FLUCONAZOLE IN SODIUM CHLORIDE INJECTION USP

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Contenant en plastique de solution injectable de 100 mL et 200 mL (perfusion intraveineuse 2 mg/mL)

Agent antifongique

Corporation Baxter

DATE DE RÉVISION :

7125 Mississauga Road 09 octobre 2020

Mississauga (Ontario)

Canada L5N 0C2

Numéro de contrôle de la présentation : 243891

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Table des matières

PART I: HEALTH PROFESSIONAL INFORMATION ................................................................. 3

SUMMARY

PRODUCT

INFORMATION ......................................................................................... 3

INDICATIONS

CLINICAL

USE .............................................................................................. 3

CONTRAINDICATIONS ................................................................................................................... 3

WARNINGS

PRECAUTIONS .................................................................................................. 4

ADVERSE

REACTIONS .................................................................................................................... 7

DRUG

INTERACTIONS .................................................................................................................. 12

OVERDOSAGE ................................................................................................................................ 27

ACTION

CLINICAL

PHARMACOLOGY ............................................................................. 28

STORAGE

STABILITY .......................................................................................................... 32

SPECIAL

HANDLING

INSTRUCTIONS ........................................................................................ 32

DOSAGE

FORMS,

COMPOSITION

PACKAGING .............................................................. 32

PART II: SCIENTIFIC INFORMATION ....................................................................................... 34

PHARMACEUTICAL

INFORMATION .......................................................................................... 34

CLINICAL

TRIALS .......................................................................................................................... 34

DETAILED

PHARMACOLOGY ..................................................................................................... 39

MICROBIOLOGY ............................................................................................................................ 40

TOXICOLOGY ................................................................................................................................. 44

REFERENCES .................................................................................................................................. 53

PART III: CONSUMER INFORMATION ...................................................................................... 57

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Contenant en plastique de solution injectable de 100 mL et 200 mL (perfusion intraveineuse 2 mg/mL)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

Perfusion intraveineuse

200 mg/100 mL,

400 mg/200 mL

Chlorure de sodium

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP est indiqué pour :

le traitement de la candidose oropharyngée et œsophagienne. Le fluconazole

est également

efficace pour traiter les candidoses généralisées graves, notamment urinaires, péritonéales et

pulmonaires.

le traitement de la méningite cryptococcique;

la prévention des récurrences de méningite cryptococcique chez les patients atteints du syndrome

d’immunodéficience acquise (SIDA).

Avant le traitement, les spécimens pour les cultures fongiques et autres analyses de laboratoire

(sérologie,

histopathologie)

doivent

être

obtenus

afin

d’isoler

d’identifier

organismes

responsables. Il est possible d’amorcer le traitement avant de connaître les résultats des cultures et autres

analyses de laboratoire, mais le traitement anti-infectieux devra être ajusté en conséquence dès

l’obtention des résultats.

Prophylaxie :

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP est également indiqué

pour diminuer l’incidence des candidoses en cas de transplantation de moelle osseuse chez des patients

qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique et/ou une radiothérapie.

CONTRE-INDICATIONS

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP est contre-indiqué chez

les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité au fluconazole, à l’un de ses excipients ou à un autre

composé azolé.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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L’administration concomitante de médicaments reconnus pour prolonger l’intervalle QT, qui sont

métabolisés par l’enzyme CYP3A4, tels que l’érythromycine, la pimozide et la quinidine, est contre-

indiquée chez les patients recevant du fluconazole

(voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Importantes mises en garde et précautions

FLUCONAZOLE

INJECTABLE

DANS

CHLORURE

SODIUM

USP

doit

être

administré avec prudence aux patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique.

Atteinte hépatique :

le fluconazole a été associé à de rares cas d’hépatotoxicité grave, notamment des

cas mortels, principalement chez des patients atteints d’une maladie grave sous-jacente. Dans les cas

d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucun lien direct n’a été mis en évidence avec la dose

quotidienne totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge du patient. Sauf exception, l’hépatotoxicité

du fluconazole est généralement réversible après interruption du traitement. Les patients qui présentent

anomalies

résultats

épreuves

fonction

hépatique

durant

traitement

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP doivent faire l’objet

d’une étroite surveillance pour déceler l’apparition d’une affection hépatique plus grave. Il faut

interrompre

l’administration

FLUCONAZOLE

INJECTABLE

DANS

CHLORURE

SODIUM USP en cas de signes et symptômes cliniques suggérant une affection hépatique attribuable

au fluconazole.

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement rénal

(voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Une insuffisance surrénalienne a été signalée chez des patients prenant d’autres agents azolés (p. ex. le

kétoconazole). Une insuffisance surrénalienne réversible a été signalée chez des patients lors de la

prise de fluconazole ou lors de l’interruption de celle-ci (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Anaphylaxie : de rares cas d’anaphylaxie ont été signalés.

Appareil cutané : les patients ont rarement développé des affections cutanées exfoliatives durant le

traitement par le fluconazole

Chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves

(principalement le SIDA et une malignité), ces affections ont rarement eu une issue fatale. Il convient

de surveiller étroitement les patients chez qui des éruptions cutanées se manifestent durant le

traitement par le FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP et

d’interrompre l’administration du médicament si les lésions évoluent.

Sensibilité/résistance

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Le développement d’une résistance au fluconazole n’a pas été étudiée; on a toutefois signalé des cas de

surinfection par des espèces de

Candida

autres que

C. albicans

, qui sont souvent intrinsèquement non

sensibles au fluconazole (p. ex.,

Candida krusei

). Ces types de cas exigent parfois un autre traitement

antifongique.

Comme pour d’autres anti-infectieux utilisés à des fins prophylactiques, la prudence médicale impose

de faire un usage judicieux du fluconazole en prophylaxie, compte tenu du risque théorique d’émergence

de souches résistantes.

Allongement de l’intervalle QT

Certains dérivés azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l’intervalle QT sur

un électrocardiogramme. Dans le cadre de la pharmacovigilance, de très rares cas d’allongement de

l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients prenant du fluconazole. Ces

cas se sont présentés, entre autres, chez des patients gravement malades présentant plusieurs facteurs

de risque combinés, notamment une cardiopathie structurelle, des anomalies électrolytiques, et des

médicaments administrés en concomitance, susceptibles d’avoir contribué à la réaction. Les patients

présentant une hypokaliémie ou une insuffisance cardiaque avancée sont plus susceptibles de présenter

des arythmies ventriculaires et des torsades de pointes menaçant le pronostic vital. Le risque

d’événements proarythmiques augmente avec l’administration concomitante d’autres médicaments

provoquant l’allongement de l’intervalle QT tels que certains antiarythmiques, antihistaminiques,

psychotropes ou antibactériens. L’administration concomitante de ces médicaments doit être faite avec

prudence et sous étroite surveillance (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP doit être administré avec

prudence à ces patients, car leur état est susceptible de conduire à une arythmie

(voir Interactions

médicamenteuses – Médicaments allongeant l’intervalle QTc, ESSAIS CLINIQUES – Étude sur

les interactions médicamenteuses et EFFETS INDÉSIRABLES).

Médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4

Le fluconazole est un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4, ainsi qu’un puissant inhibiteur de

l’isoenzyme CYP2C19. Les patients traités par le fluconazole qui reçoivent un traitement concomitant

par des médicaments présentant un intervalle thérapeutique étroit qui sont métabolisés par le CYP2C9,

le CYP2C19 et le CYP3A4 doivent faire l’objet d’une surveillance (voir

CONTRE-INDICATIONS

Populations particulières

Femmes enceintes :

Le fluconazole ne doit pas être administré aux femmes enceintes sauf chez les patientes présentant une

infection fongique grave ou menaçant le pronostic vital et chez qui les avantages escomptés de

l’administration de FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

(fluconazole)

l’emportent sur les risques pour le fœtus. Si le médicament est utilisé en cours de

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grossesse, ou si une grossesse survient pendant le traitement, il importe d’informer la patiente du

risque auquel le fœtus est exposé.

Des cas rapportés et des études observationnelles ont semblé montrer un risque accru d’avortement

spontané et d’anomalies congénitales chez des nourrissons dont les mères avaient reçu une dose aussi

faible que 150 mg de fluconazole en dose unique ou en dose répétées pendant le premier trimestre.

Des cas d’anomalies congénitales multiples ont été signalés chez des nourrissons dont les mères

avaient reçu de fortes doses (400 à 800 mg/jour) de fluconazole pour traiter une coccidioïdomycose

(indication non autorisée). Dans tous les cas signalés, l’exposition au fluconazole a commencé dès le

premier trimestre et a duré trois mois ou plus.

On a signalé des cas d’anomalies congénitales rares et particuliers chez des nourrissons dont les mères

avaient reçu des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour) pendant une grande partie ou la

totalité du premier trimestre de grossesse. Les anomalies notées étaient les suivantes : brachycéphalie,

faciès anormal, développement anormal de la voûte crânienne, fente palatine, incurvation du fémur,

côtes anormalement minces et os anormalement longs, arthrogrypose et cardiopathie congénitale.

Les anomalies signalées sont comparables à celles que les études réalisées chez des animaux ont mises

en évidence (voir

TOXICOLOGIE

Femmes qui allaitent :

Le fluconazole étant sécrété dans le lait maternel en concentrations similaires à celles du plasma, son

administration n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pour toute la durée du

traitement par FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

et pendant

environ une semaine (5 à 6 demi-vies) après la prise de la dernière dose (voir

Femmes enceintes

Enfants:

Un essai contrôlé, randomisé, ouvert a démontré l’efficacité du fluconazole pour traiter la candidose

oropharyngée chez des enfants âgés de 6 mois à 13 ans.

Lors d’une étude non comparative auprès d’enfants présentant des infections fongiques généralisées

graves, le fluconazole a été efficace dans le traitement de la septicémie à Candida (10 patients guéris sur

11) et la candidose disséminée (5 patients sur 6 guéris ou dont l’état s’est amélioré).

Le fluconazole a été efficace pour enrayer la méningite cryptococcique et/ou l’infection cryptococcique

disséminée dans un groupe de 6 enfants traités dans le cadre d’une étude humanitaire du fluconazole

pour le traitement des mycoses graves ou menaçant le pronostic vital. On ne dispose d’aucun

renseignement concernant l’efficacité du fluconazole pour le traitement primaire de la méningite

cryptococcique chez l’enfant.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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En outre, la possibilité d’administrer le

fluconazole

aux enfants atteints de méningite cryptococcique,

d’œsophagite à candida ou de candidose généralisée s’appuie sur le fait que ce médicament est

approuvé pour traiter les mêmes affections chez l’adulte; par ailleurs, des études pharmacocinétiques

menées chez l’enfant (voir

PHARMACOLOGIE

) ont établi la proportionnalité des doses indiquées

pour les enfants et des doses pour adultes (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

On a établi l’innocuité du fluconazole chez l’enfant après l’avoir administré à 577 enfants âgés de 1 jour

à 17 ans ayant reçu des doses allant de 1 à 15 mg/kg/jour pendant 1 à 1 616 jours (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

L’efficacité du fluconazole n’a pas été établie chez les enfants de moins de 6 mois. Un petit nombre de

patients (29) âgés de 1 jour à 6 mois ont été traités sans problèmes avec le fluconazole.

Personnes âgées :

Le fluconazole

a été bien toléré par des patients de 65 ans et plus.

Le fluconazole est éliminé principalement par excrétion rénale sous forme intacte. Étant donné que les

patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale réduite, il faut faire preuve de

prudence chez ces patients et ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine. Il peut

être utile de surveiller la fonction rénale.

Chez un petit nombre de patients âgés ayant reçu une transplantation de moelle osseuse avec un

traitement prophylactique par le fluconazole, l’incidence des interruptions de traitement dues aux effets

indésirables (4,3 %) était plus élevée que chez des patients plus jeunes (1,7 %).

Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines

Toute personne qui conduit un véhicule ou qui utilise des machines doit tenir compte du fait que le

médicament peut parfois causer des étourdissements ou des crises convulsives.

EFFETS INDÉSIRABLES

Chez certains patients, surtout ceux qui ont une maladie sous-jacente grave telle que le SIDA ou le

cancer, on a observé une variation des résultats des tests des fonctions hématologique et rénale, ainsi

que des anomalies hépatiques (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

) durant un traitement

par le fluconazole et des agents de comparaison, mais on n’a pas clairement établi la portée clinique de

ces phénomènes ni leur lien avec le traitement.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très précises, les taux d’effets indésirables

observés lors de ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être

comparés aux taux observés lors des essais cliniques d’un autre médicament. Les données concernant

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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les effets indésirables du médicament provenant des essais cliniques sont utiles pour identifier les

événements indésirables associés au médicament et pour en estimer la fréquence

Chez les patientes recevant une dose unique pour une candidose vaginale :

Au cours d’études cliniques comparatives réalisées aux États-Unis, 448 patientes présentant une

candidose vaginale ont été traitées au moyen d’une dose unique de 150 mg de fluconazole. Le taux

global des effets indésirables potentiellement imputables au fluconazole s’est établi

à 26 %. Chez les

422 patientes traitées par un témoin actif, ce taux était de 16 %. Les événements indésirables du

traitement signalés le plus souvent par les patientes ayant reçu une dose unique de 150 mg de fluconazole

pour le traitement d’une vaginite étaient les suivants : céphalées (13 %), nausées (7 %) et douleurs

abdominales (6 %). Autres effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patientes : diarrhée (3 %),

dyspepsie (1 %), étourdissements (1 %) et altération du goût (1 %). La plupart des effets indésirables

signalés étaient d’intensité légère ou modérée. De rares cas d’œdème de Quincke et de réaction

anaphylactique ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

ADULTES

Lors d’essais cliniques menés chez plus de 4 000 patients ayant reçu le fluconazole pendant 7 jours ou

plus, des événements indésirables ont été observés dans 16 % des cas.

Le traitement a été interrompu chez 1,5 % des patients en raison des événements indésirables cliniques

et chez 1,3 % des patients en raison de résultats anormaux lors des épreuves de laboratoire.

Des événements indésirables cliniques ont été signalés plus fréquemment chez les patients infectés par

le VIH (21 %) que chez les patients non infectés par le VIH (13 %). Toutefois, le profil des événements

indésirables était similaire chez tous ces patients. Les proportions d’interruptions du traitement en raison

des événements indésirables cliniques étaient similaires dans les deux groupes (1,5 %).

Les deux événements indésirables cliniques les plus graves observés lors des essais cliniques portant sur

le fluconazole étaient :

1. Les affections cutanées exfoliatives

2. La nécrose hépatique

Comme la plupart de ces patients présentaient une maladie sous-jacente grave (principalement le SIDA

ou une malignité) et recevaient plusieurs médicaments administrés en concomitance, notamment de

nombreux

médicaments

ayant

effets

hépatotoxiques

associés

affections

cutanées

exfoliatives, la relation causale entre ces réactions et le fluconazole n’est pas certaine. Deux cas de

nécrose hépatique et un cas d’affection cutanée exfoliative (syndrome de Stevens-Johnson) ont eu une

issue fatale (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Les événements indésirables cliniques suivants liés au traitement ont été observés avec une incidence

de 1 % ou plus chez 4 048 patients recevant du fluconazole pendant 7 jours ou plus lors d’essais

cliniques :

Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (1,9 %).

Appareil cutané : éruption cutanée (1,8 %).

Appareil

gastro-intestinal :

douleurs

abdominales

(1,7 %),

diarrhée

(1,5 %),

nausées

(3,7 %)

vomissements (1,7 %).

Troubles hépatobiliaires : augmentation du taux d’alanine aminotransférase, d’aspartate

aminotransférase et de phosphatase alcaline.

Les autres événements indésirables cliniques liés au traitement qui ont été observés moins fréquemment

(0,2 à < 1 %) sont présentés ci-dessous par système organique :

Peau et annexes: prurit, urticaire, éruption d’origine médicamenteuse.

Appareil musculo-squelettique : myalgie.

Systèmes nerveux central et périphérique : convulsions, étourdissements, paresthésie, tremblements,

vertiges, crises épileptiques.

Système nerveux autonome : sécheresse buccale, sudation accrue.

Psychiatrie : insomnie, somnolence.

Appareil digestif : anorexie, constipation, dyspepsie, flatulence.

Foie et voies biliaires : cholestase, taux accru de bilirubine, jaunisse.

Appareil sensoriel : dysgueusie.

Hématopoïèse : anémie.

En général : fatigue, malaise, asthénie, fièvre.

Système immunitaire : de rares cas d’anaphylaxie ont été signalés.

Système hépatobiliaire

: tant dans le cadre des essais cliniques que depuis la mise sur le marché du

produit, de rares cas de réactions hépatiques graves ont été signalés durant le traitement par le

fluconazole (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

). Ces réactions allaient de légères

élévations transitoires du taux de transaminases à la mort, en passant par l’hépatite clinique, la cholestase

et l’insuffisance hépatique fulminante. Des cas de réactions hépatiques mortelles ont été observés

principalement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes graves (principalement le SIDA ou

une malignité) et prenant souvent plusieurs médicaments administrés en concomitance. Des réactions

hépatiques transitoires, y compris l’hépatite et la jaunisse, sont survenues chez des patients ne présentant

aucun facteur de risque identifiable. Dans chacun de ces cas, la fonction hépatique est revenue à son état

initial après l’interruption du fluconazole.

Dans le cadre de deux essais comparatifs évaluant l’efficacité du fluconazole

pour la prévention des

récurrences de méningite cryptococcique, on a observé une augmentation significative sur le plan

statistique de la médiane des taux d’ASAT (SGOT) par rapport à la valeur initiale de 30 UI/L à 41 UI/L,

dans un essai, et de 34 UI/L à 66 UI/L, dans l’autre. La fréquence globale des hausses du taux sérique

de transaminases jusqu’à des valeurs dépassant 8 fois la limite supérieure de la normale était d’environ

1 % chez les patients traités par le fluconazole au cours des essais cliniques. Ces élévations se sont

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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produites chez des patients atteints d’une maladie sous-jacente grave, principalement le SIDA ou des

malignités, qui, pour la plupart, prenaient plusieurs médicaments administrés en concomitance, dont bon

nombre sont reconnus pour être hépatotoxiques. L’incidence d’un taux sérique de transaminases

anormalement élevé était supérieure chez les patients recevant le fluconazole

en concomitance avec au

moins

l’un

médicaments

suivants :

rifampine,

phénytoïne,

isoniazide,

acide

valproïque

sulfonylurées hypoglycémiantes administrées par voie orale.

Pharmacovigilance

En outre, les événements indésirables suivants se sont produits dans des cas où une relation causale n’est

pas certaine (p. ex., essais ouverts dans le cadre de la pharmacovigilance) :

Effets cardiovasculaires : allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes (voir

PRÉCAUTIONS –

Allongement de l’intervalle QT

Organisme entier : asthénie, fatigue, fièvre, malaise et urticaire.

Système nerveux central : crises épileptiques, étourdissements.

Troubles congénitaux et familiaux/génétiques : anomalie congénitale (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Appareil cutané : alopécie, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, œdème facial, affections

cutanées exfoliatives comprenant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique,

dermatite exfoliative (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

), éruption iatrogène, y compris

éruption

médicamenteuse

fixe,

sudation

accrue,

réactions

médicamenteuses

accompagnée

d’une

éosinophilie et de symptômes généraux.

Appareil

gastro-intestinal :

cholestase,

sécheresse

buccale

lésions

hépatocellulaires,

dyspepsie,

vomissements.

Troubles endocriniens : insuffisance surrénalienne (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Systèmes hématopoïétique et lymphatique : leucopénie, notamment neutropénie et agranulocytose,

thrombocytopénie.

Système immunitaire : rares cas d’anaphylaxie, notamment œdème de Quincke, œdème facial et prurit.

Systèmes hépatique et biliaire : toxicité hépatique, y compris de rares décès, insuffisance hépatique,

nécrose hépatocellulaire, hépatite et lésions hépatocellulaires.

Métabolisme : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie.

Musculo-squelettique : myalgie.

Système nerveux : tremblements, insomnie, paresthésie, somnolence, vertiges.

Organes sensoriels : dysgueusie.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales : avortement spontané (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Anomalies des épreuves de laboratoire

Fonction hépatique

Une hausse des paramètres biologiques significative sur le plan clinique a été observée dans les

proportions suivantes : SGOT : 1 %, SGPT : 1,2 %, phosphatase alcaline : 1,2 %, bilirubinémie totale :

0,3 %. La hausse du taux sérique d’aminotransférases ne dépendait pas de l’âge ni de la voie

d’administration (orale ou intraveineuse), mais elle était supérieure chez les patients prenant du

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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fluconazole en concomitance avec un ou plusieurs des médicaments suivants : rifampine, phénytoïne,

isoniazide, acide valproïque ou hypoglycémiants oraux. En outre, des hausses significatives sur le plan

clinique étaient plus fréquentes chez les patients qui : 1) présentaient une élévation des taux de SGOT

et de SGPT supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (> 3x LSN) au début de l’étude

(valeur initiale), 2) ont reçu un diagnostic d’hépatite à un moment quelconque durant l’étude et 3) ont

été reconnus comme des patients alcooliques. Le taux global des élévations d’aminotransférase sérique

de plus de 8 fois la limite supérieure de la normale était d’environ 1 % chez les patients traités par le

fluconazole lors des essais cliniques (voir le tableau I).

TABLEAU I

PARA-

MÈTRE

BIOLOGI-

QUE

NOMBRE

PATIENTS

ANORMAL

NOMBRE

PATIENTS

ANORMAL

SGOT

SGPT

VALEUR INITIALE

> 3x LSN

3 007

2 874

VALEUR INITIALE

< 3x LSN

SGOT

SGPT

AVEC HÉPATITE

10,6

11,4

2 900

2 799

SANS HÉPATITE

SGOT

SGPT

AVEC

ALCOOLISME

3 018

2 899

SANS

ALCOOLISME

SGOT

SGPT

DÉJÀ TRAITÉS PAR

FLUCONAZOLE I.V.

2 916

2 800

JAMAIS TRAITÉS

FLUCONAZOLE I.V.

SGOT

SGPT

ÂGÉS DE 65 ANS

OU PLUS

2 783

2 681

ÂGÉS DE MOINS DE

65 ANS

* REMARQUE : Seuls ont été inclus les patients dont les paramètres ont été mesurés au départ et

pendant le traitement.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Fonction rénale

Une hausse des paramètres biologiques significative sur le plan clinique a été observée dans les

proportions suivantes : azote uréique sanguine (0,4 %) et créatininémie (0,3 %).

Fonction hématologique

Des écarts significatifs sur le plan clinique des paramètres hématologiques par rapport aux valeurs

initiales et pouvant être attribués au fluconazole ont été observés dans les proportions suivantes :

hémoglobinémie (0,5 %), numération leucocytaire (0,5 %) et numération plaquettaire totale (0,6 %).

ENFANTS

La nature et la fréquence des événements indésirables et des anomalies de laboratoire observées au

cours des essais cliniques réalisés chez l’enfant sont comparables à celles notées chez l’adulte.

Lors d’essais cliniques de phases II/III menés aux États-Unis et en Europe, 577 enfants âgés de 1 jour à

17 ans ont été traités par le fluconazole à des doses allant jusqu’à 15 mg/kg/jour pendant un maximum

de 1 616 jours. Des événements indésirables liés au traitement ont été observés chez 13 % des enfants.

événements

plus

fréquemment

signalés

étaient

vomissements

(5,4 %),

douleurs

abdominales (2,8 %), les nausées (2,3 %) et la diarrhée (2,1 %). Le traitement a été interrompu chez

2,6 % des patients en raison des événements indésirables cliniques et chez 1,0 % des patients en raison

de résultats anormaux lors des épreuves de laboratoire. Les anomalies associées au traitement observées

dans les résultats de laboratoire étaient en majorité des élévations des taux de transaminases ou de

phosphatases alcalines.

TABLEAU II

Pourcentage de patients ayant subi des effets indésirables liés au traitement

Fluconazole

(N = 577)

Agent de

comparaison

(N = 451)

Tous effets secondaires confondus

13,0

Vomissements

Douleurs abdominales

Nausées

Diarrhée

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P-450 (CYP)

ainsi qu’un puissant inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C19. En plus des interactions

observées/documentées présentées ci-dessous, il y a un risque de concentration plasmatique accrue

d’autres composés métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4, lorsque ces composés

sont administrés en concomitance avec le fluconazole. Il convient donc d’utiliser avec prudence de

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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telles associations et de surveiller attentivement l’état des patients. L’inhibition des enzymes persiste

pendant 4 à 5 jours après l’interruption du traitement par le fluconazole, vu la longue demi-vie de ce

dernier.

Des interactions médicamenteuses significatives sur le plan clinique ou susceptibles de l’être entre le

fluconazole et les médicaments ou classes de médicaments suivants ont été observées :

Alcaloïdes de la pervenche

Alfentanil

Anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Amiodarone

Amitriptyline/Nortriptyline

Amphotéricine B

Azithromycine

Benzodiazépines (à courte durée d’action)

Carbamazépine

Célécoxib

Cimétidine

Contraceptifs oraux

Cyclosporine

Cyclophosphamide

Fentanyl

Halofantrine

Hydrochlorothiazide

Hypoglycémiants oraux

Ibrutinib

Inhibiteurs calciques

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Losartan

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc : pimozide, quinidine,

érythromycine

Méthadone

Olaparib

Phénytoïne

Prednisone

Rifabutine

Tolvaptan

Rifampine

Saquinavir

Sirolimus

Sulfonylurées

Tacrolimus

Théophylline

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Tofacitinib

Triazolam

Vitamine A

Zidovudine

Voriconazole (inhibiteurs du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas offerts au Canada.

Alcaloïdes de la pervenche

Même si ceci n’a pas été démontré au moyen d’études, le fluconazole pourrait augmenter les taux

plasmatiques des alcaloïdes de la pervenche (p. ex. vincristine et vinblastine) et ainsi entraîner une

neurotoxicité potentiellement attribuable à l’effet inhibiteur exercé sur le CYP3A4. La prudence est de

rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de toxicité accrue des alcaloïdes de la

pervenche (p. ex. vincristine et vinblastine).

Alfentanil

Au cours d’une étude, on a observé une diminution de la clairance et du volume de distribution, ainsi

qu’une prolongation de la demi-vie de l’alfentanil à la suite d’un traitement concomitant par le

fluconazole. Ce résultat est possiblement attribuable à l’inhibition du CYP3A4 par le fluconazole. Un

ajustement de la posologie de l’alfentanil pourrait s’imposer.

Amiodarone

L’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut faire augmenter l’allongement de

l’intervalle QT. Si l’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone est nécessaire, la

prudence est de rigueur, surtout lorsqu’on administre de fortes doses de fluconazole (800 mg).

Amitriptyline, nortriptyline

Le fluconazole augmente l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. Il est conseillé de mesurer les

taux de 5-nortriptyline et/ou de S-amitriptyline au début d’une association avec le fluconazole, puis

1 semaine plus tard. La posologie de l’amitriptyline/de la nortriptyline doit être ajustée au besoin.

Amphotéricine B

Les résultats suivants ont été observés lors de l’administration concomitante de fluconazole et

d’amphotéricine B à des souris infectées dont le système immunitaire était normal ou affaibli : léger

effet antifongique additif dans les cas d’infection générale par

C. albicans

, aucune interaction dans les

cas d’infection intracrânienne par

Cryptococcus neoformans

et antagonisme des deux médicaments dans

les cas d’infection générale par

Aspergillus fumigatus

. La portée clinique des résultats obtenus dans le

cadre de ces études est inconnue.

Anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione

Le temps de prothrombine peut augmenter chez les patients recevant le fluconazole en concomitance

avec des anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione. Dans le cadre de la

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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pharmacovigilance, comme avec certains antifongiques azolés, des saignements (ecchymoses,

épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et mélæna) ont été signalés, en association avec

des augmentations du temps de prothrombine chez des patients recevant du fluconazole en

concomitance avec la warfarine. Il pourrait donc être nécessaire d’effectuer des ajustements

posologiques de ces anticoagulants. Il est recommandé de surveiller étroitement le temps de

prothrombine chez les patients recevant du fluconazole

et des anticoagulants coumariniques ou dérivés

de l’indanedione (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas offerts au Canada.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

La Cmax et l’ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et de 81 %, respectivement, à la suite de

l’administration concomitante de ce médicament et du fluconazole, par rapport aux valeurs obtenues

avec le flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l’ASC de l’isomère pharmacologiquement actif [S-

(+)-ibuprofène] ont augmenté de 15 % et de 82 %, respectivement, lorsque l’ibuprofène

racémique (400 mg) a été administré en concomitance avec le fluconazole, par rapport à

l’administration de l’ibuprofène racémique administré seul.

Azithromycine

Dans le cadre d’une étude ouverte, randomisée et avec triple permutation menée auprès de 18 sujets en

bonne santé, on a évalué l’effet d’une dose unique de 1 200 mg d’azithromycine administrée par voie

orale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 800 mg de fluconazole administrée par voie

orale, ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Aucune

interaction pharmacocinétique significative n’a été observée entre le fluconazole et l’azithromycine

(voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Benzodiazépines (à courte durée d’action)

Après l’administration orale ou intraveineuse de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations

substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. Cet effet sur le midazolam

semble être plus prononcé suivant l’administration orale de fluconazole que l’administration par voie

intraveineuse. Si on entreprend un traitement concomitant par le fluconazole et une benzodiazépine à

courte durée d’action métabolisée par le cytochrome P-450, on doit envisager de réduire la dose de

benzodiazépine et exercer une surveillance adéquate des patients (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude

sur les interactions médicamenteuses)

Le fluconazole augmente l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50 %, la Cmax de 20 à 32 % et

la demi-vie de 25 à 50 % en raison de l’inhibition du métabolisme du triazolam. Un ajustement de la

posologie du trizolam pourrait s’imposer.

Carbamazépine

Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine, et on a observé une augmentation de 30 %

de la concentration sérique de carbamazépine. Il existe donc un risque de voir apparaître les effets

toxiques de la carbamazépine Un ajustement de la posologie de la carbamazépine pourrait s’imposer,

selon les mesures et l’effet des concentrations.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 16 de 60

Célécoxib

Au cours d’un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg/jour) et le célécoxib (200 mg), on a

observé une augmentation de 68 % de la Cmax et de 134 % de l’ASC du célécoxib. Il pourrait s’avérer

nécessaire de réduire de moitié la dose de célécoxib lors d’un traitement concomitant par le fluconazole.

La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de toxicité accrue du

célécoxib ainsi que des événements indésirables de ce dernier.

Cimétidine

L’absorption du fluconazole administré par voie orale ne semble pas influencée par le pH gastrique.

On a d’abord administré une dose orale unique de 100 mg de fluconazole seul; deux heures après, on a

administré une dose unique de 400 mg de cimétidine à six volontaires de sexe masculin en bonne

santé. Après l’administration de cimétidine, on a observé une baisse significative de l’ASC (aire sous

la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) et de la Cmax du fluconazole. La

baisse moyenne ± É.-T. de l’ASC du fluconazole était de 13 % ± 11 % (plage de -3,4 à -31 %) et la

Cmax a diminué de 19 % ± 14 % (plage de -5 à -40 %). Toutefois, l’administration par voie

intraveineuse de 600 à 900 mg de cimétidine sur une période de 4 h (de 1 h avant à 3 h après une dose

orale unique de 200 mg de fluconazole) n’a pas eu d’influence sur la biodisponibilité ni sur les

propriétés pharmacocinétiques du fluconazole chez 24 volontaires de sexe masculin en bonne santé

(voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Contraceptifs oraux

Deux études de pharmacocinétique portant sur un contraceptif oral combiné et comportant

l’administration de doses multiples de fluconazole ont été réalisées. Aucun effet pertinent sur les taux

d’hormones n’a été observé dans le cadre de l’étude portant sur le fluconazole à 50 mg, alors que dans

le cas d’une dose quotidienne de 200 mg, les ASC de l’éthinylœstradiol et du lévonorgestrel ont

augmenté de 40 % à 24 %, respectivement. Ainsi, la prise multiple de telles doses de fluconazole

risque peu de nuire à l’efficacité du contraceptif oral combiné (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude

sur les interactions médicamenteuses)

Cyclosporine

Le fluconazole peut augmenter de façon significative les taux et l’ASC de la cyclosporine chez les

patients ayant reçu une transplantation de rein, que leur fonction rénale soit altérée ou non. Il est donc

recommandé de surveiller de près les concentrations de cyclosporine de même que la créatininémie chez

les patients recevant du fluconazole

et de la cyclosporine. Cette association peut être utilisée, à condition

de réduire la posologie de la cyclosporine en fonction de la concentration de cyclosporine observée (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Cyclophosphamide

Le traitement d’association par la cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation du

taux sérique de bilirubine et de créatinine. L’association peut être utilisée en prenant en compte le risque

d’augmentation du taux sérique de bilirubine et de créatinine. La prudence est de rigueur, et il importe

d’être à l’affût de toute manifestation de toxicité accrue de cyclophosphamide.

Fentanyl

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Un cas mortel potentiellement attribuable à l’interaction entre le fentanyl et le fluconazole a été

signalé. L’auteur a jugé que le patient est décédé d’une intoxication au fentanyl. De plus, dans le cadre

d’une étude randomisée et croisée, menée auprès de 12 volontaires en bonne santé, il a été démontré

que le fluconazole retarde significativement l’élimination du fentanyl. Une concentration élevée de

fentanyl pourrait entraîner une dépression respiratoire. Il faut donc surveiller l’apparition d’effets

indésirables graves tels que la dépression respiratoire.

Halofantrine

Le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique d’halofantrine en raison de l’effet

inhibiteur du CYP3A4. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation

de toxicité accrue de l’halofantrine.

Hydrochlorothiazide

Au cours d’une étude sur les interactions pharmacocinétiques, on a constaté une augmentation de 40 %

de la concentration plasmatique du fluconazole chez des volontaires en bonne santé traités par ce

médicament qui avaient reçu en concomitance des doses multiples d’hydrochlorothiazide.

Un effet de cette ampleur ne devrait pas commander de modification au schéma posologique du

fluconazole chez les patients prenant des diurétiques en concomitance (voir

ESSAIS CLINIQUES –

Étude sur les interactions médicamenteuses).

Hypoglycémiants oraux

Une hypoglycémie significative sur le plan clinique peut être provoquée par l’administration de

fluconazole avec des hypoglycémiants oraux; on a signalé un cas de décès par hypoglycémie

attribuable à l’administration concomitante de fluconazole et de glyburide. Le fluconazole diminue le

métabolisme du tolbutamide, du glyburide et du glipizide et augmente la concentration plasmatique de

ces médicaments. Lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec ces médicaments ou

avec d’autres sulfonylurées hypoglycémiantes administrées par voie orale, il convient de surveiller

étroitement les taux de glycémie et d’ajuster au besoin la dose de sulfonylurée (voir

ESSAIS

CLINIQUES – Étude sur les interactions médicamenteuses)

Ibrutinib

Les inhibiteurs modérés de la CYP3A4 comme le fluconazole augmentent les concentrations

plasmatiques d’ibrutinib et peuvent accroître le risque de toxicité. Si une telle association

médicamenteuse ne peut être évitée, la dose d’ibrutinib doit être réduite selon les recommandations de

la monographie et le traitement doit faire l’objet d’une étroite surveillance clinique.

Inhibiteurs calciques

Certains

inhibiteurs

calciques

(nifédipine,

isradipine,

amlodipine,

vérapamil

félodipine)

sont

métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole présente le potentiel d’accroître l’exposition générale aux

inhibiteurs calciques. Il est recommandé de vérifier souvent l’apparition d’événements indésirables.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsqu’on administre le fluconazole en

concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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l’atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement

concomitant est nécessaire, il importe d’être à l’affût des symptômes de myopathie et de

rhabdomyolyse et de surveiller les taux de créatine kinase. Il faut mettre fin au traitement par les

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase si on observe une hausse marquée du taux de créatine kinase,

qu’on diagnostique ou qu’on soupçonne la présence d’une myopathie/rhabdomyolyse.

Losartan

Le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en E-3174, métabolite actif responsable en majeure

partie de l’effet antagoniste du losartan sur les récepteurs de l’angiotensine II. Les patients doivent

faire l’objet d’une surveillance de la tension artérielle de manière continue.

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc :

L’administration de fluconazole chez des patients prenant en même temps des médicaments métabolisés

par le système du cytochrome P-450 peut être associée à une hausse de la concentration sérique de ces

médicaments. En l’absence de données formelles, il convient d’être prudent lorsqu’on administre de tels

médicaments en concomitance avec le fluconazole (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS –

Allongement de l’intervalle QT)

. Le patient doit être surveillé étroitement.

L’utilisation concomitante des produits médicinaux suivants est contre-indiquée :

Pimozide : bien qu’aucune étude n’ait été menée

in vitro

in vivo

, l’administration

concomitante de fluconazole et de pimozide pourrait entraîner une inhibition du métabolisme

du pimozide. Des concentrations plasmatiques accrues de pimozide peuvent provoquer un

allongement de l’intervalle QT et, rarement, la survenue de torsades de pointes.

L’administration concomitante de fluconazole et de pizomide est contre-indiquée (voir

CONTRE-INDICATIONS

Quinidine : bien qu’aucune étude n’ait été menée

in vitro

in vivo

, l’administration

concomitante de fluconazole et de quinidine pourrait entraîner une inhibition du métabolisme

de la quinidine. L’utilisation de la quinidine a été associée à un allongement de l’intervalle QT

et, rarement, à la survenue de torsades de pointes. L’administration concomitante de

fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir

CONTRE-INDICATIONS

Érythromycine : L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine présente le

potentiel d’augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de

pointes) et, en conséquence, la survenue d’une mort subite. L’administration concomitante de

fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS). Dans une

vaste cohorte de patients, l’ajustement multivariable du taux de mort subite d’origine cardiaque

était cinq fois plus élevé chez les personnes recevant des inhibiteurs du CYP3A et de

l’érythromycine en concomitance, comparativement au taux observé chez les personnes

n’ayant utilisé ni des inhibiteurs du CYP3A ni aucun des médicaments antibiotiques inclus

dans l’étude.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Méthadone

Le fluconazole peut augmenter la concentration sérique de méthadone. Un ajustement de la posologie

de la méthadone pourrait s’imposer.

Bien que des études n’aient pas été réalisées à ce sujet, le fluconazole a le potentiel d’augmenter

l’exposition générale à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) métabolisés par le

CYP2C9 (p. ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Il est recommandé de surveiller

fréquemment l’apparition d’événements indésirables et toxiques liés aux AINS. Un ajustement de la

posologie des AINS pourrait être nécessaire.

Olaparib

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4, comme le fluconazole, augmentent la concentration plasmatique

de l’olaparib; leur administration concomitante n’est pas recommandée. Si leur administration

concomitante ne peut être évitée, la dose d’olaparib devra être ajustée.

Phénytoïne

Le fluconazole augmente la concentration plasmatique de la phénytoïne. Il est donc recommandé de

surveiller attentivement la concentration de phénytoïne chez les patients recevant du fluconazole

et de

la phénytoïne en concomitance (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions

médicamenteuses)

Prednisone

On a signalé le cas d’un receveur de transplantation hépatique sous prednisone chez lequel est apparue

une insuffisance corticosurrénalienne aiguë à l’issue d’un traitement de 3 mois par le fluconazole.

L’interruption du fluconazole aurait vraisemblablement causé une intensification de l’activité du

CYP3A4, ce qui aurait entraîné un métabolisme accru de la prednisone. Il faut donc être à l’affût de

tout signe d’insuffisance corticosurrénalienne après l’arrêt d’un traitement par le fluconazole chez les

patients ayant reçu longtemps du fluconazole et de la prednisone en concomitance.

Rifabutine

On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine administrés en

concomitance, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sérique de la rifabutine pouvant

atteindre 80 %. Des cas d’uvéite ont été signalés chez des patients à qui le fluconazole et la rifabutine

étaient administrés en concomitance.

Les patients recevant la rifabutine et le fluconazole

concomitance doivent donc être étroitement

surveillés (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Rifampine

La rifampine stimule le métabolisme du fluconazole administré en concomitance. Selon la situation

clinique, il faut envisager d’augmenter la dose de fluconazole

lorsqu’il est administré en concomitance

avec la rifampine (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Saquinavir

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Le fluconazole augmente l’ASC du saquinavir d’environ 50 % et la Cmax d’environ 55 %; il réduit la

clairance du saquinavir d’environ 50 % en raison de l’inhibition du métabolisme hépatique du

saquinavir par le CYP3A4 et l’inhibition de la glycoprotéine P. Un ajustement de la posologie du

saquinavir pourrait s’imposer. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute

manifestation de toxicité accrue du saquinavir.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Sirolimus

Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus vraisemblablement en inhibant

le métabolisme du sirolimus par l’intermédiaire du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Cette association

pourrait être utilisée en ajustant la posologie du sirolimus en fonction des mesures de l’effet/de la

concentration. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de

toxicité accrue du sirolimus.

Sulfonylurées

On a montré que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées administrées par voie

orale (p. ex. chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) en concomitance, chez des

volontaires en bonne santé.

Lors d’un traitement concomitant, la surveillance fréquente de la glycémie et la réduction appropriée

de la posologie des sulfonylurées sont recommandées (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

, Hypoglycémiants oraux).

Tacrolimus

Le fluconazole augmente considérablement les concentrations sériques du tacrolimus administré par

voie orale, soit jusqu’à 5 fois, en raison de l’inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4.

Or, les taux élevés de tacrolimus sont associés à une néphrotoxicité. Il faut apporter un ajustement

posologique au tacrolimus en fonction de la concentration de ce médicament. Chez les patients qui

reçoivent le tacrolimus et le fluconazole

en concomitance, il importe d’être à l’affût des effets

indésirables du tacrolimus, et tout particulièrement de manifestations de néphrotoxicité (voir

ESSAIS

CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Théophylline

Les patients qui reçoivent une forte dose de théophylline ou qui présentent, par ailleurs, un risque

accru de toxicité en prenant de la théophylline doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter

des signes éventuels de toxicité de la théophylline pendant l’administration de fluconazole. Le

traitement doit être modifié en cas d’apparition de signes de toxicité. Le fluconazole augmente les

concentrations sériques de théophylline. Il est donc recommandé de surveiller attentivement la

concentration de théophylline chez les patients recevant du fluconazole et de la théophylline en

concomitance (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Tofacitinib

L’exposition augmente lorsque le tofacitinib est administré conjointement avec des médicaments qui

entraînent une inhibition modérée du CYP3A4 et une inhibition du CYP2C19 (p. ex., fluconazole).

Tolvaptan

L’exposition augmente considérablement (200 % d’augmentation de l’ASC et 80 % de la Cmax) lorsque

le tolvaptan, un substrat de la CYP3A4, est administré en concomitance avec le fluconazole, un

inhibiteur modéré de la CYP3A4. On note alors une augmentation significative du risque d’apparition

de certains effets indésirables, en particulier le risque de diurèse ou de déshydratation importante et

d’insuffisance rénale aiguë. Lors d’un traitement concomitant, il faut réduire la posologie du tolvaptan

et surveiller étroitement le patient.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Triazolam

Le fluconazole augmente l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50 %, la Cmax de 20 % à 32 %

et la demi-vie de 25 % à 50 % en raison de l’inhibition du métabolisme du triazolam. Un ajustement

de la posologie du trizolam pourrait s’imposer. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût

de toute manifestation de toxicité accrue du triazolam.

Vitamine A

On a signalé, chez un patient recevant en même temps de la trétinoïne (dérivé acide de la vitamine A)

et du fluconazole, des effets indésirables touchant le système nerveux central (SNC), s’étant

manifestés sous la forme d’un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne et s’étant résorbés à

l’interruption du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée, mais il faut prendre

en compte l’incidence des effets indésirables liés au SNC.

Zidovudine

Le fluconazole augmente la Cmax et l’ASC de la zidovudine de 84 % et de 74 %, respectivement, ce

qui est attribuable à une réduction d’environ 45 % de la clairance de la zidovudine administrée par

voie orale. La demi-vie de la zidovudine a aussi été prolongée, soit d’environ 128 %, à la suite d’un

traitement d’association avec le fluconazole. Il convient de surveiller les patients recevant cette

association pour détecter l’apparition éventuelle d’effets indésirables attribuables à la zidovudine. Une

réduction de la posologie de la zidovudine pourrait être envisagée (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses)

Voriconazole (inhibiteurs du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

Éviter l’administration concomitante de voriconazole et de fluconazole, quelles que soient les doses.

Surveiller l’apparition d’événements indésirables ou de manifestations de toxicité du voriconazole, en

particulier si le traitement par le voriconazole est instauré dans les 24 heures suivant la prise de la

dernière dose de fluconazole (voir

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions

médicamenteuses)

Des études sur les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été effectuées, mais de telles

interactions peuvent néanmoins se produire.

Interactions entre le médicament et les résultats de laboratoire

Aucune interaction connue.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La dose quotidienne de fluconazole doit être établie en fonction du micro-organisme responsable de

l’infection, de l’état du patient et de sa réponse au traitement. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à

ce que les paramètres cliniques et les résultats de laboratoire indiquent que l’infection fongique est guérie

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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ou a régressé. Une durée de traitement insuffisante risque de provoquer la récurrence de l’infection

évolutive. Les patients atteints du SIDA et de méningite cryptococcique ou de candidose oropharyngée

récurrente ont généralement besoin d’un traitement d’entretien pour éviter les rechutes.

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes et enfants (voir aussi

MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Dose d’attaque

Le premier jour du traitement, l’administration d’une dose d’attaque, équivalant à deux fois la dose

quotidienne habituelle, permet d’atteindre une concentration plasmatique proche de l’état d’équilibre

dès le deuxième jour. Les patients présentant des infections aiguës doivent recevoir, le premier jour du

traitement, une dose d’attaque égale à deux fois la dose quotidienne, sans dépasser la dose unique

maximale de 400 mg pour les adultes ou de 12 mg/kg pour les enfants.

TABLEAU III

Schéma d’équivalence des doses

Enfants

Adultes

3 mg/kg

100 mg

6 mg/kg

200 mg

12 mg/kg*

400 mg

* Chez certains enfants plus âgés, la clairance peut être similaire à celle de l’adulte. Il n’est pas

recommandé d’administrer des doses totales de plus de 600 mg par jour.

TABLEAU IV

Guide thérapeutique recommandé

Indication

Adultes

Enfants

Candidose

oropharyngée

100 mg une fois par jour pendant

au moins 2 semaines pour réduire

les risques de rechute.

3 mg/kg une fois par jour

pendant au moins

2 semaines pour réduire les

risques de rechute.

Candidose

œsophagienne

100 à 200 mg une fois par jour

pendant un minimum de

3 semaines, et pendant au moins

2 semaines après la disparition des

symptômes.

3 à 6 mg/kg une fois par jour

pendant un minimum de

3 semaines, et pendant au

moins 2 semaines après la

disparition des symptômes.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 24 de 60

Guide thérapeutique recommandé

Indication

Adultes

Enfants

Candidose généralisée

(septicémie à Candida

et candidoses

disséminées)

200 à 400 mg une fois par jour

pendant un minimum de

4 semaines, et pendant au moins

2 semaines après la disparition des

symptômes.

Des doses de 6 mg/kg à

12 mg/kg par jour ont été

administrées dans le cadre

d’une étude ouverte non

comparative auprès d’un

petit nombre de patients.

Méningite

cryptococcique

200 à 400 mg une fois par jour.

On ne connaît pas la durée du

traitement pour la méningite

cryptococcique, mais une durée

minimale de 10 semaines est

recommandée pour le traitement

initial.

6 à 12 mg/kg une fois par

jour. La durée recommandée

du traitement initial est de

10 à 12 semaines après avoir

obtenu un résultat négatif à

la culture du liquide

céphalo-rachidien.

Prévention des

récurrences de

méningite

cryptococcique chez les

patients atteints du

SIDA

200 mg une fois par jour.

6 mg/kg une fois par jour.

Nouveau-nés prématurés

L’expérience avec le fluconazole chez les nouveau-nés se limite à des études de pharmacocinétique

menées

chez

nouveau-nés

prématurés

(voir

MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

). Compte tenu de la prolongation de la demi-vie observée chez les nouveau-nés prématurés

(âge gestationnel de 26 à 29 semaines), ces enfants doivent recevoir la même dose (en mg/kg) que les

enfants plus âgés durant les deux premières semaines de vie, mais à intervalles de 72 heures. Après les

2 premières semaines, la dose doit être administrée une fois par jour.

Nouveau-nés

On ne dispose pas de renseignements sur les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole chez les

nouveau-nés à terme.

Prophylaxie chez les patients adultes

La dose quotidienne de fluconazole recommandée pour la prévention de la candidose chez les patients

adultes ayant reçu une transplantation de moelle osseuse est de 400 mg une fois par jour. Les patients

chez qui l’on anticipe une granulocytopénie grave (moins de 500 neutrophiles/mm

) doivent commencer

une prophylaxie au fluconazole plusieurs jours avant l’apparition prévue de la neutropénie et la

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 25 de 60

poursuivre

pendant

7 jours

après

nombre

neutrophiles

devenu

supérieur

1 000 cellules/mm

La perfusion intraveineuse de fluconazole doit être administrée à une vitesse maximale d’environ

200 mg/h sous forme de perfusion continue.

Posologie chez les patients dont la fonction rénale est altérée

Adultes

Le fluconazole est éliminé principalement par excrétion rénale sous forme intacte. Les patients dont la

fonction rénale est altérée doivent recevoir une dose d’attaque de 50 à 400 mg (pour les enfants, voir ci-

dessous). Après la dose d’attaque, la dose quotidienne (selon l’indication) se calcule d’après le tableau

TABLEAU V

Dose quotidienne

Clairance de la créatinine

(mL/min)

> 50

21 à 50 (sans dialyse)

11 à 20 (sans dialyse)

Hémodialyse

Clairance de la créatinine

(mL/s)

> 0,83

0,35 à 0,83 (sans dialyse)

0,18 à 0,34 (sans dialyse)

Hémodialyse

Dose recommandée (%)

100 %

50 %

25 %

100 % après chaque

hémodialyse

Les patients sous hémodialyse devraient recevoir 100 % de la dose recommandée après chacune des

séances d’hémodialyse; les jours où ils ne sont pas sous dialyse, ces patients devraient recevoir une dose

réduite en fonction de leur clairance de la créatinine

Lorsque la créatinine sérique est la seule mesure de la fonction rénale dont on dispose, la formule

suivante (en fonction du sexe, du poids et de l’âge du patient) doit être utilisée pour estimer le taux de

clairance de la créatinine.

TABLEAU VI

Calculs du taux de clairance de la créatinine

mL/min

mL/s

Hommes : Poids (kg) x (140 - âge)

72 x créatinine sérique (mg/100 mL)

Femmes : 0,85 x valeur ci-dessus

Poids (kg) x (140 - âge)

50 x créatinine sérique (

mol/L)

0,85 x valeur ci-dessus

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Enfants

Bien que les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole n’aient pas fait l’objet d’études chez les

enfants atteints d’insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la posologie pour ces enfants de

manière proportionnelle à la réduction posologique indiquée pour les adultes. La formule suivante peut

être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine chez l’enfant :

x longueur ou taille (cm)

créatinine sérique (mg/100 mL)

(Avec K = 0,55 pour les enfants de plus d’un an et 0,45 pour les nourrissons.)

Administration

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP en contenant de

plastique

INTRAVIA

présenté

deux

formats

donnant

doses

totales

différentes;

200 mg/100 mL

400 mg/200 mL

(voir

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION

CONDITIONNEMENT

). Veiller à ce que la dose appropriée soit administrée conformément aux

prescriptions d’un médecin. Au cas où un contenant de format incorrect serait administré, prière de voir

SURDOSAGE

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP en contenant de

plastique INTRAVIA est destiné uniquement aux perfusions intraveineuses à l’aide de matériel stérile.

La perfusion intraveineuse de fluconazole doit être administrée à une vitesse maximale d’environ

200 mg/h sous forme de perfusion continue.

Laisser la poche dans son suremballage jusqu’au moment de l’utilisation. Celui-ci protège le produit de

l’humidité. La poche intérieure préserve la stérilité du produit.

Effectuer une inspection visuelle du contenant. Si le protecteur de l’orifice d’administration est

endommagé, détaché ou absent, jeter le contenant, car la stérilité de la canalisation pourrait être

compromise.

Avant d’administrer, examiner la solution pour détecter la présence de particules ou de décoloration.

Ne pas administrer la solution si elle est trouble, si un dépôt est visible ou si le sceau de sécurité n’est

pas intact.

NON DESTINÉ À L’USAGE MULTIDOSE : usage unique. Jeter toute portion non utilisée.

Relier un dispositif de perfusion intraveineuse au contenant de FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS

DU CHLORURE DE SODIUM USP. Perfuser le FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP à une vitesse maximale de 200 mg/h. Purger la solution de fluconazole

qui reste dans le dispositif de perfusion à l’aide d’une solution saline normale stérile. Comme le

fluconazole est présenté sous forme de solution saline diluée, il faut tenir compte du débit de perfusion

chez les patients qui suivent un régime pauvre en sodium ou en liquide.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 27 de 60

MISE EN GARDE : ne pas utiliser les contenants de plastique pour des raccords en série. Une telle

utilisation pourrait causer une embolie gazeuse provoquée par l’air résiduel provenant du contenant

principal, avant que l’administration de la solution du contenant secondaire ne soit terminée. Ne pas

ajouter d’autres médicaments.

Incompatibilité

Il est recommandé de perfuser séparément la solution intraveineuse de FLUCONAZOLE INJECTABLE

DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP.

Compatibilité

Dispositifs de perfusion intraveineuse.

FLUCONAZOLE

INJECTABLE

DANS

CHLORURE

SODIUM

pour

perfusion

intraveineuse est compatible (sans risque d’absorption) avec les dispositifs d’administration munis d’une

tubulure (en PVC), d’un adaptateur Luer verrouillant femelle (en oxyde de phénylène modifié), d’un

régulateur de débit (en latex), d’une chambre compte-gouttes (en polypropylène) et d’un perforateur (en

polypropylène).

Reconstitution

Sans objet.

SURDOSAGE

Symptômes : on a signalé des cas de surdosage avec le fluconazole s’accompagnant d’hallucinations et

d’un comportement paranoïde.

Traitement : en cas de surdosage, un traitement symptomatique (avec mesures de soutien et lavage

d’estomac au besoin) peut être suffisant. Le fluconazole est excrété principalement dans l’urine. Une

séance d’hémodialyse de 3 heures réduit la concentration plasmatique d’environ 50 %.

Des souris et des rats ayant reçu de très fortes doses de fluconazole, par voie orale ou intraveineuse, ont

présenté divers signes non spécifiques à l’agonie, notamment un ralentissement d’activité, de l’ataxie,

une hypoventilation, du ptosis, un larmoiement, de la salivation, de l’incontinence urinaire et de la

cyanose. La mort a parfois été précédée de convulsions cloniques.

Si vous soupçonnez un surdosage, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre

région.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 28 de 60

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le fluconazole est un inhibiteur très sélectif de la déméthylation C-14 d’un stérol avec médiation du

cytochrome P-450 fongique. La déméthylation des cellules mammaliennes est beaucoup moins sensible

à l’effet inhibiteur du fluconazole. La perte subséquente de stérol normal coïncide avec l’accumulation

de 14-

-méthylstérols dans les cellules fongiques, et cette réaction est peut-être à l’origine de l’activité

fongistatique du fluconazole.

Pharmacodynamique

On a évalué les effets du fluconazole sur le métabolisme des glucides, des lipides et des hormones

surrénaliennes et sexuelles. Le fluconazole ne semble avoir aucun effet clinique significatif sur le

métabolisme des glucides ou des lipides chez l’humain. Chez des volontaires en bonne santé,

l’administration de fluconazole (à des doses variant entre 200 et 400 mg une fois par jour, pendant

14 jours au maximum) a eu des effets faibles et incohérents sur les concentrations de testostérone et de

corticostéroïdes

endogènes,

ainsi

réponse

cortisol

stimulation

l’adrénocorticotrophine (ACTH).

Pharmacocinétique

Absorption :

Adultes

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont similaires après une administration par voie orale

ou par voie intraveineuse et ne semblent pas influencées par le pH gastrique. Chez des volontaires en

bonne santé, la biodisponibilité du fluconazole administré par voie orale équivaut à plus de 90 % de la

biodisponibilité

l’administration

voie

intraveineuse.

presque

totalité

médicament

administré passe dans la circulation générale; il ne semble donc y avoir aucun signe de métabolisme de

premier passage du médicament. En outre, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie lorsqu’on passe

de la voie orale à la voie intraveineuse ou

vice versa

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est rapidement atteinte après administration orale du

médicament

chez

volontaires

bonne

santé

jeun,

général

entre

1 et

après

l’administration, avec une demi-vie d’élimination plasmatique terminale d’environ 30 h (comprise entre

20 et

50 h)

après

administration

orale.

longue

demi-vie

d’élimination

plasmatique

permet

d’administrer une seule dose par jour de fluconazole

pour traiter les infections fongiques.

Chez des volontaires en bonne santé et à jeun, l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de

fluconazole a donné une Cmax moyenne de 6,72 µg/mL (plage : 4,12 à 8,08 µg/mL); après des doses

orales uniques de 50 à 400 mg, la concentration plasmatique du fluconazole et son ASC (aire sous la

courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) sont proportionnelles à la dose.

Chez des volontaires en bonne santé, après administration orale d’une seule capsule de 50 mg, la

biodisponibilité du fluconazole mesurée par la Cmax et l’ASC n’était pas influencée par les aliments,

mais le T

avait doublé.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Après administration de doses orales de 50 à 400 mg une fois par jour, l’état d’équilibre est atteint au

bout de 5 à 10 jours. L’administration d’une dose d’attaque le premier jour du traitement équivalant à

deux fois la dose quotidienne habituelle permet d’atteindre une concentration plasmatique près de l’état

d’équilibre dès le deuxième jour.

Propriétés pharmacocinétiques chez les femmes qui allaitent

Une étude pharmacocinétique réalisée auprès de dix femmes en lactation, mais qui avaient cessé de

façon temporaire ou permanente d’allaiter leur nourrisson, a permis d’évaluer les concentrations de

fluconazole dans le plasma et le lait maternel dans les 48 heures suivant l’administration d’une dose

unique de 150 mg de fluconazole. Le fluconazole a été détecté dans le lait maternel à une concentration

moyenne d’environ 98 % de celle mesurée dans le plasma maternel. La concentration maximale

moyenne dans le lait maternel était de 2,61 mg/L 5,2 heures après l’administration de la dose, soit une

concentration semblable à celle observée dans le plasma maternel (2,61 mg/L 2,6 heures après la dose),

et la demi-vie d’élimination du lait maternel était approximativement égale à la demi-vie d’élimination

plasmatique, soit 30 heures.

Distribution :

Le volume de distribution apparent du fluconazole est approximativement celui de l’eau corporelle

totale. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (11 à 12 %) et il est constant sur toute la

gamme des concentrations évaluées (0,1 mg/L à 10 mg/L). Ce taux de fixation aux protéines n’a pas de

signification clinique. Après l’administration d’une ou de plusieurs doses par voie orale pendant une

période allant jusqu’à 14 jours, le fluconazole pénètre dans tous les tissus et les liquides de l’organisme

qui ont été analysés (voir le tableau VII). Chez des volontaires en bonne santé, la concentration de

fluconazole dans la salive était égale ou légèrement supérieure à la concentration plasmatique, quelles

que soient la dose, la voie d’administration ou la durée du traitement. Chez des patients atteints de

bronchectasie, la concentration de fluconazole dans les expectorations mesurée 4 h et 24 h après

l’administration d’une dose orale unique de 150 mg était égale à la concentration plasmatique. Chez des

patients atteints de méningite fongique, la concentration de fluconazole dans le LCR (liquide céphalo-

rachidien) était égale à environ 80 % de sa concentration plasmatique. D’après la concentration du

fluconazole dans le sang total, le médicament pénètre librement dans les érythrocytes et y maintient une

concentration équivalente à celle du plasma.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 30 de 60

TABLEAU VII

Tissu ou liquide

Rapport de la concentration

de fluconazole dans les tissus

(liquides)/concentration

plasmatique*

Liquide céphalo-rachidien

0,5 à 0,9

Salive

Expectorations

Liquide de vésicule

Urine

Peau saine

Ongles

Peau vésiculeuse

* Par rapport aux concentrations plasmatiques concomitantes chez des sujets dont la fonction rénale

est normale.

+ Indépendamment du degré d’inflammation méningée.

Métabolisme et excrétion :

Le fluconazole est éliminé principalement par les reins, et environ 80 % de la dose administrée passe

dans l’urine sous forme inchangée. Après l’administration de fluconazole radiomarqué, plus de 90 % du

traceur radioactif est excrété dans l’urine. Environ 11 % de la radioactivité de l’urine est due aux

métabolites. Par ailleurs, 2 % des substances radioactives sont excrétées dans les fèces.

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole ne semblent pas influencées par l’âge uniquement,

mais une réduction de la fonction rénale les altère de façon marquée. Il existe une relation inversement

proportionnelle entre la demi-vie d’élimination et la clairance de la créatinine. Il est parfois nécessaire

de réduire la dose de fluconazole chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION

). Une séance d’hémodialyse de 3 h réduit la concentration plasmatique

d’environ 50 %.

Allongement de l’intervalle QT

Le fluconazole entraîne l’allongement de l’intervalle QT par l’inhibition du courant potassique rectifiant

(Ikr). L’allongement de l’intervalle QT provoqué par d’autres produits pharmaceutiques (comme

l’amiodarone) peut être aggravé par l’inhibition du cytochrome P-450 (CYP) 3A4 (voir

CONTRE-

INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Populations particulières et états pathologiques

Enfants :

Pharmacocinétique

Chez l’enfant, on a observé les paramètres pharmacocinétiques suivants {Moyenne avec (c.v. en %)} :

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 31 de 60

TABLEAU VIII

Âge

Dose

(mg/kg)

Clairance

(mL/min/kg)

Demi-vie

(h)

Cmax

(µg/mL)

(L/kg)

9 mois à

13 ans

Unique –

orale

2 mg/kg

0,40 (38 %)

N = 14

25,0

2,9 (22 %)

N = 16

9 mois à

13 ans

Unique –

orale

8 mg/kg

0,51 (60 %)

N = 15

19,5

9,8 (20 %)

N = 15

5 à 15 ans

Multiples i.v.

2 mg/kg

0,49 (40 %)

N = 4

17,4

5,5 (25 %)

N = 5

0,722 (36 %)

N = 4

5 à 15 ans

Multiples i.v.

4 mg/kg

0,59 (64 %)

N = 5

15,2

11,4 (44 %)

N = 6

0,729 (33 %)

N = 5

5 à 15 ans

Multiples i.v.

8 mg/kg

0,66 (31 %)

N = 7

17,6

14,1 (22 %)

N = 8

1,069 (37 %)

N = 7

Lors de ces études, l’âge n’avait pas d’effet sur la clairance ajustée en fonction du poids. On a rapporté

une clairance moyenne de 0,23 mL/min/kg (17 %) chez l’adulte.

Chez des nouveau-nés prématurés (âge gestationnel de 26 à 29 semaines), la clairance moyenne (c.v. en

%) moins de 36 h après la naissance était de 0,180 mL/min/kg (35 %, N = 7) et elle augmentait avec le

temps jusqu’à atteindre une valeur moyenne de 0,218 mL/min/kg (31 %, N = 9), six jours plus tard, et

une valeur de 0,333 mL/min/kg (56 %, N = 4), 12 jours plus tard. De même, la demi-vie était de 73,6 h

et elle a diminué progressivement pour atteindre une moyenne de 53,2 h, six jours plus tard, et une

moyenne de 46,6 h, 12 jours plus tard.

Le tableau suivant indique les doses généralement équivalentes entre l’enfant et l’adulte :

TABLEAU IX

Enfants

Adultes

3 mg/kg

100 mg

6 mg/kg

200 mg

12 mg/kg*

400 mg

* Chez certains enfants plus âgés, la clairance peut être similaire à celle de l’adulte. Il n’est pas

recommandé d’administrer des doses totales de plus de 600 mg par jour.

Animaux

Le tableau X illustre les paramètres clés du fluconazole chez la souris, le rat et le chien par rapport à

l’humain.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 32 de 60

TABLEAU X

Paramètre

Souris

Rat

Chien

Humain

Demi-vie

d’élimination (h)

5,0 (2,6)

15 (13)

20-50

Clairance plasmatique

(mL/min/kg)

2,0 (6,2)

0,62 (0,65)

-- (0,28)

Clairance rénale

(mL/min/kg)

1,4 (5,0)

0,30 (0,46)

0,27 (0,26)

Excrétion urinaire

(% de médicament

intact)

70 (68)

63 (72)

80 (75)

Quantité totale

récupérée dans l’urine

(% de la dose)

79 (78)

72 (80)

Les valeurs entre parenthèses correspondent à l’administration i.v.; toutes les autres correspondent

à l’administration orale.

Radioactivité totale.

Chez toutes les espèces et chez l’humain : (1) les valeurs de Cmax sont similaires après normalisation

pour différentes masses corporelles, (2) le volume de distribution est d’environ 0,8 L/kg, (3) le taux de

liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 11 à 12 % et (4) la biodisponibilité est supérieure à

80 %.

Les concentrations plasmatiques de fluconazole ont généralement diminué de manière monophase avec

une cinétique du premier ordre. La demi-vie d’élimination va de 2 à 5 h environ chez la souris à 30 h

environ chez l’humain (plage de 20 à 50 h). La demi-vie d’élimination plus longue chez l’humain est

une conséquence de la faible clairance plasmatique (0,28 mL/min/kg) par rapport au débit de filtration

glomérulaire normal (1,8 mL/min/kg).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à une température comprise entre 5 °C et 25 °C.

Ne pas congeler. Éviter la chaleur

excessive.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

FLUCONAZOLE

INJECTABLE

DANS

CHLORURE

SODIUM

pour

perfusion

intraveineuse directe est une solution aqueuse stérile de fluconazole à une concentration de 2 mg/mL,

rendue isosmotique à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL et d’eau pour injection.

Osmolarité de 315 mOsmol/L (calc). Le pH est de 5,5 (4,0 à 6,5).

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 33 de 60

Présenté en contenants de plastique INTRAVIA de 100 mL (10 X 100 mL) et de 200 mL

(10 x 200 mL), donnant respectivement des doses de 200 mg et 400 mg de fluconazole.

Le contenant souple est fabriqué à l’aide d’un plastique multicouche spécial (PL2408). Les solutions en

contact avec le contenant en plastique entraînent certains composés chimiques du plastique en très

petites quantités; toutefois, les essais biologiques confirment l’innocuité des matériaux de fabrication du

contenant en plastique. Le contenant souple est enveloppé dans un suremballage en feuille d’aluminium.

De l’eau peut traverser le plastique et pénétrer dans le suremballage, mais en quantité insuffisante pour

avoir un effet sur la solution prémélangée.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP répond aux critères

d’acceptabilité USP de la méthode d’analyse 3 des impuretés organiques.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 34 de 60

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

fluconazole

Nom chimique :

-1,2,4-triazol-1-éthanol,1-(2,4-difluorophényl)-1-(1

-1,2,4-triazol-1-

ylméthyl)-

Formule moléculaire : C

Formule développée :

Masse moléculaire :

306,3 g/mol

Description :

Le fluconazole est une substance solide blanche, cristalline, complètement soluble dans le méthanol,

soluble dans l’acétone, modérément soluble dans l’acide chlorhydrique aqueux à 0,1M et l’éthanol,

légèrement soluble dans l’eau et la solution saline et très légèrement soluble dans l’hexane.

Le fluconazole est une base très faible affichant un pKa de 1,76 + 0,10 à 24

C dans du chlorure de

sodium à 0,1M et, par conséquent, sera essentiellement non protoné à des pH supérieurs à 3,5. Point de

fusion = 140,3

C. Le coefficient de partition (log P) est de + 0,5.

ESSAIS CLINIQUES

Étude sur les interactions médicamenteuses

Contraceptifs oraux

: des contraceptifs oraux ont été administrés en une dose unique avant et après

l’administration par voie orale de fluconazole à 50 mg une fois par jour, pendant 10 jours, à

10 femmes en bonne santé. Aucune différence significative au chapitre de l’ASC de l’éthinylœstradiol

ou du lévonorgestrel n’a été observée après l’administration de 50 mg de fluconazole. L’augmentation

moyenne de l’ASC de l’éthinylœstradiol a été de 6 % (plage de -47 à 108 %) et l’ASC du

lévonorgestrel a augmenté de 17 % (plage de -33 à 141 %) (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 35 de 60

Dans le cadre d’une deuxième étude, 25 femmes en bonne santé ont reçu des doses quotidiennes de

fluconazole en comprimés de 200 mg ou un placebo pendant deux périodes de 10 jours. Les cycles de

traitement étaient espacés d’un mois, et tous les sujets ont reçu du fluconazole durant un cycle et un

placebo durant l’autre. L’ordre des périodes d’administration des deux agents était aléatoire. Une dose

unique d’un contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l’éthinylœstradiol a été administrée le

dernier jour de chaque cycle de traitement (jour 10). Après l’administration de 200 mg de fluconazole,

la hausse moyenne de l’ASC a été de 25 % pour le lévonorgestrel par rapport au placebo (plage : -12 à

82 %) et de 38 % pour l’éthinylœstradiol par rapport au placebo (plage : -11 à 101 %). La différence

entre ces deux hausses et les résultats obtenus avec le placebo était significative sur le plan statistique.

Dans le cadre d’une troisième étude, on a évalué l’interaction éventuelle de la posologie de 300 mg de

fluconazole une fois par semaine chez 21 femmes en bonne santé prenant un contraceptif oral contenant

de l’éthinylœstradiol et de la noréthindrone. Durant cette étude randomisée, à double insu, contrôlée par

placebo, avec double permutation, menée pendant trois cycles de traitement par un contraceptif oral,

l’administration

fluconazole

entraîné

légères

augmentations

l’ASC

moyenne

l’éthinylœstradiol et de la noréthindrone, par rapport à l’administration comparable d’un placebo. Les

ASC moyennes de l’éthinylœstradiol et de la noréthindrone ont augmenté de 24 % (plage de l’IC à

95 % : 18 à 31 %) et de 13 % (plage de l’IC à 95 % : 8 à 18 %), respectivement, par rapport au placebo.

Le traitement par le fluconazole n’a entraîné aucune réduction de l’ASC de l’éthinylœstradiol chez

quelque sujet que ce soit dans le cadre de cette étude, par rapport à l’administration du placebo. Les

valeurs individuelles de l’ASC de la noréthindrone ont diminué très légèrement (< 5 %) chez 3 des

21 sujets après le traitement par le fluconazole.

Cimétidine

: on a d’abord administré une dose orale unique de 100 mg de fluconazole seul; deux

heures après, on a administré une dose unique de 400 mg de cimétidine à six volontaires de sexe

masculin en bonne santé. Après l’administration de cimétidine, on a observé une baisse significative

de l’ASC et de la Cmax du fluconazole. La baisse moyenne ± É.-T. de l’ASC du fluconazole était de

13 % ± 11 % (plage de -3,4 à -31 %) et la Cmax a diminué de

19 % ± 14 % (plage de -5 à -40 %). Toutefois, l’administration par voie intraveineuse de 600 à 900 mg

de cimétidine sur une période de 4 h (de 1 h avant à 3 h après une dose orale unique de 200 mg de

fluconazole) n’a pas eu d’effet sur la biodisponibilité ni sur les propriétés pharmacocinétiques du

fluconazole chez 24 volontaires de sexe masculin en bonne santé (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Antiacide

: l’administration de Maalox

(20 mL) à 14 volontaires de sexe masculin en bonne santé

juste avant l’administration d’une dose unique de 100 mg de fluconazole

n’a pas eu d’effet sur

l’absorption ni sur l’élimination du fluconazole.

Hydrochlorothiazide

: l’administration orale concomitante de 100 mg de fluconazole

et de 50 mg

d’hydrochlorothiazide pendant 10 jours chez 13 volontaires en bonne santé a entraîné une hausse

significative de l’ASC et de la Cmax du fluconazole par rapport au fluconazole

administré seul. La

hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC et de la Cmax du fluconazole était respectivement de 45 % ± 31 %

(plage : 19 à 114 %) et de 43 % ± 31 % (plage : 19 à 122 %). Ces changements sont attribués à une

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 36 de 60

baisse

moyenne

± É.-T.

clairance

rénale

30 %

12 %

(plage :

-10 à

-50 %)

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Rifampine

: on a administré une dose orale unique de 200 mg de fluconazole

à 8 volontaires de sexe

masculin en bonne santé après leur avoir administré, pendant 15 jours, une dose quotidienne de 600 mg

de rifampine. On a noté une baisse significative de l’ASC du fluconazole et une hausse significative de

la clairance orale apparente du fluconazole. La baisse moyenne ± É.-T. de l’ASC du fluconazole a été

de 23 % ± 9 % (plage : -13 à 42 %). La clairance orale apparente du fluconazole a augmenté de 32 % ±

17 % (plage : 16 à 72 %). La demi-vie du fluconazole a diminué de 33,4 ± 4,4 h à 26,8 ± 3,9 h (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Warfarine

: comparé à l’administration de la warfarine seule, il y a eu une hausse significative du

temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps) après

l’administration d’une dose unique de warfarine (15 mg) à 13 volontaires de sexe masculin en bonne

santé, après qu’ils eurent reçu le fluconazole, à raison d’une dose orale quotidienne de 200 mg, durant

14 jours. L’augmentation moyenne ± É.-T. du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de

prothrombine en fonction du temps) était de 7 % ± 4 % (plage : -2 à 13 %). La moyenne est calculée à

partir des résultats obtenus chez 12 sujets, le temps de prothrombine ayant doublé chez l’un des

13 sujets.

Phénytoïne

: l’ASC de la phénytoïne a été déterminée après 4 jours d’administration du médicament

(dose orale de 200 mg par jour pendant 3 jours, puis une dose unique de 250 mg administrée par voie

i.v.) avec ou sans administration concomitante de fluconazole

(dose orale de 200 mg par jour pendant

16 jours) chez 10 volontaires de sexe masculin en bonne santé. L’ASC de la phénytoïne a augmenté de

manière significative. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC de la phénytoïne a été de 88 % ± 68 %

(plage : 16 à 247 %). Comme l’élimination de la phénytoïne est intrinsèquement non linéaire, on ne

connaît pas l’importance de cette interaction en termes absolus (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Cyclosporine

: l’ASC et la Cmax de la cyclosporine ont été déterminées avant et après l’administration

quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours chez 8 patients ayant subi une transplantation

rénale qui étaient traités par la cyclosporine depuis au moins 6 mois et recevaient une dose stable de

cyclosporine depuis au moins 6 semaines.

Une hausse significative de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin (concentration sur 24 h) de la

cyclosporine et une baisse significative de la clairance orale apparente ont été observées après

l’administration de fluconazole.

La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC était de 92 % ± 43 % (plage : 18 à 147 %). La Cmax a augmenté

de 60 % ± 48 % (plage : -5 à 133 %). La Cmin a augmenté de 157 % ± 96 % (plage : 33 à 360 %). La

clairance orale apparente a diminué de 45 % ± 15 % (plage : -15 à -60 %) (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Zidovudine

: les concentrations plasmatiques de la zidovudine ont été déterminées à deux occasions

(avant et après l’administration d’une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 15 jours) chez

13 volontaires atteints du SIDA ou du syndrome apparenté au SIDA (ARC) qui prenaient une dose stable

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 37 de 60

de zidovudine depuis au moins deux semaines. L’ASC de la zidovudine a augmenté de manière

significative après l’administration de fluconazole. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC a été de 20 %

± 32 % (plage : -27 à 104 %). Le rapport entre le métabolite GZDV et le médicament d’origine a diminué

de manière significative, passant de 7,6 ± 3,6 à 5,7 ± 2,2, après l’administration du fluconazole (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Théophylline

: les paramètres pharmacocinétiques de la théophylline ont été déterminés à partir de

l’administration d’une dose intraveineuse unique d’aminophylline (6 mg/kg) avant et après

l’administration d’une dose orale de 200 mg par jour de fluconazole pendant 14 jours à 16 volontaires

de sexe masculin en bonne santé. On a noté une hausse significative de l’ASC, de la Cmax et de la

demi-vie de la théophylline, accompagnée d’une diminution correspondante de la clairance. La hausse

moyenne ± É.-T. de l’ASC de la théophylline a été de 21 % ± 16 % (plage : -5 à 48 %). La Cmax a

augmenté de 13 % ± 17 % (plage : -13 à 40 %). La clairance de la théophylline a diminué de 16 % ±

11 % (plage : -32 à 5 %). La demi-vie de la théophylline a augmenté de 6,6 h ± 1,7 h à 7,9 h ± 1,5 h

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Hypoglycémiants

oraux

effets

fluconazole

pharmacocinétique

sulfonylurées

hypoglycémiantes administrées par voie orale (tolbutamide, glipizide et glyburide) ont été évalués lors

de trois études contrôlées par placebo menées auprès de volontaires en bonne santé. Tous les sujets ont

reçu la sulfonylurée seule sous forme de dose unique, puis à nouveau sous forme de dose unique après

l’administration de 100 mg de fluconazole

par jour pendant 7 jours. Lors de ces trois études, 22 des

46 sujets (47,8 %) ayant reçu le fluconazole

et 9 des 22 sujets (40,1 %) ayant reçu le placebo ont

présenté des symptômes d’hypoglycémie (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Tolbutamide

: chez 13 volontaires de sexe masculin en bonne santé, l’ASC et la Cmax du

tolbutamide

(dose

unique

500 mg)

augmenté

manière

significative

après

l’administration du fluconazole. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC du tolbutamide a été de

26 % ± 9 % (plage : 12 à 39 %). La Cmax du tolbutamide a augmenté de 11 % ± 9 % (plage : -6 à

27 %) (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Glipizide

: l’ASC et la Cmax du glipizide (dose unique de 2,5 mg) ont augmenté de manière

significative après l’administration de fluconazole chez 13 volontaires de sexe masculin en bonne

santé. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC a été de 49 % ± 13 % (plage : 27 à 73 %) et celle de

Cmax

été

19 %

23 %

(plage :

-11 à

79 %)

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Glyburide

: L’ASC et la Cmax du glyburide (dose unique de 5 mg) ont augmenté de manière

significative après l’administration de fluconazole chez 20 volontaires de sexe masculin en bonne

santé. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC a été de 44 % ± 29 % (plage : -13 à 115 %) et celle

de la Cmax a été de 19 % ± 19 % (plage : -23 à 62 %). Cinq sujets ont eu besoin de glucose par

voie orale après l’ingestion de glyburide après 7 jours d’administration de fluconazole (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 38 de 60

Rifabutine

: des rapports publiés ont signalé l’existence d’une interaction lorsque le fluconazole est

administré en concomitance avec la rifabutine, qui entraîne une augmentation du taux sérique de la

rifabutine (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Tacrolimus

: des rapports publiés ont signalé l’existence d’une interaction lorsque le fluconazole est

administré en concomitance avec le tacrolimus, qui entraîne une augmentation du taux sérique du

tacrolimus (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Midazolam

: l’effet du fluconazole sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du

midazolam a été examiné dans le cadre d’une étude randomisée et croisée qu’on a menée auprès de

12 volontaires. Dans le cadre de l’étude, les sujets ont ingéré un placebo ou 400 mg de fluconazole au

jour 1, puis 200 mg par jour, du jour 2 au jour 6. De plus, ils ont reçu une dose de 7,5 mg de

midazolam par voie orale le premier jour, une dose de 0,05 mg/kg par voie intraveineuse le quatrième

jour et une dose de 7,5 mg par voie orale le sixième jour. Le fluconazole a réduit de 51 % la clairance

du midazolam administré par voie i.v. Au premier jour d’administration, le fluconazole a augmenté

l’ASC et la Cmax du midazolam de 259 % et de 150 %, respectivement. Au sixième jour

d’administration, le fluconazole a augmenté l’ASC et la Cmax du midazolam de 259 % et de 74 %,

respectivement. Les effets psychomoteurs du midazolam se sont accrus de manière significative après

l’administration orale de ce médicament, mais l’administration intraveineuse du midazolam n’a pas eu

d’incidence significative sur ceux-ci. Au cours d’une deuxième étude randomisée à double placebo et

avec permutation des sujets réalisée en trois phases, on a déterminé l’effet de la voie d’administration

du fluconazole sur l’interaction entre le fluconazole et le midazolam. Dans chacune des phases, les

sujets recevaient 400 mg de fluconazole par voie orale de même qu’une solution saline par voie

intraveineuse; un placebo par voie orale et 400 mg de fluconazole par voie intraveineuse; un placebo

par voie orale et une solution saline par voie i.v. Une dose de 7,5 mg de midazolam a été ingérée après

l’administration du fluconazole/placebo. L’ASC et la Cmax du midazolam étaient significativement

plus élevées après l’administration orale qu’à la suite de l’administration i.v. du fluconazole. Le

fluconazole administré par voie orale a augmenté l’ASC et la Cmax du midazolam de 272 % et de

129 %, respectivement. Le fluconazole administré par voie i.v. a augmenté l’ASC et la Cmax du

midazolam de 244 % et de 79 %, respectivement. Les administrations orale et intraveineuse du

fluconazole ont toutes deux accru les effets pharmacodynamiques du midazolam (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Azithromycine

: dans le cadre d’une étude ouverte avec triple permutation, randomisée et menée auprès

de 18 sujets en bonne santé, on a évalué l’effet d’une dose unique de 800 mg de fluconazole administrée

par voie orale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 1 200 mg d’azithromycine administrée

par voie orale, de même que les effets de l’azithromycine sur la pharmacocinétique du fluconazole.

Aucune

interaction

pharmacocinétique

significative

n’a

été

observée

entre

fluconazole

l’azithromycine (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Voriconazole (inhibiteurs du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4) :

l’administration concomitante de

voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les

12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par voie orale (400 mg au jour 1, puis 200 mg toutes les

24 heures pendant 4 jours) à 8 sujets de sexe masculin en bonne santé (métaboliseurs rapides du

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 39 de 60

CYP2C19) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l’ASC

du voriconazole de 57 %

(IC à 90 % : 20 %, 107 %) et de 79 % (IC à 90 % : 40 %, 128 %), respectivement. Dans le cadre du suivi

d’une étude clinique réunissant 8 sujets en bonne santé, une diminution de la posologie et/ou de la

fréquence d’administration du voriconazole et du fluconazole n’a ni éliminé ni réduit cet effet. Il n’est

donc pas recommandé d’administrer le voriconazole et le fluconazole en concomitance, et ce, sans égard

à la dose (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le fluconazole est un médicament antifongique polaire

bis

-triazolé. Les études ont montré que le

fluconazole présente une spécificité comme inhibiteur des réactions médiées par le cytochrome fongique

plutôt que par le cytochrome P-450 de mammifère, y compris ceux intervenant dans la biosynthèse des

stéroïdes et du métabolisme médicamenteux. Un grand nombre des avantages cliniques du fluconazole

résultent de ses propriétés pharmacocinétiques particulières.

Généralités

Les propriétés pharmaceutiques générales du fluconazole ont été étudiées dans le cadre de diverses

épreuves

in vitro

in vivo

. Le composé a été bien toléré chez le rat après administration rapide de 2,5

et 5,0 mg/kg tant par voie orale que par voie intraveineuse. Aucun changement important dans le modèle

de comportement normal n’a été observé ni aucun effet sur les divers systèmes physiologiques, outre le

fait que les animaux semblaient légèrement plus calmes après administration de 5 mg/kg par voie

intraveineuse et qu’ils diminuaient leur consommation alimentaire le premier jour après administration

de 5 mg/kg par voie orale ou intraveineuse.

Lors du test de la tige tournante chez la souris, conçu pour détecter l’activité sédative et/ou relaxante sur

les muscles squelettiques, le fluconazole à 5 mg/kg, administré par voie orale, n’a pas eu d’effet 1 heure

après l’administration et a entraîné une légère diminution de la performance après 3 heures. Chez la

souris, le médicament n’a pas eu d’effet sur la durée du sommeil provoqué par l’alcool, mais il a

prolongé considérablement la durée du sommeil provoqué par le pentobarbital. À des concentrations

allant jusqu’à 100 µM, le fluconazole n’a pas stimulé les muscles intestinaux directement ni provoqué

d’activité antimuscarinique ou antihistaminique dans l’iléon isolé du cobaye.

Administré par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg inclusivement, le fluconazole a été

bien toléré chez le chat anesthésié. Le médicament a produit des changements cardiovasculaires modérés

et transitoires, avec retour à la normale dans les 10 minutes suivant l’administration. Chez le chat, le

fluconazole

n’a

provoqué

aucune

activité

sympathomimétique

aucune

activité

stimulante

inhibitrice au niveau ganglionnaire. Des altérations mineures dans les réactions cardiovasculaires à la

norépinéphrine, à l’isoprotérénol, à l’histamine et à l’acétylcholine se sont produites, mais n’ont pas été

suffisamment marquées ou constantes pour indiquer un effet direct du fluconazole sur les récepteurs de

ces médicaments. En outre, le fluconazole n’a affiché aucune activité anti-5-hydroxytryptamine. La

fonction somatique est demeurée essentiellement normale, et la respiration n’a pas été modifiée.

Chez le rat, le fluconazole administré par voie orale à raison de 5 mg/kg n’a eu aucun effet significatif

sur le taux de sécrétion basale de l’acide gastrique ni sur les composants de la motilité de la fonction

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 40 de 60

gastro-intestinale. Chez le rat femelle gavé de solution saline, l’évaluation de l’excrétion des liquides et

des électrolytes n’a indiqué aucun effet significatif sur la fonction rénale.

MICROBIOLOGIE

Le fluconazole est un agent antifongique polaire

bis

-triazolé qui exerce un effet fongistatique

in vitro

contre divers champignons et levures; il présente également une activité fongistatique

in vivo

contre une

large gamme d’infections fongiques généralisées et superficielles.

Comme dans le cas des autres agents antifongiques azolés, la plupart des champignons montrent une

sensibilité apparente plus élevée au fluconazole

in vivo

qu’

in vitro

. Administré tant par voie orale que

par voie intraveineuse, le fluconazole s’est avéré actif dans divers modèles d’infection fongique chez

l’animal. Il s’est montré efficace contre les mycoses opportunistes causées entre autres par le genre

Candida

, y compris la candidose généralisée, ainsi que chez des animaux immunodéprimés; par

Cryptococcus neoformans

, y compris les atteintes intracrâniennes; par le genre

Aspergillus

, y compris

les infections généralisées chez des animaux immunodéprimés; et par les genres

Microsporum

Trichophyton

fluconazole

s’est

également

révélé

efficace

contre

mycoses

endémiques

provoquées chez l’animal de laboratoire, y compris les infections causées par

Blastomyces dermatitidis

Coccidioides immitis

, y compris les infections intracrâniennes, et par

Histoplasma capsulatum

, tant

chez l’animal sain que chez l’animal immunodéprimé.

Études in vitro

La pertinence clinique des résultats in vitro obtenus avec les azolés est inconnue puisque la CMI

(concentration minimale inhibitrice) peut varier considérablement selon la méthode et le milieu

utilisés.

Toutefois, dans un milieu défini, la moyenne géométrique de la CMI du fluconazole pour la

plupart des espèces de

Candida

se situe entre 0,5 et 1,5 µg/mL. Le fluconazole est apparemment moins

efficace contre les dermatophytes et autres champignons filamenteux bien qu’une bonne activité

in vivo

contre ces organismes ait été prouvée chez l’animal de laboratoire (voir le tableau XI).

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 41 de 60

TABLEAU XI

CMI moyenne* (µg/mL) et plage de CMI du fluconazole pour divers champignons pathogènes en

milieu défini**

Souches

Nombre

d’isolats

Fluconazole

Intervalle

Candida albicans

0,39

0,1 – 1,56

Candida glabrata

1,56 – 3,12

Candida guilliermondii

0,62

0,39 – 0,78

Candida krusei

> 25

Candida parapsilosis

0,39 – 3,1

Candida pseudotropicalis

0,19

0,04 – 0,39

Candida tropicalis

1,42

0,19 – 3,12

Cryptococcus neoformans

1,25

0,39 – 6,25

Rhodotorula glutinis

Microsporum canis

6,25 – 12,5

Microsporum gypseum

Trichophyton mentagrophytes

> 100

25 – > 100

Trichophyton rubrum

12,5 – 100

Trichophyton soudanense

100 à > 100

Trichophyton tonsurans

12,5 – 100

Trichophyton verrucosum

37,5

12,5 – 50

Aspergillus flavus

> 100

Aspergillus fumigatus

> 100

Aspergillus niger

> 100

Aspergillus terreus

> 100

Les valeurs pour lesquelles 3 organismes ou plus sont utilisés correspondent à des moyennes

géométriques.

** Le milieu défini de culture tissulaire consiste en un milieu minimum essentiel d’Eagle renfermant

des sels Earle, une base carbonée pour levures et du tampon phosphate, à pH de 7,5, avec ou sans

agar-agar.

Études in vivo

Candidose généralisée chez des animaux sains

On a provoqué une candidose aiguë à

Candida albicans

chez des rats ou des souris de laboratoire; les

animaux non traités sont morts dans les 2 jours suivants. L’administration orale de fluconazole, 1 heure,

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 42 de 60

4 heures et 24 heures après l’infection, a donné après 2 jours une DE

de 0,08 mg/kg chez la souris et

de 0,22 mg/kg chez le rat. Le fluconazole s’est révélé de 20 à 100 fois plus puissant que le kétoconazole

pour traiter ces infections aiguës. La DE

de fluconazole administrée par voie intraveineuse chez la

souris

été

0,06 mg/kg

après

2 jours,

comparable

celle

l’amphotéricine B

(0,07 mg/kg). Cependant, après 5 jours, le fluconazole n’était plus aussi efficace que l’amphotéricine B.

Au cours d’une autre étude où l’infection était moins aiguë, les souris non traitées sont mortes en

l’espace de 7 à 25 jours. Après traitement par voie orale une fois par jour pendant 10 jours, les DE

20 jours après l’infection étaient de 0,6 mg/kg et de > 10 mg/kg pour le fluconazole et le kétoconazole,

respectivement. Lorsque le traitement a été prolongé à 30 jours, 90 % des souris recevant 2 mg/kg de

fluconazole contre seulement 50 % de celles recevant 100 mg/kg de kétoconazole ont survécu 90 jours

après l’infection.

Candidose généralisée chez des souris immunodéprimées

Les souris rendues neutropéniques à l’aide de cyclophosphamide sont environ 10 fois plus sensibles à

la candidose aiguë que les animaux immunocompétents, et les sujets témoins non traités meurent dans

les 24 heures suivantes. Après traitement par voie orale 1 heure, 4 heures et 24 heures après l’infection,

les DE

pour le fluconazole chez ces animaux, 2 et 5 jours après l’infection, étaient de 0,39 mg/kg et

de 0,88 mg/kg, respectivement. Les valeurs correspondantes pour le kétoconazole étaient de 41,0 mg/kg

et de > 50 mg/kg, respectivement.

Les souris recevant de la dexaméthasone sur une base quotidienne sont deux fois plus sensibles à une

infection moins aiguë que les animaux normaux, et les sujets témoins non traités meurent dans les

10 jours suivants. Le traitement par voie orale pendant 10 jours a fourni des DE

de 0,09 mg/kg, 9 jours

après l’infection, et de 3,5 mg/kg, 15 jours après l’infection, pour le fluconazole et de 17 mg/kg et

> 50 mg/kg pour le kétoconazole, respectivement. Par conséquent, le fluconazole conserve une efficacité

environ 50 fois supérieure à celle du kétoconazole chez les modèles animaux immunodéprimés soumis

à une infection généralisée.

Les souris immunodéprimées à la cortisone et à la méchloréthamine (moutarde à l’azote) sont

prédisposées à une dose infectieuse beaucoup plus faible de

C. albicans

que les animaux au système

immunitaire normal. Le fluconazole (à doses faibles de 0,1, 0,2, 0,4, ou 0,6 mg/kg par voie orale) ou le

kétoconazole (6,2, 12,5 ou 25 mg/kg par voie orale) a été administré seul, deux fois par jour à partir

d’une heure après l’infection sur des périodes de 2 à 9 jours, ou en association avec l’amphotéricine B

(1 mg/kg par voie intrapéritonéale) une fois par jour pendant 7 jours à partir de 48 heures après

l’infection. Le temps moyen de survie des animaux non traités a été de 5,2 jours. Administré seul, le

fluconazole a permis de prolonger la survie proportionnellement à la dose, pour les doses allant jusqu’à

0,4 mg/kg par voie orale, de même que le kétoconazole, pour les doses variant entre 6,2 et 25 mg/kg par

voie orale. Seuls 3 des animaux ayant reçu de l’amphotéricine B sont morts pendant l’expérience de

30 jours. L’association de fluconazole (0,4 ou 0,6 mg/kg par voie orale) ou de kétoconazole (12,5 ou

25 mg/kg par voie orale) à de l’amphotéricine B sur des périodes de 2 à 9 jours a prolongé davantage la

survie, de telle sorte que seulement 2 des 160 animaux utilisés sont morts pendant l’expérience de

30 jours.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 43 de 60

Cryptococcose chez des souris saines

L’infection par voie intraveineuse aux levures

C. neoformans

a entraîné la mort des souris non traitées

dans les 14 jours suivants. Le traitement par le fluconazole administré par voie orale à raison de 5 mg/kg

a augmenté considérablement (de 20 fois environ) les taux de survie de ces souris comparativement aux

animaux ayant reçu 50 mg/kg de kétoconazole. Les animaux ayant reçu 50 mg/kg de fluconazole ont

montré

taux

survie

similaires

ceux

ayant

reçu

3 mg/kg

d’amphotéricine B

voie

intrapéritonéale. Lorsque les cellules de levure cryptococciques ont été injectées par voie intracrânienne,

l’amphotéricine B (3 mg/kg par voie intrapéritonéale) a permis d’obtenir un taux de survie un peu plus

élevé que le fluconazole (5 mg/kg par voie orale) même si le cerveau, les poumons et la rate contenaient

un nombre similaire de cellules cryptococciques. Le kétoconazole administré par voie orale à raison de

50 mg/kg a été moins efficace.

Dans une infection pulmonaire chronique provoquée par injection intranasale de 2 x 10

cellules de

levure, le fluconazole (10 à 50 mg/kg, par voie orale) a produit une réduction proportionnelle à la dose

entre 10

et 10

environ du nombre de cellules cryptococciques par gramme de tissu pulmonaire,

comparativement au degré de colonisation pulmonaire chez les animaux témoins. Sur ce plan, le

fluconazole administré par voie orale à raison de 50 mg/kg s’est avéré considérablement plus efficace

kétoconazole

administré

voie

orale

raison

50 mg/kg,

aussi

efficace

l’amphotéricine B administrée par voie intrapéritonéale à raison de 1 mg/kg.

Une infection par voie intracrânienne à

C. neoformans

entraîne une infection progressive lente chez les

souris au système immunitaire normal. Le traitement consistait à administrer du fluconazole (1,25, 2,5,

5,0 ou 10,0 mg/kg par voie orale) une fois le jour de l’infection, puis deux fois par jour pendant 9 jours,

seul ou avec l’amphotéricine B (0,125, 0,175, 0,25, 0,5 ou 1,0 mg/kg par voie intrapéritonéale) une fois

par jour à compter du jour de l’infection. L’efficacité a été mesurée en estimant le nombre de cellules

viables de

C. neoformans

par gramme de tissu cérébral, 24 heures après la fin du traitement. Utilisés

seuls, tant le fluconazole (1,25 à 10 mg/kg) que l’amphotéricine B (0,175 à 1,0 mg/kg) ont entraîné une

diminution proportionnelle à la dose du nombre de cellules viables de

C. neoformans

dans le cerveau

par rapport aux animaux témoins.

Qu’ils soient utilisés seuls ou en association, aucun de ces composés n’a pu supprimer complètement la

charge cérébrale en cellules cryptococciques, et il n’y a eu aucune preuve d’interaction positive ou

négative entre ces deux agents.

Aspergillose généralisée chez des souris saines

Le fluconazole (50 mg/kg par voie orale deux fois par jour) ou le kétoconazole (50 mg/kg par voie orale

deux fois par jour) a été administré soit seul, soit avec de l’amphotéricine B (2 mg/kg, par voie

intrapéritonéale), une fois par jour à partir de 1 heure après l’infection. Utilisée seule, l’amphotéricine B

a prolongé la survie des animaux infectés par rapport à ceux traités par l’agent azolé seulement et aux

animaux témoins non traités. Utilisé seul, le fluconazole a aussi prolongé la survie des animaux affectés

rapport

ceux

traités

kétoconazole

seulement

animaux

témoins

traités.

L’administration de fluconazole pendant 9 jours ou de kétoconazole pendant 2 ou 9 jours (par voie orale

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 44 de 60

à raison de 50 mg/kg, dans les deux cas), en association avec de l’amphotéricine B, a réduit le taux de

survie par rapport à celui des animaux recevant de l’amphotéricine B seulement.

Aspergillose généralisée chez des souris immunodéprimées

Les souris gravement immunodéprimées à l’aide de cortisone et de méchloréthamine et soumises à une

infection généralisée par

Aspergillus fumigatus

sont mortes dans les 6 jours suivant l’infection.

L’administration par voie orale, deux fois par jour, de 50 mg/kg de fluconazole ou de kétoconazole sur

des périodes de 2 à 9 jours n’a pas permis d’obtenir un taux de survie supérieur à celui des animaux

témoins. L’amphotéricine B (1 mg/kg par voie intrapéritonéale), administrée pendant 7 jours à partir de

2 jours après l’infection, a augmenté considérablement le taux de survie par rapport aux animaux

témoins et à ceux traités à l’aide d’un agent azolé. Les animaux recevant l’un ou l’autre des agents azolés

plus de l’amphotéricine B ont affiché un taux de survie moindre par rapport à ceux recevant de

l’amphotéricine B seulement.

Développement de résistance et résistance croisée au fluconazole

Le développement d’une résistance des champignons au fluconazole et les effets à long terme de

l’administration de ce médicament sur la flore normale n’ont pas fait l’objet d’études systématiques.

Une activité fongistatique significative du fluconazole a été observée contre des cellules

Candida

albicans

résistantes au kétoconazole chez des lapins en neutropénie, bien que des doses de l’ordre de

80 mg/kg aient été nécessaires. Cependant, dans une autre étude, une souche de

Candida albicans

, isolée

chez un patient atteint de candidose mucocutanée chronique et ayant rechuté pendant un traitement au

kétoconazole, a affiché une résistance croisée à tous les agents antifongiques azolés non seulement

vitro

, mais également

in vivo

chez des animaux de laboratoire.

Une forte résistance aux dérivés azolés semble entraîner une résistance croisée

in vivo

contre tous les

dérivés imidazolés et triazolés.

À l’heure actuelle, la corrélation clinique de ces données n’a pas été établie de façon précise.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Animaux adultes

Le fluconazole présente une toxicité extrêmement faible lorsqu’on l’administre par voie orale en doses

uniques aux souris et aux rats mâles et femelles; aucun décès ne s’est produit à des doses inférieures à

1 000 mg/kg chez ces deux espèces. Les premiers signes cliniques observés ont été un manque de

coordination et une baisse de l’activité et de la fréquence respiratoire à des doses dépassant 500 mg/kg

chez la souris, tandis que seule une diminution de l’activité a été constatée chez le rat à cette dose. À

des doses supérieures, les signes observés comprenaient l’ataxie, la prostration, l’exophtalmie, le ptosis,

le larmoiement, la salivation, l’incontinence urinaire, la perte du réflexe de redressement et la cyanose.

Certains signes se sont manifestés 10 minutes après l’administration de la dose et la plupart se sont

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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atténués dès le deuxième jour. Les décès survenus à des doses supérieures à 1 000 mg/kg se sont

généralement produits dans les 5 heures suivant l’administration, mais occasionnellement dans les

3 jours suivant l’administration. La mort a parfois été précédée de convulsions cloniques. Le fluconazole

a également montré une faible toxicité après l’administration de doses intraveineuses uniques. Aucun

décès ne s’est produit chez les souris mâles et femelles à 200 mg/kg, ni chez les rats à 165 mg/kg, ni

encore chez les chiens à 100 mg/kg. Les signes cliniques, qui ont duré jusqu’à 5 à 7 heures, comprenaient

l’ataxie, l’exophtalmie, une diminution de l’activité et une baisse de l’activité respiratoire. Les chiens

ayant reçu des doses intraveineuses uniques de 100 mg/kg n’ont montré que des signes cliniques

transitoires (ataxie, diminution des mouvements spontanés et diminution de la respiration).

Animaux néonataux

Le fluconazole a été administré à des rats mâles et femelles âgés de 5 jours en doses uniques de 500 ou

1 000 mg/kg, par voie orale, ou de 200 mg/kg, par voie intrapéritonéale. La mortalité est survenue de 1

à 3 jours après le traitement chez les 4/5 des mâles et femelles ayant reçu 1 000 mg/kg. Des signes de

toxicité ont été observés aux doses supérieures à 500 mg/kg, notamment une baisse de l’activité et de la

fréquence respiratoire, de l’hypothermie et une baisse du comportement d’allaitement. Lors de

l’autopsie, on a constaté une congestion hépatique et/ou pulmonaire chez ces animaux.

Le fluconazole a été administré à des mâles et femelles Beagle âgés de 20 et 21 jours, sous forme d’une

dose orale unique de 300 mg/kg ou d’une dose intraveineuse de 100 mg/kg. Les chiots ayant reçu du

fluconazole par voie orale présentaient une diminution de l’activité et devenaient ataxiques 20 minutes

après l’administration. Une légère augmentation des concentrations d’azote uréique sanguine et des

triglycérides a été observée 6 heures après l’administration. Ces chiots ont retrouvé leur comportement

normal

dans

24 heures

l’administration.

chiots

ayant

reçu

100 mg/kg

voie

intraveineuse étaient prostrés, ataxiques et moins actifs immédiatement après l’administration. Ces

signes ont disparu en 1 heure environ. De légères diminutions des paramètres relatifs aux globules

rouges ont été observées pendant les 2 premiers jours suivant l’administration, alors qu’une légère

augmentation de la concentration en triglycérides a été constatée 6 heures après l’administration.

Toxicité subaiguë et chronique

Animaux adultes

Des études de toxicité subaiguë et chronique ont été menées après l’administration du médicament par

voies orale et intraveineuse à des souris, des rats et des chiens sur des périodes de 1, 3, 6 et 12 mois.

Les doses utilisées dans le cadre des études sur 1 mois chez les souris et les chiens (2,5 à 30 mg/kg) ont

révélé une toxicité dans les organes cibles sans répercussion sur la survie. Ces doses ont également été

utilisées pendant les études sur 6 mois, mais diminuées légèrement lors de l’étude sur 12 mois.

Chez les trois espèces, on a constaté que le foie était le principal organe cible de la toxicité du

fluconazole. Ceci a été prouvé par l’augmentation des concentrations d’aminotransférases sériques, par

l’augmentation du poids relatif du foie, par la vacuolisation de cet organe ainsi que par la présence de

dépôts de gras observés au cours des études sur 3 et 6 mois. Ces résultats ont été constatés plus souvent

chez les mâles que chez les femelles. Les études sur 12 mois chez les rats et les chiens ont confirmé les

résultats des études sur 6 mois. L’ampleur des changements hépatiques observés chez les trois espèces

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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n’a jamais été marquée. Par ailleurs, chez les souris traitées pendant 6 mois et les rats traités pendant

12 mois, avec retrait subséquent du médicament, les changements ont complètement disparu en l’espace

de 3 mois. Chez les trois espèces, les fortes doses de fluconazole ont augmenté les concentrations du

cytochrome P-450 et ont entraîné une prolifération du réticulum endoplasmique lisse. L’augmentation

du poids du foie observée semble être causée en partie par l’induction enzymatique et l’hypertrophie

adaptative.

On a également mené des études d’une durée de 2 semaines et de 6 mois où le médicament a été

administré par voie parentérale à des souris, des rats et des chiens. Chez la souris et le rat, de légers

changements hépatiques similaires se sont produits au cours des études sur le médicament administré

par voie orale. Chez le rat, tous les changements ont régressé dans les 2 mois après le retrait du

traitement.

Animaux néonataux

Le fluconazole a été administré par voie orale à des rats néonataux à des doses de 10, 30 et 90 mg/kg/jour

pendant 18 jours, du 4

au 21

jour après la mise bas. Il y a eu une diminution de gain de poids corporel

à 30 et 90 mg/kg. Il y a eu une légère augmentation du poids relatif du foie chez les rats ayant reçu

90 mg/kg. Sur le plan microscopique, il y a eu une vacuolisation des hépatocytes centrolobulaires à

90 mg/kg. Les vacuoles renfermaient des dépôts de gras.

Le fluconazole a été administré par voie orale ou intrapéritonéale sur une base quotidienne pendant

4 semaines à des rats néonataux du 5

au 32

jour après la mise bas. Les doses orales étaient de 20, 50 et

100 mg/kg/jour et les doses intrapéritonéales, de 10 et 30 mg/kg/jour. Une augmentation des poids

absolu et relatif du foie a été observée chez les rats femelles ayant reçu des doses orales de 50 mg/kg/jour

ainsi que chez les mâles et femelles ayant reçu 100 mg/kg/jour.

Sur le plan microscopique, une hypertrophie hépatocellulaire a été constatée chez certains des rats ayant

reçu

50 mg/kg/jour

chez

tous

rats

ayant

reçu

100 mg/kg/jour.

Cette

hypertrophie

était

accompagnée d’une vacuolisation graisseuse des hépatocytes dans la région centrolobulaire chez

certains des rats ayant reçu 100 mg/kg/jour. Il n’y a eu aucun autre constat chez les animaux ayant reçu

10 ou 30 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale.

Le fluconazole a été administré aux rats par voie intrapéritonéale à raison de 2,5, 5 ou 25 mg/kg/jour

pendant 12 mois. Les effets liés au traitement ont été observés à la dose la plus élevée de 25 mg/kg/jour

et comprenaient : chez les mâles, une légère diminution de gain de poids corporel, une diminution du

cholestérol total et une augmentation du poids relatif du foie; chez les deux sexes, une diminution des

triglycérides. Aucune observation thérapeutique n’a été révélée par autopsie macroscopique. Aucun

examen histopathologique n’a été effectué.

Il n’y a eu aucune observation thérapeutique au cours de l’étude de 4 semaines pendant laquelle le

fluconazole était administré à des doses de 2,5, 7,5 et 30 mg/kg/jour, par voie orale, à des chiots Beagle

âgés de 21 ou de 22 jours.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Les observations recueillies chez les animaux néonataux étudiés n’ont rien révélé de nouveau par rapport

à celles que l’on avait obtenues chez des animaux adultes.

Cardiotoxicité

L’administration de fluconazole (30 mg/kg pendant 14 jours; concentrations plasmatiques moyennes de

39,9 à 71,9 mcg/mL) à des chiens reliés en permanence à des instruments d’enregistrement des

paramètres

cardiovasculaires

n’a

aucun

effet

contractilité

cardiaque.

Toutefois,

augmentation de la tension artérielle et des pressions systolique et télédiastolique du ventricule gauche

ainsi qu’un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG ont été observés par rapport aux animaux traités

à l’excipient seul. Ces effets étaient proportionnels aux niveaux plasmatiques du médicament.

Carcinogénicité

Une étude de 24 mois a été menée chez les souris à des doses de 2,5, 5,0 et 10,0 mg/kg. La dose la plus

élevée a été choisie sur la base des changements hépatiques observés au cours de l’étude de 6 mois. De

légers dépôts de gras ont été observés dans tous les groupes, indépendamment de la dose. Quelques cas

d’hypertrophie centrolobulaire ont également été observés chez les mâles à des doses de 5 et 10 mg/kg.

Les seules tumeurs observées étaient celles survenues spontanément dans la souche de souris utilisée, et

leur incidence n’était pas liée au traitement.

Une étude de 24 mois a aussi été menée chez les rats à des doses de 2,5, 5,0 et 10 mg/kg. L’organe cible

était de nouveau le foie, avec dépôt de gras centrolobulaire observé chez les mâles pour toutes les doses.

On a observé également une hausse légère, mais significative sur le plan statistique, de l’incidence des

adénomes hépatocellulaires chez les rats mâles. Cette hausse était proportionnelle à la dose de

fluconazole. Aucun carcinome hépatocellulaire n’a été observé dans les groupes. L’incidence des

adénomes hépatocellulaires était également plus élevée chez ces rats que chez les animaux témoins

élevés sur place. Une diminution de l’incidence des adénofibromes de la glande mammaire chez les

femelles et des phéochromocytomes bénins de la médullosurrénale chez les mâles a également été

observée. Ces deux diminutions étaient significatives sur le plan statistique.

On sait que le fluconazole administré à fortes doses chez les rongeurs altère l’équilibre biochimique des

hormones sexuelles mâles et femelles. Des études à long terme ont démontré que le fluconazole réduit

les concentrations de plusieurs stéroïdes, y compris la sécrétion ovarienne de 17-

-œstradiol chez les

rats femelles, et qu’il entraîne une hausse du poids du placenta et une baisse du poids de l’utérus chez

les femelles ainsi qu’une hausse du poids des testicules chez les mâles. À l’issue de cette étude à long

terme sur le fluconazole administré à des rats, on a observé une modification de l’expression clinique

des tumeurs, laquelle est une conséquence normale d’un tel déséquilibre hormonal.

Mutagénicité

Un test d’Ames a été effectué sur quatre souches différentes de Salmonella avec et sans activation

métabolique. L’activité de mutation ponctuelle a été évaluée sur le lymphome de souris L5178Y avec

et sans activation métabolique. L’urine des souris ayant reçu du fluconazole par voie orale a également

été examinée pour détecter les mutagènes excrétés. Des études cytogénétiques

in vivo

ont été effectuées

sur la moelle osseuse de souris après l’administration des doses uniques allant jusqu’à 600 mg/kg et des

doses subaiguës de 80 mg/kg pendant 5 jours. Les études

in vitro

utilisaient des lymphocytes humains

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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et des concentrations de médicament allant jusqu’à 1 000 µg/mL. Le fluconazole n’a présenté aucune

activité mutagène potentielle dans les analyses effectuées.

Reproduction et tératologie

Le fluconazole a été administré par voie orale à des lapines gravides durant l’organogenèse dans le

cadre de deux études, à raison de 5, 10 et 20 mg/kg, puis à raison de 5, 25 et 75 mg/kg,

respectivement. Toutes les doses ont eu des effets néfastes sur le gain pondéral maternel, et la dose de

75 mg/kg (environ 9,4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) a provoqué des

avortements; aucun effet indésirable au fœtus n’a toutefois été détecté. Lors de plusieurs études dans

lesquelles des rates gravides ont été traitées par voie orale avec du fluconazole durant l’organogenèse,

on a observé une modification du gain pondéral maternel et une augmentation du poids du placenta

avec la dose de 25 mg/kg. Les doses de 5 ou 10 mg/kg n’ont pas eu d’effet indésirable sur le fœtus;

des hausses des anomalies anatomiques des fœtus (côtes surnuméraires, dilatation du bassinet du rein)

et des retards de l’ossification ont été observés avec les doses de 25 mg/kg, 50 mg/kg et plus. Les

doses comprises entre 80 mg/kg et 320 mg/kg (environ 10 à 40 fois la dose maximale recommandée

chez l’humain) ont entraîné une hausse de la mortalité des embryons chez les rats ainsi que des

anomalies du fœtus comprenant une ondulation des côtes, des fentes palatines et une ossification

craniofaciale anormale. Ces effets peuvent s’expliquer par l’inhibition de la synthèse des œstrogènes

chez la rate et peuvent résulter d’effets connus de la baisse du taux d’œstrogènes sur la grossesse,

l’organogenèse et la parturition.

Fertilité générale (segments I et III) chez les rats

Les rats mâles ont été traités pendant 80 jours avant et pendant l’accouplement et les rats femelles,

pendant 14 jours avant et pendant l’accouplement ainsi que tout au long de la grossesse et de la lactation.

Les deux sexes ont reçu du fluconazole par voie orale à raison de 5, 10 ou 20 mg/kg. Le traitement n’a

eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur le travail lors de la mise bas, et n’a pas nui

au développement, au comportement ou à la fertilité de la descendance. Les fœtus prélevés chez les

femelles sacrifiées le 20e jour post-insémination (p-.i.) montraient un retard de croissance (hausse de la

fréquence des côtes surnuméraires à toutes les doses et des urétéro-hydroses à la dose de 20 mg/kg).

Chez les femelles qui ont mis bas, on a observé une tendance à la prolongation de la gestation dans le

groupe ayant reçu la dose maximale, même si la durée de la gestation est demeurée dans les limites de

la normale d’après les animaux témoins élevés sur place. Aucun effet sur le développement, le

comportement ou la fertilité de la descendance n’a été relevé.

Études tératologiques (segment II) chez les rats

Les résultats des études tératologiques menées dans 4 laboratoires différents ont été remarquablement

constants.

Dans une étude, les femelles ont reçu du fluconazole par voie orale du 6

au 15

jour de la gestation à

raison de 5, 10 et 20 mg/kg. À de telles doses, aucune incidence de maternotoxicité, d’embryotoxicité

ou de tératogénicité n’a été relevée.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Dans une deuxième étude, les femelles ont reçu du fluconazole par voie orale du 7

au 17

jour de la

gestation à raison de 5, 25 ou 125 mg/kg. Le poids du placenta a augmenté à 25 et 125 mg/kg, et trois

cas d’adactylie (une malformation rare dans cette souche) ont été observés à la dose élevée. Une plus

grande incidence d’anomalies anatomiques a également été relevée chez les fœtus : dilatation du bassinet

du rein et courbure de l’uretère à la dose élevée et plus grande incidence de côtes surnuméraires aux

doses moyennes et élevées.

Dans une troisième étude, les femelles ont reçu du fluconazole par voie orale du 6

au 15

jour de la

gestation à raison de 25, 50, 100 ou 250 mg/kg. Le poids du placenta a augmenté à 50 mg/kg et aux

doses plus élevées. À 100 ou 250 mg/kg, une augmentation de l’embryomortalité et diverses anomalies

du fœtus ont été relevées, notamment : diminution ou retard de l’ossification des éléments sterno-

vertébraux, anomalies posturales dont une ondulation des côtes et une ossification anormale du crâne. Il

y a eu augmentation des côtes surnuméraires à toutes les doses.

Dans une autre étude, le fluconazole a été administré par voie orale du 5

au 15

jour de la gestation à

raison de 80, 160 et 320 mg/kg. L’excipient employé (polyéthylène glycol, PEG-400) était différent de

celui utilisé au cours des études antérieures sur le fluconazole. Plusieurs effets ont été observés chez les

femelles gravides (altération du poids corporel et de la consommation d’aliments) à toutes les doses

ainsi qu’un effet supplémentaire lié au médicament, à la dose élevée. À toutes les doses, le fluconazole

a entraîné une augmentation du nombre de fœtus morts et des foyers de résorption ainsi qu’une

diminution du poids des ratons à la naissance. À 320 mg/kg, la maternotoxicité était prouvée par une

diminution de la consommation d’aliments et une augmentation moins importante du gain pondéral. À

toutes les doses, la tératogénicité a été prouvée par la présence de malformations viscérales et

squelettiques multiples. La macroglossie, la brachygnathie et la fente palatine étaient les principales

malformations dont l’incidence a augmenté après l’administration du fluconazole. La brachygnathie et

la fente palatine ont augmenté aux doses de 160 et 320 mg/kg, alors que l’augmentation de la

macroglossie s’est manifestée à partir de la dose de 80 mg/kg. Parmi les autres malformations observées

moins fréquemment à 320 mg/kg, on notera celles des paupières (ablépharie) et des oreilles (bifidité

auriculaire).

incidence

très

élevée

d’une

14e paire

côtes

rudimentaires,

indiquant

interférence avec la croissance du fœtus, a été observée à toutes les doses de fluconazole.

Études tératologiques (segment II) chez les lapins

Lorsque les femelles ont reçu du fluconazole par voie orale du 6

au 18

jour de la gestation à raison de

5, 10 ou 20 mg/kg, le seul effet attribuable au traitement a été une diminution du gain pondéral chez la

mère aux doses moyennes et élevées. Aucun signe de fœtotoxicité ou de tératogénicité n’a été relevé.

Aux doses de 25 et 75 mg/kg, le poids corporel de la mère était réduit, et le poids du placenta augmentait

à 75 mg/kg. La dose maximale s’est révélée toxique pour les femelles, dont 6 sur 8 n’ont pas pu mener

leur gestation à terme. Aucun effet n’a été relevé chez les fœtus aux doses de 5 ou 25 mg/kg, et il y avait

trop peu de fœtus exposés à une dose de 75 mg/kg pour permettre une évaluation valide des effets du

médicament.

Résumé des études tératologiques

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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Le fluconazole n’a pas provoqué de malformations chez le fœtus aux doses allant jusqu’à 25 mg/kg chez

le lapin et 50 mg/kg chez le rat. À ces doses, on a cependant observé chez la mère des effets toxiques et

une altération hormonale. Les effets sur le fœtus aux doses plus élevées ainsi que les effets sur la

parturition aux doses de 10 mg/kg et plus sont compatibles avec les propriétés d’abaissement du taux

d’œstrogènes du fluconazole constatées chez le rat.

Étude périnatale et postnatale (segment III) chez les rats

Les femelles ont reçu, par voie intraveineuse, des doses de 5, 20 ou 40 mg/kg du 17

jour de gestation

jusqu’au 21

jour après la mise bas. Cette étude portant sur l’administration parentérale du médicament

a confirmé la tendance, notée dans l’étude du segment I, à un retard dans le déclenchement de la

parturition. Ces troubles de parturition se traduisaient par une augmentation du nombre de portées

comptant des petits mort-nés et par une légère diminution du taux de survie des petits au 4

jour pour les

groupes ayant reçu des doses moyennes et élevées.

Études de toxicité spéciales

Compatibilité sanguine : la préparation de fluconazole dissoute dans la solution saline n’a

pas provoqué d’hémolyse, de floculation, de précipitation ni de coagulation dans le plasma

humain. Elle n’a pas altéré non plus l’agrégation plaquettaire.

Ototoxicité chez les rats : le fluconazole a été administré par voie orale à des rates à raison

de 100 ou 400 mg/kg pendant 28 jours. On n’a observé aucun effet ototoxique à l’issue de

l’épreuve d’évaluation du réflexe de Preyer à 11 fréquences différentes ni d’altération

histopathologique de la cochlée.

iii)

Interaction avec l’AZT : le fluconazole a été administré par voie orale à des rats à raison de

20 mg/kg deux fois par jour, en concomitance avec l’AZT à raison de 40 mg/kg deux fois par

jour pendant 5 jours. Cette association médicamenteuse a entraîné une légère hausse du taux

sérique de sorbitol déshydrogénase, comme unique effet lié au traitement.

Autres études

Effets sur la synthèse des œstrogènes

Les rates gravides ont reçu du fluconazole (20 ou 125 mg/kg) ou du kétoconazole (10 ou 40 mg/kg) par

voie orale sur une base quotidienne du 6

au 15

jour de la gestation. Des échantillons de sang ont été

prélevés 3 et 24 heures après l’administration de la dernière dose pour vérifier le 17 β-œstradiol et la

progestérone. Les résultats ont montré que le fluconazole et le kétoconazole affectent tous les deux le

métabolisme des stéroïdes. Le fluconazole a produit un niveau plus faible d’œstradiol pour les deux

doses après 3 heures, mais seulement pour la dose la plus élevée après 24 heures. Le kétoconazole a

abaissé les niveaux d’œstradiol pour les deux doses après 3 heures seulement. Par contre, le fluconazole

a entraîné une diminution des niveaux de progestérone seulement pour la dose la plus élevée après

24 heures, tandis que le kétoconazole a entraîné cette diminution tant après 3 heures qu’après 24 heures,

pour les deux doses.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

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L’inhibition in vitro

de la synthèse de l’œstradiol a également été mesurée dans une préparation de

cellules ovariennes décomposées de rate gravide. La CI

pour l’inhibition était de 0,55 µM pour le

kétoconazole et entre 8 et 10 µM pour le fluconazole. Donc, le fluconazole est un inhibiteur bien plus

faible de la synthèse de l’œstradiol.

Effets sur les mécanismes de défense de l’hôte in vitro

Le fluconazole à des concentrations de 5, 10 et 20 µg/mL a eu peu d’effets (inhibition de 3,4 %, 5,6 %

et 1,9 %, respectivement) sur la destruction

in vitro

des blastospores

Candida albicans

marqués à

l’uridine-[3H] par les leucocytes polymorphonucléaires humains (PMNL). Cela laisse croire que le

fluconazole n’a que peu ou pas d’effets sur les mécanismes de destruction microbienne par les PMNL.

En revanche, le kétoconazole à 10 et 20 µg/mL a réduit considérablement (20,9 % et 55,9 %) la

libération d’uridine-[3H], ce qui indique que ce médicament peut inhiber,

in vitro

, la destruction des

blastospores

C. albicans

par les PMNL humains.

De même, à des concentrations de 0,25 à 8 µg/mL, le fluconazole a peu d’effets sur la prolifération des

lymphocytes spléniques stimulés par la concanavaline A et les lipopolysaccharides chez la souris,

d’après le taux de captation de la thymidine-[3H]. En revanche, le kétoconazole, à des concentrations

allant jusqu’à 8 µg/mL inclusivement, a diminué considérablement la captation de thymidine-[3H] en

présence des deux mitogènes.

Effets sur les principaux organes endocriniens

Même à la concentration maximale de 10 μg/mL, le fluconazole n’a entraîné qu’une faible baisse de la

sécrétion

in vitro

de testostérone, basale ou stimulée par la gonadotropine chorionique humaine (hcG),

par les cellules de Leydig du rat (taux d’inhibition de 27 et 11 % respectivement), comparativement au

kétoconazole qui a entraîné une baisse marquée (> 50 %) des deux modes de sécrétion.

La libération de corticostérone par des cellules surrénaliennes de rats, en suspension, incubées

in vitro

avec de l’ACTH, n’a pas été inhibée par le fluconazole (à une dose de 25 µM), mais l’a été par le

kétoconazole (à des doses de 1 µM et plus). De même, le fluconazole, à sa plus forte concentration

(100 µM), n’a produit qu’une faible inhibition (environ 23 %) de l’activité de la 11-

-hydroxylase

vitro

dans les mitochondries des cellules surrénaliennes de rats, par rapport à l’inhibition marquée,

proportionnelle à la concentration, produite par le kétoconazole (3 et 10 µM).

La comparaison des effets du fluconazole et du kétoconazole sur la production d’œstrogènes

in vitro

les microsomes ovariens des rates a montré que le fluconazole est environ 20 fois moins puissant que le

kétoconazole comme inhibiteur de l’aromatase ovarienne chez la rate (CI

de 1,4 µM et 29,6 µM,

respectivement).

Il semble donc que le fluconazole ait relativement peu d’effets sur la synthèse des stéroïdes chez les

mammifères et qu’il soit peu probable que ce médicament entraîne chez l’humain des effets secondaires

de type endocrinien ou inhibe le métabolisme des stéroïdes surrénaliens

in vivo

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FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 56 de 60

Pfizer Canada Inc., monographie de DIFLUCAN (numéro de contrôle : 237806, date de révision :

30 juin 2020).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 57 de 60

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR

LE CONSOMMATEUR

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS

DU CHLORURE DE SODIUM USP

Solution stérile aqueuse pour perfusion (2 mg/mL)

Le présent dépliant constitue la troisième partie

d’une « monographie » publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent

dépliant n’est qu’un résumé et ne fournit donc pas

tous les renseignements pertinents au sujet de

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP. Communiquez avec

votre médecin, votre pharmacien ou le personnel de

votre hôpital (ou clinique) si vous avez des questions

au sujet de ce médicament.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP fait partie d’un groupe

de médicaments qu’on appelle antifongiques.

Prescrit par votre médecin, FLUCONAZOLE

INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM

USP sert à traiter des infections causées par des

champignons, y compris à levures, en plus de servir à

prévenir les infections fongiques. La cause la plus

courante des infections fongiques est une levure appelée

Candida

Les effets de ce médicament :

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP perturbe sélectivement

la production normale de stérols dans les champignons,

contribuant ainsi à stopper la croissance fongique.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS

DU CHLORURE DE SODIUM USP si vous avez déjà

présenté une réaction allergique à ce qui suit :

à l’un ou l’autre des ingrédients de

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP (voir

Ingrédients non médicinaux);

à d’autres médicaments que vous avez utilisés

pour traiter une infection fongique.

Les symptômes peuvent inclure des démangeaisons, des

rougeurs de la peau ou de la difficulté à respirer.

Ne prenez pas FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS

DU CHLORURE DE SODIUM USP si vous prenez l’un

ou l’autre des médicaments suivants :

érythromycine (antibiotique servant à traiter des

infections);

pimozide (traitement de la schizophrénie); et

quinidine (utilisée dans les cas de battements

cardiaques irréguliers).

L’ingrédient médicinal est :

Fluconazole

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

Chlorure de sodium

Eau pour injection

Les formes posologiques sont :

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP est présenté dans des

poches de plastique souples disponibles en deux

formats : 200 mg de fluconazole dans 100 mL de

solution et 400 mg de fluconazole dans 200 mL de

solution.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien

AVANT d’utiliser FLUCONAZOLE INJECTABLE

DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP si :

vous souffrez d’un problème de foie ou des

reins;

vous êtes allergique à n’importe quel autre

médicament, y compris ceux employés à

traiter les infections à levures et d’autres

infections fongiques;

vous présentez des taux anormaux de

potassium, de calcium ou de magnésium

dans le sang

vous allaitez ou prévoyez le faire. Étant donné

que le fluconazole est excrété dans le lait

maternel, l’allaitement n’est pas recommandé;

vous êtes atteint d’une maladie ou d’une

affection cardiaque, de troubles sanguins ou de

tout autre problème de santé;

vous conduisez des véhicules et faites

fonctionner des machines – il faut prendre en

compte que des étourdissements ou des crises

épileptiques peuvent parfois survenir;

vous prenez ou vous avez pris d’autres

médicaments, y compris des médicaments

obtenus sans ordonnance.

Utilisation chez l’enfant :

votre médecin déterminera si ce médicament

convient ou non à votre enfant.

Utilisation c

hez la femme enceinte :

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 58 de 60

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP peut causer

du tort irréversible au fœtus ou une fausse

couche.

Avisez votre médecin si vous tombez

enceinte ou planifiez le devenir.

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP ne doit pas

être utilisé pendant la grossesse sauf si la

patiente présente une infection grave ou

menaçant le pronostic vital.

Votre médecin décidera s’il est approprié

d’utiliser le FLUCONAZOLE INJECTABLE

DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

selon votre situation.

Si vous êtres une femme en âge de procréer,

vous devez :

éviter de tomber enceinte pendant le

traitement;

utiliser une méthode contraceptive fiable

pendant le traitement et pendant 1 semaine

après la prise de la dernière dose;

aviser votre médecin si vous tombez enceinte

pendant le traitement.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Parmi les médicaments qui peuvent interagir avec

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP on trouve ceux-ci :

alfentanil, fentanyl ou méthadone (utilisés pour

traiter la douleur);

amiodarone (utilisé dans les cas de battements

de cœur irréguliers);

amitriptyline, nortriptyline (utilisées pour traiter

la migraine et d’autres affections);

amphotéricine B et voriconazole (utilisés pour

traiter les infections fongiques);

anticoagulants coumariniques ou dérivés de

l’indanedione

(utilisés pour éclaircir le sang

afin de prévenir la formation de caillots

sanguins);

anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que

l’acide acétylsalicylique et l’ibuprofène),

utilisés pour traiter la douleur et la fièvre;

benzodiazépines, telles que le midazolam, le

triazolam ou des médicaments semblables

(utilisés pour aider à dormir ou soulager

l’anxiété);

carbamazépine ou phénytoïne (utilisées pour

maîtriser l’épilepsie);

célécoxib (utilisé pour traiter certains types

d’arthrite et certains autres types de douleurs);

cimétidine (contre les brûlures d’estomac et les

ulcères gastroduodénaux);

comprimés de médicaments qui font uriner

(diurétiques), tels que l’hydrochlorothiazide

(utilisés pour traiter la rétention de liquide et

l’hypertension);

contraceptifs oraux;

cyclophosphamide, alcaloïdes de la pervenche

(pour traiter certaines formes de cancer);

cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (pour

prévenir le rejet d’un greffon);

halofantrine (pour traiter la malaria);

ibrutinib (pour traiter certaines formes de

cancer);

inhibiteurs calciques ou losartan (pour réduire

la tension artérielle);

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)

(pour réduire le taux de cholestérol);

médicaments servant à traiter des infections

(antibiotiques), tels que l’azithromycine,

l’érythromycine, la rifampine ou la rifabutine;

olaparib (utilisé pour traiter certaines formes de

cancer);

prednisone (utilisée pour traiter plusieurs types

de troubles inflammatoires et allergiques);

saquinavir ou zidovudine, également appelée

AZT (utilisés chez les patients infectés par le

VIH);

sulfonylurées et autres hypoglycémiants oraux

(médicaments contre le diabète);

théophylline (utilisée pour maîtriser l’asthme);

tofacitinib (utilisé pour traiter la polyarthrite

rhumatoïde);

tolvaptan (pour traiter certaines maladies

rénales);

vitamine A (sous forme d’acide rétinoïque,

utilisée pour traiter l’acné).

§ Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont

pas offerts au Canada.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Ne prenez FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU

CHLORURE DE SODIUM USP que conformément aux

directives de votre médecin.

Surdosage :

Les symptômes de surdosage comprennent notamment :

hallucinations, changements d’humeur et changements

sur le plan mental.

vous

croyez

avoir

pris

trop

FLUCONAZOLE

INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM

USP, communiquez avec un professionnel de la santé, le

service d’urgence de l’hôpital ou le centre antipoison de

votre

région

immédiatement,

même

l’absence

symptômes.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 59 de 60

Dose oubliée :

Lorsqu’on se rend compte qu’une dose de ce

médicament a été oubliée, il faut la prendre dès que

possible. Toutefois, s’il est presque temps de prendre la

dose suivante, sautez la dose oubliée et reprenez le

calendrier posologique régulier. Ne doublez pas la dose.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

Comme

tous

médicaments,

FLUCONAZOLE

INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM

USP peut causer des effets secondaires.

Effets secondaires les plus courants (plus de 1 %) :

maux de tête;

éruption cutanée;

douleurs abdominales;

diarrhée;

nausées;

vomissements.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement

si l’effet est

grave

Dans

tous

les

cas

Affections

cutanées

exfoliatives :

réactions cutanées

graves, telles

qu’une éruption

cutanée qui

entraîne la

formation

d’ampoules sur la

peau, des

démangeaisons

sur tout le corps,

une rougeur de la

peau ou des

plaques rouges

s’accompagnant

démangeaisons,

de l’enflure au

niveau des

paupières, du

visage ou des

lèvres, de la

desquamation

(peau qui pèle)

√

Nécrose

hépatique :

mort des cellules

du foie qui peut

entraîner des

douleurs

abdominales, une

urine foncée, de la

fièvre, des selles

pâles

et la jaunisse

(aspect jaunâtre

de la peau et

du blanc des

yeux)

√

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP

Page 60 de 60

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement

si l’effet est

grave

Dans

tous

les

cas

Affections

cardiaques :

Battements

cardiaques

instables ou

irréguliers

(p. ex.

allongement de

l’intervalle QT,

torsades de

pointes)

√

Réaction

allergique

s’accompagnant

de symptômes tels

que : enflure du

visage, de la

gorge, de la

bouche ou des

membres,

difficulté à

respirer, éruptions

cutanées ou

démangeaisons

√

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive.

Pour tout effet inattendu ressenti lors de la prise de

FLUCONAZOLE

INJECTABLE

DANS

CHLORURE DE SODIUM USP, veuillez communiquer

immédiatement

avec

votre

médecin

votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver à une température comprise entre 5 °C et

25 °C. Ne pas congeler. Éviter la chaleur excessive.

Conserver hors de la portée et de la vue des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne à l’adresse

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada.html

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1 866 234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

-par télécopieur, au numéro sans frais 1 866 678-6789

-par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 1908C

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les

lignes directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Ce document et la monographie complète, préparée pour

les professionnels de la santé, peuvent être obtenus en

communiquant avec le promoteur, Corporation Baxter, au

1 800 387-8399.

Ce dépliant a été préparé par Corporation Baxter.

Dernière révision : 09 octobre 2020

FLUCONAZOLE IN SODIUM CHLORIDE INJECTION USP Solution

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