menés chez des patients atteints de polypose adénomateuse sporadique

traités par le célécoxib : l’essai APC (

Adenoma Prevention with Celecoxib

) et l’essai PreSAP

Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps

). Dans l’essai APC, on a observé une

augmentation fonction de la dose de l’incidence du paramètre d’évaluation composé de la mort

d’origine cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde et de l’accident vasculaire cérébral

(évalués de façon indépendante) dans le groupe célécoxib comparativement au groupe placebo,

cours

d’un

traitement

ans.

résultats

l’essai

PreSAP

n’ont

révélé

d’augmentation

statistiquement

significative

risque

associé

manifestations

cardiovasculaires composant ce même paramètre d’évaluation, comme on peut le voir dans le

tableau ci-après.

Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire signalés lors des essais APC et

PreSAP

Nombre de sujets (%)

[rapport des risques instantanés

(intervalle de confiance à 95 %) comparativement au

placebo]

Paramètre d’évaluation soumis

Essai APC

Essai PreSAP

à l’arbitrage d’un comité

b

Placebo

n = 679

Célécoxib

200 mg 2 f.p.j.

n = 685

Célécoxib

400 mg 2 f.p.j.

n = 671

Placebo

n = 628

Célécoxib

400 mg 1 f.p.j.

n = 933

Mort d’origine CV

1 (0,1)

5 (0,7)

[4,9 (0,6-42,2)]

6 (0,9)

[6,2 (0,7-51,4)]

4 (0,6)

4 (0,4)

[0,7 (0,2-2,7)]

Mort d’origine CV ou IM

4 (0,6)

14 (2,0)

[3,5 (1,1-10,6)]

15 (2,2)

[3,9 (1,3-11,7)]

7 (1,1)

13 (1,4)

[1,3 (0,5-3,2)]

Mort d’origine CV, IM ou

AVC (paramètre de l’APTC)

6 (0,9)

17 (2,5)

[2,8 (1,1-7,2)]

20 (3,0)

[3,4 (1,4-8,5)]

12 (1,9)

21 (2,3)

[1,2 (0,6-2,4)]

2 f.p.j. = deux fois par jour; 1 f.p.j. = une fois par jour; n = nombre de sujets traités;

CV = cardiovasculaire; IM = infarctus du myocarde; APTC =

Antiplatelet Trialists’ Collaboration

; AVC = accident vasculaire cérébral.

Le calcul du rapport des risques instantanés se fonde sur le taux de manifestations par année-sujet d’exposition au médicament à l’étude.

Comprend uniquement les effets indésirables graves signalés par l’ensemble des sujets répartis de façon aléatoire, soumis à l’arbitrage d’un

comité et classés selon un schéma prédéterminé par un comité indépendant spécialisé en matière d’innocuité cardiovasculaire, qui ignorait le

traitement suivi par chaque patient.

Rapports des investigateurs sur les manifestations indésirables signalés lors d’essais

comparatifs avec placebo de longue durée portant sur la prévention de la polypose

adénomateuse

Les indications et les doses utilisées dans les essais PreSAP et APC ne sont pas homologuées au

Canada. Dans ces essais, les patients ont été exposés à des doses quotidiennes de célécoxib

variant entre 400 et 800 mg, durant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans. Parmi les

manifestations indésirables survenues chez une proportion de patients plus importante que celle

observée dans les essais sur l’arthrite réalisés avant la commercialisation du produit, lors

desquelles

durée

traitement

pouvait

atteindre

semaines

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES,

Effets

indésirables

survenus

au

cours

des

essais

cliniques

l’hypertension a été signalée à une fréquence de 12,5 % dans le groupe célécoxib (400-800 mg

par jour) comparativement à 9,8 % dans le groupe placebo.

Anomalies des données biologiques et hématologiques

cours

essais

cliniques

comparatifs,

rapporté

fréquence

plus

élevée

d’hyperchlorémie chez les sujets traités par le CÉLÉCOXIB par rapport aux patients recevant

un placebo. Parmi les autres anomalies survenues plus souvent chez les patients traités par le

CÉLÉCOXIB, on a relevé une hypophosphatémie et une hausse de la teneur du sang en urée.

On n’a pas établi la portée clinique de ces anomalies, qui se sont également produites chez les

patients traités par les AINS de comparaison dans ces mêmes essais.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Sont énumérées ci-après d’autres manifestations défavorables graves associées au célécoxib de

façon temporelle qui ont été signalées dans le monde depuis sa mise sur le marché. Comme ces

manifestations sont déclarées spontanément au sein d’une population de taille indéterminée, il

n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude ou d’établir clairement un

lien de causalité avec le célécoxib.

Système hématopoïétique et

lymphatique :

pancytopénie,

agranulocytose,

aplasie

médullaire

leucopénie* Des cas d’hémorragie grave (parfois fatale)

ont été signalés, surtout chez des patients âgés, associés à

une prolongation du temps de Quick chez des patients

traités par le célécoxib et la warfarine ou des médicaments

similaires

concomitance

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Système immunitaire :

réactions allergiques graves et choc anaphylactique

Psychiatrie :

confusion* et hallucinations

Troubles du système nerveux :

aggravation de l’épilepsie, méningite aseptique, agueusie et

anosmie

Organes de l’audition et de

l’équilibre :

baisse de l’acuité auditive

Yeux :

Conjonctivite

Cœur :

insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque

infarctus

myocarde,

arythmie**,

syncope**,

manifestations thrombotiques artérielles

Vaisseaux sanguins :

vasculite,

hémorragie

cérébrale,

embolie

pulmonaire

(parfois mortelle), bouffées congestives**

Poumons, thorax et médiastin :

Bronchospasme, pneumonite

Appareil digestif :

hémorragie gastro-intestinale et pancréatite aiguë, ulcère

gastrique**, ulcère duodénal**, ulcère œsophagien**

Foie et voies biliaires

insuffisance

hépatique

(ayant

causé

mort),

hépatite

fulminante

(ayant

causé

mort),

nécrose

hépatique,

cholestase, hépatite cholestatique (ayant causé la mort),

hépatite et ictère

Peau et tissus sous-cutanés

œdème angioneurotique et cas isolés d’exfoliation cutanée,

notamment : syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie

bulleuse

avec

épidermolyse,

érythème

polymorphe

toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou

syndrome

d’hypersensibilité),

pustulose

exanthématique

aiguë généralisée, éruption bulleuse, dermatite bulleuse **

Système reproducteur et seins :

troubles menstruels, baisse de fertilité chez la femme (voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Fonction

sexuelle et reproductive),

réduction du volume de liquide

amniotique, réduction de la production d’urine par le fœtus

Appareil locomoteur et tissus

conjonctifs :

myosite

Reins et appareil urinaire :

insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, syndrome

néphrotique, glomérulonéphrite aiguë, néphrose lipoïdique

et hyponatrémie

Troubles généraux et réactions

au point d’administration :

douleur thoracique

Effets indésirables graves de

nature cardiovasculaire :

résultats

méta-analyses

données

pharmacoépidémiologiques

indiquent

l’emploi

célécoxib,

particulièrement

doses

supérieures

200 mg/jour,

associé

risque

accru

manifestations thrombotiques artérielles (voir MISES EN

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Mises

garde

précautions importantes).

Remarqués lors de la revue cumulative des données d’essais cliniques et des effets indésirables survenus après

la commercialisation.

Relevés lors de la revue cumulative des données d’essais cliniques.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

D’ordre

général :

biotransformation

célécoxib

s’exerce

principalement

sous

médiation de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie (parmi les médicaments d’usage

courant qui sont également des substrats ou des inhibiteurs de l’enzyme 2C9 du cytochrome

P450, on trouve la warfarine, la fluoxétine, le fluconazole, la phénytoïne et le tolbutamide). On

doit donc faire preuve de prudence en cas d’administration concomitante de célécoxib et de

médicaments dont on sait qu’ils inhibent cette enzyme. De plus, on doit user de prudence si l’on

prescrit le célécoxib à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents

qu’ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9, puisque la clairance métabolique

plus lente chez ces patients risque d’augmenter anormalement la concentration du médicament

dans le plasma. Il faut donc envisager d’amorcer le traitement en administrant la moitié de la

dose la plus faible recommandée, soit 100 mg par jour.

L’administration

concomitante

célécoxib

d’inducteurs

2C9,

comme

rifampicine, la carbamazépine et les barbituriques, peut entraîner une baisse de la concentration

plasmatique du célécoxib. Il peut donc s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de célécoxib

lorsque des inducteurs de la CYP 2C9 sont administrés en concomitance.

Les études

in vitro

révèlent que le célécoxib, bien qu’il ne soit pas un substrat, exerce une

inhibition relativement légère de l’enzyme 2D6 du cytochrome P450. Certaines interactions

in

vivo

avec les médicaments dont la biotransformation dépend de cette même enzyme sont donc

possibles. Il pourrait s’avérer nécessaire de réduire la dose lorsque le traitement par le célécoxib

sera initié et d’augmenter celle-ci lorsqu’on mettra fin au traitement par le célécoxib.

Les études

in vitro

indiquent que le célécoxib n’est pas un inhibiteur des enzymes 2C9, 2C19 ni

3A4 du cytochrome P450.

Interactions médicament-médicament

L’acide acétylsalicylique (AAS) et les autres AINS :

L’utilisation concomitante de MAR-

CELECOXIB et de tout autre AINS, y compris les produits en vente libre (tels que l’AAS et

l’ibuprofène),

pour

leurs

effets

analgésiques

et/ou

anti-inflammatoires

N’EST

recommandée en raison de l’absence d’effet synergique bénéfique démontré résultant d’une

telle association et du risque additionnel d’effets indésirables que celle-ci comporte.

L’utilisation de l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire lorsqu’un autre AINS est

employé pour ses effets analgésiques ou anti-inflammatoires fait cependant exception à cette

mise en garde; néanmoins, il ne faut pas oublier que l’utilisation concomitante d’AAS et d’un

AINS est associée à des effets indésirables additionnels.

Certains AINS (p. ex., l’ibuprofène) pourraient entraver les effets antiplaquettaires de l’AAS à

faible dose, ce qui, selon une hypothèse, s’expliquerait par la compétition avec l’AAS pour la

liaison au site actif de la cyclo-oxygénase-1.

Comme c’est le cas pour les autres AINS, l’administration concomitante d’AAS et de célécoxib

entraîne une augmentation du taux d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales,

comparativement au traitement par le célécoxib seul (voir

ESSAIS CLINIQUES, Études

spéciales

). Durant l’étude portant sur les résultats à long terme (où des doses 4 et 2 fois

supérieures aux doses recommandées ont été administrées pour l’arthrose et la polyarthrite

rhumatoïde, respectivement), on n’a observé aucune différence statistiquement significative en

concerne

fréquence

complications

ulcéreuses

entre

patients

groupe

célécoxib et ceux des groupes de comparaison, lorsqu’il y avait prise concomitante d’AAS. La

prise concomitante d’AAS à faibles doses a multiplié par 4 le taux de complications ulcéreuses.

Cette fréquence s’élevait à 1,02 % chez les patients prenant du célécoxib et de l’AAS.

Les antiacides :

L’administration concomitante de célécoxib et d’antiacides renfermant de

l’aluminium ou du magnésium diminue la C

du célécoxib de 37 % et son ASC de 10 %.

Les paramètres pharmacocinétiques tels que l’ASC et la C

du célécoxib et de l’oméprazole

se sont avérés comparables à l’état d’équilibre, que les médicaments aient été administrés seuls

ou ensemble à des volontaires en bonne santé (n = 36). On a toutefois noté une plus grande

fréquence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal ou cutané comme la diarrhée, la douleur

abdominale,

prurit

l’éruption

cutanée

chez

sujets

reçu

célécoxib

oméprazole.

Les anticoagulants :

Après avoir amorcé ou modifié le traitement par MAR-CELECOXIB

chez les patients qui prennent de la warfarine ou des anticoagulants semblables, on doit

surveiller l’effet anticoagulant, surtout durant les premiers jours du traitement, car ces patients

sont exposés à un risque plus élevé de complications de nature hémorragique.

L'action du célécoxib sur l’effet anticoagulant de la warfarine a fait l’objet d’une étude dans un

groupe de sujets sains qui recevaient une dose quotidienne de 2 à 5 mg de warfarine (dose

suffisante pour prolonger le temps de prothrombine de 1,2 à 1,7 fois par rapport aux chiffres

préthérapeutiques). Chez ces sujets, le célécoxib n’a pas altéré l’effet anticoagulant de la

warfarine,

comme

l’a

confirmé

temps

prothrombine.

Cependant,

rapports

pharmacovigilance font mention de cas d’hémorragie grave (parfois fatale), surtout chez des

patients âgés, associée à une prolongation du temps de prothrombine chez des patients traités

par le célécoxib et la warfarine ou des médicaments similaires en concomitance (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

du produit

.

Les

antihypertenseurs :

AINS

peuvent

diminuer

effets

antihypertenseurs

inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des inhibiteurs des récepteurs

de l’angiotensine, les diurétiques et les bêtabloquants. La prise concomitante d’inhibiteurs de

l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de diurétiques avec des AINS

pourrait entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une hausse du risque

d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie, surtout chez les patients âgés, les patients

hypovolémiques (y compris ceux qui prennent des diurétiques) et les patients ayant une atteinte

rénale. La tension artérielle et la fonction rénale (y compris le dosage des électrolytes) devraient

donc

être

plus

étroitement

surveillées

chez

patients

recevant

concomitamment

médicaments, car il peut parfois survenir une augmentation importante de la tension artérielle.

Lisinopril :

Au cours d’une étude clinique de 28 jours réalisée auprès de patients dont

l’hypertension de stade I ou de stade II était maîtrisée par le lisinopril, l’administration de

200 mg de célécoxib 2 f.p.j. n’a pas entraîné d’élévation d’importance clinique, par rapport au

placebo,

moyenne

quotidienne

tension

artérielle

systolique

diastolique,

déterminée par

mesures

ambulatoires durant 24 heures. Parmi les patients traités par le

célécoxib, on a considéré que 48 % ne répondaient pas au lisinopril à la dernière visite en

clinique (critère utilisé : tension diastolique > 90 mmHg ou accrue de > 10 % par rapport à la

valeur initiale, le tout déterminé au moyen d’un sphygmomanomètre), comparativement à 27 %

des patients sous placebo; cette différence était statistiquement significative.

Les antiplaquettaires :

L’association d’un antiplaquettaire avec un AINS comporte un risque

accru d’hémorragie lié à l’inhibition de la fonction plaquettaire. À la posologie recommandée,

le célécoxib n’altère généralement pas la numération plaquettaire, le temps de prothrombine ni

le temps de céphaline, et il ne semble pas inhiber non plus l’agrégation plaquettaire (voir

ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales, Fonction plaquettaire

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hématologie, Effets antiplaquettaires

La cyclosporine et le tacrolimus :

Bien que l’interaction de ces agents avec le célécoxib n’ait

pas été étudiée, l’administration concomitante de

la cyclosporine

ou du tacrolimus

avec

n’importe quel AINS peut accroître l’effet néphrotoxique de ces immunomodulateurs en raison

de l’effet de l’AINS sur les prostaglandines rénales. On doit donc surveiller la fonction rénale

lorsque le célécoxib et l’un ou l’autre de ces agents sont administrés en concomitance.

Dextrométhorphane et métoprolol :

L’administration concomitante de 200 mg de célécoxib 2

fois par jour a provoqué des augmentations des concentrations plasmatiques par un facteur de

2,6 et de 1,5 respectivement pour le dextrométhorphane et le métoprolol (des substrats du

CYP2D6), en raison de l’inhibition par le célécoxib de leur biotransformation via le CYP2D6.

Par conséquent, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de dextrométhorphane ou de

métoprolol lors de la mise en route du traitement par le célécoxib ou de l’augmenter lorsque le

traitement par le célécoxib prendra fin.

La

digoxine :

possède

aucune

donnée

interactions

pouvant

découler

l’administration concomitante du célécoxib et de la digoxine. Toutefois, une augmentation du

taux sérique de digoxine a été observée lorsque cet agent a été administré conjointement avec

certains AINS.

Les diurétiques :

Les essais cliniques, de même que les données de pharmacovigilance après la

mise en marché, indiquent que les AINS peuvent diminuer les effets des diurétiques. Ce

phénomène est attribuable à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Même si

l’on

n’a

entrepris

d’études

prospectives

l’administration

célécoxib

avec

diurétiques, aucun effet indésirable évocateur d’une hausse de la tension artérielle n’a été relevé

au cours des essais cliniques menés auprès de sujets arthritiques traités par le célécoxib et

suivant en concomitance un traitement par les diurétiques (n = 485). On n’a pas davantage

observé d’effet indésirable révélateur d’une rétention sodée ou d’une insuffisance rénale au

cours des essais cliniques menés chez des patients traités par le célécoxib et par un diurétique en

concomitance.

Le fluconazole :

L’administration concomitante de fluconazole à la dose de 200 mg par jour a

doublé la concentration plasmatique du célécoxib. Cette hausse est imputable à l’inhibition par

le fluconazole de la biotransformation du célécoxib par l’enzyme 2C9 du cytochrome P450

(voir

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Pharmacocinétique,

Biotransformation

). Chez les patients traités par le fluconazole, on doit donc amorcer le

traitement par MAR-CELECOXIB avec la plus faible dose recommandée, soit 100 mg par jour.

Les glucocorticoïdes :

Certaines études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et de

glucocorticoïdes oraux augmente le risque d’effets indésirables digestifs, comme l’ulcération et

les hémorragies. Cette mise en garde s’applique tout particulièrement aux personnes âgées (>

65 ans).

Le kétoconazole :

Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du

kétoconazole.

Le lithium :

Dans le cadre d’une étude menée auprès de sujets en bonne santé, les sujets

recevant une dose de 450 mg de lithium 2 f.p.j. et une dose de 200 mg de célécoxib 2 f.p.j. ont

vu leur concentration plasmatique de lithium à l’état d’équilibre augmenter d’environ 17 % par

rapport à ceux prenant uniquement du lithium. On doit donc surveiller étroitement les patients

traités par le lithium au moment d’amorcer ou de mettre fin à un traitement par MAR-

CELECOXIB.

Le méthotrexate :

Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du

méthotrexate.

Les contraceptifs oraux :

Selon les résultats d’une étude portant sur les interactions, le

célécoxib n’a pas eu d’effet important clinique sur les paramètres pharmacocinétiques d’un

prototype de contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Les hypoglycémiants oraux :

L’étude des effets du célécoxib sur la pharmacocinétique et la

pharmacodynamie du glyburide et du tolbutamide n’a mis en évidence aucune interaction

d’importance clinique.

La phénytoïne :

Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique de la

phénytoïne.

Autres interactions médicamenteuses :

On ne dispose d’aucune donnée sur les interactions

médicamenteuses entre le célécoxib et les agents suivants : acétaminophène, alcool, aminosides,

agents myélosuppresseurs, butémide, cholestyramine, colchicine, corticostéroïdes, sels d’or,

indapamide, insuline, agents néphrotoxiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, contraceptifs

oraux, suppléments potassiques, probénécide, acide valproïque et zidovudine (AZT).

Interactions médicament-aliment

La prise des capsules de célécoxib avec un repas à forte teneur en gras retarde l’atteinte de la

concentration

plasmatique

maximale

d’environ

heures

entraîne

hausse

l’absorption totale (ASC) de 10 à 20 %. Chez le sujet à jeun, l’administration de doses

supérieures

200 mg

suivie

d’une

hausse

l’ASC

n’est

plus

proportionnelle à la dose; ce phénomène serait attribuable à la faible hydrosolubilité du

composé.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune étude n’a été faite sur les interactions entre le célécoxib et les remèdes ou suppléments

à base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

L’existence d’interactions avec des épreuves de laboratoire n’a pas été établie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaire :

Il ne faut PAS instaurer

de traitement par le célécoxib, en particulier à des doses supérieures à 200 mg//jour, en présence

d’une

maladie

cardiovasculaire

(insuffisance

cardiaque

[classes

NYHA],

cardiopathie ischémique) ou d’une maladie vasculaire cérébrale préexistante, ou de facteurs de

risque de maladie cardiovasculaire (p.ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme)

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Mises

en

garde

et

précautions

importantes

Insuffisance hépatique :

Chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (score

de Child-Pugh de 5 à 6), on doit amorcer le traitement par les capsules de MAR-CELECOXIB à

la dose la plus faible. Chez les patients présentant un degré modéré de dysfonction hépatique

(score de Child-Pugh de 7 à 9), la dose quotidienne recommandée de MAR-CELECOXIB doit

être réduite de 50 % et ne pas dépasser 100 mg, 1 f.p.j. (voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Populations

particulières

et

états

pathologiques

MAR-CELECOXIB est contre-indiqué chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique

grave (score de Child-Pugh > 9) (voir

CONTRE-INDICATIONS

Insuffisance rénale :

Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une

clairance de la créatinine > 30 mL/min (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Populations

particulières

et

états

pathologiques

MAR-CELECOXIB

contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

< 30 mL/min) (voir

CONTRE-INDICATIONS

Personnes âgées (> 65 ans) :

Chez les sujets âgés, fragiles et affaiblis, on doit réduire la

posologie au niveau le plus faible permettant de maîtriser les symptômes, et ajuster celle-ci au

besoin

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Populations

particulières,

Personnes âgées

Métaboliseurs lents du CYP 2C9 :

On doit user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des

patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement

les substrats de la CYP 2C9. Chez ces patients, on doit utiliser la moitié de la plus petite dose

recommandée

lors

l’initiation

traitement

célécoxib;

dose

maximale

recommandée est de 100 mg par jour (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières

Posologie recommandée et réglage posologique – Chez l’adulte de 18 ans ou plus

MAR-CELECOXIB ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de

traitement la plus courte possible (voir

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Arthrose :

La dose

quotidienne recommandée de MAR-CELECOXIB (célécoxib)

est de

200 mg administrés en une dose unique ou fractionnés en 2 prises (100 mg, 2 f.p.j.). La dose

maximale est de 200 mg par jour.

Polyarthrite rhumatoïde :

La dose initiale recommandée de MAR-CELECOXIB (célécoxib)

est de 100 mg, 2 f.p.j., laquelle peut ensuite passer à 200 mg, 2 f.p.j., au besoin. La dose

maximale est de 200 mg, 2 f.p.j.

Spondylarthrite ankylosante :

La dose quotidienne recommandée de MAR-CELECOXIB

(célécoxib) est de 200 mg administrés en une dose unique ou fractionnés en deux prises

(100 mg, 2 f.p.j.). La dose maximale est de 200 mg par jour.

Gestion de la douleur aiguë :

La dose recommandée de MAR-CELECOXIB est de 400 mg en

une seule prise le premier jour, suivis de 200 mg, 1 f.p.j., les jours suivants, durant 7 jours au

maximum. On peut indiquer aux patients de prendre une dose additionnelle de 200 mg par jour,

au besoin. La dose maximale est de 400 mg par jour pendant 7 jours tout au plus.

Administration

MAR-CELECOXIB peut être pris avec ou sans aliments.

Dose oubliée

Les patients qui oublient une ou plusieurs doses de MAR-CELECOXIB (célécoxib) ne doivent

pas prendre une dose plus forte pour compenser la ou les doses oubliées, mais plutôt prendre la

dose oubliée aussitôt que possible, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé avec le célécoxib durant les essais cliniques. Chez 12

patients, l’administration de doses allant jusqu’à 2 400 mg/jour pendant une période pouvant

atteindre 10 jours n’a entraîné aucune toxicité grave.

Les symptômes d’un surdosage aigu par les AINS se limitent habituellement à de la léthargie,

de la somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques. Ces symptômes

sont en général corrigés par des mesures de soutien appropriées. Des hémorragies digestives

peuvent

survenir.

d’hypertension,

d’insuffisance

rénale

aiguë,

d’insuffisance

respiratoire et de coma sont possibles, mais rares. Des réactions anaphylactoïdes s’étant

produites à la suite de l’ingestion de doses thérapeutiques d’AINS, elles peuvent également se

manifester en cas de surdose.

En cas de surdose par un AINS, on doit mettre en œuvre les mesures symptomatiques et de

soutien appropriées. Il n’existe pas d’antidote spécifique. On ne dispose d’aucune donnée sur

l’élimination du célécoxib par hémodialyse, mais compte tenu qu’il se lie fortement aux

protéines plasmatiques (> 97 %), il est peu probable que la dialyse soit utile en cas de surdose.

Chez les patients traités dans les 4 heures qui sont symptomatiques ou qui ont pris une surdose

massive, on peut provoquer des vomissements ou administrer du charbon activé (60 à 100 g

chez l’adulte; 1 à 2 g/kg chez l’enfant) ou un purgatif osmotique, ou tenter toutes ces mesures.

raison

fort

pourcentage

liaison

protéines

plasmatiques,

diurèse

forcée,

l’alcalinisation de l’urine, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion risquent de ne pas être efficaces.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

MAR-CELECOXIB

(célécoxib)

anti-inflammatoire

stéroïdien

(AINS)

démontré son action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique chez l’animal. On croit

que le mode d’action du célécoxib serait attribuable à l’inhibition de la cyclo-oxygénase-2

(COX-2). Dans les tissus enflammés, il se produit un taux élevé de synthèse de la COX-2 par

l’intermédiaire de médiateurs de l’inflammation. La COX-2 exerce également une activité

physiologique dans un nombre limité de tissus, notamment ceux de l’appareil reproducteur

féminin, les reins et, probablement, l’endothélium vasculaire. La COX-2 exerce la même action

catalytique que la COX-1. La COX-1 est exprimée sous forme d’enzyme constitutive dans la

plupart des tissus, y compris le tube digestif, les reins, les poumons, l’encéphale et les

plaquettes. Les prostaglandines synthétisées par la COX-1 jouent un rôle essentiel dans le

maintien des fonctions physiologiques telles que l’agrégation plaquettaire et sont au nombre des

facteurs

assurant

maintien

barrière

muqueuse

protectrice

tube

digestif.

concentrations thérapeutiques (

voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

), le

célécoxib inhibe la COX-2, mais pas la COX-1.

Pharmacocinétique

On a étudié la pharmacocinétique du célécoxib sur une population d’environ 1 500 sujets. Les

paramètres pharmacocinétiques ont été mesurés chez des volontaires (hommes et femmes) en

bonne santé, jeunes et âgés, mais aussi chez des malades et chez des populations particulières,

notamment chez des sujets souffrant de dysfonction rénale ou hépatique.

Absorption :

La concentration plasmatique maximale du célécoxib est atteinte 3 heures environ

après son administration par voie orale. La concentration plasmatique maximale (C

) et l’aire

sous la courbe (ASC) sont à peu près proportionnelles à la dose dans la gamme posologique

étudiée allant de 100 à 200 mg. Cependant, l’administration de plus fortes doses chez le sujet à

jeun est suivie d’une hausse de la C

et de l’ASC, mais qui n’est plus proportionnelle à la

dose; ce phénomène serait attribuable à la faible hydrosolubilité du composé. En raison de cette

faible solubilité, on n’a pas entrepris d’étude de biodisponibilité absolue. L’état d’équilibre du

célécoxib à la suite de son administration répétée est atteint en 5 jours ou moins.

Le Tableau 3 présente les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib dans un groupe de sujets

sains.

Tableau 3 Résumé de la pharmacocinétique du célécoxib après son administration en une

dose unique de 200 mg à des sujets sains

1

Paramètres pharmacocinétiques du célécoxib (moyenne [CV %])

(intervalle de confiance à 95 %)

C

max

(ng/mL)

T

max

(h)

t

1/2

(h)

V

éq

/F (L)

CL/F (L/h)

705 (38)

2,8 (37)

11,2 (31)

429 (34)

27,7 (28)

(484,2 - 925,0)

(1,95 - 3,71)

(8,3 - 14,0)

(307,2 - 551,5)

(21,3 - 34,1)

Sujets à jeun (n = 36; 19-52 ans)

Effets des aliments :

La prise des capsules de célécoxib avec un repas à forte teneur en gras

retarde l’atteinte de la concentration plasmatique maximale d’environ 1 à 2 heures et entraîne

une hausse de l’absorption totale (ASC) de 10 à 20 %. La prise concomitante de célécoxib et

d’antiacides renfermant de l’aluminium ou du magnésium diminue la concentration plasmatique

du célécoxib, ce qui se traduit par une réduction de 37 % de la C

et de 10 % de l’ASC. On

peut prendre les capsules de célécoxib sans tenir compte de l’heure des repas.

Distribution :

Chez les sujets sains, le célécoxib se lie en très forte proportion aux protéines

plasmatiques (

~

97 %) après son administration aux doses recommandées. Des études

in vitro

montrent

qu’il

principalement

l’albumine

moindre

degré,

l’alpha

glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (V

/F) est d’environ

400 L, ce qui indique la distribution étendue du composé dans les tissus. Le célécoxib n’a pas

d’affinité particulière pour les globules rouges.

Biotransformation :

biotransformation

célécoxib

fait

principalement

sous

médiation de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On retrouve 3 métabolites dans le

plasma

chez

l’humain :

alcool

primaire,

acide

carboxylique

glucuronide

correspondants. Les métabolites sont dénués d’action inhibitrice à l’égard de la COX-1 et de la

COX-2. L’activité de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 est réduite chez les patients

porteurs d’un polymorphisme génétique, comme les personnes homozygotes pour l’allèle

CYP2C9*3. On doit user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des patients dont on

soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils présentent une carence en CYP 2C9,

puisque la clairance métabolique plus lente chez ces patients risque d’augmenter anormalement

la concentration du médicament dans le plasma. Chez les métaboliseurs lents des médicaments

biotransformés par la CYP 2C9, la dose maximale recommandée est de 100 mg par jour (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Métaboliseurs lents

du CYP2C9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains porteurs des allèles

CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 ou CYP 2C9*3/*3 à qui on a administré du célécoxib à 200 mg

1 f.p.j., la médiane de la C

a été environ 4 fois plus élevée et celle de l'ASC (0 à 24 heures),

environ 7 fois plus élevée, chez les sujets porteurs de l’allèle CYP 2C9*3/*3 que chez ceux

porteurs des autres variantes alléliques. Dans trois études distinctes portant sur l’évaluation

d’une dose unique menées auprès de 5 sujets porteurs de l’allèle CYP 2C9*3/*3, on a observé

une augmentation de l'ASC (0 à 24 heures) environ 3 fois plus élevée chez ces derniers que

chez les sujets dont l’activité enzymatique était normale (bons métaboliseurs). On estime que la

fréquence de personnes homozygotes porteuses de l’allèle CYP 2C9*3/*3 varie entre 0,3 et

1,0 % dans les différents groupes ethniques.

Excrétion :

célécoxib

principalement

éliminé

biotransformation

hépatique;

molécule sous forme inchangée se retrouve en très faible quantité (< 3 %) dans l’urine et dans

les fèces. À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de célécoxib

radiomarqué, on a retrouvé 57 % environ de la dose dans les fèces et 27 %, dans l’urine. Le

métabolite carboxylique est le principal métabolite retrouvé dans l’urine et dans les fèces (73 %

de la dose), le glucuronide se retrouvant également en faible quantité dans l’urine. La faible

solubilité

composé

prolonge

phase

d’absorption

rend

plus

difficile

détermination de la demi-vie terminale (t

). La demi-vie du célécoxib est d’environ 11 heures

à la suite de la prise du médicament à jeun. La clairance plasmatique apparente (CL/F) est

d’environ 500 mL/min.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées :

Chez les personnes âgées (plus de 65 ans), on note une hausse de la C

de l’ASC à l’état d’équilibre respectivement de 40 et de 50 % par rapport à celles des sujets

jeunes. Par ailleurs, la C

et l’ASC du célécoxib sont plus élevées chez les femmes âgées que

chez les hommes âgés, mais ces différences relèvent principalement du plus faible poids

corporel des femmes. En règle générale, il n’y a pas lieu de régler la posologie. Cependant, chez

les patients âgés pesant moins de 50 kg, on devrait amorcer le traitement avec la plus faible

dose recommandée, et comme avec tout autre AINS, faire montre de prudence lorsqu’on

prescrit des doses plus élevées.

Race :

Une méta-analyse des études de pharmacocinétique a mis en évidence une ASC du

célécoxib supérieure de 40 % chez les Noirs par rapport aux Blancs. On ne connaît pas l’origine

ni la portée clinique de cette observation.

Insuffisance hépatique :

Chez des sujets présentant une dysfonction hépatique légère (score de

Child-Pugh

modérée

(score

Child-Pugh

étude

pharmacocinétique

montré

l’ASC

célécoxib

l’état

d’équilibre

accrue

respectivement de 40 et de 180 % par rapport à celle de volontaires sains appariés. Chez les

patients présentant un degré modéré de dysfonction hépatique, on doit donc amorcer le

traitement par le célécoxib avec une dose réduite. Les patients atteints de grave insuffisance

hépatique

n’ont

fait

l’objet

d’aucune

étude.

recommande

l’usage

MAR-

CELECOXIB

chez

patients

souffrant

d’une

dysfonction

hépatique

grave,

l’administration du produit chez cette population n’a pas fait l’objet d’études (voir

CONTRE-

INDICATIONS

Insuffisance rénale :

Dans le cadre d’une étude comparative en mode croisé, les patients

souffrant d’une insuffisance rénale chronique (FG : 35 - 60 mL/min) ont présenté une ASC

inférieure de 40 % environ à celle des sujets dont la fonction rénale était normale. On n’a pas

établi de corrélation entre la filtration glomérulaire et la clairance du célécoxib. On n’a pas

étudié la pharmacocinétique du célécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale

grave (voir

CONTRE-INDICATIONS

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C), à l’abri de l’humidité.

Garder dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Capsules de célécoxib à 100 mg : Une capsule de gélatine dure n

2, avec corps et capuchon de

couleur ivoire renfermant une poudre blanche à blanc cassé. Le capuchon et le corps arborent

une bande bleue avec l’inscription ‘CE’ en renversé blanc sur le capuchon et ‘100’ sur le corps.

Disponibles en flacons de 100 et 500 capsules.

Capsules de célécoxib à 200 mg : Une capsule de gélatine dure n

2, avec corps et capuchon de

couleur ivoire renfermant une poudre blanche à blanc cassé. Le capuchon et le corps arborent

une bande dorée avec l’inscription ‘CE’ en renversé blanc sur le capuchon et ‘200’ sur le corps.

Disponibles en flacons de 100 et 500 capsules.

Composition :

ingrédients

inactifs

entrant

dans

composition

capsules

MAR-

CELECOXIB à 100 mg et 200 mg sont : monohydrate de lactose, croscarmellose sodique,

laurisulfate de sodium, povidone et stéarate de magnésium. Les capsules sont faites de gélatine

et contiennent : dioxyde de titane (E171) et encres comestibles (laque aluminium (E132) pour

les capsules à 100 mg et oxyde de fer jaune (E172) pour les capsules de 200 mg). Disponibles

en flacons de 100 et 500 capsules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune

:

célécoxib

Nom chimique

:

4-[5-(4-méthylphényl)-3 -(trifluorométhyl)- 1 H-pyrazol-1-

yl] benzènesulfonamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

381,38 g/mol

Formule développée :

MAR-CELECOXIB (célécoxib) est un pyrazole comportant 2 aryles de substitution; sa formule

développée est la suivante :

Description :

Le célécoxib est une poudre cristalline blanche à jaune pâle.

Point de fusion :

L’intervalle de fusion du célécoxib est de 160-164 °C.

pH/Solubilité :

Le célécoxib est une molécule neutre au pH physiologique.

Selon le système de classification de la Pharmacopée des États-

Unis (USP), le célécoxib est « presque insoluble » dans l’eau

(son coefficient de partition n-octanol/eau est de 10 000 au pH

physiologique [7,0]).

pKa :

Le célécoxib est faiblement acide avec un pKa de 11,1.

Chiralité :

Le célécoxib étant achiral, la pharmacologie dépendante des

stéréoisomères est sans objet.

ESSAIS CLINIQUES

Une étude pivot, de type croisé, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux traitements,

deux périodes et deux séquences a été menée en double insu auprès de 35 sujets adultes, en santé et à

jeun, dans le but de comparer la biodisponibilité d’une capsule MAR-Celecoxib (célécoxib) à 200 mg

de Marcan Pharmaceuticals Inc. (1 x 200 mg) à celle d’une capsule Celebrex

(célécoxib) (1 x

200 mg) de G. D. Searle LLC, division de Pfizer Inc., Canada.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Célécoxib

(1 x 200 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance

à 90 %

(ng/mL)

7353,02

7720,26 (30,72)

7212,25

7619,47 (32,57)

101,95 %

95,71 % - 108,6 %

(ng/mL)

7642,29

8015,99 (30,55)

7596,73

8030,78 (33,14)

100,60 %

94,53 % - 107,05 %

(ng/mL)

717,65

792,76 (45,12)

726,79

800,79 (44,35)

101,95 %

95,71 % - 108,6 %

2,33

(1,00-4,50)

2,33

(1,00-4,50)

8,24 (27,12)

8,54 (33,44)

Capsules

MAR-Celecoxib à 200 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.)

Capsules

Celebrex

(célécoxib) à 200 mg, (G.D. Searle LLC, Division of Pfizer Canada Inc., Canada) achetées au

Canada.

Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

Arthrose :

On a évalué l’efficacité clinique du célécoxib pour le traitement des signes et des

symptômes de la gonarthrose et de la coxarthrose au cours d’essais cliniques le comparant à un

placebo et à des médicaments d’usage courant. Ces essais, qui ont réuni une population d’environ

4 200 patients, ont duré jusqu’à 12 semaines. Par rapport au placebo, l’administration du célécoxib

s’est accompagnée d’une diminution marquée de l’arthralgie et de l’intensité de la maladie, de même

que d’une amélioration de la capacité fonctionnelle du patient et des paramètres de qualité de vie liés

à la santé. On a observé des effets cliniques notables au chapitre de l’arthralgie 24 heures à peine

après la prise de la première dose de célécoxib. La dose de 200 mg, 2 f.p.j., n’a pas été plus efficace

que la dose de 100 mg, 2 f.p.j. Au cours des essais portant sur l’administration répétée de doses de

100 mg, 2 f.p.j., de célécoxib pour le traitement de l’arthrose, on a observé un soulagement important

de la douleur dès la fin du premier jour de traitement. Cet effet analgésique, qui s’est maintenu par

rapport au placebo, s’est révélé comparable à celui du naproxène, administré à la dose de 500 mg, 2

f.p.j., du diclofénac, administré à la dose de 75 mg, 2 f.p.j., et de l’ibuprofène, administré à la dose de

800 mg, 3 f.p.j.

La dose quotidienne totale de 200 mg a montré la même efficacité, qu’elle soit fractionnée en 2 doses

de 100 mg ou administrée en une seule prise de 200 mg. L’âge, le sexe, la gravité ou la durée de

l’arthrose n’ont pas eu d’incidence sur la réponse au célécoxib. Un essai en mode sans insu de longue

durée (jusqu’à 12 mois), regroupant 2 500 patients recevant des doses allant jusqu’à 400 mg par jour,

a permis de confirmer la persistance de l’efficacité du célécoxib.

Les patients arthrosiques suivant le traitement par le célécoxib, à la dose de 100 mg, 2 f.p.j., ou de

200 mg, 1 f.p.j., ont vu leur capacité fonctionnelle s’améliorer, comme l’ont corroboré les scores

mesurant la douleur, la raideur articulaire et la gêne fonctionnelle ainsi que l’indice de WOMAC

Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index

). Le questionnaire MOS-SF-36

Short Form 36 Item Health Survey

), dont les paramètres mesurent la qualité de vie, a fait ressortir

des améliorations dans les domaines de la capacité physique fonctionnelle, de la capacité physique

d’accomplir ses tâches (Role-physical), de la douleur générale, de la vitalité et du fonctionnement

social.

Polyarthrite rhumatoïde

: On a démontré l’efficacité clinique du célécoxib pour le traitement des

signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) au cours d’essais le comparant à un

placebo et à des médicaments d’usage courant. Ces essais, qui ont porté sur une population d’environ

2 100 patients, ont duré jusqu’à 24 semaines. Par rapport au placebo, l’administration de célécoxib

s’est accompagnée d’une diminution marquée de la douleur, de la sensibilité et de la tuméfaction

articulaires, de l’intensité de la maladie et de la raideur matinale. L’indice ACR 20 (

American

College of Rheumatology 20% Responder Index

) pour la PR a mis en évidence une amélioration au

chapitre de la capacité fonctionnelle du patient et des paramètres de la qualité de vie relatifs à la

santé. Les doses de 100 mg et de 200 mg de célécoxib administrées toutes deux 2 f.p.j. ont eu la

même efficacité et leurs effets ont été équivalents à ceux du naproxène administré à la dose de

500 mg, 2 f.p.j. Même si les doses de 100 mg, 2 f.p.j., et de 200 mg, 2 f.p.j., de célécoxib ont été

d’une efficacité globale similaire, certains patients ont bénéficié d’avantages additionnels en suivant

le schéma posologique à 200 mg, 2 f.p.j. Par contre, on n’a pas observé d’amélioration de l’efficacité

par la prise d’une dose de 400 mg plutôt que de 100 ou de 200 mg, 2 f.p.j.

À l’issue d’autres études, on a conclu que l’efficacité du célécoxib administré à la dose de 200 mg, 2

f.p.j., était comparable à celle du diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.) et de l’ibuprofène (800 mg, 3 f.p.j.).

L’âge et le sexe du patient, pas plus que la gravité et la durée de la PR, n’ont modifié la réponse au

célécoxib. Un essai en mode sans insu allant jusqu’à 12 mois et regroupant environ 1 900 patients

souffrant de PR a permis de confirmer la persistance de l’efficacité du célécoxib.

Les patients atteints de PR traités par le célécoxib à la dose de 200 mg, 2 f.p.j., ont vu leur capacité

fonctionnelle s’améliorer, comme l’a corroboré leur score à l’indice d’invalidité fonctionnelle du

HAQ (

Health Assessment Questionnaire

). L’indice MOS-SF-36, dont les paramètres mesurent la

qualité de vie, a mis en évidence une amélioration dans les domaines de la capacité physique

fonctionnelle, de la capacité physique d’accomplir ses tâches (

Role-physical

), de la douleur générale,

de la vitalité et du fonctionnement social. La dose de 200 mg de célécoxib 2 f.p.j. a procuré une

amélioration supérieure à celle de la dose de 100 mg, 2 f.p.j., selon l’indice d’invalidité du HAQ et

les scores du MOS-SF-36 dans les domaines de la capacité physique fonctionnelle et de la douleur

générale.

Spondylarthrite ankylosante :

L’emploi de célécoxib pour le traitement symptomatique de la

spondylarthrite ankylosante a été étudié auprès de 896 patients lors d’essais cliniques comparatifs

contre placebo et agents actifs (diclofénac, naproxène ou kétoprofène), dont un essai de 6 semaines et

trois essais de 12 semaines. Administré à raison de 100 mg 2 f.p.j., de 200 mg 1 f.p.j., et de 400 mg 1

f.p.j.,

célécoxib

s’est

révélé

statistiquement supérieur

placebo

pour

tous

paramètres

d’efficacité, y compris l’intensité de la douleur globale (échelle visuelle analogique – EVA),

l’évolutivité globale de la maladie (EVA) et l’atteinte fonctionnelle (indice fonctionnel de Bath). Le

tableau 4 présente les résultats obtenus pour chacun des paramètres d’efficacité retenus.

Tableau 4 : Paramètres d’évaluation de l’efficacité clinique du célécoxib lors d’essais sur la

spondylarthrite ankylosante :

Placebo

Célécoxib

200 mg

(dose totale

quotidienne)

b

Célécoxib

400

¥

mg

(dose totale

quotidienne)

c

Kétoprofène

100 mg

2 f.p.j

Naproxène

500 mg

2 f.p.j

Diclofénac

150 mg

(dose totale

quotidienne)

Étude 193

n = 156

n = 137

n = 161

n = 157

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-9,9

-30,0*

-30,4*

-36,3*

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation moyenne à la

semaine

-8,6 *

-12,5*

-16,1*

Évolutivité globale de la maladie (EVA)

Variation moyenne à la

semaine

-6,0

-21,5*

-22,7*

-27,8*

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Réponse à la 12

semaine, n (%)

41 (26)

60 (44)*

86 (53)*

98 (62)*

Étude 137

n = 76

n = 80

n = 90

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-11,9

-25,7*

-22,5

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation moyenne à la

semaine

-11.9*

-6,0*

Étude 243

n = 126

n = 124

--

n = 124

(FAS)

(n = 151)

(n = 147)

(n = 154)

Intensité de la douleur globale

a\

semaine

-29,1**

-31,7**

-32,7**

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI) (population en intention de

traiter)

Variation moyenne à la

semaine

-0,8

-0,9

-0,9

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Placebo

Célécoxib

200 mg

(dose totale

quotidienne)

b

Célécoxib

400

¥

mg

(dose totale

quotidienne)

c

Kétoprofène

100 mg

2 f.p.j

Naproxène

500 mg

2 f.p.j

Diclofénac

150 mg

(dose totale

quotidienne)

Réponse à la 12

semaine, n (%)

69 (45,4)

79 (53,4)

90 (58,4)∆

Étude 247

--

n = 107

n = 108

--

--

n = 115

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-25,8**

-30,6**

-28,2

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation moyenne à la

semaine

-14,1

-16,1

-17,1

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Réponse à la 12

semaine, n (%)

55 (51,4)

65 (60,2)

66 (57,4)

¥

La dose totale quotidienne de 400 mg n’est pas approuvée au Canada pour cette indication

Variation statistiquement significative par rapport au placebo (

p

< 0,05), selon une analyse de covariance en fonction des variables suivantes :

effets du traitement et du centre, et valeurs initiales.

Les écarts par rapport au diclofénac n’étaient pas statistiquement significatifs (

p

> 0,50), selon une analyse de covariance (pour l’étude 243, les

variables étaient la valeur initiale et l’âge, et les facteurs étaient le traitement, le sexe et les centres; pour l’étude 247, la variable était la valeur

initiale, et les facteurs étaient le traitement et les centres).

Variation statistiquement significative comparativement au célécoxib à 200 mg, 1 f.p.j. (

p

< 0,05).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement.

Mesuré au moyen de l’échelle visuelle analogique de 100 mm (évaluation du patient). Toutes les valeurs représentent la variation de la

moyenne des moindres carrés entre le début et la fin du traitement, avec report en aval de la dernière observation dans le cas des patients qui

ont abandonné le traitement avant la fin.

Célécoxib à 100 mg 2 f.p.j. dans l’étude 137, ou à 200 mg 1 f.p.j. dans les études 193, 243 et 247.

Célécoxib à 200 mg 2 f.p.j. (études 243 et 247) ou à 400 mg 1 f.p.j. (étude 193).

Diclofénac à libération prolongée, 75 mg 2 f.p.j. dans l’étude 243, ou diclofénac à 50 mg 3 f.p.j. dans l’étude 247.

Analgésie :

Dans

modèles

douleur

aiguë

consécutive

chirurgie

buccale

orthopédique, le célécoxib a soulagé la douleur qualifiée de modérée à grave par les patients. Des

doses uniques de célécoxib ont soulagé la douleur en 30 à 60 minutes. Lors d’études répétées où on a

administré des doses multiples de célécoxib contre la douleur causée par une chirurgie orthopédique,

celui-ci s’est révélé efficace pour réduire la douleur, sans ajout d’autres analgésiques.

Études spéciales

Étude

PRECISION

(Prospective

Randomized

Evaluation

of

Celecoxib

Integrated

Safety

vs

Ibuprofen or Naproxen)

Plan de l’étude

Il s’agissait d’une étude à double insu comparant l’innocuité cardiovasculaire du célécoxib à celle du

naproxène et de l’ibuprofène chez des sujets atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde

présentant une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé d’une telle maladie. Deux populations ont

été définies aux fins d’analyse :

la population en intention de traiter (ITT), formée de tous les sujets soumis à la répartition

aléatoire et suivis pendant une période maximale de 30 mois;

la population en intention de traiter modifiée (ITTm), formée de tous les sujets soumis à la

répartition aléatoire qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude, se sont rendus à

au moins une visite après le début de l’étude et ont été suivis pendant 30 jours après la fin du

traitement ou 43 mois, selon la première éventualité.

Le paramètre d’évaluation principal était la première manifestation du paramètre cardiovasculaire

combiné de l’Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), qui comprenait la mortalité d’origine

cardiovasculaire (y compris la mortalité d’origine hémorragique), l’infarctus du myocarde non mortel

et l’accident vasculaire cérébral non mortel, dans les populations en ITT et en ITTm. L’étude avait

été dotée lors de sa conception d’une puissance de 80 % pour déceler la non- infériorité. De

l’ésoméprazole a été prescrit (20-40 mg) sans insu à tous les patients aux fins de gastroprotection. La

répartition aléatoire des patients a été stratifiée en fonction de l’emploi d’acide acétylsalicylique à

faible dose au début de l’étude

Résultats

En tout, 24 081 sujets ont été soumis à la répartition aléatoire. Les moyennes de la durée du traitement

et de la durée totale de la participation à l’étude se sont respectivement établies à 20,3 ± 16,0 et à 34,1

± 13,4 mois pour l’ensemble des sujets.

Après répartition aléatoire, les patients recevaient l’une des doses initiales prévues (100 mg de

célécoxib 2 f.p.j., 375 mg de naproxène 2 f.p.j. ou 600 mg d’ibuprofène 3 f.p.j.) et pouvaient au

besoin passer à une dose plus élevée pour une meilleure maîtrise de la douleur. Pour les besoins de

l’étude,

doses

initiales

naproxène

d’ibuprofène

étaient

supérieures

posologies

recommandées actuellement pour le traitement de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde (soit des

doses initiales de 250 mg 2 f.p.j. pour le naproxène et de 1200 mg/jour en prises fractionnées pour

l’ibuprofène). Compte tenu de la posologie homologuée, la dose des patients atteints d’arthrose du

groupe célécoxib ne pouvait être augmentée. La dose moyenne de célécoxib administrée durant cette

étude

s’est

établie

104 mg

f.p.j.,

tandis

celles

naproxène

d’ibuprofène

étaient

respectivement de 426 mg 2 f.p.j. et de 682 mg 3 f.p.j. La dose moyenne d’ibuprofène évaluée dans le

cadre

l’étude

dépassait

posologie

recommandée actuellement

(soit

dose

d’entretien

quotidienne maximale de 1200 mg, en prises fractionnées).

Tableau 5. Population et dose administrée

Ensemble d’analyse

Célécoxib

100-200 mg

2 f.p.j.

Ibuprofène

600-800 mg

3 f.p.j.

Naproxène

375-500 mg

2 f.p.j.

Total

Soumis à la répartition

aléatoire (ITT)

8 072

8 040

7 969

24 081

Sous traitement (ITTm)

8 030

7 990

7 933

23 953

Dose moyenne

(mg/jour)

209±37

2045±246

852±103

Dose moyenne administrée

ITT (intention de traiter) : Tous les sujets soumis à la répartition aléatoire

ITTm (intention de traiter modifiée) : Tous les sujets soumis à la répartition aléatoire ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude et s’étant

rendus à au moins une visite après le début de l’étude

Parmi les patients atteints d’arthrose, seuls 0,2 % (17/7259) sont passés à la dose de célécoxib de

200 mg 2 f.p.j., tandis que 54,8 % (3937/7178) sont passés à la dose de naproxène de 500 mg 2 f.p.j.

et 54,7 % (3946/7208), à la dose d’ibuprofène de 800 mg 3 f.p.j. Parmi les patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde (soit 10 % de l’effectif total de l’étude), 55,7 % (453/813) sont passés à la

dose de célécoxib de 200 mg 2 f.p.j., 54,6 % (432/791), à la dose de naproxène de 500 mg 2 f.p.j. et

56,5 % (470/832), à la dose d’ibuprofène de 800 mg 3 f.p.j.

Étant donné que relativement peu de patients du groupe célécoxib (5,8 % [470/8072]) sont passés à la

dose de 200 mg 2 f.p.j., les résultats de l’étude PRECISION ne permettent pas de déterminer

l’innocuité cardiovasculaire relative du célécoxib à 200 mg 2 f.p.j. par rapport à celle de l’ibuprofène

et du naproxène aux doses administrées.

Par comparaison à l’ibuprofène et au naproxène aux doses administrées, le célécoxib a respecté les

quatre critères de noninfériorité prédéterminés (

p

< 0,001 pour la noninfériorité pour les deux

comparaisons) en ce qui concerne le paramètre principal, soit la première manifestation du paramètre

cardiovasculaire

combiné

l’APTC.

avait

été

établi

préalable

noninfériorité

correspondait à un rapport des risques instantanés (RRI) ≤ 1,12 dans les analyses en ITT et en ITTm,

ainsi qu’à une borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % ≤ 1,33 pour l’analyse en ITT

et ≤ 1,40 pour l’analyse en ITTm.

L’analyse principale en ITT et en ITTm est décrite au tableau 6.

Tableau 6 : Analyse principale du paramètre combiné de l’APTC (évaluation indépendante)

dans l’analyse en intention de traiter (ITT, jusqu’au 30

e

mois)

Célécoxib

Ibuprofène

Naproxène

8 072

8 040

7 969

Nombre de sujets

ayant subi une

manifestation

188 (2,3 %)

218 (2,7 %)

201 (2,5 %)

Comparaison par

paires

Célécoxib vs

naproxène

Célécoxib vs

ibuprofène

Ibuprofène vs

naproxène

RRI (IC à 95 %)

0,93 (0,76, 1,13)

0,86 (0,70, 1,04)

1,08 (0,89, 1,31)

Les résultats obtenus au moyen de l’analyse en ITTm étaient semblables

Tableau 7 : Résumé des composantes du paramètre de l’APTC (évaluation indépendante) dans

l’analyse en intention de traiter (ITT, jusqu’au 30

e

mois)

1

Célécoxib

Ibuprofène

Naproxène

8 072

8 040

7 969

Mort d’origine

cardiovasculaire

68 (0,8 %)

80 (1,0 %)

86 (1,1 %)

Infarctus du myocarde

non mortel

76 (0,9 %)

92 (1,1 %)

66 (0,8 %)

Accident vasculaire

51 (0,6 %)

53 (0,7 %)

57 (0,7 %)

cérébral non mortel

Les patients ont pu manifester plus d’une composante; en conséquence, la somme des composantes est supérieure au

nombre de patients qui ont subi la manifestation.

Les résultats obtenus au moyen de l’analyse en ITTm étaient semblables.

Dans l’analyse de la population en intention de traiter, jusqu’au 30

mois, le taux de mortalité toutes

causes confondues a été de 1,6 % dans le groupe célécoxib, de 1,8 % dans le groupe ibuprofène et de

2,0 % dans le groupe naproxène.

Sous-étude sur la surveillance ambulatoire de la tension artérielle

Dans le volet de surveillance ambulatoire de la tension artérielle de l’étude PRECISION, le célécoxib

a été administré à une dose moyenne de 104 mg 2 f.p.j. Après 4 mois, la moyenne (méthode des

moindres carrés) de la variation (erreur type) de la tension artérielle systolique ambulatoire sur 24

heures se chiffrait à

0,3 (1,0) mmHg pour l’ensemble des patients traités par le célécoxib (N = 146),

0,3 (1,1) mmHg dans le sous-groupe de patients qui recevaient 100 mg 2 f.p.j. (N = 137) et à 3,3

(3,8) mmHg dans le sous-groupe de patients qui étaient passés à la dose de 200 mg 2 f.p.j. (N = 9).

Expérience clinique avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques pour l’arthrose et la

polyarthrite rhumatoïde (800 mg/jour), administrées en concomitance avec de l’AAS : Étude

CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)

Modèle de l’étude :

Une étude prospective portant sur les résultats à long terme a été menée chez

environ 5 800 patients atteints d’arthrose et 2 200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les

patients ont reçu 400 mg de célécoxib, 2 f.p.j. (ce qui représente des doses 4 fois et 2 fois supérieures

doses

quotidiennes

recommandées

pour

l’arthrose

[200 mg]

polyarthrite

rhumatoïde

[400 mg], respectivement), 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j., ou 75 mg de diclofénac, 2 f.p.j. (soit les

doses thérapeutiques courantes pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde), durant une période

médiane de 9 mois dans le cas du célécoxib et du diclofénac, et de 6 mois en ce qui concerne

l’ibuprofène.

principal

paramètre

évalué

était

fréquence

complications

ulcéreuses

(hémorragie gastro-intestinale, perforation ou obstruction). Parmi les paramètres également prévus

protocole,

retrouve

fréquence

ulcères

symptomatiques

(ulcères

gastroduodénaux

dépistés par la présence de symptômes touchant le tube digestif supérieur tels que les douleurs

abdominales, la dyspepsie, les nausées, la diarrhée ou les vomissements) et les baisses d’importance

clinique du taux d’hémoglobine (> 2 g/dL) et/ou de l’hématocrite (≥ 10 points). Les patients

pouvaient

prendre

concomitance

faibles

doses

d’AAS

(≤

325 mg),

principalement

prophylaxie cardiovasculaire.

Résultats de l’étude :

Aucune différence statistiquement significative n’a été démontrée entre les 3

groupes au chapitre de la fréquence des complications ulcéreuses, pour l’ensemble des patients. Les

résultats pour toute la durée de l’étude sont présentés au Tableau 8.

L’analyse

secondaire

révélé

fréquence

complications

ulcéreuses

ulcères

symptomatiques était plus faible chez les patients du groupe célécoxib que chez l’ensemble des

patients du groupe ibuprofène et chez ceux ne prenant pas d’AAS. Environ 22 % des patients

prenaient de faibles doses d’AAS.

Dans les groupes recevant en concomitance de l’AAS à faibles doses, les taux de complications

ulcéreuses et d’ulcères symptomatiques ont été 4 fois plus élevés que chez les patients ne prenant pas

d’AAS (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interaction médicament-médicament,

L’acide acétylsalicylique [AAS] et les autres AINS

Les doses de célécoxib évaluées ont été associées à une fréquence significativement moindre

d’intolérabilité gastro-intestinale comparativement au diclofénac, mais pas à l’ibuprofène (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

* p = 0,017 vs l’ibuprofène

p = 0,037 vs l’ibuprofène

p < 0,00 1 vs l’ibuprofène

Durant une étude prospective à long terme, le célécoxib (à des doses 4 fois et 2 fois supérieures

doses

recommandées

pour

l’arthrose

polyarthrite

rhumatoïde,

respectivement)

également été associé à une fréquence significativement moindre des cas de baisse d’importance

clinique du taux d’hémoglobine (> 2 g/dL) ou de l’hématocrite (≥ 10 points) que l’ibuprofène et le

Tableau 8

Complications ulcéreuses et ulcères symptomatiques chez les patients arthrosiques et polyarthritiques

(Taux après 12 mois [%], manifestations/nombre de patients)

Doses supérieures aux doses

thérapeutiques

(arthrose : 4 X; PR : 2 X)

Doses thérapeutiques courantes

Célécoxib

400 mg, 2 f.p.j.

Ibuprofène

800 mg, 3 f.p.j.

Diclofénac

75 mg, 2 f.p.j.

Tous les patients

(exposition)

2 320 années-patients

1 112 années-patients

1 081 années-patients

Complications ulcéreuses

0,43

(17/3 987)

0,55

(11/1 985)

0,50

(10/1 996)

Complications ulcéreuses

et ulcères symptomatiques

1,05*

(42/3 987)

1,76

(35/1 985)

1,30

(26/1 996)

Patients ne prenant pas

d’AAS (exposition)

1 803 années-patients

874 années-patients

841 années-patients

Complications ulcéreuses

0,26

(8/3 105)

0,64

(10/1 573)

0,26

(4/1 551)

Complications ulcéreuses

et ulcères symptomatiques

0,68

(21/3 105)

1,72

(27/1 573)

0,64

(10/1 551)

Patients prenant de l’AAS

(exposition)

517 années-patients

248 années-patients

240 années-patients

Complications ulcéreuses

1,02

(9/882)

0,24

(1/412)

1,35

(6/445)

Complications ulcéreuses

et ulcères symptomatiques

2,38

(21/882)

1,94

(8/412)

3,60

(16/445)

diclofénac (voir la Figure 1), sans égard à l’usage d’AAS. Les taux correspondants obtenus lors

des essais cliniques comparatifs sur l’arthrite (d’une durée de 1 à 6 mois, la plupart ayant duré 3

mois) ont été de 0,4 % avec le placebo, de 0,9 % avec le célécoxib, et de 1,7 %, 3,3 % et 5,2 %

avec

naproxène,

diclofénac

l’ibuprofène,

respectivement.

doses

célécoxib

administrées durant ces essais allaient jusqu’à 400 mg, 2 f.p.j. Des différences significatives

semblables ont été observées en l’absence d’ulcère hémorragique, chez les patients ne prenant pas

d’AAS et chez les patients arthrosiques et polyarthritiques.

* p

< 0,05 vs l’ibuprofène et le diclofénac

Essai

CONDOR

(Celecoxib

versus

Omeprazole

and

Diclofenac

for

Osteoarthritis

and

Rheumatoid

Arthritis)

mené

chez

les

patients

atteints

d’arthrose

ou

de

polyarthrite

rhumatoïde présentant un risque accru de complications gastro-intestinales :

Dans le cadre d’une étude prospective de 24 semaines sur l’innocuité menée avec répartition

aléatoire

chez

patients

âgés

plus

ayant

antécédents

d’ulcères

gastroduodénaux

prenant

d’AAS),

pourcentage

patients

présentaient

diminutions du taux d’hémoglobine ( ≥ 2 g/dL) et/ou de l’hématocrite (≥ 10 %), d’origine gastro-

intestinale présumée ou confirmée, était moins élevé dans le groupe traité par le célécoxib à

200 mg 2 f.p.j. (n = 2238) que dans le groupe de patients recevant en concomitance du diclofénac

SR à 75 mg 2 f.p.j. et de l’oméprazole à 20 mg 1 f.p.j. (n = 2246) [0,2 % vs 1,1 % – origine gastro-

intestinale confirmée,

p

= 0,004; 0,4 % vs 2,4 % – origine gastro-intestinale présumée,

p

= 0,0001].

La fréquence des complications digestives observées à l'examen clinique, telles que la perforation,

l’obstruction et l’hémorragie, était très faible, et il n’y avait pas de différence significative entre les

groupes traités (4 à 5 par groupe).

Études endoscopiques :

Des explorations endoscopiques du tube digestif supérieur prévues au

protocole ont été effectuées chez plus de 4 500 patients arthritiques participant à 5 essais à

répartition

aléatoire,

d’une

durée

semaines,

comparant

célécoxib

d’autres

médicaments d’usage courant, ainsi qu’à un placebo dans 2 cas. Pour environ 1 400 des patients

ayant reçu du célécoxib à des doses allant de 50 à 400 mg, 2 f.p.j., on dispose de données

endoscopiques obtenues après 12 semaines de traitement; pour 184 patients, les données ont été

obtenues après 24 semaines de traitement. Les AINS de comparaison comprenaient le naproxène

(500 mg, 2 f.p.j.), le diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.) et l’ibuprofène (800 mg, 3 f.p.j.).

Au cours de tous les essais comparant le célécoxib à un AINS, on a obtenu avec le CÉLÉCOXIB

un taux d’ulcération gastroduodénale vérifiée par endoscopie inférieur à celui de l’AINS comparé,

cela pour toutes les doses de célécoxib (voir les tableaux 6, 7 et 8). En ce qui a trait aux essais

comparatifs avec placebo, les taux obtenus ont été similaires (voir le

Tableau 6). Les études ont été

conçues

pour

déceler

différences

entre

célécoxib

AINS

comparaison,

conséquent, elles n’étaient pas assez puissantes pour déceler les petites différences par rapport au

placebo. Dans le cadre de ces essais, on a également étudié des doses de célécoxib supérieures à la

dose thérapeutique maximale recommandée de 200 mg, 2 f.p.j. La fréquence d’ulcères vérifiés par

endoscopie avec ces doses (2 à 4 fois la dose maximale recommandée) est restée semblable à celle

associée au placebo. Le délai d’observation n’a pas eu d’incidence sur le taux d’ulcération

gastroduodénale vérifiée par endoscopie, comme le montre l’essai d’une durée de 24 semaines

dans lequel le taux rapporté avec le célécoxib a été nettement inférieur à celui du diclofénac SR et

du même ordre que ceux observés avec le placebo dans d’autres études.

Au cours des 3 essais comparatifs avec le naproxène administré à la dose de 500 mg, 2 f.p.j., tout

comme dans l’essai comparatif avec l’ibuprofène à la dose de 800 mg, 3 f.p.j., le traitement par le

célécoxib s’est accompagné d’une fréquence moins élevée d’ulcères à l’endoscopie pendant toute

la durée de l’étude, la différence étant statistiquement significative. On a mené 2 essais comparatifs

avec le diclofénac administré à la dose de 75 mg, 2 f.p.j. Dans l’un d’entre eux, on a constaté une

différence statistiquement significative, le taux d’ulcères à l’endoscopie étant plus élevé dans le

groupe traité par le diclofénac au moment de l’évaluation (après 6 mois de traitement). Dans

l’autre, on n’a pas observé de différence statistiquement significative entre les 2 groupes au

chapitre des taux cumulatifs d’ulcères après 1, 2 et 3 mois de traitement. On n’a pas établi de

corrélation entre la fréquence d’ulcération et la dose de célécoxib pour la gamme posologique

étudiée.

Le Tableau 9 indique les taux d’ulcères vérifiés par endoscopie dans 2 études de 12 semaines

effectuées chez des patients dont les endoscopies préthérapeutiques avaient donné un résultat

négatif.

Tableau

9

Fréquence

d’ulcère

gastroduodénal

vérifié

par

endoscopie

chez

des

patients

souffrant d’arthrose ou de PR

Études de 3 mois

Étude n° 1 (n = 1 108)

Étude n° 2 (n = 1 049)

Placebo

% (5/217)

% (4/200)

Célécoxib : 50 mg, 2 f.p.j.

% (8/233)

Célécoxib : 100 mg, 2 f.p.j.

% (7/227)

% (9/223)

Études de 3 mois

Étude n° 1 (n = 1 108)

Étude n° 2 (n = 1 049)

Célécoxib : 200 mg, 2 f.p.j.

% (13/221)

% (6/219)

Célécoxib : 400 mg, 2 f.p.j.

% (8/197)

Naproxène : 500 mg, 2 f.p.j.

16,2

% (34/210)*

17,6

% (37/210)*

p

≤ 0,05 par rapport à tous les autres traitements

Remarque : Les études statistiques n’ont été conçues que pour déceler les différences entre le

célécoxib et les AINS de comparaison, par conséquent, elles n’étaient pas assez puissantes pour

déceler les petites différences par rapport au placebo.

Le Tableau 10 résume les données de 2 essais de 12 semaines réalisés auprès de patients présentant

une endoscopie préthérapeutique négative et qui ont subi des endoscopies à intervalles de 4 semaines

pour déterminer le risque d’ulcération en fonction du temps.

Tableau 10 Fréquence d’ulcère gastroduodénal vérifié par endoscopie lors d’études de 3 mois en série

chez des patients souffrant d’arthrose ou de PR

Étude n° 3 (n = 523)

4

e

semaine

8

e

semaine

12

e

semaine

Fin de l’étude

Célécoxib : 200 mg, 2 f.p.j

4,0 % (10/252)*

2,2 % (5/227)*

1,5 % (3/196)*

7,5 % (20/266)*

Naproxène : 500 mg

,

2 f.p.j.

19,0 % (47/247)

14,2 % (26/182)

9,9 % (14/141)

34,6 % (89/257)

Étude n° 4 (n = 1062)

Célécoxib

: 200 mg

,

2 f.p.j

3,9 % (13/337)

2,4 % (7/296)

1,8 % (5/274)

7,0 % (25/356)

Diclofénac : 75 mg

,

2 f.p.j.

5,1 % (18/350)

3,3 % (10/306)

2,9 % (8/278)

9,7 % (36/372)

Ibuprofène : 800 mg

,

3 f.p.j.

13,0 % (42/323)

6,2 % (15/241)

9,6 % (21/219)

23,3 % (78/334)

* p

≤ 0,05 à l’issue des analyses intermédiaires et cumulatives entre le célécoxib et le naproxène

p

≤ 0,05 à l’issue des analyses intermédiaires et cumulatives entre le célécoxib et l’ibuprofène

Le Tableau 11 résume les résultats d’une étude de 6 mois à double insu après répartition aléatoire de

430 patients souffrant de PR qui comportait un examen endoscopique après 6 mois de traitement.

Tableau 11 Fréquence d’ulcère gastroduodénal vérifié par endoscopie dans une étude de 6 mois

chez des patients souffrant de PR

6

e

mois

Étude n° 5 (n = 430)

Célécoxib : 200 mg, 2 f.p.j.

4 % (8/2 12)

Diclofénac : 75 mg, 2 f.p.j.

15 % (33/218)*

* Différence statistiquement significative par rapport au célécoxib;

p

< 0,00 1

La corrélation entre les résultats des examens endoscopiques et la fréquence relative de réactions

indésirables graves du tube digestif supérieur survenant avec différents agents reste à définir (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif

Emploi avec l’acide acétylsalicylique (AAS) :

Les patients exposés à des facteurs de risque

cardiovasculaire,

compris

ceux

ayant

antécédents

récents

d’infarctus

myocarde

d’accident vasculaire cérébral et les patients dont l’état nécessitait de faibles doses d’AAS en

prophylaxie cardiovasculaire, ont été admis à l’étude portant sur les résultats à long terme (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

). Ainsi, approximativement 22 % des patients participant à cette étude

prenaient de l’AAS (≤ 325 mg/jour). Comme c’est le cas pour les AINS de comparaison, le taux

d’ulcères et de complications ulcéreuses (perforation, obstruction et hémorragie) chez les patients

traités par le célécoxib a été plus élevé chez les utilisateurs d’AAS que chez les non-utilisateurs (voir

ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales

Environ 11 % des patients (440/4 000) participant à 4 des 5 études endoscopiques prenaient de l’AAS

(325 mg/jour). Dans les groupes de traitement par le célécoxib, on a observé un taux plus élevé

d’ulcères à l’endoscopie chez ceux qui prenaient à la fois de l’AAS et du célécoxib que chez ceux

traités uniquement par le célécoxib. Toutefois, ce taux accru d’ulcères chez les personnes prenant de

l’AAS

demeuré

inférieur

ceux

observés

dans

groupes

recevant

médicament

comparaison, que celui-ci soit associé ou non à de l’AAS.

Fonction plaquettaire :

Au terme de 4 essais réalisés auprès de 118 sujets, on a conclu que le

célécoxib est dénué d’effet sur la fonction plaquettaire. Ainsi, une dose unique de 800 mg et des

doses répétées de 600 mg, 2 f.p.j. de célécoxib (soit 3 fois la plus forte dose recommandée)

administrées durant une période pouvant aller jusqu’à 7 jours, n’ont pas eu d’effet sur l’agrégation

plaquettaire ni sur le temps de saignement par rapport au placebo. Par contre, on a relevé une

importante réduction de l’agrégation plaquettaire et une prolongation du temps de saignement à la

suite de l’administration du naproxène (500 mg, 2 f.p.j.), de l’ibuprofène (800 mg, 3 f.p.j.) et du

diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.).

Innocuité cardiovasculaire – Méta-analyse des études sur le traitement chronique

: Les résultats

de méta-analyses d’essais cliniques de grande envergure révèlent que, comparativement au placebo,

l’administration du célécoxib à des doses élevées (>200 mg/jour) est associée à une tendance à la

hausse du risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de mortalité d’origine

cardiovasculaire

mortalité

toutes

causes

confondues

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes

.

On a mené une méta-analyse des données sur l’innocuité tirées de 41 essais cliniques maintenant

terminés et dont la durée allait jusqu’à 1 an, ce qui représente un total de 44 308 patients (24 933

patients [56,3 %] ayant reçu du célécoxib, 13 990 patients [31,6 %] ayant reçu un AINS, 4 057

patients [9,2 %] ayant reçu un placebo et 1 328 patients [3,0 %] ayant reçu du rofécoxib).

Dans

cadre

cette

analyse,

fréquence

paramètre

d’évaluation

combiné

(mortalité

cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral non mortel) s’est

révélée semblable pour le traitement par le célécoxib (N = 19 773) et pour celui par un AINS non

sélectif (N = 13 990) (RR = 0,86, IC à 95 % : 0,59 - 1,26). Ce schéma de manifestations s’est

maintenu, que les patients aient utilisé ou non de l’AAS (à 325 mg). Par rapport aux AINS non

sélectifs combinés, la fréquence des infarctus du myocarde non mortels a cependant affiché une

tendance à la hausse (RR = 1,49, IC à 95 % : 0,82 - 2,70) pour le célécoxib, mais celle des accidents

vasculaires cérébraux a été significativement plus faible (RR = 0,33, IC à 95 % : 0,14 - 0,78) et celle

de la mortalité cardiovasculaire, comparable (RR = 0,72, IC à 95 % : 0,37 - 1,39).

En outre, la fréquence du paramètre d’évaluation combiné (mortalité cardiovasculaire, infarctus du

myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral non mortel) s’est chiffrée à 0,31 % pour le

célécoxib (N = 7 462) et à 0,20 % pour le placebo (N = 4 057) (RR = 1,26, IC à 95 % : 0,57 - 2,80).

Ce schéma de manifestations s’est maintenu que les patients aient utilisé ou non de l’AAS (à

325 mg). Par rapport au placebo, la fréquence des infarctus du myocarde non mortels a affiché une

tendance à la hausse (RR = 1,24, IC à 95 % : 0,27 - 5,76) pour le célécoxib, tout comme celle de la

mortalité cardiovasculaire (RR = 1,74, IC à 95 % : 0,49 - 6,17), tandis que celle des accidents

vasculaires cérébraux a été semblable (RR = 0,80, IC à 95 % : 0,19 - 3,3 1).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

Le célécoxib a fait l’objet d’une série d’études pharmacologiques chez l’animal visant : 1) à examiner

sa cinétique et

mode d’action

inhibiteurs;

à déterminer ses

effets

anti-inflammatoires,

analgésiques et antipyrétiques

in vivo

; 3) à évaluer son pouvoir cytotoxique digestif en particulier, et

ses effets potentiels sur différents systèmes physiologiques ciblés par l’action des AINS, en général.

Un des principaux buts de ces études était de comprendre l’action pharmacologique du célécoxib au

chapitre de sa capacité à exercer une inhibition sélective des isoenzymes de la COX

in vivo

ex vivo

in vitro

. On a effectivement démontré qu’il exerce une inhibition sélective à l’endroit de la COX-2

rapport

COX-1

dans

plusieurs

systèmes

tant

in

vivo

qu’

in

vitro

étaye

caractéristiques pharmacodynamiques novatrices de cet agent. À l’issue de ces études, on s’attend à

ce que le célécoxib soit un agent anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique et antiprolifératif

efficace et doté d’un potentiel moindre d’effets indésirables sur les fonctions digestive, rénale et

plaquettaire chez l’humain.

On a démontré l’action analgésique du célécoxib en se servant du modèle d’hyperalgésie du

coussinet plantaire chez le rat avec injection de carragénine et stimulation thermique. On a également

constaté une action analgésique à l’aide du modèle de dorsiflexion chez la souris avec l’emploi de 2

irritants, mais le célécoxib n’a eu aucun effet sur la composante du SNC de la réponse douloureuse à

la dorsiflexion. La naloxone n’a pas supprimé les effets analgésiques du célécoxib, ce qui permet de

conclure que le mode d’action analgésique du célécoxib ne fait pas intervenir les récepteurs opiacés.

C’est le modèle de pincement de la queue chez la souris – où l’on n’observe habituellement de

réponse qu’aux opiacés, comme la morphine, ou aux anesthésiques locaux – qui a permis de conclure

à un mode d’action non dépendant des récepteurs opiacés en raison de l’absence d’effet du célécoxib

dans ce modèle. Le célécoxib a atteint une concentration dans les tissus cérébraux qui était plus du

double de celle du plasma aux intervalles de temps choisis pour évaluer l’analgésie, ce qui montre la

pénétration de cet agent dans le SNC. Administré par voie intrathécale (dans la moelle épinière

lombaire) à des rats avant l’injection de carragénine dans le coussinet plantaire, le célécoxib a

empêché la hausse des PGE

dans le LCR, a diminué l’œdème plantaire inflammatoire et a procuré

une analgésie au stimulus thermique, indiquant qu’une partie de son efficacité analgésique pourrait

s’exercer sur la moelle épinière.

Pharmacologie chez l’humain

Effet sur la muqueuse du tube digestif supérieur :

Voir

ESSAIS CLINIQUES, Études spéciale

Fonction plaquettaire :

On a évalué les effets du célécoxib sur la fonction plaquettaire au cours de 4

études dont l’une des principales caractéristiques vient du fait que l’on a administré le célécoxib à des

doses supérieures à celles recommandées pour leurs effets anti-inflammatoires et analgésiques.

L’agrégation plaquettaire, le temps de saignement et les taux de thromboxane sérique et sanguin sont

les paramètres qui ont servi à mesurer les effets du composé sur la fonction plaquettaire. Au terme de

ces études, on a conclu que le célécoxib, administré en une dose unique ou en doses répétées jusqu’à

3 fois supérieures à la plus forte dose recommandée, n’a pas produit de réduction, ni notable, ni

constante, de l’agrégation plaquettaire en présence de collagène ou d’arachidonate. Par contre, les

AINS comme le naproxène, l’ibuprofène, le diclofénac et l’AAS ont tous réduit de façon marquée

l’agrégation plaquettaire.

Le temps de saignement faisait également partie des paramètres étudiés. Les résultats obtenus ont

corroboré ceux des analyses sur l’agrégation plaquettaire. En effet, le célécoxib n’a pas modifié de

façon notable le temps de saignement par rapport au placebo, contrairement aux AINS étudiés, qui

l’ont prolongé.

Le taux sérique de TxB

a été réduit par les AINS de comparaison mentionnés ci-dessus, ce qui n’a

pas été le cas de façon constante avec le célécoxib. D’autre part, les baisses observées avec le

célécoxib étaient insuffisantes pour affecter la fonction plaquettaire. Dans ces études, l’analyse de

régression linéaire des concentrations plasmatiques de célécoxib n’a pas fait ressortir de corrélation

entre celles-ci et la fonction plaquettaire.

Fonction rénale :

On a entrepris des études spéciales afin d’évaluer les effets du célécoxib sur la

fonction rénale chez des groupes plus exposés aux effets hémodynamiques rénaux indésirables des

AINS. On a donc évalué les effets du célécoxib sur la fonction rénale de sujets âgés en bonne santé,

de patients présentant une insuffisance rénale chronique stable et de patients suivant un régime

hyposodé avec restriction de liquide. Le célécoxib n’a pas eu d’effets nocifs sur la filtration

glomérulaire (FG) chez les sous-groupes considérés comme particulièrement exposés aux effets

hémodynamiques rénaux indésirables des AINS. Des doses de 200 et de 400 mg, 2 f.p.j., n’ont pas eu

d’effet perceptible sur la FG, ni chez les sujets âgés en bonne santé, ni chez ceux présentant une

dysfonction rénale modérée ou une déplétion sodée légère. L’administration du célécoxib s’est

accompagnée de réductions transitoires de la natriurie. Toutefois, on n’a pas observé cet effet de

façon constante et les variations, de faible amplitude, se sont produites chez des patients dont l’apport

en sodium alimentaire était rarement rigoureusement contrôlé.

L’administration du célécoxib s’est accompagnée d’une diminution de l’excrétion urinaire de la 6-

céto-PGF

et de la PGE

, mais, contrairement à celle du naproxène, elle n’a pas eu d’effet notable

sur le taux sérique du TxB

ni sur l’excrétion urinaire du 11-déhydroTxB

. Ces résultats concordent

avec l’absence d’effet inhibiteur du célécoxib sur la COX-1, par opposition à l’action non spécifique

qu’exerce le naproxène sur la COX.

Action analgésique :

Voir

ESSAIS CLINIQUES, Arthrose et Polyarthrite rhumatoïde.

TOXICOLOGIE

Toutes les manifestations observées au cours des études sur le célécoxib pratiquées chez l’animal

concordent avec l’action pharmacodynamique du composé (soit l’inhibition de la synthèse des PG) et

sont survenues à la suite d’expositions et de concentrations plasmatiques maximales du composé actif

(c’est-à-dire le célécoxib) dépassant celles requises pour obtenir l’effet thérapeutique escompté. Le

célécoxib n’est pas mutagène ni cancérogène chez les rongeurs. Les lésions digestives ne sont

observables qu’à la suite d’une exposition supérieure à celle requise aux fins thérapeutiques. Les

études chez l’animal ont fait ressortir des différences majeures entre le célécoxib et les AINS

comparés notamment : 1) une marge d’innocuité supérieure au chapitre des lésions digestives chez les

espèces

vulnérables;

l’absence

lésion

fundus

gastrique

gros

intestin

après

l’administration par gavage ou en capsules; 3) l’absence d’effet sur l’hémostase; 4) l’absence de

nécrose médullaire rénale dans les études de toxicité chronique chez les rongeurs et 5) l’absence de

dystocie. Toutes ces observations permettent d’affirmer que le célécoxib est sans danger chez

l’humain.

Pour

expositions

concentrations

plasmatiques

maximales

prévues

suite

l’administration des doses thérapeutiques (200 et 400 mg/jour), on n’a observé aucun signe de

toxicité ni aucun effet pharmacodynamique nocif imputables au célécoxib chez l’animal.

Au cours des études de toxicité chronique de 6 mois chez le rat, on n’a observé aucun signe de lésion

des voies digestives avec une exposition ou une concentration plasmatique maximale 3 à 6 fois

supérieures à celles prévues à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. Il en a été de

même chez le chien après 12 mois d’administration, avec des expositions et des concentrations

plasmatiques

maximales

moyennes

fois

supérieures

celles

prévues

suite

l’administration des doses thérapeutiques.

Des taux d’exposition plus élevés ont produit des lésions des voies digestives limitant les doses chez

le rat et chez le chien. La lésion digestive causée par le célécoxib a une morphologie similaire à celle

observée avec les AINS courants et ne constitue donc pas un nouveau type de lésion. Dans l’étude de

toxicité chronique chez le rat, on a observé des lésions digestives et des mortalités à la suite d’une

exposition

concentration

composé

fois

supérieure

celle

prévue

après

l’administration des doses thérapeutiques. Les lésions ont davantage affecté les femelles en raison

d’un degré d’exposition plus élevé relevant du dimorphisme propre à l’espèce. Au cours d’une étude

de toxicité subaiguë d’une durée de 4 semaines chez le chien, on a constaté des lésions digestives et

des mortalités à la suite d’une exposition environ 4 à 9 fois supérieure à celle prévue après

l’administration des doses thérapeutiques. Chez le chien, la lésion de la muqueuse digestive, qui est

conséquence

prévue

l’inhibition

COX-1,

s’est

révélée

réversible

l’arrêt

l’administration du célécoxib. Toutefois, le fort taux d’exposition requis pour produire de telles

lésions concorde avec la théorie pharmacologique de l’inhibition spécifique de la COX-2 par le

célécoxib dans la gamme posologique thérapeutique.

Le célécoxib n’a pas entraîné d’effet pharmacodynamique indésirable sur le système nerveux central

ni sur la fonction respiratoire à des concentrations plasmatiques respectivement 2 à 5 fois, et 3 à 6 fois

plus élevées que celles prévues à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. Chez le chien,

des doses suffisantes pour causer des lésions digestives et la mort n’ont pas altéré le temps de

saignement dans le modèle étudié. On a observé certains effets cardiovasculaires chez des animaux

anesthésiés recevant du célécoxib par voie intraveineuse. Ainsi, des hausses légères et sporadiques de

la pression télédiastolique ventriculaire gauche se sont produites chez le chien et des hausses de la

tension artérielle systolique et diastolique moyenne sont survenues chez le cobaye. Ces effets se sont

manifestés à des concentrations plasmatiques respectivement 3 à 7 fois, et 3 à 6 fois supérieures à la

prévue à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. Ces variations ne sont nullement

indicatrices d’un effet pouvant avoir une portée clinique et on ne s’attend pas à les voir chez les

patients traités aux doses usuelles.

Chez des rats mâles et femelles, on a observé une baisse de la natriurie (effet anti-natriurétique) à des

concentrations plasmatiques de célécoxib dépassant au moins de 3 fois la C

obtenue après

l’administration

doses

thérapeutiques.

effet

anti-natriurétique

conséquence

pharmacodynamique prévisible de l’inhibition des prostaglandines rénales. Au cours des études de

toxicité

chronique

chez

rat,

l’effet

anti-natriurétique

s’est

manifesté

après

semaines

d’administration exposant l’animal à des concentrations 2 à 4 fois supérieures à celles attendues à la

suite de l’administration des doses thérapeutiques. Par contre, on n’a pas observé d’effet anti-

natriurétique après 13 ou 26 semaines d’exposition à un taux respectivement 6 et 9 fois plus élevé que

celui produit par la dose thérapeutique quotidienne maximale (400 mg/jour).

Cancérogenèse :

Les études menées chez le rat et la souris afin d’évaluer le pouvoir cancérogène du

célécoxib n’ont pas mis en évidence de signe de cancérogenèse ni d’augmentation de la fréquence des

tumeurs propres à ces espèces après une durée minimale d’administration du composé de 104

semaines. Cette évaluation a porté sur des rats dont le taux d’exposition tout au long de l’étude

dépassait celui prévu après l’administration des doses thérapeutiques de 4 à 9 fois dans le cas des

mâles, et de 5 à 10 fois, dans celui des femelles. Des lésions digestives et des mortalités sont venues

confirmer le dépassement de la dose maximale tolérable (DMT) chez les mâles comme chez les

femelles. Les lésions se sont révélées plus fréquentes chez les femelles exposées aux fortes doses de

célécoxib en raison du dimorphisme propre à l’espèce. Elles ont considérablement abaissé le taux de

survie des mâles dans les groupes recevant les 2 doses les plus fortes, et des femelles à toutes les

doses. Chez les mâles, on a établi la DSENO (dose sans effet nocif observable) sur l’appareil digestif

à un taux d’exposition excédant de 1 à 2 fois celui prévu à la suite de l’administration des doses

thérapeutiques. Comme le degré d’exposition des femelles tout au long de l’étude était en général

supérieur à celui exempt d’effet chez les mâles, on n’a pas pu établir de DSENO dans leur cas.

L’évaluation de la cancérogenèse a porté sur des souris exposées en moyenne à un taux dépassant

celui prévu après l’administration des doses thérapeutiques de 1 à 2,5 fois dans le cas des mâles, et

de 1 à 2 fois dans celui des femelles. On a constaté le dépassement de la DMT dans tous les groupes

de doses par la présence de lésions touchant tous les segments des voies digestives. Ces lésions ont

concouru à une diminution considérable du taux de survie dans tous les groupes de doses à

l’exception du groupe de la plus faible dose. La fréquence des lésions s’est révélée comparable chez

les mâles et chez les femelles parce qu’on a suivi des posologies différentes pour compenser le

dimorphisme de l’espèce. L’ajout du célécoxib à la nourriture des animaux a peut-être causé une

exposition topique directe des voies digestives, ce qui expliquerait d’une part, la présence de lésions

tout le long des voies digestives, et d’autre part, le plus faible taux d’exposition provoquant des

lésions chez la souris.

Aucune autre forme de toxicité ou de lésion irréversible n’a été mise en évidence chez le rat, la

souris ou le chien recevant du célécoxib. On n’a relevé aucun cas de nécrose médullaire rénale chez

le rat et la souris, mais on a observé cet effet chez 2 chiens, en association avec des lésions et des

hémorragies digestives graves. Les lésions digestives survenues chez ces 2 chiens ont entraîné une

septicémie, une embolie bactérienne et une hypovolémie (secondaire à l’hémorragie) qui sont des

facteurs prédisposant la médullaire rénale aux lésions.

Reproduction et tératologie :

Chez le rat, le célécoxib n’a produit aucun effet sur la fertilité des

mâles et des femelles, ni sur la fonction reproductrice des mâles à la suite d’un taux d’exposition

3,5 à 7 fois plus élevé chez les mâles, et 19 à 38 fois plus élevé chez les femelles, que celui prévu à

la suite de l’administration des doses thérapeutiques. On n’a observé aucun effet reproductible sur

l’ovulation. Par contre, chez les femelles exposées au célécoxib à un taux 5 à 11 fois supérieur à

celui prévu à la suite de l’administration des doses thérapeutiques, on a noté une diminution de la

viabilité embryonnaire reflétée par l’expulsion d’embryons avant et après l’implantation. Cet effet

n’était plus perceptible après une période de rétablissement et l’arrêt de l’administration du

composé. On peut donc probablement l’imputer à l’interruption de processus physiologiques

essentiels à l’implantation et au maintien de la gravidité et qui sont sous la dépendance des

prostaglandines, et non pas à la conséquence d’altérations permanentes de la fonction reproductrice

chez la femelle. En ce qui a trait aux effets sur les premiers stades de la reproduction, on a établi la

DSENO à un taux d’exposition de 4 à 8 fois supérieur à celui prévu après l’administration des doses

thérapeutiques.

Les études de tératologie effectuées chez le rat et le lapin avec le célécoxib n’ont mis en évidence

aucun signe de tératogenèse à un taux d’exposition environ 3 fois plus élevé que celui prévu après

l’administration des doses thérapeutiques. À l’issue de 3 études de tératologie sur 4 chez le rat, on a

constaté des hernies diaphragmatiques aux doses exposant les animaux à un taux 6 à 12 fois

supérieur à celui qu’on obtient après l’administration des doses thérapeutiques. On a également

relevé cette malformation, mais à une fréquence moindre, au cours de l’évaluation périnatale de la

progéniture en vie. On a observé une augmentation du taux de côtes ondulées dans une étude de

tératologie chez le rat, que l’on n’a pas relevée dans une deuxième étude. Ce phénomène est

réversible, et on ne considère pas qu’il s’agit d’un effet indésirable pouvant avoir une portée

clinique chez l’humain. Au cours des études de tératologie chez le lapin, on a observé un faible taux

de malformations du septum interventriculaire (MSI) et d’autres anomalies du genre, y compris une

dilatation aortique et une sténose de l’artère pulmonaire après l’absorption de doses près de 5 fois

supérieures aux doses situées dans l’intervalle thérapeutique. Étant donné que le faible taux de MSI

observé

l’issue

études

célécoxib

peut

être

clairement

différencié

taux

généralement observé chez les animaux témoins, la relation de cause à effet avec le célécoxib est

incertaine. Au cours des études de tératologie, on a établi que les DSENO chez le rat (10 mg/kg/j) et

chez le lapin (60 mg/kg/j) se situent à un taux d’exposition environ 3 fois supérieur à celui prévu à

la suite de l’administration des doses thérapeutiques.

L’évaluation périnatale a fait ressortir une durée de gestation légèrement prolongée chez les rates

recevant du célécoxib, mais ce phénomène n’était pas proportionnel à la dose et il est resté dans les

limites observées avec des témoins d’études antérieures. On n’a observé aucun cas de dystocie ni

aucun prolongement de la parturition dans cette étude. On n’a pas davantage relevé d’effets du

célécoxib

l’apparence

physique

ratons

l’exception

hernies

diaphragmatiques

mentionnées précédemment. À la suite de l’administration de célécoxib aux femelles F

, on n’a

observé

aucun

effet

indésirable

chapitre

survie,

développement

physique,

comportement et de la capacité reproductrice de la génération F

, ou du développement et de la

survie de la progéniture F

. Les concentrations plasmatiques les plus élevées mesurées chez les

femelles traitées et chez les nouveau-nés sont respectivement à peu près 1 à 2 fois, et 5 à 10 fois

supérieures à la C

prévue après l’administration des doses thérapeutiques.

Pouvoir mutagène :

Le célécoxib ne s’est pas révélé mutagène à l’issue de l’épreuve d’Ames sur

les bactéries; il ne s’est pas révélé mutagène non plus sur les cellules mammaliennes. On n’a pas

observé de signe d’effet clastogène, c’est-à-dire de cassure chromosomique durant la mitose

in

vitro

in vivo

chez le rat exposé à un taux dépassant celui prévu après l’administration des doses

thérapeutiques de 6 à 12 fois dans le cas des mâles, et de 16 à 33 fois, dans celui des femelles. Ces

résultats concordent avec l’absence de pouvoir cancérogène du célécoxib constaté à l’issue des

études de cancérogenèse.

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Monographie de Produit pour Celebrex (célécoxib), commercialisé par Pfizer Canada

Inc., Numéro de contrôle : 206954, Date de révision : Le 19 mars 2019.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MAR-CELECOXIB

(célécoxib)

Veuillez relire le présent dépliant chaque fois que vous faites

renouveler votre ordonnance, car il pourrait contenir de

nouveaux renseignements.

Ce dépliant est un résumé préparé à votre intention; vous N’Y

TROUVEREZ DONC PAS tous les renseignements pertinents

au sujet de MAR-CELECOXIB.

Consultez régulièrement votre

médecin et votre pharmacien

si vous avez des questions au sujet

de votre santé et des

médicaments que vous prenez, quels qu’ils

soient.

BOUT THIS

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

CATION

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit MAR-CELECOXIB pour une ou

plusieurs des raisons suivantes :

soulager la douleur causée par l’arthrose;

soulager la douleur articulaire et réduire l’enflure causées

par la polyarthrite rhumatoïde;

soulager la douleur causée par la spondylarthrite

ankylosante;

soulager la douleur causée par une entorse, une chirurgie

orthopédique (intervention sur un os ou une articulation)

(MAIS PAS une opération à cœur ouvert) ou

une extraction dentaire, pendant une courte période (7

jours, au maximum).

Les effets de ce médicament :

MAR-CELECOXIB (célécoxib) est un anti-inflammatoire non

stéroïdien (AINS) et peut, par conséquent, diminuer le taux de

certaines prostaglandines (substances chimiques produites par

l’organisme) qui causent l’enflure, la rougeur et la douleur. Pris à

la dose prescrite, MAR-CELECOXIB n’affecte pas les

prostaglandines qui favorisent le maintien de la couche protectrice

interne de l’estomac, réduisant ainsi le risque d’hémorragie

gastrique.

MAR-CELECOXIB, un anti-inflammatoire non stéroïdien

(AINS), NE GUÉRIT PAS la maladie et ne l’empêche pas de

s’aggraver. Ce médicament n’a pour effet que de réduire la

douleur et l’enflure tant que vous continuez de le prendre.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas MAR-CELECOXIB si l’un des cas suivants

s’applique à vous :

pontage coronarien (prévu ou récent);

insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;

allergie au célécoxib ou à tout autre ingrédient

contenu dans MAR-CELECOXIB;

allergie aux sulfamides;

allergie à l’aspirine (acide acétylsalicylique [AAS]) ou

à un autre AINS (anti-inflammatoire non stéroïdien);

grossesse de plus de 28 semaines (au troisième

trimestre);

allaitement (prévu ou en cours);

ulcère actif;

saignements de l’estomac ou des intestins (en cours);

hémorragie cérébrale ou tout autre type de trouble

hémorragique;

maladie inflammatoire des intestins (maladie de

Crohn ou colite ulcéreuse);

maladie du foie (évolutive ou grave);

maladie du rein (grave ou en aggravation);

taux élevé de potassium dans le sang.

La sûreté d’emploi et l’efficacité de MAR-CELECOXIB NE

SONT PAS établies chez les patients de moins de 18 ans. Par

conséquent, l’emploi de MAR-CELECOXIB n’est pas

recommandé chez ces patients.

Les patients qui prenaient un médicament de la même classe

que MAR-CELECOXIB à la suite d’une chirurgie du cœur

(comme un pontage aortocoronarien) étaient plus exposés à

une crise cardiaque, à un accident vasculaire cérébral (AVC),

à la formation de caillots dans les jambes ou les poumons, aux

infections ou à d’autres complications que ceux qui N’EN

PRENAIENT PAS.

L’ingrédient médicinal :

Le célécoxib

Les ingrédients non médicinaux :

Laque d’aluminium (E132) (capsules à 100 mg)

Croscarmellose sodique

Gélatine

Monohydrate de lactose

Stéarate de magnésium

Povidone

Laurisulfate de sodium

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172) (capsules à 200 mg)

La présentation :

Capsules dosées à 100 mg et 200 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Consultez votre médecin pour discuter des autres possibilités

de traitement

à envisager avant de prendre MAR-

CELECOXIB, si l’un des cas suivants s’applique, ou s’est

déjà appliqué, à vous :

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

crise cardiaque ou angine;

AVC ou mini-AVC;

perte de la vision;

insuffisance cardiaque congestive

grossesse en cours (moins de 28 semaines);

ulcère ou hémorragie aux intestins.

Consultez également votre médecin si vous prenez une dose

de MAR-CELECOXIB supérieure à 200 mg/jour ou si vous

avez pris MAR-CELECOXIB régulièrement au cours des 18

derniers mois. Le risque d’effets indésirables de nature

cardiovasculaire tels que ceux qui ont été décrits ci-dessus

augmente dans ces deux cas.

Avant d’utiliser MAR-CELECOXIB, avertissez votre médecin

ou votre pharmacien si l’un des cas suivants s’applique à

vous :

maladie du cœur ou des vaisseaux sanguins (qu’on

appelle aussi maladie cardiovasculaire), y compris

une hypertension non maîtrisée, une insuffisance

cardiaque, une cardiopathie ischémique établie ou

une artériopathie périphérique;

facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (voir

ci-dessus), tels que : hypertension, taux

anormalement élevés de gras (cholestérol,

triglycérides) dans le sang;

diabète ou nécessité de suivre un régime faible en

sucre;

athérosclérose;

mauvaise circulation sanguine dans les membres;

tabagisme présent ou passé;

maladie du rein ou troubles urinaires;

antécédents d’ulcère ou de saignements de l’estomac

ou des intestins;

antécédents d’hémorragie cérébrale;

troubles hémorragiques;

antécédents familiaux d’allergie aux sulfamides;

antécédents familiaux d’allergie aux AINS, comme

l’acide acétylsalicylique (AAS), le célécoxib, le

diclofénac, le diflunisal, l’étodolac, le fénoprofène, le

flurbiprofène, l’ibuprofène, l’indométacine, le

kétoprofène, le kétorolac, l’acide méfénamique, le

méloxicam, la nabumétone, le naproxène,

l’oxaprozine, le piroxicam, le rofécoxib, le sulindac, le

ténoxicam, l’acide tiaprofénique, la tolmétine ou le

valdécoxib (liste INCOMPLÈTE);

antécédents familiaux d’asthme, de polypose nasale,

d’une inflammation prolongée des sinus (sinusite

chronique) ou d’urticaire;

troubles digestifs (troubles de l’estomac ou des

intestins);

grossesse en cours;

tout autre problème médical.

MAR-CELECOXIB pourrait diminuer la fertilité; par

conséquent, son emploi n’est pas recommandé chez les

femmes ayant des difficultés à devenir enceintes.

De plus, avant de prendre ce médicament, vous devez avertir votre

médecin si vous planifiez une grossesse.

Durant le traitement :

Si vous devez consulter un autre médecin, un dentiste, un

pharmacien ou un autre professionnel de la santé, dites-

lui que vous prenez MAR-CELECOXIB, surtout si vous

prévoyez subir une chirurgie cardiaque;

NE BUVEZ PAS de boissons alcoolisées, car vous

risquez davantage d’avoir des maux d’estomac.

Si vous êtes atteint d’une maladie cardiovasculaire ou

que vous présentez des risques de maladie

cardiovasculaire, votre médecin réévaluera régulièrement

la nécessité de poursuivre le traitement par MAR-

CELECOXIB. Les personnes qui présentent ces

caractéristiques ne doivent pas recevoir de doses de

MAR-CELECOXIB supérieures à 200 mg/jour.

Cherchez à obtenir immédiatement un traitement médical

d’urgence si, à quelque moment que ce soit pendant la prise de

MAR-CELECOXIB, vous présentez des signes ou des symptômes

de problèmes touchant le cœur ou les vaisseaux sanguins, tels

qu’une douleur dans la poitrine, de l’essoufflement ou des

troubles de la parole.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez aussi

d’autres médicaments (sur ordonnance ou en vente libre), comme,

par exemple (liste INCOMPLÈTE) :

acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS p. ex.,

l’AAS, le diclofénac, l’ibuprofène, l’indométacine, le

kétorolac, le méloxicam ou le naproxène;

antiacides

ou inhibiteurs de la pompe à protons

(oméprazole);

antidépresseurs [inhibiteurs sélectifs du recaptage de la

sérotonine (ISRS), p. ex., le citalopram, la paroxétine, la

fluoxétine ou la sertraline];

médicaments pour la pression artérielle; inhibiteurs de

l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine), p. ex.,

l’énalapril, le lisinopril, le périndopril ou le ramipril;

ARA (antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II),

p. ex., le candésartan, l’irbésartan, le losartan ou le

valsartan; les bêtabloquants (p. ex métoprolol)

anticoagulants, (pour prévenir les caillots sanguins), p.

ex., la warfarine, l’apixaban, le rivaroxaban, le

dabigatran, l’AAS ou le clopidogrel;

corticostéroïdes (y compris les glucocorticoïdes) p. ex.,

la prednisone;

cyclosporine;

digoxine;

diurétiques, p. ex., le furosémide ou

l’hydrochlorothiazide;

fluconazole;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

lithium;

dextrométhorphane (retrouvé dans certains médicaments

pour la toux)

tacrolimus.

La prise de MAR-CELECOXIB avec un anticoagulant tel que la

warfarine augmente les risques d’hémorragie, qui peut être fatale,

en particulier chez les personnes âgées.

Même si vous prenez MAR-CELECOXIB, votre médecin peut

vous prescrire de faibles doses d’aspirine (acide acétylsalicylique

[AAS]) pour éclaircir votre sang en vue de prévenir une crise

cardiaque ou un AVC. Ne prenez que la quantité prescrite par

votre médecin. Vous risquez davantage d’avoir des maux

d’estomac et des lésions à l’estomac si vous prenez à la fois

MAR-CELECOXIB et de l’aspirine que si vous prenez MAR-

CELECOXIB seulement.

PR

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

PE

Posologie :

Chez l’adulte de 18 ans ou plus seulement

Problème

médical

Dose de départ

Dose

maximale

(par jour)

Durée maximale

du traitement

(jours)

Arthrose

(18 ans ou plus)

200 mg, 1 fois

par jour, ou

100 mg, 2 fois

par jour

200 mg

Non précisée

Polyarthrite

rhumatoïde

(18 ans ou plus)

100 mg, 2 fois

par jour

400 mg

Non précisée

Spondylarthrite

ankylosante

(18 ans ou plus)

200 mg, 1 fois

par jour, ou

100 mg, 2 fois

par jour

200 mg

Non précisée

Douleur

(18 ans ou plus)

400 mg le 1

jour,

suivis de 200 mg,

1 fois par jour

400 mg

7 jours

Lorsque vous prenez MAR-CELECOXIB, suivez les directives de

votre médecin.

NE PRENEZ PAS de doses plus fortes NI

plus

fréquentes que celles qu’il vous a prescrites, et NE

POURSUIVEZ PAS le traitement au-delà de la période

recommandée. Idéalement, prenez la dose la plus faible

pendant la durée la plus courte possible.

Le fait de prendre

MAR-CELECOXIB en quantité excessive peut augmenter le

risque d’effets indésirables (et parfois dangereux), surtout chez les

personnes âgées, les personnes atteintes de plusieurs maladies et

celles qui prennent d’autres médicaments.

Si vous devez prendre MAR-CELECOXIB pendant plus de 7

jours, consultez votre médecin régulièrement, afin qu’il puisse

déterminer si ce médicament vous est utile et s’il est la cause

d’effets indésirables.

Ce médicament a été prescrit pour l’affection dont vous

souffrez. N’EN DONNEZ PAS à une autre personne, car cela

pourrait lui faire du tort même si ses symptômes sont

semblables aux vôtres.

MAR-CELECOXIB N’EST PAS recommandé chez les

personnes de moins de 18 ans, puisqu’on N’A PAS évalué son

innocuité ni son efficacité dans ce groupe d’âge.

MAR-CELECOXIB peut être pris avec ou sans aliments.

Dose oubliée :

Prenez-la aussitôt que vous y pensez, puis prenez la dose suivante

à l’heure habituelle.

Surdose :

Si vous avez pris plus que la dose prescrite, appelez votre médecin

ou votre pharmacien immédiatement.

Si vous croyez avoir pris une trop grande quantité de MAR-

CELECOXIB, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou

le centre antipoison de votre région, même en l'absence de

symptômes.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

MAR-CELECOXIB peut causer des effets secondaires, surtout si

son usage est prolongé ou si la dose est élevée. Si de tels effets

indésirables se produisent, il peut être nécessaire de consulter un

médecin. Signalez tous les symptômes ou effets secondaires à

votre professionnel de la santé.

MAR-CELECOXIB peut causer de la somnolence ou de la

fatigue. Soyez vigilant lorsque vous devez conduire ou participer

à des activités qui demandent beaucoup d’attention. Si vous

éprouvez de la somnolence, des étourdissements ou une sensation

de vertige après avoir pris MAR-CELECOXIB, NE CONDUISEZ

PAS et NE FAITES PAS fonctionner de machinerie.

MAR-CELECOXIB pourrait vous rendre plus sensible au soleil;

toute exposition à la lumière du soleil ou d’une lampe solaire peut

causer un coup de soleil, des ampoules sur la peau, une éruption

cutanée, de la rougeur, des démangeaisons, une altération de la

coloration de la peau ou des troubles de la vision. Si vous

éprouvez ce genre de réaction, consultez votre professionnel de la

santé.

MAR-CELECOXIB peut fausser les résultats des analyses de

laboratoire, votre médecin déterminera quand se feront ces

analyses et en interprétera les résultats. Elles pourraient servir à

vérifier le fonctionnement de vos reins ou de votre foie, la

quantité de cellules dans votre sang et d’autres fonctions.

Votre médecin peut décider du moment de la grossesse où il

faudra mesurer la quantité de liquide amniotique.

Consultez IMMÉDIATEMENT votre professionnel de la santé si

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

vous avez des frissons, de la fièvre, des douleurs musculaires ou

d’autres symptômes évoquant une grippe, surtout s’ils

s’accompagnent, ou sont suivis peu après, d’une éruption cutanée

.

Il pourrait s’agir des signes avant-coureurs d’une GRAVE

RÉACTION ALLERGIQUE au médicament.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

CESSEZ de prendre

ce médicament et

consultez un médecin

SUR-LE-CHAMP

CESSEZ de prendre

le médicament et

parlez-en avec votre

professionnel de la

santé

Selles sanglantes ou

noires

Essoufflement,

respiration sifflante,

difficulté à respirer ou

impression de

serrement dans la

poitrine

Éruption cutanée,

urticaire, enflure ou

démangeaisons

Vision brouillée ou

autres troubles de la

Changement dans la

quantité ou la couleur

de l’urine (rouge foncé

ou brunâtre)

Mal de tête intense

soudain ou

aggravation subite

d’un mal de tête,

vomissements,

étourdissements,

évanouissement,

trouble de la vue ou

de l’élocution, ou

faiblesse ou

engourdissement

dans le visage, un

bras ou une jambe

Douleur ou difficulté à

uriner

Enflure des pieds ou

des chevilles; gain de

poids

Vomissements ou

indigestion prolongés,

nausées, maux

d’estomac ou diarrhée

Coloration jaunâtre de

la peau ou des yeux,

avec ou sans

démangeaisons de la

peau

Malaise, fatigue ou

perte d’appétit

Maux de tête, raideur

de la nuque

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

CESSEZ de prendre

ce médicament et

consultez un médecin

SUR-LE-CHAMP

CESSEZ de prendre

le médicament et

parlez-en avec votre

professionnel de la

santé

Confusion ou

dépression

Étourdissements ou

vertiges

Troubles de l’audition

Pneumonite (Les

symptômes

comprennent trouble

respiratoire, toux sèche

et fatigue)

Cette liste des effets secondaires N’EST PAS exhaustive. Si vous

présentez tout autre symptôme inattendu pendant votre traitement

MAR-CELECOXIB,

veuillez

communiquer

avec

votre

médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être

associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada en :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la poste

ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant

la prise en charge des effets secondaires, communiquez avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Entreposage :

Conservez ce médicament à la température ambiante, soit

entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité.

NE

GARDEZ

PAS

de

médicaments

périmés

ni

de

médicaments

dont

vous

n’avez

plus

besoin.

médicaments périmés ou inutilisés doivent être retournés au

pharmacien.

Gardez ce médicament hors de la portée des enfants et des

animaux de compagnie.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir plus au sujet de MAR-CELECOXIB :

Consultez votre professionnel de la santé.

Vous trouverez la monographie complète du produit

rédigée pour les professionnels de la santé qui comprend

ces Renseignements pour le consommateur en visitant le

site web de Santé Canada (https://health-

products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche);

le site Web du fabricant www.marcanpharma.com, ou en

appelant au 1-855-627-2261.

Ce dépliant a été rédigé par

Marcan Pharmaceuticals Inc.

2 Gurdwara Road, Suite 112

Ottawa, Ontario

K2E 1A2

Date de révision : 25 novembre 2019

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