MONOGRAPHIE DE PRODUIT
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
Contenant en plastique de solution injectable de 100 mL et 200 mL (perfusion intraveineuse 2 mg/mL)
Agent antifongique
Corporation Baxter
DATE DE RÉVISION :
7125 Mississauga Road 09 octobre 2020
Mississauga (Ontario)
Canada L5N 0C2
Numéro de contrôle de la présentation : 243891
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Table des matières
PART I: HEALTH PROFESSIONAL INFORMATION ................................................................. 3
SUMMARY
PRODUCT
INFORMATION ......................................................................................... 3
INDICATIONS
CLINICAL
USE .............................................................................................. 3
CONTRAINDICATIONS ................................................................................................................... 3
WARNINGS
PRECAUTIONS .................................................................................................. 4
ADVERSE
REACTIONS .................................................................................................................... 7
DRUG
INTERACTIONS .................................................................................................................. 12
OVERDOSAGE ................................................................................................................................ 27
ACTION
CLINICAL
PHARMACOLOGY ............................................................................. 28
STORAGE
STABILITY .......................................................................................................... 32
SPECIAL
HANDLING
INSTRUCTIONS ........................................................................................ 32
DOSAGE
FORMS,
COMPOSITION
PACKAGING .............................................................. 32
PART II: SCIENTIFIC INFORMATION ....................................................................................... 34
PHARMACEUTICAL
INFORMATION .......................................................................................... 34
CLINICAL
TRIALS .......................................................................................................................... 34
DETAILED
PHARMACOLOGY ..................................................................................................... 39
MICROBIOLOGY ............................................................................................................................ 40
TOXICOLOGY ................................................................................................................................. 44
REFERENCES .................................................................................................................................. 53
PART III: CONSUMER INFORMATION ...................................................................................... 57
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
Contenant en plastique de solution injectable de 100 mL et 200 mL (perfusion intraveineuse 2 mg/mL)
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie d’administration
Forme posologique et
concentration
Ingrédients non médicinaux
Perfusion intraveineuse
200 mg/100 mL,
400 mg/200 mL
Chlorure de sodium
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP est indiqué pour :
le traitement de la candidose oropharyngée et œsophagienne. Le fluconazole
est également
efficace pour traiter les candidoses généralisées graves, notamment urinaires, péritonéales et
pulmonaires.
le traitement de la méningite cryptococcique;
la prévention des récurrences de méningite cryptococcique chez les patients atteints du syndrome
d’immunodéficience acquise (SIDA).
Avant le traitement, les spécimens pour les cultures fongiques et autres analyses de laboratoire
(sérologie,
histopathologie)
doivent
être
obtenus
afin
d’isoler
d’identifier
organismes
responsables. Il est possible d’amorcer le traitement avant de connaître les résultats des cultures et autres
analyses de laboratoire, mais le traitement anti-infectieux devra être ajusté en conséquence dès
l’obtention des résultats.
Prophylaxie :
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP est également indiqué
pour diminuer l’incidence des candidoses en cas de transplantation de moelle osseuse chez des patients
qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique et/ou une radiothérapie.
CONTRE-INDICATIONS
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP est contre-indiqué chez
les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité au fluconazole, à l’un de ses excipients ou à un autre
composé azolé.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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L’administration concomitante de médicaments reconnus pour prolonger l’intervalle QT, qui sont
métabolisés par l’enzyme CYP3A4, tels que l’érythromycine, la pimozide et la quinidine, est contre-
indiquée chez les patients recevant du fluconazole
(voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Importantes mises en garde et précautions
FLUCONAZOLE
INJECTABLE
DANS
DU
CHLORURE
DE
SODIUM
USP
doit
être
administré avec prudence aux patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique.
Atteinte hépatique :
le fluconazole a été associé à de rares cas d’hépatotoxicité grave, notamment des
cas mortels, principalement chez des patients atteints d’une maladie grave sous-jacente. Dans les cas
d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucun lien direct n’a été mis en évidence avec la dose
quotidienne totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge du patient. Sauf exception, l’hépatotoxicité
du fluconazole est généralement réversible après interruption du traitement. Les patients qui présentent
anomalies
résultats
épreuves
fonction
hépatique
durant
traitement
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP doivent faire l’objet
d’une étroite surveillance pour déceler l’apparition d’une affection hépatique plus grave. Il faut
interrompre
l’administration
FLUCONAZOLE
INJECTABLE
DANS
CHLORURE
SODIUM USP en cas de signes et symptômes cliniques suggérant une affection hépatique attribuable
au fluconazole.
Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement rénal
(voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Une insuffisance surrénalienne a été signalée chez des patients prenant d’autres agents azolés (p. ex. le
kétoconazole). Une insuffisance surrénalienne réversible a été signalée chez des patients lors de la
prise de fluconazole ou lors de l’interruption de celle-ci (voir
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES
Anaphylaxie : de rares cas d’anaphylaxie ont été signalés.
Appareil cutané : les patients ont rarement développé des affections cutanées exfoliatives durant le
traitement par le fluconazole
.
Chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves
(principalement le SIDA et une malignité), ces affections ont rarement eu une issue fatale. Il convient
de surveiller étroitement les patients chez qui des éruptions cutanées se manifestent durant le
traitement par le FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP et
d’interrompre l’administration du médicament si les lésions évoluent.
Sensibilité/résistance
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Le développement d’une résistance au fluconazole n’a pas été étudiée; on a toutefois signalé des cas de
surinfection par des espèces de
Candida
autres que
C. albicans
, qui sont souvent intrinsèquement non
sensibles au fluconazole (p. ex.,
Candida krusei
). Ces types de cas exigent parfois un autre traitement
antifongique.
Comme pour d’autres anti-infectieux utilisés à des fins prophylactiques, la prudence médicale impose
de faire un usage judicieux du fluconazole en prophylaxie, compte tenu du risque théorique d’émergence
de souches résistantes.
Allongement de l’intervalle QT
Certains dérivés azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l’intervalle QT sur
un électrocardiogramme. Dans le cadre de la pharmacovigilance, de très rares cas d’allongement de
l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients prenant du fluconazole. Ces
cas se sont présentés, entre autres, chez des patients gravement malades présentant plusieurs facteurs
de risque combinés, notamment une cardiopathie structurelle, des anomalies électrolytiques, et des
médicaments administrés en concomitance, susceptibles d’avoir contribué à la réaction. Les patients
présentant une hypokaliémie ou une insuffisance cardiaque avancée sont plus susceptibles de présenter
des arythmies ventriculaires et des torsades de pointes menaçant le pronostic vital. Le risque
d’événements proarythmiques augmente avec l’administration concomitante d’autres médicaments
provoquant l’allongement de l’intervalle QT tels que certains antiarythmiques, antihistaminiques,
psychotropes ou antibactériens. L’administration concomitante de ces médicaments doit être faite avec
prudence et sous étroite surveillance (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP doit être administré avec
prudence à ces patients, car leur état est susceptible de conduire à une arythmie
(voir Interactions
médicamenteuses – Médicaments allongeant l’intervalle QTc, ESSAIS CLINIQUES – Étude sur
les interactions médicamenteuses et EFFETS INDÉSIRABLES).
Médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4
Le fluconazole est un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4, ainsi qu’un puissant inhibiteur de
l’isoenzyme CYP2C19. Les patients traités par le fluconazole qui reçoivent un traitement concomitant
par des médicaments présentant un intervalle thérapeutique étroit qui sont métabolisés par le CYP2C9,
le CYP2C19 et le CYP3A4 doivent faire l’objet d’une surveillance (voir
CONTRE-INDICATIONS
Populations particulières
Femmes enceintes :
Le fluconazole ne doit pas être administré aux femmes enceintes sauf chez les patientes présentant une
infection fongique grave ou menaçant le pronostic vital et chez qui les avantages escomptés de
l’administration de FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
(fluconazole)
l’emportent sur les risques pour le fœtus. Si le médicament est utilisé en cours de
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grossesse, ou si une grossesse survient pendant le traitement, il importe d’informer la patiente du
risque auquel le fœtus est exposé.
Des cas rapportés et des études observationnelles ont semblé montrer un risque accru d’avortement
spontané et d’anomalies congénitales chez des nourrissons dont les mères avaient reçu une dose aussi
faible que 150 mg de fluconazole en dose unique ou en dose répétées pendant le premier trimestre.
Des cas d’anomalies congénitales multiples ont été signalés chez des nourrissons dont les mères
avaient reçu de fortes doses (400 à 800 mg/jour) de fluconazole pour traiter une coccidioïdomycose
(indication non autorisée). Dans tous les cas signalés, l’exposition au fluconazole a commencé dès le
premier trimestre et a duré trois mois ou plus.
On a signalé des cas d’anomalies congénitales rares et particuliers chez des nourrissons dont les mères
avaient reçu des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour) pendant une grande partie ou la
totalité du premier trimestre de grossesse. Les anomalies notées étaient les suivantes : brachycéphalie,
faciès anormal, développement anormal de la voûte crânienne, fente palatine, incurvation du fémur,
côtes anormalement minces et os anormalement longs, arthrogrypose et cardiopathie congénitale.
Les anomalies signalées sont comparables à celles que les études réalisées chez des animaux ont mises
en évidence (voir
TOXICOLOGIE
Femmes qui allaitent :
Le fluconazole étant sécrété dans le lait maternel en concentrations similaires à celles du plasma, son
administration n’est pas recommandée pendant l’allaitement.
Femmes en âge de procréer :
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pour toute la durée du
traitement par FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
et pendant
environ une semaine (5 à 6 demi-vies) après la prise de la dernière dose (voir
Femmes enceintes
Enfants:
Un essai contrôlé, randomisé, ouvert a démontré l’efficacité du fluconazole pour traiter la candidose
oropharyngée chez des enfants âgés de 6 mois à 13 ans.
Lors d’une étude non comparative auprès d’enfants présentant des infections fongiques généralisées
graves, le fluconazole a été efficace dans le traitement de la septicémie à Candida (10 patients guéris sur
11) et la candidose disséminée (5 patients sur 6 guéris ou dont l’état s’est amélioré).
Le fluconazole a été efficace pour enrayer la méningite cryptococcique et/ou l’infection cryptococcique
disséminée dans un groupe de 6 enfants traités dans le cadre d’une étude humanitaire du fluconazole
pour le traitement des mycoses graves ou menaçant le pronostic vital. On ne dispose d’aucun
renseignement concernant l’efficacité du fluconazole pour le traitement primaire de la méningite
cryptococcique chez l’enfant.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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En outre, la possibilité d’administrer le
fluconazole
aux enfants atteints de méningite cryptococcique,
d’œsophagite à candida ou de candidose généralisée s’appuie sur le fait que ce médicament est
approuvé pour traiter les mêmes affections chez l’adulte; par ailleurs, des études pharmacocinétiques
menées chez l’enfant (voir
PHARMACOLOGIE
) ont établi la proportionnalité des doses indiquées
pour les enfants et des doses pour adultes (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
On a établi l’innocuité du fluconazole chez l’enfant après l’avoir administré à 577 enfants âgés de 1 jour
à 17 ans ayant reçu des doses allant de 1 à 15 mg/kg/jour pendant 1 à 1 616 jours (voir
EFFETS
INDÉSIRABLES
L’efficacité du fluconazole n’a pas été établie chez les enfants de moins de 6 mois. Un petit nombre de
patients (29) âgés de 1 jour à 6 mois ont été traités sans problèmes avec le fluconazole.
Personnes âgées :
Le fluconazole
a été bien toléré par des patients de 65 ans et plus.
Le fluconazole est éliminé principalement par excrétion rénale sous forme intacte. Étant donné que les
patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale réduite, il faut faire preuve de
prudence chez ces patients et ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine. Il peut
être utile de surveiller la fonction rénale.
Chez un petit nombre de patients âgés ayant reçu une transplantation de moelle osseuse avec un
traitement prophylactique par le fluconazole, l’incidence des interruptions de traitement dues aux effets
indésirables (4,3 %) était plus élevée que chez des patients plus jeunes (1,7 %).
Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines
Toute personne qui conduit un véhicule ou qui utilise des machines doit tenir compte du fait que le
médicament peut parfois causer des étourdissements ou des crises convulsives.
EFFETS INDÉSIRABLES
Chez certains patients, surtout ceux qui ont une maladie sous-jacente grave telle que le SIDA ou le
cancer, on a observé une variation des résultats des tests des fonctions hématologique et rénale, ainsi
que des anomalies hépatiques (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
) durant un traitement
par le fluconazole et des agents de comparaison, mais on n’a pas clairement établi la portée clinique de
ces phénomènes ni leur lien avec le traitement.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Les essais cliniques étant menés dans des conditions très précises, les taux d’effets indésirables
observés lors de ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être
comparés aux taux observés lors des essais cliniques d’un autre médicament. Les données concernant
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les effets indésirables du médicament provenant des essais cliniques sont utiles pour identifier les
événements indésirables associés au médicament et pour en estimer la fréquence
Chez les patientes recevant une dose unique pour une candidose vaginale :
Au cours d’études cliniques comparatives réalisées aux États-Unis, 448 patientes présentant une
candidose vaginale ont été traitées au moyen d’une dose unique de 150 mg de fluconazole. Le taux
global des effets indésirables potentiellement imputables au fluconazole s’est établi
à 26 %. Chez les
422 patientes traitées par un témoin actif, ce taux était de 16 %. Les événements indésirables du
traitement signalés le plus souvent par les patientes ayant reçu une dose unique de 150 mg de fluconazole
pour le traitement d’une vaginite étaient les suivants : céphalées (13 %), nausées (7 %) et douleurs
abdominales (6 %). Autres effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patientes : diarrhée (3 %),
dyspepsie (1 %), étourdissements (1 %) et altération du goût (1 %). La plupart des effets indésirables
signalés étaient d’intensité légère ou modérée. De rares cas d’œdème de Quincke et de réaction
anaphylactique ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.
ADULTES
Lors d’essais cliniques menés chez plus de 4 000 patients ayant reçu le fluconazole pendant 7 jours ou
plus, des événements indésirables ont été observés dans 16 % des cas.
Le traitement a été interrompu chez 1,5 % des patients en raison des événements indésirables cliniques
et chez 1,3 % des patients en raison de résultats anormaux lors des épreuves de laboratoire.
Des événements indésirables cliniques ont été signalés plus fréquemment chez les patients infectés par
le VIH (21 %) que chez les patients non infectés par le VIH (13 %). Toutefois, le profil des événements
indésirables était similaire chez tous ces patients. Les proportions d’interruptions du traitement en raison
des événements indésirables cliniques étaient similaires dans les deux groupes (1,5 %).
Les deux événements indésirables cliniques les plus graves observés lors des essais cliniques portant sur
le fluconazole étaient :
1. Les affections cutanées exfoliatives
2. La nécrose hépatique
Comme la plupart de ces patients présentaient une maladie sous-jacente grave (principalement le SIDA
ou une malignité) et recevaient plusieurs médicaments administrés en concomitance, notamment de
nombreux
médicaments
ayant
effets
hépatotoxiques
associés
affections
cutanées
exfoliatives, la relation causale entre ces réactions et le fluconazole n’est pas certaine. Deux cas de
nécrose hépatique et un cas d’affection cutanée exfoliative (syndrome de Stevens-Johnson) ont eu une
issue fatale (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Les événements indésirables cliniques suivants liés au traitement ont été observés avec une incidence
de 1 % ou plus chez 4 048 patients recevant du fluconazole pendant 7 jours ou plus lors d’essais
cliniques :
Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (1,9 %).
Appareil cutané : éruption cutanée (1,8 %).
Appareil
gastro-intestinal :
douleurs
abdominales
(1,7 %),
diarrhée
(1,5 %),
nausées
(3,7 %)
vomissements (1,7 %).
Troubles hépatobiliaires : augmentation du taux d’alanine aminotransférase, d’aspartate
aminotransférase et de phosphatase alcaline.
Les autres événements indésirables cliniques liés au traitement qui ont été observés moins fréquemment
(0,2 à < 1 %) sont présentés ci-dessous par système organique :
Peau et annexes: prurit, urticaire, éruption d’origine médicamenteuse.
Appareil musculo-squelettique : myalgie.
Systèmes nerveux central et périphérique : convulsions, étourdissements, paresthésie, tremblements,
vertiges, crises épileptiques.
Système nerveux autonome : sécheresse buccale, sudation accrue.
Psychiatrie : insomnie, somnolence.
Appareil digestif : anorexie, constipation, dyspepsie, flatulence.
Foie et voies biliaires : cholestase, taux accru de bilirubine, jaunisse.
Appareil sensoriel : dysgueusie.
Hématopoïèse : anémie.
En général : fatigue, malaise, asthénie, fièvre.
Système immunitaire : de rares cas d’anaphylaxie ont été signalés.
Système hépatobiliaire
: tant dans le cadre des essais cliniques que depuis la mise sur le marché du
produit, de rares cas de réactions hépatiques graves ont été signalés durant le traitement par le
fluconazole (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
). Ces réactions allaient de légères
élévations transitoires du taux de transaminases à la mort, en passant par l’hépatite clinique, la cholestase
et l’insuffisance hépatique fulminante. Des cas de réactions hépatiques mortelles ont été observés
principalement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes graves (principalement le SIDA ou
une malignité) et prenant souvent plusieurs médicaments administrés en concomitance. Des réactions
hépatiques transitoires, y compris l’hépatite et la jaunisse, sont survenues chez des patients ne présentant
aucun facteur de risque identifiable. Dans chacun de ces cas, la fonction hépatique est revenue à son état
initial après l’interruption du fluconazole.
Dans le cadre de deux essais comparatifs évaluant l’efficacité du fluconazole
pour la prévention des
récurrences de méningite cryptococcique, on a observé une augmentation significative sur le plan
statistique de la médiane des taux d’ASAT (SGOT) par rapport à la valeur initiale de 30 UI/L à 41 UI/L,
dans un essai, et de 34 UI/L à 66 UI/L, dans l’autre. La fréquence globale des hausses du taux sérique
de transaminases jusqu’à des valeurs dépassant 8 fois la limite supérieure de la normale était d’environ
1 % chez les patients traités par le fluconazole au cours des essais cliniques. Ces élévations se sont
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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produites chez des patients atteints d’une maladie sous-jacente grave, principalement le SIDA ou des
malignités, qui, pour la plupart, prenaient plusieurs médicaments administrés en concomitance, dont bon
nombre sont reconnus pour être hépatotoxiques. L’incidence d’un taux sérique de transaminases
anormalement élevé était supérieure chez les patients recevant le fluconazole
en concomitance avec au
moins
l’un
médicaments
suivants :
rifampine,
phénytoïne,
isoniazide,
acide
valproïque
sulfonylurées hypoglycémiantes administrées par voie orale.
Pharmacovigilance
En outre, les événements indésirables suivants se sont produits dans des cas où une relation causale n’est
pas certaine (p. ex., essais ouverts dans le cadre de la pharmacovigilance) :
Effets cardiovasculaires : allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes (voir
PRÉCAUTIONS –
Allongement de l’intervalle QT
Organisme entier : asthénie, fatigue, fièvre, malaise et urticaire.
Système nerveux central : crises épileptiques, étourdissements.
Troubles congénitaux et familiaux/génétiques : anomalie congénitale (voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS
Appareil cutané : alopécie, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, œdème facial, affections
cutanées exfoliatives comprenant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique,
dermatite exfoliative (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
), éruption iatrogène, y compris
éruption
médicamenteuse
fixe,
sudation
accrue,
réactions
médicamenteuses
accompagnée
d’une
éosinophilie et de symptômes généraux.
Appareil
gastro-intestinal :
cholestase,
sécheresse
buccale
lésions
hépatocellulaires,
dyspepsie,
vomissements.
Troubles endocriniens : insuffisance surrénalienne (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Systèmes hématopoïétique et lymphatique : leucopénie, notamment neutropénie et agranulocytose,
thrombocytopénie.
Système immunitaire : rares cas d’anaphylaxie, notamment œdème de Quincke, œdème facial et prurit.
Systèmes hépatique et biliaire : toxicité hépatique, y compris de rares décès, insuffisance hépatique,
nécrose hépatocellulaire, hépatite et lésions hépatocellulaires.
Métabolisme : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie.
Musculo-squelettique : myalgie.
Système nerveux : tremblements, insomnie, paresthésie, somnolence, vertiges.
Organes sensoriels : dysgueusie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales : avortement spontané (voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS
Anomalies des épreuves de laboratoire
Fonction hépatique
Une hausse des paramètres biologiques significative sur le plan clinique a été observée dans les
proportions suivantes : SGOT : 1 %, SGPT : 1,2 %, phosphatase alcaline : 1,2 %, bilirubinémie totale :
0,3 %. La hausse du taux sérique d’aminotransférases ne dépendait pas de l’âge ni de la voie
d’administration (orale ou intraveineuse), mais elle était supérieure chez les patients prenant du
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fluconazole en concomitance avec un ou plusieurs des médicaments suivants : rifampine, phénytoïne,
isoniazide, acide valproïque ou hypoglycémiants oraux. En outre, des hausses significatives sur le plan
clinique étaient plus fréquentes chez les patients qui : 1) présentaient une élévation des taux de SGOT
et de SGPT supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (> 3x LSN) au début de l’étude
(valeur initiale), 2) ont reçu un diagnostic d’hépatite à un moment quelconque durant l’étude et 3) ont
été reconnus comme des patients alcooliques. Le taux global des élévations d’aminotransférase sérique
de plus de 8 fois la limite supérieure de la normale était d’environ 1 % chez les patients traités par le
fluconazole lors des essais cliniques (voir le tableau I).
TABLEAU I
PARA-
MÈTRE
BIOLOGI-
QUE
NOMBRE
DE
PATIENTS
*
%
ANORMAL
NOMBRE
DE
PATIENTS
%
ANORMAL
SGOT
SGPT
VALEUR INITIALE
> 3x LSN
3 007
2 874
VALEUR INITIALE
< 3x LSN
SGOT
SGPT
AVEC HÉPATITE
10,6
11,4
2 900
2 799
SANS HÉPATITE
SGOT
SGPT
AVEC
ALCOOLISME
3 018
2 899
SANS
ALCOOLISME
SGOT
SGPT
DÉJÀ TRAITÉS PAR
FLUCONAZOLE I.V.
2 916
2 800
JAMAIS TRAITÉS
FLUCONAZOLE I.V.
SGOT
SGPT
ÂGÉS DE 65 ANS
OU PLUS
2 783
2 681
ÂGÉS DE MOINS DE
65 ANS
* REMARQUE : Seuls ont été inclus les patients dont les paramètres ont été mesurés au départ et
pendant le traitement.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Fonction rénale
Une hausse des paramètres biologiques significative sur le plan clinique a été observée dans les
proportions suivantes : azote uréique sanguine (0,4 %) et créatininémie (0,3 %).
Fonction hématologique
Des écarts significatifs sur le plan clinique des paramètres hématologiques par rapport aux valeurs
initiales et pouvant être attribués au fluconazole ont été observés dans les proportions suivantes :
hémoglobinémie (0,5 %), numération leucocytaire (0,5 %) et numération plaquettaire totale (0,6 %).
ENFANTS
La nature et la fréquence des événements indésirables et des anomalies de laboratoire observées au
cours des essais cliniques réalisés chez l’enfant sont comparables à celles notées chez l’adulte.
Lors d’essais cliniques de phases II/III menés aux États-Unis et en Europe, 577 enfants âgés de 1 jour à
17 ans ont été traités par le fluconazole à des doses allant jusqu’à 15 mg/kg/jour pendant un maximum
de 1 616 jours. Des événements indésirables liés au traitement ont été observés chez 13 % des enfants.
événements
plus
fréquemment
signalés
étaient
vomissements
(5,4 %),
douleurs
abdominales (2,8 %), les nausées (2,3 %) et la diarrhée (2,1 %). Le traitement a été interrompu chez
2,6 % des patients en raison des événements indésirables cliniques et chez 1,0 % des patients en raison
de résultats anormaux lors des épreuves de laboratoire. Les anomalies associées au traitement observées
dans les résultats de laboratoire étaient en majorité des élévations des taux de transaminases ou de
phosphatases alcalines.
TABLEAU II
Pourcentage de patients ayant subi des effets indésirables liés au traitement
Fluconazole
(N = 577)
Agent de
comparaison
(N = 451)
Tous effets secondaires confondus
13,0
Vomissements
Douleurs abdominales
Nausées
Diarrhée
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P-450 (CYP)
ainsi qu’un puissant inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C19. En plus des interactions
observées/documentées présentées ci-dessous, il y a un risque de concentration plasmatique accrue
d’autres composés métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4, lorsque ces composés
sont administrés en concomitance avec le fluconazole. Il convient donc d’utiliser avec prudence de
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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telles associations et de surveiller attentivement l’état des patients. L’inhibition des enzymes persiste
pendant 4 à 5 jours après l’interruption du traitement par le fluconazole, vu la longue demi-vie de ce
dernier.
Des interactions médicamenteuses significatives sur le plan clinique ou susceptibles de l’être entre le
fluconazole et les médicaments ou classes de médicaments suivants ont été observées :
Alcaloïdes de la pervenche
Alfentanil
Anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Amiodarone
Amitriptyline/Nortriptyline
Amphotéricine B
Azithromycine
Benzodiazépines (à courte durée d’action)
Carbamazépine
Célécoxib
Cimétidine
Contraceptifs oraux
Cyclosporine
Cyclophosphamide
Fentanyl
Halofantrine
Hydrochlorothiazide
Hypoglycémiants oraux
Ibrutinib
Inhibiteurs calciques
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Losartan
Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc : pimozide, quinidine,
érythromycine
Méthadone
Olaparib
Phénytoïne
Prednisone
Rifabutine
Tolvaptan
Rifampine
Saquinavir
Sirolimus
Sulfonylurées
Tacrolimus
Théophylline
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Tofacitinib
Triazolam
Vitamine A
Zidovudine
Voriconazole (inhibiteurs du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)
Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas offerts au Canada.
Alcaloïdes de la pervenche
Même si ceci n’a pas été démontré au moyen d’études, le fluconazole pourrait augmenter les taux
plasmatiques des alcaloïdes de la pervenche (p. ex. vincristine et vinblastine) et ainsi entraîner une
neurotoxicité potentiellement attribuable à l’effet inhibiteur exercé sur le CYP3A4. La prudence est de
rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de toxicité accrue des alcaloïdes de la
pervenche (p. ex. vincristine et vinblastine).
Alfentanil
Au cours d’une étude, on a observé une diminution de la clairance et du volume de distribution, ainsi
qu’une prolongation de la demi-vie de l’alfentanil à la suite d’un traitement concomitant par le
fluconazole. Ce résultat est possiblement attribuable à l’inhibition du CYP3A4 par le fluconazole. Un
ajustement de la posologie de l’alfentanil pourrait s’imposer.
Amiodarone
L’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut faire augmenter l’allongement de
l’intervalle QT. Si l’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone est nécessaire, la
prudence est de rigueur, surtout lorsqu’on administre de fortes doses de fluconazole (800 mg).
Amitriptyline, nortriptyline
Le fluconazole augmente l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. Il est conseillé de mesurer les
taux de 5-nortriptyline et/ou de S-amitriptyline au début d’une association avec le fluconazole, puis
1 semaine plus tard. La posologie de l’amitriptyline/de la nortriptyline doit être ajustée au besoin.
Amphotéricine B
Les résultats suivants ont été observés lors de l’administration concomitante de fluconazole et
d’amphotéricine B à des souris infectées dont le système immunitaire était normal ou affaibli : léger
effet antifongique additif dans les cas d’infection générale par
C. albicans
, aucune interaction dans les
cas d’infection intracrânienne par
Cryptococcus neoformans
et antagonisme des deux médicaments dans
les cas d’infection générale par
Aspergillus fumigatus
. La portée clinique des résultats obtenus dans le
cadre de ces études est inconnue.
Anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione
Le temps de prothrombine peut augmenter chez les patients recevant le fluconazole en concomitance
avec des anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione. Dans le cadre de la
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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pharmacovigilance, comme avec certains antifongiques azolés, des saignements (ecchymoses,
épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et mélæna) ont été signalés, en association avec
des augmentations du temps de prothrombine chez des patients recevant du fluconazole en
concomitance avec la warfarine. Il pourrait donc être nécessaire d’effectuer des ajustements
posologiques de ces anticoagulants. Il est recommandé de surveiller étroitement le temps de
prothrombine chez les patients recevant du fluconazole
et des anticoagulants coumariniques ou dérivés
de l’indanedione (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas offerts au Canada.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
La Cmax et l’ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et de 81 %, respectivement, à la suite de
l’administration concomitante de ce médicament et du fluconazole, par rapport aux valeurs obtenues
avec le flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l’ASC de l’isomère pharmacologiquement actif [S-
(+)-ibuprofène] ont augmenté de 15 % et de 82 %, respectivement, lorsque l’ibuprofène
racémique (400 mg) a été administré en concomitance avec le fluconazole, par rapport à
l’administration de l’ibuprofène racémique administré seul.
Azithromycine
Dans le cadre d’une étude ouverte, randomisée et avec triple permutation menée auprès de 18 sujets en
bonne santé, on a évalué l’effet d’une dose unique de 1 200 mg d’azithromycine administrée par voie
orale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 800 mg de fluconazole administrée par voie
orale, ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Aucune
interaction pharmacocinétique significative n’a été observée entre le fluconazole et l’azithromycine
(voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Benzodiazépines (à courte durée d’action)
Après l’administration orale ou intraveineuse de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations
substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. Cet effet sur le midazolam
semble être plus prononcé suivant l’administration orale de fluconazole que l’administration par voie
intraveineuse. Si on entreprend un traitement concomitant par le fluconazole et une benzodiazépine à
courte durée d’action métabolisée par le cytochrome P-450, on doit envisager de réduire la dose de
benzodiazépine et exercer une surveillance adéquate des patients (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude
sur les interactions médicamenteuses)
Le fluconazole augmente l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50 %, la Cmax de 20 à 32 % et
la demi-vie de 25 à 50 % en raison de l’inhibition du métabolisme du triazolam. Un ajustement de la
posologie du trizolam pourrait s’imposer.
Carbamazépine
Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine, et on a observé une augmentation de 30 %
de la concentration sérique de carbamazépine. Il existe donc un risque de voir apparaître les effets
toxiques de la carbamazépine Un ajustement de la posologie de la carbamazépine pourrait s’imposer,
selon les mesures et l’effet des concentrations.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Célécoxib
Au cours d’un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg/jour) et le célécoxib (200 mg), on a
observé une augmentation de 68 % de la Cmax et de 134 % de l’ASC du célécoxib. Il pourrait s’avérer
nécessaire de réduire de moitié la dose de célécoxib lors d’un traitement concomitant par le fluconazole.
La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de toxicité accrue du
célécoxib ainsi que des événements indésirables de ce dernier.
Cimétidine
L’absorption du fluconazole administré par voie orale ne semble pas influencée par le pH gastrique.
On a d’abord administré une dose orale unique de 100 mg de fluconazole seul; deux heures après, on a
administré une dose unique de 400 mg de cimétidine à six volontaires de sexe masculin en bonne
santé. Après l’administration de cimétidine, on a observé une baisse significative de l’ASC (aire sous
la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) et de la Cmax du fluconazole. La
baisse moyenne ± É.-T. de l’ASC du fluconazole était de 13 % ± 11 % (plage de -3,4 à -31 %) et la
Cmax a diminué de 19 % ± 14 % (plage de -5 à -40 %). Toutefois, l’administration par voie
intraveineuse de 600 à 900 mg de cimétidine sur une période de 4 h (de 1 h avant à 3 h après une dose
orale unique de 200 mg de fluconazole) n’a pas eu d’influence sur la biodisponibilité ni sur les
propriétés pharmacocinétiques du fluconazole chez 24 volontaires de sexe masculin en bonne santé
(voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Contraceptifs oraux
Deux études de pharmacocinétique portant sur un contraceptif oral combiné et comportant
l’administration de doses multiples de fluconazole ont été réalisées. Aucun effet pertinent sur les taux
d’hormones n’a été observé dans le cadre de l’étude portant sur le fluconazole à 50 mg, alors que dans
le cas d’une dose quotidienne de 200 mg, les ASC de l’éthinylœstradiol et du lévonorgestrel ont
augmenté de 40 % à 24 %, respectivement. Ainsi, la prise multiple de telles doses de fluconazole
risque peu de nuire à l’efficacité du contraceptif oral combiné (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude
sur les interactions médicamenteuses)
Cyclosporine
Le fluconazole peut augmenter de façon significative les taux et l’ASC de la cyclosporine chez les
patients ayant reçu une transplantation de rein, que leur fonction rénale soit altérée ou non. Il est donc
recommandé de surveiller de près les concentrations de cyclosporine de même que la créatininémie chez
les patients recevant du fluconazole
et de la cyclosporine. Cette association peut être utilisée, à condition
de réduire la posologie de la cyclosporine en fonction de la concentration de cyclosporine observée (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Cyclophosphamide
Le traitement d’association par la cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation du
taux sérique de bilirubine et de créatinine. L’association peut être utilisée en prenant en compte le risque
d’augmentation du taux sérique de bilirubine et de créatinine. La prudence est de rigueur, et il importe
d’être à l’affût de toute manifestation de toxicité accrue de cyclophosphamide.
Fentanyl
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Un cas mortel potentiellement attribuable à l’interaction entre le fentanyl et le fluconazole a été
signalé. L’auteur a jugé que le patient est décédé d’une intoxication au fentanyl. De plus, dans le cadre
d’une étude randomisée et croisée, menée auprès de 12 volontaires en bonne santé, il a été démontré
que le fluconazole retarde significativement l’élimination du fentanyl. Une concentration élevée de
fentanyl pourrait entraîner une dépression respiratoire. Il faut donc surveiller l’apparition d’effets
indésirables graves tels que la dépression respiratoire.
Halofantrine
Le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique d’halofantrine en raison de l’effet
inhibiteur du CYP3A4. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation
de toxicité accrue de l’halofantrine.
Hydrochlorothiazide
Au cours d’une étude sur les interactions pharmacocinétiques, on a constaté une augmentation de 40 %
de la concentration plasmatique du fluconazole chez des volontaires en bonne santé traités par ce
médicament qui avaient reçu en concomitance des doses multiples d’hydrochlorothiazide.
Un effet de cette ampleur ne devrait pas commander de modification au schéma posologique du
fluconazole chez les patients prenant des diurétiques en concomitance (voir
ESSAIS CLINIQUES –
Étude sur les interactions médicamenteuses).
Hypoglycémiants oraux
Une hypoglycémie significative sur le plan clinique peut être provoquée par l’administration de
fluconazole avec des hypoglycémiants oraux; on a signalé un cas de décès par hypoglycémie
attribuable à l’administration concomitante de fluconazole et de glyburide. Le fluconazole diminue le
métabolisme du tolbutamide, du glyburide et du glipizide et augmente la concentration plasmatique de
ces médicaments. Lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec ces médicaments ou
avec d’autres sulfonylurées hypoglycémiantes administrées par voie orale, il convient de surveiller
étroitement les taux de glycémie et d’ajuster au besoin la dose de sulfonylurée (voir
ESSAIS
CLINIQUES – Étude sur les interactions médicamenteuses)
Ibrutinib
Les inhibiteurs modérés de la CYP3A4 comme le fluconazole augmentent les concentrations
plasmatiques d’ibrutinib et peuvent accroître le risque de toxicité. Si une telle association
médicamenteuse ne peut être évitée, la dose d’ibrutinib doit être réduite selon les recommandations de
la monographie et le traitement doit faire l’objet d’une étroite surveillance clinique.
Inhibiteurs calciques
Certains
inhibiteurs
calciques
(nifédipine,
isradipine,
amlodipine,
vérapamil
félodipine)
sont
métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole présente le potentiel d’accroître l’exposition générale aux
inhibiteurs calciques. Il est recommandé de vérifier souvent l’apparition d’événements indésirables.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsqu’on administre le fluconazole en
concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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l’atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement
concomitant est nécessaire, il importe d’être à l’affût des symptômes de myopathie et de
rhabdomyolyse et de surveiller les taux de créatine kinase. Il faut mettre fin au traitement par les
inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase si on observe une hausse marquée du taux de créatine kinase,
qu’on diagnostique ou qu’on soupçonne la présence d’une myopathie/rhabdomyolyse.
Losartan
Le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en E-3174, métabolite actif responsable en majeure
partie de l’effet antagoniste du losartan sur les récepteurs de l’angiotensine II. Les patients doivent
faire l’objet d’une surveillance de la tension artérielle de manière continue.
Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc :
L’administration de fluconazole chez des patients prenant en même temps des médicaments métabolisés
par le système du cytochrome P-450 peut être associée à une hausse de la concentration sérique de ces
médicaments. En l’absence de données formelles, il convient d’être prudent lorsqu’on administre de tels
médicaments en concomitance avec le fluconazole (voir
MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS –
Allongement de l’intervalle QT)
. Le patient doit être surveillé étroitement.
L’utilisation concomitante des produits médicinaux suivants est contre-indiquée :
Pimozide : bien qu’aucune étude n’ait été menée
in vitro
in vivo
, l’administration
concomitante de fluconazole et de pimozide pourrait entraîner une inhibition du métabolisme
du pimozide. Des concentrations plasmatiques accrues de pimozide peuvent provoquer un
allongement de l’intervalle QT et, rarement, la survenue de torsades de pointes.
L’administration concomitante de fluconazole et de pizomide est contre-indiquée (voir
CONTRE-INDICATIONS
Quinidine : bien qu’aucune étude n’ait été menée
in vitro
in vivo
, l’administration
concomitante de fluconazole et de quinidine pourrait entraîner une inhibition du métabolisme
de la quinidine. L’utilisation de la quinidine a été associée à un allongement de l’intervalle QT
et, rarement, à la survenue de torsades de pointes. L’administration concomitante de
fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir
CONTRE-INDICATIONS
Érythromycine : L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine présente le
potentiel d’augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de
pointes) et, en conséquence, la survenue d’une mort subite. L’administration concomitante de
fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS). Dans une
vaste cohorte de patients, l’ajustement multivariable du taux de mort subite d’origine cardiaque
était cinq fois plus élevé chez les personnes recevant des inhibiteurs du CYP3A et de
l’érythromycine en concomitance, comparativement au taux observé chez les personnes
n’ayant utilisé ni des inhibiteurs du CYP3A ni aucun des médicaments antibiotiques inclus
dans l’étude.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Méthadone
Le fluconazole peut augmenter la concentration sérique de méthadone. Un ajustement de la posologie
de la méthadone pourrait s’imposer.
Bien que des études n’aient pas été réalisées à ce sujet, le fluconazole a le potentiel d’augmenter
l’exposition générale à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) métabolisés par le
CYP2C9 (p. ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Il est recommandé de surveiller
fréquemment l’apparition d’événements indésirables et toxiques liés aux AINS. Un ajustement de la
posologie des AINS pourrait être nécessaire.
Olaparib
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4, comme le fluconazole, augmentent la concentration plasmatique
de l’olaparib; leur administration concomitante n’est pas recommandée. Si leur administration
concomitante ne peut être évitée, la dose d’olaparib devra être ajustée.
Phénytoïne
Le fluconazole augmente la concentration plasmatique de la phénytoïne. Il est donc recommandé de
surveiller attentivement la concentration de phénytoïne chez les patients recevant du fluconazole
et de
la phénytoïne en concomitance (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions
médicamenteuses)
Prednisone
On a signalé le cas d’un receveur de transplantation hépatique sous prednisone chez lequel est apparue
une insuffisance corticosurrénalienne aiguë à l’issue d’un traitement de 3 mois par le fluconazole.
L’interruption du fluconazole aurait vraisemblablement causé une intensification de l’activité du
CYP3A4, ce qui aurait entraîné un métabolisme accru de la prednisone. Il faut donc être à l’affût de
tout signe d’insuffisance corticosurrénalienne après l’arrêt d’un traitement par le fluconazole chez les
patients ayant reçu longtemps du fluconazole et de la prednisone en concomitance.
Rifabutine
On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine administrés en
concomitance, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sérique de la rifabutine pouvant
atteindre 80 %. Des cas d’uvéite ont été signalés chez des patients à qui le fluconazole et la rifabutine
étaient administrés en concomitance.
Les patients recevant la rifabutine et le fluconazole
en
concomitance doivent donc être étroitement
surveillés (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Rifampine
La rifampine stimule le métabolisme du fluconazole administré en concomitance. Selon la situation
clinique, il faut envisager d’augmenter la dose de fluconazole
lorsqu’il est administré en concomitance
avec la rifampine (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Saquinavir
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Le fluconazole augmente l’ASC du saquinavir d’environ 50 % et la Cmax d’environ 55 %; il réduit la
clairance du saquinavir d’environ 50 % en raison de l’inhibition du métabolisme hépatique du
saquinavir par le CYP3A4 et l’inhibition de la glycoprotéine P. Un ajustement de la posologie du
saquinavir pourrait s’imposer. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute
manifestation de toxicité accrue du saquinavir.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Sirolimus
Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus vraisemblablement en inhibant
le métabolisme du sirolimus par l’intermédiaire du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Cette association
pourrait être utilisée en ajustant la posologie du sirolimus en fonction des mesures de l’effet/de la
concentration. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de
toxicité accrue du sirolimus.
Sulfonylurées
On a montré que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées administrées par voie
orale (p. ex. chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) en concomitance, chez des
volontaires en bonne santé.
Lors d’un traitement concomitant, la surveillance fréquente de la glycémie et la réduction appropriée
de la posologie des sulfonylurées sont recommandées (voir
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES
, Hypoglycémiants oraux).
Tacrolimus
Le fluconazole augmente considérablement les concentrations sériques du tacrolimus administré par
voie orale, soit jusqu’à 5 fois, en raison de l’inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4.
Or, les taux élevés de tacrolimus sont associés à une néphrotoxicité. Il faut apporter un ajustement
posologique au tacrolimus en fonction de la concentration de ce médicament. Chez les patients qui
reçoivent le tacrolimus et le fluconazole
en concomitance, il importe d’être à l’affût des effets
indésirables du tacrolimus, et tout particulièrement de manifestations de néphrotoxicité (voir
ESSAIS
CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Théophylline
Les patients qui reçoivent une forte dose de théophylline ou qui présentent, par ailleurs, un risque
accru de toxicité en prenant de la théophylline doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter
des signes éventuels de toxicité de la théophylline pendant l’administration de fluconazole. Le
traitement doit être modifié en cas d’apparition de signes de toxicité. Le fluconazole augmente les
concentrations sériques de théophylline. Il est donc recommandé de surveiller attentivement la
concentration de théophylline chez les patients recevant du fluconazole et de la théophylline en
concomitance (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Tofacitinib
L’exposition augmente lorsque le tofacitinib est administré conjointement avec des médicaments qui
entraînent une inhibition modérée du CYP3A4 et une inhibition du CYP2C19 (p. ex., fluconazole).
Tolvaptan
L’exposition augmente considérablement (200 % d’augmentation de l’ASC et 80 % de la Cmax) lorsque
le tolvaptan, un substrat de la CYP3A4, est administré en concomitance avec le fluconazole, un
inhibiteur modéré de la CYP3A4. On note alors une augmentation significative du risque d’apparition
de certains effets indésirables, en particulier le risque de diurèse ou de déshydratation importante et
d’insuffisance rénale aiguë. Lors d’un traitement concomitant, il faut réduire la posologie du tolvaptan
et surveiller étroitement le patient.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Triazolam
Le fluconazole augmente l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50 %, la Cmax de 20 % à 32 %
et la demi-vie de 25 % à 50 % en raison de l’inhibition du métabolisme du triazolam. Un ajustement
de la posologie du trizolam pourrait s’imposer. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût
de toute manifestation de toxicité accrue du triazolam.
Vitamine A
On a signalé, chez un patient recevant en même temps de la trétinoïne (dérivé acide de la vitamine A)
et du fluconazole, des effets indésirables touchant le système nerveux central (SNC), s’étant
manifestés sous la forme d’un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne et s’étant résorbés à
l’interruption du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée, mais il faut prendre
en compte l’incidence des effets indésirables liés au SNC.
Zidovudine
Le fluconazole augmente la Cmax et l’ASC de la zidovudine de 84 % et de 74 %, respectivement, ce
qui est attribuable à une réduction d’environ 45 % de la clairance de la zidovudine administrée par
voie orale. La demi-vie de la zidovudine a aussi été prolongée, soit d’environ 128 %, à la suite d’un
traitement d’association avec le fluconazole. Il convient de surveiller les patients recevant cette
association pour détecter l’apparition éventuelle d’effets indésirables attribuables à la zidovudine. Une
réduction de la posologie de la zidovudine pourrait être envisagée (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses)
Voriconazole (inhibiteurs du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)
Éviter l’administration concomitante de voriconazole et de fluconazole, quelles que soient les doses.
Surveiller l’apparition d’événements indésirables ou de manifestations de toxicité du voriconazole, en
particulier si le traitement par le voriconazole est instauré dans les 24 heures suivant la prise de la
dernière dose de fluconazole (voir
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions
médicamenteuses)
Des études sur les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été effectuées, mais de telles
interactions peuvent néanmoins se produire.
Interactions entre le médicament et les résultats de laboratoire
Aucune interaction connue.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
La dose quotidienne de fluconazole doit être établie en fonction du micro-organisme responsable de
l’infection, de l’état du patient et de sa réponse au traitement. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à
ce que les paramètres cliniques et les résultats de laboratoire indiquent que l’infection fongique est guérie
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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ou a régressé. Une durée de traitement insuffisante risque de provoquer la récurrence de l’infection
évolutive. Les patients atteints du SIDA et de méningite cryptococcique ou de candidose oropharyngée
récurrente ont généralement besoin d’un traitement d’entretien pour éviter les rechutes.
Posologie recommandée et modification posologique
Adultes et enfants (voir aussi
MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Dose d’attaque
Le premier jour du traitement, l’administration d’une dose d’attaque, équivalant à deux fois la dose
quotidienne habituelle, permet d’atteindre une concentration plasmatique proche de l’état d’équilibre
dès le deuxième jour. Les patients présentant des infections aiguës doivent recevoir, le premier jour du
traitement, une dose d’attaque égale à deux fois la dose quotidienne, sans dépasser la dose unique
maximale de 400 mg pour les adultes ou de 12 mg/kg pour les enfants.
TABLEAU III
Schéma d’équivalence des doses
Enfants
Adultes
3 mg/kg
100 mg
6 mg/kg
200 mg
12 mg/kg*
400 mg
* Chez certains enfants plus âgés, la clairance peut être similaire à celle de l’adulte. Il n’est pas
recommandé d’administrer des doses totales de plus de 600 mg par jour.
TABLEAU IV
Guide thérapeutique recommandé
Indication
Adultes
Enfants
Candidose
oropharyngée
100 mg une fois par jour pendant
au moins 2 semaines pour réduire
les risques de rechute.
3 mg/kg une fois par jour
pendant au moins
2 semaines pour réduire les
risques de rechute.
Candidose
œsophagienne
100 à 200 mg une fois par jour
pendant un minimum de
3 semaines, et pendant au moins
2 semaines après la disparition des
symptômes.
3 à 6 mg/kg une fois par jour
pendant un minimum de
3 semaines, et pendant au
moins 2 semaines après la
disparition des symptômes.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Guide thérapeutique recommandé
Indication
Adultes
Enfants
Candidose généralisée
(septicémie à Candida
et candidoses
disséminées)
200 à 400 mg une fois par jour
pendant un minimum de
4 semaines, et pendant au moins
2 semaines après la disparition des
symptômes.
Des doses de 6 mg/kg à
12 mg/kg par jour ont été
administrées dans le cadre
d’une étude ouverte non
comparative auprès d’un
petit nombre de patients.
Méningite
cryptococcique
200 à 400 mg une fois par jour.
On ne connaît pas la durée du
traitement pour la méningite
cryptococcique, mais une durée
minimale de 10 semaines est
recommandée pour le traitement
initial.
6 à 12 mg/kg une fois par
jour. La durée recommandée
du traitement initial est de
10 à 12 semaines après avoir
obtenu un résultat négatif à
la culture du liquide
céphalo-rachidien.
Prévention des
récurrences de
méningite
cryptococcique chez les
patients atteints du
SIDA
200 mg une fois par jour.
6 mg/kg une fois par jour.
Nouveau-nés prématurés
L’expérience avec le fluconazole chez les nouveau-nés se limite à des études de pharmacocinétique
menées
chez
nouveau-nés
prématurés
(voir
MODE
D’ACTION
et
PHARMACOLOGIE
CLINIQUE
). Compte tenu de la prolongation de la demi-vie observée chez les nouveau-nés prématurés
(âge gestationnel de 26 à 29 semaines), ces enfants doivent recevoir la même dose (en mg/kg) que les
enfants plus âgés durant les deux premières semaines de vie, mais à intervalles de 72 heures. Après les
2 premières semaines, la dose doit être administrée une fois par jour.
Nouveau-nés
On ne dispose pas de renseignements sur les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole chez les
nouveau-nés à terme.
Prophylaxie chez les patients adultes
La dose quotidienne de fluconazole recommandée pour la prévention de la candidose chez les patients
adultes ayant reçu une transplantation de moelle osseuse est de 400 mg une fois par jour. Les patients
chez qui l’on anticipe une granulocytopénie grave (moins de 500 neutrophiles/mm
) doivent commencer
une prophylaxie au fluconazole plusieurs jours avant l’apparition prévue de la neutropénie et la
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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poursuivre
pendant
7 jours
après
nombre
neutrophiles
devenu
supérieur
1 000 cellules/mm
La perfusion intraveineuse de fluconazole doit être administrée à une vitesse maximale d’environ
200 mg/h sous forme de perfusion continue.
Posologie chez les patients dont la fonction rénale est altérée
Adultes
Le fluconazole est éliminé principalement par excrétion rénale sous forme intacte. Les patients dont la
fonction rénale est altérée doivent recevoir une dose d’attaque de 50 à 400 mg (pour les enfants, voir ci-
dessous). Après la dose d’attaque, la dose quotidienne (selon l’indication) se calcule d’après le tableau
suivant :
TABLEAU V
Dose quotidienne
Clairance de la créatinine
(mL/min)
> 50
21 à 50 (sans dialyse)
11 à 20 (sans dialyse)
Hémodialyse
Clairance de la créatinine
(mL/s)
> 0,83
0,35 à 0,83 (sans dialyse)
0,18 à 0,34 (sans dialyse)
Hémodialyse
Dose recommandée (%)
100 %
50 %
25 %
100 % après chaque
hémodialyse
Les patients sous hémodialyse devraient recevoir 100 % de la dose recommandée après chacune des
séances d’hémodialyse; les jours où ils ne sont pas sous dialyse, ces patients devraient recevoir une dose
réduite en fonction de leur clairance de la créatinine
.
Lorsque la créatinine sérique est la seule mesure de la fonction rénale dont on dispose, la formule
suivante (en fonction du sexe, du poids et de l’âge du patient) doit être utilisée pour estimer le taux de
clairance de la créatinine.
TABLEAU VI
Calculs du taux de clairance de la créatinine
mL/min
mL/s
Hommes : Poids (kg) x (140 - âge)
72 x créatinine sérique (mg/100 mL)
Femmes : 0,85 x valeur ci-dessus
Poids (kg) x (140 - âge)
50 x créatinine sérique (
mol/L)
0,85 x valeur ci-dessus
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Enfants
Bien que les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole n’aient pas fait l’objet d’études chez les
enfants atteints d’insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la posologie pour ces enfants de
manière proportionnelle à la réduction posologique indiquée pour les adultes. La formule suivante peut
être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine chez l’enfant :
x longueur ou taille (cm)
créatinine sérique (mg/100 mL)
(Avec K = 0,55 pour les enfants de plus d’un an et 0,45 pour les nourrissons.)
Administration
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP en contenant de
plastique
INTRAVIA
présenté
deux
formats
donnant
doses
totales
différentes;
200 mg/100 mL
400 mg/200 mL
(voir
FORMES
POSOLOGIQUES,
COMPOSITION
ET
CONDITIONNEMENT
). Veiller à ce que la dose appropriée soit administrée conformément aux
prescriptions d’un médecin. Au cas où un contenant de format incorrect serait administré, prière de voir
SURDOSAGE
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP en contenant de
plastique INTRAVIA est destiné uniquement aux perfusions intraveineuses à l’aide de matériel stérile.
La perfusion intraveineuse de fluconazole doit être administrée à une vitesse maximale d’environ
200 mg/h sous forme de perfusion continue.
Laisser la poche dans son suremballage jusqu’au moment de l’utilisation. Celui-ci protège le produit de
l’humidité. La poche intérieure préserve la stérilité du produit.
Effectuer une inspection visuelle du contenant. Si le protecteur de l’orifice d’administration est
endommagé, détaché ou absent, jeter le contenant, car la stérilité de la canalisation pourrait être
compromise.
Avant d’administrer, examiner la solution pour détecter la présence de particules ou de décoloration.
Ne pas administrer la solution si elle est trouble, si un dépôt est visible ou si le sceau de sécurité n’est
pas intact.
NON DESTINÉ À L’USAGE MULTIDOSE : usage unique. Jeter toute portion non utilisée.
Relier un dispositif de perfusion intraveineuse au contenant de FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS
DU CHLORURE DE SODIUM USP. Perfuser le FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP à une vitesse maximale de 200 mg/h. Purger la solution de fluconazole
qui reste dans le dispositif de perfusion à l’aide d’une solution saline normale stérile. Comme le
fluconazole est présenté sous forme de solution saline diluée, il faut tenir compte du débit de perfusion
chez les patients qui suivent un régime pauvre en sodium ou en liquide.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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MISE EN GARDE : ne pas utiliser les contenants de plastique pour des raccords en série. Une telle
utilisation pourrait causer une embolie gazeuse provoquée par l’air résiduel provenant du contenant
principal, avant que l’administration de la solution du contenant secondaire ne soit terminée. Ne pas
ajouter d’autres médicaments.
Incompatibilité
Il est recommandé de perfuser séparément la solution intraveineuse de FLUCONAZOLE INJECTABLE
DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP.
Compatibilité
Dispositifs de perfusion intraveineuse.
FLUCONAZOLE
INJECTABLE
DANS
CHLORURE
SODIUM
pour
perfusion
intraveineuse est compatible (sans risque d’absorption) avec les dispositifs d’administration munis d’une
tubulure (en PVC), d’un adaptateur Luer verrouillant femelle (en oxyde de phénylène modifié), d’un
régulateur de débit (en latex), d’une chambre compte-gouttes (en polypropylène) et d’un perforateur (en
polypropylène).
Reconstitution
Sans objet.
SURDOSAGE
Symptômes : on a signalé des cas de surdosage avec le fluconazole s’accompagnant d’hallucinations et
d’un comportement paranoïde.
Traitement : en cas de surdosage, un traitement symptomatique (avec mesures de soutien et lavage
d’estomac au besoin) peut être suffisant. Le fluconazole est excrété principalement dans l’urine. Une
séance d’hémodialyse de 3 heures réduit la concentration plasmatique d’environ 50 %.
Des souris et des rats ayant reçu de très fortes doses de fluconazole, par voie orale ou intraveineuse, ont
présenté divers signes non spécifiques à l’agonie, notamment un ralentissement d’activité, de l’ataxie,
une hypoventilation, du ptosis, un larmoiement, de la salivation, de l’incontinence urinaire et de la
cyanose. La mort a parfois été précédée de convulsions cloniques.
Si vous soupçonnez un surdosage, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre
région.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le fluconazole est un inhibiteur très sélectif de la déméthylation C-14 d’un stérol avec médiation du
cytochrome P-450 fongique. La déméthylation des cellules mammaliennes est beaucoup moins sensible
à l’effet inhibiteur du fluconazole. La perte subséquente de stérol normal coïncide avec l’accumulation
de 14-
-méthylstérols dans les cellules fongiques, et cette réaction est peut-être à l’origine de l’activité
fongistatique du fluconazole.
Pharmacodynamique
On a évalué les effets du fluconazole sur le métabolisme des glucides, des lipides et des hormones
surrénaliennes et sexuelles. Le fluconazole ne semble avoir aucun effet clinique significatif sur le
métabolisme des glucides ou des lipides chez l’humain. Chez des volontaires en bonne santé,
l’administration de fluconazole (à des doses variant entre 200 et 400 mg une fois par jour, pendant
14 jours au maximum) a eu des effets faibles et incohérents sur les concentrations de testostérone et de
corticostéroïdes
endogènes,
ainsi
réponse
cortisol
stimulation
l’adrénocorticotrophine (ACTH).
Pharmacocinétique
Absorption :
Adultes
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont similaires après une administration par voie orale
ou par voie intraveineuse et ne semblent pas influencées par le pH gastrique. Chez des volontaires en
bonne santé, la biodisponibilité du fluconazole administré par voie orale équivaut à plus de 90 % de la
biodisponibilité
l’administration
voie
intraveineuse.
presque
totalité
médicament
administré passe dans la circulation générale; il ne semble donc y avoir aucun signe de métabolisme de
premier passage du médicament. En outre, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie lorsqu’on passe
de la voie orale à la voie intraveineuse ou
vice versa
La concentration plasmatique maximale (Cmax) est rapidement atteinte après administration orale du
médicament
chez
volontaires
bonne
santé
jeun,
général
entre
1 et
après
l’administration, avec une demi-vie d’élimination plasmatique terminale d’environ 30 h (comprise entre
20 et
50 h)
après
administration
orale.
longue
demi-vie
d’élimination
plasmatique
permet
d’administrer une seule dose par jour de fluconazole
pour traiter les infections fongiques.
Chez des volontaires en bonne santé et à jeun, l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de
fluconazole a donné une Cmax moyenne de 6,72 µg/mL (plage : 4,12 à 8,08 µg/mL); après des doses
orales uniques de 50 à 400 mg, la concentration plasmatique du fluconazole et son ASC (aire sous la
courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) sont proportionnelles à la dose.
Chez des volontaires en bonne santé, après administration orale d’une seule capsule de 50 mg, la
biodisponibilité du fluconazole mesurée par la Cmax et l’ASC n’était pas influencée par les aliments,
mais le T
avait doublé.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Après administration de doses orales de 50 à 400 mg une fois par jour, l’état d’équilibre est atteint au
bout de 5 à 10 jours. L’administration d’une dose d’attaque le premier jour du traitement équivalant à
deux fois la dose quotidienne habituelle permet d’atteindre une concentration plasmatique près de l’état
d’équilibre dès le deuxième jour.
Propriétés pharmacocinétiques chez les femmes qui allaitent
Une étude pharmacocinétique réalisée auprès de dix femmes en lactation, mais qui avaient cessé de
façon temporaire ou permanente d’allaiter leur nourrisson, a permis d’évaluer les concentrations de
fluconazole dans le plasma et le lait maternel dans les 48 heures suivant l’administration d’une dose
unique de 150 mg de fluconazole. Le fluconazole a été détecté dans le lait maternel à une concentration
moyenne d’environ 98 % de celle mesurée dans le plasma maternel. La concentration maximale
moyenne dans le lait maternel était de 2,61 mg/L 5,2 heures après l’administration de la dose, soit une
concentration semblable à celle observée dans le plasma maternel (2,61 mg/L 2,6 heures après la dose),
et la demi-vie d’élimination du lait maternel était approximativement égale à la demi-vie d’élimination
plasmatique, soit 30 heures.
Distribution :
Le volume de distribution apparent du fluconazole est approximativement celui de l’eau corporelle
totale. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (11 à 12 %) et il est constant sur toute la
gamme des concentrations évaluées (0,1 mg/L à 10 mg/L). Ce taux de fixation aux protéines n’a pas de
signification clinique. Après l’administration d’une ou de plusieurs doses par voie orale pendant une
période allant jusqu’à 14 jours, le fluconazole pénètre dans tous les tissus et les liquides de l’organisme
qui ont été analysés (voir le tableau VII). Chez des volontaires en bonne santé, la concentration de
fluconazole dans la salive était égale ou légèrement supérieure à la concentration plasmatique, quelles
que soient la dose, la voie d’administration ou la durée du traitement. Chez des patients atteints de
bronchectasie, la concentration de fluconazole dans les expectorations mesurée 4 h et 24 h après
l’administration d’une dose orale unique de 150 mg était égale à la concentration plasmatique. Chez des
patients atteints de méningite fongique, la concentration de fluconazole dans le LCR (liquide céphalo-
rachidien) était égale à environ 80 % de sa concentration plasmatique. D’après la concentration du
fluconazole dans le sang total, le médicament pénètre librement dans les érythrocytes et y maintient une
concentration équivalente à celle du plasma.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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TABLEAU VII
Tissu ou liquide
Rapport de la concentration
de fluconazole dans les tissus
(liquides)/concentration
plasmatique*
Liquide céphalo-rachidien
0,5 à 0,9
Salive
Expectorations
Liquide de vésicule
Urine
Peau saine
Ongles
Peau vésiculeuse
* Par rapport aux concentrations plasmatiques concomitantes chez des sujets dont la fonction rénale
est normale.
+ Indépendamment du degré d’inflammation méningée.
Métabolisme et excrétion :
Le fluconazole est éliminé principalement par les reins, et environ 80 % de la dose administrée passe
dans l’urine sous forme inchangée. Après l’administration de fluconazole radiomarqué, plus de 90 % du
traceur radioactif est excrété dans l’urine. Environ 11 % de la radioactivité de l’urine est due aux
métabolites. Par ailleurs, 2 % des substances radioactives sont excrétées dans les fèces.
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole ne semblent pas influencées par l’âge uniquement,
mais une réduction de la fonction rénale les altère de façon marquée. Il existe une relation inversement
proportionnelle entre la demi-vie d’élimination et la clairance de la créatinine. Il est parfois nécessaire
de réduire la dose de fluconazole chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir
POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION
). Une séance d’hémodialyse de 3 h réduit la concentration plasmatique
d’environ 50 %.
Allongement de l’intervalle QT
Le fluconazole entraîne l’allongement de l’intervalle QT par l’inhibition du courant potassique rectifiant
(Ikr). L’allongement de l’intervalle QT provoqué par d’autres produits pharmaceutiques (comme
l’amiodarone) peut être aggravé par l’inhibition du cytochrome P-450 (CYP) 3A4 (voir
CONTRE-
INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Populations particulières et états pathologiques
Enfants :
Pharmacocinétique
Chez l’enfant, on a observé les paramètres pharmacocinétiques suivants {Moyenne avec (c.v. en %)} :
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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TABLEAU VIII
Âge
Dose
(mg/kg)
Clairance
(mL/min/kg)
Demi-vie
(h)
Cmax
(µg/mL)
Vd
(L/kg)
9 mois à
13 ans
Unique –
orale
2 mg/kg
0,40 (38 %)
N = 14
25,0
2,9 (22 %)
N = 16
9 mois à
13 ans
Unique –
orale
8 mg/kg
0,51 (60 %)
N = 15
19,5
9,8 (20 %)
N = 15
5 à 15 ans
Multiples i.v.
2 mg/kg
0,49 (40 %)
N = 4
17,4
5,5 (25 %)
N = 5
0,722 (36 %)
N = 4
5 à 15 ans
Multiples i.v.
4 mg/kg
0,59 (64 %)
N = 5
15,2
11,4 (44 %)
N = 6
0,729 (33 %)
N = 5
5 à 15 ans
Multiples i.v.
8 mg/kg
0,66 (31 %)
N = 7
17,6
14,1 (22 %)
N = 8
1,069 (37 %)
N = 7
Lors de ces études, l’âge n’avait pas d’effet sur la clairance ajustée en fonction du poids. On a rapporté
une clairance moyenne de 0,23 mL/min/kg (17 %) chez l’adulte.
Chez des nouveau-nés prématurés (âge gestationnel de 26 à 29 semaines), la clairance moyenne (c.v. en
%) moins de 36 h après la naissance était de 0,180 mL/min/kg (35 %, N = 7) et elle augmentait avec le
temps jusqu’à atteindre une valeur moyenne de 0,218 mL/min/kg (31 %, N = 9), six jours plus tard, et
une valeur de 0,333 mL/min/kg (56 %, N = 4), 12 jours plus tard. De même, la demi-vie était de 73,6 h
et elle a diminué progressivement pour atteindre une moyenne de 53,2 h, six jours plus tard, et une
moyenne de 46,6 h, 12 jours plus tard.
Le tableau suivant indique les doses généralement équivalentes entre l’enfant et l’adulte :
TABLEAU IX
Enfants
Adultes
3 mg/kg
100 mg
6 mg/kg
200 mg
12 mg/kg*
400 mg
* Chez certains enfants plus âgés, la clairance peut être similaire à celle de l’adulte. Il n’est pas
recommandé d’administrer des doses totales de plus de 600 mg par jour.
Animaux
Le tableau X illustre les paramètres clés du fluconazole chez la souris, le rat et le chien par rapport à
l’humain.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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TABLEAU X
Paramètre
Souris
Rat
Chien
Humain
Demi-vie
d’élimination (h)
5,0 (2,6)
15 (13)
20-50
Clairance plasmatique
(mL/min/kg)
2,0 (6,2)
0,62 (0,65)
-- (0,28)
Clairance rénale
(mL/min/kg)
1,4 (5,0)
0,30 (0,46)
0,27 (0,26)
Excrétion urinaire
(% de médicament
intact)
70 (68)
63 (72)
80 (75)
Quantité totale
récupérée dans l’urine
(% de la dose)
79 (78)
72 (80)
Les valeurs entre parenthèses correspondent à l’administration i.v.; toutes les autres correspondent
à l’administration orale.
Radioactivité totale.
Chez toutes les espèces et chez l’humain : (1) les valeurs de Cmax sont similaires après normalisation
pour différentes masses corporelles, (2) le volume de distribution est d’environ 0,8 L/kg, (3) le taux de
liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 11 à 12 % et (4) la biodisponibilité est supérieure à
80 %.
Les concentrations plasmatiques de fluconazole ont généralement diminué de manière monophase avec
une cinétique du premier ordre. La demi-vie d’élimination va de 2 à 5 h environ chez la souris à 30 h
environ chez l’humain (plage de 20 à 50 h). La demi-vie d’élimination plus longue chez l’humain est
une conséquence de la faible clairance plasmatique (0,28 mL/min/kg) par rapport au débit de filtration
glomérulaire normal (1,8 mL/min/kg).
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver à une température comprise entre 5 °C et 25 °C.
Ne pas congeler. Éviter la chaleur
excessive.
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Sans objet.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
FLUCONAZOLE
INJECTABLE
DANS
CHLORURE
SODIUM
pour
perfusion
intraveineuse directe est une solution aqueuse stérile de fluconazole à une concentration de 2 mg/mL,
rendue isosmotique à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL et d’eau pour injection.
Osmolarité de 315 mOsmol/L (calc). Le pH est de 5,5 (4,0 à 6,5).
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Présenté en contenants de plastique INTRAVIA de 100 mL (10 X 100 mL) et de 200 mL
(10 x 200 mL), donnant respectivement des doses de 200 mg et 400 mg de fluconazole.
Le contenant souple est fabriqué à l’aide d’un plastique multicouche spécial (PL2408). Les solutions en
contact avec le contenant en plastique entraînent certains composés chimiques du plastique en très
petites quantités; toutefois, les essais biologiques confirment l’innocuité des matériaux de fabrication du
contenant en plastique. Le contenant souple est enveloppé dans un suremballage en feuille d’aluminium.
De l’eau peut traverser le plastique et pénétrer dans le suremballage, mais en quantité insuffisante pour
avoir un effet sur la solution prémélangée.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP répond aux critères
d’acceptabilité USP de la méthode d’analyse 3 des impuretés organiques.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre :
fluconazole
Nom chimique :
H
-1,2,4-triazol-1-éthanol,1-(2,4-difluorophényl)-1-(1
H
-1,2,4-triazol-1-
ylméthyl)-
Formule moléculaire : C
Formule développée :
Masse moléculaire :
306,3 g/mol
Description :
Le fluconazole est une substance solide blanche, cristalline, complètement soluble dans le méthanol,
soluble dans l’acétone, modérément soluble dans l’acide chlorhydrique aqueux à 0,1M et l’éthanol,
légèrement soluble dans l’eau et la solution saline et très légèrement soluble dans l’hexane.
Le fluconazole est une base très faible affichant un pKa de 1,76 + 0,10 à 24
C dans du chlorure de
sodium à 0,1M et, par conséquent, sera essentiellement non protoné à des pH supérieurs à 3,5. Point de
fusion = 140,3
C. Le coefficient de partition (log P) est de + 0,5.
ESSAIS CLINIQUES
Étude sur les interactions médicamenteuses
Contraceptifs oraux
: des contraceptifs oraux ont été administrés en une dose unique avant et après
l’administration par voie orale de fluconazole à 50 mg une fois par jour, pendant 10 jours, à
10 femmes en bonne santé. Aucune différence significative au chapitre de l’ASC de l’éthinylœstradiol
ou du lévonorgestrel n’a été observée après l’administration de 50 mg de fluconazole. L’augmentation
moyenne de l’ASC de l’éthinylœstradiol a été de 6 % (plage de -47 à 108 %) et l’ASC du
lévonorgestrel a augmenté de 17 % (plage de -33 à 141 %) (voir
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Dans le cadre d’une deuxième étude, 25 femmes en bonne santé ont reçu des doses quotidiennes de
fluconazole en comprimés de 200 mg ou un placebo pendant deux périodes de 10 jours. Les cycles de
traitement étaient espacés d’un mois, et tous les sujets ont reçu du fluconazole durant un cycle et un
placebo durant l’autre. L’ordre des périodes d’administration des deux agents était aléatoire. Une dose
unique d’un contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l’éthinylœstradiol a été administrée le
dernier jour de chaque cycle de traitement (jour 10). Après l’administration de 200 mg de fluconazole,
la hausse moyenne de l’ASC a été de 25 % pour le lévonorgestrel par rapport au placebo (plage : -12 à
82 %) et de 38 % pour l’éthinylœstradiol par rapport au placebo (plage : -11 à 101 %). La différence
entre ces deux hausses et les résultats obtenus avec le placebo était significative sur le plan statistique.
Dans le cadre d’une troisième étude, on a évalué l’interaction éventuelle de la posologie de 300 mg de
fluconazole une fois par semaine chez 21 femmes en bonne santé prenant un contraceptif oral contenant
de l’éthinylœstradiol et de la noréthindrone. Durant cette étude randomisée, à double insu, contrôlée par
placebo, avec double permutation, menée pendant trois cycles de traitement par un contraceptif oral,
l’administration
fluconazole
entraîné
légères
augmentations
l’ASC
moyenne
l’éthinylœstradiol et de la noréthindrone, par rapport à l’administration comparable d’un placebo. Les
ASC moyennes de l’éthinylœstradiol et de la noréthindrone ont augmenté de 24 % (plage de l’IC à
95 % : 18 à 31 %) et de 13 % (plage de l’IC à 95 % : 8 à 18 %), respectivement, par rapport au placebo.
Le traitement par le fluconazole n’a entraîné aucune réduction de l’ASC de l’éthinylœstradiol chez
quelque sujet que ce soit dans le cadre de cette étude, par rapport à l’administration du placebo. Les
valeurs individuelles de l’ASC de la noréthindrone ont diminué très légèrement (< 5 %) chez 3 des
21 sujets après le traitement par le fluconazole.
Cimétidine
: on a d’abord administré une dose orale unique de 100 mg de fluconazole seul; deux
heures après, on a administré une dose unique de 400 mg de cimétidine à six volontaires de sexe
masculin en bonne santé. Après l’administration de cimétidine, on a observé une baisse significative
de l’ASC et de la Cmax du fluconazole. La baisse moyenne ± É.-T. de l’ASC du fluconazole était de
13 % ± 11 % (plage de -3,4 à -31 %) et la Cmax a diminué de
19 % ± 14 % (plage de -5 à -40 %). Toutefois, l’administration par voie intraveineuse de 600 à 900 mg
de cimétidine sur une période de 4 h (de 1 h avant à 3 h après une dose orale unique de 200 mg de
fluconazole) n’a pas eu d’effet sur la biodisponibilité ni sur les propriétés pharmacocinétiques du
fluconazole chez 24 volontaires de sexe masculin en bonne santé (voir
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES
Antiacide
: l’administration de Maalox
(20 mL) à 14 volontaires de sexe masculin en bonne santé
juste avant l’administration d’une dose unique de 100 mg de fluconazole
n’a pas eu d’effet sur
l’absorption ni sur l’élimination du fluconazole.
Hydrochlorothiazide
: l’administration orale concomitante de 100 mg de fluconazole
et de 50 mg
d’hydrochlorothiazide pendant 10 jours chez 13 volontaires en bonne santé a entraîné une hausse
significative de l’ASC et de la Cmax du fluconazole par rapport au fluconazole
administré seul. La
hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC et de la Cmax du fluconazole était respectivement de 45 % ± 31 %
(plage : 19 à 114 %) et de 43 % ± 31 % (plage : 19 à 122 %). Ces changements sont attribués à une
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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baisse
moyenne
± É.-T.
clairance
rénale
30 %
12 %
(plage :
-10 à
-50 %)
(voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Rifampine
: on a administré une dose orale unique de 200 mg de fluconazole
à 8 volontaires de sexe
masculin en bonne santé après leur avoir administré, pendant 15 jours, une dose quotidienne de 600 mg
de rifampine. On a noté une baisse significative de l’ASC du fluconazole et une hausse significative de
la clairance orale apparente du fluconazole. La baisse moyenne ± É.-T. de l’ASC du fluconazole a été
de 23 % ± 9 % (plage : -13 à 42 %). La clairance orale apparente du fluconazole a augmenté de 32 % ±
17 % (plage : 16 à 72 %). La demi-vie du fluconazole a diminué de 33,4 ± 4,4 h à 26,8 ± 3,9 h (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Warfarine
: comparé à l’administration de la warfarine seule, il y a eu une hausse significative du
temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps) après
l’administration d’une dose unique de warfarine (15 mg) à 13 volontaires de sexe masculin en bonne
santé, après qu’ils eurent reçu le fluconazole, à raison d’une dose orale quotidienne de 200 mg, durant
14 jours. L’augmentation moyenne ± É.-T. du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de
prothrombine en fonction du temps) était de 7 % ± 4 % (plage : -2 à 13 %). La moyenne est calculée à
partir des résultats obtenus chez 12 sujets, le temps de prothrombine ayant doublé chez l’un des
13 sujets.
Phénytoïne
: l’ASC de la phénytoïne a été déterminée après 4 jours d’administration du médicament
(dose orale de 200 mg par jour pendant 3 jours, puis une dose unique de 250 mg administrée par voie
i.v.) avec ou sans administration concomitante de fluconazole
(dose orale de 200 mg par jour pendant
16 jours) chez 10 volontaires de sexe masculin en bonne santé. L’ASC de la phénytoïne a augmenté de
manière significative. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC de la phénytoïne a été de 88 % ± 68 %
(plage : 16 à 247 %). Comme l’élimination de la phénytoïne est intrinsèquement non linéaire, on ne
connaît pas l’importance de cette interaction en termes absolus (voir
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES
Cyclosporine
: l’ASC et la Cmax de la cyclosporine ont été déterminées avant et après l’administration
quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours chez 8 patients ayant subi une transplantation
rénale qui étaient traités par la cyclosporine depuis au moins 6 mois et recevaient une dose stable de
cyclosporine depuis au moins 6 semaines.
Une hausse significative de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin (concentration sur 24 h) de la
cyclosporine et une baisse significative de la clairance orale apparente ont été observées après
l’administration de fluconazole.
La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC était de 92 % ± 43 % (plage : 18 à 147 %). La Cmax a augmenté
de 60 % ± 48 % (plage : -5 à 133 %). La Cmin a augmenté de 157 % ± 96 % (plage : 33 à 360 %). La
clairance orale apparente a diminué de 45 % ± 15 % (plage : -15 à -60 %) (voir
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES
Zidovudine
: les concentrations plasmatiques de la zidovudine ont été déterminées à deux occasions
(avant et après l’administration d’une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 15 jours) chez
13 volontaires atteints du SIDA ou du syndrome apparenté au SIDA (ARC) qui prenaient une dose stable
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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de zidovudine depuis au moins deux semaines. L’ASC de la zidovudine a augmenté de manière
significative après l’administration de fluconazole. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC a été de 20 %
± 32 % (plage : -27 à 104 %). Le rapport entre le métabolite GZDV et le médicament d’origine a diminué
de manière significative, passant de 7,6 ± 3,6 à 5,7 ± 2,2, après l’administration du fluconazole (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Théophylline
: les paramètres pharmacocinétiques de la théophylline ont été déterminés à partir de
l’administration d’une dose intraveineuse unique d’aminophylline (6 mg/kg) avant et après
l’administration d’une dose orale de 200 mg par jour de fluconazole pendant 14 jours à 16 volontaires
de sexe masculin en bonne santé. On a noté une hausse significative de l’ASC, de la Cmax et de la
demi-vie de la théophylline, accompagnée d’une diminution correspondante de la clairance. La hausse
moyenne ± É.-T. de l’ASC de la théophylline a été de 21 % ± 16 % (plage : -5 à 48 %). La Cmax a
augmenté de 13 % ± 17 % (plage : -13 à 40 %). La clairance de la théophylline a diminué de 16 % ±
11 % (plage : -32 à 5 %). La demi-vie de la théophylline a augmenté de 6,6 h ± 1,7 h à 7,9 h ± 1,5 h
(voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Hypoglycémiants
oraux
effets
fluconazole
pharmacocinétique
sulfonylurées
hypoglycémiantes administrées par voie orale (tolbutamide, glipizide et glyburide) ont été évalués lors
de trois études contrôlées par placebo menées auprès de volontaires en bonne santé. Tous les sujets ont
reçu la sulfonylurée seule sous forme de dose unique, puis à nouveau sous forme de dose unique après
l’administration de 100 mg de fluconazole
par jour pendant 7 jours. Lors de ces trois études, 22 des
46 sujets (47,8 %) ayant reçu le fluconazole
et 9 des 22 sujets (40,1 %) ayant reçu le placebo ont
présenté des symptômes d’hypoglycémie (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Tolbutamide
: chez 13 volontaires de sexe masculin en bonne santé, l’ASC et la Cmax du
tolbutamide
(dose
unique
500 mg)
augmenté
manière
significative
après
l’administration du fluconazole. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC du tolbutamide a été de
26 % ± 9 % (plage : 12 à 39 %). La Cmax du tolbutamide a augmenté de 11 % ± 9 % (plage : -6 à
27 %) (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Glipizide
: l’ASC et la Cmax du glipizide (dose unique de 2,5 mg) ont augmenté de manière
significative après l’administration de fluconazole chez 13 volontaires de sexe masculin en bonne
santé. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC a été de 49 % ± 13 % (plage : 27 à 73 %) et celle de
Cmax
été
19 %
23 %
(plage :
-11 à
79 %)
(voir
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES
Glyburide
: L’ASC et la Cmax du glyburide (dose unique de 5 mg) ont augmenté de manière
significative après l’administration de fluconazole chez 20 volontaires de sexe masculin en bonne
santé. La hausse moyenne ± É.-T. de l’ASC a été de 44 % ± 29 % (plage : -13 à 115 %) et celle
de la Cmax a été de 19 % ± 19 % (plage : -23 à 62 %). Cinq sujets ont eu besoin de glucose par
voie orale après l’ingestion de glyburide après 7 jours d’administration de fluconazole (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Rifabutine
: des rapports publiés ont signalé l’existence d’une interaction lorsque le fluconazole est
administré en concomitance avec la rifabutine, qui entraîne une augmentation du taux sérique de la
rifabutine (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Tacrolimus
: des rapports publiés ont signalé l’existence d’une interaction lorsque le fluconazole est
administré en concomitance avec le tacrolimus, qui entraîne une augmentation du taux sérique du
tacrolimus (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Midazolam
: l’effet du fluconazole sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du
midazolam a été examiné dans le cadre d’une étude randomisée et croisée qu’on a menée auprès de
12 volontaires. Dans le cadre de l’étude, les sujets ont ingéré un placebo ou 400 mg de fluconazole au
jour 1, puis 200 mg par jour, du jour 2 au jour 6. De plus, ils ont reçu une dose de 7,5 mg de
midazolam par voie orale le premier jour, une dose de 0,05 mg/kg par voie intraveineuse le quatrième
jour et une dose de 7,5 mg par voie orale le sixième jour. Le fluconazole a réduit de 51 % la clairance
du midazolam administré par voie i.v. Au premier jour d’administration, le fluconazole a augmenté
l’ASC et la Cmax du midazolam de 259 % et de 150 %, respectivement. Au sixième jour
d’administration, le fluconazole a augmenté l’ASC et la Cmax du midazolam de 259 % et de 74 %,
respectivement. Les effets psychomoteurs du midazolam se sont accrus de manière significative après
l’administration orale de ce médicament, mais l’administration intraveineuse du midazolam n’a pas eu
d’incidence significative sur ceux-ci. Au cours d’une deuxième étude randomisée à double placebo et
avec permutation des sujets réalisée en trois phases, on a déterminé l’effet de la voie d’administration
du fluconazole sur l’interaction entre le fluconazole et le midazolam. Dans chacune des phases, les
sujets recevaient 400 mg de fluconazole par voie orale de même qu’une solution saline par voie
intraveineuse; un placebo par voie orale et 400 mg de fluconazole par voie intraveineuse; un placebo
par voie orale et une solution saline par voie i.v. Une dose de 7,5 mg de midazolam a été ingérée après
l’administration du fluconazole/placebo. L’ASC et la Cmax du midazolam étaient significativement
plus élevées après l’administration orale qu’à la suite de l’administration i.v. du fluconazole. Le
fluconazole administré par voie orale a augmenté l’ASC et la Cmax du midazolam de 272 % et de
129 %, respectivement. Le fluconazole administré par voie i.v. a augmenté l’ASC et la Cmax du
midazolam de 244 % et de 79 %, respectivement. Les administrations orale et intraveineuse du
fluconazole ont toutes deux accru les effets pharmacodynamiques du midazolam (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Azithromycine
: dans le cadre d’une étude ouverte avec triple permutation, randomisée et menée auprès
de 18 sujets en bonne santé, on a évalué l’effet d’une dose unique de 800 mg de fluconazole administrée
par voie orale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 1 200 mg d’azithromycine administrée
par voie orale, de même que les effets de l’azithromycine sur la pharmacocinétique du fluconazole.
Aucune
interaction
pharmacocinétique
significative
n’a
été
observée
entre
fluconazole
l’azithromycine (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Voriconazole (inhibiteurs du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4) :
l’administration concomitante de
voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les
12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par voie orale (400 mg au jour 1, puis 200 mg toutes les
24 heures pendant 4 jours) à 8 sujets de sexe masculin en bonne santé (métaboliseurs rapides du
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
Page 39 de 60
CYP2C19) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l’ASC
du voriconazole de 57 %
(IC à 90 % : 20 %, 107 %) et de 79 % (IC à 90 % : 40 %, 128 %), respectivement. Dans le cadre du suivi
d’une étude clinique réunissant 8 sujets en bonne santé, une diminution de la posologie et/ou de la
fréquence d’administration du voriconazole et du fluconazole n’a ni éliminé ni réduit cet effet. Il n’est
donc pas recommandé d’administrer le voriconazole et le fluconazole en concomitance, et ce, sans égard
à la dose (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Le fluconazole est un médicament antifongique polaire
bis
-triazolé. Les études ont montré que le
fluconazole présente une spécificité comme inhibiteur des réactions médiées par le cytochrome fongique
plutôt que par le cytochrome P-450 de mammifère, y compris ceux intervenant dans la biosynthèse des
stéroïdes et du métabolisme médicamenteux. Un grand nombre des avantages cliniques du fluconazole
résultent de ses propriétés pharmacocinétiques particulières.
Généralités
Les propriétés pharmaceutiques générales du fluconazole ont été étudiées dans le cadre de diverses
épreuves
in vitro
in vivo
. Le composé a été bien toléré chez le rat après administration rapide de 2,5
et 5,0 mg/kg tant par voie orale que par voie intraveineuse. Aucun changement important dans le modèle
de comportement normal n’a été observé ni aucun effet sur les divers systèmes physiologiques, outre le
fait que les animaux semblaient légèrement plus calmes après administration de 5 mg/kg par voie
intraveineuse et qu’ils diminuaient leur consommation alimentaire le premier jour après administration
de 5 mg/kg par voie orale ou intraveineuse.
Lors du test de la tige tournante chez la souris, conçu pour détecter l’activité sédative et/ou relaxante sur
les muscles squelettiques, le fluconazole à 5 mg/kg, administré par voie orale, n’a pas eu d’effet 1 heure
après l’administration et a entraîné une légère diminution de la performance après 3 heures. Chez la
souris, le médicament n’a pas eu d’effet sur la durée du sommeil provoqué par l’alcool, mais il a
prolongé considérablement la durée du sommeil provoqué par le pentobarbital. À des concentrations
allant jusqu’à 100 µM, le fluconazole n’a pas stimulé les muscles intestinaux directement ni provoqué
d’activité antimuscarinique ou antihistaminique dans l’iléon isolé du cobaye.
Administré par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg inclusivement, le fluconazole a été
bien toléré chez le chat anesthésié. Le médicament a produit des changements cardiovasculaires modérés
et transitoires, avec retour à la normale dans les 10 minutes suivant l’administration. Chez le chat, le
fluconazole
n’a
provoqué
aucune
activité
sympathomimétique
aucune
activité
stimulante
inhibitrice au niveau ganglionnaire. Des altérations mineures dans les réactions cardiovasculaires à la
norépinéphrine, à l’isoprotérénol, à l’histamine et à l’acétylcholine se sont produites, mais n’ont pas été
suffisamment marquées ou constantes pour indiquer un effet direct du fluconazole sur les récepteurs de
ces médicaments. En outre, le fluconazole n’a affiché aucune activité anti-5-hydroxytryptamine. La
fonction somatique est demeurée essentiellement normale, et la respiration n’a pas été modifiée.
Chez le rat, le fluconazole administré par voie orale à raison de 5 mg/kg n’a eu aucun effet significatif
sur le taux de sécrétion basale de l’acide gastrique ni sur les composants de la motilité de la fonction
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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gastro-intestinale. Chez le rat femelle gavé de solution saline, l’évaluation de l’excrétion des liquides et
des électrolytes n’a indiqué aucun effet significatif sur la fonction rénale.
MICROBIOLOGIE
Le fluconazole est un agent antifongique polaire
bis
-triazolé qui exerce un effet fongistatique
in vitro
contre divers champignons et levures; il présente également une activité fongistatique
in vivo
contre une
large gamme d’infections fongiques généralisées et superficielles.
Comme dans le cas des autres agents antifongiques azolés, la plupart des champignons montrent une
sensibilité apparente plus élevée au fluconazole
in vivo
qu’
in vitro
. Administré tant par voie orale que
par voie intraveineuse, le fluconazole s’est avéré actif dans divers modèles d’infection fongique chez
l’animal. Il s’est montré efficace contre les mycoses opportunistes causées entre autres par le genre
Candida
, y compris la candidose généralisée, ainsi que chez des animaux immunodéprimés; par
Cryptococcus neoformans
, y compris les atteintes intracrâniennes; par le genre
Aspergillus
, y compris
les infections généralisées chez des animaux immunodéprimés; et par les genres
Microsporum
Trichophyton
fluconazole
s’est
également
révélé
efficace
contre
mycoses
endémiques
provoquées chez l’animal de laboratoire, y compris les infections causées par
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis
, y compris les infections intracrâniennes, et par
Histoplasma capsulatum
, tant
chez l’animal sain que chez l’animal immunodéprimé.
Études in vitro
La pertinence clinique des résultats in vitro obtenus avec les azolés est inconnue puisque la CMI
(concentration minimale inhibitrice) peut varier considérablement selon la méthode et le milieu
utilisés.
Toutefois, dans un milieu défini, la moyenne géométrique de la CMI du fluconazole pour la
plupart des espèces de
Candida
se situe entre 0,5 et 1,5 µg/mL. Le fluconazole est apparemment moins
efficace contre les dermatophytes et autres champignons filamenteux bien qu’une bonne activité
in vivo
contre ces organismes ait été prouvée chez l’animal de laboratoire (voir le tableau XI).
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
Page 41 de 60
TABLEAU XI
CMI moyenne* (µg/mL) et plage de CMI du fluconazole pour divers champignons pathogènes en
milieu défini**
Souches
Nombre
d’isolats
Fluconazole
Intervalle
Candida albicans
0,39
0,1 – 1,56
Candida glabrata
1,56 – 3,12
Candida guilliermondii
0,62
0,39 – 0,78
Candida krusei
> 25
> 25
Candida parapsilosis
0,39 – 3,1
Candida pseudotropicalis
0,19
0,04 – 0,39
Candida tropicalis
1,42
0,19 – 3,12
Cryptococcus neoformans
1,25
0,39 – 6,25
Rhodotorula glutinis
Microsporum canis
6,25 – 12,5
Microsporum gypseum
Trichophyton mentagrophytes
> 100
25 – > 100
Trichophyton rubrum
12,5 – 100
Trichophyton soudanense
100 à > 100
Trichophyton tonsurans
12,5 – 100
Trichophyton verrucosum
37,5
12,5 – 50
Aspergillus flavus
> 100
> 100
Aspergillus fumigatus
> 100
> 100
Aspergillus niger
> 100
> 100
Aspergillus terreus
> 100
> 100
Les valeurs pour lesquelles 3 organismes ou plus sont utilisés correspondent à des moyennes
géométriques.
** Le milieu défini de culture tissulaire consiste en un milieu minimum essentiel d’Eagle renfermant
des sels Earle, une base carbonée pour levures et du tampon phosphate, à pH de 7,5, avec ou sans
agar-agar.
Études in vivo
Candidose généralisée chez des animaux sains
On a provoqué une candidose aiguë à
Candida albicans
chez des rats ou des souris de laboratoire; les
animaux non traités sont morts dans les 2 jours suivants. L’administration orale de fluconazole, 1 heure,
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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4 heures et 24 heures après l’infection, a donné après 2 jours une DE
de 0,08 mg/kg chez la souris et
de 0,22 mg/kg chez le rat. Le fluconazole s’est révélé de 20 à 100 fois plus puissant que le kétoconazole
pour traiter ces infections aiguës. La DE
de fluconazole administrée par voie intraveineuse chez la
souris
été
0,06 mg/kg
après
2 jours,
comparable
celle
l’amphotéricine B
(0,07 mg/kg). Cependant, après 5 jours, le fluconazole n’était plus aussi efficace que l’amphotéricine B.
Au cours d’une autre étude où l’infection était moins aiguë, les souris non traitées sont mortes en
l’espace de 7 à 25 jours. Après traitement par voie orale une fois par jour pendant 10 jours, les DE
20 jours après l’infection étaient de 0,6 mg/kg et de > 10 mg/kg pour le fluconazole et le kétoconazole,
respectivement. Lorsque le traitement a été prolongé à 30 jours, 90 % des souris recevant 2 mg/kg de
fluconazole contre seulement 50 % de celles recevant 100 mg/kg de kétoconazole ont survécu 90 jours
après l’infection.
Candidose généralisée chez des souris immunodéprimées
Les souris rendues neutropéniques à l’aide de cyclophosphamide sont environ 10 fois plus sensibles à
la candidose aiguë que les animaux immunocompétents, et les sujets témoins non traités meurent dans
les 24 heures suivantes. Après traitement par voie orale 1 heure, 4 heures et 24 heures après l’infection,
les DE
pour le fluconazole chez ces animaux, 2 et 5 jours après l’infection, étaient de 0,39 mg/kg et
de 0,88 mg/kg, respectivement. Les valeurs correspondantes pour le kétoconazole étaient de 41,0 mg/kg
et de > 50 mg/kg, respectivement.
Les souris recevant de la dexaméthasone sur une base quotidienne sont deux fois plus sensibles à une
infection moins aiguë que les animaux normaux, et les sujets témoins non traités meurent dans les
10 jours suivants. Le traitement par voie orale pendant 10 jours a fourni des DE
de 0,09 mg/kg, 9 jours
après l’infection, et de 3,5 mg/kg, 15 jours après l’infection, pour le fluconazole et de 17 mg/kg et
> 50 mg/kg pour le kétoconazole, respectivement. Par conséquent, le fluconazole conserve une efficacité
environ 50 fois supérieure à celle du kétoconazole chez les modèles animaux immunodéprimés soumis
à une infection généralisée.
Les souris immunodéprimées à la cortisone et à la méchloréthamine (moutarde à l’azote) sont
prédisposées à une dose infectieuse beaucoup plus faible de
C. albicans
que les animaux au système
immunitaire normal. Le fluconazole (à doses faibles de 0,1, 0,2, 0,4, ou 0,6 mg/kg par voie orale) ou le
kétoconazole (6,2, 12,5 ou 25 mg/kg par voie orale) a été administré seul, deux fois par jour à partir
d’une heure après l’infection sur des périodes de 2 à 9 jours, ou en association avec l’amphotéricine B
(1 mg/kg par voie intrapéritonéale) une fois par jour pendant 7 jours à partir de 48 heures après
l’infection. Le temps moyen de survie des animaux non traités a été de 5,2 jours. Administré seul, le
fluconazole a permis de prolonger la survie proportionnellement à la dose, pour les doses allant jusqu’à
0,4 mg/kg par voie orale, de même que le kétoconazole, pour les doses variant entre 6,2 et 25 mg/kg par
voie orale. Seuls 3 des animaux ayant reçu de l’amphotéricine B sont morts pendant l’expérience de
30 jours. L’association de fluconazole (0,4 ou 0,6 mg/kg par voie orale) ou de kétoconazole (12,5 ou
25 mg/kg par voie orale) à de l’amphotéricine B sur des périodes de 2 à 9 jours a prolongé davantage la
survie, de telle sorte que seulement 2 des 160 animaux utilisés sont morts pendant l’expérience de
30 jours.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Cryptococcose chez des souris saines
L’infection par voie intraveineuse aux levures
C. neoformans
a entraîné la mort des souris non traitées
dans les 14 jours suivants. Le traitement par le fluconazole administré par voie orale à raison de 5 mg/kg
a augmenté considérablement (de 20 fois environ) les taux de survie de ces souris comparativement aux
animaux ayant reçu 50 mg/kg de kétoconazole. Les animaux ayant reçu 50 mg/kg de fluconazole ont
montré
taux
survie
similaires
ceux
ayant
reçu
3 mg/kg
d’amphotéricine B
voie
intrapéritonéale. Lorsque les cellules de levure cryptococciques ont été injectées par voie intracrânienne,
l’amphotéricine B (3 mg/kg par voie intrapéritonéale) a permis d’obtenir un taux de survie un peu plus
élevé que le fluconazole (5 mg/kg par voie orale) même si le cerveau, les poumons et la rate contenaient
un nombre similaire de cellules cryptococciques. Le kétoconazole administré par voie orale à raison de
50 mg/kg a été moins efficace.
Dans une infection pulmonaire chronique provoquée par injection intranasale de 2 x 10
cellules de
levure, le fluconazole (10 à 50 mg/kg, par voie orale) a produit une réduction proportionnelle à la dose
entre 10
et 10
environ du nombre de cellules cryptococciques par gramme de tissu pulmonaire,
comparativement au degré de colonisation pulmonaire chez les animaux témoins. Sur ce plan, le
fluconazole administré par voie orale à raison de 50 mg/kg s’est avéré considérablement plus efficace
kétoconazole
administré
voie
orale
raison
50 mg/kg,
aussi
efficace
l’amphotéricine B administrée par voie intrapéritonéale à raison de 1 mg/kg.
Une infection par voie intracrânienne à
C. neoformans
entraîne une infection progressive lente chez les
souris au système immunitaire normal. Le traitement consistait à administrer du fluconazole (1,25, 2,5,
5,0 ou 10,0 mg/kg par voie orale) une fois le jour de l’infection, puis deux fois par jour pendant 9 jours,
seul ou avec l’amphotéricine B (0,125, 0,175, 0,25, 0,5 ou 1,0 mg/kg par voie intrapéritonéale) une fois
par jour à compter du jour de l’infection. L’efficacité a été mesurée en estimant le nombre de cellules
viables de
C. neoformans
par gramme de tissu cérébral, 24 heures après la fin du traitement. Utilisés
seuls, tant le fluconazole (1,25 à 10 mg/kg) que l’amphotéricine B (0,175 à 1,0 mg/kg) ont entraîné une
diminution proportionnelle à la dose du nombre de cellules viables de
C. neoformans
dans le cerveau
par rapport aux animaux témoins.
Qu’ils soient utilisés seuls ou en association, aucun de ces composés n’a pu supprimer complètement la
charge cérébrale en cellules cryptococciques, et il n’y a eu aucune preuve d’interaction positive ou
négative entre ces deux agents.
Aspergillose généralisée chez des souris saines
Le fluconazole (50 mg/kg par voie orale deux fois par jour) ou le kétoconazole (50 mg/kg par voie orale
deux fois par jour) a été administré soit seul, soit avec de l’amphotéricine B (2 mg/kg, par voie
intrapéritonéale), une fois par jour à partir de 1 heure après l’infection. Utilisée seule, l’amphotéricine B
a prolongé la survie des animaux infectés par rapport à ceux traités par l’agent azolé seulement et aux
animaux témoins non traités. Utilisé seul, le fluconazole a aussi prolongé la survie des animaux affectés
rapport
ceux
traités
kétoconazole
seulement
animaux
témoins
traités.
L’administration de fluconazole pendant 9 jours ou de kétoconazole pendant 2 ou 9 jours (par voie orale
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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à raison de 50 mg/kg, dans les deux cas), en association avec de l’amphotéricine B, a réduit le taux de
survie par rapport à celui des animaux recevant de l’amphotéricine B seulement.
Aspergillose généralisée chez des souris immunodéprimées
Les souris gravement immunodéprimées à l’aide de cortisone et de méchloréthamine et soumises à une
infection généralisée par
Aspergillus fumigatus
sont mortes dans les 6 jours suivant l’infection.
L’administration par voie orale, deux fois par jour, de 50 mg/kg de fluconazole ou de kétoconazole sur
des périodes de 2 à 9 jours n’a pas permis d’obtenir un taux de survie supérieur à celui des animaux
témoins. L’amphotéricine B (1 mg/kg par voie intrapéritonéale), administrée pendant 7 jours à partir de
2 jours après l’infection, a augmenté considérablement le taux de survie par rapport aux animaux
témoins et à ceux traités à l’aide d’un agent azolé. Les animaux recevant l’un ou l’autre des agents azolés
plus de l’amphotéricine B ont affiché un taux de survie moindre par rapport à ceux recevant de
l’amphotéricine B seulement.
Développement de résistance et résistance croisée au fluconazole
Le développement d’une résistance des champignons au fluconazole et les effets à long terme de
l’administration de ce médicament sur la flore normale n’ont pas fait l’objet d’études systématiques.
Une activité fongistatique significative du fluconazole a été observée contre des cellules
Candida
albicans
résistantes au kétoconazole chez des lapins en neutropénie, bien que des doses de l’ordre de
80 mg/kg aient été nécessaires. Cependant, dans une autre étude, une souche de
Candida albicans
, isolée
chez un patient atteint de candidose mucocutanée chronique et ayant rechuté pendant un traitement au
kétoconazole, a affiché une résistance croisée à tous les agents antifongiques azolés non seulement
in
vitro
, mais également
in vivo
chez des animaux de laboratoire.
Une forte résistance aux dérivés azolés semble entraîner une résistance croisée
in vivo
contre tous les
dérivés imidazolés et triazolés.
À l’heure actuelle, la corrélation clinique de ces données n’a pas été établie de façon précise.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Animaux adultes
Le fluconazole présente une toxicité extrêmement faible lorsqu’on l’administre par voie orale en doses
uniques aux souris et aux rats mâles et femelles; aucun décès ne s’est produit à des doses inférieures à
1 000 mg/kg chez ces deux espèces. Les premiers signes cliniques observés ont été un manque de
coordination et une baisse de l’activité et de la fréquence respiratoire à des doses dépassant 500 mg/kg
chez la souris, tandis que seule une diminution de l’activité a été constatée chez le rat à cette dose. À
des doses supérieures, les signes observés comprenaient l’ataxie, la prostration, l’exophtalmie, le ptosis,
le larmoiement, la salivation, l’incontinence urinaire, la perte du réflexe de redressement et la cyanose.
Certains signes se sont manifestés 10 minutes après l’administration de la dose et la plupart se sont
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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atténués dès le deuxième jour. Les décès survenus à des doses supérieures à 1 000 mg/kg se sont
généralement produits dans les 5 heures suivant l’administration, mais occasionnellement dans les
3 jours suivant l’administration. La mort a parfois été précédée de convulsions cloniques. Le fluconazole
a également montré une faible toxicité après l’administration de doses intraveineuses uniques. Aucun
décès ne s’est produit chez les souris mâles et femelles à 200 mg/kg, ni chez les rats à 165 mg/kg, ni
encore chez les chiens à 100 mg/kg. Les signes cliniques, qui ont duré jusqu’à 5 à 7 heures, comprenaient
l’ataxie, l’exophtalmie, une diminution de l’activité et une baisse de l’activité respiratoire. Les chiens
ayant reçu des doses intraveineuses uniques de 100 mg/kg n’ont montré que des signes cliniques
transitoires (ataxie, diminution des mouvements spontanés et diminution de la respiration).
Animaux néonataux
Le fluconazole a été administré à des rats mâles et femelles âgés de 5 jours en doses uniques de 500 ou
1 000 mg/kg, par voie orale, ou de 200 mg/kg, par voie intrapéritonéale. La mortalité est survenue de 1
à 3 jours après le traitement chez les 4/5 des mâles et femelles ayant reçu 1 000 mg/kg. Des signes de
toxicité ont été observés aux doses supérieures à 500 mg/kg, notamment une baisse de l’activité et de la
fréquence respiratoire, de l’hypothermie et une baisse du comportement d’allaitement. Lors de
l’autopsie, on a constaté une congestion hépatique et/ou pulmonaire chez ces animaux.
Le fluconazole a été administré à des mâles et femelles Beagle âgés de 20 et 21 jours, sous forme d’une
dose orale unique de 300 mg/kg ou d’une dose intraveineuse de 100 mg/kg. Les chiots ayant reçu du
fluconazole par voie orale présentaient une diminution de l’activité et devenaient ataxiques 20 minutes
après l’administration. Une légère augmentation des concentrations d’azote uréique sanguine et des
triglycérides a été observée 6 heures après l’administration. Ces chiots ont retrouvé leur comportement
normal
dans
24 heures
suivant
l’administration.
chiots
ayant
reçu
100 mg/kg
voie
intraveineuse étaient prostrés, ataxiques et moins actifs immédiatement après l’administration. Ces
signes ont disparu en 1 heure environ. De légères diminutions des paramètres relatifs aux globules
rouges ont été observées pendant les 2 premiers jours suivant l’administration, alors qu’une légère
augmentation de la concentration en triglycérides a été constatée 6 heures après l’administration.
Toxicité subaiguë et chronique
Animaux adultes
Des études de toxicité subaiguë et chronique ont été menées après l’administration du médicament par
voies orale et intraveineuse à des souris, des rats et des chiens sur des périodes de 1, 3, 6 et 12 mois.
Les doses utilisées dans le cadre des études sur 1 mois chez les souris et les chiens (2,5 à 30 mg/kg) ont
révélé une toxicité dans les organes cibles sans répercussion sur la survie. Ces doses ont également été
utilisées pendant les études sur 6 mois, mais diminuées légèrement lors de l’étude sur 12 mois.
Chez les trois espèces, on a constaté que le foie était le principal organe cible de la toxicité du
fluconazole. Ceci a été prouvé par l’augmentation des concentrations d’aminotransférases sériques, par
l’augmentation du poids relatif du foie, par la vacuolisation de cet organe ainsi que par la présence de
dépôts de gras observés au cours des études sur 3 et 6 mois. Ces résultats ont été constatés plus souvent
chez les mâles que chez les femelles. Les études sur 12 mois chez les rats et les chiens ont confirmé les
résultats des études sur 6 mois. L’ampleur des changements hépatiques observés chez les trois espèces
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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n’a jamais été marquée. Par ailleurs, chez les souris traitées pendant 6 mois et les rats traités pendant
12 mois, avec retrait subséquent du médicament, les changements ont complètement disparu en l’espace
de 3 mois. Chez les trois espèces, les fortes doses de fluconazole ont augmenté les concentrations du
cytochrome P-450 et ont entraîné une prolifération du réticulum endoplasmique lisse. L’augmentation
du poids du foie observée semble être causée en partie par l’induction enzymatique et l’hypertrophie
adaptative.
On a également mené des études d’une durée de 2 semaines et de 6 mois où le médicament a été
administré par voie parentérale à des souris, des rats et des chiens. Chez la souris et le rat, de légers
changements hépatiques similaires se sont produits au cours des études sur le médicament administré
par voie orale. Chez le rat, tous les changements ont régressé dans les 2 mois après le retrait du
traitement.
Animaux néonataux
Le fluconazole a été administré par voie orale à des rats néonataux à des doses de 10, 30 et 90 mg/kg/jour
pendant 18 jours, du 4
au 21
jour après la mise bas. Il y a eu une diminution de gain de poids corporel
à 30 et 90 mg/kg. Il y a eu une légère augmentation du poids relatif du foie chez les rats ayant reçu
90 mg/kg. Sur le plan microscopique, il y a eu une vacuolisation des hépatocytes centrolobulaires à
90 mg/kg. Les vacuoles renfermaient des dépôts de gras.
Le fluconazole a été administré par voie orale ou intrapéritonéale sur une base quotidienne pendant
4 semaines à des rats néonataux du 5
au 32
jour après la mise bas. Les doses orales étaient de 20, 50 et
100 mg/kg/jour et les doses intrapéritonéales, de 10 et 30 mg/kg/jour. Une augmentation des poids
absolu et relatif du foie a été observée chez les rats femelles ayant reçu des doses orales de 50 mg/kg/jour
ainsi que chez les mâles et femelles ayant reçu 100 mg/kg/jour.
Sur le plan microscopique, une hypertrophie hépatocellulaire a été constatée chez certains des rats ayant
reçu
50 mg/kg/jour
chez
tous
rats
ayant
reçu
100 mg/kg/jour.
Cette
hypertrophie
était
accompagnée d’une vacuolisation graisseuse des hépatocytes dans la région centrolobulaire chez
certains des rats ayant reçu 100 mg/kg/jour. Il n’y a eu aucun autre constat chez les animaux ayant reçu
10 ou 30 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale.
Le fluconazole a été administré aux rats par voie intrapéritonéale à raison de 2,5, 5 ou 25 mg/kg/jour
pendant 12 mois. Les effets liés au traitement ont été observés à la dose la plus élevée de 25 mg/kg/jour
et comprenaient : chez les mâles, une légère diminution de gain de poids corporel, une diminution du
cholestérol total et une augmentation du poids relatif du foie; chez les deux sexes, une diminution des
triglycérides. Aucune observation thérapeutique n’a été révélée par autopsie macroscopique. Aucun
examen histopathologique n’a été effectué.
Il n’y a eu aucune observation thérapeutique au cours de l’étude de 4 semaines pendant laquelle le
fluconazole était administré à des doses de 2,5, 7,5 et 30 mg/kg/jour, par voie orale, à des chiots Beagle
âgés de 21 ou de 22 jours.
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Les observations recueillies chez les animaux néonataux étudiés n’ont rien révélé de nouveau par rapport
à celles que l’on avait obtenues chez des animaux adultes.
Cardiotoxicité
L’administration de fluconazole (30 mg/kg pendant 14 jours; concentrations plasmatiques moyennes de
39,9 à 71,9 mcg/mL) à des chiens reliés en permanence à des instruments d’enregistrement des
paramètres
cardiovasculaires
n’a
aucun
effet
contractilité
cardiaque.
Toutefois,
augmentation de la tension artérielle et des pressions systolique et télédiastolique du ventricule gauche
ainsi qu’un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG ont été observés par rapport aux animaux traités
à l’excipient seul. Ces effets étaient proportionnels aux niveaux plasmatiques du médicament.
Carcinogénicité
Une étude de 24 mois a été menée chez les souris à des doses de 2,5, 5,0 et 10,0 mg/kg. La dose la plus
élevée a été choisie sur la base des changements hépatiques observés au cours de l’étude de 6 mois. De
légers dépôts de gras ont été observés dans tous les groupes, indépendamment de la dose. Quelques cas
d’hypertrophie centrolobulaire ont également été observés chez les mâles à des doses de 5 et 10 mg/kg.
Les seules tumeurs observées étaient celles survenues spontanément dans la souche de souris utilisée, et
leur incidence n’était pas liée au traitement.
Une étude de 24 mois a aussi été menée chez les rats à des doses de 2,5, 5,0 et 10 mg/kg. L’organe cible
était de nouveau le foie, avec dépôt de gras centrolobulaire observé chez les mâles pour toutes les doses.
On a observé également une hausse légère, mais significative sur le plan statistique, de l’incidence des
adénomes hépatocellulaires chez les rats mâles. Cette hausse était proportionnelle à la dose de
fluconazole. Aucun carcinome hépatocellulaire n’a été observé dans les groupes. L’incidence des
adénomes hépatocellulaires était également plus élevée chez ces rats que chez les animaux témoins
élevés sur place. Une diminution de l’incidence des adénofibromes de la glande mammaire chez les
femelles et des phéochromocytomes bénins de la médullosurrénale chez les mâles a également été
observée. Ces deux diminutions étaient significatives sur le plan statistique.
On sait que le fluconazole administré à fortes doses chez les rongeurs altère l’équilibre biochimique des
hormones sexuelles mâles et femelles. Des études à long terme ont démontré que le fluconazole réduit
les concentrations de plusieurs stéroïdes, y compris la sécrétion ovarienne de 17-
-œstradiol chez les
rats femelles, et qu’il entraîne une hausse du poids du placenta et une baisse du poids de l’utérus chez
les femelles ainsi qu’une hausse du poids des testicules chez les mâles. À l’issue de cette étude à long
terme sur le fluconazole administré à des rats, on a observé une modification de l’expression clinique
des tumeurs, laquelle est une conséquence normale d’un tel déséquilibre hormonal.
Mutagénicité
Un test d’Ames a été effectué sur quatre souches différentes de Salmonella avec et sans activation
métabolique. L’activité de mutation ponctuelle a été évaluée sur le lymphome de souris L5178Y avec
et sans activation métabolique. L’urine des souris ayant reçu du fluconazole par voie orale a également
été examinée pour détecter les mutagènes excrétés. Des études cytogénétiques
in vivo
ont été effectuées
sur la moelle osseuse de souris après l’administration des doses uniques allant jusqu’à 600 mg/kg et des
doses subaiguës de 80 mg/kg pendant 5 jours. Les études
in vitro
utilisaient des lymphocytes humains
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et des concentrations de médicament allant jusqu’à 1 000 µg/mL. Le fluconazole n’a présenté aucune
activité mutagène potentielle dans les analyses effectuées.
Reproduction et tératologie
Le fluconazole a été administré par voie orale à des lapines gravides durant l’organogenèse dans le
cadre de deux études, à raison de 5, 10 et 20 mg/kg, puis à raison de 5, 25 et 75 mg/kg,
respectivement. Toutes les doses ont eu des effets néfastes sur le gain pondéral maternel, et la dose de
75 mg/kg (environ 9,4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) a provoqué des
avortements; aucun effet indésirable au fœtus n’a toutefois été détecté. Lors de plusieurs études dans
lesquelles des rates gravides ont été traitées par voie orale avec du fluconazole durant l’organogenèse,
on a observé une modification du gain pondéral maternel et une augmentation du poids du placenta
avec la dose de 25 mg/kg. Les doses de 5 ou 10 mg/kg n’ont pas eu d’effet indésirable sur le fœtus;
des hausses des anomalies anatomiques des fœtus (côtes surnuméraires, dilatation du bassinet du rein)
et des retards de l’ossification ont été observés avec les doses de 25 mg/kg, 50 mg/kg et plus. Les
doses comprises entre 80 mg/kg et 320 mg/kg (environ 10 à 40 fois la dose maximale recommandée
chez l’humain) ont entraîné une hausse de la mortalité des embryons chez les rats ainsi que des
anomalies du fœtus comprenant une ondulation des côtes, des fentes palatines et une ossification
craniofaciale anormale. Ces effets peuvent s’expliquer par l’inhibition de la synthèse des œstrogènes
chez la rate et peuvent résulter d’effets connus de la baisse du taux d’œstrogènes sur la grossesse,
l’organogenèse et la parturition.
Fertilité générale (segments I et III) chez les rats
Les rats mâles ont été traités pendant 80 jours avant et pendant l’accouplement et les rats femelles,
pendant 14 jours avant et pendant l’accouplement ainsi que tout au long de la grossesse et de la lactation.
Les deux sexes ont reçu du fluconazole par voie orale à raison de 5, 10 ou 20 mg/kg. Le traitement n’a
eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur le travail lors de la mise bas, et n’a pas nui
au développement, au comportement ou à la fertilité de la descendance. Les fœtus prélevés chez les
femelles sacrifiées le 20e jour post-insémination (p-.i.) montraient un retard de croissance (hausse de la
fréquence des côtes surnuméraires à toutes les doses et des urétéro-hydroses à la dose de 20 mg/kg).
Chez les femelles qui ont mis bas, on a observé une tendance à la prolongation de la gestation dans le
groupe ayant reçu la dose maximale, même si la durée de la gestation est demeurée dans les limites de
la normale d’après les animaux témoins élevés sur place. Aucun effet sur le développement, le
comportement ou la fertilité de la descendance n’a été relevé.
Études tératologiques (segment II) chez les rats
Les résultats des études tératologiques menées dans 4 laboratoires différents ont été remarquablement
constants.
Dans une étude, les femelles ont reçu du fluconazole par voie orale du 6
au 15
jour de la gestation à
raison de 5, 10 et 20 mg/kg. À de telles doses, aucune incidence de maternotoxicité, d’embryotoxicité
ou de tératogénicité n’a été relevée.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Dans une deuxième étude, les femelles ont reçu du fluconazole par voie orale du 7
au 17
jour de la
gestation à raison de 5, 25 ou 125 mg/kg. Le poids du placenta a augmenté à 25 et 125 mg/kg, et trois
cas d’adactylie (une malformation rare dans cette souche) ont été observés à la dose élevée. Une plus
grande incidence d’anomalies anatomiques a également été relevée chez les fœtus : dilatation du bassinet
du rein et courbure de l’uretère à la dose élevée et plus grande incidence de côtes surnuméraires aux
doses moyennes et élevées.
Dans une troisième étude, les femelles ont reçu du fluconazole par voie orale du 6
au 15
jour de la
gestation à raison de 25, 50, 100 ou 250 mg/kg. Le poids du placenta a augmenté à 50 mg/kg et aux
doses plus élevées. À 100 ou 250 mg/kg, une augmentation de l’embryomortalité et diverses anomalies
du fœtus ont été relevées, notamment : diminution ou retard de l’ossification des éléments sterno-
vertébraux, anomalies posturales dont une ondulation des côtes et une ossification anormale du crâne. Il
y a eu augmentation des côtes surnuméraires à toutes les doses.
Dans une autre étude, le fluconazole a été administré par voie orale du 5
au 15
jour de la gestation à
raison de 80, 160 et 320 mg/kg. L’excipient employé (polyéthylène glycol, PEG-400) était différent de
celui utilisé au cours des études antérieures sur le fluconazole. Plusieurs effets ont été observés chez les
femelles gravides (altération du poids corporel et de la consommation d’aliments) à toutes les doses
ainsi qu’un effet supplémentaire lié au médicament, à la dose élevée. À toutes les doses, le fluconazole
a entraîné une augmentation du nombre de fœtus morts et des foyers de résorption ainsi qu’une
diminution du poids des ratons à la naissance. À 320 mg/kg, la maternotoxicité était prouvée par une
diminution de la consommation d’aliments et une augmentation moins importante du gain pondéral. À
toutes les doses, la tératogénicité a été prouvée par la présence de malformations viscérales et
squelettiques multiples. La macroglossie, la brachygnathie et la fente palatine étaient les principales
malformations dont l’incidence a augmenté après l’administration du fluconazole. La brachygnathie et
la fente palatine ont augmenté aux doses de 160 et 320 mg/kg, alors que l’augmentation de la
macroglossie s’est manifestée à partir de la dose de 80 mg/kg. Parmi les autres malformations observées
moins fréquemment à 320 mg/kg, on notera celles des paupières (ablépharie) et des oreilles (bifidité
auriculaire).
incidence
très
élevée
d’une
14e paire
côtes
rudimentaires,
indiquant
interférence avec la croissance du fœtus, a été observée à toutes les doses de fluconazole.
Études tératologiques (segment II) chez les lapins
Lorsque les femelles ont reçu du fluconazole par voie orale du 6
au 18
jour de la gestation à raison de
5, 10 ou 20 mg/kg, le seul effet attribuable au traitement a été une diminution du gain pondéral chez la
mère aux doses moyennes et élevées. Aucun signe de fœtotoxicité ou de tératogénicité n’a été relevé.
Aux doses de 25 et 75 mg/kg, le poids corporel de la mère était réduit, et le poids du placenta augmentait
à 75 mg/kg. La dose maximale s’est révélée toxique pour les femelles, dont 6 sur 8 n’ont pas pu mener
leur gestation à terme. Aucun effet n’a été relevé chez les fœtus aux doses de 5 ou 25 mg/kg, et il y avait
trop peu de fœtus exposés à une dose de 75 mg/kg pour permettre une évaluation valide des effets du
médicament.
Résumé des études tératologiques
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Le fluconazole n’a pas provoqué de malformations chez le fœtus aux doses allant jusqu’à 25 mg/kg chez
le lapin et 50 mg/kg chez le rat. À ces doses, on a cependant observé chez la mère des effets toxiques et
une altération hormonale. Les effets sur le fœtus aux doses plus élevées ainsi que les effets sur la
parturition aux doses de 10 mg/kg et plus sont compatibles avec les propriétés d’abaissement du taux
d’œstrogènes du fluconazole constatées chez le rat.
Étude périnatale et postnatale (segment III) chez les rats
Les femelles ont reçu, par voie intraveineuse, des doses de 5, 20 ou 40 mg/kg du 17
jour de gestation
jusqu’au 21
jour après la mise bas. Cette étude portant sur l’administration parentérale du médicament
a confirmé la tendance, notée dans l’étude du segment I, à un retard dans le déclenchement de la
parturition. Ces troubles de parturition se traduisaient par une augmentation du nombre de portées
comptant des petits mort-nés et par une légère diminution du taux de survie des petits au 4
jour pour les
groupes ayant reçu des doses moyennes et élevées.
Études de toxicité spéciales
Compatibilité sanguine : la préparation de fluconazole dissoute dans la solution saline n’a
pas provoqué d’hémolyse, de floculation, de précipitation ni de coagulation dans le plasma
humain. Elle n’a pas altéré non plus l’agrégation plaquettaire.
Ototoxicité chez les rats : le fluconazole a été administré par voie orale à des rates à raison
de 100 ou 400 mg/kg pendant 28 jours. On n’a observé aucun effet ototoxique à l’issue de
l’épreuve d’évaluation du réflexe de Preyer à 11 fréquences différentes ni d’altération
histopathologique de la cochlée.
iii)
Interaction avec l’AZT : le fluconazole a été administré par voie orale à des rats à raison de
20 mg/kg deux fois par jour, en concomitance avec l’AZT à raison de 40 mg/kg deux fois par
jour pendant 5 jours. Cette association médicamenteuse a entraîné une légère hausse du taux
sérique de sorbitol déshydrogénase, comme unique effet lié au traitement.
Autres études
Effets sur la synthèse des œstrogènes
Les rates gravides ont reçu du fluconazole (20 ou 125 mg/kg) ou du kétoconazole (10 ou 40 mg/kg) par
voie orale sur une base quotidienne du 6
au 15
jour de la gestation. Des échantillons de sang ont été
prélevés 3 et 24 heures après l’administration de la dernière dose pour vérifier le 17 β-œstradiol et la
progestérone. Les résultats ont montré que le fluconazole et le kétoconazole affectent tous les deux le
métabolisme des stéroïdes. Le fluconazole a produit un niveau plus faible d’œstradiol pour les deux
doses après 3 heures, mais seulement pour la dose la plus élevée après 24 heures. Le kétoconazole a
abaissé les niveaux d’œstradiol pour les deux doses après 3 heures seulement. Par contre, le fluconazole
a entraîné une diminution des niveaux de progestérone seulement pour la dose la plus élevée après
24 heures, tandis que le kétoconazole a entraîné cette diminution tant après 3 heures qu’après 24 heures,
pour les deux doses.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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L’inhibition in vitro
de la synthèse de l’œstradiol a également été mesurée dans une préparation de
cellules ovariennes décomposées de rate gravide. La CI
pour l’inhibition était de 0,55 µM pour le
kétoconazole et entre 8 et 10 µM pour le fluconazole. Donc, le fluconazole est un inhibiteur bien plus
faible de la synthèse de l’œstradiol.
Effets sur les mécanismes de défense de l’hôte in vitro
Le fluconazole à des concentrations de 5, 10 et 20 µg/mL a eu peu d’effets (inhibition de 3,4 %, 5,6 %
et 1,9 %, respectivement) sur la destruction
in vitro
des blastospores
Candida albicans
marqués à
l’uridine-[3H] par les leucocytes polymorphonucléaires humains (PMNL). Cela laisse croire que le
fluconazole n’a que peu ou pas d’effets sur les mécanismes de destruction microbienne par les PMNL.
En revanche, le kétoconazole à 10 et 20 µg/mL a réduit considérablement (20,9 % et 55,9 %) la
libération d’uridine-[3H], ce qui indique que ce médicament peut inhiber,
in vitro
, la destruction des
blastospores
C. albicans
par les PMNL humains.
De même, à des concentrations de 0,25 à 8 µg/mL, le fluconazole a peu d’effets sur la prolifération des
lymphocytes spléniques stimulés par la concanavaline A et les lipopolysaccharides chez la souris,
d’après le taux de captation de la thymidine-[3H]. En revanche, le kétoconazole, à des concentrations
allant jusqu’à 8 µg/mL inclusivement, a diminué considérablement la captation de thymidine-[3H] en
présence des deux mitogènes.
Effets sur les principaux organes endocriniens
Même à la concentration maximale de 10 μg/mL, le fluconazole n’a entraîné qu’une faible baisse de la
sécrétion
in vitro
de testostérone, basale ou stimulée par la gonadotropine chorionique humaine (hcG),
par les cellules de Leydig du rat (taux d’inhibition de 27 et 11 % respectivement), comparativement au
kétoconazole qui a entraîné une baisse marquée (> 50 %) des deux modes de sécrétion.
La libération de corticostérone par des cellules surrénaliennes de rats, en suspension, incubées
in vitro
avec de l’ACTH, n’a pas été inhibée par le fluconazole (à une dose de 25 µM), mais l’a été par le
kétoconazole (à des doses de 1 µM et plus). De même, le fluconazole, à sa plus forte concentration
(100 µM), n’a produit qu’une faible inhibition (environ 23 %) de l’activité de la 11-
-hydroxylase
in
vitro
dans les mitochondries des cellules surrénaliennes de rats, par rapport à l’inhibition marquée,
proportionnelle à la concentration, produite par le kétoconazole (3 et 10 µM).
La comparaison des effets du fluconazole et du kétoconazole sur la production d’œstrogènes
in vitro
les microsomes ovariens des rates a montré que le fluconazole est environ 20 fois moins puissant que le
kétoconazole comme inhibiteur de l’aromatase ovarienne chez la rate (CI
de 1,4 µM et 29,6 µM,
respectivement).
Il semble donc que le fluconazole ait relativement peu d’effets sur la synthèse des stéroïdes chez les
mammifères et qu’il soit peu probable que ce médicament entraîne chez l’humain des effets secondaires
de type endocrinien ou inhibe le métabolisme des stéroïdes surrénaliens
in vivo
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FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Pfizer Canada Inc., monographie de DIFLUCAN (numéro de contrôle : 237806, date de révision :
30 juin 2020).
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR
LE CONSOMMATEUR
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS
DU CHLORURE DE SODIUM USP
Solution stérile aqueuse pour perfusion (2 mg/mL)
Le présent dépliant constitue la troisième partie
d’une « monographie » publiée à la suite de
l’approbation de la vente au Canada de
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP et s’adresse tout
particulièrement aux consommateurs. Le présent
dépliant n’est qu’un résumé et ne fournit donc pas
tous les renseignements pertinents au sujet de
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP. Communiquez avec
votre médecin, votre pharmacien ou le personnel de
votre hôpital (ou clinique) si vous avez des questions
au sujet de ce médicament.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP fait partie d’un groupe
de médicaments qu’on appelle antifongiques.
Prescrit par votre médecin, FLUCONAZOLE
INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM
USP sert à traiter des infections causées par des
champignons, y compris à levures, en plus de servir à
prévenir les infections fongiques. La cause la plus
courante des infections fongiques est une levure appelée
Candida
Les effets de ce médicament :
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP perturbe sélectivement
la production normale de stérols dans les champignons,
contribuant ainsi à stopper la croissance fongique.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS
DU CHLORURE DE SODIUM USP si vous avez déjà
présenté une réaction allergique à ce qui suit :
à l’un ou l’autre des ingrédients de
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP (voir
Ingrédients non médicinaux);
à d’autres médicaments que vous avez utilisés
pour traiter une infection fongique.
Les symptômes peuvent inclure des démangeaisons, des
rougeurs de la peau ou de la difficulté à respirer.
Ne prenez pas FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS
DU CHLORURE DE SODIUM USP si vous prenez l’un
ou l’autre des médicaments suivants :
érythromycine (antibiotique servant à traiter des
infections);
pimozide (traitement de la schizophrénie); et
quinidine (utilisée dans les cas de battements
cardiaques irréguliers).
L’ingrédient médicinal est :
Fluconazole
Les ingrédients non médicinaux importants sont :
Chlorure de sodium
Eau pour injection
Les formes posologiques sont :
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP est présenté dans des
poches de plastique souples disponibles en deux
formats : 200 mg de fluconazole dans 100 mL de
solution et 400 mg de fluconazole dans 200 mL de
solution.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Consultez votre médecin ou votre pharmacien
AVANT d’utiliser FLUCONAZOLE INJECTABLE
DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP si :
vous souffrez d’un problème de foie ou des
reins;
vous êtes allergique à n’importe quel autre
médicament, y compris ceux employés à
traiter les infections à levures et d’autres
infections fongiques;
vous présentez des taux anormaux de
potassium, de calcium ou de magnésium
dans le sang
vous allaitez ou prévoyez le faire. Étant donné
que le fluconazole est excrété dans le lait
maternel, l’allaitement n’est pas recommandé;
vous êtes atteint d’une maladie ou d’une
affection cardiaque, de troubles sanguins ou de
tout autre problème de santé;
vous conduisez des véhicules et faites
fonctionner des machines – il faut prendre en
compte que des étourdissements ou des crises
épileptiques peuvent parfois survenir;
vous prenez ou vous avez pris d’autres
médicaments, y compris des médicaments
obtenus sans ordonnance.
Utilisation chez l’enfant :
votre médecin déterminera si ce médicament
convient ou non à votre enfant.
Utilisation c
hez la femme enceinte :
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP peut causer
du tort irréversible au fœtus ou une fausse
couche.
Avisez votre médecin si vous tombez
enceinte ou planifiez le devenir.
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP ne doit pas
être utilisé pendant la grossesse sauf si la
patiente présente une infection grave ou
menaçant le pronostic vital.
Votre médecin décidera s’il est approprié
d’utiliser le FLUCONAZOLE INJECTABLE
DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
selon votre situation.
Si vous êtres une femme en âge de procréer,
vous devez :
éviter de tomber enceinte pendant le
traitement;
utiliser une méthode contraceptive fiable
pendant le traitement et pendant 1 semaine
après la prise de la dernière dose;
aviser votre médecin si vous tombez enceinte
pendant le traitement.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
Parmi les médicaments qui peuvent interagir avec
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP on trouve ceux-ci :
alfentanil, fentanyl ou méthadone (utilisés pour
traiter la douleur);
amiodarone (utilisé dans les cas de battements
de cœur irréguliers);
amitriptyline, nortriptyline (utilisées pour traiter
la migraine et d’autres affections);
amphotéricine B et voriconazole (utilisés pour
traiter les infections fongiques);
anticoagulants coumariniques ou dérivés de
l’indanedione
(utilisés pour éclaircir le sang
afin de prévenir la formation de caillots
sanguins);
anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que
l’acide acétylsalicylique et l’ibuprofène),
utilisés pour traiter la douleur et la fièvre;
benzodiazépines, telles que le midazolam, le
triazolam ou des médicaments semblables
(utilisés pour aider à dormir ou soulager
l’anxiété);
carbamazépine ou phénytoïne (utilisées pour
maîtriser l’épilepsie);
célécoxib (utilisé pour traiter certains types
d’arthrite et certains autres types de douleurs);
cimétidine (contre les brûlures d’estomac et les
ulcères gastroduodénaux);
comprimés de médicaments qui font uriner
(diurétiques), tels que l’hydrochlorothiazide
(utilisés pour traiter la rétention de liquide et
l’hypertension);
contraceptifs oraux;
cyclophosphamide, alcaloïdes de la pervenche
(pour traiter certaines formes de cancer);
cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (pour
prévenir le rejet d’un greffon);
halofantrine (pour traiter la malaria);
ibrutinib (pour traiter certaines formes de
cancer);
inhibiteurs calciques ou losartan (pour réduire
la tension artérielle);
inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)
(pour réduire le taux de cholestérol);
médicaments servant à traiter des infections
(antibiotiques), tels que l’azithromycine,
l’érythromycine, la rifampine ou la rifabutine;
olaparib (utilisé pour traiter certaines formes de
cancer);
prednisone (utilisée pour traiter plusieurs types
de troubles inflammatoires et allergiques);
saquinavir ou zidovudine, également appelée
AZT (utilisés chez les patients infectés par le
VIH);
sulfonylurées et autres hypoglycémiants oraux
(médicaments contre le diabète);
théophylline (utilisée pour maîtriser l’asthme);
tofacitinib (utilisé pour traiter la polyarthrite
rhumatoïde);
tolvaptan (pour traiter certaines maladies
rénales);
vitamine A (sous forme d’acide rétinoïque,
utilisée pour traiter l’acné).
§ Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont
pas offerts au Canada.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE
MÉDICAMENT
Dose habituelle :
Ne prenez FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU
CHLORURE DE SODIUM USP que conformément aux
directives de votre médecin.
Surdosage :
Les symptômes de surdosage comprennent notamment :
hallucinations, changements d’humeur et changements
sur le plan mental.
vous
croyez
avoir
pris
trop
FLUCONAZOLE
INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM
USP, communiquez avec un professionnel de la santé, le
service d’urgence de l’hôpital ou le centre antipoison de
votre
région
immédiatement,
même
l’absence
symptômes.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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Dose oubliée :
Lorsqu’on se rend compte qu’une dose de ce
médicament a été oubliée, il faut la prendre dès que
possible. Toutefois, s’il est presque temps de prendre la
dose suivante, sautez la dose oubliée et reprenez le
calendrier posologique régulier. Ne doublez pas la dose.
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE
LES EFFETS SECONDAIRES
Comme
tous
médicaments,
FLUCONAZOLE
INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM
USP peut causer des effets secondaires.
Effets secondaires les plus courants (plus de 1 %) :
maux de tête;
éruption cutanée;
douleurs abdominales;
diarrhée;
nausées;
vomissements.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE
ET PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme/effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament et
consultez un
médecin
immédiatement
Uniquement
si l’effet est
grave
Dans
tous
les
cas
Affections
cutanées
exfoliatives :
réactions cutanées
graves, telles
qu’une éruption
cutanée qui
entraîne la
formation
d’ampoules sur la
peau, des
démangeaisons
sur tout le corps,
une rougeur de la
peau ou des
plaques rouges
s’accompagnant
démangeaisons,
de l’enflure au
niveau des
paupières, du
visage ou des
lèvres, de la
desquamation
(peau qui pèle)
√
Nécrose
hépatique :
mort des cellules
du foie qui peut
entraîner des
douleurs
abdominales, une
urine foncée, de la
fièvre, des selles
pâles
et la jaunisse
(aspect jaunâtre
de la peau et
du blanc des
yeux)
√
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
FLUCONAZOLE INJECTABLE DANS DU CHLORURE DE SODIUM USP
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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE
ET PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme/effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament et
consultez un
médecin
immédiatement
Uniquement
si l’effet est
grave
Dans
tous
les
cas
Affections
cardiaques :
Battements
cardiaques
instables ou
irréguliers
(p. ex.
allongement de
l’intervalle QT,
torsades de
pointes)
√
Réaction
allergique
s’accompagnant
de symptômes tels
que : enflure du
visage, de la
gorge, de la
bouche ou des
membres,
difficulté à
respirer, éruptions
cutanées ou
démangeaisons
√
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive.
Pour tout effet inattendu ressenti lors de la prise de
FLUCONAZOLE
INJECTABLE
DANS
DU
CHLORURE DE SODIUM USP, veuillez communiquer
immédiatement
avec
votre
médecin
ou
votre
pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conserver à une température comprise entre 5 °C et
25 °C. Ne pas congeler. Éviter la chaleur excessive.
Conserver hors de la portée et de la vue des enfants.
DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
SOUPÇONNÉS
Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés
associés à l’utilisation des produits de santé au Programme
Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
--------------------------------------------------------------------------
En ligne à l’adresse
https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-
canada.html
Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1 866 234-2345
En remplissant un formulaire de déclaration de
Canada Vigilance et en le faisant parvenir :
-par télécopieur, au numéro sans frais 1 866 678-6789
-par la poste au : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 1908C
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de
déclaration de Canada Vigilance ainsi que les
lignes directrices concernant la déclaration d’effets
indésirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffet
MC
Canada à
www.santecanada.gc.ca/medeffet.
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la
gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec
votre professionnel de la santé. Le Programme Canada
Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Ce document et la monographie complète, préparée pour
les professionnels de la santé, peuvent être obtenus en
communiquant avec le promoteur, Corporation Baxter, au
1 800 387-8399.
Ce dépliant a été préparé par Corporation Baxter.
Dernière révision : 09 octobre 2020