IPG-CLOPIDOGREL Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Clopidogrel (Bisulfate de clopidogrel)
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
B01AC04
DCI (Dénomination commune internationale):
CLOPIDOGREL
Dosage:
300MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Clopidogrel (Bisulfate de clopidogrel) 300MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PLATELET AGGREGATION INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0134440002; AHFS: 20:12.18
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02420805
Date de l'autorisation:
2016-09-07

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

IPG-CLOPIDOGREL

Comprimés de clopidogrel, Norme maison

75 mg et 300 mg de clopidogrel, sous forme de bisulfate de clopidogrel

Inhibiteur de l'agrégation plaquettaire

Marcan Pharmaceuticals Inc.

Date de révision :

2, chemin Gurdwara, Suite 112

Le 3 décembre 2019

Ottawa, ON, CANADA

K2E 1A2

Numéro de contrôle : 233844

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................................ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .................................................................. 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE .............................................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................................. 4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................................... 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................................... 18

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................................. 23

SURDOSAGE ...................................................................................................................................... 24

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................ 24

STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................................... 28

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................................. 28

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................................... 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 30

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................................. 30

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................................... 31

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................................... 51

TOXICOLOGIE ................................................................................................................................... 52

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................................... 55

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................................... 57

Pr

IPG-CLOPIDOGREL

Comprimés de clopidogrel

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique

/Teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés dosés à 75 et

300 mg

Hydroxypropylcellulose à faible degré de

substitution

,

hypromellose, huile de ricin

hydrogénée, lactose monohydraté, oxyde de fer

rouge, mannitol, cellulose microcristalline,

polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et triacétine.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC) ou maladie artérielle

périphérique établie

IPG-CLOPIDOGREL (bisulfate de clopidogrel) est indiqué dans la prévention secondaire des

événements athérothrombotiques (infarctus du myocarde, AVC et décès d'origine vasculaire)

chez les patients atteints d'athérosclérose attestée par un AVC, un infarctus du myocarde ou une

maladie artérielle périphérique établie.

Syndrome coronarien aigu

IPG-CLOPIDOGREL, associé à l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention

secondaire précoce et à long terme des événements athérothrombotiques (infarctus du

myocarde, accident vasculaire ischémique, décès d'origine cardiovasculaire et/ou ischémie

réfractaire) chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du

segment ST (c.-à-d., angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde sans onde Q). Ces

bienfaits du bisulfate de clopidogrel ont été observés uniquement chez les patients qui

recevaient de l'AAS en concomitance, en plus des autres traitements standards, de même que

chez les patients qui faisaient l’objet d’un traitement médical ou qui avaient subi une

intervention coronarienne percutanée (avec ou sans endoprothèse vasculaire) ou un pontage

aortocoronarien.

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, le

bisulfate de clopidogrel a permis de réduire le taux de survenue d’un paramètre d’évaluation

constitué des décès toutes causes confondues, de même que le taux de survenue des composants

d’un paramètre d’évaluation combinant les décès, les récidives d’infarctus et les AVC.

Fibrillation auriculaire

L’emploi de clopidogrel, associé à l’AAS à faible dose, est indiqué pour la prévention des

accidents athérothrombotiques et thromboemboliques, y compris l’accident vasculaire cérébral,

chez les patients atteints de fibrillation auriculaire qui présentent au moins un facteur de risque

d’accident vasculaire, pour lesquels l’anticoagulothérapie ne convient pas et qui présentent un

faible risque hémorragique.

Le traitement à l’aide d’un antagoniste de la vitamine K a apporté de plus grands bienfaits

cliniques que l’AAS utilisé seul ou que l’association de bisulfate de clopidogrel et d’AAS pour

ce qui est de réduire les accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation

auriculaire qui sont exposés à un risque accru d’accidents vasculaires et qui peuvent suivre un

traitement à l’aide d’un antagoniste de la vitamine K.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’IPG-CLOPIDOGREL chez les patients pédiatriques n’ont pas été

établies [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Enfants (<18

ans)

CONTRE-INDICATIONS

IPG-CLOPIDOGREL

(bisulfate de clopidogrel) est contre-indiqué chez :

Les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du

produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section Formes

posologiques, composition et conditionnement de la monographie de produit.

Les patients présentant une hémorragie active telle que l’ulcère gastroduodénal ou l’hémorragie

intracrânienne (HIC).

Les patients présentant une atteinte hépatique grave ou ictère cholostatique.

Les patients qui prennent de la répaglinide (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Réactivité croisée entre les thiénopyridines

Les patients devraient être évalués pour des antécédents d'hypersensibilité à une autre thiénopyridine

(telle que la ticlopidine, le prasugrel) étant donné qu’une réactivité croisée entre les thiénopyridines

a été rapportée (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les thiénopyridines peuvent provoquer des

réactions allergiques légères à graves comprenant l’éruption cutanée et l’œdème de Quincke ou des

réactions hématologiques telles que la thrombocytopénie et la neutropénie. Les patients qui ont

présenté une réaction allergique antérieure et/ou une réaction hématologique à l’une des

thiénopyridines peuvent encourir un risque accru de subir la même réaction ou une réaction

différente à une autre thiénopyridine. Il est recommandé d’effectuer un suivi de la réactivité croisée.

Troubles hémorragiques et hématologiques

Comme pour d’autres antiagrégants plaquettaires, le médecin doit s’enquérir des antécédents de

saignement du patient avant de lui prescrire IPG-CLOPIDOGREL (bisulfate de clopidogrel). IPG-

CLOPIDOGREL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru

d’hémorragie en raison d’une intervention chirurgicale ou d’un traumatisme récents ou d’un état

pathologique, ainsi que chez ceux qui reçoivent de l’acide acétylsalicylique, de l’héparine, des

inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS).

En raison du risque accru d’hémorragie, la prudence s’impose lors de l’administration concomitante

de bisulfate de clopidogrel et de warfarine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En raison du risque d’hémorragie et d'effets indésirables d’ordre hématologique, la réalisation d’un

hémogramme et de toute autre épreuve appropriée doit être rapidement envisagée chaque fois que

des symptômes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Les patients doivent être informés qu’il pourrait être plus long qu’à l’habitude d’arrêter un

saignement lorsqu’ils prennent du clopidogrel seul ou en association avec de l’AAS, et qu’ils

doivent signaler à leur médecin tout saignement à un endroit inhabituel ou d’une durée

anormalement longue. Les patients doivent aussi informer leurs médecins et dentistes qu’ils

reçoivent du clopidogrel avant de prendre rendez-vous pour une intervention chirurgicale et avant

la prise de tout autre médicament.

Chez les patients ayant récemment subi un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire

cérébral et présentant un risque élevé d’événements ischémiques récurrents, il n’a pas été démontré

que l’emploi d’AAS et de bisulfate de clopidogrel en association est plus efficace que le recours au

bisulfate de clopidogrel en monothérapie, mais il a été démontré que l’association médicamenteuse

augmente le risque d’hémorragie majeure (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Par

conséquent, l’ajout d’AAS au traitement doit être fait avec prudence en dehors des cas cliniques où,

l’association s’est révélée bénéfique.

Lorsqu’une inversion rapide des effets du bisulfate de clopidogrel est nécessaire, une transfusion de

plaquettes peut être utilisée pour contrer les effets pharmacologiques du médicament.

On a signalé de rares cas de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) après l’utilisation de

clopidogrel, mais cet effet peut survenir à n’importe quel moment au cours de la première année

d’exposition au médicament. Peu de cas ont été signalés après cette période. Le PTT est une maladie

potentiellement mortelle, qui requiert un traitement immédiat avec plasmaphérèse. Il se caractérise

par une thrombocytopénie, une anémie microangiopathique, des modifications neurologiques, un

dysfonctionnement rénal et de la fièvre.

L’hémophilie acquise a été signalée suite à l’utilisation de clopidogrel, se manifestant par une

augmentation notable des saignements ou des ecchymoses. Dans les cas de prolongation du temps

de thromboplastine partielle activée (PTTa) confirmés avec ou sans saignements, l’hémophilie

acquise doit être considérée. Les patients présentant un diagnostic confirmé d’hémophilie acquise

doivent être pris en charge et traités par des spécialistes, et le traitement par le clopidogrel doit être

interrompu.

Emploi de clopidogrel associé à l’AAS à faible dose chez des patients atteints de fibrillation

auriculaire pour lesquels l’anticoagulothérapie ne convient pas

Il a été démontré que l’emploi de ce traitement antiplaquettaire faisant appel à deux agents chez des

patients atteints de fibrillation auriculaire réduit la fréquence des accidents cardiovasculaires (AVC

fatal ou non, embolie systémique hors SNC, décès d’origine vasculaire), mais augmente

significativement la fréquence des hémorragies majeures, des hémorragies graves et des hémorragies

intracrâniennes, et augmente la fréquence des hémorragies fatales comparativement au traitement

par l’AAS seul. Avant d’entreprendre un traitement antiplaquettaire associant ces deux agents chez

un patient atteint de fibrillation auriculaire, on doit évaluer soigneusement le risque hémorragique du

patient.

Isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP2C19)

Le bisulfate de clopidogrel est un promédicament qui doit subir une transformation par l’isoenzyme

hépatique CYP2C19 pour former son métabolite actif, un dérivé thiol. La fonction de cette

isoenzyme est susceptible d’être altérée, soit par inhibition directe par d’autres médicaments, soit

sous l’influence de variants génétiques dysfonctionnels qui réduisent l’activité enzymatique et, de ce

fait, l’efficacité du clopidogrel.

Pharmacogénétique – Métaboliseurs faibles de l’isoenzyme CYP2C19

Chez les métaboliseurs faibles de l’isoenzyme CYP2C19, l’administration de clopidogrel aux doses

recommandées entraîne la formation d’une quantité moindre du métabolite actif du clopidogrel et se

traduit par des effets moins marqués sur la fonction plaquettaire. Les métaboliseurs faibles victimes

d’un syndrome coronarien aigu ou soumis à une intervention coronarienne percutanée traités par le

clopidogrel aux doses recommandées sont susceptibles de présenter des taux plus élevés

d’événements cardiovasculaires que les patients chez qui l’activité de l’isoenzyme CYP2C19 est

normale. On doit envisager l’administration d’un autre traitement ou le recours à d’autres stratégies

thérapeutiques chez les patients que l’on sait être des métaboliseurs faibles de l’isoenzyme

CYP2C19 (voir les sections MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –

Pharmacocinétique et Pharmacogénétique – et Posologie et administration).

Emploi concomitant avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

L’oméprazole, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP2C19, réduit l’activité pharmacologique du

bisulfate de clopidogrel. On doit éviter l’emploi concomitant de bisulfate de clopidogrel et

d’inhibiteurs puissants ou modérés de l’isoenzyme CYP2C19. On doit envisager l’utilisation d’un

autre antiacide doté d’une activité inhibitrice moins marquée sur l’isoenzyme CYP2C19 ou le

recours à d’autres stratégies thérapeutiques. Le pantoprazole, un faible inhibiteur de l’isoenzyme

CYP2C19, interfère moins avec l’activité pharmacologique du bisulfate de clopidogrel que

l’oméprazole (voir les sections INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Appareil digestif

Lésions gastro-intestinales actives

IPG-CLOPIDOGREL (bisulfate de clopidogrel) prolonge le temps de saignement. Bien qu’il ait été

associé à une plus faible fréquence de saignements gastro-intestinaux que l'AAS lors d'un essai

clinique comparatif de grande envergure (CAPRIE), IPG-CLOPIDOGREL ne devrait pas être

administré à des patients qui présentent des lésions ayant tendance à saigner. Lors de l'essai CURE,

la fréquence des hémorragies gastro-intestinales majeures a été de 1,3 % (clopidogrel + AAS)

vs

0,7 % (placebo + AAS).

Chez les patients traités par IPG-CLOPIDOGREL, il convient d’utiliser avec prudence les

médicaments qui peuvent provoquer des lésions gastro-intestinales (p. ex., l’acide

acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

L’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique. Comme dans tous les cas d’insuffisance

hépatique, on doit surveiller étroitement la fonction hépatique et administrer IPG-CLOPIDOGREL

avec prudence.

Lors de l’essai CAPRIE, 344 patients étaient atteints d’insuffisance hépatique (phosphatase alcaline

> 300 U/L ou ALT > 120 U/L ou AST > 75 U/L) et 168 d’entre eux ont reçu du clopidogrel pendant

18 mois en moyenne. Les effets indésirables ont été plus fréquents dans cette population que chez le

reste des patients de l’essai et plus fréquents dans le groupe recevant le clopidogrel (N = 168) que

dans le groupe recevant l’AAS (N = 176) (trouble hémorragique : N = 17 vs N = 14; éruption

cutanée : N = 11 vs N = 6; diarrhée : N = 8 vs N = 3, respectivement).

Considérations périopératoires

Si le patient doit subir une chirurgie non urgente, on doit envisager l’arrêt du traitement par IPG-

CLOPIDOGREL de 5 à 7 jours avant l’intervention pour que l’effet du médicament ait le temps

de disparaître (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et ESSAIS

CLINIQUES).

Fonction rénale

L’expérience thérapeutique avec le clopidogrel est limitée chez les patients atteints

d’insuffisance rénale grave ou modérée. Par conséquent, IPG-CLOPIDOGREL doit être utilisé

avec précaution chez ces patients.

Sensibilité au lactose

Les comprimés IPG-CLOPIDOGREL contiennent du lactose. Les patients atteints de maladies

héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une

malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Populations particulières

Femmes enceintes :

Aucune étude adéquate et rigoureuse n’a été menée chez les femmes enceintes.

Des études portant sur la reproduction ont été effectuées chez le rat et chez le lapin, à des doses de

< 500 mg/kg/jour et < 300 mg/kg/jour, respectivement. Elles n’ont révélé ni baissé de la fertilité, ni

effet indésirable sur le fœtus dus au clopidogrel. Comme les études sur la reproduction chez l’animal

ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain, IPG-CLOPIDOGREL ne devrait pas

être administré à des femmes enceintes, à moins que ses bienfaits possibles ne l’emportent sur les

risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

Lorsqu’il a été administré à des rates en lactation, le clopidogrel a causé un

léger retard dans le développement de la progéniture. Les études menées chez le rat montrent

également que le clopidogrel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. On ignore si ce

médicament est excrété dans le lait maternel (voir TOXICOLOGIE,

Tératogénicité et altération de

la fertilité

). Puisque plusieurs médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et en raison

du potentiel de graves réactions indésirables chez les nourrissons, on doit décider soit de cesser

l’allaitement, soit de cesser le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la

femme qui allaite.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’

IPG-CLOPIDOGREL

n’ont pas été établies chez

les enfants. Par conséquent,

IPG-CLOPIDOGREL

n’est pas recommandé chez cette population de

patients. Dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire contrôlé par placebo (CLARINET)

impliquant 906 nouveau-nés et nourrissons atteints de cardiopathie congénitale cyanogène palliative

avec shunt artérioveineux systémique-à-pulmonaire, le clopidogrel n’a démontré aucun effet

clinique.

Effets sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à accomplir des tâches dangereuses

Aucune incidence sur l'aptitude à conduire un véhicule ni sur les performances psychométriques n'a

été observée à la suite de l'administration de clopidogrel.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité du clopidogrel a été évaluée lors d’essais cliniques chez plus de 44 000 patients, y

compris plus de 1 200 patients traités pendant > 1 an, de même qu’au cours des périodes de

surveillance post commercialisation.

Lors des essais CAPRIE, CURE et CLARITY, 3 études réalisées à double insu à l’échelle

internationale, environ 50 % des participants étaient des patients âgés (

65 ans), et 15 % d’entre

eux étaient âgés de ≥ 75 ans. Lors de l’essai ACTIVE A, 75 % des patients ayant reçu du bisulfate

de clopidogrel avaient ≥ 65 ans, et 41 % d’entre eux étaient âgés de ≥ 75 ans. Dans le cadre de

l’essai COMMIT, environ 58 % des patients traités par le bisulfate de clopidogrel étaient âgés de

≥ 60 ans, et parmi eux, 26 % avaient ≥ 70 ans.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) liés à l’emploi du bisulfate de clopidogrel (associé

ou non à de l’AAS) au cours des essais comparatifs réalisés ont été les hémorragies et les troubles

hémorragiques, y compris le purpura, les éruptions cutanées, la dyspepsie, les douleurs abdominales

et la diarrhée (voir « Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques »).

Les effets indésirables les plus graves, rarement signalés (< 1 %) au cours des essais comparatifs

réalisés, ont été les troubles hémorragiques et les troubles de la coagulation, y compris les

hémorragies gastro-intestinales, les ulcères hémorragiques et l’hémothorax.

Troubles sanguins

: Agranulocytose ou granulocytopénie, anémie aplasique, neutropénie et

thrombocytopénie.

Troubles gastro-intestinaux

: Ulcère duodénal, gastrique ou gastroduodénal, gastrite.

Affections de la peau

: Éruptions cutanées et éruptions bulleuses.

Lors de l’essai CAPRIE, la fréquence globale d’abandon du traitement à l’étude en raison d’effets

indésirables s’est révélée comparable dans les 2 groupes (bisulfate de clopidogrel, 11,9 % et AAS,

11,9 %). Dans l’essai CURE, l’abandon du traitement à l’étude a atteint 5,8 % chez les patients qui

recevaient du bisulfate de clopidogrel en association avec de l’AAS et 3,9 % chez ceux qui

recevaient un placebo avec de l’AAS. Lors de l’essai CLARITY, la fréquence globale d’abandon du

traitement à l’étude a été plus élevée chez les témoins placebo (8,6 %) que chez les patients traités

par le clopidogrel (6,9 %). Par ailleurs, dans l’essai COMMIT, la fréquence globale d’abandon s’est

révélée comparable dans les 2 groupes (clopidogrel, 2,4 % et placebo, 2,2 %). Lors de l’essai

ACTIVE A, la fréquence globale d’abandon du traitement à l’étude en raison d’effets indésirables a

été plus élevée dans le groupe traité par le clopidogrel en association avec de l’AAS (10,3 %) que

dans le groupe recevant l’AAS seul (7,4 %), surtout en raison des troubles gastro-intestinaux (2,5 %

vs

2,0 %).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés

d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux

médicaments et pour l’estimation des taux.

ESSAI CAPRIE :

À quelques exceptions près (voir le Tableau 1), la tolérabilité globale du bisulfate de clopidogrel a

été similaire dans toutes les tranches d’âge, sans égard au sexe et à la race. Chez les femmes,

cependant, la fréquence des troubles hémorragiques a été légèrement plus élevée dans le groupe

traité par le clopidogrel (11,36 %

vs

9,88 %).

Effets indésirables d’importance clinique :

Les effets indésirables d’importance clinique observés au cours de l’essai CAPRIE figurent ci-

dessous.

Troubles hémorragiques et troubles de la coagulation :

Un cas de purpura de Schönlein-Henoch

(symptômes viscéraux aigus : vomissements, diarrhée, météorisme, hématurie, colique néphrétique)

a été signalé chez 1 patient prenant du bisulfate de clopidogrel. Le patient s’est rétabli en 1 mois

sans séquelle. La fréquence des thrombopénies graves (< 80 G/L) était de 0,2 % avec le clopidogrel

et de 0,1 % avec l’AAS; dans de rares cas, une numération plaquettaire ≤ 30 000/mm

a été

signalée. La fréquence globale d’hémorragie était la même après l’administration de clopidogrel et

d’AAS (9,3 %). La fréquence des cas graves était de 1,4 % et de 1,6 % dans les groupes traités

respectivement par le clopidogrel et l’AAS. La fréquence globale d’autres troubles hémorragiques

était plus forte dans le groupe ayant reçu du clopidogrel (7,3 %) que dans celui traité par l’AAS

(6,5 %). Cependant, la fréquence des cas graves était semblable dans les 2 groupes traités (0,6 % et

0,4 % respectivement). Une neutropénie grave (<0,450G/L) a été observé chez quatre patients

(0,04 %) sous clopidogrel et deux patients (0,02 %) sous AAS.

Deux des 9 599 patients ayant reçu le clopidogrel et aucun des 9 586 patients ayant reçu l’AAS

présentaient un nombre des neutrophiles à zéro. Bien que le risque de myélotoxicité par le

clopidogrel semble être plutôt faible, on doit tout de même envisager cette possibilité lorsqu’un

patient traité par le clopidogrel fait de la fièvre ou démontre tout autre signe d’infection.

Un cas d’anémie aplasique est survenu sous traitement par le clopidogrel.

Troubles gastro-intestinaux :

Dans l’ensemble, la fréquence des troubles gastro-intestinaux (p. ex.,

douleur abdominale, dyspepsie, gastrite et constipation) chez les patients ayant reçu du bisulfate de

clopidogrel était de 27,1 %, comparativement à 29,8 % chez ceux traités par l’AAS. La fréquence

d’abandons du traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux était de 3,2 % dans le cas

du clopidogrel et de 4,0 % dans celui de l’AAS.

Troubles hépatiques et biliaires :

La fréquence globale des troubles hépatiques et biliaires chez les

patients traités par le clopidogrel (3,5 %) était comparable à celle observée chez les patients recevant

l’AAS (3,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents ont été une augmentation du nombre

d’enzymes hépatiques et une bilirubinémie.

Affections cutanées :

La fréquence des affections de la peau et des annexes cutanées chez les

patients recevant du bisulfate de clopidogrel était de 15,8 % (0,7 % de cas graves) et de 13,1 %

(0,5 % de cas graves) chez ceux traités par l’AAS. On n’a relevé aucune différence notable entre les

groupes de traitement en ce qui a trait à la fréquence des éruptions bulleuses (bisulfate de

clopidogrel, 0,23 %

vs

AAS, 0,16 %). Un cas d’éruption bulleuse grave a été signalé dans le groupe

prenant du bisulfate de clopidogrel. La fréquence globale d’abandons du traitement en raison

d’affections de la peau ou de ses annexes était de 1,5 % dans le cas du bisulfate de clopidogrel et de

0,8 % dans celui de l’AAS.

Le tableau ci-dessous présente un résumé des effets indésirables d’importance clinique qui ont

été observés durant l’essai CAPRIE. Les patients qui présentaient une intolérance connue à

l’AAS étaient exclus de l’essai.

Tableau 1 : Résumé des effets indésirables étant survenus chez ≥1 % des patients traités par le bisulfate de

clopidogrel – Essai CAPRIE

Effet indésirable

Bisulfate de c

lopidogrel

n= 9 599

(%)

AAS

n= 9 586

(%)

Ensemble de l’organisme

Lésion accidentelle/infligée

Douleur thoracique

Symptômes pseudogrippaux

Fatigue

Douleurs

Appareil cardiovasculaire

Œdème déclive

Œdème

Maladies cardiaques et troubles du rythme

5,0*

Hypertension

Œdème périphérique

Système nerveux central

Étourdissements

Céphalées

Système endocrinien et métabolisme

Hypercholestérolémie

Appareil digestif

Tout effet indésirable

27,1

29,8

Douleur abdominale

7,1*

Constipation

3,3*

Diarrhée

4,5*

- grave

- nécessitant l’arrêt du traitement

Dyspepsie

6,1*

Flatulence

Nausées

Vomissements

Appareil génito-urinaire

Infection des voies urinaires

Hémorragies ou saignements

Épistaxis

Hématome

Hémorragie gastro-intestinale

2,7*

- nécessitant une hospitalisation

Purpura (surtout ecchymoses)

5,3*

Appareil locomoteur

Arthralgie

Dorsalgie

Trouble mental

Dépression

Peau

Tout effet indésirable

15,8

13,1

Prurit

3,3*

Tableau 1 : Résumé des effets indésirables étant survenus chez ≥1 % des patients traités par le bisulfate de

clopidogrel – Essai CAPRIE

Effet indésirable

Bisulfate de c

lopidogrel

n= 9 599

(%)

AAS

n= 9 586

(%)

Éruptions cutanées

4,2*

- graves

- nécessitant l’arrêt du traitement

Appareil respiratoire

Bronchite

Toux

Dyspnée

Rhinite

Infection des voies respiratoires supérieures

* Différence statistiquement significative entre les traitements (

p

≤ 0,05)

Les patients peuvent avoir été inclus dans plus de 1 catégorie.

Aucun effet indésirable d’importance clinique autre que ceux observés durant l’essai CAPRIE

n’a été signalé à une fréquence ≥ 2,5 % lors des essais comparatifs CURE, CLARITY, ACTIVE

A et COMMIT.

Le Tableau 2 montre la proportion de patients ayant interrompu le traitement par le médicament à

l’étude en raison d’effets indésirables lors de l’essai CAPRIE.

Tableau 2 – Abandons dus aux effets indésirables au cours de l’essai CAPRIE (nombre et pourcentage de

patients)

Effet indésirable

Interruption définitive du traitement par le médicament à l’étude

Clopidogrel

N = 9 599 (%)

AAS

N = 9 586 (%)

Éruptions cutanées

0,41*

Diarrhée

0,42

0,27

Indigestions/nausées/vomissements

2,41*

Tout trouble hémorragique

1,37

Hémorragie intracrânienne

0,21

0,33

Hémorragie gastro-intestinale

0,52

0,93*

Anomalie de la fonction hépatique

0,23

0,29

* statistiquement significatif;

p

< 0,05

ESSAI CURE :

Dans l’essai CURE, le bisulfate de clopidogrel était administré avec de l’AAS et ne s’est

accompagné d’aucune augmentation notable du taux d’hémorragies mortelles ou potentiellement

mortelles comparativement au placebo administré avec de l’AAS. La fréquence des hémorragies

(mineures et majeures) ne menaçant pas le pronostic vital a été significativement plus importante

dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel et l’AAS. La fréquence d’hémorragies

intracrâniennes s’est chiffrée à 0,1 % dans les 2 groupes. Les hémorragies graves sont survenues

principalement dans l’appareil digestif et aux points de ponction artériels. Le Tableau 3 montre la

fréquence des hémorragies chez les patients ayant reçu du bisulfate de clopidogrel avec de l’AAS

dans le cadre de l’essai CURE.

Tableau 3 : Fréquence des complications hémorragiques – Essai CURE (% de patients)

Événement

Clopidogrel

+ AAS*

(n = 6 259)

Placebo +

AAS*

(n = 6 303)

Valeur de p

Hémorragie menaçant le pronostic vital

0,13

Mortelle

Chute d’hémoglobine de 5 g/dL

Nécessitant une intervention chirurgicale

AVC hémorragique

Nécessitant des inotropes

Nécessitant des transfusions (≥ 4 unités)

Autre hémorragie majeure

0,005

Significativement invalidante

Hémorragie intraoculaire avec perte de

vision importante

0,05

0,03

Nécessitant 2 ou 3 unités de sang

Hémorragie majeure†

3,7‡

2,7§

0,001

Hémorragie mineure¶

< 0,001

Total des événements avec complications

hémorragiques

< 0,001

* D’autres traitements standards ont été utilisés au besoin. Tous les patients ont reçu de l’AAS à raison de 75 à 325 mg par

jour (moyenne = 160 mg).

† Hémorragies menaçant le pronostic vital et autres hémorragies majeures nécessitant la transfusion de ≥ 2 unités de sang.

‡ La fréquence des hémorragies majeures dans le groupe bisulfate de

clopidogrel

+ AAS était liée à la dose d’AAS : <

100 mg = 2,6 %; entre 100 et 200 mg = 3,5 %; > 200 mg = 4,9%

§ La fréquence des hémorragies majeures dans le groupe placebo + AAS était liée à la dose d’AAS : < 100 mg = 2,0 %;

entre 100 et 200 mg = 2,3 %; > 200 mg = 4,0% ¶

¶A entraîné l’interruption du traitement par le médicament à l’étude.

Le nombre de patients ayant présenté une hémorragie correspondant aux critères d’hémorragie grave

établis lors de l’essai TIMI (

Thrombolysis in Myocardial Infarction

) a été de 68 (1,09 %) dans le

groupe traité par le clopidogrel et de 73 (1,16 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 0,94;

p

0,70). Le nombre de patients ayant présenté une hémorragie correspondant aux critères

d’hémorragie grave ou menaçant le pronostic vital établis lors de l’essai GUST (

Global Utilization

of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries

) a été de 78

dans le groupe traité par le clopidogrel et de 70 dans le groupe placebo (risque relatif : 1,12;

p

0,48). Certains patients ont eu plus de 1 épisode d’hémorragie.

Quatre-vingt-douze pour cent (92 %) des patients de l’essai CURE ont reçu de l’héparine non

fractionnée ou de faible poids moléculaire; la fréquence des hémorragies chez ces patients était

comparable à la fréquence globale.

Chez les patients qui ont interrompu le traitement plus de 5 jours avant un pontage aortocoronarien,

on n’a noté aucun excédent d’hémorragies majeures durant les 7 jours qui ont suivi la chirurgie (taux

d’hémorragies de 4,4 % pour le bisulfate de clopidogrel + l’AAS et de 5,3 % pour le placebo +

l’AAS). Chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant les 5 jours précédant le pontage,

les taux d’hémorragies ont été de 9,6 % pour le bisulfate de clopidogrel + l’AAS et de 6,3 % pour le

placebo + l’AAS (différence non significative).

Ci-dessous figurent d’autres effets indésirables éventuellement graves et pouvant être d’intérêt

clinique, mais rarement signalés (fréquence < 1 %) chez les patients traités par le clopidogrel lors

des essais comparatifs CAPRIE et CURE, sans égard à leur relation avec le bisulfate de clopidogrel.

En général, la fréquence de ces effets était semblable à celle observée chez les patients ayant reçu

l’AAS (essai CAPRIE) ou le placebo + l’AAS (essai CURE).

Ensemble de l’organisme :

réaction allergique et nécrose ischémique.

Trouble cardiovasculaire :

œdème généralisé.

Troubles gastro-intestinaux :

ulcère gastrique perforé, gastrite hémorragique et ulcère

hémorragique des voies digestives hautes.

Troubles hépatiques et biliaires :

bilirubinémie, hépatite infectieuse et stéatose hépatique.

Dysfonctions plaquettaires et troubles de la coagulation :

hémarthrose, hématurie, hémoptysie,

hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie de la plaie opératoire,

hémorragie oculaire, embolie pulmonaire, hémorragie pulmonaire, purpura allergique.

Anomalies érythrocytaires :

anémie aplasique, anémie hypochrome.

Trouble de la reproduction chez la femme :

ménorragie.

Trouble de la fonction respiratoire :

hémothorax.

Affections de la peau et de ses annexes :

éruption bulleuse, éruption érythémateuse, éruption

maculopapuleuse, urticaire.

Troubles urinaires :

anomalie de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë.

Anomalies leucocytaires et troubles du système réticulo-endothélial

agranulocytose,

granulocytopénie, leucémie.

Ci-dessous figurent d’autres effets indésirables d’importance clinique observés à une fréquence

supérieure à 0,1 % lors des essais CAPRIE et CURE combinés ou dans le cadre d’autres études,

ainsi que des effets indésirables graves et importants observés à une fréquence inférieure à 0,1 %.

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Peu courants : étourdissements, paresthésie

Rares : vertiges

Troubles gastro-intestinaux :

Courants : douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie

Peu courants : constipation, ulcère duodénal, flatulence, ulcère gastrique, gastrite, nausées,

vomissements,

Dysfonctions plaquettaires et troubles de la coagulation :

Peu courants : allongement du temps de saignement, diminution de la numération plaquettaire

Très rare : purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Affections de la peau et de ses annexes :

Peu courants : éruptions cutanées, prurit

Anomalies leucocytaires et troubles du système réticulo-endothélial :

Peu courants : leucopénie, diminution de la numération des neutrophiles, éosinophilie

ESSAI CLARITY :

Lors de l’essai CLARITY, la fréquence des hémorragies graves (définies comme une hémorragie

intracrânienne ou une hémorragie associée à une baisse de l’hémoglobinémie > 5 g/dL) a été

semblable dans les 2 groupes (1,3 % dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel en

association avec de l’AAS

vs

1,1 % dans celui qui recevait un placebo en association avec de

l’AAS). On a observé des résultats analogues dans l’ensemble des sous-groupes de patients évalués

en fonction de leurs caractéristiques initiales et du type de traitement fibrinolytique ou

d’héparinothérapie reçu. Les hémorragies mortelles (0,8 % chez les patients traités par le bisulfate

de clopidogrel et l’AAS

vs

0,6 % chez ceux recevant un placebo et l’AAS) et intracrâniennes (0,5 %

vs

0,7 %, respectivement) sont survenues à une fréquence comparable et peu élevée dans les 2

groupes.

ESSAI COMMIT :

Comme l’indique le Tableau 4, la fréquence globale d’hémorragies intracrâniennes et

extracrâniennes graves survenues au cours de l’essai COMMIT a été faible et comparable dans les 2

groupes.

Tableau 4 – Nombre (%) de patients ayant présenté des hémorragies lors de l’essai COMMIT

Type d’hémorragie

Bisulfate de

clopidogrel

(+ AAS)

(N = 22 961)

Placebo

(+ AAS)

(N = 22 891)

Valeur de p

Hémorragie grave* (intracrânienne ou

extracrânienne)**

Extracrânienne grave

Mortelle

AVC hémorragique

Mortel

134 (0,6 %)

82 (0,4 %)

36 (0,2 %)

55 (0,2 %)

39 (0,2 %)

125 (0,5 %)

73 (0,3 %)

37 (0,2 %)

56 (0,2 %)

41 (0,2 %)

0,59

0,48

0,90

0,91

0,81

Autre hémorragie extracrânienne (mineure)

831 (3,6 %)

721 (3,1 %)

0,005

Toute hémorragie extracrânienne

896 (3,9 %)

777 (3,4 %)

0,004

* Hémorragie grave : hémorragie intracrânienne ou extracrânienne potentiellement mortelle ou ayant nécessité des

transfusions

** La fréquence relative d’hémorragies extracrâniennes ou intracrâniennes graves n’était pas liée à l’âge des patients.

Dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS, les taux d’hémorragies graves en fonction de l’âge s’établissaient

comme suit : < 60 ans = 0,3 %; ≥60 ans et < 70 ans = 0,7 %; ≥70 ans = 0,8 %. Dans le groupe placebo + AAS, les taux

en fonction de l’âge étaient les suivants : < 60 ans = 0,4 %; ≥60 ans et < 70 ans = 0,6 %; ≥70 ans = 0,7 %.

ESSAI ACTIVE A :

Lors de l’essai ACTIVE A, le taux d’hémorragie majeure était plus élevé dans le groupe bisulfate de

clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7 %

vs

4,3 %); il s’agissait surtout

d’hémorragies extracrâniennes dans les 2 groupes (5,3 % pour le bisulfate de clopidogrel + AAS

vs

3,5 % pour le placebo + l’AAS), et plus particulièrement d’hémorragies gastro-intestinales (3,5 %

pour le bisulfate de clopidogrel + AAS

vs

1,8 % pour le placebo + l’AAS). On a aussi observé un

excédent d’hémorragies intracrâniennes dans le groupe de traitement par le bisulfate de clopidogrel

+ AAS par comparaison au groupe de traitement par le placebo + l’AAS (1,4 %

vs

0,8 %,

respectivement). Dans le groupe ayant reçu le bisulfate de clopidogrel + l’AAS (voir le Tableau 5),

on a également relevé un excédent numérique des taux d’hémorragies mortelles et des taux d’AVC

hémorragiques (0,8 % pour le bisulfate de clopidogrel + AAS

vs

0,6 % pour le placebo + l’AAS).

Tableau 5 - Nombre (%) de patients ayant présenté des accidents hémorragiques durant l’essai ACTIVE A

c

Hémorragie

N

bre

(%) de patients ayant présenté des

accidents hémorragiques

Bisulfate de

clopidogrel + AAS

(N = 3 772)

Placebo + AAS

(N = 3 782)

Risque relatif (%)

(IC de 95 %)

Valeur de p

Majeure

(surtout extracrânienne)

251 (6,7)

162 (4,3)

1,6 (de 1,3 à 1,9)

< 0,0001

Grave

190 (5,0)

122 (3,2)

1,6 (de 1,3 à 2,0)

< 0,0001

Mortelle

42 (1,1)

27 (0,7)

1,6 (de 1,0 à 2,5)

0,0680

Hémorragie intracrânienne

54 (1,4)

29 (0,8)

1,9 (de 1,2 à 2,9)

0,0056

Mineure

408 (10,8)

175 (4,6)

2,4 (de 2,0 à 2,9)

< 0,0001

Toute hémorragie

1014 (26,9)

651 (17,2)

1,7 (de 1,5 à 1,8)

< 0,0001

Tels que documentés

Incluant 1 patient ayant présenté un accident vasculaire ischémique documenté comme étant un événement

hémorragique, mais sans saignement.

Dans le groupe du bisulfate de clopidogrel + AAS, les taux d’accidents hémorragiques majeurs en fonction de l’âge

s’établissaient comme suit : < 65 ans = 3,3 %; ≥65 ans et < 75 ans = 7,1 %; ≥75 ans = 8,3 %.

Dans le groupe de l’AAS seul, les taux d’accidents hémorragiques majeurs en fonction de l’âge s’établissaient comme

suit : < 65 ans = 1,9 %; ≥65 ans et < 75 ans = 3,9 %; ≥75 ans = 6,0 %.

L’hémorragie intracrânienne comprend l’AVC hémorragique et l’hématome sous-dural.

L’hémorragie mineure était définie comme une hémorragie entraînant l’abandon du traitement par le médicament à

l’étude.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

On a également signalé les effets indésirables suivants après la commercialisation du médicament,

mais la relation de cause à effet entre ces réactions et le clopidogrel n’a pas été clairement établie.

Les fréquences des effets indésirables suivants ne sont pas connues (ne peuvent pas être estimées à

partir des données disponibles).

Troubles sanguins et troubles du système lymphatique :

Agranulocytose, hémophilie acquise A, anémie aplasique/pancytopénie; cas d’hémorragies à issue

mortelle (surtout gastro-intestinales, intracrâniennes et rétropéritonéales); cas graves d’hémorragies,

surtout oculaires (conjonctive, rétine), musculosquelettiques, cutanées et des voies respiratoires,

d’épistaxis, d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire, d’hématome, hémophilie acquise,

purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT). Dans certains cas, le PTT s’est avéré mortel (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles cardiovasculaires :

Hypotension, souvent liée à une hémorragie ou à une réaction allergique

Syndrome de Kounis (angine vasospastique allergique ou infarctus du myocarde allergique)

dans le contexte d’une réaction d’hypersensibilité ou anaphylactoïde/anaphylactique ou au

clopidogrel.

Troubles gastro-intestinaux :

Colite (y compris rectocolite hémorragique et colite lymphocytaire), pancréatite, stomatite

Troubles généraux et touchant le point d’administration :

Fièvre

Troubles hépatiques et biliaires :

Hépatite, anomalie fonctionnelle hépatique, insuffisance hépatique aiguë

Troubles du système immunitaire :

Réactions anaphylactoïdes, maladie sérique

Hypersensibilité à la réactivité croisée entre thiénopyridines (comme la ticlopidine et le prasugrel)

(voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTION).

Syndrome auto-immun anti-insuline pouvant entraîner une hypoglycémie sévère, en particulier chez

les porteurs de sous-type d’antigène des leucocytes humains HLA-DRA4 (plus fréquent chez les

sujets d’origine japonaise).

Troubles des tissus conjonctifs, musculosquelettiques et osseux :

Arthralgie, arthrite, myalgie

Troubles neurologiques :

Altération du goût, agueusie

Troubles psychiatriques :

Confusion, hallucinations

Troubles des fonctions rénale et urinaire :

Glomérulopathie, créatininémie élevée

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Bronchospasme, pneumonie interstitielle, pneumonie éosinophile

Troubles cutanés et sous-cutanés :

Syndrome d’hypersensibilité d’origine médicamenteuse, éruption d'origine médicamenteuse

s'accompagnant d'une éosinophilie et de symptômes systémiques, eczéma, lichen plan, éruption

cutanée maculopapuleuse, érythémateuse, ou exfoliatrice, prurit, syndrome de Stevens-Johnson,

nécrolyse épidermique toxique, urticaire.

Troubles vasculaires :

Vascularite

Système reproducteur et troubles mammaires :

Gynécomastie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Médicaments associés au risque d’hémorragie

Les risque d’hémorragie est accru en raison de la possibilité d’un effet additif. L’administration

concomitante de médicaments associés au risque d’hémorragie doit être entreprise avec prudence.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP2C19

Le bisulfate de clopidogrel est transformé en métabolite actif principalement par l’isoenzyme

CYP2C19. L’emploi concomitant de bisulfate de clopidogrel et de médicaments qui inhibent

l’activité de cette isoenzyme entraîne une baisse des concentrations plasmatiques du métabolite actif

du bisulfate de clopidogrel et une diminution de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Voir le

Tableau 7 ayant trait aux médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP2C19. (Voir aussi MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :

Dans le cadre d’une étude clinique avec permutation, les

sujets ont reçu pendant 5 jours un traitement reposant sur le bisulfate de clopidogrel (dose d’attaque

de 300 mg, suivie d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) administré seul ou en association avec

de l’oméprazole (dose de 80 mg administrée au même moment que la dose de bisulfate de

clopidogrel). Comme le montre le Tableau 6 ci-après, l’administration concomitante d’oméprazole

et de bisulfate de clopidogrel s’est traduite par une diminution considérable de l’exposition (C

ASC) au métabolite actif du bisulfate de clopidogrel et de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire.

Des résultats similaires ont été observés lorsque le bisulfate de clopidogrel et l’oméprazole ont été

administrés à 12 heures d’intervalle (données non présentées).

Aucune étude adéquate n’a été réalisée sur l’administration d’une dose plus faible d’oméprazole ni

d’une dose de bisulfate de clopidogrel plus élevée que la dose recommandée.

On a mené une étude portant sur l’administration de bisulfate de clopidogrel (dose d’attaque de

300 mg, suivie d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) et d’une dose élevée (80 mg par jour) de

pantoprazole, un faible inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C19. Les concentrations plasmatiques du

métabolite actif du bisulfate de clopidogrel et le degré d’inhibition de l’agrégation plaquettaire se

sont révélés inférieurs à ceux que l’on a observés après l’administration de bisulfate de clopidogrel

en monothérapie, mais supérieurs à ceux que l’on a obtenus à la suite d’un traitement d’association

reposant sur l’oméprazole à 80 mg et le bisulfate de clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg, suivie

d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) (voir le Tableau 6).

Tableau 6 – Exposition au métabolite actif du clopidogrel et inhibition de l’agrégation plaquettaire à la

suite d’un traitement par le bisulfate de clopidogrel en monothérapie ou en association avec un

inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole ou pantoprazole)

Variation par rapport à l’administration de bisulfate de clopidogrel (300 mg/75 mg)

en monothérapie (%)

(ng/mL)

Inhibition de l’agrégation

plaquettaire

Clopidogrel plus

Jour 1

Jour 5

Jour 1

Jour 5**

Jour 1

Jour 5

Oméprazole* à 80 mg

↓ 46 %

↓ 42 %

↓ 45 %

↓ 40 %

↓ 39 %

↓ 21 %

Pantoprazole à 80 mg

↓ 24 %

↓ 28 %

↓ 20 %

↓ 14 %

↓ 15 %

↓ 11 %

† Inhibition de l’agrégation plaquettaire consécutive à l’administration de 5 µM d’ADP

* Des résultats similaires ont été observés lorsque le bisulfate de clopidogrel et l’oméprazole ont été administrés à 12 heures

d’intervalle.

** L’ASC au jour 5 correspond à l’ASC

0-24

Selon certaines études d’observation sans randomisation, l’administration concomitante de bisulfate

de clopidogrel et d’un IPP a été associée à une incidence plus élevée d’événements

cardiovasculaires, mais les résultats de sous-études d’essais cliniques avec randomisation n’ont

permis d’établir aucun lien significatif entre cette association médicamenteuse et les événements

cardiovasculaires. L’emploi d’inhibiteurs puissants ou modérés de l’isoenzyme CYP2C19 en

association n’est pas recommandé avec IPG-CLOPIDOGREL.

Anticoagulants

Étant donné le risque potentiellement accru d’hémorragie, les anticoagulants devraient être utilisés

avec prudence, car la tolérabilité et l’innocuité d’un traitement concomitant par le bisulfate de

clopidogrel n’ont pas été établies. On doit évaluer les facteurs de risque pour chaque patient avant

de lui prescrire du bisulfate de clopidogrel.

Warfarine (substrats de l’isoenzyme CYP 2C9) :

Administré à de fortes concentrations

in vitro

, le

bisulfate de clopidogrel inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP 2C9. Bien que l’administration de

bisulfate de clopidogrel à raison de 75 mg par jour n’ait pas modifié les paramètres

pharmacocinétiques de la S-warfarine (un substrat de l’isoenzyme CYP 2C9), ni le RIN chez les

patients traités au long cours par la warfarine, l’association de bisulfate de clopidogrel et de

warfarine augmente le risque d’hémorragie, en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase.

Autres traitements concomitants

On n’a signalé aucune interaction indésirable cliniquement significative lors des essais cliniques sur

le bisulfate de clopidogrel, au cours desquels les patients ont reçu divers médicaments en

concomitance, dont de l’AAS, des diurétiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA), des inhibiteurs calciques, des hypolipidémiants, des

vasodilatateurs coronariens, des antidiabétiques (notamment de l’insuline), des thrombolytiques, de

l’héparine non fractionnée et/ou de faible poids moléculaire, des inhibiteurs de la glycoprotéine

IIb/IIIa, des antiépileptiques et une hormonothérapie substitutive (voir cependant le Tableau 6 en ce

qui a trait à l’AAS et aux inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa.). Un examen des données des

essais cliniques ne révèle aucun signe d’interaction entre le bisulfate de clopidogrel et

l’atorvastatine. Dans l’essai CAPRIE, la fréquence des événements hémorragiques (épistaxis

surtout) était plus élevée chez les patients traités par les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et par

le bisulfate de clopidogrel. La fréquence des hémorragies intracrâniennes était plus élevée chez les

patients traités par des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et l’AAS. Il n’existe aucune raison

physiopathologique ou pharmacologique connue pour expliquer ces observations.

Le bisulfate de clopidogrel est peu susceptible d’interférer avec le métabolisme de médicaments

comme la phénytoïne, le tolbutamide et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui sont

métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. D’après les données issues de l’essai

CAPRIE, l’administration concomitante de bisulfate de clopidogrel et de phénytoïne ou de

tolbutamide ne pose pas de risque.

On n’a observé aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative lors de

l’administration de bisulfate de clopidogrel en concomitance avec l’aténolol, la nifédipine ou une

association de ces 2 agents durant les essais cliniques visant à évaluer les interactions avec ces

médicaments. On a noté une légère augmentation de l’activité pharmacodynamique du bisulfate de

clopidogrel lors de l’administration simultanée de phénobarbital; cependant, cet effet n’a pas été

considéré comme étant cliniquement significatif. L’activité pharmacodynamique du bisulfate de

clopidogrel n’a pas été modifiée significativement par l’administration concomitante d’œstrogènes.

Substrats de l’enzyme CYP2C8

: Il a été démontré que le clopidogrel accroit l’exposition à la

répaglinide chez les volontaires sains (voir le Tableau 7, ci-après). Selon des études

in vitro

l’augmentation de l’exposition à la répaglinide serait due à la forte inhibition de la CYP2C8 par le

métabolite glucuronide du clopidogrel. L’emploi concomitant du clopidogrel avec la répaglinide est

contre-indiqué (voir CONTRE-INDICATIONS). L’administration concomitante de clopidogrel et

d’autres médicaments éliminés principalement par le métabolisme de la CYP 2C8 (p. ex. le

paclitaxel) doit être entreprise avec prudence, en raison du risque d’augmentation des concentrations

plasmatiques.

Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments apparaissant dans ce tableau est fondé sur des exposés de cas ou des

études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de

l'ampleur ou de la gravité probable de l'interaction (soit les médicaments considérés comme étant

contre-indiqués).

Tableau 7 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Agent

Réf.

Effet

Commentaire

Potentialisation de

l'effet de l'AAS sur

l'agrégation

plaquettaire induite

par le collagène

L'AAS (2 x 500 mg, en 1 prise) n'a pas modifié l'effet

inhibiteur du clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire

induite par l'ADP. Le risque d’hémorragie gastro-

intestinale peut être plus marqué lorsque le clopidogrel est

administré en concomitance avec l’AAS. Le clopidogrel

(75 mg) et l'AAS (de 75 à 325 mg) ont été administrés en

concomitance pendant une période pouvant aller jusqu'à 1

an. En raison d’une possible interaction

pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS, la

prudence s’impose lorsqu’on emploie ces médicaments en

concomitance.

Chez les patients ayant peu auparavant subi un accident

ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral et

présentant un risque élevé d’événements ischémiques

Agent

Réf.

Effet

Commentaire

récurrents, il n’a pas été démontré que l’emploi d’AAS et

de clopidogrel en association est plus efficace que le

recours au clopidogrel en monothérapie, mais il a été

démontré que l’association médicamenteuse augmente le

risque d’hémorragie majeure.

Inhibiteurs de la

glycoprotéine IIb/IIIa

Étant donné la possibilité d’une interaction

pharmacodynamique, la prudence s’impose lorsqu’on

emploie ces médicaments en concomitance avec le

clopidogrel.

Inhibiteurs du

CYP2C19 (tels que

l’oméprazole)

Diminution des

concentrations

plasmatiques du

métabolite actif du

clopidogrel

Étant donné que le clopidogrel est transformé en métabolite

actif principalement par le CYP2C19, on pourrait

s’attendre à ce que l’emploi de médicaments qui inhibent

l’activité de cette isoenzyme entraîne une diminution des

concentrations plasmatiques du métabolite actif du

clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction n’a

pas été déterminée avec certitude. L’emploi d’inhibiteurs

puissants ou modérés de l’isoenzyme CYP2C19 n’est pas

recommandé chez les patients qui prennent du clopidogrel.

Si l’emploi d’un inhibiteur de la pompe à protons s’impose

chez un patient sous clopidogrel, on doit envisager de

recourir à un agent doté d’une activité inhibitrice moins

marquée sur l’isoenzyme CYP2C19, comme le

pantoprazole.

Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP2C19 comprennent

entre autres l’oméprazole, l’esoméprazole, le lansoprazole,

la cimétidine, la ticlopidine, la fluvoxamine, la fluoxétine,

le moclobémide, le felbamate, le chloramphénicol et le

kétoconazole.

Anticoagulants

injectables (héparine)

Aucun effet

À l’état d’équilibre, le clopidogrel n’a pas modifié l’effet

de l’héparine sur la coagulation lors d’un essai clinique

réalisé chez des volontaires en bonne santé.

L’administration concomitante d’héparine n’a entraîné

aucun effet sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire

induite par le bisulfate de clopidogrel. En raison d’une

possible interaction pharmacodynamique entre le

clopidogrel et l’héparine, la prudence s’impose lorsqu’on

emploie ces médicaments en concomitance.

AINS

↑ des pertes de sang

occulte gastro-

intestinales

(coadministration avec

le naproxène)

L’administration concomitante avec un AINS est associée à

un risque potentiellement accru d’hémorragie gastro-

intestinale. La prudence s’impose lorsqu’on emploie un

AINS et le clopidogrel en concomitance.

Opioïdes

(comme la morphine)

Dans une étude publiée,

la coadministration de

5 mg de morphine par

voie intraveineuse avec

une dose d’attaque de

600 mg de clopidogrel

chez les adultes en

bonne santé a diminué

l’ASC et la C

métabolites thiol du

clopidogrel de 34 %.

Comme avec les autres inhibiteurs du P2Y12 oraux, la

coadministration d’agonistes des opioïdes retarde et

réduit l’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en

raison du ralentissement de la vidange gastrique,

entraînant une exposition réduite à ses métabolites. La

pertinence clinique est inconnue. Envisager l’utilisation

d’un agent antiplaquettaire par voie parentérale chez les

patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant

l’administration concomitante de morphine ou d’autres

agonistes opioïdes.

Anticoagulants oraux

(warfarine)

En raison du risque accru d’hémorragie, la prudence

s’impose lors de l’administration concomitante de

Agent

Réf.

Effet

Commentaire

clopidogrel et de warfarine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Répaglinide

(un substrat de

l’enzyme CYP 2C8)

Une dose unique de

répaglinide à 0,25 mg,

administrée 1 heure

après une dose

d’attaque de

clopidogrel à 300 mg,

et puis 1 heure après

une dose de 75 mg de

clopidogrel à l’état

d’équilibre, à donné

lieu à une

de l’ASC

de répaglinide de

l’ordre de 5,1 et 3,9

fois, respectivement.

L’administration concomitante de clopidogrel et de

répaglinide est contre-indiquée (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Inhibiteurs sélectifs

du recaptage de la

sérotonine (ISRS)

ÉDC

Modifie l’activation

des plaquettes et

augmente le risque

d’hémorragie. Voir

également ci-dessus

l’effet sur le CYP2C19

La prudence s’impose lors de l’administration

concomitante d’ISRS avec le clopidogrel.

Thrombolytiques

ÉDC

L’innocuité de l’administration concomitante de

clopidogrel, de rt-PA et d’héparine a fait l’objet d’une

évaluation chez des patients ayant subi peu auparavant un

infarctus du myocarde. Selon des données historiques, la

fréquence des hémorragies significatives sur le plan

clinique était semblable à celle observée lorsque le rt-PA et

l’héparine étaient administrés en concomitance avec

l’AAS.

Légende : ÉDC = étude de cas; EC = essai clinique; T = risque théorique

On n’a observé aucune interaction cliniquement pertinente sur le plan pharmacodynamique lorsque

le clopidogrel a été coadministré avec des antiacides, de l’aténolol, de la cimétidine, de la digoxine,

des estrogènes, de la nifédipine, du phénobarbital et de la théophylline.

Les antiacides n’ont pas altéré l’étendue de l’absorption du clopidogrel

Interactions médicament-aliment ou médicament-herbe médicinale

On n’a observé aucune interaction entre le clopidogrel et les aliments, l’administration du

médicament avec les repas ne modifiant pas la biodisponibilité du bisulfate de clopidogrel de façon

significative. Par ailleurs, aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été

établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Il n’existe aucun effet connu.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

Infarctus de myocarde, AVC ou maladie artérielle périphérique établie

La dose recommandée d’IPG-CLOPIDOGREL est de 75 mg, 1 fois par jour, à long terme, avec ou

sans aliments.

Syndrome coronarien aigu

Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (angine

de poitrine instable/infarctus du myocarde sans onde Q), le traitement par IPG-CLOPIDOGREL

devrait s’amorcer avec une dose d’attaque de 300 mg et se poursuivre à long terme avec une dose de

75 mg, 1 fois par jour, en association avec de l’AAS (de 80 mg à 325 mg par jour). (Voir ESSAIS

CLINIQUES).

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, la dose

recommandée d’IPG-CLOPIDOGREL est de 75 mg, administrée 1 fois par jour en association avec

de l’AAS, avec ou sans thrombolytiques. Le traitement par IPG-CLOPIDOGREL peut comporter ou

non l’administration d’une dose d’attaque (une dose de 300 mg a été utilisée dans l’essai CLARITY;

voir ESSAIS CLINIQUES).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées ou les insuffisants rénaux

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états

pathologiques).

Fibrillation auriculaire

Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire qui présentent au moins un facteur de risque

d’accident vasculaire, pour lesquels l’anticoagulothérapie ne convient pas et qui présentent un faible

risque hémorragique, la dose recommandée d’IPG-CLOPIDOGREL est de 75 mg, administrée 1

fois par jour en association avec de l’AAS (de 75 mg à 100 mg par jour). (Voir ESSAIS

CLINIQUES).

Pharmacogénétique

Une faible activité métabolique du CYP2C19 a été associée à une diminution de la réponse

antiplaquettaire au clopidogrel. Bien que l’administration de doses élevées de clopidogrel à des

métaboliseurs faibles en bonne santé se soit traduite par une réponse antiplaquettaire plus marquée,

le schéma posologique approprié pour cette population de patients n’a pas été établi dans le cadre

d’essais cliniques portant sur les résultats du traitement (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique et Pharmacogénétique).

Dose oubliée

Si le patient constate qu’il a oublié de prendre une dose d’IPG-CLOPIDOGREL au moment indiqué,

il doit la prendre dès que possible. Cependant, s'il est presque temps de prendre la dose suivante, il

doit omettre la dose oubliée et continuer de prendre le médicament selon l’horaire habituel. Il ne doit

pas prendre 2 doses à la fois.

SURDOSAGE

Un surdosage par le clopidogrel risque d’allonger le temps de saignement et d’entraîner des

complications hémorragiques. On devra envisager l’administration d’un traitement approprié en

présence d’hémorragies réelles ou soupçonnées.

Une dose orale unique de 1500 ou de 2000 mg/kg de clopidogrel s’est avérée mortelle chez la souris

et le rat, tandis qu’une dose de 3000 mg/kg a été mortelle chez le babouin.

Traitement :

Il n’existe pas d’antidote connu au clopidogrel. Lorsqu’une inversion rapide des effets du

clopidogrel est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut être utilisée afin de contrer les effets

pharmacologiques d’IPG-CLOPIDOGREL.

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée de médicament, communiquez sans tarder

avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

Le rôle des plaquettes dans la physiopathologie de l'athérosclérose et des événements

athérothrombotiques est bien connu. L'administration prophylactique de longue durée des

antiagrégants plaquettaires s'est avérée bénéfique dans la prévention des accidents ischémiques

cérébraux, des infarctus du myocarde (IM), de l'angine de poitrine instable, des maladies artérielles

périphériques et des décès d'origine vasculaire. Elle réduit en outre la nécessité de recourir au

pontage ou à l'angioplastie chez les patients exposés à un risque élevé de souffrir de tels événements,

y compris les patients qui présentent une athérosclérose établie ou des antécédents

d’athérothrombose. Le bisulfate de clopidogrel est un inhibiteur spécifique de l'agrégation

plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP).

Pharmacodynamie

Le clopidogrel est un promédicament, dont l’un des métabolites peut inhiber l’agrégation

plaquettaire. Le clopidogrel doit subir une transformation par des enzymes du cytochrome P450

(CYP450) pour produire le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif

du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur

plaquettaire P2Y12 ainsi que l'activation du complexe glycoprotéine IIb-IIIa induite par l'ADP qui

s'ensuit, entraînant ainsi l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Le métabolite inhibe également

l'agrégation plaquettaire induite par des agonistes autres que l’ADP en bloquant l'amplification de

l'activation plaquettaire induite par l'ADP libérée. Étant donné que le métabolite actif est formé par

les enzymes du CYP450, dont certaines sont polymorphes ou susceptibles d’être inhibées par

d’autres médicaments, ce ne sont pas tous les patients qui bénéficieront d’une inhibition satisfaisante

de l’agrégation plaquettaire.

Le clopidogrel n'inhibe pas l'activité de la phosphodiestérase. L'acide acétylsalicylique (AAS) inhibe

la voie métabolique de la cyclooxygénase, empêchant la production de prostaglandine et, par

conséquent, la synthèse de la thromboxane A

, laquelle stimule l'agrégation plaquettaire. Le

clopidogrel agit sur le récepteur de l'ADP alors que l'AAS agit sur un autre récepteur : il y a donc

inhibition de voies d'activation et d'agrégation plaquettaire différentes. Il y a par conséquent un

potentiel de synergie entre les 2 agents.

Le clopidogrel agit en modifiant de manière irréversible le récepteur plaquettaire de l'ADP. Par

conséquent, les plaquettes exposées au clopidogrel sont affectées pour le reste de leur durée de vie

(environ 7 à 10 jours) et la vitesse de retour à la fonction plaquettaire normale dépend donc de la

rapidité de renouvellement des plaquettes. Une seule dose ne suffit cependant pas à atteindre l'effet

thérapeutique désiré. On a noté une inhibition de l'agrégation plaquettaire statistiquement

significative, proportionnelle à la dose, 2 heures après l'administration d’une dose orale unique de

clopidogrel. L'administration de doses répétées de 75 mg par jour entraîne, dès le premier jour, une

inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP. L'état d'équilibre est atteint entre le

troisième et le septième jour. À l'état d’équilibre, le taux moyen d'inhibition associé à une dose de

75 mg/jour se situe entre 40 % et 60 %. Le taux d'agrégation et le temps de saignement reviennent

peu à peu aux valeurs initiales dans les 5 à 7 jours après l'arrêt du traitement. La corrélation précise

entre l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, la prolongation du temps de saignement et la

prévention des événements athérothrombotiques n'a pas été établie. L'effet d'une dose d'attaque a été

évalué sur le plan clinique lors de l’essai CURE (

Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent

Recurrent Ischemic Events

). Au cours de cet essai, les bienfaits du clopidogrel administré en

association avec l'AAS ont été observables dans les 24 heures suivant la randomisation.

Pharmacocinétique

Les principaux paramètres pharmacocinétiques du clopidogrel sont présentés au tableau suivant :

C

max

t

½

(h)

ASC

0-∞

Dose unique moyenne

2,2 à 2,5 ng/mL

2,7 ng.h/L

Absorption :

Après l’administration orale d’une dose unique ou de doses répétées de 75 mg par

jour, le clopidogrel est rapidement absorbé dans l’organisme. La concentration plasmatique

maximale (C

) moyenne du clopidogrel sous forme inchangée (qui est d’environ 2,2 à 2,5 ng/mL

après l’administration orale d’une dose unique de 75 mg) est atteinte dans les 45 minutes suivant la

prise du médicament.

L’absorption atteint 50 % au moins, comme en témoigne l’excrétion urinaire des métabolites du

clopidogrel.

L'administration du bisulfate de clopidogrel avec les repas ne modifie pas la biodisponibilité du

clopidogrel de façon significative, comme l'indique la pharmacocinétique du principal métabolite

circulant.

Distribution :

In vitro

, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de

manière réversible aux protéines plasmatiques humaines (à 98 % et à 94 %, respectivement).

In

vitro

, la liaison n’est pas saturable jusqu’à une concentration de 100 µg/mL.

Métabolisme :

Le clopidogrel subit un important métabolisme hépatique.

In vitro

in vivo

, le

clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première médiée par des

estérases et produisant un dérivé acide carboxylique inactif par hydrolyse (85 % des métabolites

circulants), et la seconde médiée par de multiples cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord

transformé en un métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. Le métabolisme subséquent du 2-

oxo-clopidogrel entraîne la formation du métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le

métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres

enzymes du CYP, dont CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé

in

vitro

, se lie rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation

plaquettaire.

Après l’administration d’une dose d’attaque unique de 300 mg de clopidogrel, la C

du métabolite

actif est 2 fois plus élevée que celle qu’on observe après l’administration d’une dose d’entretien de

75 mg par jour pendant 4 jours. La C

est obtenue de 30 à 60 minutes environ après la prise du

médicament.

Excrétion :

Dans les 5 jours suivant l’administration d’une dose orale de clopidogrel marqué au

à des sujets humains, environ 50 % du produit est excrété dans l’urine et environ 46 % dans les

selles. Après l’administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est

d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) est de 8

heures après l'administration d’une dose unique ou de doses répétées. Deux pour cent du

radiomarqueur est fixé par une liaison covalente aux plaquettes, avec une demi-vie de 11 jours.

Pharmacogénétique

L’isoenzyme CYP2C19 intervient dans la formation tant du métabolite actif que du métabolite

intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Les paramètres pharmacocinétiques et les effets antiplaquettaires

du métabolite actif du clopidogrel, mesurés lors des tests d’agrégation plaquettaire

ex vivo

, diffèrent

selon le génotype CYP2C19 des patients. Des variantes génétiques d’autres enzymes du CYP450

pourraient également intervenir dans la formation du métabolite actif du clopidogrel. Ainsi, l’allèle

CYP2C19*1 correspond à une activité métabolique pleinement fonctionnelle, alors que les allèles

CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3

représentent la majorité des allèles donnant lieu à une activité métabolique réduite chez les

métaboliseurs faibles de race blanche (85 %) et asiatiques (99 %). D’autres allèles ont été associés à

une absence d’activité métabolique ou à une activité métabolique réduite, notamment les

CYP2C19*4, *5, *6, *7, et *8, mais ils sont moins fréquents. Un patient métaboliseur faible possède

2 allèles non fonctionnels, comme on le définit ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes de

l’isoenzyme CYP2C19 associés à une faible activité métabolique sont d’environ 2 % dans la

population de race blanche, de 4 % dans la population de race noire et de 14 % dans la population

chinoise.

Dans le cadre d’une étude avec permutation, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4

groupes de métaboliseurs de l’isoenzyme CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et faibles),

on a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiplaquettaires après

l’administration de clopidogrel à raison d’une dose d’attaque de 300 mg, suivie d’une dose de 75 mg

par jour, ou d’une dose d’attaque de 600 mg, suivie d’une dose de 150 mg par jour, chaque groupe

étant traité pendant 5 jours (concentration à l’état d’équilibre). On a observé une diminution de

l’exposition au métabolite actif ainsi qu’une inhibition moins marquée de l’agrégation plaquettaire

chez les métaboliseurs faibles par rapport aux sujets des autres groupes. Chez les métaboliseurs

faibles ayant reçu le schéma posologique de 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif et la

réponse antiplaquettaire se sont révélées supérieures par rapport à celles qui ont été obtenues avec le

schéma posologique de 300 mg/75 mg (voir le Tableau 8). Le schéma posologique approprié pour

cette population de patients n’a pas été établi dans le cadre d’essais cliniques portant sur les résultats

du traitement.

Tableau 8 – Propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif et réponse

antiplaquettaire selon le type de métaboliseur de l’isoenzyme CYP2C19 (sujets sains)

Dose

Ultrarapides

(n = 10)

Rapides

(n = 10)

Intermédiaires

(n = 10)

Faibles

(n = 10)

finale

(ng.h/mL)

300 mg (Jour 1)

33 (11)

39 (24)

31 (14)

14 (6)

600 mg (Jour 1)

56 (22)

70 (46)

56 (27)

23 (7)

75 mg (Jour 5)

11 (5)

12 (6)

9,9 (4)

3,2 (1)

150 mg (Jour 5)

18 (8)

19 (8)

16 (7)

7 (2)

Inhibition de

l’agrégation

plaquettaire (%)*

300 mg (24 h)

40 (21)

39 (28)

37 (21)

24 (26)

600 mg (24 h)

51 (28)

49 (23)

56 (22)

32 (25)

75 mg (Jour 5)

56 (13)

58 (19)

60 (18)

37 (23)

150 mg (Jour 5)

68 (18)

73 (9)

74 (14)

61 (14)

Valeurs moyennes (é.-t.), * inhibition de l’agrégation plaquettaire consécutive à l’administration de 5 µM d’ADP; plus les valeurs

sont élevées, plus l’inhibition de l’agrégation plaquettaire est importante.

Dans le cadre d’une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par le bisulfate de

clopidogrel à la concentration d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28 % chez

les métaboliseurs intermédiaires et de 72 % chez les métaboliseurs faibles, tandis que l’inhibition de

l’agrégation plaquettaire a diminué de 6 % chez les métaboliseurs intermédiaires et de 21 % chez

les métaboliseurs faibles, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse

sont cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.

L’influence du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques a été évalué dans le cadre de plusieurs

analyses a posteriori : dans l’étude TRITON-TIMI 38 (n = 1 477) et dans 3 des études de cohorte (n

total = 3 516), les patients porteurs des allèles CYP2C19 associés à une perte de fonction

métabolique (métaboliseurs intermédiaires ou faibles) ont présenté un taux plus élevé d’événements

cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de l’endoprothèse que

les métaboliseurs rapides. Dans une autre analyse a posteriori (essai CHARISMA, n = 2 428) et

dans 1 des études de cohorte (n = 2 208), l’augmentation du taux d’événements n’a été observée que

chez les métaboliseurs faibles, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées :

On n’a observé aucune différence quant à l’agrégation plaquettaire et au temps de

saignement entre les volontaires âgés (≥ 75 ans) et les sujets jeunes en santé (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Sexe :

Lors d’une étude restreinte comparant des hommes et des femmes (N = 10 hommes et 10

femmes), on a noté une inhibition plus faible de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP chez les

femmes. Dans l’essai CAPRIE (

Clopidogrel versus ASA in Patients at Risk of Ischemic Events

; voir

ci-après pour plus d’information), la fréquence des événements cliniques a été similaire chez les

hommes et chez les femmes.

Enfants :

On ne dispose d’aucune donnée chez cette population.

Insuffisance rénale :

Après l'administration répétée de doses de 75 mg par jour, on a observé une

inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP de 25 % chez les sujets atteints

d’insuffisance rénale modérée ou grave (clairance de la créatinine de 30 - 60 mL/min et de 5 à 15

mL/min, respectivement). Bien que cette inhibition ait été inférieure à celle que l’on observe

généralement chez les sujets en santé, la prolongation du temps de saignement s’est toutefois

révélée comparable à celle des volontaires en santé.

Puisqu'on n'a observé aucune différence entre la C

du clopidogrel et celle du principal métabolite

circulant, la valeur inférieure de l'aire sous la courbe (ASC) notée chez les patients atteints

d'insuffisance rénale chronique grave pourrait s'expliquer par un phénomène compensatoire, soit

l'excrétion biliaire, qui a été observée chez les animaux (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Origine ethnique :

La prévalence des allèles CYP2C19 entraînant une activité métabolique

intermédiaire ou faible du CYP2C19 diffère selon l’origine ethnique (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique et Pharmacogénétique). On ne dispose pas

de données d’études suffisantes sur les populations asiatiques pour pouvoir évaluer les

répercussions cliniques du génotypage de ce cytochrome sur la survenue des événements cliniques.

Insuffisance hépatique :

Après l’administration répétée de doses de 75 mg de clopidogrel par

jour pendant 10 jours à des patients présentant une cirrhose hépatique de classe A ou B

(insuffisance hépatique légère ou modérée), on a noté une légère augmentation de la concentration

du principal métabolite circulant du clopidogrel par rapport à celle qui a été observée chez les

sujets sains. Toutefois, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire engendrée par l’ADP et la

prolongation du temps de saignement moyen ont été similaires dans les 2 groupes.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver les plaquettes alvéolées et les flacons à une température se situant entre 15 °C et

30 °C. Protéger de l’humidité. Pour les flacons, entreposer entre 15 °C et 30 °C

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

IPG-CLOPIDOGREL à 75 mg est présenté sous forme de comprimés pelliculés roses, ronds et

biconvexes portant l’inscription gravée « 11 » sur une face et aucune inscription sur l’autre

IPG-CLOPIDOGREL à 300 mg est présenté sous forme de comprimés pelliculés roses, en

forme de capsules biconvexes, portant l’inscription gravée « 10 » sur une face et aucune

inscription sur l’autre.

Composition

Chaque comprimé de 75 mg renferme 97,9 mg de bisulfate de clopidogrel, l’équivalent molaire

de 75 mg de clopidogrel (base).

Les ingrédients non médicinaux sont : hydroxypropylcellulose à

faible degré de substitution, hypromellose, huile de ricin hydrogénée, lactose monohydraté, oxyde

de fer rouge, mannitol, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et triacétine.

Chaque comprimé de 300 mg renferme 391,5 mg de bisulfate de clopidogrel, l’équivalent

molaire de 300 mg de clopidogrel (base).

Les ingrédients non médicinaux sont :

hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, hypromellose, huile de ricin hydrogénée,

lactose monohydraté, oxyde de fer rouge, mannitol, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol,

dioxyde de titane et triacétine.

Conditionnement

IPG-CLOPIDOGREL à 75 mg est disponible en boites contenant 3 plaquettes alvéolées de 10

comprimés et en flacons contenant 100 et 500 comprimés.

IPG-CLOPIDOGREL à 300 mg est disponible en boites contenant 3 plaquettes alvéolées de

10 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Bisulfate de clopidogrel (U.S.A.N.)

Nom chimique :

sulfate (1:1) de (

S

)-α-(2-chlorophényl)-6,7-dihydrothiéno[3,2-

c

]pyridine-5(4

H

) acétate de méthyle

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

Cl NO

SH

/ 419,9 g/mol

Formule développée :

Poids moléculaire :

419,9

Propriétés physicochimiques : Le bisulfate de clopidogrel est une poudre blanche à blanc cassé.

Solubilité :

Le bisulfate de clopidogrel est pratiquement insoluble dans l’eau

lorsque le pH est neutre, mais il est aisément soluble lorsque le pH

est de 1. Il est également aisément soluble dans le méthanol,

modérément soluble dans le chlorure de méthylène et pratiquement

insoluble dans l’éther éthylique.

Pouvoir rotatoire :

Environ +56°.

pKa :

4,55

pH et effet sur l’absorption dans l’ultraviolet :

À pH2 :

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 271 et 278 nm

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 259 et 275 nm

À pH7 :

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 269 et 276 nm

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 266 et 274 nm

À pH9 :

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 269 et 276 nm

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 266 et 274 nm

Coefficient de partage :

Environ 3,9 dans un milieu eau/octanol à pH 7,4

Point de fusion :

178 °C à 186 °C

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux traitements et deux

périodes a été menée en double insu auprès de vingt-trois (23) hommes bien portants à jeun pour

comparer la biodisponibilité d’IPG-Clopidogrel en comprimés de 300 mg (bisulfate de clopidogrel)

(Marcan Pharmaceuticals Inc.)

Plavix

en comprimés de 300 mg (bisulfate de clopidogrel)

(Sanofi-Aventis Canada).

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

Bisulfate de clopidogrel

(1 x comprimé à 300 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de

confiance à (90 %)

(pg*h / mL)

5779,40

7381,60 (67,9)

5622,77

7252,76 (76,0)

102,79 %

89,14 % à 118,52 %

0-∞

(pg*h / mL)

6398,96

8058,04 (65,5)

6256,13

7951,45 (71,09)

102,28 %

87,41 % à 119,68 %

(pg/mL)

2775,50

3693,64 (71,7)

2366,65

3108,17 (84,0)

117,28 %

95,19 % à 144,49 %

0,83

(0,33-1,75)

0,83

(0,33-2,50)

4,27 (56,5)

4,20 (55,0)

IPG-CLOPIDOGREL en comprimés de 300 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.)

† Pr

Plavix

en comprimés de 300 mg, (Sanofi-Aventis Canada Inc) acheté au Canada.

Exprimé en tant que valeur médiane (fourchette)

Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV)

Données démographiques et modalités de l’essai

L'innocuité et l'efficacité du bisulfate de clopidogrel dans la prévention des événements

athérothrombotiques ont été évaluées lors de 5 essais de grande envergure réalisés à double insu,

auxquels ont participé plus de 88 000 patients : l'essai CAPRIE (

Clopidogrel vs. Aspirin in Patients

at Risk of Ischemic Events

), comparant le clopidogrel à l’AAS, l’essai CURE (

Clopidogrel in

Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events

), l’essai CLARITY-TIMI 28 (

Clopidogrel as

Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolytic in Myocardial Infarction

), l’essai COMMIT/CCS-2

Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial / Second Chinese Cardiac Study

) et

l’essai ACTIVE A (

Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular

Events

). Ces 4 derniers essais visaient à comparer le bisulfate de clopidogrel à un placebo, tous 2

administrés en association avec de l’AAS, en complément d’un autre traitement standard.

INFARCTUS DU MYOCARDE (IM), ACCIDENT ISCHÉMIQUE CÉRÉBRAL (AIC) OU

MALADIE ARTÉRIELLE PÉRIPHÉRIQUE (MAP) ÉTABLIE

ESSAI CAPRIE

L’étude CAPRIE est un essai multicentrique (304 centres) international, réalisé à double insu avec

randomisation chez 19 185 patients répartis en 2 groupes parallèles pour recevoir du bisulfate de

clopidogrel (75 mg/jour) ou de l'AAS (325 mg/jour). Les patients étaient âgés de 21 à 94 ans

(moyenne : 62 ans). La population à l'étude était composée de 72,4 % d'hommes et de 27,6 % de

femmes et comprenait des patients présentant une athérosclérose établie ou des antécédents

d’athérothrombose ayant entraîné un infarctus du myocarde, un accident ischémique cérébral ou une

maladie artérielle périphérique. Les patients ont été randomisés et ont reçu le traitement pendant une

période pouvant atteindre 3 ans (durée moyenne du traitement : 1,6 ans). Ils ont été suivis jusqu'à 3

ans ou jusqu'à la fin de l'essai, que le traitement ait été interrompu ou non (suivi moyen : 1,9 ans).

Tableau 9 – Résumé des données démographiques de l’essai CAPRIE réalisé chez des patients

présentant un risque d’événement ischémique

N

o

de l’essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Sujets à l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

CAPRIE

Essai international, à

double insu, avec

randomisation et

groupes parallèles

visant à comparer

l’emploi du bisulfate

de clopidogrel à celui

de l’AAS

Posologie : clopidogrel

(75 mg/jour) ou AAS

(325 mg/jour);

administration par voie

orale; durée du

traitement jusqu’à 3 ans

n

= 19 185

clopidogrel :

n

= 9 599;

AAS :

n

= 9 586

62 ans

(de 21 à 94 ans)

Hommes :

72,4 %

Femmes :

27,6 %

Résultats d’étude

Le paramètre principal de cet essai combinait un nouvel AIC (mortel ou non), un nouvel IM (mortel

ou non) ou une autre cause de décès d’origine vasculaire. Les décès qui n'étaient pas clairement

attribuables à une cause non vasculaire étaient considérés comme étant d'origine vasculaire.

Comme l'illustre le Tableau 10, le traitement par le bisulfate de clopidogrel s’est accompagné d’une

réduction statistiquement significative de la fréquence de survenue du paramètre principal combiné

(réduction du risque absolu de 0,86 % et réduction du risque relatif de 8,7 %,

p

= 0,045) et d’une

fréquence plus faible d’AIC et d’IM. Les courbes de survenue des événements ont continué de

diverger pendant la période de suivi de 3 ans.

Tableau 10 – Résumé du nombre d'événements pour les composants du paramètre principal

(paramètre combiné et composants individuels) de l'essai CAPRIE (analyse en intention de

traiter)

Événements – analyse primaire

Patients

Bisulfate de

clopidogrel

(n = 9599)

AAS

(n = 9586)

Valeur de

p

Réduction du risque

relatif (IC de 95 %)

Paramètre principal combiné

939 (9,78 %)

1020 (10,64 %)

0,045

8,7 % (0,2-16,4)

IM (mortel ou non)

275 (2,86 %)

333 (3,47 %)

Autre décès d'origine vasculaire

226 (2,35 %)

226 (2,36 %)

AIC (mortel ou non)

438 (4,56 %)

461 (4,81 %)

AIC = accident ischémique cérébral; IM = infarctus du myocarde

SYNDROME CORONARIEN AIGU

ESSAI CURE :

L'essai CURE portait sur 12 562 patients présentant un syndrome coronarien aigu, défini comme une

angine de poitrine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q ni sus-décalage significatif du

segment ST, survenant dans les 24 heures suivant le plus récent épisode de douleur thoracique ou de

symptômes évocateurs d’une ischémie.

Les patients devaient présenter, soit des variations de l'ECG compatibles avec une nouvelle ischémie

(sans sus-décalage significatif du segment ST), soit une élévation du taux d’enzymes cardiaques ou

de la troponine I ou T correspondant au moins au double de la limite supérieure de la normale. Ont

été exclus de l'essai les patients pour lesquels le traitement antithrombotique ou antiplaquettaire était

contre-indiqué, les patients présentant un risque élevé d’hémorragie, les patients atteints

d'insuffisance cardiaque grave ou recevant des anticoagulants oraux et les patients ayant fait l'objet

d'une intervention de revascularisation récente ou ayant reçu par voie intraveineuse des inhibiteurs

de la glycoprotéine IIb/IIIa au cours des 3 jours précédents. Durant l’essai, les patients pouvaient

recevoir, au besoin, d'autres médicaments cardiovasculaires standards (héparine, inhibiteurs de la

glycoprotéine IIb/IIIa, hypolipidémiants, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, bêtabloquants,

inhibiteurs de l'ECA), ou subir une intervention coronarienne percutanée (avec ou sans endoprothèse

vasculaire) ou un pontage aortocoronarien.

Les patients ont été randomisés pour recevoir du bisulfate de clopidogrel (dose d'attaque de 300 mg

suivie de 75 mg/jour) en association avec de l’AAS (de 75 à 325 mg, 1 fois par jour; dose médiane

de 150 mg; dose moyenne de 160 mg) ou un placebo en association avec de l'AAS (de 75 à 325 mg,

1 fois par jour; dose médiane de 150 mg; dose moyenne de 160 mg). Les patients ont été traités

pendant 3 à 12 mois (période médiane : 10,8 mois; période moyenne : 9 mois; 4 806 patients ont été

suivis pendant les 12 mois). Les caractéristiques de départ, les antécédents médicaux, les variations

électrocardiographiques et le traitement pharmacologique étaient similaires dans les 2 groupes

traités.

Tableau 11 – Résumé des données démographiques de l’essai CURE réalisé chez des patients présentant un

syndrome coronarien aigu

N

o

de l’essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Sujets à l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

CURE

Essai international,

à double insu, avec

randomisation et

groupes parallèles

visant à comparer

l’emploi du

bisulfate de

clopidogrel en

association avec

de l’AAS à celui

d’un placebo en

association avec de

l’AAS

Posologie : bisulfate

de clopidogrel (dose

d’attaque de 300 mg

suivie de 75 mg/jour)

ou un placebo associé

à de l’AAS (de 75 à

325 mg/jour);

administration par

voie orale; durée du

traitement de 3 à 12

mois

n

= 12 562

(clopidogrel :

n

= 6 259;

AAS :

n

= 6 303)

64,2 ans

(de 52,9 à 75,5

ans)

Hommes : 62 %

Femmes : 38 %

Le nombre de patients ayant présenté le paramètre principal (décès d'origine cardiovasculaire, IM

non mortel ou AVC) était de 582 (9,30 %) dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel et de

719 (11,41 %) dans le groupe placebo, ce qui représente une réduction du risque absolu de 2,11 % et

une réduction du risque relatif de 20 % (

p

= 0,00009) pour le groupe traité par le bisulfate de

clopidogrel (voir le Tableau 12).

Le nombre de patients ayant présenté le paramètre co-principal (décès d'origine cardiovasculaire, IM

non mortel, AVC ou ischémie réfractaire) était de 1 035 (16,54 %) dans le groupe traité par le

bisulfate de clopidogrel et de 1 187 (18,83 %) dans le groupe placebo, ce qui représente une

réduction du risque absolu de 2,29 % et une réduction du risque relatif de 14 % (

p

= 0,0005) pour le

groupe traité par le bisulfate de clopidogrel.

Les événements pour chacun des composants du paramètre combiné (décès d'origine

cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC, ischémie réfractaire) ont été moins

fréquents avec le bisulfate de clopidogrel qu’avec le placebo; les différences n'étaient toutefois pas

statistiquement significatives, sauf dans le cas de l’IM non mortel. Le Tableau 12 résume les

résultats de l’essai.

Tableau 12 – Fréquence des principaux paramètres de l’essai CURE

Paramètre/composants

Bisulfate de

clopidogrel +

AAS*

(n = 6259)

Placebo +

AAS*

(n = 6303)

Réduction du

risque absolu

Risque relatif

(IC de 95 %)

Paramètre principal

(Décès d'origine cardiovasculaire, IM

non mortel, AVC)

582 (9,30 %)

719 (11,41 %)

2,11 %

0,80

(0,72-0,90)

p

= 0,00009

Paramètre co-principal

(Décès d'origine cardiovasculaire, IM

non mortel, AVC, ischémie

réfractaire)

1 035 (16,54 %)

1 187 (18,83 %)

2,29 %

0,86

(0,79-0,94)

p

= 0,00052

Tous les composants individuels :†

Décès d'origine cardiovasculaire

318 (5,08 %)

345 (5,47 %)

0,39 %

0,93

(0,79-1,08)

IM non mortel**

324 (5,18 %)

419 (6,65 %)

1,47 %

0,77

(0,67-0,89)

Avec onde Q

116 (1,9 %)

193 (3,1 %)

1,20 %

0,60

(0,48-0,76)

Sans onde Q

216 (3,5 %)

242 (3,8 %)

0,30 %

0,89

(0,74-1,07)

75 (1,20 %)

87 (1,38 %)

0,18 %

0,86

(0,63-1,18)

Ischémie réfractaire‡

544 (8,69 %)

587 (9,31 %)

0,62 %

0,93

(0,82-1,04)

Pendant l'hospitalisation initiale

85 (1,4 %)

126 (2,0 %)

0,60 %

0,68

(0,52-0,90)

Après la sortie de l'hôpital

459 (7,6 %)

461 (7,6 %)

0,99

(0,87-1,13)

* D'autres traitements standards ont été utilisés au besoin. Tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique (AAS) à raison de 75 à 325 mg par

jour (moyenne = 160 mg).

** Certains patients ont eu à la fois un IM avec onde Q et un IM sans onde Q.

† Les composants individuels ne représentent pas une ventilation des paramètres principal et co-principal, mais correspondent plutôt au nombre total

de sujets ayant présenté un événement au cours de l'essai.

‡ Seul le premier accident ischémique a été compté pour chaque patient.

Décès d'origine cardiovasculaire :

exclut les décès qui ne sont clairement pas d'origine cardiovasculaire.

IM :

Deux des 3 critères habituels (douleur thoracique, variations de l’ECG ou des taux d’enzymes/marqueurs cardiaques)

AVC :

déficit neurologique ≥24 heures (démontré par TDM/IRM)

Ischémie réfractaire (patients hospitalisés) :

douleur thoracique récurrente durant plus de 5 minutes, accompagnée de nouvelles variations de l’ECG

d’origine ischémique, alors que le patient reçoit un traitement médical optimal, et nécessitant des interventions supplémentaires allant du traitement

thrombolytique à la revascularisation coronarienne.

Ischémie réfractaire (après la sortie de l'hôpital) :

nouvelle hospitalisation pendant au moins 24 heures pour une angine de poitrine instable avec

variations de l'ECG d'origine ischémique.

Les courbes de survenue des événements pour les décès d'origine cardiovasculaire, les IM non

mortels et les AVC ont divergé dans les premières 24 heures suivant le début du traitement (Figure

1) et ont continué de s’écarter durant le suivi de l’essai (jusqu’à 12 mois) (Figure 2). Le taux de la

première survenue d’un composant du paramètre principal était significativement plus bas dans le

groupe recevant le clopidogrel, tant au cours des 30 jours suivant la randomisation (risque relatif :

0,79; intervalle de confiance de 95 % : 0,67 à 0,92) qu’entre le jour 30 et la fin de l’essai (risque

relatif : 0,82; intervalle de confiance de 95 % : 0,70 à 0,95).

Figure 1 – Taux de risque cumulé de la première survenue d’un composant du paramètre

principal (décès d'origine cardiovasculaire, IM non mortel ou AVC) pendant les 30

premiers jours qui ont suivi la randomisation dans l’essai CURE

Nombre à RISQUE

Placebo

6 303

6 108

5 998

5 957

Clopidogrel

6 259

6 103

6 035

5 984

Figure 2 – Décès d'origine cardiovasculaire, IM ou AVC durant les 12 mois de suivi de l'essai

CURE

Nombre à RISQUE

Placebo

6 303

5 780

4 664

3 600

2 388

Clopidogrel

6 259

5 866

4 779

3 644

2 418

Clopidogrel*

Clopidogrel*

La réduction du risque pour les paramètres secondaires choisis de manière prospective (ischémie

grave chez le patient hospitalisé sans intervention urgente, nécessité d'une revascularisation et

insuffisance cardiaque) était plus faible dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel que dans

le groupe placebo et les différences observées étaient statistiquement significatives.

Tableau 13 – Paramètres secondaires chez les patients hospitalisés lors de l’essai CURE

Bisulfate de

clopidogrel +

AAS*

(n = 6 259)

Placebo + AAS*

(n = 6 303)

Réduction du

risque absolu

%

Risque relatif

(IC à 95 %)

Ischémie grave

176 (2,81 %)

237 (3,76 %)

1,0 %

0,74

(0,61-0,90)

Intervention de revascularisation

1 302 (20,8 %)

1 431 (22,7 %)

1,9 %

0,92

(0,69-0,98)

Insuffisance cardiaque

229 (3,7 %)

280 (4,4 %)

0,7 %

0,82

(0,69-0,98)

Ischémie grave :

douleur thoracique durant plus de 5 minutes, accompagnée de nouvelles variations de l’ECG

d’origine ischémique, alors que le patient reçoit un traitement médical optimal, et nécessitant des interventions

supplémentaires allant du traitement thrombolytique à la revascularisation coronarienne, mais aucune intervention

urgente.

* D'autres traitements standards ont été utilisés au besoin. Tous les patients ont reçu de l'AAS à raison de 75 à

325 mg par jour (moyenne = 160 mg; médiane = 150 mg).

En général, les résultats obtenus dans des populations présentant différentes caractéristiques,

notamment les patients à risque faible ou élevé et recevant d'autres traitements cardiovasculaires

administrés en phase aiguë ou à long terme, correspondaient aux résultats des analyses primaires,

sans égard aux autres traitements ou interventions.

ESSAI CLARITY

On a évalué l’innocuité et l’efficacité du clopidogrel chez des patients présentant un IM aigu avec

sus-décalage du segment ST lors de 2 essais réalisés à double insu, avec randomisation et témoins

placebo, soit CLARITY et COMMIT

.

L’essai CLARITY a porté sur 3 491 patients admis à l’hôpital moins de 12 heures après l’apparition

de symptômes d’IM avec sus-décalage du segment ST et devant recevoir un traitement

thrombolytique. Ces patients ont été randomisés pour recevoir du bisulfate de clopidogrel (dose

d’attaque de 300 mg suivie de 75 mg/jour) ou un placebo, en association avec de l’AAS (dose

d’attaque de 150 à 325 mg suivie de 75 à 162 mg/jour), un agent fibrinolytique et, au besoin, de

l’héparine pendant 48 heures. Les patients ont été suivis durant 30 jours.

Tableau 14 – Résumé des données démographiques de l’essai CLARITY réalisé chez des

patients présentant un IM avec sus-décalage du segment ST

N

o

de l’essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et durée du

traitement

Sujets

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

CLARITY-

TIMI 28

Essai international,

à double insu, avec

randomisation et

témoins placebo

visant à comparer

l’emploi du

bisulfate de

clopidogrel en

association avec de

l’AAS à celui d’un

placebo en

association avec de

l’AAS

Posologie : bisulfate de

clopidogrel (dose d’attaque de

300 mg suivie de 75 mg/jour) ou

un placebo associé à de l’AAS

(dose de 150 à 325 mg le 1

jour, suivie de 75 à 162 mg/jour,

en concomitance avec le

médicament à l’étude)

Voie d’administration : orale

Durée du traitement : Jusqu’au

jour de l’angiographie

inclusivement, au 8

jour de

traitement ou à la sortie de

l’hôpital, selon la première

occurrence.

n

= 3 491

Bisulfate de

clopidogrel :

n

= 1 752

AAS :

n

= 1 739

57,4 ans (de

18 à 79 ans)

Hommes :

80,3 %

Femmes :

19,7 %

Le paramètre principal combinait la survenue d’une nouvelle occlusion artérielle (définie par un

débit sanguin de 0 ou 1 selon les critères de TIMI) observée à l’angiographie réalisée avant la sortie

de l’hôpital, le décès ou une récidive d’IM avant l’angiographie. Chez les patients n’ayant pas subi

d’angiographie, le paramètre principal était le décès ou une récidive d’IM moins de 8 jours après le

premier épisode ou avant la sortie de l’hôpital, selon la première occurrence.

L’évaluation secondaire a été effectuée en tenant compte des paramètres suivants, interprétés selon

une structure hiérarchique établie : un paramètre électrocardiographique précoce (degré de

résolution du segment ST 180 minutes après l’administration de la première dose du médicament à

l’étude), un paramètre angiographique tardif (nouvelle occlusion artérielle observée à

l’angiographie réalisée avant la sortie de l’hôpital) et un paramètre clinique (combinant le décès,

une récidive d’IM ou une récidive d’ischémie [grave ou ayant nécessité une revascularisation]

survenu avant l’angiographie, le 8

jour ou la sortie de l’hôpital, selon la première occurrence).

La majorité des patients étaient de race blanche (89,5 %). Parmi eux, 19,7 % étaient des femmes et

29,2 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Au total, 99,7 % des patients recevaient des agents

fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7 %; non spécifiques de la fibrine : 31,1 %; héparine :

89,5 %), 78,7 % prenaient des bêtabloquants, 54,7 %, des inhibiteurs de l’ECA et 63 %, des

statines.

Le nombre de patients ayant présenté l’un des composants du paramètre principal combiné s’élevait

à 262 (15,0 %) dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel et à 377 (21,7 %) dans le groupe

placebo, ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7 % et une réduction du risque relatif

de 36 % en faveur du traitement par le bisulfate de clopidogrel (IC à 95 % : 0,53-0,76;

p

< 0,001),

comme le montre la Figure 3 ci-dessous.

Figure 3 – Fréquence de survenue d’un composant du paramètre principal combiné lors de

l’essai CLARITY

D’après le risque relatif de nouvelle occlusion artérielle (débit sanguin de 0 ou 1 selon les critères de TIMI),

de décès ou de récidive d’IM avant l’angiographie chez les patients recevant le clopidogrel

vs

un placebo

(RR : 0,64 [0,53-0,76];

p

< 0,001)

Les avantages offerts par le bisulfate de clopidogrel quant au paramètre principal ont été observés

dans l’ensemble des sous-groupes de patients, classés selon l’âge et le sexe, le siège de l’infarctus et

le type d’agent fibrinolytique ou d’héparine utilisé.

Tableau 15 – Composants du paramètre principal (nouvelle occlusion artérielle observée à

l’angiographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, décès ou récidive d’IM avant

l’angiographie, le 8

e

jour ou la sortie de l’hôpital, selon la première occurrence) de l’essai

CLARITY (analyse en intention de traiter)

Clopidogrel

300/75 mg

a

Placebo

a

Risque relatif

(IC de 95 %)

Valeur de p

Occlusion artérielle

Patients ayant présenté l’événement n (%)

Décès

Patients ayant présenté l’événement n (%)

Récidive d’IM

Patients ayant présenté l’événement n (%)

1 640

192 (11,7 %)

1 752

45 (2,6 %)

1752

44 (2,5 %)

1 634

301 (18,4 %)

1 739

38 (2,2 %)

1739

62 (3,6 %)

0,59

(0,48-0,72)

1,17

(0,75-1,82)

0,70

(0,47-1,04)

< 0,001

0,492

0,077

En association avec de l’AAS et l’agent fibrinolytique administré initialement

Les paramètres d’évaluation secondaires sont présentés au tableau suivant :

Tableau 16 – Paramètres d’évaluation secondaires de l’essai CLARITY (analyse en intention

de traiter)

Paramètre secondaire

Clopidogrel

300/75 mg

a

Placebo

a

Valeur de p

Variation

moyenne

IC à 95 %

Résolution du segment ST observée

à l’ECG 180 minutes après

l’administration de la 1

dose du

médicament à l’étude (moyenne

ajustée)

N = 1068

53,0

N = 1021

55,1

0,223

-2,11

-5,50-1,28

Paramètre secondaire

Clopidogrel

300/75 mg

Placebo

Valeur de p

Risque relatif

IC à 95 %

Patients ayant présenté une occlusion

artérielle à l’angiographie réalisée

avant la sortie de l’hôpital (nombre et

pourcentage)

N = 1640

192 (11,7 %)

N = 1634

301 (18,4 %)

<0,001

0,59

0,48-0,72

Patients décédés ou ayant présenté

une récidive d’IM ou une récidive

d’ischémie myocardique (grave ou

ayant nécessité une

revascularisation) avant le début de

l’angiographie réalisée avant la sortie

de l’hôpital

N = 1752

145 (8,3 %)

N = 1739

162 (9,3 %)

0,274

0,88

0,69-1,11

En association avec de l’AAS et l’agent fibrinolytique administré initialement

La valeur de

p

doit être interprétée en tenant compte de la structure hiérarchique des paramètres, comme décrit dans le

protocole de l’essai.

Chez les patients n’ayant pas subi d’angiographie, le paramètre utilisé était le décès ou la survenue de l’événement

moins de 8 jours après le premier épisode ou avant la sortie de l’hôpital, selon la première occurrence.

ESSAI COMMIT

L’essai COMMIT, réalisé à double insu, avec randomisation et témoins placebo, selon un plan

factoriel dichotomique 2 x 2, a porté sur 45 852 patients admis à l’hôpital moins de 24 heures après

le début de symptômes évocateurs d’un IM et présentant des anomalies à l’ECG (sus- ou sous-

décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Ces patients ont été randomisés pour recevoir

du bisulfate de clopidogrel (75 mg/jour) ou un placebo, en association avec de l’AAS

(162 mg/jour), pendant 28 jours ou jusqu’à leur sortie de l’hôpital, selon la première occurrence.

Tableau 17 – Résumé des données démographiques de l’essai COMMIT réalisé chez des

patients présentant un IM avec sus-décalage du segment ST

N

o

de

l’essai

Méthodologie de l’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

du traitement

Sujets à l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

CCS-2/

COMMIT

Essai international, à

double insu, avec

randomisation et témoins

placebo, selon un plan

factoriel dichotomique 2 x

2 visant à comparer

l’emploi du bisulfate de

clopidogrel en association

avec de l’AAS à celui d’un

placebo en association avec

de l’AAS

Posologie : clopidogrel

(75 mg/jour) ou un placebo

associé à de l’AAS

(162 mg/jour en

concomitance avec le

médicament à l’étude)

Voie d’administration :

orale

Durée du traitement :

maximum de 4 semaines

(en milieu hospitalier)

n = 45 852

clopidogrel :

n = 22 961

AAS :

n = 22 891

61,3 ans

(de 15 à 100

ans)

Hommes :

72,2 %

Femmes :

27,8 %

Les paramètres co-principaux étaient le décès toutes causes confondues, de même que la survenue

d’une récidive d’IM, d’un AVC ou du décès du patient, selon la première occurrence.

Parmi les participants à l’essai, 27,8 % étaient des femmes, 58,4 % étaient âgés de 60 ans ou plus

(26 % avaient 70 ans ou plus) et 54,5 % recevaient un traitement fibrinolytique. Comme l’illustrent

le Tableau 18 et les Figures 4 et 5 ci-dessous, le bisulfate de clopidogrel a permis de réduire de

façon statistiquement significative (7 %;

p

= 0,029) le risque relatif de décès toutes causes

confondues, ainsi que le risque relatif de survenue du paramètre combinant une récidive d’IM, un

AVC ou le décès (9 %;

p

= 0,002).

Tableau 18 – Événements survenus lors de l’essai COMMIT

Événement

Bisulfate de

clopidogrel (+

AAS)

(N = 22 961)

Placebo

(+ AAS)

(N = 22 891)

Risque relatif

(IC de 95 %)

Valeur de p

Paramètre combiné : décès, IM ou

AVC*

2121 (9,2 %)

2310 (10,1 %)

0,91 (0,86-0,97)

0,002

Décès

IM non mortel**

AVC non mortel**

1726 (7,5 %)

270 (1,2 %)

127 (0,6 %)

1845 (8,1 %)

330 (1,4 %)

142 (0,6 %)

0,93 (0,87-0,99)

0,81 (0,69-0,95)

0,89 (0,70-1,13)

0,029

0,011

0,33

La différence entre les données du paramètre combiné et la somme des décès, des IM non mortels et des AVC non

mortels s’explique par le fait que 9 patients (2 recevant le clopidogrel et 7 témoins placebo) ont présenté à la fois un

AVC et un IM non mortels.

**Les données sur les IM non mortels et les AVC non mortels ne tiennent pas compte des patients décédés (toutes

causes confondues).

Figure 4 – Fréquence cumulative des décès lors de l’essai COMMIT

*

* Tous les patients traités recevaient de l’AAS.

Figure 5 – Fréquence cumulative des composants du paramètre combiné (récidive d’IM,

AVC ou décès) lors de l’essai COMMIT

* Tous les patients traités recevaient de l’AAS.

Comme le montre la Figure 6, les avantages offerts par le bisulfate de clopidogrel quant au

paramètre combiné ont été observés dans tous les groupes, sans égard à l’âge et au sexe des patients

ni au fait qu’ils recevaient ou non des agents fibrinolytiques, et ce, dès les 24 premières heures.

Figure 6 – Effets proportionnels de l’ajout de bisulfate de clopidogrel à l’AAS sur le paramètre principal combiné

selon les caractéristiques initiales et les sous-groupes de traitements concomitants lors de l’essai COMMIT

FIBRILLATION AURICULAIRE

ESSAI ACTIVE A

Les essais ACTIVE W et ACTIVE A, deux études distinctes réalisées dans le cadre du programme

ACTIVE, réunissaient des patients atteints de fibrillation auriculaire qui présentaient au moins un

facteur de risque d’accident vasculaire. Selon les critères de recrutement, les médecins inscrivaient

à l’essai ACTIVE W les patients qui étaient candidats à un traitement par un antagoniste de la

vitamine K (telle la warfarine). Les patients admis à l’essai ACTIVE A ne pouvaient pas recevoir

de traitement par un antagoniste de la vitamine K pour l’une des deux raisons suivantes : ce

traitement a été jugé inapproprié pour eux ou les patients n’étaient pas disposés à le recevoir (voir

les critères d’admissibilité ci-dessous).

L’essai ACTIVE A (N = 7 554) était une étude multicentrique à double insu, avec randomisation et

groupe placebo, qui avait pour but de comparer un traitement associant le bisulfate de clopidogrel à

75 mg/jour et de l’AAS (N = 3 772) à un traitement par un placebo et de l’AAS (N = 3 782). La

dose recommandée d’AAS était de 75 à 100 mg/jour. Les patients étaient traités pour une période

pouvant aller jusqu’à 5 ans (durée moyenne du traitement : 2,7 ans).

Les patients randomisés dans le cadre du programme ACTIVE souffraient de fibrillation auriculaire

documentée, c’est-à-dire qu’ils étaient atteints d’une forme permanente de fibrillation auriculaire ou

avaient connu au moins 2 épisodes de fibrillation auriculaire intermittente au cours des 6 mois

précédents, et présentaient en plus un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : être âgé de 75

ans ou plus, ou être âgé de 55 à 74 ans et être atteint de diabète sucré nécessitant un traitement

médicamenteux ou avoir des antécédents d’IM ou de coronaropathie documentés, recevoir un

traitement contre l’hypertension générale, avoir déjà subi un accident vasculaire cérébral, un

accident ischémique transitoire ou une embolie systémique hors SNC, présenter une dysfonction

ventriculaire gauche accompagnée d’une fraction d’éjection ventriculaire gauche de moins de 45 %

ou souffrir de maladie vasculaire périphérique documentée. Le score CHADS

moyen s’établissait à

2,0 (extrêmes de 0 et 6).

Dans l’ensemble, 72,6 % des patients admis à l’essai ACTIVE A étaient incapables de prendre un

antagoniste de la vitamine K. Les raisons pour lesquelles les patients ont été admis à l’essai

ACTIVE A plutôt qu’à l’essai ACTIVE W sont décrites au Tableau 19, ci-dessous.

Les critères d’admissibilité des patients à l’essai ACTIVE A (plutôt qu’à l’essai ACTIVE W) étaient

les suivants : refus du patient de prendre de la warfarine, incapacité du patient de satisfaire aux

exigences de la surveillance du RIN, risque hémorragique spécifique et le fait qu’un traitement par

un antagoniste de la vitamine K soit jugé inapproprié selon l’évaluation du médecin.

Tableau 19 : Facteurs ayant influencé la décision d’admettre les patients à l’essai ACTIVE A

Clopidogrel

Placebo

Regroupement par facteur

a

+ AAS

+ AAS

Tous

(N = 3 772)

(N = 3 782)

(N = 7 554)

Risque hémorragique spécifique

870 (23,1 %)

861 (22,8 %)

1 731 (22,9 %)

Incapacité de satisfaire aux exigences de la

surveillance du RIN

810 (21,5 %)

831 (22,0 %)

1 641 (21,7 %)

Traitement par un antagoniste de la vitamine K jugé

inapproprié par le médecin

1 061 (28,1 %)

1 055 (27,9 %)

2 116 (28,0 %)

Préférence du patient seulement

969 (25,7 %)

995 (26,3 %)

1 964 (26,0 %)

Facteur manquant

62 (1,6 %)

40 (1,1 %)

102 (1,4 %)

risque hémorragique spécifique

, on entend l’un ou l’autre des états suivants : prédisposition aux chutes

ou aux traumatismes crâniens, élévation persistante de la tension artérielle à plus de 160/100 mm Hg,

hémorragie grave survenue lors d’un traitement antérieur par des anticoagulants oraux, antécédents

d’alcoolisme grave, insuffisance rénale chronique, ulcère gastroduodénal documenté au cours de la dernière

année, thrombocytopénie ou nécessité de prendre des AINS de façon prolongée. Le risque hémorragique

n’entre pas en ligne de compte dans le facteur

Incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du

RIN

. Il n’entre pas non plus en ligne de compte dans le facteur

Traitement par un antagoniste de la vitamine

K jugé inapproprié par le médecin

tout comme l’incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du

RIN.

Tableau 20 – Résumé des données démographiques de l’essai ACTIVE A réalisé chez des

patients atteints de fibrillation auriculaire

N

o

de

l’essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

du traitement

Sujets

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

ACTIVE A

Essai de

supériorité de

phase 3, à double

insu, avec

randomisation et

groupe placebo,

visant à comparer

l’emploi du

clopidogrel associé

à de l’AAS à celui

de l’AAS seul

Posologie : bisulfate de

clopidogrel (comprimés à

75 mg, 1 fois par jour) +

AAS (de 75 à 100 mg, 1 fois

par jour recommandés) ou

AAS seul (de 75 à 100 mg, 1

fois par jour)

Administration par voie orale

Durée maximale de 5 ans

n = 7 554

bisulfate de

clopidogrel

75 mg/jour +

AAS : n =

3 772;

Placebo +

AAS : n =

3 782

71,0 ans

(de 25 à 102)

Hommes :

58 %

Femmes :

42 %

La population à l’étude était composée essentiellement de patients de race blanche (73,1 %), et

41,8 % des participants à l’essai étaient des femmes. L’âge moyen s’établissait à 71 ± 10,2 ans, et

41,6 % des patients avaient 75 ans ou plus. Au total, 23,0 % des patients recevaient des

antiarythmiques, 52,1 %, des bêtabloquants, 54,6 %, des inhibiteurs de l’ECA et 25,4 %, des

statines.

Le nombre de patients ayant présenté un des accidents permettant d’évaluer le paramètre principal

(temps écoulé avant la première occurrence d’un AVC, d’un IM, ou d’une embolie systémique hors

SNC ou avant le décès d'origine vasculaire) était de 832 (22,1 %) dans le groupe traité par le

bisulfate de clopidogrel et l’AAS, et de 924 (24,4 %) dans le groupe placebo + AAS (voir le Tableau

21).

Tableau 21 : Résumé de l’incidence des événements documentés comme faisant partie du

paramètre principal – première occurrence (analyse en intention de traiter des événements

documentés comme faisant partie du paramètre d’évaluation)

Paramètre principal

Nombre (%) d’événements

Clopidogrel

+ AAS

(N = 3772)

Placebo

+ AAS

(N = 3782)

Réduction du

risque relatif(%)

(IC de 95 %)

Valeur

de p

IM/AVC/embolie systémique hors SNC/décès

d’origine vasculaire

IM (mortel ou non)

AVC (mortel ou non)

Embolie systémique hors SNC

Décès d’origine vasculaire

832 (22,06)

84 (2,23)

285 (7,56)

50 (1,33)

413 (10,95)

924 (24,43)

105 (2,78)

391 (10,34)

48 (1,27)

380 (10,05)

11,1 (de 2,4 à 19,1)

0,0133

Seul le premier événement a été compté.

SNC = système nerveux central; IM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral

Le taux d’événements annuel était de 6,8 % pour le clopidogrel + l’AAS et de 7,6 % pour le placebo + l’AAS.

L’effet bénéfique du traitement associant le bisulfate de clopidogrel et l’AAS a été noté dès les

premiers mois de traitement et s’est maintenu tout au long de l’étude, dont la durée pouvait atteindre

5 ans; l’incidence des événements composant le paramètre principal est demeurée systématiquement

moins élevée dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS.

La réduction du risque d’accidents vasculaires majeurs dans le groupe recevant le bisulfate de

clopidogrel et l’AAS était principalement attribuable à une diminution importante de la fréquence

des accidents vasculaires cérébraux. Des AVC sont survenus chez 285 patients (7,6 %) traités par le

bisulfate de clopidogrel et l’AAS et chez 391 patients (10,3 %) recevant le placebo et l’AAS. La

fréquence des AVC en tant que paramètre d’évaluation secondaire est représentée au Tableau 22 et à

la Figure 7.

Le taux d’AVC ischémiques (paramètre d’évaluation secondaire) était significativement moins élevé

dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,2 %

vs

9,1 %;

réduction du risque relatif de 32,4 %; IC de 95 % : de 20,2 % à 42,7 %) (Tableau 21). On a relevé

une augmentation du nombre d’AVC hémorragiques dans le groupe placebo + AAS en comparaison

du groupe bisulfate de clopidogrel + AAS (de 22 (0,6 %) à 30 (0,8 %); réduction du risque relatif de

-36,3 (il y a augmentation du risque dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS); IC : de -136 à

21,4) (voir le Tableau 22).

Le risque d’AVC de quelque gravité que ce soit (non invalidant, invalidant ou mortel) a été réduit

par l’emploi de bisulfate de clopidogrel en association avec l’AAS. Comparativement au groupe

placebo + AAS, on a relevé dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS 69 cas de moins d’AVC

invalidant ou mortel (score de Rankin modifié de 3 à 6) et 46 cas de moins d’AVC non invalidant

(score de Rankin modifié de 0 à 2).

On a relevé une tendance vers une réduction des taux d’infarctus du myocarde dans le groupe

recevant le bisulfate de clopidogrel et l’AAS (réduction du risque relatif de 21,9 %; IC de 95 % :

de -3 % à 40,7 %;

p

= 0,08). Dans le cas de l’embolie systémique hors SNC et du décès

d’origine vasculaire, les taux étaient semblables dans les deux groupes.

Tableau 22 : Résumé de l’incidence des accidents étudiés comme paramètres secondaires et

autres événements (analyse en intention de traiter des événements documentés)*

Nombre (%) d’événements

Paramètres

Clopidogrel

+ AAS

(N = 3772)

Placebo

+ AAS

(N = 3782)

Réduction du risque

relatif (%)

(IC de 95 %)

Valeur de p

AVC (mortel ou non)

296 (7,85)

408 (10,79)

28,4 (16,8 à 38,3)

0,00001

AVC ischémique

235 (6,23)

343 (9,07)

32,4 (20,2 à 42,7)

AVC hémorragique

30 (0,80)

22 (0,58)

-36,3 (-136 à 21,4)

AVC indéterminé

41 (1,09)

51 (1,35)

19,6 (-21,4 à 46,7)

Mortalité totale

825 (21,87)

841 (22,24)

1,9 (-8,0 à 10,9)

0,6958

IM (mortel ou non)

90 (2,39)

115 (3,04)

21,9 (-3,0 à 40,7)

0,0789

Décès d’origine vasculaire

600 (15,91)

599 (15,84)

-0,2 (-12,2 à 10,5)

0,9759

Embolie systémique hors SNC

54 (1,43)

56 (1,48)

3,5 (-40,3 à 33,6)

0,8521

* Patients chez qui l’événement en question est survenu, même si ce n’était pas nécessairement la première

fois. SNC = système nerveux central; IM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral

L’incidence annuelle des AVC était de 2,4 % pour le clopidogrel + l’AAS et de 3,3 % pour le placebo +

l’AAS.

Figure 7 : Incidence des AVC au fil du temps (événements documentés comme faisant

partie du paramètre d’évaluation secondaire)

L’effet du traitement par le bisulfate de clopidogrel en association avec l’AAS sur le paramètre

d’évaluation principal (c.-à-d. les accidents vasculaires majeurs) et l’AVC s’est manifesté avec

constance dans l’ensemble des sous-groupes, comme le montrent les Figures 8 et 9.

Clopidogrel + AAS

296 patients (7,8 %)

Incidence des AVC (%)

Figure 8 : Risques relatifs dans divers sous-groupes de caractéristiques ou de maladies initiales

selon le traitement pour le paramètre d’efficacité principal de l’essai ACTIVE A

Remarque (regroupements par facteur a posteriori): Par

risque hémorragique spécifique

, on entend l’un ou l’autre des

états suivants : prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, élévation persistante de la tension artérielle à

plus de 160/100 mm Hg, hémorragie grave survenue lors d’un traitement antérieur par des anticoagulants oraux,

antécédents d’alcoolisme grave, insuffisance rénale chronique, ulcère gastroduodénal documenté au cours de la dernière

année, thrombocytopénie ou nécessité de prendre des AINS de façon prolongée. Le risque hémorragique n’entre pas en

ligne de compte dans le facteur

Incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN

. Il n’entre pas non plus

en ligne de compte dans le facteur

Traitement par un antagoniste de la vitamine K jugé inapproprié par le médecin

tout

comme l’incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN.

Clopidogrel

+AAS

Avantage clopidogrel

+ AAS

Figure 9 : Risques relatifs dans divers sous-groupes de caractéristiques ou de maladies initiales

selon le traitement pour le paramètre AVC de l’essai ACTIVE A

* Chez les patients atteints de maladie artérielle périphérique, la limite supérieure de l’intervalle de confiance est de

2,46. Remarque (regroupements par facteur a posteriori) : Par

risque hémorragique spécifique

, on entend l’un ou l’autre

des états suivants : prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, élévation persistante de la tension artérielle

à plus de 160/100 mm Hg, hémorragie grave survenue lors d’un traitement antérieur par des anticoagulants oraux,

antécédents d’alcoolisme grave, insuffisance rénale chronique, ulcère gastroduodénal documenté au cours de la dernière

année, thrombocytopénie ou nécessité de prendre des AINS de façon prolongée. Le risque hémorragique n’entre pas en

ligne de compte dans le facteur

Incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN

. Il n’entre pas non plus

en ligne de compte dans le facteur

Traitement par un antagoniste de la vitamine K jugé inapproprié par le médecin

tout

comme l’incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN.

Clopidogrel

+AAS

Avantage clopidogrel

+ AAS

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamique :

Le clopidogrel est un puissant inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, actif

in vivo

contre un large

spectre d'inducteurs. Son pouvoir antiagrégant lui confère une forte activité antithrombotique dans

divers modèles de thrombose et permet d’allonger le temps de saignement. Il inhibe également

l'hyperplasie myo-intimale faisant suite à une lésion de l'endothélium vasculaire en empêchant

l'adhésion des plaquettes.

Le profil pharmacologique du clopidogrel peut se résumer ainsi :

Effet antiagrégant :

Administré à diverses espèces animales, le clopidogrel inhibe

l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP) et par d'autres agonistes

libérant l'ADP des plaquettes. Le clopidogrel est inactif

in vitro

. L'impossibilité d'identifier

un métabolite actif dans le plasma et la durée prolongée de l'effet sur les plaquettes indiquent

que le composé actif formé par le métabolisme du clopidogrel dans le foie (probablement un

dérivé labile hautement réactif) interagit rapidement avec les plaquettes et provoque une

modification irréversible au niveau du récepteur de l'ADP.

Hémostase :

Après le traitement par le clopidogrel, on a observé un allongement du temps de

saignement relié à la dose. Cet effet est relié à l'activité antiagrégante, puisque le clopidogrel

n’a pas d’activité anticoagulante ni fibrinolytique.

Thrombose :

Le clopidogrel empêche la formation de thrombi dans une grande variété de

modèles. Ce phénomène est conforme à la capacité du clopidogrel à réduire l'agrégation

induite par divers agonistes. Le déclenchement et l'intensité de l'effet antithrombotique du

clopidogrel sont en étroite corrélation avec ceux décrits de son activité antiagrégante.

Athérogenèse :

Le clopidogrel réduit le développement de l'hyperplasie intimale consécutive

aux lésions endothéliales. Cet effet est principalement attribuable à l'inhibition de l'adhésion

des plaquettes et à la libération de facteurs de croissance plaquettaires au site de la lésion

vasculaire.

Des études visant à déterminer les propriétés pharmacologiques générales du clopidogrel ont porté

sur les principaux systèmes et appareils, dont le système nerveux central (souris, rat), le système

nerveux autonome (chien), l’appareil cardiovasculaire (rat, chien), l’appareil respiratoire (chien,

cobaye), l’appareil digestif (souris, rat) et l’appareil urinaire (rat). On a également évalué son

activité anti-inflammatoire (rat).

On a observé des effets indésirables mineurs aux fortes doses uniquement (≥ 62,5 mg/kg) (voir le

Tableau 23 ci-dessous). Le ratio élevé entre ces doses et les doses antiagrégantes efficaces contre la

thrombose (DE

~ de 1 à 5 mg/kg) indique que le clopidogrel procure une large marge de sécurité.

Tableau 23 – Résumé des principaux effets pharmacodynamiques généraux du clopidogrel

Système/

Appareil

Espèce

Dose (Mg/Kg)

Effets

Nerveux

Souris

250 (orale)

Léger effet analgésique d'origine périphérique (de 20 à 30 %

Souris

62,5 à 250 (orale)

Légère potentialisation de la narcose induite par les

barbituriques (de 15 à 40 %

125 à 250 (orale)

Légères variations de l'EEG (similaires à celles induites par

les agents nootropes)

Cardiovasculaire

Chien

125 à 250 (ID

Diminution du débit cardiaque (de -15 à 25 %

Respiratoire

Chien

62,5 à 250 (ID

Légère augmentation de la fréquence respiratoire (de 5 à 7

cycles/min

Cobaye

250 (ID

Effet antagoniste modéré transitoire sur le bronchospasme

induit par la sérotonine

Digestif

200 (orale)

Diminution (-36 %

) de la vidange gastrique

a : modification comparativement à la valeur moyenne notée chez le groupe témoin

b : modification comparativement aux valeurs avant l’administration

c : ID = voie intraduodénale

Pharmacocinétique :

Les propriétés pharmacocinétiques du clopidogrel ont été étudiées chez le rat et le singe après

l’administration d’une dose unique par voie orale. L’absorption du clopidogrel par voie orale était

totale chez le rat alors qu’elle était estimée à environ 80 % chez le singe. La concentration

plasmatique de clopidogrel était supérieure chez les rats femelles que chez les rats mâles. Dans la

plage posologique de 20 à 400 mg/kg de clopidogrel, les concentrations plasmatiques de clopidogrel

chez le rat ont augmenté proportionnellement à la dose administrée, alors que chez le singe ces

concentrations ont augmenté plus que proportionnellement par rapport à la dose. Suite à

l’administration de clopidogrel marqué au

C chez le rat, l’excrétion de radioactivité s’effectuait

principalement dans les selles (par la bile) alors que chez le singe, la radioactivité était à peu près

excrétée en quantités égales dans les urines et les selles. La répartition du clopidogrel marqué au

a été étudiée chez le rat et la radioactivité a principalement été retrouvée dans les organes excréteurs

et le pancréas. Le transfert de radioactivité à travers la barrière hématoencéphalique était faible. Au

cours de la gestation, de faibles taux de radioactivité ont été retrouvés dans l’embryon ou les fœtus

et dans le placenta. Chez le rat comme chez le singe, on a constaté trois voies métaboliques

principales pour le clopidogrel : (i) l’hydrolyse du groupe ester par les carboxylestérases, (ii) la

sulfoxydation et (iii) l’oxydation de la tétrahydropyridine.

TOXICOLOGIE

Des études de toxicité précliniques ont été menées sur le bisulfate de clopidogrel pour évaluer ses

effets généraux, carcinogènes, génotoxiques et immunogènes, de même que ses effets sur la

reproduction et ses effets accessoires.

Toxicité aiguë

À des doses uniques très élevées de clopidogrel administré par voie orale (≥ 1 500 mg/kg chez les

rongeurs et ≥ 500 mg/kg chez les babouins), une congestion pulmonaire ou une respiration très

difficile et une mauvaise tolérance gastrique (érosions gastriques et/ou vomissements) ont été

signalées chez les rats, les souris et les babouins. Chez les souris, la valeur de la DL

orale était

d’environ 2 603 mg/kg chez les mâles et d’environ 2 379 mg/kg chez les femelles. La valeur de la

intraveineuse était d’environ 160 mg/kg chez les mâles comme chez les femelles. Chez les

rats, la valeur de la DL

était d’environ 2 420 mg/kg chez les mâles et d’environ 1 910 mg/kg chez

les femelles. La valeur de la DL

intraveineuse était d’environ 110 mg/kg chez les mâles comme

chez les femelles.

Toxicité chronique

Lors d’études précliniques chez les rats et les babouins, les effets les plus fréquemment observés

avec des doses très élevées (> 300 x la dose thérapeutique de 75 mg/jour sur une base mg/kg) étaient

des gastrites aiguës, des érosions gastriques et/ou des vomissements. À de plus faibles doses, une

augmentation du poids du foie a été observée chez les souris, les rats et les babouins, accompagnée

d’élévations des taux plasmatiques de cholestérol chez les rats et les babouins et d’une légère

hypertrophie du réticulum endoplasmique lisse dans les hépatocytes centrolobulaires des rats.

Aucune modification histopathologique n’a été observée chez les souris ou les babouins. Les

résultats des examens du foie étaient la conséquence d’un effet sur les enzymes du métabolisme

hépatique observé à des doses élevées, un phénomène dont on sait généralement qu’il ne concerne

pas les humains recevant des doses thérapeutiques plus faibles. Après un an de traitement à des

doses représentant 7 - 9 x (chez le rat) ou 10 - 23 x (chez le babouin) l’exposition constatée chez les

humain recevant la dose clinique de 75 mg/jour, aucun de ces effets n’a été observé.

Carcinogénicité

Aucune preuve de tumorigénicité n’a été trouvée lorsque le clopidogrel a été administré pendant 78

semaines à des souris et pendant 104 semaines à des rats, à des doses atteignant ≤ 77 mg/kg/jour,

représentant des expositions plasmatiques > 25 x supérieures à celles observées chez l’homme à la

dose quotidienne recommandée de 75 mg/jour.

Mutagénicité

Le clopidogrel s’est révélé non génotoxique dans quatre tests

in vitro

(test d’Ames, test de réparation

de l’ADN dans des hépatocytes de rats, test de mutation génétique dans des fibroblastes de hamsters

de Chine et test d’aberration chromosomique dans des lymphocytes humains).

In vivo

, le clopidogrel

n’avait aucune activité clastogène lors du test du micronoyau effectué par voie orale chez des souris.

Tératogénicité et altération de la fertilité

Le clopidogrel s’est avéré n’avoir aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles et n’était pas

tératogène chez les rats ou les lapins (à des doses ≤ 52 x la dose recommandée chez l’homme sur

une base mg/m

). Le clopidogrel administré à des rates allaitantes a entraîné un léger retard de

développement chez la progéniture. Des études pharmacocinétiques spécifiques, effectuées avec du

clopidogrel radiomarqué, ont démontré que la molécule-mère ou ses métabolites sont excrétés dans

le lait. Par conséquent, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (faible palatabilité) ne peut être

exclu.

Autres études

Le clopidogrel ne s’est pas avéré toxique pour les cellules souches pluripotentes de la moelle

osseuse de souris et n’a entraîné aucun effet immunotoxique chez les rats et les babouins. Chez le

cochon d’Inde, le clopidogrel n’a pas d’activité antigénique et n’avait pas d’activité phototoxique ni

photoallergique.

Lors d'un test

in vitro

pour l’inhibition de la communication intercellulaire de cellules hépatiques en

culture, le clopidogrel n’a pas eu d’activité stimulante.

RÉFÉRENCES

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atherosclerotic patients. Thromb Haemost. 1996;76: 6:939-943.

CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in

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Collet JP et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with

clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. The Lancet 2009;373:309-317.

COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative

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20: 1925-34.

Monographie de produit pour PLAVIX (Sanofi-Aventis Canada Inc.); date de révision : le 8

octobre 2019; numéro de contrôle : 229510.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

IPG-CLOPIDOGREL

(Comprimés de clopidogrel)

Lisez attentivement ce feuillet avant de commencer à prendre

IPG-CLOPIDOGREL et à chaque fois que vous renouvelez votre

prescription. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne

donc pas tous les renseignements pertinents au sujet d’IPG-

CLOPIDOGREL. Parlez de votre état médical et de votre

traitement à votre professionnel de la santé et demandez-lui s’il

possède de nouveaux renseignements au sujet d’IPG-

CLOPIDOGREL.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Raisons d’utiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit IPG-CLOPIDOGREL parce que

des caillots indésirables (thrombi) risquent de se former dans

votre sang. Ces caillots peuvent se manifester de différentes

manières, par exemple, un accident vasculaire cérébral (AVC),

une angine de poitrine instable, une crise cardiaque ou une

maladie vasculaire périphérique (douleur aux jambes au repos

ou pendant la marche). Vous devez prendre IPG-

CLOPIDOGREL pour empêcher la formation d’autres caillots

et réduire le risque d’angine de poitrine instable, de crise

cardiaque ou d’un autre AVC.

Votre médecin peut aussi vous avoir prescrit IPG-

CLOPIDOGREL parce que vous avez des battements de cœur

irréguliers, un trouble appelé

fibrillation auriculaire

, et que vous

ne pouvez pas prendre de médicaments de type

anticoagulants

oraux

(p. ex., la warfarine) qui préviennent la formation de

nouveaux caillots et empêchent les caillots existants de grossir.

Vous devriez avoir été informé que les anticoagulants oraux sont

plus efficaces que l’acide acétylsalicylique (AAS) ou que

l’association d’IPG-CLOPIDOGREL et d’AAS pour traiter ce

trouble. Si vous ne pouvez pas prendre d’anticoagulants oraux,

votre médecin devrait vous avoir prescrit un traitement associant

IPG-CLOPIDOGREL et l’AAS, car celui-ci est plus efficace que

la prise d’AAS seul.

Assurez-vous de parler à votre médecin avant de prendre IPG-

CLOPIDOGREL si vous présentez un risque d’hémorragie

élevé.

Ce médicament vous a été prescrit personnellement; n’en donnez

pas à d’autres.

Effets de ce médicament :

Les comprimés IPG-CLOPIDOGREL font partie d’un groupe de

médicaments appelés « antiagrégants plaquettaires ». Les

plaquettes sont de très petites cellules sanguines, plus petites que

les globules rouges et les globules blancs, qui s’agglutinent les

unes aux autres lors de la coagulation du sang. En empêchant les

plaquettes de s’agglutiner, les antiagrégants plaquettaires

réduisent le risque de formation de caillots dans le sang

(phénomène appelé thrombose).

Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Ne prenez pas IPG-Clopidogrel si vous :

êtes allergique au bisulfate de clopidogrel ou à l’une des

substances du comprimé (voir ci-dessous).

prenez de la répaglinide, un médicament utilisé pour

réduire la glycémie chez les diabétiques

souffrez d’un trouble pouvant causer des hémorragies, par

exemple un ulcère d’estomac.

souffrez d’un trouble hépatique.

Ingrédient actif :

Bisulfate de clopidogrel

Ingrédients non médicinaux :

Hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution,

hypromellose, huile de ricin hydrogénée, lactose monohydraté,

oxyde de fer rouge, mannitol, cellulose microcristalline,

polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et triacétine.

Formes posologiques :

IPG-CLOPIDOGREL est offert en comprimés dosés à 75 mg et

300 mg. Les comprimés à 75 mg sont présentés sous forme de

comprimés pelliculés roses, ronds et biconvexes portant

l’inscription gravée « 11 » sur une face et aucune inscription sur

l’autre.

Les comprimés IPG-CLOPIDOGREL à 300 mg sont présentés

sous forme de comprimés pelliculés roses, en forme de capsules

biconvexes, portant l’inscription gravée « 10 » sur une face et

aucune inscription sur l’autre.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser IPG-CLOPIDOGREL si vous :

souffrez d’un trouble médical causant des hémorragies,

par exemple un ulcère d’estomac ou un trouble sanguin

qui fait en sorte que vous saignez plus facilement et avez

tendance à saigner pendant plus de 10 minutes sans être

médicamenté.

prenez d’autres médicaments comme

l’acide acétylsalicylique [AAS]),

anticoagulants comme la warfarine, l’héparine,

l’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban,

des antidépresseurs oraux (inhibiteurs sélectifs

du recaptage de la sérotonine -- ISRS) tels que

la fluvoxamine et la fluoxétine

des anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS;

médicaments qui servent à traiter les troubles

des muscles ou des articulations de nature

douloureuse et/ou inflammatoire].

prenez des médicaments utilisés pour le traitement des

ulcères d’estomac et de l’acidité gastrique (p. ex.,

l’oméprazole).

êtes enceinte, vous êtes devenue enceinte pendant le

traitement par IPG-CLOPIDOGREL ou vous allaitez un

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

enfant.

avez récemment subi une intervention chirurgicale (y

compris dentaire).

allez subir une intervention chirurgicale. Votre médecin

pourrait alors vous demander de ne pas prendre IPG-

CLOPIDOGREL pendant 5 à 7 jours avant

l’intervention.

êtes allergique à certains médicaments, dont le prasugrel

ou la ticlopidine.

IPG-CLOPIDOGREL n’est pas recommandé pour les enfants ou

les adolescents de moins de 18 ans.

Si, durant votre traitement par IPG-CLOPIDOGREL, vous

présentez un saignement excessif, ne cessez pas de prendre IPG-

CLOPIDOGREL, mais allez voir votre médecin ou appelez-le

sans tarder.

Si vous consultez un autre médecin ou un dentiste pendant le

traitement par IPG-CLOPIDOGREL, vous devez lui signaler que

vous prenez IPG-CLOPIDOGREL.

INTERACTIONS AVEC LE MÉDICAMENT

Avisez votre professionnel de la santé de tous les médicaments

que vous prenez, y compris tous les drogues, vitamines,

minéraux, suppléments naturels ou produits de médecine douce.

Les médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec IPG-

CLOPIDOGREL comprennent :

l’aspirine (AAS) utilisée pour traiter la douleur, la fièvre

et l’inflammation;

les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), utilisés

pour traiter les douleurs et/ou inflammations des

muscles ou des articulations;

les opioïdes : lorsque vous êtes traité avec IPG-

CLOPIDOGREL, vous devez informer votre mdecin

avant de vous prescrire un opioïde *(utilisé pour traiter

la douleur sévère);

les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

(ISRS) comme la fluvoxamine, la fluoxétine, utilisés

pour traiter la dépression;

les médicaments utilisés pour réduire la coagulation

sanguine, tels que l’héparine, la warfarine, l’abciximab,

l’eptifibatide, le tirofiban et

les antiacides (comme l’oméprazole) utilisés pour traiter

l’indigestion ou les aigreurs.

le répaglinide, un médicament utilisé pour réduire la

glycémie chez les diabétiques.

le paclitaxel, utilisé pour traiter plusieurs types de

cancer.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle pour adultes :

Adultes (y compris les personnes âgées) :

Prenez 1 comprimé IPG-CLOPIDOGREL à 75 mg par jour, par

voie orale. Vous pouvez prendre IPG-CLOPIDOGREL avec ou

sans aliments. Il est important de prendre le médicament

régulièrement, à la même heure chaque jour. Si vous avez eu de

l’angine de poitrine instable ou une crise cardiaque, vous pouvez

prendre une dose d’attaque unique de 300 mg, puis 1 comprimé

de 75 mg chaque jour.

Si vous êtes atteint de fibrillation auriculaire, la posologie

habituelle consiste à prendre 1 comprimé IPG-CLOPIDOGREL

à 75 mg par jour ainsi que de l’AAS à raison de 75 à 100 mg par

jour.

IPG-CLOPIDOGREL devrait être pris à long terme, sous la

surveillance d’un médecin.

Surdose :

vous

croyez

avoir

pris

trop

grande

quantité

d’IPG-

CLOPIDOGREL,

communiquez

immédiatement

avec

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le

centre

antipoison

votre

région,

même

l'absence

symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose d’IPG-CLOPIDOGREL et

que vous vous en rendez compte dans les 12 heures suivant

l’heure de prise habituelle du médicament, prenez le comprimé

oublié immédiatement et le comprimé suivant à l’heure

habituelle. Si vous oubliez de prendre une dose et que vous vous

en rendez compte plus de 12 heures après l’heure de prise

habituelle du médicament, prenez simplement le comprimé

suivant à l’heure habituelle. Ne prenez pas 2 comprimés à la fois

pour compenser la dose oubliée. Si vous utilisez le médicament

présenté dans des plaquettes alvéolées, vous pouvez vérifier le

jour où vous avez pris votre dernier comprimé IPG-

CLOPIDOGREL en regardant le calendrier imprimé au dos de la

plaquette alvéolée.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires peuvent comprendre :

douleurs articulaires et/ou musculaires

douleur abdominale, diarrhée, indigestion (aigreurs)

nausée, vomissements, constipation, perte du gout (agueusie),

altération du gout (dysgueusie)

étourdissements, céphalées

sensation de picotements dans les bras et/ou les jambes

éruption cutanée, démangeaisons

ecchymoses

hypertrophie mammaire chez l’homme

Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, il faudra

probablement un peu plus longtemps pour que le saignement

s’arrête. En cas de coupure ou de blessure mineure (si vous vous

coupez en vous rasant, par exemple), ce n’est pas grave.

Toutefois, si vous avez des doutes, consultez votre médecin sans

tarder.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Si l’un ou l’autre de ces effets vous affecte gravement, parlez-

en avec votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre médecin

ou votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

sollicitez

immédiatement

des soins

médicaux

d'urgence.

Seulement

pour les

effets

secondaires

Dans tous

les cas

Fréquent

Saignement de nez

Troubles

hémorragiques :

sang dans les

selles, l’urine ou

les yeux,

vomissement de

sang, toux avec

crachats de sang,

éruption cutanée

avec taches

violacées

Réaction

allergique :

éruption cutanée,

urticaire, enflure

du visage, des

lèvres, de la langue

et de la gorge;

difficulté à avaler

ou à respirer

Peu fréquent

Fièvre, signes

d’infection, fatigue

extrême,

Troubles du foie.

Jaunissement de la

peau ou des yeux,

urines foncées,

nausée,

vomissements,

perte d’appétit

Saignement

dans le

cerveau :

Grave céphalée

soudaine,

faiblesse, perte

de la parole ou

de la vision,

confusion,

nausée,

vomissements,

convulsions,

perte de

conscience

Très rare

Poumon

éosinophile

toux,

fièvre, difficulté à

respirer et sueurs

nocturnes

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre médecin

ou votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

sollicitez

immédiatement

des soins

médicaux

d'urgence.

Seulement

pour les

effets

secondaires

Dans tous

les cas

Le syndrome de

Kounis :

combinaison de

symptômes et de

signes de

réaction

allergique et de

crise cardiaque

ou d’angine

instable,

accompagnée de

douleur

thoracique,

d’essoufflement,

de faiblesse, de

nausée, de

vomissements,

de syncope, de

prurit,

d’urticaire, de

transpiration

excessive

soudaine, d’une

pâleur

inhabituelle, de

palpitations,

d’hypotension ou

d’un rythme

cardiaque ralenti.

Fréquence

inconnue

Symptômes

persistants de

faible taux de

sucre dans le

sang, tels que :

transpiration,

tremblement,

étourdissement,

mal de tête et

vision trouble.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu ressenti lors de la prise d’IPG-CLOPIDOGREL,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être associé

à l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets indésirables

(http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/report-

declaration/index-fra.php) pour l’information relative à la

déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la

prise en charge des effets secondaires, communiquez avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

Rangez les comprimés IPG-CLOPIDOGREL dans un endroit sûr,

hors de la portée et de la vue des enfants. Ne les placez pas près

d’un radiateur, sur le rebord d’une fenêtre, ni dans un endroit

humide. Laissez les comprimés dans leur emballage jusqu’à

l’utilisation.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Si vous voulez de plus amples renseignements à propos

d’IPG-CLOPIDOGREL :

Consultez votre professionnel de la santé

Vous trouverez ce document destiné aux patients et la

monographie complète du produit rédigée pour les

professionnels de la santé en visitant le site de Santé

Canada (http://hc-sc.gc.ca/index-fra.php); le site web

fabricant Marcan Pharmaceuticals

www.marcanpharma.com ou en appelant au 1-855-627-

2261.

Ce dépliant a été rédigé par :

Marcan Pharmaceuticals Inc.

2, chemin Gurdwara, Suite 112

Ottawa, Ontario

Canada K2E 1A2

Date de révision : Le 3

décembre

2019

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