KADCYLA Poudre pour solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
TRASTUZUMAB EMTANSINE
Disponible depuis:
HOFFMANN-LA ROCHE LIMITED
Code ATC:
L01XC14
DCI (Dénomination commune internationale):
TRASTUZUMAB EMTANSINE
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Poudre pour solution
Composition:
TRASTUZUMAB EMTANSINE 100MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
15ML/20ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0154730002; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02412365
Date de l'autorisation:
2013-09-11

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MONOGRAPHIE

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

Pr

KADCYLA

®

trastuzumab emtansine pour injection

100 mg et 160 mg, poudre stérile, perfusion intraveineuse seulement

Agent antinéoplasique

Hoffmann-La Roche Limited/Limitée

7070 Mississauga Road

Mississauga (Ontario) L5N 5M8

Canada

Date d’approbation initiale :

11 septembre 2013

Date de révision :

3 juillet 2020

Numéro de contrôle de la présentation :

237722

Kadcyla

est une marque déposée de F. Hoffmann-La Roche AG, utilisée sous licence.

© Copyright 2013-2019, Hoffmann-La Roche Limited/Limitée

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 2 de 62

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

INDICATIONS, Cancer du sein au stade précoce (1)

novembre 2019

TABLE DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ............................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......... 4

1

INDICATIONS .................................................................................................... 4

Enfants ..................................................................................................... 4

Personnes âgées ..................................................................................... 4

2

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................... 4

3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ........ 5

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................ 5

Considérations posologiques ................................................................... 5

Posologie recommandée et modification posologique ............................. 6

Administration ........................................................................................ 10

Reconstitution ........................................................................................ 11

Dose oubliée .......................................................................................... 11

5

SURDOSAGE .................................................................................................. 12

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT ................................................................................................. 12

7

DESCRIPTION ................................................................................................. 12

8

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................... 13

Populations particulières ........................................................................ 17

8.1.1

Femmes et hommes aptes à procréer ..................................................... 17

8.1.2

Femmes enceintes .................................................................................. 18

8.1.3

Allaitement ............................................................................................... 18

8.1.4

Enfants .................................................................................................... 18

8.1.5

Personnes âgées ..................................................................................... 18

8.1.6

Insuffisance hépatique ............................................................................. 18

8.1.7

Origine ethnique ...................................................................................... 19

9

RÉACTIONS INDÉSIRABLES ......................................................................... 19

Aperçu des réactions indésirables ......................................................... 19

Réactions indésirables identifiées lors des essais cliniques .................. 20

Réactions indésirables moins courantes observées au cours des essais

cliniques ........................................................................................................... 29

Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et

autres données quantitatives ............................................................................ 30

Réactions indésirables identifiées après la mise en marché .................. 32

10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................... 32

10.1

Interactions médicament-médicament ................................................... 32

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 3 de 62

10.2

Interactions médicament-aliment ........................................................... 32

10.3

Interactions médicament-plante médicinale ........................................... 32

10.4

Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................. 33

11

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................... 33

11.1

Mode d’action ........................................................................................ 33

11.2

Pharmacodynamique ............................................................................. 33

11.3

Pharmacocinétique ................................................................................ 34

12

CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ..................................... 36

13

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .............................. 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................... 37

14

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................. 37

15

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................ 37

15.1

Plan et aspects démographiques des études ........................................ 37

15.2

Résultats de l’étude ............................................................................... 39

16

MICROBIOLOGIE ............................................................................................ 49

17

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...................................................................... 49

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT .......................... 55

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 4 de 62

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

Cancer du sein métastatique (CSM)

Kadcyla (trastuzumab emtansine pour injection), administré en monothérapie, est indiqué

dans le traitement du cancer du sein métastatique surexprimant HER2 chez les patients qui

ont reçu au préalable un traitement par le trastuzumab et un taxane, séparément ou en

association. Les patients doivent soit avoir reçu un traitement antérieur pour un cancer

métastatique, soit avoir présenté une récurrence durant le traitement adjuvant ou dans les

6 mois ayant suivi l’arrêt de ce traitement.

Cancer du sein au stade précoce (CSsp)

Kadcyla, administré en monothérapie, est indiqué comme traitement adjuvant pour les

patients atteints d’un cancer du sein au stade précoce surexprimant HER2, qui présentent une

maladie invasive résiduelle après un traitement néoadjuvant à base d’un taxane et de

trastuzumab.

1.1

Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de Kadcyla

chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2

Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : aucun ajustement de la dose initiale n’est requis pour Kadcyla

si les patients sont âgés de > 65 ans à < 75 ans. Les données obtenues ne suffisent pas pour

établir l’innocuité et l’efficacité de Kadcyla chez les patients âgés de 75 ans ou plus (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

2

CONTRE-INDICATIONS

Kadcyla est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce

médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant tout ingrédient

non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez

consulter la section Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 5 de 62

3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1

Considérations posologiques

Le traitement par Kadcyla être administré uniquement en présence d’une tumeur surexprimant

HER2, dont la surexpression est déterminée par un score de 3+ selon l’immunohistochimie

(IHC) ou un ratio de ≥ 2,0 selon l’hybridation in situ en fluorescence (FISH), évalué par une

analyse validée dans un laboratoire agréé.

Il existe un risque d’erreur de médication en ce qui concerne Kadcyla (trastuzumab

emtansine) et le trastuzumab. Afin d’éviter l’erreur, il importe de vérifier les étiquettes des

fioles afin d’assurer que le médicament en préparation pour être administré est bien Kadcyla

(trastuzumab emtansine pour injection) et non le trastuzumab. En outre, s’assurer que la dose

recommandée de Kadcyla est administrée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Ces

précautions éviteront le surdosage et la toxicité (voir SURDOSAGE).

Mises en garde et précautions importantes

Il existe un risque d’erreur de médication en ce qui concerne Kadcyla

(trastuzumab emtansine pour injection) et le trastuzumab. Afin de réduire ce

risque au minimum, il importe de vérifier l’étiquette des fioles afin d’assurer que le

médicament en préparation qui doit être administré est bien Kadcyla (trastuzumab

emtansine pour injection) et non le trastuzumab. L’ordonnance de Kadcyla doit

indiquer à la fois le nom commercial (la marque) et la dénomination commune

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Toxicité hépatique : l’hépatotoxicité, l’insuffisance hépatique et le décès sont survenus

lors de traitements par Kadcyla. Surveiller la fonction hépatique avant l’amorce du

traitement ainsi qu’avant chaque dose. Ajuster la dose ou arrêter la médication au besoin

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et

pancréatique).

Cardiotoxicité : Kadcyla peut entraîner une baisse de la fraction d’éjection ventriculaire

gauche (FEVG). Évaluer la FEVG avant d’entreprendre le traitement. La surveiller

pendant le traitement et, au besoin, interrompre ou arrêter définitivement la médication

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Hémorragies : des cas d’hémorragie mortelle sont survenus dans les essais cliniques

chez des patients ne présentant aucun facteur de risque connu, ainsi que chez des

patients atteints de thrombopénie et d’autres recevant un traitement par anticoagulant et

antiplaquettaire. La prudence s’impose lorsqu’on utilise de tels agents et il faut envisager

une surveillance plus étroite lorsqu’il est nécessaire, pour des raisons médicales, de les

utiliser en concomitance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

Pneumopathie interstitielle : des cas de pneumopathie interstitielle (y compris de

pneumonite), dont certains ont mené à un syndrome de détresse respiratoire aigu ou au

décès, ont été signalés dans les essais cliniques sur Kadcyla. Il est recommandé de

mettre fin définitivement au traitement par Kadcyla si un diagnostic de pneumopathie

interstitielle ou de pneumonite est posé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Appareil respiratoire).

Toxicité embryonnaire et fœtale : Kadcyla peut nuire au fœtus ou causer sa mort. Avertir

les femmes du risque pour le fœtus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Femmes enceintes).

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 6 de 62

Administrer Kadcyla uniquement sous la supervision d’un professionnel de la santé

expérimenté dans le traitement du cancer.

Un professionnel de la santé ayant la formation appropriée doit procéder à la reconstitution et

à la dilution de Kadcyla. Administrer Kadcyla par perfusion intraveineuse (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, Administration). Ne pas administrer sous forme d’injection ou de bolus

intraveineux.

4.2

Posologie recommandée et modification posologique

Posologie recommandée

La posologie initiale recommandée de Kadcyla est de 3,6 mg/kg par perfusion intraveineuse

toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours). Ne pas administrer une dose de Kadcyla supérieure

à 3,6 mg/kg.

Les patients atteints d’un cancer du sein au stade précoce (CSsp) doivent recevoir Kadcyla

pendant 14 cycles ou jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’un effet toxique

non maîtrisable.

Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique (CSM) doivent recevoir Kadcyla jusqu’à

la progression de la maladie ou la survenue d’un effet toxique non maîtrisable.

Administrer la dose initiale de Kadcyla de 3,6 mg/kg par une perfusion intraveineuse de

90 minutes. Les patients doivent être observés pendant la perfusion ainsi qu’au moins

90 minutes après la dose initiale afin de déceler la fièvre, les frissons ou d’autres réactions

liées à la perfusion. Le risque d’infiltration sous-cutanée pendant l’administration du

médicament commande une surveillance étroite du point de perfusion (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Extravasation).

Si les perfusions antérieures ont été bien tolérées, Kadcyla pourra par la suite être administré

en perfusions de 30 minutes, et les patients devront être observés pendant la perfusion ainsi

qu’au moins 30 minutes après celle-ci.

Ralentir ou arrêter la perfusion de Kadcyla en cas de symptômes de réaction liée à la

perfusion (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions liées à la perfusion,

Réactions d’hypersensibilité). Arrêter définitivement l’administration de Kadcyla en cas de

réactions à la perfusion qui menacent le pronostic vital.

Modification posologique

La prise en charge des manifestations indésirables symptomatiques peut nécessiter une

interruption temporaire, une réduction de la dose ou l’arrêt définitif du traitement par Kadcyla,

selon les lignes directrices figurant au Tableau 1, au Tableau 2 et au Tableau 3.

Après une diminution de la dose de Kadcyla, ne jamais revenir à une dose plus élevée.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 7 de 62

Tableau 1

Schéma de réduction de la dose

Schéma de réduction de la dose

Palier posologique

Dose initiale

3,6 mg/kg

Première réduction de la dose

3,0 mg/kg

Deuxième réduction de la dose

2,4 mg/kg

Nécessité d’une autre réduction de la dose

Mettre fin définitivement au traitement

Tableau 2

Lignes directrices de modification posologique pour les patients atteints

d’un CSM traités par Kadcyla

Réaction indésirable

Sévérité

Modification du traitement

Hausse des

transaminases

(AST/ALT)

Grade 2

>

2,5 à ≤ 5

la LSN)

Traiter au même palier posologique.

Grade 3

>

5 à ≤ 20

la LSN)

Ne pas administrer Kadcyla tant que le

taux d’AST/ALT n’est pas revenu à un

grade ≤ 2, puis réduire la dose d’un palier.

Grade 4

>

la LSN)

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

Hyperbilirubinémie

Grade 2

>

1,5 à ≤ 3

la LSN)

Ne pas administrer Kadcyla tant que le

taux de bilirubine totale n’est pas revenu à

un grade ≤ 1, puis reprendre le traitement

au même palier posologique.

Grade 3

>

3 à ≤ 10

la LSN)

Ne pas administrer Kadcyla tant que le

taux de bilirubine totale n’est pas revenu à

un grade ≤ 1, puis réduire la dose d’un

palier.

Grade 4

>

la LSN)

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

Lésions hépatiques

causées par une

substance

Taux sérique de

transaminases

>

LSN et bilirubine totale

concomitante > 2

Mettre fin définitivement au traitement par

Kadcyla en l’absence d’une autre cause

probable de la hausse des taux d’enzymes

hépatiques et de bilirubine, p. ex. des

métastases au foie ou la prise de

médicaments concomitants.

Hyperplasie nodulaire

régénérative (HNR)

Tous grades confondus

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

Thrombopénie

Grade 3

(25 000 à

<

50 000/mm

Ne pas administrer Kadcyla tant que la

numération plaquettaire n’est pas revenue

à un grade ≤ 1 (≥ 75 000/mm

), puis

reprendre le traitement au même palier

posologique.

Grade 4

(<

25 000/mm

Ne pas administrer Kadcyla tant que la

numération plaquettaire n’est pas revenue

à un grade ≤ 1 (≥ 75 000/mm

), puis

réduire la dose d’un palier.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 8 de 62

Réaction indésirable

Sévérité

Modification du traitement

Dysfonction

ventriculaire gauche

ICC symptomatique

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

FEVG < 40 %

Ne pas administrer Kadcyla.

Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.

Si la FEVG demeure < 40 %, arrêter

définitivement l’administration de Kadcyla.

FEVG : 40 % à ≤ 45 %

et baisse ≥ 10 % par

rapport au départ

Ne pas administrer Kadcyla.

Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.

Si la FEVG n’est pas revenue à ≥ 10 % du

niveau initial, arrêter définitivement

l’administration de Kadcyla..

FEVG : 40 % à ≤ 45 %

et baisse < 10 % par

rapport au départ

Continuer le traitement par Kadcyla.

Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.

FEVG > 45 %

Continuer le traitement par Kadcyla.

Toxicité pulmonaire

Pneumopathie

interstitielle ou

pneumonite

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

Neuropathie

périphérique

Grade 3 ou 4

Ne pas administrer Kadcyla jusqu’à ce que

la manifestation atteigne un grade ≤ 2.

Tableau 3

Lignes directrices de modification posologique pour les patients atteints

d’un CSsp traités par Kadcyla

Réaction

indésirable

Sévérité

Modification du traitement

Hausse du taux

d’alanine

transaminase (ALT)

Grade 2 ou 3

(> 3,0 à ≤ 20

la LSN le

jour du traitement prévu)

Ne pas administrer Kadcyla tant que le taux

d’ALT n’est pas revenu à un grade ≤ 1, puis

réduire la dose d’un palier.

Grade 4

(> 20

la LSN à tout

moment)

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

Hausse du taux

d’aspartate

transaminase (AST)

Grade 2

(> 3 à ≤ 5

la LSN

le jour du traitement

prévu)

Ne pas administrer Kadcyla tant que le taux

d’AST n’est pas revenu à un grade ≤ 1, puis

reprendre le traitement au même palier

posologique.

Grade 3

(> 5 à ≤ 20

la LSN le

jour du traitement prévu)

Ne pas administrer Kadcyla tant que le taux

d’AST n’est pas revenu à un grade ≤ 1, puis

réduire la dose d’un palier.

Grade 4

(> 20

la LSN à tout

moment)

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

Hyperbilirubinémie

Taux de bilirubine totale

> 1 à ≤ 2

la LSN le jour

du traitement prévu

Ne pas administrer Kadcyla tant que le taux

de bilirubine totale n’est pas revenu à

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 9 de 62

Réaction

indésirable

Sévérité

Modification du traitement

≤ 1,0 × la LSN, puis réduire la dose d’un

palier.

Taux de bilirubine totale

> 2

la LSN à tout

moment

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

Hyperplasie

nodulaire

régénérative (HNR)

Tous les grades

Mettre fin définitivement au traitement par

Kadcyla.

Thrombopénie

Grade 2 ou 3 le jour du

traitement prévu

(25 000

à < 75 000/mm

Ne pas administrer Kadcyla tant que la

numération plaquettaire n’est pas revenue à

un grade ≤ 1 (≥ 75 000/mm

), puis

reprendre le traitement au même palier

posologique. Si un patient a besoin de

reporter le traitement à deux reprises à

cause d’une thrombopénie, envisager de

réduire la dose d’un palier.

Grade 4 en tout temps

(< 25 000/mm

Ne pas administrer Kadcyla tant que la

numération plaquettaire n’est pas revenue à

un grade

1 (≥ 75 000/mm

), puis réduire la

dose d’un palier.

Dysfonction

ventriculaire gauche

FEVG < 45 %

Ne pas administrer Kadcyla.

Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si

la FEVG demeure < 45 %, arrêter

définitivement l’administration de Kadcyla.

FEVG : 45 % à < 50 %

et baisse ≥ 10 % par

rapport au départ*

Ne pas administrer Kadcyla.

Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si

la FEVG demeure < 50 % et n’est pas

revenue à < 10 % du niveau initial, arrêter

définitivement l’administration de Kadcyla.

FEVG : 45 % à < 50 %

et baisse < 10 % par

rapport au départ*

Continuer le traitement par Kadcyla.

Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.

FEVG ≥ 50 %

Continuer le traitement par Kadcyla.

Insuffisance

cardiaque

ICC symptomatique,

DSVG de grade 3 ou 4

ou insuffisance

cardiaque de grade 3 ou

4, ou insuffisance

cardiaque de grade 2

accompagnée d’une

FEVG < 45 %

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

Neuropathie

périphérique

Grade 3 ou 4

Ne pas administrer Kadcyla jusqu’à ce que

la manifestation atteigne un grade

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 10 de 62

Réaction

indésirable

Sévérité

Modification du traitement

Toxicité pulmonaire

Pneumopathie

interstitielle ou

pneumonite

Mettre fin définitivement au traitement par

Kadcyla.

Pneumonite liée à la

radiothérapie

Grade 2

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla si la pneumonite ne disparaît pas

avec un traitement standard.

Grade 3 ou 4

Arrêter définitivement l’administration de

Kadcyla.

alanine transaminase; AST

aspartate transaminase, ICC = insuffisance cardiaque congestive;

FEVG

fraction d’éjection du ventricule gauche, DSVG

dysfonction systolique du ventricule gauche;

limite supérieure de la normale

*Avant la mise en route du traitement par Kadcyla

Personnes âgées (> 65 ans) : aucune modification de la dose initiale n’est requise pour

Kadcyla si les patients sont âgés de > 65 ans à < 75 ans. Le nombre de patients de ≥ 75 ans

ayant participé à des essais cliniques portant sur Kadcyla est limité (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Insuffisance rénale : aucune modification de la dose initiale de Kadcyla n’est recommandée

en présence d’insuffisance rénale légère ou modérée (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance

rénale). Le besoin éventuel de modification posologique en présence d’insuffisance rénale

grave ne peut être déterminé, vu le manque de données.

Insuffisance hépatique : aucune modification de la dose initiale de Kadcyla n’est

recommandée en présence d’insuffisance hépatique légère ou modérée malgré une

exposition globale au trastuzumab emtansine relativement plus faible chez ces patients (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états

pathologiques, Insuffisance hépatique). Aucune étude n’a été menée sur l’administration de

Kadcyla à des patients atteints d’insuffisance hépatique grave. La prudence est de mise

lorsqu’on instaure un traitement chez des patients atteints d’insuffisance hépatique en raison

du risque connu d’hépatotoxicité associé à Kadcyla (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité).

4.3

Administration

Observer les conditions d’asepsie. Les procédures s’appliquant à la préparation de

médicaments chimiothérapeutiques s’imposent.

Le produit reconstitué ne contient aucun agent de conservation et est destiné à un usage

unique seulement. Jeter toute portion inutilisée.

Inspecter visuellement la solution reconstituée afin de vérifier l’absence de particules et de

changement de couleur avant l’administration. La solution reconstituée doit être limpide à

légèrement opalescente et exempte de particules visibles. En outre, sa couleur doit être

incolore à brun pâle. Ne pas administrer la solution reconstituée si elle présente des particules

visibles, si elle est trouble ou si elle a changé de couleur.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 11 de 62

4.4

Reconstitution

Volume de la fiole

Volume de diluant nécessaire

par fiole

Concentration nominale par ml

100 mg

5 ml d’eau stérile

20 mg par ml

160 mg

8 ml d’eau stérile

20 mg par ml

À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement 5 ml d’eau stérile pour injection dans

la fiole de 100 mg, ou 8 ml d’eau stérile pour injection dans la fiole de 160 mg de

Kadcyla.

Remuer délicatement la fiole jusqu’à la dilution complète. NE PAS AGITER!

Conserver la solution reconstituée de Kadcyla entre 2 et 8 ºC; jeter toute solution

inutilisée de Kadcyla après 24 heures.

Directives de dilution

Déterminer le volume de solution nécessaire en fonction de la dose à administrer. La dose

standard est de 3,6 mg de Kadcyla par kg de poids corporel; néanmoins, des doses réduites

sont parfois nécessaires pour gérer certains effets toxiques (voir les tableaux 2 et 3) :

Volume (ml) = [Poids corporel (kg) x dose (mg/kg)] /

20 mg/ml (concentration de la solution reconstituée)

Retirer la quantité appropriée de solution d’une ou plusieurs fioles et l’ajouter à un sac pour

perfusion contenant 250 ml de chlorure de sodium à 0,45 % ou de chlorure de sodium à

0,9 %. Choisir le format approprié des fioles afin de réduire au minimum la quantité de

Kadcyla qui devra être jetée.

Ne pas employer de solution de dextrose (5 %). Le chlorure de sodium à 0,45 % peut être

utilisé sans filtre intégré de polyéther sulfone (PES) de 0,2 micron (n’adsorbant pas les

protéines) ou de 0,22 micron. Par contre, si le chlorure de sodium à 0,9 % est utilisé pour la

perfusion, un filtre intégré de polyéther sulfone de 0,2 micron (n’adsorbant pas les protéines)

ou de 0,22 micron est requis. Une fois la perfusion préparée, l’administrer immédiatement.

Toutefois, si la perfusion n’est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée au

réfrigérateur pendant un maximum de 24 heures entre 2 et 8 °C. La perfusion ne peut être

congelée ni agitée pendant sa conservation.

Incompatibilité

Comme la solution de dextrose (5 %) provoque l’agrégation des protéines, elle ne doit pas être

utilisée.

Ne pas mélanger ni diluer Kadcyla avec d’autres médicaments.

4.5

Dose oubliée

Si une dose de Kadcyla prévue a été manquée, l’administrer dès que possible, selon le

jugement clinique. Ne pas attendre le prochain cycle prévu si la situation clinique s’y prête. Le

calendrier posologique devra être ajusté afin de maintenir un intervalle de 3 semaines entre

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 12 de 62

les doses. La perfusion peut être administrée au débit qui était toléré à la dernière perfusion.

5

SURDOSAGE

Les erreurs de médication exposent à un risque de surdosage de Kadcyla. Vérifier que la

dose autorisée de Kadcyla (trastuzumab emtansine pour injection) est administrée et NON

la dose de trastuzumab.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre

antipoison de votre région.

On ne connaît aucun antidote contre le surdosage de Kadcyla. En cas de surdosage, une

surveillance étroite s’impose. Des cas de surdosage ont été signalés pendant le traitement par

Kadcyla; ils étaient surtout associés à la thrombopénie, et un décès est survenu. Dans le cas

qui s’est avéré mortel, une dose de 6 mg/kg de Kadcyla avait été administrée de façon

erronée, et le décès est survenu environ 3 semaines après le surdosage; la cause du décès et

la relation causale avec Kadcyla étaient inconnues.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 4

Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration

Ingrédients non médicinaux d’importance

clinique

Perfusion

intraveineuse (i.v.)

Fiole à usage unique

de 100 mg

acide succinique, hydroxyde de sodium,

polysorbate 20 et sucrose

Fiole à usage unique

de 160 mg

Fiole de 100 mg à usage unique contenant une poudre stérile concentrée pour solution pour

perfusion permettant d’obtenir 5 ml de trastuzumab emtansine à raison de 20 mg/ml.

Fiole de 160 mg à usage unique contenant une poudre stérile concentrée pour solution pour

perfusion permettant d’obtenir 8 ml de trastuzumab emtansine à raison de 20 mg/ml.

7

DESCRIPTION

Kadcyla (trastuzumab emtansine) est un anticorps conjugué ciblant HER2 qui associe une

anti-HER2 humanisée, le trastuzumab, à un inhibiteur des microtubules, le DM1 (un

dérivé de la maytansine) par une liaison covalente avec un agent de liaison thioéther stable, le

MCC (4-[N-maléimidométhyl] cyclohexane-1-carboxylate). Emtansine désigne le

complexe MCC-DM1. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque

molécule de trastuzumab.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 13 de 62

8

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Kadcyla doit être uniquement prescrit et amorcé par des professionnels de la santé ayant de

l’expérience dans les médicaments oncologiques.

L’ordonnance de Kadcyla doit comprendre à la fois le nom commercial (la marque) et la

dénomination commune. Afin d’améliorer le suivi des produits médicinaux biologiques, le nom

commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés (ou

mentionnés) dans le dossier du patient.

Appareil cardiovasculaire

Dysfonction ventriculaire gauche

Les patients traités par Kadcyla courent un risque accru de dysfonction ventriculaire gauche.

Une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % a été observée chez des

personnes traitées par Kadcyla, ce qui révèle l’exposition à un risque d’insuffisance cardiaque

congestive. Dans tous les essais cliniques sur le cancer du sein métastatique (CSM) et le

cancer du sein au stade précoce (CSsp), la dysfonction ventriculaire gauche est survenue

chez les patients traités par Kadcyla. On ignore les effets de cardiotoxicité à long terme de

Kadcyla (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Effectuer une évaluation standard de la fonction cardiaque (échocardiographie ou

ventriculographie isotopique [MUGA]) avant d’amorcer le traitement, puis à intervalles

réguliers (p. ex. tous les trois mois) pendant le traitement par Kadcyla. Des réductions

posologiques ou un arrêt définitif du traitement par Kadcyla peuvent être nécessaires (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Modification posologique). L’interprétation et la

demande d’une évaluation de la fonction cardiaque après l’arrêt du traitement, surtout en

présence de dysfonction cardiaque préexistante ou de déclin de la FEVG, reviennent au

médecin clinicien.

Le traitement par Kadcyla n’a pas été étudié en présence d’une FEVG < 50 % avant le début

du traitement lors des essais cliniques.

De l’information sur l’innocuité a été obtenue à partir d’une étude d’observation (BO3987) en

situation réelle, au cours de laquelle 32 patients atteints d’un CSM qui présentaient une FEVG

de départ de 40 à 49 % ont été traités par Kadcyla. Une insuffisance cardiaque congestive a

été observée chez 5 patients (15,6 %; 5/32), et 4 des 24 patients (16,7 %) dont on a évalué

les valeurs de la FEVG après le traitement ont présenté une diminution de la FEVG de plus de

10 %. Parmi ces 9 patients, 2 présentaient une insuffisance cardiaque congestive et une

diminution de la FEVG de plus de 10 %. La plupart des patients participant à l’étude

présentaient d’autres facteurs de risque cardiovasculaire. La décision d’administrer Kadcyla à

des patients atteints d’un CSM et présentant une FEVG faible doit reposer sur une évaluation

rigoureuse des bienfaits et des risques; il importe par ailleurs de surveiller étroitement la

fonction cardiaque de ces patients.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Kadcyla peut nuire à la capacité de conduire un véhicule et de faire fonctionner des machines

puisque des effets indésirables dont la fatigue, des céphalées, des étourdissements et une

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 14 de 62

vision trouble ont été signalés. Il faut conseiller aux patients qui présentent des réactions liées

à la perfusion (bouffées de chaleur, crises de frissons, difficulté à respirer, faible tension

artérielle ou battements de cœur rapides) de ne pas conduire de véhicule ni d’utiliser de

machines tant que ces symptômes persistent.

Hématologie

Hémorragie

Des cas de saignement dont l’issue était mortelle sont survenus. Des hémorragies graves,

touchant notamment le système nerveux central ainsi que les appareils respiratoire et

gastro-intestinal, ont été signalées sous Kadcyla. En outre, dans certains des cas, aucun

facteur de risque additionnel connu n’a été observé, tandis que dans d’autres cas, les patients

recevaient un anticoagulant ou un antiplaquettaire, ou présentaient une thrombopénie. La

prudence s’impose et une surveillance plus étroite est recommandée lorsque Kadcyla est

administré à des patients qui présentent une numération plaquettaire réduite ou qui requièrent

un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire.

Thrombopénie

La thrombopénie, ou une numération plaquettaire réduite, a été souvent signalée lors des

essais cliniques sur Kadcyla. Une incidence et une sévérité supérieures de thrombopénie ont

été observées chez les patients asiatiques traités par Kadcyla comparativement aux patients

non asiatiques. Dans l’étude pivot sur le CSsp, une thrombopénie de grade ≥ 3 est survenue

chez 12 des 64 patients asiatiques (18,8 %) et chez 30 des 676 patients non asiatiques

(4,4 %) traités par Kadcyla. Dans cette même étude, des réactions indésirables graves de

thrombopénie sont survenues chez 5 des 64 patients asiatiques (7,8 %) et chez 5 des

676 patients non asiatiques (0,7 %).

La thrombopénie (< 100 000/mm

) et l’administration d’un traitement anticoagulant doivent

être surveillées attentivement pendant le traitement par Kadcyla. Obtenir la numération

plaquettaire avant chaque dose de Kadcyla. Kadcyla n’a pas été étudié dans des cas où la

numération plaquettaire était inférieure à 100 000/mm

avant l’amorce du traitement.

Chez les patients atteints d’un CSsp, si la numération plaquettaire s’abaisse à un grade ≥ 2

(< 75 000/mm

), ne pas administrer Kadcyla tant que la numération plaquettaire n’est pas

rétablie au grade 1 (≥ 75 000/mm

). Chez les patients atteints d’un CSM, si la numération

plaquettaire s’abaisse à un grade ≥ 3 (< 50 000/mm

), ne pas administrer Kadcyla tant que la

numération plaquettaire ne s’est pas rétablie au grade 1 (≥ 75 000/mm

) (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, Modification posologique).

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 15 de 62

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité, surtout sous forme de hausses asymptomatiques du taux sérique de

transaminases (hausses de grades 1 à 4), est survenue pendant le traitement par Kadcyla

dans des essais cliniques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Résultats de laboratoire

anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives). Chez les patients

atteints d’un CSM, les hausses des taux de transaminases étaient généralement transitoires

et la hausse maximale était notée 8 jours après le traitement; le retour à un niveau de grade 1

ou inférieur survenait avant le cycle de traitement suivant. Un effet cumulatif de Kadcyla sur

les transaminases a été observé. Par ailleurs, chez les patients atteints d’un CSM, la hausse

des transaminases s’est atténuée dans la majorité des cas jusqu’au grade 1 ou à la normale

dans les 30 jours suivant la dernière dose de Kadcyla.

Des troubles hépatobiliaires graves, dont certains ayant mené au décès, ont été signalés,

notamment des lésions hépatiques graves causées par une substance (associées à de

l’encéphalopathie hépatique) et des cas de défaillance hépatique associée à une hyperplasie

nodulaire régénérative (HNR) du foie. Des cas d’HNR ont été observés chez des patients

traités par Kadcyla dans le cadre d’essais cliniques sur le CSM et le CSsp. L’HNR est une

hépatopathie rare caractérisée par une transformation répandue et bénigne du parenchyme

hépatique en petits nodules régénératifs; cet état pathologique peut entraîner une

hypertension portale non cirrhotique. Le diagnostic d’HNR ne peut se confirmer que par

l’histopathologie. Envisager l’HNR en présence de symptômes cliniques d’hypertension

portale accompagnés ou non d’une topographie évoquant la cirrhose à la tomodensitométrie,

mais sans autre manifestation de cirrhose et non associés à une hausse des transaminases.

Si une HNR est diagnostiquée, arrêter définitivement le traitement par Kadcyla.

Évaluer la fonction hépatique avant de commencer le traitement, puis avant chaque dose de

Kadcyla. Les réductions de la dose ou l’arrêt du traitement en fonction des taux élevés de

transaminases sériques et de bilirubine totale sont décrits sous POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Modification posologique.

Kadcyla n’a pas été étudié chez des patients atteints d’un CSM dont le taux sérique de

transaminases dépassait 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou dont le taux de

bilirubine totale dépassait 1,5 fois la LSN avant le début du traitement, ni chez les patients

atteints d’un CSsp dont le taux sérique de transaminases dépassait 1,5 fois la LSN ou dont le

taux de bilirubine totale dépassait 1,0 fois la LSN avant le début du traitement. Il y a lieu

d’abandonner définitivement le traitement par Kadcyla si les transaminases sériques

dépassent le triple de la LSN alors que la bilirubine totale s’élève à plus du double de la LSN.

Système immunitaire

Réactions liées à la perfusion

Le traitement par Kadcyla n’a pas été étudié chez des personnes pour lesquelles un

traitement par trastuzumab a été arrêté de façon définitive à cause de réactions liées à la

perfusion; le traitement par Kadcyla n’est pas recommandé dans de tels cas.

Des réactions liées à la perfusion, caractérisées par au moins un des symptômes suivants :

bouffées vasomotrices, frissons, pyrexie, dyspnée, hypotension, respiration sifflante,

bronchospasme et tachycardie, ont été signalées dans les essais cliniques sur Kadcyla. Dans

la plupart des cas, ces réactions étaient de grade ≤ 2 et ont disparu dans les quelques heures

ou la journée qui ont suivi l’interruption de la perfusion. Maintenir une observation étroite afin

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 16 de 62

de détecter tout signe de réaction liée à la perfusion, surtout pendant la première perfusion.

Le cas échéant, l’évaluation et le suivi du cas doivent se poursuivre jusqu’à la disparition

complète des signes et symptômes. Interrompre le traitement par Kadcyla si la réaction liée à

la perfusion est sévère (grade ≥ 3). Mettre fin au traitement par Kadcyla définitivement si la

réaction liée à la perfusion menace le pronostic vital (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Modification posologique).

Réactions d’hypersensibilité

Procéder à une surveillance étroite afin de déceler les réactions d’hypersensibilité, surtout

pendant la première perfusion. Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions

graves évoquant l’anaphylaxie, ont été observées dans les essais cliniques lors du traitement

par Kadcyla. Les médicaments pour traiter de telles réactions, ainsi que du matériel

d’urgence, doivent demeurer accessibles dans l’immédiat.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Sélection des patients et épreuves diagnostiques

Le traitement par Kadcyla peut être administré uniquement en présence d’une tumeur

surexprimant HER2, dont la surexpression est déterminée par un score de 3+ selon

l’immunohistochimie (IHC) ou un ratio de ≥ 2,0 selon l’hybridation in situ (ISH) ou l’hybridation

in situ fluorescente (FISH) évalué par une analyse validée.

Surveillance

Il convient d’évaluer les patients avant de commencer le traitement par Kadcyla et d’exercer

une surveillance tout au long du traitement au moyen des évaluations suivantes. Les résultats

aux épreuves doivent se situer à l’intérieur des limites indiquées dans les tableaux 1, 2 et 3 à

la section 4.2 de la présente monographie avant l’instauration des modifications appropriées

au schéma posologique, s’il y a lieu.

Avant chaque dose (ou lorsque l’état clinique du patient le justifie) :

test de grossesse (si cela s’applique)

épreuves de la fonction hépatique : ALT, AST, bilirubine totale

hématologie : formule sanguine complète (numération plaquettaire)

Tous les 3 mois (ou lorsque l’état clinique du patient le justifie) :

fraction d’éjection ventriculaire gauche : échocardiographie ou ventriculographie

isotopique (MUGA)

Système nerveux

Neurotoxicité

Une neuropathie périphérique à prédominance sensorielle (p. ex. engourdissement,

picotement, douleur, fourmillement, sensation de piqûres aux mains et aux pieds) a été

signalée lors des essais cliniques sur Kadcyla. Interrompre le traitement par Kadcyla en

présence de neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 jusqu’à ce que les symptômes

disparaissent ou s’atténuent à un grade ≤ 2. Une surveillance clinique continue s’impose en

vue de détecter tout signe ou symptôme de neurotoxicité.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 17 de 62

Appareil respiratoire

Toxicité pulmonaire

Des cas de pneumopathie interstitielle, y compris la pneumonite, parfois entraînant un

syndrome de détresse respiratoire aiguë ou une issue mortelle, ont été signalés dans les

essais cliniques sur Kadcyla. Chez les patients atteints d’un CSM, la pneumopathie

interstitielle a été signalée comme étant de la pneumonite à une incidence de 0,8 % (7 cas sur

884), notamment un cas de grade 3, qualifié de pneumonite, et un cas de pneumonite de

grade 2 s’étant développé en un syndrome de détresse respiratoire aiguë de grade 4 lors de

la réintroduction de Kadcyla. Chez les patients atteints d’un CSsp, la pneumonite a été

signalée à une incidence de 1,1 % (8 sur 740 patients traités par KADCYLA), notamment un

cas (0,1 %) de pneumonite de grade 3 (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Les signes et les

symptômes comprenaient la dyspnée, la toux, la fatigue et des infiltrats pulmonaires. Ces

manifestations surviennent parfois dans le cadre d’une réaction liée à la perfusion.

L’administration de Kadcyla peut également accroître le risque de pneumonite radique chez

les patients atteints d’un CSsp qui reçoivent une radiothérapie dans le cadre d’un traitement

adjuvant. Dans l’essai pivot sur le CSsp, la pneumonite radique a été signalée à une

incidence de 1,8 % (11 sur 623) chez les patients traités par Kadcyla qui recevaient une

radiothérapie, dont deux cas ont été des pneumonites radiques de grade 3 (voir RÉACTIONS

INDÉSIRABLES).

Il est recommandé d’arrêter définitivement le traitement par Kadcyla si un diagnostic de

pneumopathie interstitielle ou de pneumonite est posé, sauf s’il s’agit d’une pneumonite

radique apparue pendant un traitement adjuvant en présence d’un CSsp; dans ce dernier cas,

le traitement par Kadcyla doit être arrêté définitivement seulement si la manifestation est de

grade

3 ou en cas de manifestation de grade 2 ne répondant pas au traitement standard

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Modification posologique).

La dyspnée au repos causée par les complications d’un cancer avancé ou des affections

comorbides sont susceptibles d’augmenter le risque de manifestations pulmonaires lors du

traitement par Kadcyla.

Réactions cutanées (locales) au point de perfusion

Extravasation

Pendant les études cliniques sur Kadcyla, des réactions secondaires à l’extravasation ont été

observées. Ces réactions étaient habituellement légères et comprenaient de l’érythème, de la

sensibilité, de l’irritation cutanée, de la douleur ou une enflure au point de perfusion. De telles

réactions ont été observées plus fréquemment dans les 24 heures suivant la perfusion. On

ignore le traitement spécifique à l’extravasation de Kadcyla à l’heure actuelle. Une

surveillance étroite du point de perfusion s’impose afin de détecter toute infiltration sous-

cutanée éventuelle pendant l’administration du médicament.

8.1

Populations particulières

8.1.1

Femmes et hommes aptes à procréer

Les femmes fertiles et les hommes dont les partenaires féminines sont fertiles doivent utiliser

au moins deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par Kadcyla ainsi que

pendant au moins 7 mois après l’administration de la dernière dose de Kadcyla. Si une

grossesse survient, le médecin doit en être immédiatement informé.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 18 de 62

8.1.2

Femmes enceintes

Kadcyla peut être nuisible ou mortel pour le fœtus s’il est administré à une femme enceinte.

Aucune étude clinique n’a été réalisée sur Kadcyla chez la femme enceinte. Aucune étude sur

la reproduction et la toxicologie du développement n’a été menée pour Kadcyla.

Toutefois, après la commercialisation du trastuzumab (le composant anticorps de Kadcyla),

un oligoamnios, parfois associé à une hypoplasie pulmonaire mortelle, à des anomalies

squelettiques et à une mortalité néonatale, s’est manifesté chez certaines femmes enceintes

qui avaient reçu du trastuzumab. En outre, le mode d’action du DM1 (le composant de

Kadcyla cytotoxique et inhibiteur des microtubules) laisse entendre vraisemblablement que

cet agent est tératogène et toxique pour l’embryon.

Kadcyla ne doit pas être administré à une femme enceinte. Les femmes qui conçoivent

doivent communiquer avec leur médecin et être informées de la possibilité de l’atteinte au

fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Kadcyla, une surveillance étroite par une équipe

multidisciplinaire est recommandée.

L’innocuité de Kadcyla pendant le travail et l’accouchement n’a pas été établie.

8.1.3

Allaitement

On ignore si Kadcyla passe dans le lait maternel humain. Une étude menée chez le macaque

de Buffon en lactation a montré que le trastuzumab passait dans le lait maternel. Comme l’IgG

humaine passe dans le lait humain, et vu le risque de réactions indésirables graves à Kadcyla

chez le nourrisson, les femmes doivent arrêter d’allaiter avant d’entreprendre un traitement

par Kadcyla. L’allaitement peut commencer 7 semaines après l’administration de la dernière

dose de Kadcyla.

8.1.4

Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de Kadcyla

chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

8.1.5

Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 à < 75 ans) : sur les 495 patients randomisés pour recevoir Kadcyla

pendant l’étude pivot portant sur le cancer du sein métastatique (CSM), 65 (13 %) étaient

âgés de ≥ 65 à < 75 ans. Sur les 743 patients randomisés pour recevoir Kadcyla pendant

l’étude pivot portant sur le CSsp, 58 (8 %) étaient âgés de ≥ 65 à < 75 ans. Aucune différence

globale quant à l’innocuité et à l’efficacité de Kadcyla n’a été observée entre les patients de

≥ 65 à < 75 ans et ceux de < 65 ans dans les études portant sur le CSM et le CSsp.

Personnes âgées (≥ 75 ans) : seulement onze patients (2 %) de l’étude pivot portant sur le

CSM et seulement deux patients (0,3 %) de l’étude pivot portant sur le CSsp étaient âgés de

≥ 75 ans, respectivement. Les données obtenues ne suffisent pas pour établir l’innocuité et

l’efficacité de Kadcyla chez les personnes âgées de 75 ans ou plus.

8.1.6

Insuffisance hépatique

La prudence est de mise lorsqu’on instaure un traitement chez des patients atteints

d’insuffisance hépatique, et une surveillance accrue de la fonction hépatique doit être

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 19 de 62

exercée, en raison du risque connu d’hépatotoxicité associé à Kadcyla (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité).

8.1.7

Origine ethnique

Dans l’étude pivot sur le CSsp, une thrombopénie de grade ≥ 3 est survenue chez 12 des

64 patients asiatiques (18,8 %) et chez 30 des 676 patients non asiatiques (4,4 %) traités par

Kadcyla. Dans cette même étude, des réactions indésirables graves de thrombopénie sont

survenues chez 5 des 64 patients asiatiques (7,8 %) et chez 5 des 676 patients non

asiatiques (0,7 %).

Chez les patients atteints d’un CSsp, l’incidence de cas d’hémorragie sous trastuzumab

emtansine était modérément plus élevée chez les patients asiatiques (37,5 % vs 28,4 %),

tandis que l’incidence de cas d’hémorragie sévère (grade ≥ 3) et d’hémorragie grave sous

trastuzumab emtansine était très faible, sans égard à la race, un seul cas étant survenu chez

un patient asiatique. Dans l’ensemble des patients atteints d’un CSM participant à l’essai,

l’incidence de cas d’hémorragie était similaire chez les patients asiatiques et non asiatiques.

Ces cas comprenaient les hémorragies sévères (grade ≥ 3), graves et mortelles, pour

lesquelles aucune différence d’incidence entre les patients asiatiques et non asiatiques n’a été

relevée.

9

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

9.1

Aperçu des réactions indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 10 %) chez les patients atteints d’un CSM et

traités par Kadcyla étaient les suivantes : nausées, douleur musculosquelettique, fatigue,

hémorragie, thrombopénie, hausse des transaminases, céphalées, constipation, diarrhée,

épistaxis, anémie, neuropathie périphérique, arthralgie, vomissements, pyrexie, douleur

abdominale, toux, asthénie, sécheresse buccale, myalgie, stomatite, insomnie, éruption

cutanée, dyspnée, infection des voies urinaires, étourdissements et hypokaliémie.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 10 %) chez les patients atteints d’un CSsp et

traités par Kadcyla étaient les suivantes : fatigue, nausées, hausse des transaminases,

douleur musculosquelettique, hémorragie, thrombopénie, céphalées, neuropathie

périphérique, arthralgie, épistaxis, constipation, myalgie, stomatite, vomissements, insomnie,

sécheresse buccale, toux, diarrhée, douleur abdominale, pyrexie, infection des voies urinaires

et anémie.

Les réactions indésirables graves les plus fréquentes (≥ 1 %) chez les patients atteints d’un

CSM et traités par Kadcyla étaient les vomissements et la pyrexie. Les réactions indésirables

graves les plus fréquentes (≥ 1 %) chez les patients atteints d’un CSsp et traités par Kadcyla

étaient la mastite et la thrombopénie.

Des décès sont survenus durant les études cliniques sur Kadcyla (voir la rubrique

Renseignements supplémentaires sur certaines réactions indésirables, plus loin dans la

présente section). Les lignes directrices concernant les modifications de la posologie de

Kadcyla chez les patients présentant les anomalies suivantes sont décrites dans le présent

document : hausse des transaminases, hyperbilirubinémie, lésions hépatiques causées par

une substance, hyperplasie nodulaire régénérative, thrombopénie, dysfonction ventriculaire

gauche, insuffisance cardiaque, neuropathie périphérique, toxicité pulmonaire et pneumonite

liée à la radiothérapie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Modification posologique).

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 20 de 62

9.2

Réactions indésirables identifiées lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux de

réactions indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter ceux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant

sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détection de manifestations indésirables d’un

médicament et pour l’approximation des taux.

Cancer du sein métastatique

L’innocuité de Kadcyla (trastuzumab emtansine) a été évaluée auprès de plus de 880 patients

au cours d’essais cliniques. Le Tableau 5 résume les réactions indésirables au médicament

(RIM) qui ont été rapportées en association avec l’administration de Kadcyla lors de l’étude

pivot TDM4370g/BO21977 (EMILIA). Par ailleurs, le Tableau 7 résume les réactions

indésirables qui ont été rapportées en association avec l’administration de Kadcyla dans

l’ensemble des essais cliniques sur le CSM.

Tableau 5

Résumé des RIM survenues chez ≥ 1 % des patients du groupe recevant

Kadcyla lors de l’étude randomisée TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Réactions indésirables au

médicament

(MedDRA)

Classification par système

organique

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 490

Fréquence (%)

Lapatinib (1250 mg) +

capécitabine

(2000 mg/m

2

)

n = 488

Fréquence (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Thrombopénie

154 (31,4)

73 (14,9)

16 (3,3)

2 (0,4)

Anémie

72 (14,7)

22 (4,5)

51 (10,5)

12 (2,5)

Neutropénie

37 (7,6)

11 (2,2)

53 (10,9)

22 (4,5)

Leucopénie

21 (4,3)

5 (1,0)

23 (4,7)

6 (1,2)

Troubles cardiaques

Dysfonction ventriculaire gauche

10 (2,0)

1 (0,2)

16 (3,3)

2 (0,4)

Troubles oculaires

Vue brouillée

22 (4,5)

4 (0,8)

Conjonctivite

20 (4,1)

11 (2,3)

Sécheresse oculaire

20 (4,1)

15 (3,1)

Hausse de la production de larmes

16 (3,3)

12 (2,5)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

196 (40,0)

4 (0,8)

221 (45,3)

12 (2,5)

Constipation

131 (26,7)

2 (0,4)

55 (11,3)

Diarrhée

122 (24,9)

9 (1,8)

390 (79,9)

102 (20,9)

Vomissements

94 (19,2)

4 (0,8)

146 (29,9)

22 (4,5)

Douleur abdominale

91 (18,6)

4 (0,8)

86 (17,6)

8 (1,6)

Sécheresse buccale

82 (16,7)

24 (4,9)

1 (0,2)

Stomatite

69 (14,1)

1 (0,2)

160 (32,8)

12 (2,4)

Dyspepsie

45 (9,2)

56 (11,5)

2 (0,4)

Saignement gingival

21 (4,3)

7 (1,4)

Troubles généraux et affections au point d’administration

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 21 de 62

Réactions indésirables au

médicament

(MedDRA)

Classification par système

organique

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 490

Fréquence (%)

Lapatinib (1250 mg) +

capécitabine

(2000 mg/m

2

)

n = 488

Fréquence (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Fatigue

179 (36,5)

12 (2,4)

138(28,3)

17 (3,5)

Pyrexie

91 (18,6)

1 (0,2)

41 (8,4)

2 (0,4)

Asthénie

88 (18,0)

2 (0,4)

87 (17,8)

8 (1,6)

Frissons

38 (7,8)

15 (3,1)

Œdème périphérique

35 (7,1)

40 (8,2)

1 (0,2)

Troubles immunitaires

Hypersensibilité au médicament

11 (2,2)

4 (0,8)

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

58 (11,8)

3 (0,6)

24 (4,9)

Lésions, intoxications et complications liées à l’intervention

Réactions liées à la perfusion

7 (1,4)

1 (0,2)

Épreuves de laboratoire

Hausse des transaminases

141 (28,8)

39 (8,0)

70 (14,3)

12 (2,5)

Hausse de la phosphatase alcaline

sanguine

23 (4,7)

2 (0,4)

18 (3,7)

2 (0,4)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hypokaliémie

50 (10,2)

13 (2,7)

48 (9,8)

23 (4,7)

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculosquelettique

182 (37,1)

9 (1,8)

150 (30,7)

7 (1,4)

Arthralgie

96 (19,6)

3 (0,6)

43 (8,8)

Myalgie

69 (14,1)

3 (0,6)

18 (3,7)

Trouble du système nerveux

Céphalées

140 (28,6)

4 (0,8)

72 (14,8)

4 (0,8)

Neuropathie périphérique

106 (21,6)

12 (2,4)

66 (13,5)

1 (0,2)

Étourdissements

52 (10,6)

2 (0,4)

53 (10,9)

1 (0,2)

Dysgueusie

40 (8,2)

20 (4,1)

1 (0,2)

Troubles psychiatriques

Insomnie

60 (12,2)

2 (0,4)

43 (8,8)

1 (0,2)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

113 (23,1)

1 (0,2)

41 (8,4)

Toux

90 (18,4)

1 (0,2)

64 (13,1)

1 (0,2)

Dyspnée

58 (11,8)

4 (0,8)

39 (8,0)

2 (0,4)

Pneumonite

6 (1,2)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

58 (11,8)

134 (27,5)

10 (2,0)

Prurit

27 (5,5)

1 (0,2)

46 (9,4)

Alopécie

17 (3,5)

22 (4,5)

Trouble unguéal

14 (2,9)

45 (9,2)

3 (0,6)

Syndrome de dysesthésie palmo-

plantaire

7 (1,4)

288 (59,0)

86 (17,6)

Urticaire

5 (1,0)

7 (1,4)

5 (1,0)

Troubles vasculaires

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 22 de 62

Réactions indésirables au

médicament

(MedDRA)

Classification par système

organique

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 490

Fréquence (%)

Lapatinib (1250 mg) +

capécitabine

(2000 mg/m

2

)

n = 488

Fréquence (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Hémorragie

163 (33,3)

10 (2,0)

81 (16,6)

4 (0,8)

Hypertension

26 (5,3)

6 (1,2)

11 (2,3)

2 (0,4)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 23 de 62

Tableau 6

Résumé des manifestations indésirables (MI)* prises en compte dont

l’incidence totale était ≥ 2 % supérieure dans le groupe recevant Kadcyla

par rapport au groupe recevant l’association lapatinib-capécitabine lors

de l’étude randomisée TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Catégorie des manifestations

indésirables prises en compte

Terme privilégié par MedDRA

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 490

Fréquence (%)

Lapatinib (1250 mg) +

capécitabine (2000 mg/m

2

)

n = 488

Fréquence (%)

Tous les grades n (%)

Tous les grades n (%)

Troubles oculaires

-Total-

36 (7,3)

11 (2,3)

Vue brouillée

22 (4,5)

4 (0,8)

Altération visuelle

7 (1,4)

2 (0,4)

Baisse de l’acuité visuelle

4 (0,8)

3 (0,6)

Photopsie

2 (0,4)

Amblyopie

1 (0,2)

Cécité transitoire

1 (0,2)

Diplopie

1 (0,2)

Neuropathie optique

1 (0,2)

Scotome scintillant

1 (0,2)

Hémorragie

-Total-

163 (33,3)

81 (16,6)

Épistaxis

113 (23,1)

41 (8,4)

Saignement gingival

21 (4,3)

7 (1,4)

Hémorragie vaginale

13 (2,7)

9 (1,8)

Contusion

8 (1,6)

5 (1,0)

Hémorragie rectale

8 (1,6)

5 (1,0)

Pétéchies

12 (2,4)

Selles sanglantes

6 (1,2)

4 (0,8)

Ménorragie

3 (0,6)

4 (0,8)

Métrorragie

5 (1,0)

2 (0,4)

Hématome

6 (1,2)

Hémoptysie

4 (0,8)

2 (0,4)

Ecchymose

5 (1,0)

Hémorragie hémorroïdale

1 (0,2)

3 (0,6)

Hémorragie cutanée

2 (0,4)

2 (0,4)

Hémorragie gastro-intestinale

2 (0,4)

Hémorragie

1 (0,2)

1 (0,2)

Hémorragie labiale

1 (0,2)

1 (0,2)

Hémorragie buccale

2 (0,4)

Hémorragie linguale

2 (0,4)

Hémorragie anale

1 (0,2)

Hémorragie conjonctivale

1 (0,2)

Hémorragie kystique

1 (0,2)

Hématome extradural

1 (0,2)

Hémorragie génitale

1 (0,2)

Hématémèse

1 (0,2)

Hématurie

1 (0,2)

Diathèse hémorragique

1 (0,2)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 24 de 62

Catégorie des manifestations

indésirables prises en compte

Terme privilégié par MedDRA

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 490

Fréquence (%)

Lapatinib (1250 mg) +

capécitabine (2000 mg/m

2

)

n = 488

Fréquence (%)

Tous les grades n (%)

Tous les grades n (%)

Hémorragie intestinale

1 (0,2)

Saignement du lit unguéal

1 (0,2)

Exsudat sanguinolent du mamelon

1 (0,2)

Hématome pelvien

1 (0,2)

Hémorragie de l’ulcère

gastroduodénal

1 (0,2)

Hématome après une intervention

1 (0,2)

Hémorragie après une intervention

1 (0,2)

Purpura

1 (0,2)

Hémorragie sous-durale

1 (0,2)

Hémorragie de la tumeur

1 (0,2)

Hémorragie ulcéreuse

1 (0,2)

Hémorragie des voies gastro-

intestinales supérieures

1 (0,2)

Hémorragie utérine

1 (0,2)

Hémorragie de la plaie

1 (0,2)

Hépatotoxicité

-Total-

159 (32,4)

128 (26,2)

Hausse de l’aspartate

aminotransférase

113 (23,1)

49 (10,0)

Hausse de l’alanine

aminotransférase

87 (17,8)

45 (9,2)

Hyperbilirubinémie

8 (1,6)

44 (9,0)

Hausse de la bilirubinémie

15 (3,1)

31 (6,4)

Hausse de la phosphatase alcaline

sanguine

23 (4,7)

18 (3,7)

Hausse des transaminases

16 (3,3)

5 (1,0)

Hausse de la gamma-

glutamyltransférase

10 (2,0)

Hypoalbuminémie

4 (0,8)

4 (0,8)

Anomalie des résultats d’analyses

de la fonction hépatique

4 (0,8)

3 (0,6)

Hépatite cytolytique

3 (0,6)

3 (0,6)

Ictère

4 (0,8)

Hausse d’enzymes hépatiques

2 (0,4)

1 (0,2)

Douleur hépatique

3 (0,6)

Hypertension portale

2 (0,4)

Angiome stellaire

2 (0,4)

Taux anormal d’aspartate

aminotransférase

1 (0,2)

Anomalie de la fonction hépatique

1 (0,2)

Hépatite toxique

1 (0,2)

Hépatotoxicité

1 (0,2)

Hypertransaminasémie

1 (0,2)

Réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 25 de 62

Catégorie des manifestations

indésirables prises en compte

Terme privilégié par MedDRA

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 490

Fréquence (%)

Lapatinib (1250 mg) +

capécitabine (2000 mg/m

2

)

n = 488

Fréquence (%)

Tous les grades n (%)

Tous les grades n (%)

-Total-

21 (4,3)

Hypersensibilité

7 (1,4)

Réaction liée à la perfusion

7 (1,4)

Œdème facial

3 (0,6)

Urticaire

2 (0,4)

Œdème oculaire

1 (0,2)

Œdème pharyngé

1 (0,2)

Neuropathie périphérique

-Total-

127 (25,9)

92 (18,9)

Neuropathie périphérique

53 (10,8)

28 (5,7)

Neuropathie périphérique

sensorielle

32 (6,5)

26 (5,3)

Paresthésie

31 (6,3)

18 (3,7)

Hypoesthésie

14 (2,9)

9 (1,8)

Faiblesse musculaire

6 (1,2)

11 (2,3)

Neurotoxicité

6 (1,2)

2 (0,4)

Neuropathie périphérique motrice

5 (1,0)

2 (0,4)

Sensation de brûlure

3 (0,6)

2 (0,4)

Polyneuropathie

4 (0,8)

1 (0,2)

Perturbation de la démarche

1 (0,2)

3 (0,6)

Névralgie

3 (0,6)

1 (0,2)

Trouble sensoriel

1 (0,2)

3 (0,6)

Dysesthésie

1 (0,2)

1 (0,2)

Formication

2 (0,4)

Dysfonctionnement moteur

1 (0,2)

1 (0,2)

Aréflexie

1 (0,2)

Hypotonie

1 (0,2)

Sensation de brûlure cutanée

1 (0,2)

Thrombopénie

-Total-

155 (31,6)

16 (3,3)

Thrombopénie

143 (29,2)

14 (2,9)

Baisse de la numération

plaquettaire

14 (2,9)

3 (0,6)

Trouble plaquettaire

1 (0,2)

* Définition d’une manifestation indésirable : manifestation signalée, indifféremment du lien

causal

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 26 de 62

Tableau 7

Résumé des RIM survenues chez ≥ 1 % des patients atteints d’un CSM

traités par Kadcyla

RIM (MedDRA)

Kadcyla

Classification par système organique

Tous les grades

n (%)

n = 884

Grades 3-5

n (%)

n = 884

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Thrombopénie

284 (32,1)

105 (11,9)

Anémie

153 (17,3)

31 (3,5)

Neutropénie

68 (7,7)

19 (2,1)

Leucopénie

46 (5,2)

5 (0,6)

Troubles cardiaques

Dysfonction ventriculaire gauche

19 (2,1)

3 (0,3)

Troubles oculaires

Sécheresse oculaire

51 (5,8)

Augmentation de la production de larmes

42 (4,8)

Vue brouillée

45 (5,1)

Conjonctivite

37 (4,2)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

380 (43,0)

10 (1,1)

Constipation

234 (26,5)

5 (0,6)

Vomissements

185 (20,9)

8 (0,9)

Diarrhée

188 (21,3)

9 (1,0)

Sécheresse buccale

165 (18,7)

Douleur abdominale

166 (18,8)

8 (0,9)

Stomatite

133 (15,0)

1 (0,1)

Dyspepsie

82 (9,3)

1 (0,1)

Saignement gingival

31 (3,5)

Troubles généraux et affections au point d’administration

Fatigue

410 (46,4)

28 (3,2)

Pyrexie

209 (23,6)

3 (0,3)

Asthénie

125 (14,1)

8 (0,9)

Frissons

95 (10,7)

Œdème périphérique

81 (9,2)

1 (0,1)

Troubles immunitaires

Hypersensibilité au médicament

25 (2,8)

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

122 (13,8)

3 (0,3)

Lésions, intoxications et complications liées à l’intervention

Réaction liée à la perfusion

40 (4,5)

1 (0,1)

Épreuves de laboratoire

Hausse des transaminases

253 (28,6)

64 (7,2)

Hausse de la phosphatase alcaline sanguine

57 (6,4)

4 (0,5)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hypokaliémie

142 (16,1)

29 (3,3)

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculosquelettique

361 (40,8)

28 (3,2)

Arthralgie

178 (20,1)

8 (0,9)

Myalgie

110 (12,4)

3 (0,3)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 27 de 62

RIM (MedDRA)

Kadcyla

Classification par système organique

Tous les grades

n (%)

n = 884

Grades 3-5

n (%)

n = 884

Troubles du système nerveux

Céphalées

260 (29,4)

5 (0,6)

Neuropathie périphérique

199 (22,5)

15 (1,7)

Étourdissements

88 (10,0)

3 (0,3)

Dysgueusie

70 (7,9)

Troubles de la mémoire

12 (1,4)

1 (0,1)

Troubles psychiatriques

Insomnie

105 (11,9)

2 (0,2)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

223 (25,2)

4 (0,5)

Toux

181 (20,5)

1 (0,1)

Dyspnée

131 (14,8)

13 (1,5)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

115 (13,0)

Prurit

49 (5,5)

1 (0,1)

Alopécie

33 (3,7)

Trouble unguéal

26 (2,9)

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

11 (1,2)

Urticaire

10 (1,1)

Troubles vasculaires

Hémorragie

323 (36,5)

18 (2,0)

Hypertension

58 (6,6)

9 (1,0)

Cancer du sein au stade précoce

L’innocuité de Kadcyla a été évaluée auprès de 740 patients atteints d’un CSsp pendant

l’étude BO27938 (KATHERINE), au cours de laquelle les patients recevaient un traitement

adjuvant en association avec au plus 14 cycles de Kadcyla. Les patients inscrits à l’étude

présentaient une maladie invasive résiduelle après un traitement néoadjuvant à base d’un

taxane et de trastuzumab.

Le résume les RIM qui ont été rapportées en association avec l’administration de Kadcyla lors

de l’étude pivot BO27938 (KATHERINE).

Tableau 8

Résumé des RIM survenues chez ≥ 1 % des patients du groupe recevant

Kadcyla lors de l’étude randomisée BO27938 (KATHERINE)

Réactions indésirables au

médicament (MedDRA)

Classification par système

organique

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 740

Fréquence (%)

Trastuzumab

(6 mg/kg)

n = 720

Fréquence (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Thrombopénie

211 (28,5)

42 (5,7)

17 (2,4)

2 (0,3)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 28 de 62

Réactions indésirables au

médicament (MedDRA)

Classification par système

organique

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 740

Fréquence (%)

Trastuzumab

(6 mg/kg)

n = 720

Fréquence (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Anémie

75 (10,1)

8 (1,1)

62 (8,6)

1 (0,1)

Neutropénie

61 (8,2)

9 (1,2)

36 (5,0)

5 (0,7)

Leucopénie

61 (8,2)

42 (5,8)

1 (0,1)

Troubles cardiaques

Dysfonction ventriculaire gauche

22 (3,0)

4 (0,5)

35 (4,9)

7 (1,0)

Troubles oculaires

Augmentation de la production de

larmes

41 (5,5)

13 (1,8)

Sécheresse oculaire

33 (4,5)

16 (2,2)

Vue brouillée

29 (3,9)

17 (2,4)

Conjonctivite

26 (3,5)

14 (1,9)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

308 (41,6)

4 (0,5)

94 (13,1)

2 (0,3)

Diarrhée

91 (12,3)

6 (0,8)

90 (12,5)

2 (0,3)

Constipation

126 (17,0)

1 (0,1)

59 (8,2)

Stomatite

112 (15,1)

1 (0,1)

57 (7,9)

1 (0,1)

Vomissements

108 (14,6)

4 (0,5)

37 (5,1)

2 (0,3)

Douleur abdominale

79 (10,7)

3 (0,4)

49 (6,8)

2 (0,3)

Sécheresse buccale

100 (13,5)

1 (0,1)

9 (1,3)

Dyspepsie

32 (4,3)

26 (3,6)

Saignement gingival

9 (1,2)

1 (0,1)

Troubles généraux et affections au point d’administration

Fatigue

366 (49,5)

8 (1,1)

243 (33,8)

1 (0,1)

Pyrexie

77 (10,4)

29 (4,0)

Œdème périphérique

29 (3,9)

52 (7,2)

Frissons

39 (5,3)

14 (1,9)

Troubles immunitaires

Hypersensibilité au médicament

20 (2,7)

3 (0,4)

15 (2,1)

1 (0,1)

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

77 (10,4)

2 (0,3)

44 (6,1)

1 (0,1)

Lésions, intoxications et

complications liées à l’intervention

Pneumonite radique

11 (1,5)

2 (0,3)

5 (0,7)

Réaction à la perfusion

12 (1,6)

4 (0,6)

Épreuves de laboratoire

Hausse des transaminases

240 (32,4)

11 (1,5)

57 (7,9)

3 (0,4)

Hausse de la phosphatase alcaline

sanguine

61 (8,2)

1 (0,1)

13 (1,8)

Hausse de la bilirubinémie

49 (6,6)

2 (0,3)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hypokaliémie

50 (6,8)

9 (1,2)

14 (1,9)

1 (0,1)

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculosquelettique

225 (30,4)

5 (0,7)

209 (29,0)

5 (0,7)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 29 de 62

Réactions indésirables au

médicament (MedDRA)

Classification par système

organique

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

n = 740

Fréquence (%)

Trastuzumab

(6 mg/kg)

n = 720

Fréquence (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3-4

n (%)

Arthralgie

192 (25,9)

1 (0,1)

148 (20,6)

Myalgie

114 (15,4)

80 (11,1)

Troubles du système nerveux

Céphalées

210 (28,4)

122 (16,9)

1 (0,1)

Neuropathie périphérique

207 (28,0)

12 (1,6)

102 (14,2)

1 (0,1)

Étourdissements

70 (9,5)

1 (0,1)

57 (7,9)

2 (0,3)

Dysgueusie

60 (8,1)

11 (1,5)

Troubles psychiatriques

Insomnie

101 (13,6)

86 (11,9)

1 (0,1)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux

100 (13,5)

1 (0,1)

86 (11,9)

Épistaxis

159 (21,5)

25 (3,5)

Dyspnée

62 (8,4)

1 (0,1)

53 (7,4)

Pneumonite

8 (1,1)

1 (0,1)

1 (0,1)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

51 (6,9)

42 (5,8)

1 (0,1)

Alopécie

18 (2,4)

7 (1,0)

Urticaire

9 (1,2)

6 (0,8)

1 (0,1)

Éruption cutanée

8 (1,1)

7 (1,0)

Syndrome d’érythrodysesthésie

palmo-plantaire

8 (1,1)

6 (0,8)

Troubles vasculaires

Hémorragie

216 (29,2)

2 (0,3)

69 (9,6)

2 (0,3)

Hypertension

42 (5,7)

15 (2,0)

35 (4,9)

9 (1,3)

9.3

Réactions indésirables moins courantes observées au cours des essais

cliniques

Les réactions indésirables importantes ci-dessous ont été signalées à une incidence de < 1 %.

Cancer du sein métastatique

Troubles hépatobiliaires : défaillance hépatique (0,1 %), hépatotoxicité (0,3 %), hyperplasie

nodulaire régénérative (0,1 %), hypertension portale (0,1 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumonite (0,9 %)

Cancer du sein au stade précoce

Troubles du système nerveux : troubles de la mémoire (0,9 %)

Troubles généraux et affections au point d’administration : asthénie (0,4 %)

Trouble de la peau et des tissus sous-cutanés : trouble unguéal (0,3 %)

Troubles hépatobiliaires : hyperplasie nodulaire régénérative (0,3 %)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 30 de 62

9.4

Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres

données quantitatives

Cancer du sein métastatique

Le tableau qui suit montre les anomalies dans les résultats d’épreuves de laboratoire

observées chez des personnes traitées par Kadcyla pendant l’essai

clinique TDM4370g/BO21977 (EMILIA).

Tableau 9

Anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire observées chez les

patients de l’étude TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Paramètre

Kadcyla

(3,6 mg/kg)

Lapatinib (1250 mg) +

capécitabine (2000 mg/m

2

)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Hématologique

Baisse de la numération

plaquettaire

407 (84)

69 (14)

15 (3)

101 (21)

2 (< 1)

3 (< 1)

Baisse du taux

d’hémoglobine

300 (62)

20 (4)

5 (1)

312 (64)

14 (3)

1 (< 1)

Baisse de la numération

des neutrophiles

186 (39)

17 (4)

3 (< 1)

184 (38)

30 (6)

10 (2)

Hépatique

Hausse de la bilirubine

95 (20)

3 (< 1)

0 (0)

276 (57)

11 (2)

0 (0)

Hausse de l’AST

475 (98)

35 (7)

2 (< 1)

311 (65)

12 (3)

0 (0)

Hausse de l’ALT

397 (82)

23 (5)

1 (< 1)

259 (54)

14 (3)

0 (0)

Potassium

Baisse de la kaliémie

148 (34)

14 (3)

1 (< 1)

132 (31)

26 (6)

4 (< 1)

Cancer du sein au stade précoce

Le tableau qui suit montre les anomalies dans les résultats d’épreuves de laboratoire

observées chez des personnes traitées par Kadcyla pendant l’essai clinique BO27938

(KATHERINE).

Tableau 10

Anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire observées chez les

patients de l’étude BO27938 (KATHERINE)

Paramètre

Kadcyla

Trastuzumab

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Hépatique

Hausse de la bilirubine

85 (12)

26 (4)

2 (< 1)

3 (< 1)

Hausse de l’AST

583 (79)

6 (< 1)

153 (21)

14 (3)

1 (< 1)

Hausse de l’ALT

409 (55)

409 (< 1)

150 (21)

30 (6)

10 (2)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 31 de 62

Paramètre

Kadcyla

Trastuzumab

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Hématologique

Baisse de la numération

plaquettaire

347 (51)

29 (4)

16 (2)

92 (13)

11 (2)

0 (0)

Baisse du taux

d’hémoglobine

229 (31)

8 (1)

206 (29)

12 (3)

0 (0)

Baisse de la numération

des neutrophiles

174 (24)

10 (1)

133 (19)

14 (3)

0 (0)

Potassium

Baisse de la kaliémie

191 (26)

15 (2)

4 (< 1)

68 (9)

26 (6)

4 (< 1)

Renseignements supplémentaires sur certaines réactions indésirables

Décès

Dans le cas du cancer du sein métastatique, cinq personnes (1 %) sont décédées pour des

raisons autres que la progression de la maladie dans chaque groupe de l’étude pivot. Dans le

groupe sous Kadcyla, quatre des cinq patients en question avaient une sepsie ou une

infection, une pneumonie ou une encéphalopathie métabolique, et sont décédés entre 21 et

35 jours après la dernière dose de Kadcyla. Dans le groupe recevant l’association lapatinib-

capécitabine, les cinq décès étaient causés par une coronaropathie, une défaillance de

plusieurs organes, un coma, un hydrocéphale ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Dans les autres essais cliniques sur Kadcyla et le CSM, la cause du décès de deux

personnes traitées par Kadcyla était inconnue, tandis que neuf autres personnes avaient subi

des effets indésirables mortels. Il s’agissait de défaillance hépatique, d’anomalies de la

fonction hépatique, de sepsie bactérienne, de défaillance respiratoire, de pneumopathie

interstitielle ou de mort subite. Des cas mortels de défaillance hépatique, d’anomalie de la

fonction hépatique et d’encéphalopathie métabolique sont aussi décrits sous MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité.

Chez les patients atteints d’un CSsp, un cas de manifestation indésirable mortelle

(hémorragie intracrânienne) est survenu sous Kadcyla. Par ailleurs, 5 décès sont survenus

plus de 30 jours après l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude et n’étaient

pas liés au traitement à l’étude ou aux procédures de l’étude, mais à des causes autres que la

progression de la maladie. Dans le groupe recevant Kadcyla, un décès a été attribuable à une

manifestation cérébrovasculaire avec insuffisance rénale, et un cas de décès après une

ostéosynthèse a été signalé. Dans le groupe recevant le trastuzumab, deux décès ont été

attribuables à une pneumonie, et un autre à une manifestation cérébrovasculaire.

Pouvoir immunogène

Comme c’est le cas pour toutes les protéines thérapeutiques, Kadcyla est susceptible de

provoquer une réponse immunitaire. Un total de 1 243 patients de 7 études cliniques ont fait

l’objet de contrôles de dépistage des réponses par des anticorps anti-Kadcyla à diverses

étapes. Après l’administration de Kadcyla, 5,1 % (63/1 243) des patients étaient séropositifs

une fois ou plus pour des anticorps anti-Kadcyla après l’administration d’une dose. Lors des

études de phase I et de phase II, 6,4 % (24/376) des patients étaient séropositifs pour des

anticorps anti-Kadcyla. Lors de l’étude EMILIA (TDM4370g/BO21977), 5,2 % (24/466) des

patients étaient séropositifs pour des anticorps anti-Kadcyla, dont 13 présentaient également

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 32 de 62

des anticorps neutralisants. Lors de l’étude KATHERINE (BO27938), 3,7 % (15/401) des

patients étaient séropositifs pour des anticorps anti-Kadcyla, dont 5 présentaient également

des anticorps neutralisants. En raison de la faible incidence des anticorps anti-médicament, il

est impossible de tirer des conclusions quant aux effets des anticorps anti-Kadcyla sur la

pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité de Kadcyla.

Les résultats du dosage du pouvoir immunogène dépendent fortement de plusieurs facteurs,

notamment la sensibilité et la spécificité du dosage, la méthodologie de l’analyse, la

manutention des échantillons, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments

concomitants et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison entre

l’incidence d’anticorps dirigés contre Kadcyla et celle d’anticorps dirigés contre d’autres

produits risque d’être trompeuse.

9.5

Réactions indésirables identifiées après la mise en marché

Aucune nouvelle réaction indésirable du médicament n’a été signalée après la mise en

marché.

10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

10.1

Interactions médicament-médicament

Kadcyla (trastuzumab emtansine) n’a fait l’objet d’aucune étude formelle sur les interactions

médicamenteuses chez l’humain. Cependant, les études in vitro sur le métabolisme des

microsomes hépatiques humains semblent indiquer que le DM1, le composant cytotoxique de

Kadcyla (trastuzumab emtansine), est surtout métabolisé par le CYP3A4 mais aussi, à un

degré moindre, par le CYP3A5. Le DM1 n’est ni inhibiteur ni inducteur du métabolisme à

médiation par P450 in vitro. La prudence s’impose si Kadcyla est administré en association

avec de puissants inhibiteurs du CYP3A.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. le kétoconazole,

l’itraconazole, la clarithromycine, l’atazanavir, l’indinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le

ritonavir, le saquinavir, la télithromycine et le voriconazole) et de Kadcyla est à éviter, compte

tenu du risque d’augmentation de l’exposition au DM1 et de sa toxicité. Envisager

d’administrer plutôt un autre médicament dont la capacité d’inhiber le CYP3A4 est nulle ou

minime. Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable,

envisager de reporter le traitement par Kadcyla jusqu’à ce que les puissants inhibiteurs du

CYP3A4 aient été éliminés de la circulation (environ 3 demi-vies d’élimination des inhibiteurs)

si possible. Dans le cas où l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4

et de Kadcyla ne peut être reportée, une étroite surveillance s’impose afin de détecter toute

réaction indésirable.

10.2

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

10.3

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 33 de 62

10.4

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction entre le médicament et les épreuves de laboratoire n’a été établie.

11

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

11.1

Mode d’action

Kadcyla (trastuzumab emtansine) est un anticorps conjugué ciblant HER2 qui associe une

anti-HER2 humanisée, le trastuzumab, à un inhibiteur des microtubules, le DM1 (un

dérivé de la maytansine) par une liaison covalente avec un agent de liaison thioéther stable, le

MCC (4-[N-maléimidométhyl] cyclohexane -1-carboxylate). Emtansine désigne le

complexe MCC-DM1. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque

molécule de trastuzumab.

En conjuguant le DM1 au trastuzumab, on dote l’agent cytotoxique d’une sélectivité pour les

cellules tumorales qui surexpriment HER2, ce qui augmente la libération intracellulaire de

DM1 directement aux cellules malignes. Au moment de la liaison avec HER2, il se produit une

internalisation de Kadcyla médiée par des récepteurs, et la dégradation lysosomale qui

s’ensuit entraîne la libération de catabolites cytotoxiques contenant du DM1 (surtout la lysine-

MCC-DM1).

Kadcyla emploie les modes d’action du trastuzumab et du DM1.

Le trastuzumab emtansine, tout comme le trastuzumab, se lie au domaine extracellulaire

(ECD) IV de HER2 ainsi qu’aux récepteurs Fcγ et au complément C1q. En outre, Kadcyla,

comme le trastuzumab, inhibe la libération de l’ECD de HER2 ainsi que la transmission

des signaux de la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) et induit une médiation

de la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC) dans les cellules mammaires

cancéreuses humaines qui surexpriment HER2.

Le DM1, le composant cytotoxique de Kadcyla, se lie à la tubuline. En inhibant la

polymérisation de la tubuline, le DM1 provoque un arrêt de la cellule à la phase G2/M de

son cycle, ce qui entraîne la mort cellulaire par apoptose. Les résultats de dosages de la

cytotoxicité in vitro ont montré que le DM1 est de 20 à 200 fois plus puissant que les

taxanes et les alcaloïdes de la pervenche.

L’agent de liaison MCC est conçu pour limiter la libération du DM1 dans la circulation

générale tout en encourageant sa délivrance ciblée, comme le montrent les très faibles

taux plasmatiques de DM1 libre qui ont été détectés.

11.2

Pharmacodynamique

L’activité antitumorale du trastuzumab emtansine a été évaluée in vitro dans des cellules

mammaires cancéreuses humaines surexprimant HER2 ainsi que dans des modèles de

souris à xénogreffe tumorale. Dans les cellules cancéreuses sensibles au trastuzumab, le

trastuzumab emtansine est plus puissant que le trastuzumab, in vitro et in vivo. En outre, les

cellules mammaires cancéreuses insensibles au trastuzumab et résistant au lapatinib sont

fortement sensibles au trastuzumab emtansine. Lors des études précliniques, on a démontré

que le trastuzumab emtansine conservait les propriétés thérapeutiques du trastuzumab telles

que l’inhibition de l’excrétion du domaine extracellulaire HER2, la suppression des voies de

signalisation activées par HER2 et la médiation de la cytotoxicité cellulaire dépendant des

anticorps (ADCC). In vitro, la cytostase constitue l’effet direct du trastuzumab, des suites de

l’arrêt du cycle cellulaire à la phase G1, sans induction de mort cellulaire. Comme il est à

prévoir d’un agent antimitotique, l’administration de trastuzumab emtansine entraîne l’arrêt

mitotique (phase G2/M), l’apoptose (mort cellulaire programmée) et la lyse cellulaire, dans les

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 34 de 62

cellules mammaires cancéreuses surexprimant HER2.

11.3

Pharmacocinétique

L’analyse pharmacocinétique de population portant sur le trastuzumab emtansine n’a révélé

aucune différence quant à l’exposition à Kadcyla selon le statut de la maladie (traitement

adjuvant vs présence de métastases).

Absorption : Kadcyla s’administre par voie intraveineuse. Aucune étude n’a été réalisée sur

d’autres voies d’administration.

Distribution : dans l’étude de phase I TDM3569g et l’étude de phase III BO27938, Kadcyla

administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines a présenté une pharmacocinétique

linéaire (c.-à-d., augmentations linéaires de la concentration maximale [C

] et de la surface

sous la courbe des concentrations extrapolée à l’infini [SSC

]) à des doses de 2,4 à

4,8 mg/kg; l’élimination était plus rapide aux doses inférieures ou égales à 1,2 mg/kg. Dans

l’étude TDM4370g/BO21977 et l’étude BO27938, une dose de 3,6 mg/kg de Kadcyla

administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines a donné lieu à une concentration

sérique moyenne maximale (C

) de trastuzumab emtansine (± écart type [ET]) lors du

cycle 1 de 83,4 (± 16,5)

g/ml (n = 292) et de 72,6 (± 24,3) µg/ml, respectivement. Le volume

de distribution moyen à l’état d’équilibre (V

) lors de l’administration de 3,6 mg/kg de Kadcyla

toutes les 3 semaines s’étendait de 28,4 à 58,4 ml/kg dans les six études cliniques de

phases I, II et III.

Métabolisme : on s’attend à ce que le catabolisme de Kadcyla se fasse par protéolyse dans

les lysosomes cellulaires, sans participation importante des isoenzymes du cytochrome P450.

De faibles taux de catabolites, notamment Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 et DM1, sont détectés

dans le plasma humain. Dans l’étude TDM4370g/BO21977 et l’étude BO27938, les

concentrations moyennes (

ET) maximales de DM1 au cycle 1 étaient constamment faibles

après l’administration de Kadcyla, soit de 4,61 (

1,61) ng/ml (n = 287) et de 4,71

(± 2,25) ng/ml, respectivement.

Les études sur le métabolisme in vitro dans des microsomes hépatiques humains donnent à

penser que le DM1, composant du trastuzumab emtansine, est surtout métabolisé par le

CYP3A4 et, à un moindre degré, par le CYP3A5.

Élimination : la pharmacocinétique de Kadcyla administré par voie intraveineuse à 3,6 mg/kg

toutes les 3 semaines était similaire chez les personnes atteintes de cancer du sein

métastatique surexprimant HER2 des six études cliniques. La clairance moyenne s’étendait

de 7 à 13 ml/jour/kg, tandis que la demi-vie d’élimination estimée durait de 3,1 à 4,5 jours en

moyenne dans les six études. Aucune accumulation de trastuzumab emtansine n’a été

observée après l’administration de perfusions intraveineuses répétées toutes les 3 semaines.

La dose de 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines, basée sur le poids corporel, est considérée

comme appropriée d’après les données sur l’efficacité et l’innocuité obtenues lors des études

cliniques.

Dans les études non cliniques, les catabolites du trastuzumab emtansine, notamment le DM1,

la Lys-MCC-DM1 et le MCC-DM1, étaient principalement éliminés dans la bile et à un degré

minime dans l’urine.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 35 de 62

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées (≥ 65 ans) : l’analyse des principaux paramètres pharmacocinétiques du

trastuzumab emtansine (clairance, V

, SSC

et C

) pour les personnes ayant reçu 3,6

mg/kg toutes les 3 semaines dans les six études ont montré que l’âge (< 65 ans [n = 532]);

65-75 ans [n = 72]; > 75 ans [n = 17]) n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur la

pharmacocinétique de Kadcyla.

Sexe : étant donné que la majorité des personnes participant aux études cliniques sur

Kadcyla étaient des femmes, l’évaluation formelle de la différence entre les sexes dans la

pharmacocinétique de Kadcyla n’a pas été effectuée.

Origine ethnique : l’origine ethnique ne semblait pas influer sur la pharmacocinétique de

Kadcyla. Les principaux paramètres pharmacocinétiques de Kadcyla (clairance, V

, SSC

) administré à raison de 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines à des sujets de race blanche

(n = 489) étaient comparables à ceux observés chez les sujets asiatiques (n = 70).

Insuffisance hépatique : le foie est l’organe principal responsable de l’élimination du DM1 et

des catabolites contenant du DM1. La pharmacocinétique du trastuzumab emtansine et des

catabolites contenant du DM1 a été évaluée après l’administration de 3,6 mg/kg de Kadcyla à

des patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2-positif dont la fonction

hépatique était normale (n = 10), ou qui étaient atteintes d’insuffisance hépatique légère

(classe A de Child-Pugh; n = 10) et modérée (classe B de Child-Pugh; n = 8).

Les concentrations plasmatiques de DM1 et de catabolites contenant du DM1 (Lys-MCC-

DM1 et MCC-DM1) étaient faibles et comparables entre les patients atteints ou non

d’insuffisance rénale. L’ASC des concentrations de DM1 et des catabolites contenant du

DM1 n’a pas été calculée, étant donné que la plupart des concentrations mesurées se

situaient en dessous des seuils de quantification des tests.

Les expositions systémiques (ASC) au trastuzumab emtansine au cycle 1 chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée étaient d’environ 38 % et

67 % plus faibles, respectivement, que celles observées chez les patients avec une

fonction hépatique normale. L’exposition au trastuzumab emtansine (ASC) au cycle 3

après des administrations répétées à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère

était de 14 % plus faible par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.

On ne dispose pas de suffisamment de données pour caractériser l’exposition au

trastuzumab emtansine au-delà du cycle 1 chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique modérée.

Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été menée et aucune donnée sur la

pharmacocinétique au sein d’une population n’a été recueillie chez des patients atteints

d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale : les principaux paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab

emtansine (clairance, V

, SSC

et C

) administré à raison de 3,6 mg/kg toutes les

3 semaines en présence d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] : 60-89

ml/min, n = 237) et modérée (ClCr : 30-59 ml/min, n = 45) demeuraient comparables à ceux

observés pour une fonction rénale normale (ClCr

90 ml/min, n = 337). Les données

pharmacocinétiques dans les cas d’insuffisance rénale grave (ClCr : 15-29 ml/min) sont

limitées (n = 1), ce qui empêche de formuler des recommandations posologiques.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 36 de 62

12

CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conservation des fioles

Conserver les fioles non reconstituées entre 2 et 8 °C.

Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption (EXP) indiquée sur l’emballage.

Durée de conservation de la solution reconstituée dans la fiole

La solution reconstituée dans la fiole à l’aide d’eau stérile pour injection doit être utilisée

immédiatement après la reconstitution. Sinon, elle peut être conservée au réfrigérateur

pendant un maximum de 24 heures, entre 2 et 8 °C, mais devra être jetée par la suite.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Durée de conservation de la solution pour perfusion contenant la solution reconstituée

La solution reconstituée de Kadcyla diluée dans des sacs en chlorure de polyvinyle (PVC) ou

en chlorure de polyoléfine exempts de PVC ou de latex contenant une solution injectable de

chlorure de sodium à 0,9 % ou à 0,45 % peut être conservée entre 2 et 8 °C pendant un

maximum de 24 heures avant usage. Cette durée de conservation s’ajoute au temps alloué à

la solution reconstituée dans la fiole. Comme des particules sont susceptibles de se former

pendant la conservation si une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % est utilisée, il

est nécessaire d’interposer un filtre intégré de polyéther sulfone (PES) de 0,2 micron

(n’adsorbant pas les protéines) ou de 0,22 micron pour l’administration (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Ne pas congeler la solution pour perfusion contenant le produit reconstitué.

13

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Élimination des médicaments inutilisés ou expirés

Il y a lieu de réduire au minimum la libération de produits pharmaceutiques dans

l’environnement. Ne pas éliminer les médicaments dans les eaux usées et éviter de les jeter

dans les déchets domestiques. Utiliser les systèmes de collecte établis de la région.

Les directives suivantes doivent être strictement respectées concernant l’emploi et

l’élimination des seringues et des autres objets médicinaux pointus ou tranchants :

Les aiguilles et les seringues ne doivent jamais être réutilisées.

Déposer toutes les aiguilles et seringues utilisées dans un contenant pour objets

pointus ou tranchants (contenant jetable résistant à la perforation).

Suivre les exigences locales pour l’élimination des déchets ou des médicaments inutilisés ou

périmés.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 37 de 62

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

14

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : trastuzumab emtansine

Nom chimique : immunoglobuline G

, anti-(récepteur humain p185neu) (monoclonal humain-

murin rhuMAb HER2 à chaîne γ1), disulfide avec anticorps monoclonal humain-murin rhuMab

HER2 à chaine légère, dimère, tétraamide avec N

2’

– [3-[[1-[ (4-carboxycyclohexyl) méthyl]-

2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]thio]-1-oxopropyl]-N

2’

-déacétylmaytansine

Masse moléculaire : 148 781 Da

Formule développée :

15

ESSAIS CLINIQUES

15.1

Plan et aspects démographiques des études

Un aperçu du plan et des données démographiques des patients inscrits aux études cliniques

est présenté au Tableau 11.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 38 de 62

Tableau 11

Résumé du plan des études et des données démographiques des patients

N° de l’étude

Conception

de l’essai

Posologie, voie

d’administration

et durée

Nombre de

patients (n)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

Cancer du sein métastatique

TDM4370g/

BO21977

(EMILIA)

Étude

multicentrique

de phase III à

répartition

aléatoire, en

ouvert

Kadcyla :

3,6 mg/kg toutes

les 3 semaines,

par voie i.v.

lapatinib :

1250 mg/jour,

par voie orale +

capécitabine :

1000 mg/m

2 fois par jour

aux jours 1-14

Kadcyla :

495 patients

traités

Lapatinib +

capécitabine :

496 patients

traités

Kadcyla :

52,2

(25-84)

Lapatinib +

capécitabine :

53,2

(24-83)

Kadcyla :

Femmes : 494

(99,8 %)

Hommes : 1

(0,2 %)

Lapatinib +

capécitabine :

Femmes : 492

(99,2 %)

Hommes : 4

(0,8 %)

TDM4450g/

BO21976

Étude

multicentrique

de phase II à

répartition

aléatoire, en

ouvert

Kadcyla :

3,6 mg/kg toutes

les 3 semaines,

par voie i.v.

trastuzumab :

dose d’attaque

de 8 mg/kg;

6 mg/kg toutes

les 3 semaines,

par voie i.v. +

docetaxel :

75 ou

100 mg/m

toutes les

3 semaines, par

voie i.v.

Kadcyla :

67 patientes

traitées

Trastuzumab

+ docetaxel :

70 patientes

inscrites

(2 patientes

non traitées)

Kadcyla :

54,3

(27-82)

Trastuzumab

+ docetaxel :

52,1

(33-75)

Kadcyla :

Femmes : 67

(100,0 %)

Trastuzumab

+ docetaxel :

Femmes : 70

(100,0 %)

TDM4374g

Étude de

phase II à un

seul groupe,

en ouvert

Kadcyla :

3,6 mg/kg toutes

les 3 semaines,

par voie i.v.

110 patients

traités

53,0

(34-77)

Femmes : 108

(98,2 %)

Hommes : 2

(1,8 %)

TDM4258g

Étude de

phase II à un

seul groupe,

en ouvert

Kadcyla :

3,6 mg/kg toutes

les 3 semaines,

par voie i.v.

112 patients

traités

55,0

(33-82)

Femmes : 111

(99,1 %)

Hommes :

1 (0,9 %)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 39 de 62

N° de l’étude

Conception

de l’essai

Posologie, voie

d’administration

et durée

Nombre de

patients (n)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

Cancer du sein au stade précoce

BO27938

(KATHERINE)

Étude

multicentrique,

multinationale,

de phase III à

répartition

aléatoire, à

2 groupes, en

ouvert

Trastuzumab :

6 mg/kg toutes

les 3 semaines,

par voie i.v.

pendant

14 cycles (dose

d’attaque de

8 mg/kg

administrée si

plus de

6 semaines se

sont écoulées

depuis

l’administration

de la dernière

dose de

trastuzumab)

Kadcyla :

3,6 mg/kg toutes

les 3 semaines,

par voie i.v.

pendant

14 cycles

Trastuzumab :

743 patients

inscrits,

720 patients

traités

Kadcyla :

743 patients

inscrits,

740 patients

traités

Trastuzumab :

49,2

(23-80)

Kadcyla :

49,0

(24-79)

Trastuzumab :

Femmes : 740

(99,6 %)

Hommes : 3

(0,4 %)

Kadcyla :

Femmes : 741

(99,7 %)

Hommes : 2

(0,3 %)

15.2

Résultats de l’étude

Cancer du sein métastatique (CSM)

Un essai clinique de phase III en mode ouvert, randomisé, multicentrique et international

(TDM4370g/BO21977) a été mené chez des personnes atteintes d’un cancer du sein

localement avancé, non résécable, surexprimant HER2 ou de CSM après un traitement à

base d’un taxane et de trastuzumab, notamment des patients ayant reçu un taxane et le

trastuzumab comme traitement adjuvant, mais dont la rechute est survenue dans les 6 mois

suivant la fin de ce traitement. Avant l’inscription, une confirmation de la surexpression HER2

des échantillons de tumeur mammaire, définie comme un score de 3+ selon l’IHC ou

l’amplification génique par ISH, était requise dans un laboratoire central. L’étude a comparé

l’innocuité et l’efficacité de Kadcyla (trastuzumab emtansine) à celles de l’association

lapatinib-capécitabine. Au total, 991 sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit

Kadcyla, soit l’association lapatinib-capécitabine :

Groupe Kadcyla (n = 495) : Kadcyla à 3,6 mg/kg par voie intraveineuse (i.v.) durant

30 à 90 minutes le jour 1 d’un cycle de 21 jours;

Groupe témoin (association lapatinib-capécitabine) (n = 496) : 1250 mg de lapatinib

par voie orale une fois par jour pendant un cycle de 21 jours avec 1000 mg/m

capécitabine par voie orale deux fois par jour, les jours 1 à 14 d’un cycle de 21 jours.

Kadcyla ou l’association lapatinib-capécitabine étaient administrés jusqu’à la progression de la

maladie (selon l’évaluation de l’investigateur), au retrait du consentement ou à la survenue

d’un effet toxique non maîtrisable. Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane sous le

médicament à l’étude s’étendait à 5,7 mois (intervalle : 0-28,4) pour Kadcyla, à 4,9 mois

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 40 de 62

(intervalle : 0-30,8) pour le lapatinib et à 4,8 mois (intervalle : 0-30,4) pour la capécitabine. Au

moment de la seconde analyse intérimaire, la durée médiane sous le médicament à l’étude

était de 7,6 mois (intervalle : 0-34,8) pour Kadcyla, de 5,5 mois (intervalle : 0-33,3) pour le

lapatinib et de 5,3 mois (intervalle : 0-33,3) pour la capécitabine. La répartition aléatoire était

stratifiée selon la région géographique (États-Unis, Europe de l’Ouest, autre), le nombre de

schémas chimiothérapeutiques antérieurs pour un cancer métastatique ou localement avancé

non résécable (0 ou 1, > 1) et la présence ou non d’atteinte viscérale, selon les investigateurs.

Les caractéristiques des sujets et des tumeurs étaient bien équilibrées entre les groupes de

traitement. Au départ, il s’agissait de cancer métastatique dans tous les cas. Les

caractéristiques démographiques sont résumées au Tableau 12.

Tableau 12

Caractéristiques démographiques lors de l’étude TDM4370g/BO21977

(EMILIA)

Lapatinib +

capécitabine

N = 496

Kadcyla

N = 495

Âge (ans)

Médiane

Intervalle

24-83

25-84

Sexe, n (%)

Féminin

Masculin

492 (99,2)

4 (0,8)

494 (99,8)

1 (0,2)

Race, n (%)

Blanche

Asiatique

Noire

Autre

Non disponible

374 (75,4)

86 (17,3)

21 (4,2)

10 (2)

5 (1,0)

358 (72,3)

94 (19,0)

29 (5,9)

7 (1,4)

7 (1,4)

Indice fonctionnel ECOG, n (%)

Non disponible

312 (62,9)

176 (35,5)

8 (1,6)

299 (60,4)

194 (39,2)

2 (<1)

Atteinte cancéreuse, n (%)

Viscérale

Non viscérale

335 (67,5)

161 (32,5)

334 (67,5)

161 (32,5)

Récepteurs hormonaux, n (%)

ER-positif, PR-positif, les deux

ER-négatif et PR-négatif

Inconnu, ER-négatif, PR inconnu

263 (53)

224 (45,2)

9 (1,8)

282 (57,0)

202 (40,8)

11 (2,3)

Nombre de métastases (CEI)

Manquant

151 (30,4)

156 (31,5)

175 (35,3)

14 (2,8)

143 (28,9)

155 (31,3)

189 (38,2)

8 (1,6)

Cancer mesurable (CEI)

107 (21,6)

389 (78,4)

98 (19,8)

397 (80,2)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 41 de 62

Lapatinib +

capécitabine

N = 496

Kadcyla

N = 495

Schémas chimiothérapeutiques antérieurs

pour un cancer métastatique ou localement

avancé

> 1

305 (61,5)

191 (38,5)

304 (61,4)

191 (38,6)

Dans la majorité des cas (88 %) un traitement général avait été administré pour un cancer

métastatique. Douze pour cent avaient reçu un traitement uniquement néoadjuvant ou

adjuvant et avaient éprouvé une rechute dans les 6 mois. Tous les sujets, sauf une exception,

avaient reçu du trastuzumab avant l’inscription à l’étude; environ 85 % avaient reçu du

trastuzumab pour un cancer métastatique. Avant l’inscription à l’étude, environ 99 % avaient

reçu un taxane et 61 %, une anthracycline. En tout, le nombre médian d’agents à action

générale qui avaient été administrés pour un cancer métastatique était de 3. Parmi les

patients porteurs de tumeurs à récepteurs hormonaux positifs, 44,4 % avaient reçu une

hormonothérapie adjuvante auparavant, tandis que 44,8 % en avaient reçu pour un cancer

métastatique ou localement avancé.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (SSP)

évaluée par un comité d’évaluation indépendant (CEI), ainsi que la survie globale (SG). La

SSP était définie comme la durée entre la répartition aléatoire et un effet documenté de la

progression de la maladie évaluée par un CEI ou le décès de toute cause (selon la première

occurrence). La SG était définie comme la durée entre la répartition aléatoire et le décès de

toute cause.

Les critères d’évaluation secondaires importants comprenaient notamment la SSP (évaluée

par l’investigateur), le taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse et le délai

avant la progression des symptômes.

Tableau 13

Résumé sur l’efficacité provenant de l’étude TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Lapatinib +

capécitabine

N = 496

Kadcyla

N = 495

Critères principaux

SSP évaluée par un CEI

Nombre (%) de sujets ayant une

manifestation

304 (61,3 %)

265 (53,5 %)

Durée médiane de la SSP (mois)

Rapport des risques instantanés

(RRI) (stratifié*)

0,650

IC à 95 % du RRI

(0,549; 0,771)

Valeur p (test de Mantel-Haenszel,

stratifié*)

< 0,0001

Survie globale**

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 42 de 62

Lapatinib +

capécitabine

N = 496

Kadcyla

N = 495

Nombre (%) de décès

182 (36,7 %)

149 (30,1 %)

Durée médiane de la survie (mois)

25,1

30,9

RRI (stratifié*)

0,682

IC à 95 % du RRI

(0,548; 0,849)

Valeur p (test de Mantel-Haenszel,

stratifié*)

0,0006

Critères d’évaluation secondaires importants

Taux de réponse objective

Patients ayant une tumeur

mesurable

Patients ayant une réponse

objective (%)

120 (30,8 %)

173 (43,6 %)

Différence (IC à 95 %)

12,7 % (6,0 %; 19,4 %)

Valeur p (test de Mantel-Haenszel,

stratifié*)

0,0002

Durée de la réponse objective

(mois)

Patients ayant une réponse

objective

Médiane

12,6

SSP = survie sans progression; CEI = comité d’évaluation indépendant; RRI = rapport des

risques instantanés; IC = intervalle de confiance

*Stratification : région géographique (États-Unis, Europe de l’Ouest, autre), nombre de schémas

chimiothérapeutiques antérieurs pour un cancer métastatique ou localement avancé non

résécable (0 ou 1, > 1), présence ou non d’atteinte viscérale.

**La première analyse intérimaire de la survie globale (SG) était effectuée au moment de

l’analyse primaire de la SSP. L’effet du traitement était puissant, mais sans que le seuil

d’efficacité prédéfini ne soit franchi. Une seconde analyse de la SG pour laquelle

331 événements ont été observés figure sur ce tableau. La valeur de p a atteint le seuil d’arrêt

O’Brien Fleming selon la fonction de dépense du risque alpha de Lan et DeMets lors de la

seconde analyse intérimaire de la survie globale (p = 0,0037).

Un bienfait du traitement par Kadcyla pour ce qui est de la SSP et de la SG a été observé

dans la plupart des sous-groupes définis par les facteurs de stratification, les principales

caractéristiques initiales concernant les données démographiques et pathologiques ainsi que

les traitements préalables. Dans le sous-groupe des patients ayant une maladie non

mesurable (n = 205), d’après l’évaluation du CEI, les rapports des risques instantanés de la

SSP et de la SG étaient de 0,91 (IC à 95 % : 0,59; 1,42) et de 0,96 (IC à 95 % : 0,54; 1,68),

respectivement; dans les cas de maladie mesurable, les rapports des risques instantanés

étaient de 0,62 (IC à 95 % : 0,52; 0,75) et de 0,65 (IC à 95 % : 0,51; 0,82), respectivement.

Les rapports des risques instantanés de la SSP et de la SG pour les personnes âgées de

moins de 65 ans (n = 853) étaient de 0,62 (IC à 95 % : 0,52; 0,74) et de 0,66 (IC à 95 % :

0,52; 0,83), respectivement. Pour les personnes âgées de ≥ 65 ans (n = 138), les rapports des

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 43 de 62

risques instantanés de la SSP et de la SG étaient de 1,06 (IC à 95 % : 0,68; 1,66) et de 1,05

(IC à 95 % : 0,58; 1,91), respectivement.

Des analyses prédéterminées de sous-groupes définis par la détermination d’une atteinte

viscérale ou non viscérale basée uniquement sur l’avis de l’investigateur au moment de la

randomisation ont révélé des rapports des risques instantanés de la SSP de 0,96 (IC à 95 % :

0,71; 1,30) et de 0,55 (IC à 95 % : 0,45; 0,67) pour les sous-groupes aux atteintes non

viscérales et viscérales, respectivement, d’après les calculs du CEI. Quant à la SG, les

rapports des risques instantanés étaient de 1,05 (IC à 95 % : 0,69; 1,61) et de 0,59 (IC à

95 % : 0,46; 0,76), respectivement.

Afin d’examiner la possibilité d’une hétérogénéité dans les évaluations ou de l’influence

d’autres facteurs sur l’analyse de sous-groupes, des analyses a posteriori ont été effectuées

en définissant uniformément le siège d’une atteinte viscérale comme étant les poumons, le

foie, un épanchement pleural et une ascite. La définition a été appliquée aux évaluations du

CEI. Ces analyses ont révélé des rapports des risques instantanés de la SSP de 0,69 (IC à

95 % : 0,51; 0,95) et de 0,64 (IC à 95 % : 0,53; 0,78) pour les sous-groupes aux atteintes non

viscérales et viscérales, respectivement, d’après les calculs du CEI. Les rapports des risques

instantanés pour la SG étaient de 0,59 (IC à 95 % : 0,37; 0,94) et de 0,73 (IC à 95 % : 0,57;

0,94), respectivement.

Figure 1

Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par

le CEI

Taux de survie sans progression

Durée médiane (mois)

Rapport des risques instantanés

(IC à 95 %)

Valeur p du test de Mantel-Haenszel

Nombre à risque

T-DM1 = trastuzumab emtansine; Lap = lapatinib; Cap = capécitabine; CEI = comité d’évaluation indépendant

Le rapport des risques instantanés est estimé à partir d’un modèle de Cox stratifié; la valeur p est estimée à partir d’un test de Mantel-Haenszel stratifié.

Temps (mois)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 44 de 62

Figure 2

Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

Autres études cliniques sur le CSM

Une étude randomisée, multicentrique, de phase II, en mode ouvert (TDM4450g/BO21976) a

évalué les effets de Kadcyla par comparaison avec l’association trastuzumab-docetaxel chez

des patients atteints de CSM surexprimant HER2 n’ayant pas reçu de chimiothérapie

préalable pour une maladie métastatique. Suivant une répartition aléatoire, les patients

recevaient soit Kadcyla à 3,6 mg/kg i.v. toutes les 3 semaines (n = 67), soit une dose de

charge de 8 mg/kg de trastuzumab i.v. suivie par 6 mg/kg i.v. toutes les 3 semaines, en

association avec 75-100 mg/m

de docetaxel i.v. toutes les 3 semaines (n = 70).

La SSP évaluée par l’investigateur constituait le critère d’évaluation principal. La durée

médiane de la SSP était de 9,2 mois dans le groupe recevant l’association trastuzumab-

docetaxel, tandis qu’elle était de 14,2 mois dans le groupe recevant Kadcyla. Le suivi avait

une durée médiane d’environ 14 mois dans les deux groupes. Le TRO s’élevait à 58,0 % sous

l’association trastuzumab-docetaxel et à 64,2 % sous Kadcyla. La durée médiane de la

réponse n’était pas atteinte dans le groupe recevant Kadcyla, tandis qu’elle était de 9,5 mois

dans le groupe témoin. La SG médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes.

Une étude en mode ouvert, de phase II, à un seul groupe (TDM4374g) a évalué les effets de

Kadcyla dans des cas incurables de CSM ou de cancer localement avancé surexprimant

HER2. Tous les sujets avaient reçu des traitements ciblant HER2 (association trastuzumab-

lapatinib) et une chimiothérapie (anthracycline, taxane et capécitabine) comme traitement

néoadjuvant ou adjuvant, pour une maladie localement avancée ou métastatique. Le nombre

médian d’agents anticancéreux administrés antérieurement dans toutes les indications était

de 8,5 (intervalle : 5-19), tandis qu’il était de 7,0 (intervalle : 3-17) dans le cas des maladies

métastatiques, y compris tous les agents indiqués dans le traitement du cancer du sein.

Durée médiane (mois)

Rapport des risques instantanés

(IC à 95 %)

Valeur p du test de Mantel-Haenszel

Proportion en vie

Durée de la survie (mois)

Nombre à risque

T-DM1 = trastuzumab emtansine; Lap = lapatinib; Cap = capécitabine

Le rapport des risques instantanés est estimé à partir d’un modèle de Cox stratifié; la valeur p est estimée à partir d’un test de Mantel-Haenszel stratifié.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 45 de 62

Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les

3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou à une toxicité inacceptable.

Le TRO basé sur une évaluation radiologique indépendante et la durée de la réponse

objective constituaient les principaux critères d’analyse de l’efficacité. Le TRO était de 32,7 %,

soit n = 36 personnes répondant au traitement, selon les interprétations du CEI et de

l’investigateur. La durée médiane de la réponse selon le CEI n’a pas été atteinte (de 4,6 mois

à une durée non estimable).

Une étude de phase II en mode ouvert, à un seul groupe (TDM4258g) a évalué les effets de

Kadcyla dans des cas incurables de CSM ou de cancer du sein localement avancé

surexprimant HER2 comportant des antécédents de progression lors d’un traitement ciblant

HER2 et de l’administration d’au moins un agent de chimiothérapie pour le CSM. Kadcyla a

été administré (N = 112) à une dose de 3,6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les

3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable

pendant 1 an au maximum.

Le critère d’évaluation primaire était le TRO selon un examen radiologique indépendant.

Kadcyla, dans des cas de CSM surexprimant HER2 pour lesquels un traitement ciblant HER2

avait été administré préalablement, s’est révélé agir en monothérapie par un TRO de 26,9 %,

selon l’évaluation radiologique indépendante, et un TRO confirmé de 38,9 %, selon

l’évaluation de l’investigateur. On a démontré l’activité antitumorale de Kadcyla chez des

sujets traités auparavant par le lapatinib et le trastuzumab en confirmant un TRO de 24,2 %

selon l’évaluation radiologique indépendante. La durée médiane de la réponse selon

l’évaluation radiologique indépendante n’a pas été atteinte à cause du manque d’événements,

mais était de 9,4 mois selon l’évaluation de l’investigateur.

Cancer du sein au stade précoce

L’étude KATHERINE (BO27938) était un essai en mode ouvert, randomisé et multicentrique

mené auprès de 1 486 patients atteints d’un cancer du sein au stade précoce surexprimant

HER2, et présentant une tumeur invasive résiduelle au sein et/ou aux ganglions lymphatiques

axillaires après un traitement néoadjuvant à base d’un taxane et de trastuzumab administré

avant leur inscription à l’essai. Les patients pouvaient aussi avoir reçu une anthracycline dans

le cadre du traitement néoadjuvant. Les patients ont reçu une radiothérapie et/ou une

hormonothérapie en plus du traitement à l’étude conformément aux lignes directrices locales.

Les échantillons de tumeur mammaire devaient confirmer une surexpression de HER2, définie

comme un score de 3+ selon l’IHC ou un ratio ≥ 2,0 selon l’amplification génique par ISH

déterminé par un laboratoire central. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un

rapport de 1:1 pour recevoir le trastuzumab ou Kadcyla. La randomisation a été stratifiée

selon le stade clinique au départ, le statut des récepteurs hormonaux, le traitement

préopératoire ciblant HER2 (trastuzumab, trastuzumab plus agent[s] additionnel[s] ciblant

HER2) et le statut ganglionnaire pathologique évalué après le traitement préopératoire.

Les patients étaient exclus de l’étude s’ils répondaient à l’un des critères suivants : résidu

macroscopique de la maladie après une mastectomie ou marges positives après une chirurgie

mammaire conservatrice; progression de la maladie durant le traitement néoadjuvant;

dysfonction cardiopulmonaire, notamment insuffisance cardiaque de classe II selon la

New York Heart Association (NYHA) (symptômes légers et limitation fonctionnelle légère) ou

de classe supérieure à II, ou antécédents de réduction < 40 % de la fraction d’éjection

ventriculaire gauche lors d’un traitement antérieur.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 46 de 62

Kadcyla a été administré par voie intraveineuse à raison de 3,6 mg/kg le jour 1 d’un cycle de

21 jours. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à raison de 6 mg/kg le jour 1

d’un cycle de 21 jours. Les patients ont reçu Kadcyla ou le trastuzumab pendant un total de

14 cycles, sauf en cas d’une récurrence de la maladie, d’un retrait du consentement ou de la

survenue d’une toxicité inacceptable, selon la première occurrence. Au moment de l’analyse

primaire, la durée médiane du traitement était de 10 mois (intervalle : 1-12) pour Kadcyla, et

de 10 mois (intervalle : 1-13) pour le trastuzumab. En cas d’arrêt du traitement par Kadcyla,

les patients pouvaient compléter la durée de leur traitement prévu à l’étude jusqu’à ce que

14 cycles de traitement ciblant HER2 par le trastuzumab aient été administrés, s’il y avait lieu,

selon la survenue de manifestations de toxicité et à la discrétion de l’investigateur.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude était la survie sans maladie invasive

(SSMI). La SSMI était définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la

première occurrence de l’un des événements suivants : récurrence homolatérale d’une tumeur

mammaire invasive, récurrence locale ou régionale homolatérale d’un cancer du sein invasif,

récurrence distante de la maladie, cancer du sein controlatéral invasif ou décès, quelle qu’en

soit la cause. Les critères additionnels comprenaient la SSMI y compris les seconds cancers

primitifs non mammaires, la survie sans maladie (SSM), la survie globale (SG) et l’intervalle

sans récurrence à distance (ISRD).

Tableau 14

Caractéristiques démographiques des patients de l’étude BO27938

(KATHERINE)

Trastuzumab

N = 743

Kadcyla

N = 743

Âge (ans)

Médian

Intervalle

23-80

24-79

Sexe, n (%)

Féminin

Masculin

740 (99,6)

3 (0,4)

741 (99,7)

2 (0,3)

Race, n (%)

Blanche

Asiatique

Amérindienne ou autochtone de l’Alaska

Noire ou afro-américaine

Autre

531 (71,5)

64 (8,6)

50 (6,7)

19 (2,6)

79 (10,6)

551 (74,2)

65 (8,7)

36 (4,8)

22 (2,8)

70 (9,4)

Région, n (%)

Amérique du Nord

Europe de l’Ouest

Reste du monde

164 (22,1)

403 (54,2)

176 (23,7)

170 (22,9)

403 (54,2)

170 (22,9)

Indice fonctionnel ECOG, n (%)

613 (82,5)

130 (17,5)

597 (80,3)

146 (19,7)

Récepteurs hormonaux (cahier d’observation

électronique) n (%)

Positif (RE-positif, RP-positif ou les deux)

Négatif (RE-négative et RP-négatif ou inconnu)

540 (72,7)

203 (27,3)

534 (71,9)

209 (28,1)

Traitement préopératoire ciblant HER2 (cahier

d’observation électronique) n (%)

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 47 de 62

Trastuzumab

N = 743

Kadcyla

N = 743

Trastuzumab seulement

Trastuzumab en plus d’un traitement ciblant HER2

596 (80,2)

147 (19,8)

600 (80,8)

143 (19,2)

Traitement préopératoire par le pertuzumab (cahier

d’observation électronique) n (%)

Ont reçu du pertuzumab

N’ont pas reçu de pertuzumab

139 (18,7)

604 (81,3)

133 (17,9)

610 (82,1)

Traitement antérieur par une anthracycline (n, %)

Ont reçu une anthracycline antérieurement

N’ont pas reçu d’anthracycline antérieurement

564 (75,9)

179 (24,1)

579 (77,9)

164 (22,1)

La majorité des patients (76,9 %) avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante contenant

une anthracycline, et 19,5 % des patients ont reçu un autre agent ciblant HER2 en plus du

trastuzumab dans le cadre d’un traitement néoadjuvant. Le pertuzumab était le deuxième

traitement administré à 93,8 % des patients ayant reçu un second agent ciblant HER2 en

traitement néoadjuvant.

Une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la SSMI a été

observée chez les patients ayant reçu Kadcyla comparativement au trastuzumab (RRI : 0,50;

IC à 95 % [0,39; 0,64], p < 0,0001), ce qui correspond à une réduction de 50 % du risque de

manifestation liée à la SSMI. Les estimations des taux d’absence de manifestation à 3 ans

étaient de 88,3 % dans le groupe Kadcyla comparativement à 77,0 % dans le groupe

trastuzumab. Voir le Tableau 15 et la Figure 3.

Tableau 15

Résumé des résultats d’efficacité provenant de l’étude BO27938

(KATHERINE)

Trastuzumab

N = 743

Kadcyla

N = 743

Critère principal

Survie sans maladie invasive (SSMI)

Nombre (%) de sujets ayant une

manifestation

165 (22,2 %)

91 (12,2 %)

RRI [IC à 95 %]

0,50 [0,39 à 0,64]

Valeur p (test de Mantel-Haenszel, non

stratifié)

< 0,0001

Taux d’absence de manifestation à 3 ans

% [IC à 95 %]

77,0 [73,78 à

80,26]

88,3 [85,81 à 90,72]

Légende (Tableau 15) : RRI = rapport des risques instantanés; IC = intervalle de confiance

1. Taux d’absence de manifestation à 3 ans provenant des estimations de Kaplan-Meier

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 48 de 62

Figure 3

Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie invasive

(SSMI) lors de l’étude BO27938 (KATHERINE)

Lors de l’étude BO27938 (KATHERINE), un bienfait thérapeutique constant avec Kadcyla a

été observé au chapitre de la SSMI dans tous les sous-groupes prédéfinis évalués, ce qui

étaye la solidité des résultats globaux. L’analyse primaire de la SSMI est également étayée

par les critères d’évaluation secondaires. Les patients traités par le trastuzumab ont été plus

nombreux à présenter une manifestation liée à la survie sans maladie (SSM)

comparativement à ceux traités par Kadcyla (23 % vs 13 %; RRI : 0,53). Les patients traités

par le trastuzumab ont été plus nombreux à présenter une manifestation liée à la survie sans

maladie invasive (SSMI), y compris les seconds cancers primitifs non mammaires,

comparativement à ceux traités par Kadcyla (22,5 % vs 12,4 %; RRI : 0,51). Une récurrence à

distance (en tant que première manifestation de maladie invasive) est survenue chez 16 %

des patients traités par le trastuzumab comparativement à 10,5 % chez ceux traités par

Kadcyla (RRI : 0,60).

Survie sans maladie invasive (%)

Temps (mois)

Nombre à risque

Manifestations liées à la SSMI, n

(%) 165 (22,2) 91 (12,2)

RRI non stratifié = 0,50 (IC à 95 % : 0,39, 0,64)

p < 0,0001

SSMI à 3 ans 77,0 % 88,3 %

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 49 de 62

16

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

17

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Généralités

Le trastuzumab emtansine était généralement bien toléré chez le rat (une espèce ne formant

pas de liaison) et le macaque de Buffon (une espèce formant des liaisons pertinentes) lors

des études sur la toxicité de doses uniques ou multiples. Les effets toxiques déterminés dans

les deux espèces étaient généralement limités aux données correspondant à la

pharmacologie du DM1, notamment l’hépatotoxicité, la toxicité hématologique ou médullaire (y

compris la baisse de la numération plaquettaire), la déplétion lymphoïde dans la rate et le

thymus, la neurotoxicité (chez le macaque seulement), la toxicité sur la reproduction (chez le

rat seulement) et l’augmentation de l’index mitotique des cellules d’origines épithéliale et

phagocytaire.

Études sur la toxicité de doses uniques

Chez le rat, une seule dose i.v. de trastuzumab emtansine a provoqué une mortalité et une

morbidité à 60 mg/kg. Les animaux ont présenté une perte pondérale, des signes

d’hépatotoxicité, une polynucléose périphérique et une baisse de la numération plaquettaire.

Les mâles ont présenté des effets indésirables aux testicules et aux épididymes, notamment

la dégénérescence des tubules séminifères ainsi que l’hémorragie des testicules associée à

une augmentation du poids testiculaire et des épididymes, à une dose fortement toxique (60

mg/kg; environ 4 fois l’exposition clinique, selon la SSC), tandis que les femelles ont présenté

une hémorragie et une nécrose du corps jaune dans les ovaires. Des doses de trastuzumab

emtansine de 6 et 20 mg/kg étaient tolérées sans signe clinique néfaste; les organes cibles

touchés étaient comparables à ceux qui étaient altérés à 60 mg/kg, mais moins intensément,

sauf pour ce qui est des changements aux organes reproducteurs mâles et femelles. Chez le

macaque de Buffon, une dose unique de 3, 10 ou 30 mg/kg de trastuzumab emtansine i.v. a

été bien tolérée, mais des signes d’hépatotoxicité et une baisse de la numération plaquettaire

ont été observés à 30 mg/kg. La toxicité du DM1 a également été étudiée chez le rat. Une

dose unique i.v. a été bien tolérée jusqu’à raison de 0,2 mg/kg. À part la dégénérescence

axonale observée uniquement chez le macaque, les effets toxiques observés après

l’administration de DM1 étaient comparables à ceux observés chez les rats et les macaques

recevant du trastuzumab emtansine.

Les résultats des études sur la toxicité de doses uniques de trastuzumab emtansine et de

DM1 sont résumés au Tableau 16.

Études sur la toxicité de doses multiples

Des macaques de Buffon ont reçu toutes les 3 semaines 4 ou 8 doses de trastuzumab

emtansine par voie i.v. à raison de 3, 10 et 30 mg/kg ou de 1, 3 et 10 mg/kg, respectivement.

Après une période de récupération de 3 ou 6 semaines, le trastuzumab emtansine était bien

toléré à toutes les doses évaluées, sans signe de toxicité manifeste. Les principaux résultats

toxicologiques attribués à l’administration de trastuzumab emtansine étaient comparables

dans les deux études, notamment l’hépatotoxicité, la déplétion lymphoïde dans la rate et le

thymus, les changements microscopiques aux glandes lacrymales et la dégénérescence

axonale irréversible du nerf sciatique et de la moelle épinière. D’après le mode d’action du

composant cytotoxique, le DM1, il existe un potentiel clinique de neurotoxicité. Les

diminutions du poids des épididymes, de la prostate, des testicules, des vésicules séminales

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 50 de 62

et de l’utérus ont aussi été observées, mais la différence de maturité sexuelle entre les

animaux étudiés brouille l’interprétation de ces résultats. Les résultats des études sur la

toxicité de doses multiples de trastuzumab emtansine sont résumés au Tableau 17.

Carcinogénicité

Aucune étude n’a permis d’évaluer le potentiel carcinogène de Kadcyla.

Génotoxicité

Lors d’un test du micronoyau sur la moelle osseuse de rat, le DM1 s’est révélé positif pour la

formation de micronoyaux après une seule faible dose de DM1 dans l’intervalle mesurée chez

les humains recevant du trastuzumab emtansine, ce qui confirme que Kadcyla (trastuzumab

emtansine) a un pouvoir aneugène et/ou clastogène. Aucun signe d’activité mutagène n’a été

observé dans un test de réversion bactérienne in vitro sur le DM1. Lors d’un test des

micronoyaux in vitro sur le trastuzumab emtansine chez le macaque de Buffon, aucun signe

d’atteinte chromosomique des cellules de moelle osseuse n’a été observé. Les résultats des

études sur le pouvoir mutagène sont résumés au Tableau 18.

Altération de la fertilité

Aucune étude n’a été menée chez les animaux pour évaluer l’effet de Kadcyla sur la fertilité.

Cependant, d’après les résultats des études sur la toxicité générale chez l’animal, des effets

néfastes sur la fertilité sont à prévoir (voir Études sur la toxicité de doses uniques et Études

sur la toxicité de doses multiples).

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude portant particulièrement sur le développement embryonnaire ou fœtal n’a été

menée pour le trastuzumab emtansine. Néanmoins, la toxicité du trastuzumab sur le

développement a été déterminée dans un cadre clinique, même si le programme non clinique

n’avait pas permis de le prévoir. Par ailleurs, la toxicité de la maytansine sur le

développement a été relevée lors d’études non cliniques, ce qui laisse entendre que le DM1,

le médicament maytansinoïde cytotoxique inhibant les microtubules qui compose le

trastuzumab emtansine, aura le même pouvoir tératogène et potentiellement embryotoxique.

Études spécifiques sur la toxicité

Les études menées particulièrement sur le trastuzumab emtansine et le DM1 comprennent :

le test du canal hERG in vitro sur des cellules embryonnaires humaines de rein (HEK293),

une étude pharmacologique sur l’innocuité cardiovasculaire chez le macaque de Buffon, une

étude in vitro sur le potentiel hémolytique et la compatibilité sanguine, une étude sur la

réactivité tissulaire croisée et une étude chez le macaque de Buffon établissant le lien entre

les résultats. Des détails sur ces études sont fournis au Tableau 19.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 51 de 62

Tableau 16

Études sur la toxicité de doses uniques

Numéro d’étude

Type d’étude

Espèce et souche

/Sexe/Groupe

Voie

d’administration

Doses

(mg/kg)

Durée de

l’administration

04-1214-1459

Toxicité d’une

dose unique

Rat Sprague-

Dawley

10 M, 10 F

i.v.

Trastuzumab

emtansine :

6; 20

; 60

Remarques : Le trastuzumab emtansine n’était pas toléré par les rats ayant reçu une seule dose i.v. de 60 mg/kg, à en juger par les

signes cliniques, la perte pondérale et le fort taux de morbidité et de mortalité.

04-0976-1459

Toxicité d’une

dose unique

Macaque de

Buffon

6 M, 6 F

i.v.

Trastuzumab

emtansine :

3; 10; 30

Remarques : Le trastuzumab emtansine était bien toléré jusqu’à 30 mg/kg. Les effets néfastes sur le foie et la baisse de la

numération plaquettaire observés à 30 mg/kg étaient réversibles après une période de récupération de 3 semaines. La dose la plus

élevée sans effet gravement toxique était de 30 mg/kg.

05-1191

Toxicité d’une

dose unique

Rat Sprague-

Dawley

10 M, 10 F

i.v.

DM1 : 0,05; 0,1;

Remarques : Les rats ont bien toléré le DM1 jusqu’à 0,2 mg/kg. Les effets sur le foie, les plaquettes et les organes lymphoïdes

étaient comparables à ceux observés chez les rats et les macaques recevant du trastuzumab emtansine et étaient réversibles après

une période de récupération de 3 semaines. La dose la plus élevée sans effet gravement toxique était de 0,2 mg/kg.

i.v. = intraveineuse; N

= nombre; SO = sans objet

Sauf indication contraire

Macaca fascicularis

Pour chaque étude, la dose la plus élevée sans effet gravement toxique est soulignée.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 52 de 62

Tableau 17

Études sur la toxicité de doses multiples

Numéro d’étude

Type d’étude

Espèce et souche

/Sexe/Groupe

Voie

d’administration

Doses

(mg/kg)

Durée de

l’administration

04-0977-1459

Toxicité de doses

multiples

Macaque de Buffon

7 M, 7 F

i.v.

Trastuzumab

emtansine :

3, 10

, 30

Quatre doses

(1 dose aux

3 semaines)

Remarques : Le trastuzumab emtansine était bien toléré jusqu’à 30 mg/kg, sans signe de toxicité manifeste. Les changements

notables associés au trastuzumab emtansine à 10 et à 30 mg/kg consistaient surtout en des hausses des enzymes hépatiques ainsi

qu’en des diminutions de l’hématocrite et de la numération plaquettaire.

07-0653

Toxicité de doses

multiples

Macaque de Buffon

6 M, 6 F

i.v.

Trastuzumab

emtansine :

1, 3,

Huit doses

(1 dose aux

3 semaines)

Remarques : Le trastuzumab emtansine était bien toléré jusqu’à 10 mg/kg. Les changements notables associés au trastuzumab

emtansine à 10 mg/kg consistaient surtout en des hausses des enzymes hépatiques et en des diminutions de l’hématocrite et de la

numération plaquettaire. Généralement, les données relevées entre le premier et le dernier cycle de médication étaient comparables

pendant cette étude, ce qui indique que l’administration de trastuzumab emtansine ne produit pas d’effets toxiques cumulatifs.

i.v. = intraveineuse; N

= nombre

Sauf indication contraire

Macaca fascicularis

Pour chaque étude, la dose la plus élevée sans effet gravement toxique est soulignée.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 53 de 62

Tableau 18

Études sur le pouvoir mutagène

Numéro d’étude

Type d’étude

Espèce et souche

/Sexe/Groupe

Voie

d’administration

Doses

(mg/kg)

Durée de

l’administration

09-2654

In vitro

Salmonella

Escherichia coli

In vitro

DM1 : 1,60; 5,00;

16,0;

50,0; 160; 500;

1600 et

5000 μg/boîte de

Pétri

Remarques : Le DM1 a obtenu des résultats négatifs au test de réversion sur Salmonella, Escherichia coli et microsomes de

mammifères dans les conditions de l’étude.

09-2726

In vivo

Rat Sprague-

Dawley

5 M, 5 F

In vivo

DM1 : 0,01; 0,05;

0,1 et 0,2

Dose unique

Remarques : Le DM1 a induit une hausse dépendant de la dose dans la fréquence des micronoyaux à 0,05, à 0,1 et à 0,2 mg/kg, ce

qui révèle un effet aneugène et/ou clastogène.

07-0653

In vivo

Macaque de

Buffon

6 M, 6 F

i.v.

Trastuzumab

emtansine :

1, 3, 10

21 semaines

Remarques : Aucun signe d’induction de micronoyaux n’a été relevé dans la moelle osseuse prélevée 7 jours après la dernière

dose.

i.v. = intraveineux; N

= nombre; SO = sans objet

Sauf indication contraire

Macaca fascicularis

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 54 de 62

Tableau 19

Études spécifiques sur la toxicité

Numéro d’étude

Type d’étude

Espèce et souche

/Sexe/Groupe

Voie

d’administration

Doses

(mg/kg)

Durée de

l’administration

09-0234

Test du canal hERG

Cellule embryonnaire

de rein humain

(HEK293)

In vitro

DM1 : 2,6; 8,8 et 29,5 μM

Remarques : Le DM1 a inhibé le courant du canal potassique hERG de (moyenne ± erreur type de la moyenne; n = 3) 0,3 ± 0,6 % à 2,6 μM, de 1,0 ± 0,5 % à

8,8 μM et de 2,5 ± 0,4 % à 29,5 μM par comparaison avec une inhibition de 0,6 ± 0,3 % dans les cellules témoin. La CI

et la CI

étaient estimées comme

supérieures à 29,5 μM.

04-1031-1605

Pharmacologie de

l’innocuité

cardiovasculaire

Macaque de Buffon

i.v.

Trastuzumab emtansine :

3, 10, 30

Dose unique

Remarques : Le trastuzumab emtansine n’a pas modifié les paramètres d’ECG, notamment l’intervalle QT/QTc. À 30 mg/kg de trastuzumab emtansine, des

hausses modestes des pressions artérielles systolique, diastolique et moyenne ont été observées. Les changements étaient le plus régulièrement observés

5 jours après la dose, mais leur présentation et leur durée variait d’un macaque à l’autre.

04-1257-1459

Potentiel hémolytique et

compatibilité sanguine

Sang, sérum et plasma

humains et de

macaque de Buffon

In vitro

Trastuzumab emtansine :

0; 1,25; 2,5 ou 5 mg/ml

Remarques : Potentiel hémolytique : aucune hémolyse associée au trastuzumab emtansine dans le sérum et le plasma humains ou simiens. Compatibilité

sanguine et plasmatique : le trastuzumab emtansine est compatible avec le plasma et le sang humains ou simiens.

04-1215-1605

Réactivité tissulaire

croisée

Tissu humain et de

macaque de Buffon

In vitro

Trastuzumab emtansine :

1,0 ou 10,0 μg/ml

Remarques : Une liaison spécifique au trastuzumab emtansine a été observée à 1,0 et à 10,0 μg/ml dans les tissus de l’humain et du macaque de Buffon, qui

consistaient principalement en une coloration des cellules épithéliales, gliales, mononucléaires et des fuseaux de ces tissus. La liaison dans les tissus simiens

était semblable à celle des tissus humains, mais moins répandue.

05-0848

Étude établissant un

lien entre les résultats

Macaque de Buffon

3 M, 3 F

i.v.

Trastuzumab emtansine :

3, 5 à 7 % de MN

10, 5 à 7 % de MN

30, 5 à 7 % de MN

Dose unique

Remarques : Le trastuzumab emtansine était bien toléré jusqu’à 30 mg/kg. La perte pondérale (chez les femelles), les effets hépatiques néfastes et la baisse de

la numération plaquettaire observés à 30 mg/kg étaient réversibles après une période de récupération de 3 semaines. Une dégénérescence axonale minime du

nerf sciatique a été observée à 30 mg/kg.

i.v. = intraveineux; N

= nombre; SO = sans objet; CI = concentration inhibitrice; MN = maytansinoïde non conjugué

Sauf indication contraire

Macaca fascicularis

Pour chaque étude, la dose la plus élevée sans effet gravement toxique est soulignée.

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine) Page 55 de 62

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE

DE VOTRE MÉDICAMENT.

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

Pr

KADCYLA

trastuzumab emtansine

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre Kadcyla et lors de chaque

renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas

tout ce qui a trait à ce médicament. Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre

professionnel de la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet

de Kadcyla.

Page 56 de 62

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine)

Pourquoi Kadcyla est-il utilisé?

Kadcyla sert à traiter les personnes atteintes de cancer du sein dans les cas suivants :

les cellules cancéreuses produisent une grande quantité de protéines HER2 – votre

professionnel de la santé testera votre cancer pour le vérifier;

vous avez déjà reçu le médicament trastuzumab séparément ou en association avec

un agent de chimiothérapie de la classe appelée taxane (p. ex. le paclitaxel ou le

docetaxel);

le cancer s’est répandu à l’entour du sein ou à d’autres parties du corps (métastases);

le cancer ne s’est pas répandu à d’autres parties du corps et le traitement sera

administré à la suite d’une intervention chirurgicale (un traitement administré après

une intervention chirurgicale est appelé traitement adjuvant).

Mises en garde et précautions importantes

Erreurs de médication : il existe un risque de surdosage de Kadcyla à cause des

erreurs de médication. Vérifiez auprès du professionnel de la santé que la dose

autorisée de Kadcyla (trastuzumab emtansine) est administrée et NON celle du

trastuzumab.

Problèmes de foie : Kadcyla peut causer une inflammation et des lésions aux cellules

du foie. Des lésions graves au foie peuvent entraîner une insuffisance hépatique et la

mort. Pour surveiller l’apparition de problèmes de foie, on vérifiera régulièrement votre

sang pour détecter toute hausse de vos taux d’enzymes hépatiques.

Problèmes de cœur : Kadcyla peut affaiblir le muscle cardiaque, ce qui entraîne de la

difficulté à pomper le sang dans tout le corps et cause un essoufflement au repos, des

douleurs à la poitrine, une enflure des chevilles ou des bras et une sensation de

battements de cœur rapides ou irréguliers. On vérifiera le fonctionnement de votre

cœur avant le traitement, puis régulièrement pendant le traitement.

Problèmes de saignement : les plaquettes présentes dans le sang aident celui-ci à

coaguler. Kadcyla peut diminuer le nombre de plaquettes dans votre sang et causer un

saignement pouvant menacer la vie. Dans certains cas, le saignement a été mortel. Le

risque de saignements est accru lorsque Kadcyla est pris avec d’autres médicaments

qui servent à éclaircir le sang ou à prévenir la formation de caillots. Votre médecin doit

exercer une surveillance additionnelle si vous prenez l’un de ces médicaments.

Problèmes pulmonaires : Kadcyla peut causer des problèmes pulmonaires, y

compris une inflammation (enflure) des tissus dans les poumons, ce qui entraîne une

insuffisance respiratoire et la mort.

Toxicité embryonnaire et fœtale (effet nuisible sur l’enfant à naître) : Kadcyla peut

causer des lésions au fœtus (enfant à naître) ou même sa mort, s’il est donné à une

femme enceinte. Les femmes qui peuvent concevoir doivent utiliser deux méthodes

contraceptives efficaces pendant le traitement par Kadcyla et pendant au moins 7 mois

après le traitement par Kadcyla.

Page 57 de 62

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine)

Comment Kadcyla agit-il?

Kadcyla est composé de deux types de médicaments liés ensemble. Une partie appartient au

groupe appelé « anticorps monoclonaux » (trastuzumab) et l’autre, au groupe appelé

« antimitotiques » (DM1).

Kadcyla repère les cellules cancéreuses en se liant aux protéines HER2. Quand Kadcyla se

fixe aux cellules cancéreuses HER2, il peut ralentir ou arrêter la croissance du cancer, ou

encore, détruire les cellules cancéreuses. Après que Kadcyla se fixe aux protéines HER2, il

pénètre dans les cellules cancéreuses pour y libérer le médicament antimitotique DM1. Le

DM1 peut aussi détruire les cellules cancéreuses.

Quels sont les ingrédients de Kadcyla?

Ingrédients médicinaux : trastuzumab et DM1

Ingrédients non médicinaux : acide succinique, hydroxyde de sodium, polysorbate 20 et

sucrose

Kadcyla est offert sous les formes posologiques qui suivent :

fiole à usage unique contenant 100 mg ou 160 mg de trastuzumab emtansine

Ne prenez pas Kadcyla si :

vous êtes allergique à ce médicament ou à un de ses ingrédients (voir Quels sont les

ingrédients de Kadcyla?). Dans le doute, parlez-en à votre professionnel de la santé avant de

recevoir Kadcyla.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre Kadcyla, afin de réduire la

possibilité d’effets secondaires et pour assurer la bonne utilisation du médicament.

Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment

si :

vous avez déjà eu une réaction grave (allergique) à une perfusion de trastuzumab;

vous recevez des anticoagulants pour éclaircir le sang;

vous avez des antécédents de problèmes de foie. Avant le traitement et à intervalles

réguliers pendant celui-ci, votre médecin fera des analyses de sang pour vérifier le

fonctionnement de votre foie;

vous êtes enceinte, pensez l’être ou planifiez de le devenir.

Autres mises en garde à connaître

Kadcyla peut aggraver certains problèmes médicaux ou avoir des effets secondaires. Voir ci-

dessous Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à Kadcyla

Patients de moins de 18 ans : Kadcyla ne doit pas être administré à ces patients, car il

n’existe aucune donnée

sur son efficacité et son innocuité chez ces patients plus jeunes.

Grossesse, allaitement et fertilité : Kadcyla n’est pas recommandé en cas de grossesse. Il

n’existe aucune donnée sur la sécurité des femmes enceintes qui reçoivent Kadcyla. D’après

des études chez l’animal, Kadcyla peut affecter la fertilité.

Avant de recevoir Kadcyla, dites à votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez

l’être ou si vous planifiez concevoir.

Page 58 de 62

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine)

Utilisez un moyen de contraception efficace afin d’éviter la grossesse pendant le

traitement par Kadcyla. Continuez aussi cette contraception pendant 7 mois après votre

dernière dose. Les partenaires féminines des patients doivent aussi utiliser un moyen de

contraception efficace. Discutez du moyen de contraception qui vous convient le mieux

avec votre fournisseur de soins de santé.

Si vous concevez pendant le traitement par Kadcyla, indiquez-le sur-le-champ à votre

professionnel de la santé.

N’allaitez pas pendant le traitement par Kadcyla ni pendant 7 mois après l’arrêt du traitement.

On ignore si les ingrédients de Kadcyla passent dans le lait maternel. Discutez-en avec votre

médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines : Kadcyla peut affecter la capacité de

conduire ou d’utiliser des machines. Si vous éprouvez une réaction liée à la perfusion (p. ex.

bouffées de chaleur, crises de frissons, fièvre, difficulté à respirer, faible tension artérielle,

battements de cœur rapides, enflure soudaine du visage et de la langue ou difficulté à avaler),

abstenez-vous de conduire ou d’utiliser des machines tant que les symptômes n’ont pas

complètement disparu.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez,

y compris les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou

les produits de médecine alternative.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses

avec Kadcyla :

Indiquez à votre professionnel de la santé les autres médicaments que vous prenez,

que vous avez pris récemment ou que vous envisagez de prendre.

Il s’agit des médicaments obtenus avec ou sans ordonnance ou des remèdes à base de

plante. En particulier, indiquez à votre professionnel de la santé si vous prenez des

médicaments pour éclaircir le sang.

Comment prendre Kadcyla

Vous recevrez Kadcyla dans un hôpital ou une clinique, et il sera administré par un

professionnel de la santé.

Dose habituelle

On l’administre goutte à goutte dans une veine (par perfusion intraveineuse) une fois

toutes les 3 semaines à une dose initiale de 3,6 mg de Kadcyla par kilogramme de votre

poids corporel.

La première perfusion durera 90 minutes. Un professionnel de la santé vous observera

durant la perfusion et durant au moins 90 minutes après cette dose initiale, afin de

détecter des effets secondaires.

Si la première perfusion est bien tolérée, la perfusion lors de votre prochaine visite pourra

durer 30 minutes. Un professionnel de la santé vous observera durant la perfusion et au

moins 30 minutes après la dose, afin de détecter des effets secondaires.

Le nombre total de perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement

et de l’indication traitée.

Page 59 de 62

Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine)

Si vous avez des effets secondaires, votre médecin pourrait décider de poursuivre le

traitement à une dose inférieure, de remettre à plus tard la prochaine dose ou d’arrêter le

traitement.

Surdosage

Si vous croyez avoir reçu trop de Kadcyla, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de

votre région, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Il existe un risque de surdosage de Kadcyla à cause des erreurs de médication. Vérifiez

auprès du professionnel de la santé que la dose autorisée de Kadcyla (trastuzumab

emtansine) est administrée et NON celle de trastuzumab.

Dose oubliée

Si vous oubliez ou manquez votre rendez-vous pour Kadcyla, discutez-en dès que possible

avec votre professionnel de la santé afin de prendre un autre rendez-vous.

N’arrêtez pas votre médication sans en avoir parlé auparavant avec votre professionnel de la

santé. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, adressez-vous à

votre professionnel de la santé.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à Kadcyla?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut causer des effets indésirables. Si vous

remarquez un des effets secondaires énumérés ci-dessous, dites-le à votre professionnel de la

santé.

Très fréquents (touchent plus de 1 personne sur 10) :

Jaunisse

Saignement inattendu

Fatigue

Maux de cœur (nausées, vomissements)

Maux de tête

Douleur aux muscles ou aux articulations

Douleur abdominale

Constipation

Lésions aux nerfs

Diarrhée

Sécheresse de la bouche

Enflure de la bouche

Frissons ou symptômes ressemblant à ceux de la grippe

Difficulté à dormir

Diminution du taux de potassium (détectée dans un test sanguin)

Diminution des globules rouges (détectée dans un test sanguin)

Fréquents (touchent jusqu’à 1 personne sur 10) :

Problèmes cardiaques

Réactions allergiques durant ou après les perfusions

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Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine)

Diminution des globules blancs (détectée par un test sanguin)

Enflure de la bouche ou des paupières

Yeux secs, yeux larmoyants ou vue brouillée

Hausse de la tension artérielle

Étourdissements

Perte de la sensation du goût

Démangeaisons

Difficultés à respirer, y compris l’essoufflement

Perte de mémoire

Peu fréquents (touchent jusqu’à 1 personne sur 100) :

Kadcyla peut causer une affection connue sous le nom d’hyperplasie nodulaire

régénérative du foie. Avec le temps, celle-ci entraînerait des symptômes comme une

sensation de ballonnement ou de gonflement de l’abdomen à cause d’une rétention

d’eau ou le saignement de vaisseaux sanguins anormaux dans l’œsophage ou le

rectum.

En prenant Kadcyla, vous pourriez ressentir des effets secondaires autres que ceux qui

figurent dans cette liste. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Si vous présentez des effets secondaires après la fin de votre traitement par Kadcyla,

indiquez-le à votre médecin en l’avisant que vous avez reçu Kadcyla.

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous les

TRÈS FRÉQUENT

Saignement inattendu du nez,

des gencives

Jaunissement de la peau et du

blanc des yeux

FRÉQUENT

Essoufflement au repos,

douleur à la poitrine, chevilles

ou bras enflés, sensation de

pouls rapide ou irrégulier

Sensibilité ou rougeur de la

peau, ou enflure au point

d’injection

Bouffées de chaleur, crises de

frissons, fièvre, difficulté à

respirer, basse tension

artérielle, battements de cœur

rapides, enflure soudaine du

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Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine)

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous les

visage et de la langue, difficulté

à avaler

Picotements, douleur,

engourdissement,

démangeaisons, fourmillement,

sensations de piqûres aux

mains et aux pieds

Essoufflement, toux avec fièvre

PEU COURANT

Sang dans les selles, enflure de

l’abdomen

En cas de grossesse

En cas de symptôme ou de malaise non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être associés avec l’utilisation

d’un produit de santé à Santé Canada :

en visitant le site Web des déclarations des réactions indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur ; ou

en téléphonant sans frais au 1 866 234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

Conservation

Kadcyla sera conservé par les professionnels de la santé de l’hôpital ou de la clinique.

Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date d’expiration écrite sur la boîte après EXP. La

date d’expiration est le dernier jour du mois en question.

Conservez les fioles au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.

Une fois préparée, la solution pour perfusion Kadcyla demeure stable pendant un maximum

de 24 heures entre 2 et 8 °C, mais devra être éliminée après. N’utilisez pas Kadcyla si vous

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Pr

Kadcyla

®

(trastuzumab emtansine)

remarquez des particules ou si la couleur n’est plus la même (voir Kadcyla est offert sous les

formes posologiques qui suivent :).

Ne jetez pas les médicaments dans les eaux usées ni les déchets domestiques.

Demandez à votre pharmacien comment vous débarrasser des médicaments inutilisés.

Ces mesures aident à protéger l’environnement.

Pour en savoir davantage au sujet de Kadcyla, vous pouvez :

communiquer avec votre professionnel de la santé;

lire la monographie intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé, qui

renferme également les renseignements pour le patient sur le médicament

. Ce

document est publié sur le site Web de Santé Canada, le site Web du fabricant

www.rochecanada.com/fr, ou peut être obtenu en téléphonant au 1 888 762-4388.

Le présent feuillet a été préparé par Hoffmann-La Roche Limited/Limitée.

Dernière révision : 3 juillet 2020

© Copyright 2013-2019, Hoffmann-La Roche Limited/Limitée

Kadcyla

est une marque déposée de F. Hoffmann-La Roche AG, utilisée sous licence.

Hoffmann-La Roche Limited/Limitée

Mississauga (Ontario) L5N 5M8

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