DUTASTERIDE Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Dutastéride
Disponible depuis:
SIVEM PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
G04CB02
DCI (Dénomination commune internationale):
DUTASTERIDE
Dosage:
0.5MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Dutastéride 0.5MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
5 ALFA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0149361001; AHFS: 92:08.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02429012
Date de l'autorisation:
2014-08-27

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

DUTASTERIDE

(Dutastéride)

Inhibiteur de la 5 alpha-réductase des types I et II

Sivem Produits Pharmaceutiques ULC

Date de préparation :

4705 rue Dobrin

Le 27 Août 2014

St. Laurent, Québec

H4R 2P7

Numéros de contrôle de la présentation : 176706

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................. 13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................ 15

SURDOSAGE................................................................................................................ 16

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................... 16

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................ 18

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................... 18

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .... 19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 20

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................... 20

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 21

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .............................................................................. 39

TOXICOLOGIE ............................................................................................................ 41

RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 45

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 47

Pr

DUTASTERIDE

Capsules de gélatine molle de dutastéride à 0,5 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme pharmaceutique /

Teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Capsules de gélatine molle /

0,5 mg

Dioxyde de titane, gélatine, glycérol,

hydroxytoluène butylé,

monocaprylocaprate de glycérol et oxyde

de fer jaune.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Monothérapie : DUTASTERIDE (dutastéride) est indiqué pour le traitement de l’hyperplasie

bénigne de la prostate (HBP) symptomatique chez les hommes qui présentent une augmentation

du volume de la prostate.

Traitement d’association : DUTASTERIDE (dutastéride), en association avec la tamsulosine (un

alphabloquant), est indiqué pour le traitement de l’HBP symptomatique modérée ou grave chez

les hommes qui présentent une augmentation du volume de la prostate.

Il a été démontré que DUTASTERIDE, administré seul ou en association avec la tamsulosine (un

alphabloquant), réduit la taille de la prostate, améliore le débit urinaire et atténue les symptômes

d’HBP.

Il a été démontré que DUTASTERIDE, administré en monothérapie, réduit le risque de rétention

urinaire aiguë et la nécessité d’une intervention chirurgicale liée à l’HBP. Le traitement

d’association a procuré une réduction statistiquement significative du risque relatif de rétention

urinaire aiguë ou d’intervention chirurgicale liée à l’HBP par rapport à la tamsulosine en

monothérapie, mais pas par rapport au dutastéride en monothérapie (voir ESSAIS CLINIQUES).

Limites d’utilisation :

DUTASTERIDE n’est pas approuvé pour la prévention du cancer de la

prostate.

CONTRE-INDICATIONS

DUTASTERIDE est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Exposition des femmes – risque pour le fœtus de sexe masculin).

DUTASTERIDE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au

dutastéride, à d’autres inhibiteurs de la 5 alpha-réductase ou à l’un des composants de la

préparation.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’usage de DUTASTERIDE est réservé aux hommes.

Exposition des femmes – risque pour le fœtus de sexe masculin :

Le dutastéride est absorbé par la peau. Par conséquent, les femmes enceintes ou susceptibles de

l’être ne doivent pas manipuler les capsules.

Généralités

Risque accru de cancer de la prostate de haut grade :

Avant le traitement par

DUTASTERIDE, les patients doivent subir une évaluation complète visant à exclure la présence

d’autres affections urologiques, y compris le cancer de la prostate. Le dutastéride peut être

associé à une augmentation de la fréquence du cancer de la prostate de haut grade. En effet, chez

des hommes âgés de 50 à 75 ans ayant récemment obtenu des résultats négatifs à une biopsie

pour le cancer de la prostate et un taux sérique d’APS se situant entre 2,5 ng/mL et 10,0 ng/mL,

qui prenaient du dutastéride depuis 4 ans, on a observé une hausse de la fréquence du cancer de

la prostate de grade 8 à 10 sur l’échelle de Gleason, comparativement aux hommes qui prenaient

un placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES). À l’heure actuelle, on ignore comment le

traitement par le dutastéride pourrait influer sur l’évolution du cancer de la prostate ou affecter le

cancer de la prostate de haut grade. Aucun lien de causalité n’a été établi entre le dutastéride et le

cancer de la prostate de haut grade. Dans une étude clinique contrôlée par placebo d’une durée

de 7 ans portant sur un autre inhibiteur de la 5 alpha-réductase (finastéride à 5 mg), on a observé

des résultats similaires au chapitre du cancer de la prostate de grade 8 à 10 sur l’échelle de

Gleason (fréquence de 1,8 % dans le groupe finastéride vs 1,1 % dans le groupe placebo). Les

inhibiteurs de la 5 alpha-réductase pourraient accroître le risque de survenue d’un cancer de la

prostate de haut grade. On n’a pas établi si l’effet des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase sur la

réduction du volume de la prostate, ou des facteurs liés à l’étude, a influé sur les résultats de ces

études. Voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE et EFFETS INDÉSIRABLES.

Des changements touchant les seins, notamment l’hypertrophie et la sensibilité mammaires de

même que le cancer du sein, ont été signalés. Les prescripteurs doivent demander à leurs patients

de signaler sans délai tout changement aux tissus mammaires, comme une masse ou un

écoulement des mamelons (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les patients présentant un volume post-mictionnel considérable et/ou un débit urinaire fortement

diminué peuvent ne pas être des candidats appropriés au traitement par un inhibiteur de la

5 alpha-réductase et doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à dépister une

uropathie obstructive.

Aucune étude n’a été menée pour déterminer si DUTASTERIDE peut servir à maîtriser l’HBP

chez des patients asymptomatiques.

Les effets salutaires et les effets indésirables de DUTASTERIDE à long terme (> 4 ans) n’ont

pas été établis.

Système cardiovasculaire

Dans le cadre de deux études cliniques d’une durée de quatre ans, la fréquence des cas

d’insuffisance cardiaque (terme regroupant les événements signalés, principalement

l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance cardiaque congestive) a été plus élevée chez les sujets

qui avaient reçu l’association de dutastéride et d’un alphabloquant (la tamsulosine dans la plupart

des cas) que chez ceux qui n’avaient pas reçu ces agents en association. Le risque relatif estimé

quant au temps écoulé avant la première manifestation d’insuffisance cardiaque était de 3,57

: 1,17, 10,8] pour le traitement d’association comparativement au dutastéride en

monothérapie et de 1,36 [IC

: 0,61, 3,07] comparativement à la tamsulosine en monothérapie.

Dans ces deux études, la fréquence de l’insuffisance cardiaque était faible (≤ 1 %) et variait

d’une étude à l’autre. On n’a relevé aucun déséquilibre dans la fréquence globale des effets

cardiovasculaires indésirables au cours de ces études. On n’a établi aucun lien de causalité entre

le traitement par le dutastéride (seul ou en association avec un alphabloquant) et l’insuffisance

cardiaque; par contre, on doit rester à l’affût des signes et symptômes l’insuffisance cardiaque

chez les patients qui présentent des facteurs de risque sous-jacents de maladie cardiovasculaire,

notamment ceux qui sont actuellement ou ont déjà été atteints d’affections cardiovasculaires,

ceux dont l’âge est avancé ou qui ont une fréquence cardiaque élevée au repos (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Système endocrinien et métabolisme

Concentrations hormonales

Chez des volontaires sains, un traitement de 52 semaines par le dutastéride à raison de

0,5 mg/jour (n = 26) n’a pas entraîné de variations cliniquement significatives des taux de SHBG

(globuline spécifique), d’œstradiol, d’hormone lutéinisante (LH), d’hormone folliculostimulante

(FSH), de thyroxine (T4 libre) et de déhydroépiandrostérone (DHEA) comparativement au

placebo (n = 23). On a observé des hausses moyennes statistiquement significatives (ajustées en

fonction des valeurs initiales) de la testostérone totale après 8 semaines (3,37 nmol/L, p < 0,003)

et de la thyréostimuline (TSH) après 52 semaines (0,4 µUI/mL, p < 0,05), comparativement au

placebo. Chez les sujets du groupe dutastéride, la variation médiane par rapport aux valeurs

initiales en pourcentage était de 17,9 % pour la testostérone après 8 semaines et de 12,4 % pour

la TSH après 52 semaines. Vingt-quatre semaines après l’arrêt de la prise de dutastéride, les

concentrations moyennes de testostérone et de TSH étaient revenues aux valeurs initiales chez

les sujets dont les données étaient connues au moment de la visite. Chez les patients atteints

d’HBP traités par le dutastéride à raison de 0,5 mg par jour pendant 4 ans, la diminution médiane

des concentrations sériques de DHT était de 94 % après 1 an, de 93 % après 2 ans et de 95 %

après 3 et 4 ans. L’augmentation médiane des concentrations sériques de testostérone était de

19 % après 1 et 2 ans, de 26 % après 3 ans et de 22 % après 4 ans, mais les concentrations

moyennes et médianes restaient dans les limites des valeurs physiologiques normales. Chez les

patients atteints d’HBP traités par le dutastéride dans le cadre d’une vaste étude de phase III, on a

observé des hausses médianes de la concentration de LH de 12 % après 6 mois et de 19 % après

12 mois et 24 mois.

Système hématologique

Les hommes traités par le dutastéride doivent s’abstenir de donner de leur sang pendant au moins

six mois après la prise de la dernière dose. Cette période d’attente permet d’éviter qu’une femme

enceinte ne reçoive le médicament par le biais d’une transfusion sanguine.

Fonction hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.

Comme le dutastéride subit un métabolisme considérable et que sa demi-vie est de 3 à

5 semaines, on doit faire preuve de prudence quand on l’administre à des patients atteints d’une

maladie hépatique.

Fonction sexuelle/reproduction

Les effets du dutastéride à raison de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques séminales ont été évalués

chez des volontaires en santé âgés de 18 à 52 ans (n = 27 pour le groupe sous dutastéride et

n = 23 pour le groupe sous placebo) tout au long de 52 semaines de traitement et durant

24 semaines de suivi post-thérapeutique. Au bout de 52 semaines, le pourcentage moyen de

réduction par rapport au départ de la numération totale des spermatozoïdes, du volume de sperme

et de la motilité des spermatozoïdes était de 23 %, 26 % et 18 %, respectivement, dans le groupe

sous dutastéride même s’il était ajusté en fonction des changements par rapport au départ dans le

groupe sous placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes n’ont pas été

affectées. Après un suivi de 24 semaines, le pourcentage de changement moyen au niveau de la

numération totale des spermatozoïdes dans le groupe sous dutastéride est demeuré 23 % inférieur

par rapport au départ. Bien que les valeurs moyennes pour tous les paramètres de spermatozoïdes

à tous les points de référence sont demeurées dans les limites normales et ne répondaient pas au

critère prédéfini pour un changement cliniquement significatif (30 %), deux sujets du groupe

sous dutastéride ont présenté des réductions dans la numération des spermatozoïdes supérieures à

90 % par rapport au départ au bout de 52 semaines, avec rétablissement partiel au suivi de

24 semaines. La portée clinique de l’effet du dutastéride sur les caractéristiques séminales pour

la fertilité d’un patient est inconnue.

Exposition des femmes – risque pour le fœtus de sexe masculin :

Le dutastéride est absorbé par la peau. Par conséquent, les femmes enceintes ou susceptibles de

l’être ne doivent pas manipuler DUTASTERIDE en raison de la possibilité d’absorption du

dutastéride et du risque d’anomalie fœtale qui pourrait s’ensuivre pour un fœtus

de sexe

masculin. Des données précliniques révèlent que la suppression des taux circulants de

dihydrotestostérone pourrait inhiber le développement des organes génitaux externes chez un

fœtus de sexe masculin lorsque la mère a été exposée au dutastéride (voir TOXICOLOGIE). Par

ailleurs, les femmes doivent faire preuve de prudence lorsqu’elles manipulent DUTASTERIDE.

En cas de contact avec des capsules non étanches, on lavera immédiatement la région touchée à

l’eau et au savon.

Populations particulières

Femmes enceintes :

DUTASTERIDE est contre-indiqué chez les femmes. On ignore si le dutastéride est excrété dans

le lait humain. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été effectuée auprès de femmes

enceintes. DUTASTERIDE n’a pas été étudié chez la femme parce que des données précliniques

révèlent que la suppression des taux circulants de dihydrotestostérone pourrait inhiber le

développement des organes génitaux externes chez un fœtus de sexe masculin lorsque la mère a

été exposée au dutastéride (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent :

DUTASTERIDE est contre-indiqué chez les femmes. On ignore si le dutastéride est excrété dans

le lait humain.

Enfants :

L’HBP n’est pas une maladie de l’enfance. DUTASTERIDE est contre-indiqué chez

les enfants. L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies. Le dutastéride est

absorbé par la peau et par conséquent, il faut éviter tout contact avec les capsules non étanches.

En cas de contact avec des capsules non étanches, on lavera immédiatement la région touchée à

l’eau et au savon.

Personnes âgées :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. La

pharmacocinétique et la pharmacodynamie du dutastéride ont été évaluées chez 36 hommes en

bonne santé âgés de 24 à 87 ans après l’administration d’une dose unique de 5 mg de dutastéride.

Dans cette étude à dose unique, la demi-vie du dutastéride s’est accrue avec l’âge des patients

(elle était approximativement de 170 heures chez les hommes âgés de 20 à 49 ans, de 260 heures

chez les hommes âgés de 50 à 69 ans et de 300 heures chez les hommes de plus de 70 ans). Sur

les 2167 hommes traités par le dutastéride dans le cadre des 3 études clés, 60 % étaient âgés de

65 ans et plus et 15 % étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale quant à

l’innocuité ou à l’efficacité du médicament n’a été observée entre ces patients et les patients plus

jeunes.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Effets sur l’antigène prostatique spécifique (APS) et le dépistage du cancer de la prostate

On doit effectuer un toucher rectal ainsi que d’autres évaluations permettant de dépister le cancer

de la prostate chez les patients atteints d’HBP avant d’amorcer le traitement par

DUTASTERIDE (dutastéride) en capsules, et de façon périodique par la suite.

Dans les études cliniques, le dutastéride a abaissé les concentrations sériques d’APS d’environ

50 % après 3 à 6 mois de traitement. Cette baisse était prévisible pour toute la gamme des

concentrations d’APS mesurées chez des patients atteints d’HBP symptomatique, bien que le

degré de réduction varie selon les individus. Le dutastéride peut également entraîner une baisse

de la concentration sérique d’APS en présence d’un cancer de la prostate. Pour interpréter les

différentes valeurs d’APS mesurées chez des hommes traités par le dutastéride, on doit établir

une nouvelle valeur de référence au moins 3 mois après le début du traitement, et surveiller

périodiquement l’APS par la suite. Toute hausse confirmée du taux d’APS par rapport à la valeur

la plus basse mesurée pendant le traitement par le dutastéride peut évoquer la présence d’un

cancer de la prostate, et doit être évaluée même si les taux d’APS se situent dans la plage des

valeurs normales pour des hommes non traités par un inhibiteur de la 5 alpha-réductase. La non-

observance du traitement par le dutastéride pourrait aussi influer sur les résultats du dosage

d’APS.

Pour interpréter une concentration d’APS prise isolément chez un homme traité par du

dutastéride pendant 3 mois ou plus, on doit la multiplier par deux avant de la comparer aux

valeurs normales chez des hommes non traités.

Le rapport APS libre-APS total (pourcentage d’APS libre) reste constant même sous l’effet de

DUTASTERIDE. Si le clinicien retient le pourcentage d’APS libre comme marqueur pour les

besoins du dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par DUTASTERIDE,

aucun ajustement de la valeur mesurée n’apparaît nécessaire.

L’administration conjointe de tamsulosine et de dutastéride a entraîné des variations de l’APS

total similaires à celles observées avec le dutastéride en monothérapie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La plupart des effets indésirables étaient légers ou modérés et se sont généralement résorbés

pendant le traitement, aussi bien chez les sujets du groupe dutastéride que chez ceux du groupe

placebo. Les effets indésirables touchant l’appareil génital ont été la cause de retrait de l’étude la

plus fréquente dans les deux groupes traités.

Au cours des essais cliniques décrits ci-après, où le dutastéride a été administré seul ou en

association avec la tamsulosine :

Les effets indésirables signalés le plus souvent sous dutastéride ont été l’impuissance, la

baisse de la libido, les troubles mammaires (y compris l’hypertrophie et la sensibilité

mammaires) et les troubles de l’éjaculation. Les effets indésirables signalés le plus

souvent sous traitement d’association (dutastéride-tamsulosine) ont été l’impuissance, la

baisse de la libido, les troubles mammaires (y compris l’hypertrophie et la sensibilité

mammaires), les troubles de l’éjaculation et les étourdissements. Les cas de troubles de

l’éjaculation, de baisse de la libido et d’impuissance étaient plus fréquents sous

traitement d’association que sous l’un ou l’autre agent en monothérapie.

Le taux d’abandon de l’étude pour cause d’effets indésirables a été de 4 % sous

dutastéride, de 6 % sous traitement d’association (dutastéride -tamsulosine), de 4 % sous

tamsulosine et de 3 % sous placebo. L’impuissance est l’effet indésirable qui a le plus

souvent motivé l’abandon de l’étude dans tous les groupes traités.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux

Dutastéride en monothérapie

Plus de 4300 hommes atteints d’HBP ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit un

placebo, soit du dutastéride à raison de 0,5 mg par jour dans le cadre de trois études cliniques

identiques de phase III à double insu contrôlées par placebo, d’une durée de 2 ans, chacune

prolongée sur 2 ans en mode ouvert. Pendant la période de traitement en double insu, 2167 sujets

de sexe masculin ont été exposés au dutastéride, y compris 1772 sujets exposés durant 1 an et

1510 sujets exposés durant 2 ans. Si l’on inclut les périodes de prolongation en mode ouvert,

1009 sujets de sexe masculin ont été exposés au dutastéride pendant 3 ans et 812 l’ont été

pendant 4 ans.

La population étudiée se composait de sujets âgés de 47 à 94 ans (âge moyen de 66 ans), de race

blanche dans une proportion de plus de 90 %. Au cours de la période de traitement de 2 ans en

double insu, 376 sujets (9 % de chaque groupe traité) ont été retirés des études en raison d’effets

indésirables associés pour la plupart à l’appareil génital; des résultats similaires ont été obtenus

durant les périodes de prolongation de 2 ans en mode ouvert. Le tableau 1 résume les effets

indésirables considérés comme liés au médicament par les chercheurs et qui ont été signalés chez

au moins 1 % des sujets qui prenaient le dutastéride et plus fréquemment que chez ceux qui

prenaient un placebo.

Tableau 1

Effets indésirables liés au médicament* signalés chez ≥ 1 % des sujets sur

une période de 48 mois et plus fréquemment chez les sujets du groupe

dutastéride que chez les sujets du groupe placebo (données regroupées des

études clés)

Survenue d’effets indésirables

Essais en double insu

Essais en mode ouvert**

Effets indésirables

Dutastéride (n)

Placebo (n)

Mois 0-6

(n = 2167)

(n = 2158)

Mois 7-12

(n = 1901)

(n = 1922)

Mois 13-18

(n = 1725)

(n = 1714)

Mois 19-24

(n = 1605)

(n = 1555)

Mois 25-36

(n = 1188)

(n = 1152)

Mois 39-48

(n = 1041)

(n = 968)

Impuissance

††

Dutastéride

Placebo

4,7 %

1,7 %

1,4 %

1,5 %

1,0 %

0,5 %

0,8 %

0,9 %

1,4 %

2,8 %

0,4 %

0,4 %

Baisse de la libido

††

Dutastéride

Placebo

3,0 %

1,4 %

0,7 %

0,6 %

0,3 %

0,2 %

0,3 %

0,1 %

0,4 %

2,4 %

0,1 %

0,2 %

Troubles de

l’éjaculation

††

Dutastéride

Placebo

1,4 %

0,5 %

0,5 %

0,3 %

0,5 %

0,1 %

0,1 %

0,0 %

0,3 %

1,2 %

0,1 %

0,3 %

Troubles mammaires†

Dutastéride

Placebo

0,5 %

0,2 %

0,8 %

0,3 %

1,1 %

0,3 %

0,6 %

0,1 %

1,8 %

1,3 %

0,7 %

0,9 %

Un effet indésirable est dit lié au médicament lorsque le chercheur a des motifs raisonnables de croire que

celui-ci soit causé par le médicament à l’étude. Dans leur évaluation de la causalité, les chercheurs devaient

choisir l’une ou l’autre des deux options suivantes : raisonnablement lié au médicament à l’étude ou non lié

au médicament à l’étude.

Comprennent la sensibilité et l’hypertrophie mammaires.

Tous les sujets sont passés au traitement ouvert par le dutastéride pour les mois 25 à 48.

††

Ces effets indésirables d’ordre sexuel sont associés au traitement par le dutastéride (en monothérapie et en

association avec la tamsulosine) et pourraient persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans

cette persistance est inconnu.

Au cours des essais cliniques sur la monothérapie de l’HBP par le dutastéride, cumulant

3374 années-patients d’exposition au médicament, on a signalé 3 cas de cancer du sein, à savoir

2 chez les patients sous le dutastéride après 10 semaines et 11 mois de traitement respectivement

et 1 chez les patients sous placebo. Au cours des essais cliniques subséquents sur l’HBP et la

réduction du risque de cancer de la prostate, cumulant 17 489 années-patients d’exposition au

dutastéride et 5027 années-patients d’exposition à l’association dutastéride-tamsulosine, aucun

autre cas n’a été signalé dans l’ensemble des groupes traités. Le lien entre l’emploi à long terme

du dutastéride et le cancer du sein chez l’homme est inconnu. Le lien entre, d’une part, l’emploi

à long terme du dutastéride et, d’autre part, l’apparition de tumeurs à cellules interstitielles du

testicule ou d’adénomes hépatocellulaires et le score de Gleason (degré de malignité) du cancer

de la prostate chez les patients qui suivent un traitement au long cours par des inhibiteurs de

l’alpha-réductase est présentement inconnu.

Étude CombAT (Combination with Alpha-Blocker Therapy) :

L’étude CombAT est une étude multicentrique, à double insu, d’une durée de 4 ans dans laquelle

plus de 4844 hommes souffrant d’HBP ont reçu, après répartition aléatoire, le traitement

d’association (dutastéride à 0,5 mg/jour plus la tamsulosine à 0,4 mg/jour, n = 1610), le

dutastéride seul (n = 1623) ou la tamsulosine seule (n = 1611). Durant les quatre années de

traitement, 1623 sujets ont reçu le dutastéride en monothérapie, 1611 la tamsulosine en

monothérapie et 1610 le traitement d’association. La population, âgée de 49 à 88 ans (âge moyen

de 66 ans), était de race blanche dans une proportion de 88 %. Le tableau 2 résume les effets

indésirables signalés chez au moins 1 % des sujets dans tout groupe de traitement pendant une

période de 4 ans.

Tableau 2

Effets indésirables signalés pendant une période de 48 mois chez ≥ 1 %

des sujets dans tout groupe de traitement (étude CombAT)

Effets indésirables

Moment où est survenu l’effet indésirable

An 1

An 2

An 3

An 4

Mois 0-6

Mois 7-12

Association

Dutastéride

Tamsulosine

(n = 1610)

(n = 1623)

(n = 1611)

(n = 1527)

(n = 1548)

(n = 1545)

(n = 1428)

(n = 1464)

(n = 1468)

(n = 1283)

(n = 1325)

(n = 1281)

(n = 1200)

(n = 1200)

(n = 1112)

Impuissance

Association

Dutastéride

Tamsulosine

5,4 %

4,0 %

2,6 %

1,1 %

1,1 %

0,8 %

1,8 %

1,6 %

1,0 %

0,9 %

0,6 %

0,6 %

0,4 %

0,3 %

1,1 %

Baisse de la libido

Association

Dutastéride

Tamsulosin

4,5 %

3,1 %

2,0 %

0,9 %

0,7 %

0,6 %

0,8 %

1,0 %

0,7 %

0,2 %

0,2 %

0,2 %

0,0 %

0,0 %

< 0,1 %

Troubles de l’éjaculation

Association

Dutastéride

Tamsulosine

7,8 %

1,0 %

2,2 %

1,6 %

0,5 %

0,5 %

1,0 %

0,5 %

0,5 %

0,5 %

0,2 %

0,2 %

< 0,1 %

0,3 %

0,3 %

Troubles mammaires

Association

1,1 %

1,1 %

0,8 %

0,9 %

0,6 %

Dutastéride

Tamsulosine

0,9 %

0,4 %

0,9 %

0,4 %

1,2 %

0,4 %

0,5 %

0,2 %

0,7 %

0,0 %

Étourdissements

Association

Dutastéride

Tamsulosine

1,1 %

0,5 %

0,9 %

0,4 %

0,3 %

0,5 %

0,1 %

0,1 %

0,4 %

< 0,1 %

< 0,1 %

< 0,1 %

0,2 %

< 0,1 %

0, 0%

Association = dutastéride à 0,5 mg 1 fois/jour plus tamsulosine 0,4 mg 1 fois/jour.

Ces effets indésirables d’ordre sexuel sont associés au traitement par le dutastéride (en monothérapie et en

association avec la tamsulosine) et pourraient persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans

cette persistance est inconnu.

Comprennent la sensibilité et l’hypertrophie mammaires.

Troubles cardiovasculaires

Durant l’étude CombAT, après 4 ans de traitement, la fréquence des manifestations regroupées

sous le terme insuffisance cardiaque a été plus élevée dans le groupe sous traitement

d’association (14/1610, 0,9 %) que dans les groupes recevant l’un ou l’autre agent en

monothérapie : dutastéride 4/1623 (0,2 %), tamsulosine 10/1611 (0,6 %). Le risque relatif estimé

quant au temps écoulé avant la première manifestation d’insuffisance cardiaque chez les sujets

sous traitement d’association était de 3,57 [IC

: 1,17, 10,8] vs le dutastéride en monothérapie

et de 1,36 [IC

: 0,61, 3,07] vs la tamsulosine en monothérapie, comme l’illustre le tableau 3).

Dans le cadre d’une étude qui a permis de comparer le dutastéride à un placebo sur une période

de 4 ans chez des hommes présentant un risque de cancer de la prostate, la fréquence des

manifestations regroupées sous le terme insuffisance cardiaque a été plus élevée chez les sujets

sous dutastéride (30/4 105, 0,7 %) que chez les sujets sous placebo (16/4 126, 0,4 %). Le risque

relatif estimé quant au temps écoulé avant la première manifestation d’insuffisance cardiaque

était de 1,91 [IC

: 1,04, 3,50] (tableau 3).

Tableau 3

Nombre (%) de sujets ayant manifesté une insuffisance cardiaque dans les

études ARI40005 et ARI40006, 4

e

année

Étude

Dutastéride

+

tamsulosine

n/N (%)

Dutastéride

n/N (%)

Tamsulosine

n/N (%)

Placebo

n/N (%)

Risque relatif estimé

1

[IC

95%

]

Association

vs

dutastéride

Association

vs

tamsulosine

Dutastéride

vs placebo

ARI40005

14/1610

(0,9)

4/1623

(0,2)

10/1611

(0,6)

3,57

(1,17, 10,8)

1,36

(0,61, 3,07)

ARI40006

30/4105

(0,7)

16/4126

(0,4)

1,91

(1,04, 3,50)

Risque relatif (rapport des risques instantanés) d’après le modèle des risques proportionnels de Cox

ARI40005 – étude multicentrique à double insu CombAT d’une durée de 4 ans au cours de laquelle un traitement

d’association par le dutastéride et la tamsulosine a été administré de façon aléatoire à des hommes atteints d’HBP

ARI40006 – étude visant à comparer le dutastéride à un placebo sur une période de 4 ans chez des hommes

présentant un risque de cancer de la prostate

Une analyse

a posteriori

des données sur l’utilisation concomitante d’un alphabloquant révèle

que la fréquence des manifestations regroupées sous le terme insuffisance cardiaque était plus

élevée chez les sujets qui prenaient le dutastéride en association avec un alphabloquant (12/1152,

1,0 %) que chez les sujets qui ne prenaient pas ces agents de façon concomitante : dutastéride

sans alphabloquant (18/2953, 0,6 %), placebo et alphabloquant (1/1399, < 0,1 %), placebo sans

alphabloquant (15/2727, 0,6 %).

On n’a relevé aucun déséquilibre dans la fréquence globale des effets cardiovasculaires

indésirables au cours des ces études. On n’a établi aucun lien de causalité entre le traitement par

le dutastéride (seul ou en association avec un alphabloquant) et l’insuffisance cardiaque (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement à long terme (jusqu’à 4 ans) : cancer de la prostate de haut grade

Dans une étude clinique d’une durée de 4 ans visant à comparer le placebo et le dutastéride chez

8231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant un taux sérique d’APS de 2,5 ng/mL à 10,0 ng/mL

qui avaient subi une biopsie de la prostate négative dans les six mois précédant leur participation

à l’étude, 1517 participants ont reçu un diagnostic de cancer de la prostate. Le système de

classification standard de Gleason a été utilisé dans le cadre de cette étude (par opposition à

l’échelle modifiée actuellement en vigueur). On a recensé un nombre plus élevé de cas de cancer

ayant un score de Gleason de 8 à 10 dans le groupe sous dutastéride (29, 0,9 %) que dans le

groupe placebo (19, 0,6 %) (

p

= 0,15). Les deux premières années de l’étude, le nombre de sujets

aux prises avec un cancer correspondant à un score de Gleason de 8 à 10 était similaire dans le

groupe dutastéride (17, 0,5 %) et le groupe placebo (18, 0,5 %). Au cours des 3

et 4

années de

l’étude, un plus grand nombre de cancer ayant un score de Gleason de 8 à 10 ont été

diagnostiqués dans le groupe sous dutastéride (12, 0,5 %) que dans le groupe placebo

(1, < 0,1 %) (

p

= 0,0035). Aucun lien de causalité n’a été établi entre le dutastéride et le cancer

de la prostate de haut grade. Dans une étude clinique contrôlée par placebo d’une durée de 7 ans

portant sur un autre inhibiteur de la 5 alpha-réductase (finastéride à 5 mg), on a observé des

résultats similaires au chapitre du cancer de la prostate de grade 8 à 10 sur l’échelle de Gleason

(fréquence de 1,8 % dans le groupe finastéride vs 1,1 % dans le groupe placebo).

Aucun bienfait clinique n’a été démontré chez les patients atteints d’un cancer de la prostate

traités par le dutastéride.

Effets indésirables signalés depuis la commercialisation du médicament

Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés volontairement après la mise en

marché du

dutastéride. Comme il s’agit de déclarations spontanées provenant d’une

population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence

ou d’établir un rapport de causalité avec l’exposition au médicament. Ces effets ont été

retenus en raison de leur gravité, de leur fréquence de signalement, du rapport causal

possible avec l’exposition au médicament, ou encore d’une combinaison de ces facteurs.

Effets très rares –

humeur dépressive, réactions allergiques, notamment éruption cutanée, prurit,

urticaire, œdème localisé, réactions cutanées graves et œdème de Quincke ainsi que douleur et

œdème testiculaires.

Effets rares –

alopécie (essentiellement chute des poils) et hypertrichose.

Des cas de cancer du sein chez des patients traités par le dutastéride ont été signalés

spontanément dans une base de données de pharmacovigilance à l’échelle mondiale. Le lien

entre l’emploi à long terme du dutastéride et le cancer du sein chez l’homme est inconnu.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La prudence est de rigueur quand on administre du dutastéride à des patients qui suivent un

traitement au long cours par de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 tels que le

ritonavir, le kétoconazole, le vérapamil, le diltiazem, la cimétidine, la troléandomycine et la

ciprofloxacine. D’après les données

in vitro

, les concentrations de dutastéride dans le sang

peuvent augmenter en présence d’inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4.

Le dutastéride n’inhibe pas le métabolisme

in vitro

des substrats modèles des principales

isoenzymes humaines du cytochrome P

(CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4) à la concentration de 1000 ng/mL, soit une

concentration 25 fois supérieure aux concentrations sériques à l’état d’équilibre chez l’humain.

Les études

in vitro

démontrent que le dutastéride ne déloge pas la warfarine, le diazépam ni la

phénytoïne des sites de liaison des protéines plasmatiques, pas plus que ces composés modèles

ne délogent le dutastéride.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs du cytochrome P

450

: Chez l’humain, le dutastéride est fortement métabolisé par les

isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Les effets d’inhibiteurs du CYP3A4 puissants sur le

dutastéride n’ont pas été étudiés. En raison du risque d’interactions médicament- médicament, la

prudence est de rigueur quand on prescrit DUTASTERIDE à des patients suivant un traitement

au long cours par des inhibiteurs du CYP3A4 puissants (p. ex. ritonavir).

Digoxine :

Dans une étude menée chez 20 volontaires en santé, le dutastéride administré à raison

de 0,5 mg/jour en association avec la digoxine pendant 3 semaines n’a pas altéré les propriétés

pharmacocinétiques de la digoxine à l’état d’équilibre.

Warfarine :

Dans une étude menée chez 23 volontaires en santé, le dutastéride administré à

raison de 0,5 mg/jour en association avec la warfarine pendant 3 semaines n’a pas altéré les

propriétés pharmacocinétiques des isomères S- et R- de la warfarine à l’état d’équilibre, ni l’effet

de la warfarine sur le temps de prothrombine.

Alphabloquants :

Dans le cadre d’une étude avec permutation unique menée chez des

volontaires en santé, l’administration de tamsulosine ou de térazosine en association avec du

dutastéride n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’un ou l’autre de

ces alphabloquants. Le pourcentage de variation des concentrations de DHT était comparable

chez les sujets prenant le dutastéride seul et chez ceux le prenant avec un alphabloquant.

Un essai clinique mené chez des patients souffrant d’HBP a porté sur l’administration

concomitante de dutastéride et de tamsulosine pendant une période de 24 semaines suivie d’un

traitement de 12 semaines par l’association dutastéride-tamsulosine ou par le dutastéride en

monothérapie. Les résultats émanant de la seconde phase de l’essai n’ont pas révélé

d’augmentation de la fréquence des effets indésirables graves ou des abandons dus aux effets

indésirables dans le groupe recevant le traitement d’association, par comparaison avec le groupe

traité par le dutastéride en monothérapie.

Si DUTASTERIDE est administré en association avec la tamsulosine, un alphabloquant, voir les

sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES et ESSAIS

CLINIQUES.

Inhibiteurs calciques :

Dans une analyse pharmacocinétique de population, on a noté une

diminution de la clairance du dutastéride lorsque celui-ci était administré en association avec le

vérapamil (-37 %, n = 6) et le diltiazem (-44 %, n = 5), deux inhibiteurs de l’isoenzyme

CYP3A4. À l’opposé, aucune diminution de la clairance n’a été constatée lorsque le dutastéride a

été administré en association avec l’amlodipine, un autre inhibiteur calcique qui n’est pas un

inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 (+7 %, n = 4). La diminution de la clairance et

l’augmentation subséquente de l’exposition au dutastéride en présence de vérapamil ou de

diltiazem ne sont pas significatives du point de vue clinique. Aucun ajustement posologique n’est

recommandé.

Cholestyramine :

L’administration d’une dose unique de 5 mg de dutastéride suivie une heure

plus tard de l’administration de 12 g de cholestyramine n’a pas modifié la biodisponibilité

relative du dutastéride chez 12 volontaires en santé.

Autre traitement d’association :

Bien qu’aucune étude portant expressément sur les

interactions avec d’autres composés n’ait été effectuée, environ 90 % des sujets participant aux

trois études clés de phase III sur l’efficacité ont pris le dutastéride en même temps que d’autres

médicaments. Aucune interaction indésirable cliniquement significative n’a pu être attribuée à

l’association du dutastéride et d’un traitement concomitant dans les cas où le dutastéride a été

administré en même temps que des antihyperlipidémiques, des inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA), des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques, des

corticostéroïdes, des diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des inhibiteurs

de la phosphodiestérase de type V et des quinolones.

Interactions médicament-aliment

L’absorption du dutastéride ne se trouve pas modifiée par la prise d’aliments. Les effets des

inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 retrouvés dans les aliments sur la pharmacocinétique du

dutastéride n’ont pas fait l’objet d’études. La prudence est de mise lorsque le dutastéride est

administré à des patients qui consomment de façon chronique des inhibiteurs de l’isoenzyme

CYP3A4 que l’on trouve dans les aliments et les boissons comme le jus de pamplemousse.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les effets des herbes médicinales sur la pharmacocinétique du dutastéride n’ont pas fait l’objet

d’études. La prudence est de mise lorsque le dutastéride est administré à des patients qui

prennent de façon chronique des herbes médicinales renfermant des inhibiteurs de l’isoenzyme

CYP3A4 (p. ex. du chardon-Marie) ou des inducteurs de celle-ci (p. ex. du millepertuis).

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Effets sur l’antigène prostatique spécifique (APS) :

Le dutastéride abaisse d’environ 50 % les

concentrations sériques d’APS après 3 à 6 mois de traitement, bien que le degré de réduction

varie selon les individus. Une augmentation des taux d’APS chez un patient traité par le

dutastéride peut évoquer la présence d’un cancer de la prostate et doit être évaluée par un

professionnel de la santé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Effets sur l’antigène

prostatique spécifique (APS) et le dépistage du cancer de la prostate).

Dans une étude évaluant le dutastéride en association avec la tamsulosine, les variations de

l’APS total observées avec le traitement d’association ont été semblables à celles observées avec

le dutastéride en monothérapie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes de sexe masculin (y compris les hommes âgés)

Monothérapie

La dose recommandée de DUTASTERIDE (dutastéride) est de 1 capsule de 0,5 mg par voie

orale 1 fois par jour.

Traitement d’association

Dans le cadre d’un traitement d’association DUTASTERIDE – tamsulosine (un alphabloquant),

les doses recommandées sont de 1 capsule DUTASTERIDE à 0,5 mg 1 fois par jour et de

1 capsule de tamsulosine à 0,4 mg 1 fois par jour.

Administration

On doit avaler les capsules DUTASTERIDE en entier et ne pas les croquer ni les ouvrir, car tout

contact avec le contenu de la capsule pourrait irriter la muqueuse oropharyngée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Exposition des femmes – risque pour le fœtus de sexe masculin,

et INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

DUTASTERIDE peut être pris avec ou sans aliments (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Interactions médicament-aliment).

Bien qu’une amélioration de la symptomatologie puisse s’observer après 3 mois dans certains

cas, jusqu’à 6 mois peuvent s’écouler avant que le patient ne réponde au traitement (voir ESSAIS

CLINIQUES).

Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.

Cependant, moins de 0,1 % d’une dose de 0,5 mg de dutastéride à l’état d’équilibre se retrouvant

dans l’urine chez l’humain, aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les

insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.

Comme le dutastéride subit un métabolisme considérable et que sa demi-vie est de 3 à

5 semaines, on doit faire preuve de prudence quand on l’administre à des patients atteints d’une

maladie hépatique.

Oubli d’une dose

Si le patient saute une dose, il peut prendre simplement la prochaine dose au moment prévu. Il

est inutile de prendre des capsules supplémentaires pour compenser les doses oubliées.

SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer

avec le centre antipoison de sa région.

Dans le cadre d’études où des volontaires recevaient du dutastéride, des doses quotidiennes

uniques de dutastéride atteignant 40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées

pendant 7 jours sans que cela ait une incidence significative sur l’innocuité du traitement. Au

cours des études cliniques, l’administration de doses quotidiennes de 5 mg pendant 6 mois n’a

provoqué chez les sujets traités aucun autre effet indésirable par rapport à ceux observés à la

dose thérapeutique de 0,5 mg.

Il n’existe aucun antidote spécifique de DUTASTERIDE. Dans les cas où l’on soupçonne un

surdosage, il convient donc d’instaurer un traitement symptomatique et de soutien au besoin, en

tenant compte de la demi-vie prolongée du dutastéride.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le dutastéride, un composé 4-azastéroïde de synthèse, inhibe la conversion de la testostérone en

5 alpha-dihydrotestostérone (DHT). La DHT est l’androgène principalement responsable du

développement initial et de l’hypertrophie subséquente de la prostate. La testostérone est

convertie en DHT par la 5 alpha-réductase, une enzyme dont il existe deux isoformes, soit le type

I et le type II. Les deux types d’isoenzyme sont présents dans la prostate. L’isoenzyme de type I

est aussi responsable de la conversion de la testostérone au niveau de la peau et du foie. Par

comparaison à ce qui est observé dans un tissu sain, on a constaté que les deux isoenzymes sont

surexprimées en présence d’HBP.

Le dutastéride est un inhibiteur compétitif et spécifique des isoenzymes de types I et II de la

5 alpha-réductase, avec lesquelles il forme un complexe enzymatique stable. La dissociation de

ce complexe, évaluée

in vitro

in vivo

, s’avère extrêmement lente. Le dutastéride abaisse les

concentrations de DHT et entraîne une diminution du volume de la prostate, ce qui permet de

traiter une cause sous-jacente de l’HBP. Le dutastéride ne se fixe pas au récepteur androgène

chez l’humain.

Pharmacodynamie

L’effet maximal de la prise quotidienne de dutastéride sur la réduction de la concentration de

DHT dépend de la dose et s’observe en 1 à 2 semaines. Après l’administration de dutastéride

pendant 1 ou 2 semaines à raison de 0,5 mg par jour, les concentrations sériques médianes de

DHT ont été réduites de 85 % et de 90 % respectivement.

Chez les patients atteints d’HBP traités par le dutastéride à raison de 0,5 mg par jour pendant

4 ans, la diminution médiane des concentrations sériques de DHT était de 94 % après 1 an, de

93 % après 2 ans et de 95 % après 3 et 4 ans. L’augmentation médiane des concentrations

sériques de testostérone était de 19 % après 1 et 2 ans, de 26 % après 3 ans et de 22 % après

4 ans. Les concentrations de testostérone sont restées dans les limites des valeurs physiologiques

normales.

Dans une étude menée auprès de patients atteints d’HBP traités par le dutastéride à raison de

5 mg par jour ou par un placebo pendant une durée maximale de 12 semaines avant une résection

transurétrale de la prostate, les concentrations moyennes de DHT dans les tissus prostatiques

étaient significativement plus faibles chez les patients du groupe dutastéride que chez les patients

du groupe placebo (784 et 5793 pg/g, respectivement,

p

< 0,001). Les concentrations moyennes

de testostérone dans les tissus prostatiques étaient significativement plus élevées au sein du

groupe dutastéride, comparativement au groupe placebo (2073 et 93 pg/g, respectivement,

p

< 0,001).

Chez des patients présentant une HBP (n = 43) traités par le dutastéride à raison de 0,5 mg par

jour ou par un placebo pendant les trois mois précédant une résection transurétrale de la prostate,

la concentration moyenne ajustée de DHT intraprostatique était significativement plus faible

dans le groupe sous dutastéride que dans le groupe placebo (0,209 ng/g et 3,23 ng/g,

respectivement,

p

< 0,001).

Dans une autre étude, des hommes atteints d’un cancer localisé de la prostate ont reçu une dose

d’attaque de dutastéride de 10 mg/jour pendant 7 jours, suivie d’un traitement par le dutastéride à

raison de 5 mg/jour pendant une durée maximale de 10 semaines avant de subir une

prostatectomie radicale. Les concentrations moyennes de DHT dans les tissus prostatiques

étaient considérablement plus faibles chez les patients du groupe dutastéride que chez les

patients du groupe placebo (177 et 6179 pg/g, respectivement).

Pharmacocinétique

Absorption :

Le dutastéride est rapidement absorbé, les concentrations maximales étant atteintes

au bout de 1 à 3 heures, et la prise d’aliments ne modifie pas l’absorption du produit. La

biodisponibilité absolue est d’environ 60 % par rapport à une perfusion intraveineuse de

2 heures.

Distribution :

Le dutastéride présente un volume de distribution considérable (300-500 L) et se

fixe fortement aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). La demi-vie du dutastéride est de 3 à

5 semaines. Des concentrations sériques à l’état d’équilibre d’environ 40 ng/mL sont atteintes

après 6 mois de traitement par le dutastéride à raison de 0,5 mg 1 fois par jour. De même, les

concentrations séminales de dutastéride ont atteint l’état d’équilibre après 6 mois. Après

52 semaines de traitement, les concentrations séminales de dutastéride ont atteint 3,4 ng/mL en

moyenne (valeurs extrêmes : 0,4-14 ng/mL).

Métabolisme :

Le dutastéride subit un métabolisme considérable chez l’humain. Des études ont

montré que les isoenzymes 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4) interviennent dans le

métabolisme du dutastéride.

Excrétion :

Le dutastéride et ses métabolites ont été principalement excrétés dans les fèces.

Seules des quantités infimes de dutastéride sous forme inchangée ont été trouvées dans l’urine

(< 1 %) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. La

pharmacocinétique et la pharmacodynamie du dutastéride ont été évaluées chez 36 hommes en

bonne santé âgés de 24 à 87 ans après l’administration d’une dose unique de 5 mg de dutastéride.

Dans cette étude à dose unique, la demi-vie du dutastéride s’est accrue avec l’âge des patients

(elle était approximativement de 170 heures chez les hommes âgés de 20 à 49 ans, de 260 heures

chez les hommes âgés de 50 à 69 ans et de 300 heures chez les hommes de plus de 70 ans). Sur

les 2167 hommes traités par le dutastéride dans le cadre des 3 études clés, 60 % étaient âgés de

65 ans et plus et 15 % étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale quant à

l’innocuité ou à l’efficacité du médicament n’a été observée entre ces patients et les patients plus

jeunes.

Sexe :

DUTASTERIDE n’est pas indiqué chez les femmes (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Race :

L’effet de la race sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.

Insuffisance hépatique :

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du

dutastéride n’a pas été étudié.

Insuffisance rénale :

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a

pas été étudié. Cependant, moins de 0,1 % d’une dose de 0,5 mg de dutastéride à l’état

d’équilibre se retrouvant dans l’urine chez l’humain, aucun ajustement posologique ne devrait

être nécessaire chez les insuffisants rénaux.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Le dutastéride pouvant être absorbé par la peau, il est impératif que les femmes et les enfants

évitent tout contact avec des capsules non étanches. Si un tel contact se produit, on lavera

immédiatement la région touchée à l’eau et au savon (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les capsules de gélatine molle DUTASTERIDE sont opaques, de couleur jaune et de forme

oblongue, sont remplies d’un liquide huileux incolore à jaunâtre, sans particules/cristaux visibles,

et ne portent aucune inscription. Elles sont offertes en plaquettes alvéolées de 30 capsules.

Chaque capsule perorale contient 0,5 mg de dutastéride dissous dans un mélange de

monocaprylocaprate de glycérol et d’hydroxytoluène butylé. La capsule contient les ingrédients

non médicinaux suivants : dioxyde de titane, gélatine, glycérol et oxyde de fer jaune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Dutastéride

Nom chimique :

(5α, 17β)-N-{2,5-bi(trifluorométhyl)phényl}-3oxo-

4-azaandrost-1-ène-17-carboxamide

Formule moléculaire

Masse moléculaire :

528,53 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Le dutastéride est une poudre de couleur blanche ou blanc cassé.

Solubilité :

Le dutastéride est soluble dans le méthanol et l’éthanol absolu,

mais insoluble dans l’eau.

Point de fusion :

246 ºC

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée et à répartition aléatoire portant sur deux traitements administrés selon deux

séquences et étalée sur deux périodes a comparé, chez 24 hommes en bonne santé soumis à un

jeûne, la biodisponibilité d’une dose unique des deux produits suivants : capsules de gélatine

molle DUTASTERIDE à 0,5 mg et capsules AVODART

à 0,5 mg (GlaxoSmithKline Inc.,

Canada).

Dutastéride

( 1 x 0,5 mg )

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique (moindres carrés)

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Produit évalué

Produit de

référence

Rapport des

moyennes

géométriques par la

méthode des moindres

carrés (%)

Intervalle de

confiance (IC) à 90 %

(pg·h/mL)

38972,1

45537,9 (46,0)

43196,4

51146,5 (45,8)

90,22

86,44 – 94,17

(pg/mL)

2723,5

2920,8 (35,0)

2955,1

3137,2 (33,0)

92,16

85,51 – 99,33

2,00

(1,00-4,50)

2,00

(1,00-5,00)

Capsules de gélatine molle DUTASTERIDE à 0,5 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)

Capsules Avodart

à 0,5 mg (GlaxoSmithKline Inc., Canada).

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV [%]) seulement.

L’ASC

et la t

ne sont pas mentionnés; ces paramètres n’ont pas pu être estimés de façon précise en raison de la

longue demi-vie du dutastéride et de la méthodologie de l’étude.

ESSAIS CLINIQUES

Monothérapie

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Le dutastéride à raison de 0,5 mg/jour (n = 2167) et un placebo (n = 2158) ont été évalués chez

des hommes atteints d’HBP dans trois études multicentriques à double insu contrôlées par

placebo d’une durée de 2 ans, chacune prolongée sur 2 ans en mode ouvert (n = 2340). Plus de

90 % de la population étudiée était de race blanche. Les sujets avaient au moins 50 ans,

présentaient un taux sérique d’antigène prostatique spécifique (APS) ≥ 1,5 ng/mL et < 10 ng/mL

et étaient atteints d’une HBP diagnostiquée sur la base des antécédents médicaux et d’un examen

physique, celui-ci ayant notamment mis en évidence une hypertrophie de la prostate (≥ 30 cm

et des symptômes d’HBP allant de modérés à graves selon l’American Urological Association

Symptom Index (AUA-SI). La plupart des 4325 sujets répartis de façon aléatoire pour recevoir

soit du dutastéride, soit un placebo ont suivi le traitement à double insu tout au long des

2 premières années (70 % et 67 %, respectivement). La plupart des 2340 sujets (71 %)

participant aux études de prolongation ont suivi le traitement en mode ouvert pendant une

période supplémentaire de 2 ans.

Résultats d’étude

Effet sur les scores relatifs aux symptômes :

Les symptômes ont été quantifiés au moyen du

questionnaire de l’AUA-SI, lequel permet d’évaluer les symptômes urinaires (vidange

incomplète, fréquence des mictions, jet intermittent, urgence, faiblesse du jet, effort à la miction

et nycturie) sur une échelle de 0 à 5 pour un score total possible de 35. Dans les 3 études clés, le

score AUA-SI initial était d’environ 17 dans les deux groupes de traitement.

Comparativement aux sujets recevant le placebo, les sujets recevant le dutastéride ont affiché une

amélioration statistiquement significative des symptômes dès le 3

mois dans l’une des études et

à compter du 12

mois dans les 2 autres études clés. Les résultats regroupés de 3 études

comparatives clés avec le placebo ont révélé au 6

mois que le dutastéride était associé à une

variation significativement plus marquée par rapport au départ (

p

< 0,001). Au 12

mois, pour les

3 études regroupées, la diminution moyenne des scores par rapport aux valeurs initiales sur

l’échelle des symptômes AUA-SI était de 3,3 points pour le dutastéride et de 2,0 points pour le

placebo, pour un écart moyen de 1,3 entre les deux groupes de traitement (valeurs extrêmes : 1,1

à 1,5 point dans chacune des 3 études, p < 0,001). Ces résultats étaient constants dans les

3 études. Au 18

mois, la diminution moyenne par rapport aux valeurs initiales était de 3,7 points

pour le dutastéride et de 2,1 points pour le placebo, pour un écart moyen de 1,6 (valeurs

extrêmes : 1,4 à 1,9 point dans chacune des 3 études,

p

< 0,001). Au 24

mois, la diminution

moyenne par rapport aux valeurs initiales était de 3,8 points pour le dutastéride et de 1,7 point

pour le placebo, pour un écart moyen de 2,1 (valeurs extrêmes : 1,9 à 2,2 points dans chacune

des 3 études,

p

< 0,001) (voir la figure 1). Un soulagement soutenu des symptômes a également

été observé durant les périodes de prolongation de 2 ans en mode ouvert. Dans le cas des sujets

qui ont poursuivi le traitement par le dutastéride, le changement du score AUA-SI du 24

mois était statistiquement significatif (

p

< 0,001). Au 48

mois, la diminution moyenne du

score AUA-SI par rapport aux valeurs initiales, pour les 3 études regroupées, était de 6,5 points

pour les sujets ayant reçu un traitement continu par le dutastéride pendant les 48 mois et de

5,6 points pour les sujets ayant reçu le placebo pendant 24 mois, suivi d’un traitement par le

dutastéride pendant 24 mois (voir la figure 2).

Ces études prospectives visaient à évaluer les effets du traitement sur les symptômes, en fonction

de la taille initiale de la prostate. Chez les hommes dont la prostate avait un volume de 40 cm

plus, la diminution moyenne était de 3,8 points au sein du groupe dutastéride et de 1,6 point au

sein du groupe placebo, l’écart moyen entre les deux groupes étant de 2,2 au 24

mois. Chez les

hommes dont la prostate avait un volume de moins de 40 cm

, la diminution moyenne était de

3,7 points au sein du groupe dutastéride et de 2,2 points au sein du groupe placebo, l’écart moyen

entre les deux groupes étant de 1,5 au 24

mois.

La figure 1 représente les données AUA-SI de phase III regroupées, pour le 24

mois. La figure 2

représente tous les sujets de l’étude sur 48 mois. Au terme de la première période de 2 ans, tous

les sujets qui continuaient de participer à l’étude sont passés à un traitement ouvert par le

dutastéride.

Figure 1

Variation du score AUA-SI* par rapport aux valeurs initiales

(données regroupées des 3 études clés)

Figure 2

Variation moyenne du score AUA-SI* par rapport aux valeurs initiales

(données regroupées de l’ensemble de la population de l’étude** en mode

ouvert)

Tous les sujets sont passés au traitement ouvert par le dutastéride pour les mois 24 à 48.

*L’AUA-SI (American Urological Association Symptom Index) est un questionnaire à 7 items assorti d’un score

maximal de 35. Les critères d’admissibilité comprenaient un score de dépistage ≥ 12 (symptômes modérés à graves).

Une diminution du score correspond à une amélioration des symptômes.

**Population en intention de traiter.

Q

max

(débit urinaire maximal)

L’un des critères d’admissibilité était un débit urinaire maximal moyen (Q

) de 15 mL/s ou

moins. La valeur Q

initiale, pour les 3 études clés, était d’environ 10 mL/s.

Les différences entre les deux groupes étaient statistiquement significatives entre le départ et le

mois dans chacune des trois études, et ces différences se sont maintenues jusqu’au 12

mois.

Au 12

mois, l’augmentation moyenne du Q

dans les trois études regroupées a atteint 1,6 mL/s

pour le dutastéride et 0,7 mL/s pour le placebo; la différence moyenne (dutastéride moins

placebo) a été de 0,8 mL/s (valeurs extrêmes : 0,7-1,0 mL/s dans chacune des trois études,

p

< 0,001). Au 18

mois, l’augmentation moyenne du Q

était de 1,7 mL/s pour le dutastéride

et 0,7 mL/s pour le placebo, pour une différence moyenne de 1,0 mL/s (valeurs extrêmes : 0,8-

1,1 mL/s dans chacune des trois études,

p

< 0,001). Au 24

mois, l’augmentation moyenne du

a atteint 1,8 mL/s pour le dutastéride et 0,7 mL/s pour le placebo, pour une différence

moyenne de 1,1 mL/s (valeurs extrêmes : 1,0-1,2 mL/s dans chacune des trois études,

p

< 0,001)

(voir la figure 3). L’augmentation du débit urinaire maximal observée pendant les 2 premières

années du traitement à double insu s’est maintenue durant les périodes de prolongation de 2 ans

en mode ouvert. Dans le cas des sujets qui ont poursuivi le traitement par le dutastéride,

l’augmentation moyenne du Q

du 24

au 48

mois était statistiquement significative

p

≤ 0,007). Au 48

mois, l’augmentation moyenne du débit urinaire maximal par rapport aux

valeurs initiales, pour les 3 études regroupées, était de 2,7 mL/s pour les sujets ayant reçu un

traitement continu par le dutastéride pendant 48 mois et de 1,9 mL/s pour les sujets ayant reçu le

placebo pendant 24 mois, suivi d’un traitement par le dutastéride pendant 24 mois (voir la

figure 4).

Figure 3

Variation du Q

max

par rapport aux valeurs initiales (données regroupées

des études clés)

Figure 4

Variation moyenne du Q

max

(mL/s) par rapport aux valeurs initiales (données

regroupées de l’ensemble de la population de l’étude en mode ouvert)

Rétention urinaire aiguë et intervention chirurgicale

Après deux années de traitement, l’efficacité a également été évaluée au moyen de la fréquence

des cas de rétention urinaire aiguë nécessitant l’installation d’un cathéter et des interventions

chirurgicales urologiques associées à l’HBP. Comparativement au placebo, le dutastéride a été

associé à une fréquence significativement moindre d’un point de vue statistique de rétention

urinaire aiguë (1,8 % avec le dutastéride vs 4,2 % avec le placebo,

p

< 0,001; réduction du risque

de 57 %, IC

: [38-71 %]) ainsi qu’à une fréquence significativement moindre d’un point de

vue statistique d’interventions chirurgicales (2,2 % avec le dutastéride vs 4,1 % avec le placebo,

p

< 0,001; réduction du risque de 48 %, IC

: [26-63 %]) (Voir les figures 5a et 6a). Une fois

les données regroupées, la fréquence de rétention urinaire aiguë chez les sujets traités par le

dutastéride a été faible durant la période de traitement de 24 mois en mode ouvert (mois 24-48),

avec une fréquence de 1,9 % chez le groupe qui recevait auparavant le placebo (groupe P/D) et

de 1,2 % chez le groupe qui recevait auparavant le dutastéride (groupe D/D). Par comparaison

avec le groupe P/D, le groupe D/D a présenté une baisse de 40 % du risque de rétention urinaire

aiguë, mais cette réduction n’était pas statistiquement significative (voir la figure 6b). La

fréquence globale des interventions chirurgicales associées à l’HBP chez les sujets traités par le

dutastéride a été faible au cours de la période de traitement de 24 mois en mode ouvert (mois 24-

48), avec une fréquence de 0,8 % aussi bien chez le groupe qui recevait auparavant le placebo

(groupe P/D) que chez le groupe qui recevait auparavant le dutastéride (groupe D/D) (voir la

figure 7b). Une liste des interventions chirurgicales associées à l’HBP est fournie au tableau 4.

Figure 5a

Pourcentage de sujets ayant présenté une rétention urinaire aiguë sur une

période de 24 mois (données regroupées des études clés)

Figure 5b

Pourcentage de sujets ayant présenté une rétention urinaire aiguë sur une

période de 48 mois (données regroupées des études clés)

Temps (mois)

P/D 0,5 mg

Nombre cumul. d’événements

Nombre de sujets à risque

2158

2057

1944

1823

1587

1070

D/D 0.5 mg*

Nombre cumul. d’événements

Nombre de sujets à risque

2167

2064

1944

1846

1651

1125

1033

*P/D = placebo/dutastéride (0,5 mg)

*D/D = dutasteride (0,5 mg)/dutastéride (0,5 mg)

Percent of Patients

Pourcentage de patients

Figure 6a

Pourcentage de sujets devant subir une intervention chirurgicale liée à l’HBP

sur une période de 24 mois (données regroupées des études clés)

Mois de traitement

Groupe placebo

Nombre cumul. d’événements

Nombre de sujets à risque

2158

2057

1944

1823

Groupe dutastéride

Nombre cumul. d’événements

Nombre de sujets à risque

2167

2064

1944

1846

Figure 6b

Pourcentage de sujets devant subir une intervention chirurgicale liée à l’HBP

sur une période de 48 mois (données regroupées des études clés)

Temps (mois)

P/D 0,5 mg

Nombre cumul. d’événements 13

Nombre de sujets à risque

2158

2057

1944

1823

1587

1070

D/D 0,5 mg*

Nombre cumul. d’événements 12

Nombre de sujets à risque

2167

2064

1944

1846

1651

1125

1033

* P/D = placebo/dutastéride (0,5 mg)

* D/D = dutastéride (0,5 mg)/dutastéride (0,5 mg)

Tableau 4

Interventions chirurgicales sur une période de 48 mois (ensemble de la

population des études à double insu et en mode ouvert)

Première intervention

chirurgicale liée à l’HBP

Double insu

Mode ouvert

Placebo

Dutastéride

Placebo/

dutastéride

Dutastéride/

dutastéride

n = 2158

n = 2167

n = 1152

n = 1188

Nombre (%)

Nombre (%)

Nombre (%)

Nombre (%)

Résection endoscopique de la

Prostate

65 (3,01)

26 (1,20)

2 (0,17)

3 (0,25)

Résection transurétrale de la

prostate

4 (0,19)

7 (0,32)

0 (0)

0 (0)

Prostatectomie au laser

3 (0,14)

2 (0,09

0 (0)

0 (0)

Prostactectomie

3 (0,14)

3 (0,14)

0 (0)

0 (0)

Thérapie transurétrale à

micro-ondes

2 (0,09)

2 (0,09)

3 (0,26)

3 (0,25)

Thermothérapie

0 (0)

2 (0,09)

0 (0)

0 (0)

Électrorésection de la prostate

2 (0,09)

0 (0)

1 (0,09)

0 (0)

Prostatectomie ouverte

2 (0,09)

0 (0)

1 (0,09)

0 (0)

Prostatectomie rétropubienne

2 (0,09)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Prostatectomie transvésicale

1 (0,05)

1 (0,05)

0 (0)

0 (0)

Adénectomie (prostate)

1 (0,05)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Prostatectomie suspubienne

0 (0)

1 (0,05)

0 (0)

0 (0)

Prostatectomie partielle

0 (0)

0 (0)

1 (0,09)

0 (0)

Adénectomie

0 (0)

1 (0,05)

0 (0)

0 (0)

Hyperthermie par micro-ondes

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,08)

Autre

4 (0,19)

2 (0,09)

1 (0,09)

1 (0,08)

Volume prostatique

Un volume prostatique (mesuré par échographie transrectale) d’au moins 30 cm

représentait

l’un des critères d’admissibilité. Le volume prostatique moyen initial était d’environ 54 cm

Des variations statistiquement significatives ont été notées entre les groupes dutastéride et

placebo dès la première mesure du volume prostatique effectuée après le début du traitement

dans chacune des études (mois 1, mois 3 ou mois 6), et ces variations ont persisté jusqu’au

mois. Au 12

mois, le pourcentage moyen de variation du volume de la prostate au sein des

populations regroupées des 3 études était de -24,7 % chez les sujets traités par le dutastéride et de

-3,4 % chez les sujets traités par placebo; l’écart moyen (dutastéride moins placebo) était de

-21,3 % (valeurs extrêmes : -21,0 % à -21,6 % dans chacune des 3 études,

p

< 0,001). Au

mois, le pourcentage moyen de variation du volume de la prostate au sein des populations

regroupées des 3 études était de -26,7 % chez les sujets traités par le dutastéride et de -2,2 %

chez les sujets traités par placebo, pour un écart moyen de 24,5 % (valeurs extrêmes : 24,0 % à

25,1 % dans chacune des 3 études,

p

< 0,001) (voir la figure 7). La diminution du volume

prostatique observée durant les 2 premières années de traitement à double insu s’est maintenue

durant la période supplémentaire de 2 ans de traitement en mode ouvert. Au 48

mois, le

pourcentage moyen de variation du volume prostatique par rapport aux valeurs initiales, pour les

3 études regroupées, était de -27,3 % pour les sujets ayant reçu un traitement continu par le

dutastéride pendant 48 mois et de -21,7 % pour les sujets ayant reçu le placebo pendant 24 mois,

suivi d’un traitement par le dutastéride pendant 24 mois (voir la figure 8).

Figure 7

Pourcentage de variation du volume prostatique par rapport

aux valeurs initiales (données regroupées des études clés)

p

< 0,001)

p

< 0,001)

Mois de traitement

■ Placebo

n = 704

n = 645

n = 2033

n = 2043

n = 2043

□ Dutastéride

n = 702

n = 630

n = 2020

n = 2027

n = 2028

Figure 8

Pourcentage moyen de variation du volume prostatique par

rapport aux valeurs initiales (données regroupées de

l’ensemble de la population des études à double insu et en

mode ouvert)

Sommaire des études cliniques sur l’emploi du dutastéride en monothérapie :

Les données

émanant de 3 vastes études bien contrôlées portant sur l’efficacité du dutastéride démontrent que

le traitement par le dutastéride (0,5 mg 1 fois par jour) réduit à la fois le risque de rétention

urinaire aiguë et le risque d’intervention chirurgicale due à l’HBP comparativement à un

placebo, atténue les symptômes associés à l’HBP, réduit le volume prostatique et accroît le débit

urinaire maximal. Ces données semblent indiquer que le dutastéride interrompt le processus

pathologique de l’HBP chez les hommes qui présentent une hypertrophie de la prostate.

Études sur une association médicamenteuse

Étude SMART (ARI40002) :

Le dutastéride a été utilisé en association avec la tamsulosine, un antagoniste des récepteurs

alpha1-adrénergiques, sur une période pouvant atteindre 36 semaines dans le cadre d’une étude

multicentrique à double insu avec groupes parallèles menée chez 327 sujets. Après 24 semaines

de traitement d’association, environ 50 % des sujets n’ont plus reçu de tamsulosine. Soixante-

dix-sept pour cent des sujets qui ont continué de prendre le dutastéride en monothérapie se

sentaient aussi bien ou mieux 6 semaines après le retrait de la tamsulosine, et 93 % d’entre eux

présentaient une maîtrise soutenue des symptômes 12 semaines après le retrait. La maîtrise des

symptômes a été proportionnellement un peu plus soutenue chez les sujets qui ont poursuivi le

traitement d’association (91 % vs 77 % après 30 semaines). Les deux schémas thérapeutiques ont

été bien tolérés (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement d’association avec un alphabloquant (étude CombAT) :

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

L’efficacité et l’innocuité d’un traitement d’association (dutastéride à 0,5 mg/jour plus la

tamsulosine à 0,4 mg/jour, n = 1610) ont été comparées à celles du dutastéride seul (n = 1623) et

de la tamsulosine seule (n = 1611) au cours d’une étude multicentrique à répartition aléatoire et à

double insu d’une durée de 4 ans. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité à 2 ans était la

variation du score IPSS par rapport au score obtenu au début de l’étude; à 4 ans, le temps écoulé

avant le premier épisode de rétention urinaire aiguë ou la première intervention chirurgicale liée

à l’HBP.

La population à l’étude était de race blanche dans une proportion de 88 %. Environ 52 % des

sujets avaient déjà été exposés à un traitement par un inhibiteur de la 5 alpha-réductase ou par un

alphabloquant. Les sujets étaient âgés d’au moins 50 ans, présentaient un taux sérique

d’APS ≥ 1,5 ng/mL mais < 10,0 ng/mL et étaient atteints d’une HBP diagnostiquée sur la base

des antécédents médicaux et d’un examen physique, celui-ci ayant notamment mis en évidence

une hypertrophie de la prostate (≥ 30 cm

) et des symptômes d’HBP allant de modérés à graves

selon le score IPSS. Les sujets ayant des antécédents ou des signes de cancer de la prostate ou

ayant subi une chirurgie prostatique antérieure ont été exclus. La plupart des 4844 sujets répartis

au hasard pour recevoir l’association médicamenteuse, le dutastéride seul ou la tamsulosine seule

ont suivi le traitement à double insu pendant 4 ans (69 %, 67 % et 61 %, respectivement).

Résultats d’étude

Effet sur les scores relatifs aux symptômes :

Les symptômes ont été quantifiés au

moyen des 7 premières questions de l’IPSS (identique au questionnaire de l’AUA-SI). Le score

initial était d’environ 16,4 points dans chaque groupe de traitement. Le traitement d’association

s’est révélé supérieur sur le plan statistique à chaque agent en monothérapie au regard de la

diminution du score IPSS au mois 24, principal temps d’évaluation de ce paramètre. Une

différence statistiquement significative entre le traitement d’association et le traitement par la

tamsulosine seule, prenant la forme d’une variation à la baisse, a été observée à partir du mois 9

et s’est maintenue jusqu’au mois 48. Une différence statistiquement significative entre le

traitement d’association et le traitement par le dutastéride seul a aussi été observée à partir du

mois 3 et s’est maintenue jusqu’au mois 48 (voir la figure 9 et le tableau 5).

Figure 9

Variation du score IPSS par rapport aux valeurs initiales (étude CombAT)

Tableau 5

Variation du score IPSS par rapport aux valeurs initiales sur 48 mois

Effet sur le taux de rétention urinaire aiguë ou d’intervention chirurgicale

L’efficacité des schémas thérapeutiques a été évaluée après 4 ans de traitement en fonction de la

fréquence de la rétention urinaire aiguë ou des interventions chirurgicales liées à l’HBP. Chez les

sujets sous traitement d’association, le taux de rétention urinaire aiguë ou d’intervention

chirurgicale liée à l’HBP était significativement moindre sur le plan statistique comparativement

aux sujets sous tamsulosine seule, mais pas significativement moindre comparativement aux

sujets sous dutastéride. Des résultats semblables ont été observés au regard de chaque paramètre

(rétention urinaire aiguë et intervention chirurgicale liée à l’HBP) pris isolément (voir les

figures 10 et 11).

Figure 10

Estimations, selon la méthode de Kaplan-Meier, du temps écoulé avant

le premier épisode de rétention urinaire aiguë ou la première

intervention chirurgicale prostatique liée à l’HBP

Figure 11

Taux de rétention urinaire aiguë ou d’intervention chirurgicale liée à l’HBP et

progression clinique, avec estimation de la réduction du risque relatif (population en

intention de traiter)

Note : *

p

< 0,001 vs association; RRR = réduction du risque relatif vs association (IC

Progression clinique de l’HBP

Le terme progression clinique englobait l’aggravation des symptômes (IPSS = 4 points) et les

manifestations liées à l’HBP, à savoir la rétention urinaire aiguë, l’incontinence, les infections

urinaires et l’insuffisance rénale. Les taux de progression clinique sous traitement d’association,

sous dutastéride et sous tamsulosine ont atteint 12,6 %, 17,8 % et 21,5 %, respectivement. Chez

les sujets sous traitement d’association, le taux de progression clinique après 4 ans était

significativement moindre sur le plan statistique que chez les sujets sous tamsulosine (voir la

figure 11).

Effet sur le débit urinaire maximal (Q

max

) :

Au départ, le Q

était d’environ 10,7 mL/s dans

chaque groupe de traitement. Le traitement d’association s’est avéré statistiquement supérieur à

chacun des agents employés en monothérapie au regard de l’augmentation du Q

au mois 24,

principal temps d’évaluation de ce paramètre (voir le tableau 6). Cette différence a été observée à

compter du mois 6 et s’est poursuivie jusqu’au mois 24. Le traitement d’association est demeuré

statistiquement supérieur à la tamsulosine pendant deux autres années de traitement (

p

< 0,001);

toutefois, l’amélioration n’était pas statistiquement significative comparativement au dutastéride

en monothérapie au mois 48 (voir la figure 12 et le tableau 6).

Figure 12

Variation du Q

max

par rapport aux valeurs initiales (étude CombAT)

Tableau 6

Variation d’autres paramètres secondaires clés par rapport aux valeurs

initiales aux mois 24 et 48

Effet sur le volume de la prostate :

Le volume moyen de la prostate au début de l’étude était

d’environ 55 cm

. Les variations moyennes, en pourcentage, du volume de la prostate par rapport

aux valeurs initiales étaient significativement moindres sur le plan statistique sous traitement

d’association comparativement à la tamsulosine, mais pas moindre comparativement au

dutastéride en monothérapie au mois 24, principal temps d’évaluation de ce paramètre (voir le

tableau 6). Cette variation du volume prostatique par rapport aux valeurs initiales a été observée

à partir du mois 12 et s’est poursuivie jusqu’au mois 48. Après la première année, le volume

prostatique a eu tendance à augmenter au fil du temps chez les sujets sous tamsulosine (voir la

figure 13).

Des réponses comparables ont été observées au regard des variations du volume prostatique de la

zone transitionnelle dans un sous-groupe de sujets (environ 10 % dans chaque groupe de

traitement) (voir le tableau 6).

Figure 13

Pourcentage de variation du volume prostatique par rapport aux

valeurs initiales (étude CombAT)

Résultats cliniques :

Le traitement d’association s’est avéré significativement supérieur (

p

< 0,001) à la tamsulosine

en monothérapie et au dutastéride en monothérapie au regard des paramètres d’amélioration des

résultats cliniques, à savoir l’indice d’impact de l’HBP (BII) et le score touchant l’état de santé

lié à l’HBP à 4 ans. L’amélioration moyenne ajustée de l’indice d’impact de l’HBP par rapport

aux valeurs initiales était de -2,2 points pour l’association, de -1,8 point pour le dutastéride et de

-1,2 point pour la tamsulosine. L’amélioration moyenne ajustée du score touchant l’état de santé

lié à l’HBP par rapport aux valeurs initiales était de -1,5 point pour l’association, de -1,3 point

pour le dutastéride et de -1,1 point pour la tamsulosine.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le dutastéride s’administre par voie orale sous forme de solution contenue dans des capsules de

gélatine molle. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 0,5 mg de dutastéride

(1 capsule), le délai d’obtention des concentrations sériques maximales de dutastéride est de 1 à

3 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 60 % par rapport à une perfusion

intraveineuse de 2 heures. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité du

dutastéride.

Le dutastéride présente un volume de distribution considérable (300-500 L) et se fixe fortement

aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Après la prise quotidienne, les concentrations sériques de

dutastéride représentent 65 % de la concentration à l’état d’équilibre après 1 mois et environ

90 % après 3 mois.

Des concentrations sériques à l’état d’équilibre d’environ 40 ng/mL ont été atteintes après 6 mois

de traitement à raison de 0,5 mg 1 fois par jour. De même, les concentrations séminales de

dutastéride ont atteint l’état d’équilibre après 6 mois. Après 52 semaines de traitement, les

concentrations séminales de dutastéride ont atteint 3,4 ng/mL en moyenne (valeurs extrêmes :

0,4-14 ng/mL). La concentration séminale de dutastéride représentait en moyenne 11,5 % du

taux sérique.

In vitro

, le dutastéride est métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P humain, qui le

transforme en deux métabolites mineurs monohydroxylés. Les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6,

CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et CYP2D6 ne métabolisent toutefois pas le

dutastéride. Dans le sérum humain, une fois l’état d’équilibre atteint, le dutastéride sous forme

inchangée, 3 métabolites majeurs (4’-hydroxydutastéride, 1,2-dihydrodutastéride et

6-hydroxydutastéride) et 2 métabolites mineurs (6,4’-dihydroxydutastéride et

15-hydroxydutastéride) étaient décelables par spectrométrie de masse. Les cinq métabolites du

dutastéride présents dans le sérum humain ont été décelés dans le sérum du rat; cependant, les

caractéristiques stéréochimiques des ajouts hydroxyles en position 6 et 15 des métabolites chez

l’humain et le rat sont inconnues.

Le dutastéride subit un métabolisme considérable chez l’humain. Après l’administration de

dutastéride par voie orale à raison de 0,5 mg/jour jusqu’à l’état d’équilibre chez l’humain, de

1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la dose administrée se trouve excrétée sous forme

inchangée dans les fèces. La fraction restante est excrétée dans les fèces sous la forme de

4 métabolites majeurs, composés à 39 %, à 21 %, à 7 % et à 7 % respectivement d’éléments

d’origine médicamenteuse, et de 6 métabolites mineurs (à moins de 5 % chacun). Seules des

quantités infimes de dutastéride sous forme inchangée (moins de 0,1 % de la dose) sont

décelables dans l’urine humaine.

Aux concentrations thérapeutiques, la demi-vie terminale du dutastéride est de 3 à 5 semaines.

Les concentrations sériques de DHT, corrélées avec l’effet clinique, reviennent aux valeurs

initiales (aucun effet clinique) en moins de 4 mois environ après l’arrêt du traitement.

La pharmacocinétique du dutastéride se caractérise par un processus d’absorption de premier

ordre et deux voies d’élimination parallèles, l’une saturable (liée à la concentration), l’autre non

(indépendante de la concentration). À de faibles concentrations sériques (moins de 3 ng/mL), le

dutastéride est rapidement éliminé par les deux voies parallèles. Des doses uniques de 5 mg ou

moins ont présenté une clairance rapide et une courte demi-vie, allant de 3 à 9 jours. À des

concentrations sériques dépassant 3 ng/mL, le dutastéride subit une élimination linéaire lente et

possède une demi-vie de 3 à 5 semaines. Aux concentrations thérapeutiques, après

l’administration répétée d’une dose de 0,5 mg/jour, une clairance lente domine le tableau et la

clairance totale se révèle linéaire et indépendante de la concentration. Une analyse de la

proportionnalité des doses de la gamme posologique (0,5 mg-5,0 mg) faite le 1

et le 28

jour a

indiqué que la pharmacocinétique du dutastéride était indépendante de la dose.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Dans les études de toxicité aiguë portant sur l’administration perorale du dutastéride, la dose

maximale non létale (DMNL) a été > 2000 mg/kg chez la souris et > 1500 mg/kg chez le rat, ce

qui représente respectivement une dose 200 000 et 150 000 fois plus élevée que la dose

thérapeutique recommandée de 0,01 mg/kg (0,5 mg/jour pour un sujet de 50 kg).

L’administration intrapéritonéale a entraîné une polysérite aiguë attribuable aux propriétés

irritantes de l’excipient (PEG 400 et Tween 80 à 0,1 % M/V) et exacerbée par la présence du

dutastéride, en raison des propriétés physiques du composé. On n’a donc pu déterminer la

DMNL intrapéritonéale chez l’une ou l’autre espèce.

L’administration perorale et intrapéritonéale aiguë de dutastéride à des souris et à des rats n’a

entraîné aucun signe de toxicité non équivoque au niveau d’un organe cible. Une réduction du

volume prostatique et de la taille des vésicules séminales accompagnée de changements

microscopiques a été observée principalement chez les mâles traités et concorde avec une

diminution des concentrations de dihydrotestostérone (DHT) résultant de l’activité du dutastéride

en tant qu’inhibiteur de la 5 alpha-réductase (5AR).

Toxicité à long terme

Des études de toxicité portant sur l’administration répétée de dutastéride par voie orale ont été

effectuées chez le rat pendant 5 et 26 semaines (jusqu’à 500 mg/kg/jour chez les mâles et 100 ou

30 mg/kg/jour, respectivement, chez les femelles) et chez le chien pendant 26 et 53 semaines

(jusqu’à 50 ou 10 mg/kg/jour, respectivement, chez les mâles et les femelles). Les principaux

effets observés prenaient la forme de modifications des organes reproducteurs chez les mâles et

les femelles des deux espèces ainsi que de modifications de la thyroïde et d’autres glandes

endocrines chez le chien. Ces effets semblent compatibles avec des modifications physiologiques

des tissus stéroïdogènes et des modifications de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique,

caractéristiques de l’inhibition de la 5AR et de la diminution des concentrations de DHT qui

s’ensuit.

Les effets liés au traitement observables au niveau des organes reproducteurs des mâles

comprenaient une diminution de volume et des modifications histopathologiques apparentées

touchant la prostate chez le rat et le chien, une atrophie épithéliale et une baisse de la sécrétion

des vésicules séminales chez le rat, une diminution du poids de l’épididyme chez le rat et des

modifications histopathologiques concordant avec une atrophie de l’épididyme chez le chien. Les

effets testiculaires se limitaient à une augmentation du poids des testicules chez le rat après

5 semaines de traitement. Aucune modification significative de la spermatogenèse n’a été relevée

chez le rat ou le chien. Les effets liés au traitement observables au niveau des organes

reproducteurs des femelles comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus ou

du col utérin, une augmentation de la fréquence du diœstrus ou une plus grande fréquence des

kystes de l’ovaire (folliculaires) chez la rate ainsi que des modifications intra-utérines

microscopiques et des variations du cycle œstral à la phase lutéale chez la chienne.

Chez le chien, la thyroïde a subi une modification consistant en une hausse réversible de son

poids, accompagnée de modifications microscopiques corrélées prenant la forme d’une réduction

du contenu colloïdal et d’une hyperplasie des cellules C dans l’étude de 26 semaines et d’une

vacuolisation des cellules folliculaires dans l’étude de 53 semaines. Les autres transformations

réversibles des glandes endocrines ont été une légère augmentation du volume des cellules

chromophobes du lobe antérieur de l’hypophyse et une hyperplasie, une vacuolisation

cytoplasmique et une hausse des taux d’un pigment semblable à la lipofuscine dans le cortex

surrénal.

Des signes cliniques révélant une toxicité réversible non spécifique à médiation centrale ont été

notés chez quelques animaux après l’administration répétée du médicament. Ces signes n’étaient

pas associés à des modifications histopathologiques et sont survenus chez des rats et des chiens

qui avaient subi une exposition représentant respectivement 425 fois et 315 fois la concentration

sérique à l’état d’équilibre observée à la dose clinique (40 ng/mL).

En raison des effets liés au dutastéride prévus à la suite de l’inhibition de la 5AR, il n’a pas été

possible de déterminer la dose sans effet négatif observable (DSENO) dans les études portant sur

l’administration répétée de dutastéride. Cependant, dans les études de 26 semaines chez le rat et

de 53 semaines chez le chien, aucun autre effet significatif sur le plan toxicologique n’a été

relevé chez les rates, les rats, les chiennes ou les chiens ayant respectivement subi une exposition

jusqu’à 84, 17, 203 et 117 fois plus élevée que celle observée à la dose clinique (40 ng/mL).

Toxicité particulière

L’application dermique aiguë de dutastéride chez le lapin a causé une irritation légère mais

réversible. La DL

dermique du dutastéride chez le lapin a été estimée à > 2000 mg/kg.

Au cours d’une étude sur l’absorption dermique aiguë du dutastéride menée chez le lapin, la

présence du médicament a été décelée dans le sérum des sujets après l’administration de doses

allant de 0,1 à 40 mg/kg. Une irritation dermique légère à modérée a été observée dans le groupe

traité et le groupe témoin. Toutefois, d’autres effets (notamment une hémorragie sous-cutanée),

principalement chez les animaux traités, de même que des signes macroscopiques (zones

érythémateuses multiples) chez les animaux traités à raison de 40 mg/kg laissent supposer que le

dutastéride irrite le derme.

L’application oculaire aiguë de dutastéride chez le lapin a causé une légère irritation iridienne

ainsi qu’une irritation conjonctivale légère à modérée, réversibles en moins de 72 heures.

L’application dermique de dutastéride chez le cobaye n’a présenté aucun effet sensibilisant.

In vitro

, le dutastéride (0,0111 mg/mL) n’a accru ni l’hémolyse ni le taux d’hémoglobine libre

dans les érythrocytes humains, ni la floculation protéique, la turbidité ou la précipitation dans le

plasma humain. Le dutastéride (0,0111 mg/mL) et l’excipient témoin (un agent complexant) ont

déterminé des signes minimes d’irritation périvasculaire chez la souris. Le dutastéride n’a causé

aucune irritation intraveineuse chez le lapin.

Reproduction et tératologie

Dans une étude sur la fertilité, des rats mâles auxquels on avait administré du dutastéride par

voie orale (de 0,05 à 500 mg/kg/jour) sur une période allant jusqu’à 31 semaines ont présenté

une baisse de fertilité réversible liée à la dose et au temps, une diminution du poids des vésicules

séminales, de la prostate et de l’épididyme ainsi que des modifications microscopiques au niveau

de ces organes reproducteurs. Les effets concordent avec l’activité du dutastéride. Aucun effet

n’a été noté au niveau des testicules, et le traitement n’a modifié ni la concentration ni la motilité

des spermatozoïdes. La baisse de fertilité associée au dutastéride est probablement liée à

l’absence de bouchon urétral, conséquence de la diminution du poids des vésicules séminales et

de la prostate. Comme on estime qu’un tel mécanisme ne peut pertinemment être évoqué dans le

cas des espèces chez lesquelles la formation d’un bouchon urétral ne survient pas, on considère

que cet effet n’a aucune importance sur le plan clinique. En outre, la baisse de fertilité chez le rat

n’a été associée à aucun effet sur la spermatogenèse.

Dans une étude portant sur la fertilité de la rate après l’administration perorale de dutastéride, la

DSENO pour la génération F

a été de 0,05 mg/kg/jour. Une diminution du poids corporel fœtal

s’est produite à toutes les doses de dutastéride (de 0,05 à 30 mg/kg/jour) et la féminisation des

fœtus mâles est survenue à des doses ≥ 2,5 mg/kg/jour.

Dans une étude portant sur le développement embryofœtal du rat après l’administration perorale

de dutastéride, la DSENO pour la génération F

a été de 0,05 mg/kg/jour. Une diminution du

poids corporel fœtal s’est produite aux doses de dutastéride ≥ 2,5 mg/kg/jour et la féminisation

des fœtus mâles et des jeunes rats mâles de la génération F

est survenue à toutes les doses de

dutastéride (de 0,05 à 30 mg/kg/jour). La survenue plus fréquente de variations squelettiques

considérées comme des retards d’ossification réversibles associés à une diminution du poids

corporel a été notée aux doses de 12,5 et de 30 mg/kg/jour. Dans une étude portant sur le

développement embryofœtal du lapin après l’administration perorale de dutastéride, la DSENO

pour la génération F

a été de 200 mg/kg/jour.

Le dutastéride a provoqué la féminisation des fœtus mâles à toutes les doses (de 30 à

200 mg/kg/jour). La fusion des os malaires a été notée chez une minorité de fœtus à toutes les

doses, mais il n’est pas certain qu’elle était liée de façon non équivoque au traitement. Dans une

autre étude chez le lapin, l’administration perorale à des doses allant de 0,05 à 30 mg/kg/jour a

aussi donné lieu à la féminisation des fœtus mâles à toutes les doses. La féminisation des fœtus

mâles est un effet prévu de l’activité du dutastéride, qui en tant qu’inhibiteur de la 5AR empêche

la conversion de la testostérone en DHT.

Dans l’étude sur la fertilité des rats mâles, de faibles concentrations de dutastéride étaient

décelables dans le sérum des rates non traitées accouplées à des mâles traités, et chez l’humain le

dutastéride a été décelé dans le sperme à une concentration maximale de 14,0 ng/mL après une

administration perorale répétée sur une période de 12 mois. Pour déterminer les effets du

dutastéride sur le développement embryofœtal des fœtus mâles, on a effectué une étude portant

sur le développement embryofœtal du singe Rhésus après l’administration intraveineuse du

médicament. L’administration intraveineuse de dutastéride à des doses allant jusqu’à

2010 ng/animal/jour durant le développement embryofœtal n’a pas provoqué de toxicité chez les

mères ou les fœtus ni de féminisation des petits de sexe masculin. La forte dose est au moins

186 fois plus élevée que ce que pourrait être la dose quotidienne maximale provenant de 5 mL de

sperme d’un homme traité par le dutastéride à raison de 0,5 mg/jour (en supposant une

absorption totale) chez une femme de 50 kg. Le dutastéride se fixant fortement aux protéines

dans le sperme humain (> 96 %), la quantité susceptible d’être absorbée par voie vaginale peut

s’en trouver réduite.

Dans une étude pré- et postnatale portant sur l’administration perorale de dutastéride chez le rat,

la DSENO pour la génération F

a été de 0,05 mg/kg/jour. La perméabilité vaginale a été établie

plus tôt chez les femelles de la génération F

à des doses de 2,5, de 12,5 et de 30 mg/kg/jour. La

féminisation (diminution de la distance anogénitale) des mâles de la génération F

a été observée

à toutes les doses (de 0,05 à 30 mg/kg/jour. Après l’administration de ≥ 2,5 mg/kg/jour, un

hypospadias entraînant une baisse de fertilité a été observé plus fréquemment chez les mâles de

la génération F

, tout comme l’inflammation du tractus génito-urinaire et la prostatite. Le poids

de la prostate et des vésicules séminales a diminué chez les mâles de la génération F

à des doses

≥ 2,5 mg/kg/jour. Ces modifications sont des effets prévus de l’activité du dutastéride.

Mutagénicité

Le dutastéride et le 4’-hydroxydutastéride, un de ses métabolites, n’ont présenté aucun signe

d’activité mutagène dans le test de Ames à des concentrations allant jusqu’à 5000 mcg/plaque en

présence ou en l’absence d’activation métabolique S9. De même, le 1,2-dihydrodutastéride, un

autre métabolite du dutastéride, n’a fait preuve d’aucune activité mutagène dans un test de Ames

sur microplaques à des concentrations allant jusqu’à 800 mcg/puits en présence ou en l’absence

d’activation métabolique S9.

Le dutastéride n’a présenté aucun signe d’activité clastogène

in vitro

sur des cellules ovariennes

de hamster chinois à des concentrations allant jusqu’à 1150 mcg/mL ou

in vivo

dans des tests du

micronoyau chez le rat à des doses allant jusqu’à 1500 mg/kg/jour pendant 6 jours.

Cancérogénicité

Dans le cadre d’une étude de 2 ans sur la cancérogénicité menée chez des souris B6C3F1, on a

administré des doses de 3, 35, 250 et 500 mg/kg/jour aux souris mâles et de 3, 35 et

250 mg/kg/jour aux souris femelles; une augmentation de la fréquence des adénomes

hépatocellulaires bénins a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (290 fois l’exposition

clinique prévue à la dose quotidienne de 0,5 mg) chez les femelles seulement. Deux des trois

principaux métabolites trouvés chez l’humain ont été détectés chez la souris. L’exposition à ces

métabolites chez les souris est soit plus faible que chez les humains, soit inconnue.

Dans le cadre d’une étude de 2 ans sur la cancérogénicité menée chez des rats Han Wistar, on a

administré des doses de 1,5, 7,5 et 53 mg/kg/jour aux rats mâles et de 0,8, 6,3 et 15 mg/kg/jour

aux rats femelles; on a observé une augmentation de la fréquence des tumeurs à cellules

interstitielles du testicule à la dose de 53 mg/kg/jour (135 fois l’exposition clinique prévue). On a

également noté une fréquence accrue d’hyperplasie des cellules interstitielles du testicule aux

doses de 7,5 mg/kg/jour (52 fois l’exposition clinique prévue) et de 53 mg/kg/jour chez les rats

mâles. Une corrélation positive entre les modifications prolifératives des cellules interstitielles du

testicule et la hausse des concentrations de l’hormone lutéinisante circulante a été démontrée

avec l’emploi des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase. Cette corrélation concorde avec un effet

sur l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire consécutif à l’inhibition de la 5 alpha-réductase.

Aux doses tumorigènes chez le rat, les concentrations de l’hormone lutéinisante ont augmenté de

167 %. Dans cette étude, les principaux métabolites observés chez l’humain ont fait l’objet

d’épreuves de cancérogénicité à des doses équivalant à 1 à 3 fois l’exposition clinique prévue.

RÉFÉRENCES

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dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia.

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Monographie d’AVODART

, GlaxoSmithKline Inc., Canada; date de révision :

12 septembre 2013; numéro de contrôle : 166232.

Étude comparant la biodisponibilité des capsules de gélatine molle DUTASTERIDE à

0,5 mg et les capsules AVODART

0,5 mg chez des sujets à jeun. Données internes de

Teva Canada Limitée.

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

DUTASTERIDE

Capsules de gélatine molle de dutastéride à 0,5 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de DUTASTERIDE et

s’adresse tout particulièrement au consommateur. Ce

dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de DUTASTERIDE.

Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

DUTASTERIDE

est utilisé seul (monothérapie) dans le

traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)

symptomatique chez les hommes qui présentent une

augmentation du volume de la prostate.

DUTASTERIDE

est aussi utilisé en association avec la

tamsulosine (un alphabloquant) dans le traitement de l’HBP

symptomatique modérée ou grave chez les hommes qui

présentent une augmentation du volume de la prostate.

Les études montrent que le traitement d’association est supérieur

à la tamsulosine seule, mais pas au dutastéride seul, pour réduire

le risque de rétention urinaire aiguë (impossibilité soudaine

d’uriner) et/ou la nécessité d’une intervention chirurgicale liée à

l’HBP.

L’utilisation de DUTASTERIDE

n’est pas approuvée pour la

prévention du cancer de la prostate.

Les effets de ce médicament :

La croissance de la prostate est causée par une hormone présente

dans le sang qui s’appelle dihydrotestostérone (DHT).

DUTASTERIDE

appartient à un groupe de médicaments

appelés inhibiteurs de la 5 alpha-réductase. DUTASTERIDE

abaisse la production de DHT dans l’organisme, ce qui entraîne

généralement une réduction du volume de la prostate et, ainsi,

une atténuation des symptômes de l’HBP, une amélioration du

débit urinaire et une réduction du risque de rétention urinaire

aiguë (impossibilité soudaine d’uriner), tout en réduisant la

nécessité d’une intervention chirurgicale liée à l’HBP.

DUTASTERIDE

est aussi utilisé avec un autre médicament

appelé tamsulosine (un alphabloquant) qui agit en relaxant le

tissu du muscle lisse de la prostate et du col de la vessie au site

de l’obstruction, ce qui entraîne une diminution des symptômes

de l’HBP et une amélioration du débit urinaire.

On peut observer une atténuation des symptômes d’HBP après

3 mois de traitement par DUTASTERIDE; toutefois, jusqu’à

6 mois peuvent s’écouler avant que l’on sache si le traitement

par DUTASTERIDE aura un effet bénéfique.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Les femmes et les enfants ne doivent jamais prendre

DUTASTERIDE.

Ne prenez pas DUTASTERIDE si vous êtes allergique au

dutastéride, à d’autres inhibiteurs de l’alpha-réductase ou à

tout autre ingrédient de DUTASTERIDE.

L’ingrédient médicinal est :

Le dutastéride.

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

Votre médicament contient aussi des ingrédients non

médicinaux, notamment : dioxyde de titane, gélatine, glycérol,

hydroxytoluène butylé, monocaprylocaprate de glycérol et

oxyde de fer jaune.

Les formes pharmaceutiques sont :

Capsules de gélatine molle renfermant chacune 0,5 mg de

dutastéride.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation de DUTASTERIDE est réservée aux

hommes.

Les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir ne

doivent pas manipuler DUTASTERIDE, car le produit

peut traverser la peau. DUTASTERIDE pourrait nuire

au développement normal des organes génitaux

externes d’un bébé de sexe masculin.

Durant les études cliniques, l’insuffisance cardiaque (incapacité

du cœur à pomper efficacement le sang) a été signalée plus

souvent chez les patients qui prenaient du dutastéride

et un

alphabloquant, la tamsulosine, que chez ceux qui prenaient le

dutastéride seul. On ignore si la prise de dutastéride et d’un

alphabloquant a causé l’insuffisance cardiaque.

AVANT de prendre DUTASTERIDE, prévenez votre médecin

ou votre pharmacien si :

vous avez ou avez déjà eu des problèmes de foie;

vous avez ou avez déjà eu un cancer de la prostate ou

un trouble urinaire.

Quelles précautions spéciales doit-on prendre pendant le

traitement par DUTASTERIDE?

Vous ne devez pas donner du sang pendant que vous

prenez DUTASTERIDE

et pendant au moins six mois

IMPORTANT

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LIRE

ATTENTIVEMENT

après avoir cessé d’en prendre,

pour éviter qu’une femme

enceinte ne reçoive le médicament par le biais d’une

transfusion sanguine.

Dans une étude clinique réalisée chez des hommes âgés de

50 à 75 ans qui avaient récemment obtenu une biopsie

négative pour le cancer de la prostate et un taux sérique

d’antigène prostatique spécifique (APS) plus élevé, les

hommes qui prenaient du dutastéride

ont présenté une forme

grave de cancer de la prostate plus souvent que les hommes

qui ne prenaient pas ce médicament.

Vous devez consulter votre médecin régulièrement.

Pendant votre traitement par DUTASTERIDE, votre médecin

doit régulièrement procéder à certains examens, y compris un

toucher rectal et un dosage de l’APS. Suivez les conseils de

votre médecin en ce qui concerne la fréquence de ces examens.

Dépistage du cancer de la prostate

Un homme peut souffrir en même temps d’une HBP et d’un

cancer de la prostate. Avant le traitement par DUTASTERIDE,

vous devez subir une évaluation urologique complète visant à

déterminer la gravité de votre état et à écarter la nécessité d’une

intervention chirurgicale immédiate ou la présence d’un cancer

de la prostate.

À propos de l’antigène prostatique spécifique (APS)

Si un médecin vous demande de vous soumettre à une analyse

de l’antigène prostatique spécifique (APS), qui est utilisée pour

le dépistage du cancer de la prostate, vous devez lui dire que

vous prenez DUTASTERIDE. DUTASTERIDE peut réduire le

taux d’APS. Un faible taux d’APS pourrait vous donner un faux

sentiment de sécurité quant à votre risque de cancer de la

prostate. Votre médecin est au courant de cet effet, et peut quand

même utiliser le taux d’APS pour savoir si vous avez un cancer

de la prostate. Une augmentation du taux d’APS pendant le

traitement par DUTASTERIDE

(même si le taux d’APS se situe

dans les valeurs normales) doit être évaluée par votre médecin.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Interactions avec d’autres médicaments

Certains médicaments peuvent réagir avec DUTASTERIDE

accroître la probabilité d’effets indésirables. Parmi ces

médicaments, mentionnons les suivants :

vérapamil ou diltiazem (pour l’hypertension artérielle);

ritonavir (pour l’infection par le VIH);

kétoconazole (pour les infections fongiques);

ciprofloxacine ou troléandomycine (pour les infections

bactériennes);

cimétidine (pour les brûlures d’estomac);

certains médicaments à base d’herbes médicinales

comme le millepertuis ou le chardon-Marie.

Si vous prenez l’un de ces médicaments ou d’autres

médicaments, ne manquez pas de le dire à votre médecin. Il

pourrait s’avérer nécessaire de réduire la dose de

DUTASTERIDE. Mentionnez tous les médicaments, les

produits à base d’herbes médicinales ou les suppléments

alimentaires, tels que les vitamines, le fer ou le calcium, que

vous vous êtes procurés sans ordonnance.

Ne consommez pas de pamplemousse ni de jus de

pamplemousse pendant que vous prenez DUTASTERIDE. On

sait que le pamplemousse fait augmenter la concentration

sanguine de certains médicaments dans l’organisme.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez toujours

DUTASTERIDE exactement comme votre

médecin vous l’a indiqué. En cas de doute, vérifiez auprès de

votre médecin ou de votre pharmacien.

Dose habituelle :

Monothérapie :

Une capsule DUTASTERIDE

à 0,5 mg 1 fois

par jour.

Traitement d’association :

Une capsule DUTASTERIDE

0,5 mg 1 fois par jour et une capsule de tamsulosine à 0,4 mg

1 fois par jour.

Avalez la capsule entière. Vous NE DEVEZ PAS mâcher ni

ouvrir la capsule. Le contact avec le contenu des capsules

pourrait irriter votre bouche ou votre gorge.

Les capsules peuvent être prises avec ou sans aliments.

Ne donnez pas DUTASTERIDE

à une autre personne.

Surdosage :

En cas de surdosage du médicament, communiquez avec un

professionnel de la santé, le Service des urgences d’un hôpital

ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne

présentez aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous sautez une dose, prenez simplement la prochaine dose

au moment prévu. Ne prenez pas de capsules supplémentaires

pour compenser les doses oubliées.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires le plus souvent associés à la prise de

DUTASTERIDE, seul ou en association avec la tamsulosine,

sont l’incapacité d’avoir ou de maintenir une érection*

(impuissance), la baisse de la libido* (baisse du désir sexuel),

les modifications ou les troubles de l’éjaculation (notamment la

diminution du volume de sperme obtenu à l’éjaculation) et le

gonflement ou la sensibilité des seins. Si le gonflement ou la

sensibilité des seins deviennent incommodants ou si vous

remarquez des bosses dans vos seins ou un écoulement au

niveau des mamelons, dites-le à votre médecin. En outre,

IMPORTANT

:

VEUILLEZ

LIRE

ATTENTIVEMENT

certains hommes qui prennent DUTASTERIDE

en association

avec de la tamsulosine pourraient avoir des étourdissements.

La chute des poils ou leur croissance anormale sont des effets

secondaires connus mais rares (ils peuvent toucher jusqu’à

1 personne sur 1000).

Les réactions allergiques, une humeur dépressive ainsi que la

douleur et l’enflure au niveau des testicules sont des effets

secondaires qui ont été signalés très rarement (1 personne sur

10 000).

Des cas de cancer du sein ont été observés chez des patients

traités par le dutastéride; toutefois, le lien entre l’emploi à long

terme de DUTASTERIDE

et le cancer du sein est inconnu.

Chez un petit nombre de personnes, certains de ces effets

peuvent persister après l’arrêt du traitement par

DUTASTERIDE.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

dans les cas

graves

Dans

tous

les cas

Très

rare

Réactions

allergiques :

Respiration

sifflante ou

serrement de

poitrine

d’apparition

soudaine

Gonflement des

paupières, du

visage ou des

lèvres

Éruption cutanée

en relief ou

urticaire sur le

corps

Si vous décelez ces effets ou tout autre effet indésirable non

mentionné dans le présent dépliant, dites-le à votre médecin ou à

votre pharmacien.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de DUTASTERIDE,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les capsules DUTASTERIDE entre 15 °C et

30 °C, à l’abri de la lumière.

Gardez le médicament hors de la portée et de la vue des

enfants.

Remettez toute capsule fissurée ou non étanche à votre

pharmacien pour qu’il vous en donne une autre.

Rapportez toute capsule inutilisée à votre pharmacien.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

----------------------------------------------------------------------------

En ligne au www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

- par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site

Web de MedEffet

Canada au

www.santecanada.gc.ca/medeffet

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez vous procurer ce document ainsi que la

monographie complète du produit, rédigés pour les

professionnels de la santé, en communiquant avec Sivem

Produits Pharmaceutiques ULC au : 1-855-788-3153

Ce feuillet de renseignements a été rédigé par :

Sivem Produits Pharmaceutiques ULC

4705 rue Dobrin

St. Laurent, Québec H4R 2P7

Dernière révision : Le 27 Août 2014

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