DOM-MIRTAZAPINE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Mirtazapine
Disponible depuis:
DOMINION PHARMACAL
Code ATC:
N06AX11
DCI (Dénomination commune internationale):
MIRTAZAPINE
Dosage:
30MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Mirtazapine 30MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTIDEPRESSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0143928002; AHFS: 28:16.04.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02252287
Date de l'autorisation:
2004-04-14

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Dom-MIRTAZAPINE

Comprimés de mirtazapine, USP

15 mg et 30 mg

ANTIDEPRESSEUR

DOMINION PHARMACAL

6111 Avenue Royalmount, bureau100

Montréal, Québec

H4P 2T4

Date de révision:

26 avril 2017

Numéro de contrôle de la présentation:

203734

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................... 11

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 17

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 21

SURDOSAGE............................................................................................................................... 23

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................... 24

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ............................................................................................... 27

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION.......................................................... 27

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................ 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................... 29

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 29

ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................... 30

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................. 31

TOXICOLOGIE ........................................................................................................................... 34

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................. 39

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 41

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Pr

Dom-MIRTAZAPINE

Comprimés de mirtazapine, USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non

médicinaux

Orale

Comprimés dosés à

15 mg et 30 mg

Cellulose microcristalline, dioxyde de silice

colloïdal, dioxyde de titanium, glycolate

d'amidon sodique, lactose, oxyde de fer jaune,

polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium ainsi

que les ingrédients suivants :

Les comprimés à 15 mg contiennent aussi :

hydroxypropylméthylcellulose, polysorbate 80

Les comprimés à 30 mg contiennent aussi :

oxyde de fer rouge, polyalcool de vinyle, talc

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

Dom-MIRTAZAPINE

(mirtazapine) est indiqué pour le soulagement des symptômes de la

dépression.

Utilisation prolongée de la mirtazapine

Une étude ouverte contrôlée par placebo a démontré l'efficacité de la mirtazapine à maintenir une

réponse chez des patients atteints de trouble dépressif majeur pendant 40 semaines ou moins

après 8 à 12 semaines du traitement initial. Néanmoins, le médecin qui choisit l'utilisation de

Dom-MIRTAZAPINE

pour des périodes prolongées devrait périodiquement évaluer la réponse

à long terme de chaque patient.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données issues des études cliniques et de l’expérience donnent à penser que l’utilisation

de la mirtazapine

chez des personnes âgées pourrait être associée à des différences en matière

d’innocuité ou d’efficacité. Le lecteur trouvera de plus amples détails dans les sections

appropriées (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Somnolence;

Populations particulières, Personnes âgées (> 65 ans); POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières,

Personnes âgées).

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Enfants (< 18 ans) :

L’emploi de Dom-MIRTAZAPINE

n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de

modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation,

voir

également les

sections EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations

particulières, Enfants).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité : Dom-MIRTAZAPINE (mirtazapine) est contre-indiqué chez les patients qui

présentent une hypersensibilité connue au médicament ou à l’une ou l’autre de ses composantes.

Voir

la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour

connaître la liste complète des ingrédients.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : Chez les patients qui reçoivent des agents qui peuvent

avoir des répercussions sur le système sérotoninergique, administrés en concomitance avec un

inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO), des cas de réactions graves, parfois mortelles, ont

été signalés, incluant l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l’instabilité autonome pouvant être

accompagnée de fluctuations rapides des signes vitaux et des changements de l’état mental,

notamment une agitation extrême évoluant en délire et en coma. Ces réactions ont aussi été

signalées chez des patients qui ont récemment cessé de prendre un inhibiteur sélectif du

recaptage de la sérotonine (ISRS) et qui ont commencé à prendre un inhibiteur de la MAO.

Certains cas présentaient des caractéristiques semblables à un syndrome sérotoninergique ou à un

syndrome neuroleptique malin (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux,

Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin). Il ne faut donc pas administrer

Dom-MIRTAZAPINE

en concomitance avec un inhibiteur de la MAO (incluant le linézolide,

un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant],

qui sont des exemples d’inhibiteurs de la MAO moins connus) ou dans les deux semaines au

minimum qui suivent la fin d’un traitement à un inhibiteur de la MAO. Le traitement avec Dom-

MIRTAZAPINE

doit alors être entrepris avec prudence, et la dose augmentée graduellement

jusqu’à l’obtention de la réponse optimale. Il ne faut pas administrer d’inhibiteur de la MAO dans

les deux semaines qui suivent la fin du traitement avec Dom-MIRTAZAPINE.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

LIEN POSSIBLE AVEC LA MANIFESTATION DE MODIFICATIONS DU

COMPORTEMENT ET DE L’ÉMOTIVITÉ, Y COMPRIS L’AUTOMUTILATION

Chez l’enfant : données d’études cliniques contrôlées par placebo

Des analyses récentes de bases de données d’études cliniques contrôlées par placebo

ayant porté sur l’innocuité des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

(ISRS) et d’autres antidépresseurs plus récents donnent à penser que l’utilisation de

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ces médicaments – comparée à un placebo – chez des patients de moins de 18 ans

peut être liée à des modifications du comportement et de l’émotivité, notamment à

un risque accru d’idées et de comportements suicidaires.

Les faibles effectifs des bases de données, de même que la variabilité des taux

obtenus avec le placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les

profils d’innocuité relatifs de ces médicaments.

Chez l’adulte et chez l’enfant : données supplémentaires

Il existe des études cliniques et des rapports de pharmacovigilance sur les ISRS et les

autres antidépresseurs plus récents, autant chez l’enfant que chez l’adulte, faisant

état de manifestations indésirables sévères typiques d’agitation couplées à de

l’automutilation ou à un comportement néfaste envers les autres. Les manifestations

indésirables d’agitation comprennent : akathisie, agitation, désinhibition, labilité

émotionnelle, hostilité, agression et dépersonnalisation. Dans certains cas, elles se

sont produites dans les quelques semaines suivant le début du traitement.

Il est recommandé de surveiller étroitement les patients de tous âges, à la recherche d’idées

suicidaires et d’autres indicateurs possibles d’un comportement suicidaire. Il faut

notamment être à l’affût de toute modification comportementale et émotionnelle

caractérisée par une agitation.

Symptômes de sevrage

On NE DOIT PAS interrompre brusquement le traitement des patients qui prennent Dom-

MIRTAZAPINE

à cause du risque de symptômes de sevrage. Au moment où le médecin

décide d'interrompre la prise d'un ISRS ou d’un autre antidépresseur plus récent, il est

recommandé de procéder à la réduction graduelle de la dose plutôt qu’à l’interruption

brutale du traitement.

Lactose

Le lactose est l’un des ingrédients non médicinaux que renferment les comprimés Dom-

MIRTAZAPINE. Par conséquent, les patients qui présentent les troubles héréditaires rares que

sont l’intolérance au galactose ou le syndrome de malabsorption du glucose-galactose devraient

s’abstenir de prendre des comprimés Dom-MIRTAZAPINE.

Agranulocytose

Lors des études cliniques de précommercialisation, deux patients (dont l’un était atteint du

syndrome de Gougerot-Sjögren) sur 2 796 traités avec les comprimés de mirtazapine

ainsi

qu’un patient traité à l’imipramine ont présenté une agranulocytose. Dans ces trois cas, ce

trouble a disparu après l’interruption du traitement. Au cours de la période suivant la

commercialisation du produit, de très rares cas d’agranulocytose – la plupart du temps réversible

– ont été signalés, mais certains se sont révélés mortels. Les cas de mortalité ont pour la

plupart été observés chez des patients de plus de 65 ans. Cependant, au moins un décès a été

observé chez un sujet plus jeune. Les patients qui doivent amorcer un traitement avec Dom-

MIRTAZAPINE

doivent être informés du risque d'agranulocytose, et ils doivent communiquer

avec leur médecin s’ils présentent des signes d’infection tels que fièvre, frissons, mal de gorge et

ulcération des muqueuses. En cas de maux de gorge, de fièvre, de stomatite ou d’autres signes

d’infection ainsi que d’une faible numération des globules blancs, il faut interrompre le

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traitement avec les comprimés Dom-MIRTAZAPINE

et surveiller le patient de près.

Arrêt du traitement par Dom-MIRTAZAPINE

Lors de l'arrêt du traitement, il faut surveiller les patients en raison des symptômes de sevrage

éventuels, entre autres, étourdissements, rêves anormaux, perturbations sensorielles (y compris

paresthésie et sensations de choc électrique), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées,

tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou d'autres symptômes qui pourraient être

cliniquement significatifs (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES). On recommande, si possible, de

réduire la dose graduellement sur plusieurs semaines plutôt que de cesser brusquement la prise du

médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après une baisse de la dose ou l'arrêt du

traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en fonction de la réponse clinique du

patient (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les précautions supplémentaires qui s’imposent sont présentées ci-après.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir

la section TOXICOLOGIE pour connaître les résultats des études réalisées auprès

d’animaux.

Système cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT / torsade de pointes : Des cas d’allongement de l’intervalle

QT, de torsade de pointes, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire, d’arrêt

cardiaque et de mort subite ont été rapportés après la commercialisation de la mirtazapine. Dans la

plupart des cas, les événements sont survenus après une surdose ou chez des patients présentant

d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’administration

concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (

voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et SURDOSAGE). Il faut user de

prudence lorsque Dom-MIRTAZAPINE est prescrit à des patients atteints d’une maladie

cardiovasculaire connue ou présentant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle

QT, et lorsqu’il est administré conjointement avec d’autres médicaments que l’on croit associés à

un allongement de l’intervalle QTc. Les torsades de pointes peuvent être asymptomatiques ou être

associées à des symptômes, comme des étourdissements, des palpitations, une syncope ou des

convulsions. Lorsqu’elles persistent, les torsades de pointes peuvent causer une fibrillation

ventriculaire et une mort subite d’origine cardiaque.

L’effet de la mirtazapine sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude clinique

contrôlée par placebo et par comparateur actif (moxifloxacine à 400 et à 800 mg) et menée avec

répartition aléatoire auprès de 54 volontaires sains à l’aide d’une analyse du lien entre l’exposition

et la réponse au médicament. Cette étude a permis de mettre en évidence que la mirtazapine,

administrée à raison de 45 mg (dose thérapeutique) ou de 75 mg (dose supérieure à la dose

thérapeutique), contrairement à la moxifloxacine, n’avait aucun effet cliniquement significatif sur

l’intervalle QTc.

Étant donné que des cas de torsade de pointes, y compris une fibrillation ventriculaire et une mort

subite, ont été rapportés après la commercialisation de Dom-MIRTAZAPINE, il faut toutefois

tenir compte du fait que, dans certaines situations, ces événements pourraient survenir pendant un

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traitement avec la mirtazapine.

Cholestérol et triglycérides : Des études américaines contrôlées et de courte durée ont révélé une

hausse de la cholestérolémie, en l’absence de jeûne, à plus de 20 % au-dessus de la limite

supérieure de la normale chez 15 % des patients traités avec la mirtazapine, contre 7 % pour

le placebo. Dans ces mêmes études, la triglycéridémie, en l’absence de jeûne, a atteint plus

de 500 mg/dL chez 6 % des patients prenant la mirtazapine, contre 3 % pour le placebo.

Maladies concomitantes

Administration à des patients atteints d’une maladie concomitante : L’expérience clinique est

limitée quant à l’administration de mirtazapine

à des patients atteints d’une maladie systémique

concomitante. Par conséquent, il faut être prudent quand on prescrit Dom-MIRTAZAPINE

des patients atteints de maladies ou de troubles qui influent sur le métabolisme ou les réponses

hémodynamiques.

Antécédents de maladies cardiovasculaires

La mirtazapine

n’a pas été évalué systématiquement ou utilisé assez abondamment chez des

patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou d’autres affections cardiaques

sérieuses. Lors des premières études de pharmacologie clinique, La mirtazapine

a été associé à

une hypotension orthostatique importante chez des volontaires en bonne santé. On a rarement

signalé une hypotension orthostatique chez des patients souffrant de dépression. Il faut faire

preuve de prudence lorsqu’on utilise Dom-MIRTAZAPINE

chez des patients atteints de

maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires pouvant être aggravées par l’hypotension

(antécédents d’infarctus du myocarde, angine ou accident ischémique cérébral) et de troubles

prédisposant à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement antihypertenseur).

Dépendance/tolérance

Dépendance physique et psychologique : La possibilité que la mirtazapine

entraîne des abus,

une tolérance ou une dépendance physique n’a pas été étudiée systématiquement, ni chez les

animaux, ni chez les humains. Bien que les études cliniques n’aient révélé aucune tendance à

susciter des comportements de recherche de drogue, ces observations n’étaient pas

systématiques et il est impossible de prédire, à partir de cette expérience restreinte, dans quelle

mesure un médicament qui agit sur le SNC risque d’être mal utilisé ou de faire l’objet d’abus,

une fois mis en marché. Pour cette raison, il faut soigneusement évaluer les patients pour

dépister toute toxicomanie et, le cas échéant, ces patients doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite quant à l’abus ou à la mauvaise utilisation de la mirtazapine

(p. ex.,

l’apparition d’une tolérance, l’augmentation de la dose ou un comportement de recherche de

drogue).

Système endocrinien/métabolisme

Augmentation de l’appétit et gain pondéral : Des études contrôlées de courte durée menées aux

É.-U. ont permis de constater que la prise de la mirtazapine

entraînait une augmentation de

l’appétit chez 17 % des patients et un gain pondéral chez 12 %, contre 2 %, dans les deux cas,

chez les patients ayant pris un placebo. Dans ces mêmes études, un gain pondéral ≥ 7 % s’est

produit chez 7,5 % des patients prenant la mirtazapine, contre 0 % pour le placebo. Le gain

pondéral moyen dans les études contrôlées de longue durée aux É.-U. était d’environ 3,6 kg (8 lb)

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sur 28 semaines.

Diabète : La prudence s’impose pour le traitement des patients atteints de diabète. Les

antidépresseurs peuvent altérer la maîtrise glycémique chez les patients diabétiques. Il peut être

nécessaire d'ajuster la dose d’insuline ou de l’hypoglycémiant oral, et une surveillance étroite est

recommandée.

Hyponatrémie : De très rares cas d’hyponatrémie ont été rapportés avec l’utilisation de la

mirtazapine. On doit user de prudence chez les patients à risque, notamment chez les personnes

âgées ou les patients qui reçoivent conjointement des médicaments reconnus pour causer une

hyponatrémie.

Appareil génito-urinaire

Bien que la mirtazapine ne présente qu’une très faible activité anticholinergique, la prudence

s’impose pour le traitement des patients présentant des troubles mictionnels, tels que ceux causés

par l’hypertrophie de la prostate.

Fonction hématologique

Voir

la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Agranulocytose.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Atteinte hépatique : La concentration plasmatique de la mirtazapine s’élève chez les patients

atteints d’insuffisance hépatique modérée et grave (

voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières). Chez de tels patients,

une augmentation de la dose doit se faire sous étroite surveillance (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Hausses des taux de transaminases : Dans des études américaines contrôlées et de courte durée,

on a constaté des hausses importantes, sur le plan clinique, du taux d’ALT (SGPT) (3 fois la

valeur normale) chez 2 % des patients traités avec la mirtazapine

et chez 0 % de ceux prenant

le placebo. La plupart des patients n’ont pas manifesté de signes ou de symptômes associés à

une fonction hépatique altérée. Alors que quelques patients ont dû abandonner le traitement en

raison d’augmentations du taux d’ALT, d’autres l’ont poursuivi et leurs taux d’enzymes sont

redevenus normaux durant le traitement. Il faut utiliser la mirtazapine avec prudence chez les

patients dont la fonction hépatique est altérée (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Ictère : Si un ictère apparaît, il convient de mettre fin au traitement.

Système nerveux

Somnolence : Lors d’études américaines contrôlées et de courte durée, on a observé un effet de

somnolence accompagnant la prise des comprimés de mirtazapine

chez 54 % des patients,

contre 18 % pour le placebo. Dans ces études, la somnolence a entraîné l’abandon du

traitement chez 10 % des patients recevant de la mirtazapine, contre 2 % pour ceux du groupe

placebo. La mirtazapine

peut altérer les fonctions mentales ou motrices en raison de son effet

sédatif marqué. Il faut donc conseiller aux patients d’éviter les activités dangereuses, telles que la

conduite automobile ou l’utilisation de machines dangereuses, jusqu’à ce qu’ils soient

raisonnablement sûrs que Dom-MIRTAZAPINE

ne nuit pas à leur capacité de se livrer à ces

activités sans danger.

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Akathisie/instabilité psychomotrice

L’utilisation d’antidépresseurs a été associée à l’apparition d’une akathisie, un trouble caractérisé

par une instabilité subjective déplaisante ou pénible et par le besoin de bouger, souvent

accompagné d’une incapacité à rester immobile ou assis. Ces symptômes sont plus susceptibles

d’apparaître pendant les premières semaines du traitement. Chez les patients qui présentent ces

symptômes, une augmentation de la dose peut être nocive.

Étourdissements : Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, des étourdissements

ont été liés à la prise de mirtazapine

chez 7 % des patients, contre 3 % pour le placebo.

Activation d’une manie ou d’une hypomanie : Dans toutes les études, contrôlées ou non,

menées aux É.-U., des accès maniaques ou hypomaniaques se sont produits chez environ 0,2 %

(3/1 299) des patients traités avec la mirtazapine. Bien que la fréquence de tels accès ait été très

faible durant le traitement avec la mirtazapine, il faut faire preuve de prudence pour les

patients ayant des antécédents de manie ou d’hypomanie.

Crises convulsives : Lors des études cliniques de précommercialisation, une seule crise

convulsive a été signalée parmi les 2 796 patients américains et non américains traités avec la

mirtazapine. Cependant, aucune étude contrôlée n’a été menée avec des patients ayant des

antécédents de crises convulsives. Pour cette raison, il faut utiliser Dom-MIRTAZAPINE

avec

prudence chez des patients ayant de tels antécédents.

Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin : Des événements ressemblant à

un syndrome sérotoninergique ou à un syndrome neuroleptique malin sont survenus, à de rares

occasions, en association avec le traitement au moyen de la mirtazapine, particulièrement lorsque

la mirtazapine

est administré en concomitance avec d’autres agents sérotoninergiques et/ou

neuroleptiques/antipsychotiques. Comme ces syndromes pourraient entraîner des états pouvant

mettre la vie des patients en danger, il faut cesser le traitement avec Dom-MIRTAZAPINE

les patients présentent une combinaison de symptômes pouvant inclure l’hyperthermie, la rigidité,

la myoclonie, l’instabilité autonome pouvant être accompagnée de fluctuations rapides des signes

vitaux et des changements de l’état mental, notamment une confusion, de l’irritabilité, une

agitation extrême évoluant en délire et en coma, et il faut entreprendre un traitement

symptomatique de soutien. En raison du risque d’apparition de syndrome sérotoninergique ou de

syndrome neuroleptique malin, il ne faut pas administrer Dom-MIRTAZAPINE

concomitance avec un inhibiteur de la MAO (incluant le linézolide, un antibiotique, et le chlorure

de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant]¸ qui sont des exemples

d’inhibiteurs de la MAO moins connus) ou un précurseur de la sérotonine (tels que le L-

tryptophane et l’oxitriptan) et il faut l’utiliser avec prudence chez les patients qui prennent

d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, lithium, tramadol, millepertuis et la plupart des

antidépresseurs tricycliques) ou des neuroleptiques/antipsychotiques (

voir

CONTRE-

INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles ophtalmiques

La prudence s’impose pour le traitement des patients atteints de glaucome aigu à angle étroit et

présentant une pression intraoculaire élevée.

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Troubles psychiatriques

Suicide : La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et

de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce que le trouble dépressif se

résorbe sensiblement. Comme c’est le cas pour tout patient traité avec des antidépresseurs, les

patients à risque élevé doivent être surveillés de près au stade initial de la pharmacothérapie.

Comme il est possible de n’observer aucune amélioration pendant les premières semaines de

traitement, et au-delà, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce

qu’une amélioration soit constatée. D’après l’expérience clinique générale, le risque de suicide

peut augmenter pendant les stades précoces du rétablissement. On sait que les patients qui ont des

antécédents d’actes suicidaires ou ceux qui démontrent un degré élevé d’idées suicidaires avant

d’amorcer le traitement présentent un risque accru de pensées suicidaires ou de tentatives de

suicide, et ils doivent par conséquent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.

De plus, une méta-analyse d’études contrôlées par placebo chez des adultes atteints de troubles

psychiatriques prenant des antidépresseurs réalisée par la FDA a montré un risque accru de

comportement suicidaire avec les antidépresseurs, comparativement au placebo, chez les patients

de moins de 25 ans.

Il faut prescrire la plus faible dose de Dom-MIRTAZAPINE, conformément aux pratiques de

bonne gestion des patients, de façon à réduire le risque de surdose (

voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de modifications du

comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation).

Fonction rénale

Insuffisance rénale et hépatique : Des hausses des concentrations plasmatiques de la

mirtazapine se produisent chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et grave et, dans

une moindre mesure, dans les cas d’insuffisance hépatique (

voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières). Chez de tels patients,

une augmentation de la dose doit se faire sous étroite surveillance (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Populations particulières

Femmes enceintes : L’innocuité de la mirtazapine

pendant la grossesse n’a pas été démontrée.

Il ne devrait donc pas être administré à des femmes en âge de procréer ou qui allaitent, à moins

que, de l’avis du médecin traitant, les avantages attendus pour la patiente ne dépassent les risques

possibles courus par l’enfant ou le fœtus.

Complications vers la fin du troisième trimestre de la grossesse suivant l’exposition aux

antidépresseurs les plus récents :

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés vers la fin du

troisième trimestre de la vie intra-utérine à un ISRS ou à d'autres antidépresseurs plus récents,

comme la mirtazapine, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée,

une aide respiratoire et une alimentation par intubation. Ces complications peuvent se produire

immédiatement après l'accouchement. Les observations cliniques signalées comptaient : détresse

respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, température instable, difficultés à s’alimenter,

vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, bougeotte,

irritabilité et pleurs constants. La fréquence des symptômes peut varier d'un médicament à

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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l'autre. Ces caractéristiques correspondent soit à un effet toxique direct des ISRS et autres

antidépresseurs plus récents, ou – peut-être – à une réaction de sevrage. Il est à noter que,

dans certains cas, le portrait clinique correspond au syndrome sérotoninergique (

voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/Syndrome

neuroleptique malin). Le médecin traitant une femme enceinte par Dom-MIRTAZAPINE

pendant le troisième trimestre doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles

de ce traitement (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Aucune femme enceinte n’a été exposée au médicament durant les études cliniques réalisées.

Femmes qui allaitent : L’innocuité de la mirtazapine

pendant l’allaitement n’a pas été établie.

Les données chez l’animal et les données limitées chez l’humain montrent la présence de faibles

concentrations de mirtazapine dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou d’abandonner le

traitement avec Dom-MIRTAZAPINE

ou de poursuivre ou d’abandonner l’allaitement doit être

prise en tenant compte des bienfaits et des risques éventuels pour la mère et le nourrisson.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la mirtazapine

chez les enfants de moins de

18 ans n’ont pas été établies. Dom-MIRTAZAPINE

n'est pas indiqué chez les patients de moins

de 18 ans (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la

manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation;

EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières,

Enfants).

Il n’existe aucune donnée d'innocuité au long cours, concernant la croissance, la maturation et le

développement cognitif et comportemental chez les enfants et chez les adolescents.

Personnes âgées (> 65 ans) : Des études de pharmacocinétique ont révélé une clairance réduite

chez les personnes âgées, la clairance la plus faible ayant été observée chez les femmes. Les

patients âgés pourraient être plus vulnérables aux effets indésirables tels que la somnolence, les

étourdissements ou la confusion. Il ne faut augmenter le titrage de la dose qu’avec prudence

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux,

Somnolence).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement

Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, 16 % des patients qui ont reçu les

comprimés de mirtazapine

ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable,

contre 7 % pour le placebo. L’événement indésirable responsable de plus de 5 % des abandons du

traitement à la mirtazapine

était la somnolence (10 %).

Effets indésirables fréquemment observés aux É.-U. lors d’études cliniques contrôlées de

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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courte durée : Les effets indésirables observés le plus souvent en rapport avec le traitement

au moyen de la mirtazapine

(chez 5 % ou plus des sujets traités avec la mirtazapine

et au moins

deux fois plus fréquents que chez les sujets prenant un placebo) ont été la somnolence (54 % vs

18 %), l’augmentation de l’appétit (17 % vs 2 %), le gain pondéral (12 % vs 2 %) et les

étourdissements (7 % vs 3 %).

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d'effets

indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être

comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés

d'études cliniques s'avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et

leurs taux approximatifs.

Effets indésirables survenus chez 1 % ou plus des patients traités avec la mirtazapine : Le

tableau ci-après présente les événements indésirables qui se sont produits chez 1 % ou plus des

patients traités avec la mirtazapine

(et plus souvent que chez les patients recevant un placebo)

ayant participé à des études américaines de courte durée et contrôlées par placebo, où la dose

quotidienne allait de 5 à 60 mg. Les chercheurs ont signalé ces événements indésirables

cliniques avec leurs propres termes. Ces événements indésirables ont ensuite été classés en

fonction de la terminologie COSTART.

En prescrivant ce médicament, le médecin doit savoir que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés

pour prévoir l’incidence des effets secondaires dans la pratique courante alors que les

caractéristiques des patients et divers facteurs diffèrent de ceux qui étaient présents lors des

études cliniques. De façon analogue, les fréquences citées ne peuvent pas se comparer aux

chiffres obtenus dans les autres recherches comportant différents traitements, différentes

utilisations et différents chercheurs. Les chiffres cités donnent toutefois au médecin quelques

indications lui permettant d’évaluer approximativement le rôle relatif des facteurs liés aux

médicaments ou d’autres facteurs non médicamenteux contribuant au taux d’incidence des effets

secondaires dans la population étudiée.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Tableau 1 : Incidence des effets cliniques indésirables (≥ 1 % pour la mirtazapine)

dans les études cliniques

américaines de courte durée et contrôlées par placebo

1, 2, 3

Effets indésirables selon le système

physiologique

Mirtazapine

N = 453

Placebo

N = 361

Organisme entier

Asthénie

34 (8 %)

17 (5 %)

Syndrome grippal

22 (5 %)

9 (3 %)

Douleurs dorsales

9 (2 %)

3 (1 %)

Appareil digestif

Sécheresse buccale

112 (25 %)

54 (15 %)

Augmentation de l’appétit

76 (17 %)

7 (2 %)

Constipation

57 (13 %)

24 (7 %)

Métabolisme et nutrition

Gain pondéral

54 (12 %)

6 (2 %)

Œdème périphérique

11 (2 %)

4 (1 %)

Œdème

6 (1 %)

1 (0 %)

Appareil musculosquelettique

Myalgie

9 (2 %)

3 (1 %)

Système nerveux

Somnolence

243 (54 %)

65 (18 %)

Étourdissements

33 (7 %)

12 (3 %)

Rêves anormaux

19 (4 %)

5 (1 %)

Pensée anormale

15 (3 %)

4 (1 %)

Tremblements

7 (2 %)

2 (1 %)

Confusion

9 (2 %)

1 (0 %)

Appareil respiratoire

Dyspnée

5 (1 %)

1 (0 %)

Appareil génito-urinaire

Pollakiurie

8 (2 %)

5 (1 %)

N = nombre de patients

Pourcentages arrondis à l’entier le plus près.

Effets dont l’incidence était plus élevée pour le placebo que pour la mirtazapine

: infections, douleurs,

céphalées, nausées, diarrhée et insomnie.

Effets dont l’incidence était comparable pour la mirtazapine

et pour le placebo : douleurs thoraciques,

palpitations, tachycardie, hypotension posturale, dyspepsie, flatulences, baisse de la libido, hypertonie, nervosité,

rhinite, pharyngite, transpiration, amblyopie, acouphène et altération du goût.

On a constaté une adaptation à certains effets indésirables au cours de la thérapie (p. ex.,

augmentation de l’appétit, étourdissements et somnolence.)

Modification de l’ECG : Les électrocardiogrammes de 338 patients traités avec la mirtazapine

et de 261 patients ayant reçu un placebo dans des études américaines contrôlées de courte durée

ont été analysés, et la méthode de Fridericia a été utilisée pour le calcul du QTc. On n’a pas

constaté d’allongement du QTc ≥ 500 ms chez les patients traités à la mirtazapine. La variation

moyenne du QTc était de +1,6 ms pour la mirtazapine et de

-3,1 ms pour le placebo. La mirtazapine a été associée à une augmentation moyenne de la

fréquence cardiaque de 3,4 battements/minute contre 0,8 battement/minute pour le placebo. On

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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ne connaît pas l’importance clinique de ces changements.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Lors d’études cliniques, contrôlées ou non, menées à l’échelle mondiale, la mirtazapine a été

administrée

à 2 796 patients. La liste des effets qui suit comprend ceux qui, d’après le

chercheur, étaient des effets cliniques indésirables. Les chercheurs ont employé les termes de leur

choix pour les décrire. C’est pourquoi il n’est pas possible d’évaluer avec précision la proportion

des patients qui ont connu certains événements indésirables sans d’abord les regrouper pour avoir

un plus petit nombre de catégories normalisées. Il est important de souligner que, bien que ces

effets soient survenus pendant le traitement avec la mirtazapine, ils ne sont pas nécessairement

liés au médicament. Après la liste des effets indésirables, l’incidence des résultats anormaux

d’analyses de laboratoire cliniquement significatifs obtenus pour ≥ 1 % des patients est

présentée.

La liste qui suit présente les effets indésirables observés par les chercheurs et renommés selon

la terminologie COSTART. Ces effets sont groupés par catégories selon le système physiologique

dont ils relèvent et sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon les définitions

suivantes : les effets indésirables fréquents sont ceux qui se sont produits une fois ou plus

chez au moins 1 patient sur 100; les effets peu fréquents sont ceux qui se sont produits chez

1/100 à 1/1 000 patients; les effets rares sont ceux qui se sont produits chez moins de 1/1 000

patients. Seuls les effets indésirables qui ne figurent pas au tableau 1 font partie de cette liste. Les

effets indésirables ayant une importance clinique majeure sont décrits dans la section MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Organisme entier : fréquents : malaise, douleurs abdominales, syndrome abdominal aigu; peu

fréquents : frissons, fièvre, œdème facial, ulcères, réaction de photosensibilité, raideur de la

nuque, douleurs de la nuque, abdomen distendu; rares : cellulite, douleurs thoraciques

rétrosternales.

Système cardiovasculaire : fréquents : hypertension, vasodilatation; peu fréquents : angine de

poitrine, infarctus du myocarde, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, syncope, migraine,

hypotension; rares : arythmie auriculaire, bigéminisme, céphalée vasculaire, embolie pulmonaire,

ischémie cérébrale, cardiomégalie, phlébite, insuffisance ventriculaire gauche.

Appareil digestif : fréquents : vomissements, anorexie; peu fréquents : éructation, glossite,

cholécystite, nausées et vomissements, hémorragie gingivale, stomatite, colite, résultats anormaux

aux tests de la fonction hépatique; rares : décoloration de la langue, stomatite ulcéreuse,

hypertrophie des glandes salivaires, salivation accrue, occlusion intestinale, pancréatite, stomatite

aphteuse, cirrhose du foie, gastrite, gastro-entérite, muguet, œdème de la langue.

Système endocrinien : rares : goitre, hypothyroïdie.

Systèmes sanguin et lymphatique : rares : lymphadénopathie, leucopénie, pétéchies, anémie,

thrombopénie, lymphocytose, pancytopénie.

Métabolisme et nutrition : fréquent : soif; peu fréquents : déshydratation, perte de poids;

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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rares : goutte, augmentation du taux de SGOT, cicatrisation anormale, augmentation du taux de

phosphatase acide, augmentation du taux de SGPT, diabète sucré.

Appareil musculosquelettique : fréquents : myasthénie, arthralgie; peu fréquents : arthrite,

ténosynovite; rares : fracture pathologique, fracture ostéoporotique, douleurs aux os, myosite,

rupture de tendon, arthrose, bursite.

Système nerveux : fréquents : hypoesthésie, apathie, dépression, hypokinésie, vertige, secousses

musculaires, agitation, anxiété, amnésie, hyperkinésie, paresthésie; peu fréquents : agressivité,

ataxie, délire, illusions, dépersonnalisation, dyskinésie, syndrome extrapyramidal, augmentation

de la libido, coordination anormale, dysarthrie, hallucinations, réactions maniaques, névrose,

dystonie, hostilité, amélioration des réflexes, labilité émotionnelle, euphorie, réactions

paranoïaques; rares : aphasie, nystagmus, akathisie, stupeur, démence, diplopie, toxicomanie,

paralysie, convulsion de type grand mal, hypotonie, myoclonie, dépression psychotique,

syndrome de sevrage.

Appareil respiratoire : fréquents : toux plus fréquente, sinusite; peu fréquents : épistaxis,

bronchite, asthme, pneumonie; rares : asphyxie, laryngite, pneumothorax, hoquet.

Peau et structures cutanées : fréquents : prurit, éruption cutanée; peu fréquents : acné,

dermatite exfoliative, peau sèche, herpès, alopécie; rares : urticaire, zona, hypertrophie cutanée,

séborrhée, ulcère de la peau.

Organes sensoriels : peu fréquents : douleurs aux yeux, accommodation anormale,

conjonctivite, surdité, kératoconjonctivite, sécrétion anormale de larmes, glaucome, hyperacousie,

otalgie; rares : blépharite, surdité transitoire partielle, otite moyenne, agueusie, parosmie.

Appareil génito-urinaire : fréquent : infections urinaires; peu fréquents : calculs rénaux,

cystite, dysurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, vaginite, hématurie, douleurs

mammaires, aménorrhée, dysménorrhée, leucorrhée, impuissance; rares : polyurie, urétrite,

métrorragie, ménorragie, éjaculation anormale, engorgement mammaire, gonflement des seins,

miction impérieuse.

Enfants

Les effets indésirables suivants ont été observés fréquemment au cours d’études cliniques chez les

enfants : un gain de poids significatif (≥ 7 %) a été observé chez 48,8 % des sujets traités au

moyen de mirtazapine comparativement à 5,7 % dans le groupe placebo; de l’urticaire (11,8 %

vs

6,8 %) et de l’hypertriglycéridémie (2,9 %

vs

0 %) ont aussi été observés fréquemment (

voir

aussi

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières,

Enfants).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Anomalies des constantes biologiques : L’élévation des taux de cholestérol, de glucose sérique

et de triglycérides a été observée le plus souvent parmi les anomalies des constantes biologiques

relevées lors des études américaines.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Les échantillons plasmatiques ont été prélevés chez des patients qui n’avaient pas jeûné; or, ces

paramètres sont modifiés par l’apport alimentaire. Les patients traités avec la mirtazapine

avaient plus d’appétit et ont pris du poids, donc étaient plus susceptibles d’avoir consommé

davantage d’aliments. L’augmentation de l’apport alimentaire pourrait expliquer la hausse des

taux de triglycérides et de cholestérol. De plus, les données sur le rapport LDL/HDL, obtenues

auprès d’un petit nombre de patients, portent à croire que la mirtazapine

n’influe pas sur le

métabolisme des matières grasses; ainsi, la hausse des taux de triglycérides et de cholestérol

refléterait l’augmentation de l’apport alimentaire.

De légers changements de la fonction hépatique se manifestent par des hausses des taux

d’enzymes hépatiques. Ces changements sont toutefois temporaires et légers et ne devraient pas

influer négativement sur la fonction hépatique. Les taux d’abandons précoces du traitement en

raison d’anomalies des concentrations d’enzymes hépatiques ont été de 1,7 % pour la

mirtazapine

et de 1,1 % pour le placebo.

L’incidence de neutropénies dans toutes les études cliniques sur la mirtazapine

était de 1,5 %.

La majorité des cas de neutropénie observés étaient légers, isolés et non progressifs (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Effets indésirables signalés après la commercialisation de la mirtazapine

Les effets indésirables rapportés depuis la mise en marché ayant un lien temporel, mais pas

nécessairement causal, avec la mirtazapine et qui n’ont pas été signalés dans le cadre des études

cliniques.

Les effets indésirables sont présentés selon la catégorie système-organe appropriée.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : aplasie médullaire (granulopénie,

agranulopénie, anémie aplasique) (

voir

également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Généralités, Agranulocytose) et éosinophilie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyponatrémie.

Troubles psychiatriques : insomnie, cauchemars, instabilité psychomotrice, idées suicidaires et

comportements suicidaires.

Troubles du système nerveux : céphalées, paresthésie buccale, syndrome sérotoninergique,

syndrome des jambes sans repos, syncope, léthargie et sédation.

Investigations : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiographie, élévation des taux de

créatine kinase.

Troubles cardiaques : arrêt cardiaque, syndrome du long QT, torsade de pointes (

voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Allongement de l’intervalle QT/torsade de pointes), mort

subite, arythmie ventriculaire (torsade de pointes), fibrillation ventriculaire, tachycardie

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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ventriculaire.

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique.

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, œdème buccal et hypoesthésie buccale.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, dermite bulleuse,

érythème polymorphe et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : rhabdomyolyse.

Troubles généraux et réactions au site d'administration : œdème généralisé et local et fatigue.

Effets indésirables suivant l'arrêt du traitement (ou la réduction de la dose)

Des manifestations indésirables ont été signalées lors de l'arrêt du traitement avec la

mirtazapine

(particulièrement dans les cas de cessation brusque du traitement), notamment :

étourdissements, rêves anormaux, perturbations sensorielles (y compris paresthésie et sensations

de choc électrique), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées,

vomissements, transpiration ou d'autres symptômes qui pourraient être cliniquement significatifs

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut surveiller l'apparition des symptômes décrits ci-dessus ou de tout autre symptôme. On

recommande, si possible, de réduire la dose graduellement sur plusieurs semaines plutôt que de

cesser brusquement la prise du médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après une

baisse de la dose ou l'arrêt du traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en

fonction de la réponse clinique du patient. En général, ces manifestations sont spontanément

résolutives. Les symptômes associés à l'arrêt du traitement ont également été signalés avec

d'autres antidépresseurs comportant des effets sérotoninergiques (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses importantes

Inhibiteurs de la monoamine oxydase :

voir

CONTRE-INDICATIONS

Aperçu

Quel que soit le médicament, il existe un risque d’interaction par divers mécanismes (p. ex.,

pharmacodynamie, inhibition ou synergie pharmacocinétique) (

voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La biotransformation et les paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine peuvent être

modifiés par l’induction ou l’inhibition des enzymes qui métabolisent les médicaments.

La mirtazapine est métabolisée en grande partie par les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4, et dans

une moindre mesure, par le CYP1A2.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : L’utilisation concomitante de Dom-MIRTAZAPINE

et d’un inhibiteur de la monoamine oxydase (incluant le linézolide, un antibiotique, et le

chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant], qui sont des

exemples d’inhibiteurs de la MAO moins connus) est contre-indiquée en raison des

réactions graves potentielles ayant des caractéristiques semblables au syndrome

sérotoninergique ou au syndrome neuroleptique malin (

voir

CONTRE-INDICATIONS et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome

sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin).

Médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT : L’administration

concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QTc (p. ex., certains antipsychotiques et

antibiotiques) et une surdose de mirtazapine peuvent accroître le risque d’allongement de

l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire (p. ex., torsades de pointes).

Diazépam : Il a été démontré que l’amoindrissement des capacités motrices produit par la

mirtazapine

s’ajoute à celui qu’entraîne le diazépam. Pour cette raison, il faut conseiller aux

patients d’éviter de prendre du diazépam ou d’autres médicaments semblables en même temps

que Dom-MIRTAZAPINE.

Inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450

Inducteurs du CYP3A4 (aux fins de ces études, les deux médicaments ont été utilisés à

l’état d’équilibre)

Phénytoïne : Chez des hommes en bonne santé (n = 18), la phénytoïne (à 200 mg par

jour) a entraîné une hausse de la clairance de la mirtazapine (à 30 mg par jour), ce qui

a réduit de moitié la concentration plasmatique de mirtazapine. En revanche, celle-ci n’a

pas modifié notablement les paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne. Lors de

l’utilisation concomitante des deux agents, 3 patients sur 19 ont éprouvé de la fatigue, et 1

sur 19 a vu apparaître une éruption cutanée (à noter : aucun patient n’avait présenté de

fatigue ou d’éruption cutanée lorsque les agents étaient employés seuls). L’éruption

cutanée était si intense qu’on a dû retirer le patient de l’étude.

Carbamazépine : Chez des hommes en bonne santé (n = 24), la carbamazépine (à 400 mg

2 f.p.j.) a fait augmenter la clairance de la mirtazapine (à 15 mg 2 f.p.j.), ce qui a réduit de

moitié la concentration plasmatique de mirtazapine.

Lorsqu’on ajoute de la phénytoïne, de la carbamazépine ou un autre inducteur du métabolisme

hépatique (comme la rifampicine) à la mirtazapine, il pourrait se révéler nécessaire d’augmenter

la dose de mirtazapine. Par contre, lorsqu’on cesse d’administrer ces agents, il convient de réduire

la dose de mirtazapine.

Inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450

Cimétidine : Chez des hommes en bonne santé (n = 12), lorsque la cimétidine (à 800 mg 2 f.p.j.)

a été administrée à l’état d’équilibre avec de la mirtazapine (à 30 mg par jour) également à l’état

d’équilibre, l’aire sous la courbe (ASC) de la mirtazapine a augmenté de quelque 60 %. Par

ailleurs, la mirtazapine n’a pas modifié de manière significative les paramètres

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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pharmacocinétiques de la cimétidine. Les effets secondaires observés durant l’utilisation

concomitante comprenaient la somnolence (10 patients sur 12 [1 cas d’intensité modérée],

comparativement à 7 patients sur 12 lorsque la mirtazapine était administrée seule et à aucun

patient lorsque la cimétidine était administrée seule), l’arythmie (2 patients sur 12,

comparativement à aucun cas avec la mirtazapine ou la cimétidine seules). Il sera peut-être

nécessaire de réduire la dose de mirtazapine au moment de l’instauration d’un traitement

concomitant à la cimétidine, ou l’accroître à la fin du traitement à la cimétidine.

Kétoconazole : Chez des hommes en bonne santé de race blanche (n = 24), l’administration

concomitante de mirtazapine et de kétoconazole – puissant inhibiteur du CYP3A4 – (à 200 mg

2 f.p.j. pendant 6,5 jours) a entraîné une hausse du pic plasmatique et de l’ASC associés à une

dose unique de 30 mg de mirtazapine d’environ 40 % et 50 %, respectivement. Durant

l’utilisation concomitante, 2 événements indésirables sévères ont été signalés : un patient a subi

un collapsus circulatoire, et un autre, une syncope. Les deux patients ont connu une brève perte

de conscience. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de

mirtazapine et de puissants inhibiteurs du CYP3A4, d’inhibiteurs des protéases du VIH,

d’antifongiques azolés, d’érythromycine ou de néfazodone.

Paroxétine : Au cours d’une étude portant sur les interactions

in vivo

réalisée chez des

métaboliseurs en bonne santé ayant une forte activité métabolique CYP2D6 (n = 24), on a

constaté que la mirtazapine (à 30 mg/jour), après atteinte de l’état d’équilibre, ne modifiait pas

considérablement les paramètres pharmacocinétiques de la paroxétine (à 40 mg/jour) – un

inhibiteur du CYP2D6 – à l’état d’équilibre. Cependant, les concentrations plasmatiques de la

mirtazapine et de son métabolite déméthylé ont légèrement augmenté (d’environ 18 % et 25 %,

respectivement) lorsque l’agent était associé à de la paroxétine. Cette différence semble dénuée de

pertinence clinique. Au cours de l’utilisation concomitante, on a observé, parmi les effets

secondaires, un exanthème (1 patient sur 24) qui a nécessité le retrait de l’étude. Des hausses des

taux d’AST et d’ALT ont été signalées; elles semblaient plus marquées chez les hommes vu la

présence de plusieurs résultats hors norme dans ce groupe (dans un cas, le patient a dû être retiré

de l’étude parce que ses taux d’AST – au quadruple environ de la limite supérieure de la normale

– et d’ALT – au double environ de la limite supérieure de la normale – étaient trop élevés; chez ce

patient, on a également noté des taux élevés de leucocytes et de neutrophiles de même qu’une

diminution des taux de lymphocytes et de basophiles). Les taux d’AST et d’ALT ont repris des

valeurs normales à la fin du traitement. La prudence s’impose donc lors de l’administration

concomitante de paroxétine et de mirtazapine.

Autres interactions médicament-médicament

Amitriptyline : Chez des patients en bonne santé, grands métaboliseurs CYP2D6 (n = 32),

l’amitriptyline (à 75 mg/jour), à l’état d’équilibre, n’a pas modifié considérablement les

paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine à l’état d’équilibre (30 mg/jour), pas plus que ne

l’a fait la mirtazapine pour les paramètres pharmacocinétiques de l’amitriptyline. Au cours de

l’utilisation concomitante, on a noté les événements indésirables suivants à une fréquence

supérieure à celle associée aux deux agents employés seuls : hypotension posturale, difficulté de

concentration (fréquence environ 5 fois plus élevée), nausées (fréquence au-delà de 4 fois plus

élevée) et étourdissements (fréquence environ 2 fois plus élevée). Un métaboliseur lent CYP2D6

a connu un événement indésirable grave après avoir pris de l’amitriptyline et de la mirtazapine. Il

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Pg. 19

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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s’est plaint de malaises abdominaux accompagnés d’étourdissements et de nausées, le tout

suivi d’une perte de conscience de 30 secondes environ. Outre un léger tremblement (évoquant

des contractions myocloniques), on n’a relevé aucune autre anomalie. On recommande donc

d’administrer l’amitriptyline et la mirtazapine en concomitance avec prudence.

Warfarine : Chez des hommes en bonne santé (n = 16), la mirtazapine (à 30 mg/jour) à l’état

d’équilibre a donné lieu à une hausse légère mais statistiquement significative (0,2) du ratio

normalisé international (RNI) chez des sujets traités à la warfarine pour atteindre des taux sous-

thérapeutiques d’activité prothrombine (RNI entre 1,5 et 2,0) à l’état d’équilibre. On ne peut donc

exclure que l’effet soit plus prononcé pour une dose plus élevée de mirtazapine, et il est

conseillé de surveiller le RNI pendant un traitement à la warfarine et à la mirtazapine.

Lithium : Ni effet clinique pertinent ni modification notable des paramètres pharmacocinétiques

n’ont été observés chez des hommes en bonne santé soumis à un traitement concomitant au

lithium à des niveaux sous-thérapeutiques (600 mg/jour pendant 10 jours) à l’état d’équilibre et à

la mirtazapine (dose unique de 30 mg). Le taux sérique de lithium était d’environ 0,3 mmol/L

10 heures après l’administration. On ignore les effets de doses plus élevées de lithium sur les

paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine.

Rispéridone : Lors d’une étude sans répartition aléatoire sur les interactions

in vivo

auprès de

patients (n = 6) devant recevoir un antipsychotique et un antidépresseur, la caractérisation de

l’effet de la mirtazapine (à 30 mg par jour) à l’état d’équilibre sur les paramètres

pharmacocinétiques de la rispéridone (jusqu’à 3 mg 2 f.p.j.) à l’état d’équilibre était peu

concluante, vu les différences interindividuelles notables et le faible nombre de patients. La

méthodologie utilisée ne permet pas de tirer de conclusions quant à l’innocuité de l’utilisation

concomitante de mirtazapine et de rispéridone. Cependant, une étude de cas d’un patient de sexe

masculin qui a reçu un traitement associant la mirtazapine (60 mg par jour) et la rispéridone (3 mg

par jour) montre que, six semaines après le début de ce traitement d’association, le patient a

présenté une embolie pulmonaire et une rhabdomyolyse. Il faut faire preuve de prudence

lorsqu’on administre en concomitance la rispéridone et la mirtazapine.

Agents sérotoninergiques

Compte tenu du mode d’action de la mirtazapine et de l’apparition potentielle d’un syndrome

sérotoninergique, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre Dom-MIRTAZAPINE

concomitance avec d’autres médicaments ou agents qui peuvent avoir des répercussions sur le

système sérotoninergique, tels que le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la

sérotonine, le lithium, le tramadol, le linézolide, le bleu de méthylène ou le millepertuis (

voir

CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux,

Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin).

Médicaments liés aux protéines plasmatiques : Comme la mirtazapine est liée aux protéines

plasmatiques (85 %), il faut faire preuve de prudence quand Dom-MIRTAZAPINE

administré à un patient prenant un autre médicament qui se lie fortement aux protéines.

Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis : Il y a possibilité d'interactions pharmacodynamiques entre le millepertuis, une

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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plante à propriété médicinale, et la mirtazapine. Ces interactions peuvent faire accroître les

effets indésirables. Un ajustement de la dose de Dom-MIRTAZAPINE

devrait être considéré s'il a

été cliniquement recommandé.

Effets du médicament sur le style de vie

Alcool : Il a été démontré que l’amoindrissement des facultés mentales et motrices produit par

la mirtazapine

s’additionne à celui que produit l’alcool. Par conséquent, les patients doivent

être avertis d’éviter de consommer des boissons alcoolisées pendant qu’ils suivent un

traitement par Dom-MIRTAZAPINE.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

L'utilisation de Dom-MIRTAZAPINE

( mirtazapine)

chez les patients de moins de 18 ans

n'est pas indiquée (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lien possible avec la

manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris

l’automutilation).

Considérations posologiques

TRAITEMENT DES FEMMES ENCEINTES PENDANT LE TROISIÈME TRIMESTRE :

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés vers la fin du

troisième trimestre de la vie intra-utérine à un ISRS ou à d'autres antidépresseurs plus récents,

comme Dom-MIRTAZAPINE, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation

prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par intubation (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). Le médecin traitant une femme enceinte au moyen de Dom-

MIRTAZAPINE

pendant le troisième trimestre doit considérer attentivement les risques et les

avantages possibles de ce traitement. Le médecin pourrait envisager une réduction graduelle de

la dose de Dom-MIRTAZAPINE

au troisième trimestre de la grossesse.

Enfants

Voir

la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lien possible avec la

manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris

l’automutilation.

PATIENTS ÂGÉS OU PRÉSENTANT UNE ALTÉRATION RÉNALE OU HÉPATIQUE

MODÉRÉE OU GRAVE : Chez les patients âgés et chez ceux qui sont atteints d’insuffisance

rénale ou hépatique modérée ou grave, des données pharmacocinétiques limitées (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) révèlent une hausse des

concentrations sériques ou une clairance réduite de la mirtazapine. La dose de Dom-

MIRTAZAPINE

doit donc être ajustée avec soin pour ces patients (

voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 21

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Posologie recommandée et ajustement posologique

TRAITEMENT INITIAL

ADULTES :

Les comprimés Dom-MIRTAZAPINE (mirtazapine) s’administrent en doses uniques, de

préférence le soir au coucher. La dose initiale recommandée est de 15 mg par jour. Au cours des

études cliniques, les patients recevaient généralement des doses de mirtazapine

allant de 15 à

45 mg par jour.

Bien que le rapport entre la dose et la réponse antidépressive n’ait pas encore été établi, il se

pourrait que les patients qui ne répondent pas à une dose initiale de 15 mg puissent profiter

d’une dose accrue pouvant aller jusqu’à 45 mg par jour (

voir

ESSAIS CLINIQUES, Études

cliniques à l’appui de l’efficacité). La demi-vie d’élimination de la mirtazapine

est d’environ 20 à

40 heures. C’est pourquoi la dose ne devrait pas être modifiée à des intervalles de moins d’une

semaine. La posologie peut être ajustée en fonction de la tolérance et de la réponse du patient.

TRAITEMENT À PLUS LONG TERME

Il est généralement reconnu que les épisodes aigus de dépression nécessitent une thérapie

maintenue pendant plusieurs mois ou encore plus longtemps après que l'on a obtenu une réponse.

L'évaluation systématique de la mirtazapine

a démontré que son efficacité pour traiter le trouble

dépressif majeur est maintenue pour des périodes allant jusqu'à 40 semaines suivant les 8 à 12

semaines de traitement initial au moyen d’une dose allant de 15 à 45 mg/jour (

voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). En se basant sur ces données limitées, il est

impossible de savoir si la dose d’entretien nécessaire de la mirtazapine

est identique ou non à la

dose nécessaire pour obtenir la réponse initiale. On devrait réévaluer périodiquement les patients

afin de déterminer la nécessité de continuer le traitement et la dose appropriée pour un tel

traitement.

ARRÊT DU TRAITEMENT PAR Dom-MIRTAZAPINE

Des symptômes associés à la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement avec Dom-

MIRTAZAPINE

ont été signalés. Il faut surveiller l'apparition de ces symptômes ou de tout

autre symptôme lors de l'arrêt du traitement ou de la diminution de la dose (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

On recommande, si possible, de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines plutôt que

de cesser brusquement la prise du médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après

une baisse de la dose ou l'arrêt du traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en

fonction de la réponse clinique du patient (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

EFFETS INDÉSIRABLES).

Dose oubliée

Le patient ne doit pas prendre 2 comprimés à la fois s’il a oublié de prendre son médicament.

Si le patient oublie de prendre un comprimé le soir, il faut lui conseiller de ne pas en prendre un le

lendemain matin, mais plutôt d’attendre au soir (au coucher) pour continuer son traitement selon

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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la dose habituelle.

Administration

Administration des comprimés Dom-MIRTAZAPINE

Les comprimés doivent être pris à la même heure chaque jour, de préférence le soir en dose

unique (au coucher). Ils doivent être avalés avec de l’eau, sans les mâcher (

voir

la PARTIE III

– RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

SURDOSAGE

Expérience auprès des humains : Lors des études cliniques, le seul décès dû à une surdose

de médicament signalé chez des patients traités avec la mirtazapine en comprimés

s’est produit

alors qu’il y avait prise concomitante d’amitriptyline et de chlorprothixène (étude clinique non

américaine). Un examen des taux plasmatiques a révélé que la dose de mirtazapine

prise était

de 30 à 45 mg, alors que les taux plasmatiques de l’amitriptyline et du chlorprothixène

atteignaient des valeurs toxiques. Dans d’autres cas de surdose de mirtazapine en comprimés

antérieurs à la commercialisation, on a rapporté les signes et les symptômes suivants :

désorientation, somnolence, trous de mémoire et tachycardie. On n’a relevé ni anomalie de

l’ECG, ni coma ou convulsions à la suite d’une surdose de mirtazapine en comprimés

pris seul.

D’après l’expérience consécutive à la commercialisation accumulée auprès de plus de 35

millions de patients exposés à mirtazapine

(traitements moyens de 30 mg/jour durant 3 mois), des

cas mortels de surdose de mirtazapine

administré seul ont été signalés. Dans bien des cas, on ne

dispose pas des détails concernant la dose précise ingérée. Des surdoses mortelles de mirtazapine

administré seul sont survenues à des doses de seulement 440 mg environ, ce qu’on a déterminé

selon les taux plasmatiques après le décès, en présumant une pharmacocinétique linéaire.

Toutefois, il a été signalé que lors de surdosage avec une dose unique de mirtazapine atteignant

des valeurs aussi élevées que 1 350 mg, la survie a été constatée.

L’expérience accumulée jusqu’à présent concernant les surdoses de mirtazapine pris seul

révèle

que les symptômes sont généralement légers. On signale une dépression du système nerveux

central accompagnée d’une désorientation et d’une sédation prolongée, en plus d’une

tachycardie et d’une hypertension ou hypotension légère. L’issue pourrait toutefois être plus

sérieuse (comme le décès) lorsque des surdoses nettement supérieures à la dose thérapeutique

sont ingérées, et surtout si plusieurs produits sont en cause. Dans de tels cas, un allongement de

l’intervalle QT et une torsade de pointes ont également été rapportés.

Conduite à tenir en cas de surdose : Le traitement devrait comporter les mesures normales

prises pour traiter une surdose avec tout antidépresseur.

Il faut s’assurer de maintenir une ouverture des voies aériennes permettant une oxygénation et une

ventilation adéquates et surveiller les signes vitaux et la fréquence cardiaque (une surveillance

par ECG doit être instaurée). Il est recommandé de prendre les mesures symptomatiques

générales et de soutien. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. Un

traitement au charbon actif ou une vidange gastrique peuvent être appropriés.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Le traitement d’une surdose à la mirtazapine n’a pas encore été fait au moyen d’une diurèse

forcée, d’une dialyse, d’une hémoperfusion ou d’une transfusion d’échange. On ne connaît aucun

antidote à la mirtazapine.

Le traitement d’une surdose doit prendre en compte la possibilité que plusieurs médicaments

soient en cause. Le médecin doit envisager la possibilité de communiquer avec un centre

antipoison pour obtenir d’autres renseignements sur le traitement de toute surdose.

En cas de surdosage soupçonné,

communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le mode d’action de Dom-MIRTAZAPINE

en comprimés, comme celui des autres médicaments

efficaces dans le traitement d’un trouble dépressif majeur, est inconnu.

Les preuves recueillies dans le cadre d’études précliniques donnent à penser que la mirtazapine

favorise l’activité centrale noradrénergique et sérotoninergique. Ces études ont montré que la

mirtazapine agit comme antagoniste au niveau des autorécepteurs et des hétérorécepteurs

inhibiteurs adrénergiques

présynaptiques centraux, ce qui devrait entraîner une activité

centrale noradrénergique et sérotoninergique accrue. On ignore la portée clinique de cette

propriété.

Pharmacodynamie

La mirtazapine

agit comme antagoniste au niveau des autorécepteurs et des hétérorécepteurs

inhibiteurs adrénergiques α

présynaptiques centraux, ce qui entraîne une activité centrale

noradrénergique et sérotoninergique accrue. On ignore la portée clinique de cette propriété, mais

cette action pourrait en expliquer l’effet antidépressif.

La mirtazapine

est un puissant antagoniste des récepteurs 5-HT

et 5-HT

. Bien qu’on ignore

exactement la portée clinique de cette propriété, l’antagonisme des récepteurs 5-HT

et 5-HT

pourrait expliquer les faibles taux de nausées, d’insomnie et d’anxiété observés lors des études

cliniques. La mirtazapine

n’a pas d’effets importants directs sur les récepteurs 5-HT

et 5-HT

Chacun des deux énantiomères de la mirtazapine

semble contribuer à son activité

pharmacologique. L’énantiomère (+) bloque les récepteurs 5-HT

de même que les récepteurs α

et l’énantiomère (-) bloque les récepteurs 5-HT

. On ignore la portée clinique de ces

caractéristiques, mais elles pourraient expliquer l’effet antidépressif et le tableau d’effets

secondaires de l’agent.

La mirtazapine

est un puissant antagoniste des récepteurs de l’histamine (H

), ce qui pourrait

contribuer à son effet sédatif et, peut-être, à une prise de poids liée à un appétit accru.

La mirtazapine

est un antagoniste périphérique adrénergique α

modéré et cette propriété

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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pourrait expliquer les quelques cas d’hypotension orthostatique signalés en rapport avec son

usage.

La mirtazapine

est un antagoniste modéré au niveau des récepteurs muscariniques, une propriété

qui pourrait expliquer l’apparition occasionnelle des effets secondaires anticholinergiques

associés à son utilisation et signalés lors des études cliniques.

Pharmacocinétique

La mirtazapine

est bien absorbé après une administration orale et sa biodisponibilité absolue est

d’environ 50 %, après la prise d’une dose unique ou de doses multiples. Les pics plasmatiques

sont atteints en dedans d’environ 2 heures après une administration orale. Le temps nécessaire

pour atteindre le pic plasmatique est indépendant de la dose. La présence d’aliments dans

l’estomac ralentit quelque peu la vitesse, mais non pas le degré d’absorption, et elle n’exige donc

pas d’ajustement de la dose.

Les concentrations plasmatiques sont linéaires pour une dose allant de 30 à 80 mg. L’état

d’équilibre plasmatique est atteint en dedans d’environ 5 jours. La demi-vie d’élimination de

la mirtazapine, après administration orale, est d’environ 20 à 40 heures.

Métabolisme : La mirtazapine

est métabolisé de façon extensive et éliminé quantitativement par

l’urine (75 %) et les selles (15 %); environ 90 % de cette élimination se produit en dedans de 72 à

96 heures. Les voies principales de la biotransformation sont la déméthylation et l’oxydation

suivies de la conjugaison. Les données

in vitro

des microsomes hépatiques humains indiquent que

les isoenzymes 2D6 et 1A2 participent à la formation du métabolite 8-hydroxy de la mirtazapine

alors que l’isoenzyme 3A est considérée responsable de la formation des métabolites N-déméthyle

et N-oxyde. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et il semble avoir un profil

pharmacocinétique similaire à celui du composé d’origine.

L’énantiomère (-) a une demi-vie d’élimination qui est approximativement le double et atteint des

concentrations plasmatiques trois fois plus élevées que celles de l’énantiomère (+).

Li

aison aux protéines

: La mirtazapine

se lie à environ 85 % aux protéines plasmatiques pour

une concentration allant de 10 à 1 000 ng/mL. Cette liaison semble à la fois non spécifique et

réversible. L’affinité de liaison de la mirtazapine aux protéines hépatiques humaines est de 2,8

fois supérieure à celle des protéines plasmatiques humaines. Comme c’est le cas pour tout

médicament qui se lie aux protéines, il faut soigneusement en surveiller l’administration

concomitante à d’autres médicaments pouvant avoir une interaction avec la mirtazapine

niveau de la liaison protéinique (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

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Pg. 25

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Tableau 2 : Effet de l'âge et du sexe sur la demi-vie plasmatique de la mirtazapine

Groupe

T

½

(MOYENNE ± ÉCART-TYPE)*

Dose unique

Doses multiples

Hommes adultes

n = 9

21,7 ± 4,2

22,1 ± 3,7

Femmes adultes

n = 9

37,7 ± 13,3

35,4 ± 13,7

Hommes âgés

n = 8

32,2 ± 15,4

31,1 ± 15,1

Femmes âgées

n = 8

40,6 ± 12,8

39,0 ± 10,8

* exprimé en heures

Les groupes de personnes « âgées » étaient composés de sujets de 55 ans ou plus (de 55 à 75 ans; âge moyen : 65 ans).

Populations et situations particulières

Enfants : L’emploi de Dom-MIRTAZAPINE

n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18

ans. Deux études à double insu, contrôlées par placebo et avec répartition aléatoire chez des

patients âgés de 7 à 18 ans atteints de trouble dépressif majeur (n = 259) n’ont pas mis en

évidence de différences significatives entre la mirtazapine et le placebo en ce qui concerne le

paramètre d’évaluation primaire et tous les paramètres d’évaluation secondaires. Un gain de poids

significatif (≥ 7 %) a été observé chez 48,8 % des sujets traités au moyen de mirtazapine

comparativement à 5,7 % dans le groupe placebo. De l’urticaire (11,8 %

vs

6,8 %) et de

l’hypertriglycéridémie (2,9 %

vs

0 %) ont aussi été observés fréquemment (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de modifications

du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Personnes âgées :

À la suite de l’administration de 20 mg par jour de mirtazapine

pendant 7 jours, la clairance

orale a été réduite chez les sujets plus âgés (âge moyen : 65 ans; fourchette : de 55 à 75 ans)

par comparaison aux sujets plus jeunes (

voir

le tableau 2). La différence était la plus marquée

chez les hommes, pour qui la clairance de la mirtazapine

était de 40 % plus basse chez les sujets

âgés comparés aux plus jeunes, la clairance la plus faible ayant été observée chez les femmes

âgées. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’administration de Dom-MIRTAZAPINE

des patients âgés (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Sexe :

Âge et sexe : Dans cette même étude (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations et situations particulières, Personnes âgées), on a observé une période

de demi-vie d’élimination significativement plus longue chez les femmes de tous âges (25 à

74 ans) que chez les hommes (demi-vie moyenne de 37 heures pour les femmes vs 26 heures pour

les hommes) (

voir

le tableau 2). Bien que ces différences entraînent, en moyenne, une ASC plus

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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élevée pour les femmes que pour les hommes, il y a un chevauchement considérable de l’ASC

d’un individu à l’autre de groupes différents. À cause de ces variations individuelles importantes,

il n’est pas indiqué de recommander des doses spécifiques selon le sexe de la personne (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique :

Maladie du foie : Dans une étude comportant une dose unique de 15 mg de mirtazapine, la

demi-vie d’élimination de la mirtazapine

a augmenté de 40 % chez les sujets atteints d’une

affection hépatique légère ou modérée comparativement à des patients ayant une fonction

hépatique normale. Cet effet sur l’élimination a entraîné une augmentation de 57 % de l’ASC et

une diminution de 33 % de la clairance.

Insuffisance rénale :

Affection rénale : Dans une étude comportant une dose unique de 15 mg de mirtazapine, les

sujets atteints d’anomalies rénales modérées ou graves ont présenté une diminution importante de

la clairance de mirtazapine

et, donc, d’une augmentation importante de l’ASC (54 % et 215 %

pour une affection rénale modérée ou grave, respectivement). Les sujets atteints d’anomalies

rénales graves avaient des pics plasmatiques de mirtazapine

significativement plus élevés (environ

le double de ceux des sujets n’ayant pas d’affection rénale). Ces résultats indiquent qu’il faut

faire preuve de prudence lors de l’administration de Dom-MIRTAZAPINE

à des patients

pouvant avoir une fonction rénale altérée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les comprimés doivent être avalés avec de l’eau, sans les mâcher. Les patients doivent être

avisés de ne pas mâcher les comprimés.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés de Dom-MIRTAZAPINE (mirtazapine) sont fournis comme suit:

Comprimés de 15 mg – Comprimé jaune, ovale et pelliculé portant l’inscription « 1 » à la gauche

d’une rainure et « 5 » à la droite. Les lettres « MIR » sont inscrits de l’autre côté du comprimé.

Disponible en flacons PEHD blancs contenant 100 comprimés.

Comprimés de 30 mg – Comprimé rouge-brun, ovale et pelliculé portant l’inscription « 3 » à la

gauche d’une rainure et « 0 » à la droite. Les lettres « MIR » sont inscrits de l’autre côté du

comprimé. Disponible en flacons PEHD blancs contenant 100 comprimés et en plaquettes

alvéolées de 30 comprimés.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Composition :

Comprimés de 15 mg : Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de mirtazapine. Les

ingrédients non-médicinaux sont : cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde

de titanium, glycolate d'amidon sodique, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, oxyde de fer

jaune, polyéthylèneglycol, polysorbate 80 et stéarate de magnésium.

Comprimés de 30 mg : Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de mirtazapine. Les

ingrédients non-médicinaux sont : cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde

de titanium, glycolate d'amidon sodique, lactose, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge,

polyalcool de vinyle, polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium et talc.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

mirtazapine

Nom chimique :

1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-méthylpyrazino [2,1-a] pyrido

[2,3-c] benzazépine

Formule moléculaire et masse moléculaire :

265,36 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Mirtazapine est une poudre cristalline d’une couleur allant du

blanc au blanc crème ou jaunâtre, qui est peu soluble dans l’eau.

Le pKa dans l’eau est de 7 à 25

C. Le pH de la solution d’eau

sans CO

à 1% (p/p) est de 7,9.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité comparant des comprimés Dom-MIRTAZAPINE

30 mg, manufacturés par Dominion Pharmacal, aux comprimés REMERON

30 mg,

manufacturés par Organon Canada Ltd., a été réalisée chez des hommes adultes sains (de 21 à 54

ans) sous condition de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et sont résumés

dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

POUR LES ÉTUDES À DOSE UNIQUE

Mirtazapine versus Remeron

(Une dose unique de 30 mg - 1 X 30 mg)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

PARAMÈTRE

TEST

RÉFÉRENCE

RAPPORT DES

MOYENNES

GÉOMÉTRIQUES (%)

(ng.h/mL)

600,88

631,13 (30,86)

584,99

609,28 (28,18)

102,71

(ng.h/mL)

685,19

716,29 (29,06)

635,81

662,51 (28,75)

102,99

(ng/mL)

58,60

60,61 (25,83)

55,95

58,32 (29,92)

104,75

1,65 (40,40)

1,76 (32,22)

20,89 (25,99)

19,83 (27,03)

Comprimés Dom-MIRTAZAPINE

Comprimés de REMERON

, manufacturés par Organon Canada ltd., achetés au Canada.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Essais cliniques à l’appui de l’efficacité

L’efficacité de la mirtazapine en comprimés

pour le traitement de la dépression a été

démontrée dans quatre études américaines contrôlées par placebo (durée de 6 semaines) portant

sur des patients externes adultes qui répondaient aux critères de dépression majeure du DSM-III.

La dose de mirtazapine, de 5 mg/jour au départ, a été portée jusqu’à 35 mg/jour (vers le début de

la troisième semaine). La mesure des résultats s’est faite, entre autres, selon l’échelle de

dépression de Hamilton (21 points) et l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg. La

dose moyenne de mirtazapine pour les

patients ayant complété ces quatre études allait de 21 à

32 mg/jour. D’autres études de confirmation ont utilisé des doses allant jusqu’à 50 mg/jour. Dans

PM - Second Language - Non-Annotated

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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les études américaines de courte durée contrôlées par placebo et comportant des doses flexibles

(mirtazapine en comprimés, n = 323), 70 % et 54 % des patients ont reçu des doses finales ≥

20 mg et ≥ 25 mg, respectivement.

Lors d'une étude de plus longue durée, les patients ayant répondu au traitement initial aigu de 8 à

12 semaines avec la mirtazapine en comprimés

et qui répondaient aux critères de trouble

dépressif majeur du DSM-IV ont fait l’objet d’une répartition aléatoire pour poursuivre le

traitement avec la mirtazapine en comprimés

ou recevoir un placebo sur une période allant

jusqu'à 40 semaines d'observation pour déceler une rechute. Pendant la phase ouverte, on

entendait par « réponse » l’obtention d’un score total ≤ 8 pour le HAMD-17 et un score

d'amélioration-CGI de 1 ou 2 lors de deux visites consécutives commençant à la semaine 6 des

8 à 12 semaines constituant la phase ouverte de l'étude. La rechute pendant la phase à double

insu était déterminée par chaque investigateur. Les patients ayant reçu le traitement avec la

mirtazapine

en continu ont montré un taux de rechute significativement plus bas pendant les 40

semaines suivantes comparativement aux patients du groupe placebo. Cette corrélation a été

démontrée autant chez les patients hommes que chez les femmes.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La mirtazapine

et ses énantiomères ont été étudiés pour leurs effets pharmacologiques sur des

modèles de comportement lié à la dépression (tableau 3) chez des souris et des rats, et à partir de

l’analyse d’EEG de rats lors des phases sommeil-éveil, ainsi que d’études d’interactions au niveau

des récepteurs (récepteurs de la noradrénaline, de la sérotonine [5-HT], de l’histamine, de

l’acétylcholine et de la dopamine chez des rats et des cobayes).

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Tableau 3 : Profil SNC-pharmacologique de la mirtazapine

et de ses énantiomères

Profil SNC-pharmacologique

Mirtazapine

énant.(S)+

énant.(R)-

Modèles de comportement

Effets semblables aux antidépresseurs

- rats bulbectomisés :

comportemental

biochimique

- test d’immobilité acquise

Effets anxiolytiques

- test anxiosoif

Études d’EEG

Profil antidépresseur

- sommeil (rats)

- sommeil (humains)

Interactions avec les récepteurs

Noradrénaline (blocage α

- amélioration de la libération de NA

- déplacement rauwolscien

- antagonisme de la mydriase provoquée par la clonidine

Sérotonine

- affinité 5-HT

- affinité 5-HT

Histamine

- antagonisme H

Acétylcholine

- liaison QNB

- iléon de cobaye

Indices pharmacologiques des effets indésirables (tableau 3)

Les effets secondaires fréquents des antidépresseurs qui peuvent être imputés aux interactions

avec les récepteurs sont d’origine anticholinergique (sécheresse buccale, vision floue,

constipation, rétention urinaire), adrénolytique α

(hypotension orthostatique) et antihistaminique

(sédation).

La mirtazapine

est pratiquement dénué d’activité anticholinergique, comme l’ont démontré les

interactions avec les récepteurs

in vitro

et comme l’a confirmé le test d’antagonisme à la

trémorine

in vivo.

On peut donc prédire que l’incidence des effets secondaires anticholinergiques

liés à la prise de mirtazapine, observés dans la pratique clinique, devrait être faible. Des études

cliniques l’ont confirmé.

La mirtazapine

est un antagoniste modérément faible au niveau des adrénocepteurs α

centraux

et périphériques, comme on l’a constaté

in vitro

dans une bioanalyse avec marquage de la

liaison à la prazosine dans des homogénéisats du cortex cérébral de rats et dans une bioanalyse

du canal déférent isolé de rats. À partir de ces observations, on pourrait prévoir une faible

incidence d’hypotension orthostatique, ce qui correspond aux observations cliniques chez les

patients déprimés.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Contribution des énantiomères de la mirtazapine

à son profil pharmacologique (tableau 3)

Dans le test d’immobilité acquise visant à caractériser l’activité antidépressive, la mirtazapine

et l’énantiomère (S)+ se révèlent tous deux inactifs, alors que l’énantiomère (R)- est actif.

Chez les rats bulbectomisés, un traitement subchronique avec l’énantiomère (S)+ inverse le

comportement anormal alors que l’énantiomère (R)- est inactif. Cependant, les baisses des taux de

noradrénaline et de MHPG liées à la bulbectomie sont inversées par le traitement subchronique au

moyen de l’énantiomère (R)-, mais pas avec l’énantiomère (S)+.

Les deux énantiomères sont actifs dans le test conflit-punition (évidence d’activité anxiolytique)

et dans l’analyse de l’EEG sommeil-éveil chez les rats (suppression du sommeil paradoxal, un

effet commun à de nombreux psychotropes). Dans des profils de pharmaco-EEG chez les humains

correspondant à des volontaires en bonne santé (16), les deux énantiomères présentent un bilan

« antidépressif » très net pour des doses semblables (0,5 et 1 mg par sujet.)

Les énantiomères de la mirtazapine

diffèrent considérablement quant à leur activité

biochimique. L’activité de blocage des récepteurs α

de la mirtazapine

est pratiquement restreinte

à l’énantiomère (S)+, qui est aussi l’antagoniste 5-HT

le plus puissant des deux. Cependant,

l’énantiomère (R)- est le principe actif de la mirtazapine

du point de vue de l’activité

antagoniste 5-HT

. Les deux énantiomères contribuent de manière comparable aux propriétés

antihistaminiques et α

-adrénolytiques (faibles) de la mirtazapine.

Contribution des métabolites principaux de la mirtazapine

à son profil pharmacologique

La déméthylmirtazapine, le seul métabolite trouvé dans le cerveau des rats après une

administration orale de la mirtazapine, exerce une activité anxiolytique lors du test conflit-

punition chez les rats, mais il est moins actif que la molécule mère dans le profil EEG des rats

pour ce qui est de l’activité antidépressive. Le métabolite déméthylé est aussi moins actif que

la molécule mère quant à l’activité antagoniste dans les tests

in vivo

pour le blocage des

récepteurs antagonistes α

et 5-HT

. Cela pourrait être imputable à une faible biodisponibilité lors

de l’administration par voie générale, puisque les tests

in vitro

révèlent que ce composé est

d’une activité à peu près égale à celle de la mirtazapine

comme antagoniste des récepteurs α

5-HT

, qui sont des indices importants de l’activité thérapeutique antidépressive. Pour ce qui

est de l’antagonisme au récepteur de l’histamine H

, qui est probablement lié à la sédation, le

métabolite déméthylé semble moins actif que la molécule mère.

Il n’a pas été démontré que la 8-hydroxymirtazapine, la 8-hydroxydéméthylmirtazapine et le

N(2)-oxyde de mirtazapine pénètrent dans le cerveau des rats et sont inactifs

in vivo

, à l’exception

des métabolites N(2)-oxyde et 8-hydroxy, qui font

preuve d’une certaine activité

antisérotoninergique.

In vitro

, ces métabolites sont beaucoup moins actifs que la molécule mère

aux récepteurs importants, tels que le récepteur α

, le récepteur 5-HT

et le récepteur de

l’histamine H

. Pour cette raison, on ne les considère pas comme pertinents pour le profil

pharmacodynamique de la mirtazapine

sur le plan de l’activité thérapeutique ou des effets

secondaires.

On ne s’attend pas à ce que les glucoroconjugués et les sulfonoconjugués soient actifs sur le plan

pharmacologique; c’est pourquoi on n’a pratiqué qu’un nombre restreint de tests

in vivo

in vitro

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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avec ces métabolites et ces tests n’ont révélé aucune activité.

Pharmacologie cardiovasculaire de la mirtazapine

Effets cardiovasculaires

Chez des lapins en état d’éveil, à des doses de 0,1 et de 1,0 mg/kg administrées par voie i.v.,

La mirtazapine

n’a aucun effet sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque et le système

nerveux autonome. À raison de 10 mg/kg (voie i.v.), la mirtazapine

n’a pas, non plus, d’effet sur

la tension artérielle et la fréquence cardiaque, mais il limite légèrement la hausse de tension

artérielle provoquée par la noradrénaline et celle de la fréquence cardiaque provoquée par

l’isoprénaline.

Chez des chats anesthésiés, à des doses de 0,1 et de 1,0 mg/kg (voie i.v.), la mirtazapine

provoque aucun effet cardiovasculaire et n’agit pas sur le système nerveux autonome. À raison

de 10 mg/kg (voie i.v.), la mirtazapine

provoque une baisse de la tension artérielle et de la

fréquence cardiaque et réduit les fluctuations de tension artérielle provoquées par la

stimulation du nerf vague et l’occlusion de la carotide.

Effets hémodynamiques

Chez des chiens anesthésiés, à une dose de 0,1 mg/kg (voie i.v.), la mirtazapine

ne provoque

pas de changements hémodynamiques. À une dose de 1,0 mg/kg (voie i.v.), La mirtazapine

réduit légèrement la fréquence cardiaque et la contractilité du myocarde et il augmente

légèrement la résistance vasculaire périphérique. À une dose de 10 mg/kg (voie i.v.), la

mirtazapine

provoque une légère baisse de la fréquence cardiaque et de l’index systolique, ce

qui entraîne une légère baisse de l’indice cardiaque, une baisse de la contractilité du

myocarde et une hausse de la résistance vasculaire périphérique qui, à son tour, entraîne une

baisse du flux sanguin fémoral et de l’artère carotide primitive.

Cardiotoxicité

On a analysé la cardiotoxicité chez des chiens anesthésiés, sous ventilation artificielle, par une

perfusion intraveineuse de mirtazapine

(30 mg/kg/h) jusqu’à ce que l’animal meure par arrêt

cardiaque. Si l’animal était encore vivant 5 heures après le début de la perfusion, on cessait

l’expérience. Quatre des cinq chiens sont morts après 5 heures de perfusion et un chien a survécu.

Le taux plasmatique moyen extrapolé de la mirtazapine

avant la mort des quatre chiens était

d’environ 20 mcg/mL, c’est-à-dire environ 200 fois les pics plasmatiques cliniques attendus. On

a mis en évidence un rapport linéaire entre la gravité des effets cardiovasculaires (p. ex., baisse de

la tension artérielle, baisse du débit cardiaque et baisse du dP/dt) et la concentration plasmatique

de mirtazapine.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La valeur de la DL

orale de la mirtazapine

chez des souris-suisse mâles était de 830 mg/kg

(760 à 940 mg/kg) après 24 heures et de 810 mg/kg (720 à 1 010 mg/kg) après 7 jours; chez

les femelles, elle était de 720 mg/kg (620 à 850 mg/kg) après 24 heures et 7 jours.

La valeur de la DL

orale de la mirtazapine

après 24 heures et 7 jours était de 490 mg/kg (427 à

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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534 mg/kg) et de 320 mg/kg (240 à 430 mg/kg), chez des rats Wistar mâles et femelles,

respectivement. Dans une étude distincte sur les rats, les énantiomères de la mirtazapine

donné lieu à une toxicité aiguë semblable, et la DL

était de 222 mg/kg pour l’énantiomère

(R)- et de 208 mg/kg pour l’énantiomère (S)+. Surtout aux doses les plus élevées, les signes

cliniques observés chez ces deux espèces comprenaient le manque de coordination motrice, une

activité réduite, le ptosis, les secousses musculaires, la respiration anormalement lente et

l’horripilation. Ces symptômes ont atteint leur paroxysme deux heures après l’administration

et ont disparu progressivement au cours de la première journée. Une analyse anatomique

macroscopique n’a révélé aucun changement morphologique lié au médicament.

Toxicité de doses répétées

On a mené des études de toxicité orale de 13 semaines en administrant la mirtazapine

à des rats

des deux sexes suivies d’une période de rétablissement de 4 semaines à des doses quotidiennes

de 10, 40 et 120 mg/kg ainsi que chez des chiens des deux sexes, suivies d’une période de

rétablissement de 7 semaines à des doses quotidiennes de 5, 20 et 80 mg/kg. Une deuxième étude

a été menée sur des chiens, à raison d’une dose unique de 20 mg/kg/jour, pour examiner les

changements possibles de la prostate observés lors de l’étude initiale sur les chiens mâles. Des

études de toxicité d’un an, suivies de périodes de rétablissement de 5 semaines, ont été menées

sur des rats et des chiens, au moyen de doses de 2,5, 20 et 120 mg/kg et de 2,5, 15 et 80 mg/kg,

respectivement.

Toxicité subchronique

L’administration orale de mirtazapine

à des rats Wistar, à raison de 10 mg/kg/jour pendant 13

semaines consécutives, n’a provoqué aucun effet défavorable, alors que des doses de 40 et de

120 mg/kg/jour ont provoqué :

-

des signes cliniques transitoires comprenant la mydriase, le larmoiement, le ptosis,

l’hypothermie, la bradypnée et l’hypersalivation (seulement chez les femelles ayant reçu

120 mg/kg);

une diminution transitoire du gain de poids corporel et une baisse initiale de la

consommation d’aliments, suivies d’une augmentation de la consommation alimentaire;

une augmentation du poids de la thyroïde (chez les mâles seulement) associée à

l’hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes, un effet connu avec les composés qui

induisent des enzymes hépatiques microsomales chez ces espèces (voir l’étude de

carcinogenèse chez les rats);

une hausse du poids de la glande surrénale (chez les femelles seulement) non associée à des

changements morphologiques;

une légère vacuolisation des tubes urinaires corticaux non associée à d’autres changements

cytoplasmiques ou nucléaires pouvant indiquer une réaction dégénérative ou nécrotique, un

dépôt de lipides ou toute autre perturbation des tests de la fonction rénale. Comme l’a

confirmé une étude de toxicité chronique ultérieure, il ne s’agit pas d’une réaction

néphrotoxique (voir ci-dessous);

une légère hypertrophie des cellules hépatiques n’indiquant pas une hépatotoxicité et non

accompagnée de perturbations fonctionnelles hépatiques ou de changements dégénératifs.

Tous ces effets étaient réversibles après une période de 4 semaines suivant l’administration.

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Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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L’administration orale de mirtazapine

à des beagles, pendant 13 semaines consécutives, a

provoqué :

-

une hausse du poids du foie non associée à l’hépatotoxicité, à des doses de 5, 20 et

80 mg/kg/jour;

-

des modifications de comportement comprenant des vomissements occasionnels, des selles

molles, une activité motrice réduite et des tremblements corporels, à 20 et 80 mg/kg/jour;

-

une légère perte de poids chez des chiens mâles, à une dose de 80 mg/kg/jour;

-

une chute des paramètres des globules rouges (hémoglobine et valeur d’hématocrite), à

une dose de 80 mg/kg/jour;

-

une baisse du poids testiculaire associée à une spermatogenèse réduite, une baisse des

poids des épididymes et un contenu réduit en spermatozoïdes des épididymes chez deux

animaux sur cinq, à une dose de 80 mg/kg/jour.

Une baisse marquée du poids de la prostate a été constatée chez tous les animaux traités au

médicament ainsi que chez un mâle du groupe témoin gardé pour le rétablissement. Cet effet a été

évalué dans une étude supplémentaire (20 mg/kg/jour pendant 13 semaines consécutives), après

quoi on a conclu que les changements du poids prostatique observés dans la première étude

n’étaient très probablement pas dus au traitement avec la mirtazapine, mais liés plutôt à des

variations saisonnières et à des différences d’âge (les jeunes mâles donnant l’impression d’être

plus sensibles aux changements du poids de la prostate que les animaux plus âgés). Les études

cliniques n’ont fourni aucune preuve que la mirtazapine

puisse avoir un effet sur la prostate

des hommes.

Toxicité chronique

L’administration orale de mirtazapine

pendant un an à des rats Sprague-Dawley (2,5, 20 et

120 mg/kg/jour) et à des beagles (2,5, 15 et 80 mg/kg/jour) n’a pas provoqué d’effets additionnels

par rapport à ceux déjà observés lors des études de toxicité subchronique.

Lors de l’étude sur les rats, le poids corporel dans les groupes traités à faible dose (mâles et

femelles) et à dose moyenne (femelles) était généralement légèrement plus bas que chez les

animaux du groupe témoin; il y a eu une baisse marquée du poids corporel chez les animaux

traités à forte dose.

Les examens microscopiques ont révélé que le seul effet lié au médicament était une incidence

accrue de vacuolisation intracytoplasmique dans les tubes contournés proximaux des reins, dans

le groupe de rats traité avec une forte dose, après 6 mois, et dans celui traité avec une dose forte

ou intermédiaire, après 12 mois. De plus, il y a eu une incidence accrue d’un pigment brun

finement granuleux dans le cytoplasme des cellules de l’épithélium tubaire chez les rats traités

avec une forte dose. Ces changements n’étaient accompagnés d’aucun changement cytoplasmique

ou nucléaire dégénératif ni d’aucune perturbation des tests de la fonction rénale. La

microscopie photonique a indiqué que les vacuolisations sont le résultat d’une augmentation de

la taille et du nombre des vacuoles constituant le système endocytose/lysosomes dans les

tubes contournés proximaux. Cela a été confirmé par examen des reins au microscope

électronique. On sait que les vacuolisations se produisent quand il y a incompatibilité entre le

matériel qui pénètre dans les lysosomes et les enzymes digestives qui s’y trouvent. Ainsi, dans

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Pg. 36

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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l’étude de toxicité chronique chez les rats traités avec la mirtazapine, il se peut qu’une

incompatibilité transitoire se soit produite en raison d’une surcharge de la forte dose du

matériel testé. Comme dans l’étude de toxicité subchronique de 13 semaines, la vacuolisation

tubaire et la pigmentation brune ont été inversées pendant le mois de rétablissement.

L’administration orale de mirtazapine

à raison de 2,5 et 15 mg/kg/jour à des beagles, pendant

12 mois, n’a provoqué aucun effet indésirable alors qu’une dose de 80 mg/kg/jour a provoqué :

-

des symptômes neurologiques (tremblements et convulsions);

-

un déclin de l’état général et des troubles gastro-intestinaux légers;

-

une perte de poids corporel, surtout pendant la première moitié de la période de traitement;

-

une baisse des paramètres des globules rouges (numération, Hb, hématocrite);

-

une légère hausse des taux de phosphatases alcalines et de l’ALT pendant la première

moitié du traitement, accompagnée d’une hypertrophie du foie et des cellules hépatiques

pouvant indiquer une induction enzymatique. Ces changements n’étaient pas associés à des

changements morphologiques du foie indiquant une hépatotoxicité après 6 ou 12 mois;

-

des hausses des rapports entre les éléments de la série érythrocytaire et ceux de la série

myéloïde dans la moelle osseuse chez les mâles et, dans une moindre mesure, chez les femelles

recevant 15 ou 80 mg/kg/jour, après 52 semaines de traitement en raison d’une légère baisse

des éléments myéloïdes totaux chez les mâles et chez les femelles et d’une légère hausse des

éléments érythrocytaires chez les mâles.

On a constaté la réversibilité des effets liés au médicament après la période d’un mois suivant le

traitement.

Carcinogenèse, mutagenèse et effets sur la fertilité

Carcinogenèse : Des études sur l’action cancérigène ont été menées avec la mirtazapine

administrée à des souris dans les aliments, à raison de 2, 20, et 200 mg/kg/jour et à des rats, à des

doses de 2, 20 et 60 mg/kg/jour. Les doses maximales administrées aux souris et aux rats pour ces

études, d’après l’exposition au médicament (ASC), étaient d’environ 0,7 et 1,2 fois,

respectivement, la dose maximale quotidienne recommandée pour les humains (DMRH), qui est

de 45 mg/jour. On a constaté une augmentation de l’incidence de l’adénome hépatocellulaire et du

carcinome chez les souris mâles à la dose élevée. Chez les rats, il y a eu une augmentation

d’adénomes hépatocellulaires chez les femelles aux doses intermédiaires et élevées et de tumeurs

hépatocellulaires ainsi que d’adénomes/cystadénomes du follicule thyroïdien et de carcinomes

chez les mâles à la dose élevée. Les données indiquent que ces effets pourraient être tributaires de

mécanismes non génotoxiques dont la pertinence pour les humains n’est pas connue.

Les doses utilisées pour l’étude sur les souris pourraient ne pas avoir été suffisantes pour

caractériser tout le potentiel carcinogène des comprimés de mirtazapine.

Mutagenèse : La mirtazapine n’a produit aucun effet mutagène ou clastogène et n’a pas

déclenché de dommages généraux à l’ADN, selon plusieurs tests visant à en évaluer la

génotoxicité : le test d’Ames, la bioanalyse de mutation génique

in vitro

sur les cellules V 79 de

hamsters chinois, le test d’échange des chromatides sœurs

in vitro

dans une culture de

lymphocytes de lapins, le test du micronoyau de la moelle osseuse de rats

in vivo

et la bioanalyse

de synthèse d’ADN non programmée dans des cellules HeLa.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 37

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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Effets sur la fertilité : Dans une étude de la fertilité des rats, la mirtazapine a été administrée à

des doses allant jusqu’à 100 mg/kg (1,9 fois la DMRH d’après l’ASC). La copulation et la

conception n’ont pas été altérées par le médicament, mais le calendrier des chaleurs a été perturbé

à des doses 1,3 fois plus élevées que la DMRH (d’après l’ASC) et des pertes en pré-

implantation se sont produites à 1,9 fois la DMRH (d’après l’ASC).

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 38

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

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M irtazapine

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sleep

patients

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Monographie de produit

Remeron

, Merck Canada inc., Date de révision: 2 décembre, 2016,

numéro de contrôle: 197879.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 40

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 41 de 46

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Dom-MIRTAZAPINE

Comprimés de mirtazapine, USP

Le présent dépliant constitue la troisième et

dernière partie de la monographie du produit

publiée à la suite de l’approbation de la vente au

Canada de Dom-MIRTAZAPINE

et s’adresse tout

particulièrement au consommateur. Le présent

dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas

tous les renseignements pertinents au sujet de Dom-

MIRTAZAPINE. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

Dom-MIRTAZAPINE

appartient

catégorie

médicaments appelés antidépresseurs.

Dom-MIRTAZAPINE

vous a été prescrit pour soulager

vos symptômes de dépression. Un traitement avec

ces types de médicaments est plus sécuritaire et

efficace lorsque vous et votre médecin avez une

bonne communication à propos de ce que vous

ressentez.

Les effets de ce médicament

On ignore comment Dom-MIRTAZAPINE

agit pour

traiter la dépression. On croit que Dom-

MIRTAZAPINE

a des effets sur les composantes

chimiques du cerveau appelées sérotonine et

norépinéphrine.

Les

ci rconstances où

il

e st déconseillé

d ’utiliser

ce

médicament

prenez

Dom-MIRTAZAPINE

d a n s

c a s

suivants :

vous êtes allergique au médicament ou à l’une de

ses composantes (voir Les ingrédients non

médicinaux);

vous prenez ou avez pris récemment des

inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO), y

compris certains types d’antidépresseurs et de

médicaments contre la maladie de Parkinson (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’ingrédient médicinal

Mirtazapine

Les ingrédients non médicinaux importants

Cellulose microcristalline, Dioxyde de silice colloïdal,

Dioxyde de titanium, Glycolate d'amidon sodique,

Lactose, Oxyde de fer jaune, Polyéthylèneglycol,

Stéarate de magnésium ainsi que les ingrédients

suivants :

Les comprimés à 15 mg contiennent aussi :

Hydroxypropylméthylcellulose, Polysorbate 80

Les comprimés à 30 mg contiennent aussi : Oxyde de

fer rouge, Polyalcool de vinyle, Talc.

Les formes posologiques

Comprimés : 15 mg et 30 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Durant

un

traitement

a v e c

ces

types

de

médicaments,

il

e s t

i

mportant

que

vous

et

votre

médecin ayez une bonne communication à propos de

ce que vous ressentez.

Dom-MIRTAZAPINE

n’est

pas

indiqué

chez

les

enfants de moins de 18 ans.

Modifications des sentiments ou du comportement

Il est important que vous et votre médecin ayez une

bonne communication à propos de ce que vous

ressentez. Il serait également utile que vous discutiez de

vos sentiments et de votre traitement avec un ami ou un

proche qui sera en mesure de vous dire si votre état

s’aggrave.

Il peut arriver que les patients qui amorcent un

traitement avec un médicament comme Dom-

MIRTAZAPINE

ou dont la dose est ajustée se sentent

moins bien. Par exemple, vous pourriez ressentir plus

d’anxiété ou penser à vous faire du mal ou à faire du

mal aux autres, surtout si vous avez déjà eu des pensées

de cette nature. Ces changements émotionnels peuvent

survenir chez les patients à qui l’on prescrit des

médicaments comme Dom-MIRTAZAPINE, peu

importe leur maladie et quel que soit leur âge.

Néanmoins, il est plus probable que ces changements

surviennent si vous avez entre 18 et 24 ans. Si cela

devait vous arriver, consultez votre médecin

immédiatement. N’interrompez pas votre traitement

par vous-même.

Consultez

votre

médecin

ou

votre

pharmacien

AVANT

d’utiliser Dom-MIRTAZAPINE

:

si vous avez déjà souffert d’une réaction allergique

à un médicament;

si vous avez déjà présenté un allongement de

l’intervalle QT/QTc ou si vous avez des

antécédents familiaux d’allongement de

l’intervalle QT/QTc;

si vous souffrez d’une maladie cardiaque;

à propos de tous vos problèmes médicaux, tels que

des antécédents de crises d’épilepsie, de maladie

du foie ou du rein, de problèmes cardiaques,

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 41

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 42 de 46

comme certains types de troubles cardiaques

pouvant modifier votre fréquence cardiaque, une

crise cardiaque récente, l’insuffisance cardiaque ou

la prise de certains médicaments pouvant modifier

la fréquence cardiaque, de diabète, de basse

tension artérielle, de glaucome (augmentation de la

pression intraoculaire), de haut taux de

cholestérol et/ou de triglycérides (gras dans le

sang), de difficultés à uriner en raison d’une

hypertrophie de la prostate ainsi que des maladies

psychiatriques comme la schizophrénie et le

trouble bipolaire (exaltation/hyperactivité et

humeur dépressive en alternance);

à propos de tout médicament que vous prenez

(avec ou sans ordonnance) (voir la section suivante

pour les interactions avec Dom-MIRTAZAPINE);

à propos de tous les produits naturels ou à base de

plantes médicinales que vous prenez (le

millepertuis, par exemple);

si vous êtes enceinte ou si vous pensez à le devenir

ou encore, si vous allaitez un nourrisson;

à propos de vos habitudes de consommation

d’alcool;

si vous avez une intolérance au galactose ou un

syndrome de malabsorption du glucose-galactose

héréditaire.

Dom-MIRTAZAPINE

ne doit pas être utilisé chez les

enfants de moins de 18 ans.

Ne faites pas d’activités qui puissent comporter des

dangers, comme conduire une voiture ou utiliser une

machine dangereuse, jusqu’à ce que vous soyez certain

que ce médicament n’entrave pas votre vigilance ou

votre coordination physique.

Consultez votre médecin avant d'arrêter de prendre

Dom-MIRTAZAPINE

ou d'en réduire la dose. Divers

symptômes, notamment étourdissement, rêves

anormaux, sensations de choc électrique, agitation,

anxiété, difficulté de concentration, maux de tête,

tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou

d'autres symptômes pourraient se présenter après l'arrêt

du traitement avec Dom-MIRTAZAPINE

ou une baisse

de la dose. De tels symptômes peuvent aussi se

présenter si le patient saute une dose. Habituellement,

ces symptômes disparaissent d'eux-mêmes. Si des

symptômes comme ceux énumérés ou d'autres

surviennent, faites-en part à votre médecin

immédiatement. Il se peut que votre médecin ajuste la

posologie de

Dom-MIRTAZAPINE

pour soulager les

symptômes.

Effets chez les femmes enceintes et les nouveau-nés

Si vous prenez Dom-MIRTAZAPINE

et que vous

découvrez que vous êtes enceinte, vous devez aviser

immédiatement votre médecin. Vous devez

également consulter votre médecin si vous prévoyez

devenir enceinte.

Complications possibles à la naissance (associées à la

prise de nouveaux antidépresseurs, y compris Dom-

MIRTAZAPINE) :

Les rappor

ts de pharmacovigilance indiquent que

certains nouveau- nés dont les mères ont été traitées

pendant la grossesse avec un ISRS, ou avec d'autres

antidépresseurs plus récents tels que Dom-

MIRTAZAPINE, ont connu à la naissance des

complications nécessitant une hospitalisation prolongée,

une aide respiratoire et une alimentation par intubation.

Les symptômes rapportés comptent : difficultés

respiratoire et/ou alimentaire, crises convulsives,

muscles tendus ou trop relâchés, bougeotte et pleurs

constants. Dans la plupart des cas, il y avait eu

traitement avec l'un des plus récents antidépresseurs

pendant le troisième trimestre. Ces symptômes

correspondent à un effet indésirable direct de

l'antidépresseur sur le bébé ou peut-être à une réaction

de sevrage causée par l'arrêt soudain de l'apport du

médicament. Ces symptômes vont habituellement

disparaître avec le

temps. Cependant, si votre bé

bé est

aux prises avec l'un de ces symptômes, contactez votre

médecin dès que possible.

Si vous êtes enceinte, ou allaitez, et prenez un ISRS, ou

un autre antidépresseur plus récent, tel que Dom-

MIRTAZAPINE, vous devriez discuter avec votre

médecin des risques et avantages des différentes options

de traitement offertes. Il est très important de NE

PAS cesser la prise de ces médicaments sans en parler

d'abord avec votre médecin.

Voir

également la section

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses importantes

Ne prenez pas Dom-MIRTAZAPINE

si vous prenez

ou avez récemment pris les médicaments suivants :

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (p. ex.,

phénelzine, tranylcypromine, moclobémide, sélégiline,

linézolide, bleu de méthylène)

Thioridazine

Pimozide

Dites

à

votre

médecin

si

vous

prenez

ou

avez

récemment pris

de s médicaments (sur

o rdonnance,

e n

vente

libre

ou

n a t u r e l s

[herbes

médicinales]),

surtout les suivants :

d’autres antidépresseurs, tels que des ISRS, la

venlafaxine et certains antidépresseurs

tricycliques;

d’autres médicaments qui affectent la sérotonine,

tels que le tryptophane, les triptans, le lithium, le

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 42

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 43 de 46

tramadol, le bleu de méthylène (utilisé pour le

traitement des taux élevés de méthémoglobine

dans le sang) et le millepertuis;

le kétoconazole (pour le traitement des infections à

champignon);

la cimétidine (pour le traitement du reflux et des

ulcères d’estomac);

l’érythromycine (pour le traitement des infections

bactériennes [antibiotique]);

les médicaments utilisés pour traiter le virus de

l’immunodéficience humaine (VIH), tels qu’une

association de fosamprénavir et de ritonavir;

la néfazodone (pour le traitement de la

dépression);

certains médicaments utilisés pour traiter

l’épilepsie, tels que la carbamazépine et la

phénytoïne;

la rifampicine (pour le traitement de la

tuberculose);

la warfarine (pour la prévention des caillots

sanguins);

les benzodiazépines (p. ex., le midazolam,

l’oxazépam et le diazépam) – car Dom-

MIRTAZAPINE pourrait accroître les effets

sédatifs de ces agents;

les médicaments pouvant modifier la fréquence

cardiaque, comme certains antibiotiques et

antipsychotiques.

Évitez les boissons alcoolisées pendant que vous prenez

Dom-MIRTAZAPINE.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle chez l’adulte

Il est très important que vous preniez Dom-

MIRTAZAPINE

exactement comme votre médecin

vous l’a prescrit. La plupart des gens prennent de 15 à

45 mg/jour.

Comment prendre Dom-MIRTAZAPINE

:

N’augmentez ou ne diminuez jamais votre dose de

Dom-MIRTAZAPINE, ou celle des gens sous vos

soins si vous êtes un soignant ou gardien, à moins

que votre médecin ne vous le demande. De plus,

consultez votre médecin avant de cesser d'utiliser

ce médicament (voir Mises en garde et précautions

lors d’un traitement avec Dom-MIRTAZAPINE).

Certains symptômes pourraient commencer à

diminuer en l’espace d’environ 2 semaines, mais

les améliorations les plus importantes pourraient

prendre plusieurs semaines. Continuez de suivre

les instructions de votre médecin.

Les comprimés doivent être pris à la même heure

chaque jour, de préférence le soir en dose unique

(au couc

her). Ne les mâchez pas.

Prenez vos comprimés jusqu’à ce que votre

médecin vous dise d’arrêter. Le médecin pourrait

vous demander de prendre votre médicament

pendant plusieurs mois. Suivez les instructions du

médecin.

Ne doublez pas votre dose si vous avez oublié de

prendre votre médicament.

Si vous oubliez de prendre un comprimé le soir,

n’en prenez pas un le lendemain matin, mais

attendez plutôt le soir (au coucher) pour continuer

votre traitement avec votre dose habituelle.

Surdose

En cas de surdosage, communiquez immédiatement

avec un professionnel de la santé, le service des

urgences d'un hôpital ou le centre antipoison de votre

région, même si vous ne présentez aucun symptôme.

Les signes les plus probables d’une surdose de Dom-

MIRTAZAPINE (pris sans autres médicaments ou

alcool) sont la somnolence, une désorientation et une

fréquence cardiaque accrue. Les symptômes d’une

surdose possible peuvent comprendre une modification

de votre fréquence cardiaque (battements de coeur

rapides ou irréguliers) ou des évanouissements. Ces

symptômes peuvent être évocateurs d’une affection

potentiellement mortelle, appelée une torsade de

pointes.

Dose oubliée

Ne doublez pas votre dose si vous avez oublié de

prendre votre médicament. Si vous oubliez de prendre

un comprimé le soir, n’en prenez pas un le lendemain

matin, mais attendez plutôt le soir (au coucher) pour

continuer votre traitement avec votre dose habituelle.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

Comme tout médicament, Dom-MIRTAZAPINE

peut

causer certains effets indésirables. Il est possible que

vous n’en ressentiez aucun. Chez la plupart des patients,

les effets indésirables sont bénins et passagers.

Cependant, certains peuvent être graves. Certains effets

indésirables peuvent être liés à la dose. Consultez votre

médecin si vous éprouvez des effets indésirables,

mentionnés ou non ci-dessous, car un ajustement de la

dose pourrait s'avérer nécessaire.

Les effets secondaires les plus fréquents (signalés

chez plus de 10 % des patients) incluent un

endormissement, une sécheresse de la bouche, un

appétit accru, de la constipation et un gain de

poids.

Parmi les autres effets secondaires possibles, on

retrouve une sensation de faiblesse; un gonflement

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 43

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 44 de 46

des chevilles ou des pieds; des étourdissements ou

des faiblesses occasionnels (surtout lorsque vous

vous levez rapidement d’une position couchée ou

assise); des nausées; des maux de tête; une enflure

localisée ou présente dans plusieurs régions du

corps; des troubles de la parole; des éruptions

cutanées; des infections urinaires; des sensations

cutanées anormales (par exemple, sensations de

brûlure, de piqûre, de chatouillements ou de

fourmillements); un tremblement involontaire des

muscles; des sensations anormales dans la bouche;

une sensation d’engourdissement de la bouche et

une enflure de la bouche.

Diminution du nombre de globules blancs

Si vous présentez des signes d’infection d’apparition

subite et inexpliqués tels que forte fièvre, frissons, mal

de gorge et lésions dans la bouche ou le nez, avisez

immédiatement votre médecin. Dans de rares cas, Dom-

MIRTAZAPINE

peut entraîner une diminution du

nombre de globules blancs, qui sont nécessaires pour

combattre les infections.

Apparition ou aggravation de troubles émotionnels

ou comportementaux

Un faible nombre de patients traités avec ce type de

médicament peuvent avoir le sentiment que leur état

s’aggrave au lieu de s'améliorer; par exemple, ils

peuvent constater l'apparition ou l'aggravation des

symptômes suivants : agitation, hostilité, anxiété ou

pensées suicidaires. Vous devez immédiatement

informer votre médecin si vous constatez de tels

changements. Dans cette situation, une surveillance

étroite de votre médecin est nécessaire. N’interrompez

pas votre traitement par vous-même.

Voir

également la

section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Sy

mptômes de sevrage

Communiquez avec votre médecin avant de réduire la

dose de Dom-MIRTAZAPINE

ou de cesser de prendre

le médicament. Des symptômes tels

qu’étourdissements, rêves anormaux, sensation de choc

électrique, agitation, anxiété, difficulté à se concentrer,

maux de tête, tremblements, nausées, vomissements,

sudation et autres symptômes ont été rapportés après

l’arrêt du traitement avec Dom-MIRTAZAPINE. Ces

symptômes disparaissent habituellement sans

traitement. Avisez immédiatement votre médecin si

vous présentez ces symptômes, ou d’autres symptômes.

Votre médecin peut ajuster la dose de Dom-

MIRTAZAPINE

pour soulager les symptômes. Pour

de plus amples renseignements,

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Effets chez les nouveau-nés

Certains nouveau-nés dont la mère a reçu un ISRS ou

des antidépresseurs récents pendant la grossesse ont

souffert des symptômes suivants : difficulté à respirer

ou à se nourrir, agitation et pleurs constants. Si votre

enfant présente l’un de ces symptômes, communiquez

avec votre médecin dès que possible. Pour de plus

amples renseignements,

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votr

e

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d'urgence

des soins

médicaux

Si l’effet est

sévère

uniquement

Tous

les

cas

Fréquents

Somnolence qui peut

nuire à la concentration,

généralement durant les

premières semaines du

traitement

Prise de poids

Peu

f

réquents

Agressivité

Rares

Ecchymoses (bleus)

et/ou saignements

inhabituels et

symptômes d’infection

tels qu’une forte fièvre

subite, des maux de

gorge, la formation

d’ulcères dans la bouche

d’importants problèmes

digestifs ou d’autres

signes d’infection

(symptômes de trouble

des cellules du sang)

Convulsions (perte de

conscience avec des

tremblements

incontrôlables)

Évanouissement / perte

de conscience

Cauchemars / rêves

d’apparence réelle,

agitation ou confusion

Hallucinations (visions

ou sons étranges)

Manie (sensation

d’exaltation ou de

« planer sur un nuage »)

Akathisie (agitation et

incapacité à rester

calme)

Mouvements brusques et

incontrôlés

Jambes agitées

(sensation d’agitation

durant la nuit qui touche

surtout les jambes et qui

s’accompagne de

contractions musculaires

brusques dans les

jambes)

Douleur aux

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 44

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 45 de 46

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votr

e

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d'urgence

des soins

médicaux

Si l’effet est

sévère

uniquement

Tous

les

cas

articulations ou aux

muscles

Jaunisse (coloration

jaune des yeux ou de la

peau, urine foncée)

Symptômes de

dépression (anxiété et

difficulté à dormir)

Réactions cutanées

sévères telles que

syndrome de Stevens-

Johnson (fièvre,

éruption

cutanée, enflure des

ganglions lymphatiques,

urticaire, ulcères

buccaux, irritation des

yeux ou enflure des

lèvres ou de la langue)

Faible taux de sodium

dans le sang (sensation

de malaise

accompagnée

de symptômes tels que

faiblesse, somnolence et

confusion avec douleur,

rigidité ou manque de

coordination des

muscles)

Douleurs abdominales et

nausées; ces symptômes

peuvent évoquer une

inflammation du

pancréas (pancréatite)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votr

e

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d'urgence

des soins

médicaux

Si l’effet est

sévère

uniquement

Tous

les

cas

Très rares

Association de

symptômes comme une

fièvre inexpliquée, la

transpiration, une

augmentation de la

fréquence cardiaque, la

diarrhée, des

contractions musculaires

incontrôlables, des

frissons, des réflexes très

aigus, de l’agitation, des

changements d’humeur

et une perte de

conscience (peuvent être

des signes de syndrome

sérotoninergique)

Voir MISES EN

GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Modifications des

sentiments ou du

comportement (colère,

anxiété, idées suicidaires

ou de violence)

Inconnus

Fréquence cardiaque

anormale, palpitations,

évanouissements

Rhabdomyolyse (urine

très foncée [ayant la

couleur du thé],

sensibilité ou douleur

musculaire)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En

cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise de Dom-

MIRTAZAPINE, veuillez communiquer avec votre

médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez à une température ambiante constante,

entre 15 °C et 30 °C, et protégez de la lumière.

Gardez Dom-MIRTAZAPINE hors de la portée et

de la vue des enfants.

N’utilisez pas Dom-MIRTAZAPINE après la date

de péremption indiquée sur l’emballage.

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 45

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Dom-MIRTAZAPINE Monographie du produit

Page 46 de 46

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre

d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer

les renseignments liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne

à MedEffet

(www.santecanada.gc.ca/medeffet);

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par la

poste :

Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

Adresse postale : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 1908C

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont

disponibles au

MedEffet

(www.santecanada.gc.ca/medeffet).

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé

si vous avez besoin de renseignements sur le traitement

des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance

ne donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet de Dom-

MIRTAZAPINE :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit complète

rédigée à l’intention des professionnels de la

santé, qui renferme également les

renseignements pour les patients sur les

médicaments. Vous pouvez vous procurer ce

document en visitant le site Web de Santé

Canada, ou en communiquant avec le

promoteur, Dominion Pharmacal, au 1-888-

550-6060.

Ce dépliant a été préparé par

Dominion Pharmacal

Montréal Québec

H4P 2T4

Dernière révision: 26 avril 2017

PM - Second Language - Non-Annotated

Pg. 46

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