CRESTOR - 20MG Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Rosuvastatine (Rosuvastatine calcique)
Disponible depuis:
ASTRAZENECA CANADA INC
Code ATC:
C10AA07
DCI (Dénomination commune internationale):
ROSUVASTATIN
Dosage:
20MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Rosuvastatine (Rosuvastatine calcique) 20MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0148963002; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02247163
Date de l'autorisation:
2003-02-18

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CRESTOR

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sous licence de Shionogi & Co. Ltd, Osaka, Japon.

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MONOGRAPHIE

CRESTOR

®

rosuvastatine calcique

Comprimés à 5 mg, à 10 mg, à 20 mg et à 40 mg

RÉGULATEUR DU MÉTABOLISME DES LIPIDES

AstraZeneca Canada Inc.

1004 Middlegate Road

Mississauga (Ontario)

L4Y 1M4

www.astrazeneca.ca

Date de révision : 14 mai 2020

Numéro de contrôle : 235939

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TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA

SANTÉ ................................................................................................................ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT....................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS................................................................ 5

EFFETS INDÉSIRABLES..................................................................................... 11

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES............................................................ 17

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................. 25

SURDOSAGE ........................................................................................................ 28

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE..................................... 28

CONSERVATION ET STABILITÉ....................................................................... 31

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT ......................................................................... 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................... 32

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES...................................................... 32

ESSAIS CLINIQUES............................................................................................. 33

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE........................................................................ 38

TOXICOLOGIE..................................................................................................... 39

BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................. 45

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX CONSOMMATEURS .................. 47

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rosuvastatine calcique

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS

DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme pharmaceutique et

teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 5 mg, à

10 mg, à 20 mg et à 40 mg

Phosphate de calcium, crospovidone,

triacétate de glycérol,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose

monohydraté, stéarate de magnésium,

cellulose microcristalline, oxyde de fer

rouge, oxyde de fer jaune, dioxyde de

titane

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypercholestérolémie

Adultes

CRESTOR (rosuvastatine calcique) est indiqué comme traitement adjuvant à un régime

alimentaire équivalant au moins à la diète ATP III (recommandations du National Cholesterol

Education Program [NCEP] des États-Unis : Adult Treatment Panel III), pour la réduction

d’une valeur élevée du cholestérol total (CT), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité

(C-LDL), de l’apolipoprotéine B (apo B), du ratio CT/C-HDL et des triglycérides (TG), de

même que pour l’augmentation du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL),

lorsque la réponse à un régime alimentaire et à l’exercice seuls a été insuffisante dans des cas

d’hyperlipidémie et de dyslipidémie, notamment :

Hypercholestérolémie primaire (type IIa, y compris l’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote et l’hypercholestérolémie non familiale grave);

Dyslipidémie combinée (mixte; type IIb);

Hypercholestérolémie familiale homozygote, pour laquelle CRESTOR est administré

soit en monothérapie, soit comme adjuvant à un régime alimentaire et à d’autres

traitements hypolipidémiants comme l’aphérèse.

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Enfants (10-17 ans)

CRESTOR est indiqué comme traitement adjuvant à un régime alimentaire pour la réduction

d’une valeur élevée du cholestérol total (CT), du C-LDL et de l’apo B chez les garçons et les

filles, au moins un an après l’apparition des premières règles, de 10 à 17 ans atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir ESSAIS CLINIQUES), lorsque la

réponse à un régime alimentaire seul a été insuffisante.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs

Chez les patients adultes n’ayant aucun antécédent connu d’événement cardiovasculaire ou

vasculaire cérébral, mais présentant au moins deux facteurs de risque classiques de maladie

cardiovasculaire (voir ESSAIS CLINIQUES), CRESTOR est indiqué pour réduire le risque :

d’infarctus du myocarde non mortel;

d’accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel;

de revascularisation des artères coronaires.

CONTRE-INDICATIONS

CRESTOR (rosuvastatine calcique) est contre-indiqué dans les cas suivants :

Hypersensibilité à l’un des ingrédients de ce produit (voir FORMES

PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT);

Maladie hépatique évolutive ou élévation persistante inexpliquée des transaminases

sériques (taux dépassant le triple de la limite supérieure de la normale [LSN]) (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

Grossesse ou allaitement;

Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des composantes

essentielles au développement fœtal (incluant la synthèse des stéroïdes et des membranes

cellulaires). CRESTOR ne doit être administré à des femmes capables de procréer que si la

conception est très improbable et si elles ont été mises au courant des risques pour le fœtus.

Si une patiente qui prend CRESTOR devient enceinte, arrêter immédiatement la prise du

médicament et aviser la patiente des risques pour le fœtus. L’athérosclérose étant un

processus chronique, l’arrêt du traitement par les hypolipidémiants au cours de la grossesse

devrait avoir un effet minime sur les résultats cliniques du traitement à long terme de

l’hypercholestérolémie primaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas

particuliers, Grossesse, Allaitement).

Usage concomitant de cyclosporine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Usage concomitant de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

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L’administration de CRESTOR à 40 mg est contre-indiquée dans les cas suivants :

Patients asiatiques;

Patients qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse,

tels que :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;

Antécédents d’effets toxiques musculaires associés à la prise d’un autre inhibiteur

de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase;

Prise concomitante d’un fibrate ou de niacine;

Insuffisance hépatique grave;

Insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min/1,73 m

) (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Insuffisance rénale);

Hypothyroïdie;

Abus d’alcool;

Situations pouvant provoquer une hausse du taux plasmatique de rosuvastatine

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Cas

particuliers et états pathologiques).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant d’instaurer le traitement par CRESTOR (rosuvastatine calcique), tenter de maîtriser

l’hypercholestérolémie par un régime alimentaire approprié, de l’exercice et une perte

pondérale dans les cas d’excès de poids. Aussi, traiter les problèmes médicaux sous-jacents et

les facteurs de risque cardiovasculaire associés. Conseiller au patient d’aviser ses médecins

traitants subséquents de son usage antérieur de CRESTOR ou de tout autre hypolipidémiant.

Troubles cardiovasculaires

Coenzyme Q

10

(ubiquinone)

Les taux d’ubiquinone n’ont pas été mesurés lors des essais cliniques sur CRESTOR. Une

baisse significative du taux d’ubiquinone circulante a été observée chez des patients prenant

d’autres statines. La signification clinique d’une déficience d’ubiquinone prolongée,

potentiellement induite par la prise d’une statine, n’a pas été établie. On a signalé qu’une

baisse du taux d’ubiquinone myocardique pourrait conduire à une détérioration de la fonction

cardiaque dans les cas limites d’insuffisance cardiaque congestive (voir BIBLIOGRAPHIE).

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Troubles endocriniens et métaboliques

Fonction endocrinienne

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase interfèrent dans la synthèse du cholestérol et

abaissent le taux de cholestérol. De ce fait, ils pourraient théoriquement atténuer la production

surrénalienne ou gonadique d’hormones stéroïdes. La rosuvastatine n’a présenté aucun effet

sur le taux de cortisol mesuré sans stimulation ni sur le métabolisme thyroïdien évalué par les

concentrations plasmatiques de thyréostimuline (TSH). Les réserves de corticostéroïdes et la

cortisolémie n’ont pas été réduites chez les patients sous CRESTOR. Des études cliniques sur

d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase semblent indiquer que ces agents ne réduisent

pas les taux plasmatiques de testostérone. Les effets des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

sur la fertilité masculine n’ont pas été étudiés. On ignore leurs effets sur l’axe hypophyso-

gonadique chez les femmes non ménopausées.

Les patients traités par la rosuvastatine qui présentent des signes cliniques de déséquilibre

endocrinien doivent être examinés en conséquence. La prudence s’impose quand un inhibiteur

de l’HMG-CoA réductase ou un autre hypocholestérolémiant est administré en même temps

que d’autres médicaments (p. ex. le kétoconazole, la spironolactone ou la cimétidine) pouvant

réduire les taux d’hormones stéroïdes endogènes.

Glycémie

Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

ont été signalés avec les

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en tant que classe. Dans certains cas où un risque élevé

de diabète était présent, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un

état diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible

augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Dans le cadre de l’étude JUPITER, on a observé que la rosuvastatine à 20 mg élève la

glycémie dans une mesure suffisante pour déclencher le diabète chez certains sujets

auparavant prédiabétiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Lipoprotéine (a)

Chez certains patients, l’effet bénéfique d’une baisse du taux de cholestérol total et de C-LDL

peut être amoindri par une augmentation concomitante des taux de lipoprotéine (a), ou Lp(a).

La tendance actuelle est de considérer un taux élevé de Lp(a) comme un facteur de risque de

coronaropathie. Il est donc conseillé de favoriser et de maintenir les changements du mode de

vie chez les patients à risque élevé traités par la rosuvastatine.

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

Effets hépatiques

CRESTOR est contre-indiqué dans les cas de maladie hépatique évolutive ou d’élévation

persistante inexpliquée des transaminases sériques (taux dépassant le triple de la limite

supérieure de la normale).

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Comme pour les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, on recommande d’évaluer la

fonction hépatique avant, puis 3 mois après l’instauration de la prise de CRESTOR, ou encore

si la dose est augmentée à 40 mg. L’administration de CRESTOR doit être arrêtée ou la dose

doit être réduite si le taux de transaminases dépasse le triple de la limite supérieure de la

normale.

La prudence s’impose lorsque CRESTOR, ou tout autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase, est administré à des patients qui consomment de l’alcool en quantités

substantielles ou qui ont des antécédents de maladie hépatique.

Comme pour les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une hausse des transaminases

liée à la dose a été observée chez un petit nombre de patients prenant la rosuvastatine (moins

de 0,5 %). La plupart des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires.

De rares cas d’insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été signalés après la

commercialisation du produit chez les patients qui prennent des statines, y compris la

rosuvastatine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la

commercialisation du produit). En cas de lésion hépatique grave accompagnée de symptômes

et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère durant le traitement par CRESTOR, il faut rapidement

mettre un terme au traitement. Dans l’impossibilité de trouver une autre étiologie, il ne faut

pas reprendre le traitement par CRESTOR.

Insuffisance hépatique

Chez des sujets présentant divers degrés d’insuffisance hépatique, aucun signe d’augmentation

de l’exposition à la rosuvastatine n’a été noté, mis à part 2 sujets ayant l’hépatopathie la plus

grave (scores de Child-Pugh de 8 et 9). Leur exposition générale a au moins doublé par

rapport à celle des sujets dont les scores de Child-Pugh étaient inférieurs (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Effets musculaires

De rares cas de rhabdomyolyse accompagnée d’insuffisance rénale aiguë secondaire à

une myoglobinurie ont été signalés à l’emploi de CRESTOR et d’autres inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase.

Des effets sur les muscles squelettiques, tels que la myalgie, la myopathie et, rarement, la

rhabdomyolyse, ont été signalés chez des patients prenant CRESTOR à toutes les doses et

particulièrement à la dose de 40 mg.

La myopathie est définie comme une faiblesse musculaire ou des douleurs musculaires

associées à une hausse de la créatine kinase (CK) s’élevant à plus de 10 fois la limite

supérieure de la normale. Cette affection doit être envisagée si un patient présente une myalgie

diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée de la CK.

Aviser les patients de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse

musculaire inexpliquée, surtout si elle est associée à un malaise ou à de la fièvre. Lorsque

surviennent des signes ou des symptômes évoquant la myopathie, le taux de CK doit être

mesuré. Arrêter l’administration de CRESTOR si la CK augmente de façon marquée (taux

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plus de 10 fois la limite supérieure de la normale) ou si une myopathie est diagnostiquée ou

soupçonnée.

On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI), une

myopathie auto-immune associée à l’emploi de statines. La MNMI se caractérise par :

une faiblesse des muscles proximaux et une hausse du taux de créatine kinase, qui

persistent malgré l’arrêt du traitement par statine;

une biopsie musculaire révélant une myopathie nécrosante sans inflammation

significative;

une amélioration de l’état au moyen d’agents immunosuppresseurs.

Facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse

Il faut user de prudence quand on prescrit CRESTOR, ou tout autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase, à un patient qui présente des facteurs prédisposant à la myopathie ou à la

rhabdomyolyse, tels que :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;

Antécédents de myotoxicité associée à la prise d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase;

Prise concomitante d’un fibrate ou de niacine;

Hypothyroïdie;

Abus d’alcool;

Exercice physique excessif;

Âge > 70 ans;

Insuffisance rénale;

Insuffisance hépatique;

Diabète avec modification des lipides hépatiques;

Chirurgie et traumatisme;

Affaiblissement;

Situations pouvant provoquer une hausse du taux plasmatique de rosuvastatine (voir

CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, POSOLOGIE ET

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ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique, Cas particuliers et états pathologiques).

Dans les études sur CRESTOR, aucune intensification de l’effet sur les muscles squelettiques

n’a été mise en évidence lorsque CRESTOR était administré avec un autre médicament,

comme les dérivés de l’acide fibrique (y compris le fénofibrate et le gemfibrozil), l’acide

nicotinique, les antifongiques de type azolé et les antibiotiques macrolides. Cependant, une

augmentation de l’incidence de myosite et de myopathie a été observée chez des patients

prenant en concomitance ces agents et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

L’administration de CRESTOR doit être interrompue temporairement ou définitivement s’il

survient un état aigu grave évoquant une myopathie ou prédisposant à la rhabdomyolyse

(p. ex. sepsis, hypotension, chirurgie lourde, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens

et électrolytiques majeurs ou convulsions non maîtrisées).

Troubles rénaux

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

< 30 mL/min/1,73 m

), les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ont triplé par rapport

à celles des sujets sains et, par conséquent, l’administration de 40 mg de CRESTOR est

contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

Chez des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale, une néphropathie légère à

modérée a eu peu d’effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine.

Lors du programme clinique de mise au point de CRESTOR, des patients recevant de la

rosuvastatine ont présenté une protéinurie détectée à la bandelette réactive et une hématurie

microscopique, particulièrement des patients ayant reçu des doses supérieures au schéma

posologique recommandé (c.-à-d. 80 mg). L’analyse d’urine a révélé des anomalies

(protéinurie détectée à la bandelette réactive) chez des patients prenant CRESTOR et d’autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Ces anomalies étaient plus fréquentes chez les patients

ayant reçu 40 mg de rosuvastatine comparativement à ceux ayant reçu des doses plus faibles

ou les statines utilisées comme comparateurs. Chez moins de 1 % des patients ayant reçu

10 mg ou 20 mg de rosuvastatine et chez environ 3 % des patients ayant reçu 40 mg de

rosuvastatine, on a noté l’apparition d’une protéinurie décelée à la bandelette réactive (2+ ou

plus) à un moment donné au cours de l’administration de rosuvastatine. Au début du

traitement, ces patients ne présentaient pas de protéinurie, sinon des traces. Les protéines

détectées provenaient surtout des tubules. Dans la plupart des cas, la protéinurie était

transitoire et a diminué ou disparu spontanément pendant la poursuite du traitement. Elle ne

s’est pas révélée un facteur prédictif de néphropathie aiguë ou progressive.

Néanmoins, une réduction de la dose peut être envisagée dans les cas d’une protéinurie

persistante inexpliquée mise en évidence par les analyses de routine.

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Sensibilité et résistance

Hypersensibilité

On a signalé de rares cas de syndrome d’hypersensibilité apparente à la suite de l’emploi

d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Ce syndrome compte au moins une des

manifestations suivantes : anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus

érythémateux, pseudopolyarthrite rhizomélique, vascularite, purpura, thrombocytopénie,

leucopénie, anémie hémolytique, positivité des anticorps antinucléaires, augmentation de la

vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie,

photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse et érythème polymorphe incluant le syndrome de Stevens-

Johnson. Mettre fin au traitement si on soupçonne une hypersensibilité (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Cas particuliers

Grossesse

CRESTOR est contre-indiqué pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Allaitement

On ignore si la rosuvastatine passe dans le lait humain. Étant donné le risque de réactions

indésirables chez les nourrissons, les femmes prenant CRESTOR ne doivent pas allaiter (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (10-17 ans)

Comparativement au placebo, des hausses du taux sérique de créatinine kinase (CK) de plus

de 10 x LSN ont été observées plus souvent chez les enfants traités par CRESTOR, et cette

hausse (accompagnée ou non de symptômes musculaires) était plus fréquente à mesure que la

dose de CRESTOR augmentait (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants).

L’évaluation de la croissance linéaire (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle)

et des caractéristiques secondaires de maturation sexuelle selon les stades de Tanner chez les

garçons et les filles, au moins un an après l’apparition des premières règles, de 10 à 17 ans

atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et traités par CRESTOR était limitée à

une période de un an. Bien que la fonction endocrinienne, telles les perturbations hormonales,

n’ait pas été évaluée, CRESTOR n’a pas eu d’effet perceptible sur la croissance ni sur la

maturation sexuelle. Les effets sur le cycle menstruel n’ont pas été évalués. Les doses de

CRESTOR supérieures à 20 mg n’ont pas fait l’objet d’études dans cette population de

patients (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants, ÉTUDES CLINIQUES, Enfants et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Enfants).

On doit conseiller aux adolescentes d’utiliser des méthodes contraceptives appropriées durant

un traitement par CRESTOR (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Grossesse).

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L’expérience thérapeutique avec CRESTOR chez les enfants (âgés de 8 ans et plus) atteints

d’hypercholestérolémie familiale homozygote se limite à 8 patients.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative entre les personnes

jeunes et les personnes âgées (65 ans et plus) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Personnes âgées). Les personnes âgées seraient toutefois plus prédisposées à la myopathie

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Facteurs prédisposant à la

myopathie ou à la rhabdomyolyse).

Race

Les résultats d’études pharmacocinétiques, y compris une vaste étude menée en Amérique du

Nord, ont révélé une augmentation d’environ du double de l’exposition médiane à la

rosuvastatine chez les sujets asiatiques (sujets d’origine philippine, chinoise, japonaise,

coréenne, vietnamienne ou indo-asiatique) comparativement au groupe témoin composé de

sujets de race blanche. Tenir compte de cette augmentation au moment de décider de la

posologie chez les sujets asiatiques; la dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Cas

particuliers, CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Race).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

CRESTOR (rosuvastatine calcique) est généralement bien toléré. Les effets indésirables

observés à l’emploi de CRESTOR sont généralement légers et transitoires.

L’expérience avec CRESTOR dans les essais cliniques est vaste : 9800 patients traités par

CRESTOR dans des études contrôlées par placebo, et 9855 patients traités par CRESTOR dans

des études contrôlées par traitement actif. Dans l’ensemble, 2,6 % des patients traités par

CRESTOR et 1,8 % de ceux ayant pris le placebo ont abandonné le traitement en raison des

effets indésirables. Les effets indésirables le plus souvent signalés, à une fréquence de ≥ 1 % et

à un taux supérieur à celui attribué au placebo, étaient l’arthralgie, la douleur dans le haut de

l’abdomen et l’élévation de la concentration d’alanine aminotransférase (ALT). Les effets

indésirables observés ou signalés dans le cadre des essais à court et à long terme apparaissent

ci-dessous.

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible

que les taux des effets indésirables observés ne reflètent pas les taux observés en pratique; ils

ne doivent donc pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un

médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des

manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’approximation des taux.

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Adultes

Essais contrôlés à court terme

Les essais contrôlés à court terme ont été menés auprès de 1290 patients ayant participé à des

études contrôlées par placebo d’une durée de 6 à 16 semaines (dont 768 ont pris la

rosuvastatine) et 11 641 patients ayant participé à des études cliniques contrôlées par placebo

et par comparateur actif d’une durée de 6 à 52 semaines (dont 5319 ont pris la rosuvastatine).

Dans tous les essais cliniques contrôlés, 3,2 % des patients ont abandonné le traitement par

CRESTOR en raison des effets indésirables. Ce taux est comparable à celui qui a été signalé

dans les études contrôlées par placebo.

Les manifestations indésirables associées au traitement survenant à une fréquence de 1 % et

plus chez les sujets d’études cliniques sur la rosuvastatine, contrôlées par placebo, figurent au

tableau 1.

Tableau 1

Pourcentage de sujets ayant présenté des manifestations indésirables

associées à une fréquence ≥ 1 %, quel que soit le traitement : groupement

des études contrôlées par placebo

Système ou appareil/

Manifestation indésirable

Placebo (%)

(n = 367)

Total sous rosuvastatine (%)

(n = 768)

Organisme entier

Douleur abdominale

Asthénie

Céphalées

Appareil digestif

Constipation

Diarrhée

Dyspepsie

Flatulence

Nausées

Appareil musculo-squelettique

Myalgie

Système nerveux

Étourdissements

Insomnie

Essais contrôlés à long terme sur la morbidité et la mortalité

Dans l’étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An

Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) (voir Partie II : ESSAIS CLINIQUES), menée

auprès de 17 802 participants traités par CRESTOR à 20 mg une fois par jour (n = 8901) ou

ayant pris un placebo (n = 8901), CRESTOR à 20 mg a été généralement bien toléré. Les

sujets ont été suivis en moyenne pendant deux ans.

Dans cette étude, 5,6 % des sujets traités par CRESTOR et 5,5 % de ceux ayant pris un

placebo ont abandonné le traitement en raison d’une manifestation indésirable. Les

manifestations indésirables ayant le plus souvent entraîné l’abandon de l’étude étaient : la

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myalgie, l’arthralgie, la douleur abdominale et la constipation. L’effet indésirable associé au

médicament qui a été signalé chez 1 % et plus des patients, à un taux supérieur ou égal à celui

observé sous placebo, était la myalgie (2,4 % chez les patients traités par CRESTOR, 2,0 %

chez ceux ayant pris un placebo).

Les manifestations indésirables se manifestant en cours de traitement, peu importe leur

causalité, à une fréquence de 1 % et plus et à un taux supérieur à celui attribué au placebo

chez les participants de l’étude JUPITER sont présentés au tableau 2.

Tableau 2

Pourcentage de sujets ayant présenté des manifestations indésirables en

cours de traitement, peu importe la causalité, à une fréquence ≥ 1 % et

supérieure à celle observée sous placebo : étude JUPITER

Système ou appareil/

Manifestation indésirable

Placebo (%)

(n = 8901)

Total sous rosuvastatine à 20 mg

(%) (n = 8901)

Sang

Anémie

Système cardiaque

Palpitations

Appareil digestif

Diarrhée

Constipation

Nausées

Troubles généraux

Œdème périphérique

Fatigue

Système hépatobiliaire

Lithiase biliaire

Infections

Voies urinaires

Rhinopharyngite

Bronchite

Sinusite

Grippe

Voies respiratoires inférieures

Gastro-entérite

Zona

Blessures

Contusion

Épreuves de laboratoire

Élévation du taux d’ALT

Élévation de la glycémie

Métabolisme

Diabète

Appareil musculo-squelettique

Douleur dorsale

Myalgie

Arthrite

Arthralgie

Spasmes musculaires

Arthrose

Bursite

Douleur au cou

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Système ou appareil/

Manifestation indésirable

Placebo (%)

(n = 8901)

Total sous rosuvastatine à 20 mg

(%) (n = 8901)

Ostéoporose

Néoplasmes

Carcinome basocellulaire

Troubles psychiatriques

Insomnie

Système rénal

Hématurie

Protéinurie

Appareil respiratoire

Épistaxis

Effets indésirables moins courants signalés dans les essais cliniques (< 1 %)

Dans tous les essais cliniques, la fréquence des manifestations indésirables dont la relation

avec le médicament est considérée comme possible, probable ou certaine est la suivante :

Peu courantes (≥ 0,1 % et < 1 %)

Prurit, éruptions cutanées, urticaire, arthralgie, faiblesse

musculaire, arthrite, constipation, nausées, dyspepsie,

reflux gastro-œsophagien pathologique, élévation de la

concentration d’ALT, élévation de la concentration de

créatine phosphokinase, élévation du taux d’enzymes

hépatiques, élévation de la créatinine, paresthésie,

tremblements, douleur généralisée, protéinurie, sinusite,

insomnie, fonction hépatique anormale, vertige, diabète

Rares (≥ 0,01 % et < 0,1%)

Myopathie (y compris myosite), rhabdomyolyse et

réactions d’hypersensibilité y compris l’œdème de

Quincke

Les manifestations indésirables additionnelles ci-dessous ont été signalées dans des essais

cliniques contrôlés, quelle qu’en soit la causalité :

Lésion accidentelle, douleur dorsale et thoracique, syndrome grippal, infection, infection

urinaire, diarrhée, flatulence, gastro-entérite, hypertonie, bronchite, intensification de la toux,

rhinite et pharyngite.

Dans des études cliniques contrôlées à long terme, aucun effet néfaste de CRESTOR sur le

cristallin n’a été observé.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Comme pour les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une augmentation liée à la dose

des transaminases hépatiques et de la créatine kinase (CK) a été observée chez un petit

nombre de patients prenant la rosuvastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques).

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L’analyse d’urine a révélé des anomalies (protéinurie détectée à la bandelette réactive) chez

un petit nombre de patients prenant CRESTOR et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase. Les protéines détectées étaient surtout d’origine tubulaire. Dans la plupart des cas,

la protéinurie a diminué ou a disparu spontanément avec la poursuite du traitement et ne s’est

pas révélée un facteur prédictif de néphropathie aiguë ou évolutive (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux).

Dans l’étude JUPITER, l’apparition de cas de diabète, un paramètre d’évaluation secondaire

précisé dans le protocole de l’étude, a été signalée plus fréquemment chez les patients traités

par CRESTOR (2,8 %) que chez ceux ayant pris un placebo (2,3 %). En outre, une légère

augmentation du nombre de sujets dont la glycémie à jeun s’est élevée à un taux ≥ 7,0 mmol/L

(126 mg/dL) a été notée chez les patients traités par CRESTOR, dont la plupart affichaient

déjà un risque élevé de présenter un diabète. Une élévation de 0,1 % du taux moyen d’HbA

été attribuée à CRESTOR, par comparaison au placebo. La relation de cause à effet entre les

statines et le diabète n’a pas été établie de façon définitive.

Enfants (10-17 ans)

Le profil d’innocuité de CRESTOR chez les enfants (garçons et filles, au moins un an après

l’apparition des premières règles, de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote) est comparable à celui observé chez les adultes, quoique des hausses de la

CK > 10 x LSN (accompagnées ou non de symptômes musculaires) aient été observées plus

souvent chez les enfants dans le cadre d’une étude clinique.

CRESTOR a été évalué dans le cadre d’une étude multicentrique, à double insu et contrôlée

par placebo portant sur des enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Durant la phase à double insu de 12 semaines (n = 176), les patients ont été randomisés pour

prendre CRESTOR à 5 mg, 10 mg ou 20 mg, ou un placebo. Une hausse de la CK de plus de

10 x LSN a été observée chez 4 des 130 (3,0 %) enfants traités par CRESTOR (2 sous 10 mg

et 2 sous 20 mg), comparativement à 0 des 46 patients sous placebo. Une myopathie a été

rapportée chez 2 patients du groupe CRESTOR, un sous 10 mg et un sous 20 mg. Durant la

phase ouverte de l’étude à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif (n = 173), on

a augmenté à 20 mg la dose de CRESTOR de 122 des 173 patients; après quoi, la CK de

4 d’entre eux (2,3 %) a augmenté pour atteindre un taux > 10 x LSN (accompagnée ou non de

symptômes musculaires). Tous les patients chez qui la CK avait augmenté ont soit poursuivi le

traitement, soit l’ont repris après une interruption.

Une myalgie a été signalée chez 4 des 130 (3,0 %) enfants traités par CRESTOR (1 sous

5 mg, 1 sous 10 mg et 2 sous 20 mg), comparativement à 0 enfant sur 46 qui prenaient le

placebo durant la phase à double insu de 12 semaines. Durant la phase ouverte de l’étude de

40 semaines à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif, 5 enfants traités par

CRESTOR sur 173 (2,9 %) ont eu une myalgie.

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Le changement moyen du taux d’ALT et d’AST par rapport au départ était légèrement plus

important dans le groupe CRESTOR que dans le groupe placebo; ce changement n’était

cependant pas considéré significatif sur le plan clinique. Le taux d’ALT d’un patient a

augmenté pour atteindre plus de 3 x LSN, mais est retourné aux valeurs normales après

l’interruption du traitement.

Deux cas de dépression ont été signalés chez des enfants traités par CRESTOR à 20 mg. Dans

l’un de ces cas, l’investigateur a établi une relation de cause à effet avec le traitement.

Les manifestations indésirables signalées dans la population adulte n’ont pas toutes été

observées dans les essais cliniques menés chez les enfants. Cependant, les mêmes mises en

garde et précautions en matière d’emploi du médicament et de manifestations indésirables en

vigueur chez les adultes s’appliquent chez les enfants (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Puisque les réactions qui surviennent après la commercialisation du produit sont rapportées

volontairement dans une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’en

estimer la fréquence de manière fiable ou d’établir un lien causal avec l’exposition au

médicament. Outre les manifestations indésirables susmentionnées, les manifestations

indésirables suivantes ont été rapportées pendant la phase de postcommercialisation de

CRESTOR, peu importe l’évaluation de la causalité.

Effets sur les muscles squelettiques : Très rares : arthralgie, myopathie nécrosante à médiation

immunitaire

Comme pour d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le taux de cas rapportés de

rhabdomyolyse au cours de la phase de postcommercialisation est plus élevé à la dose

approuvée la plus forte (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Troubles hématologiques : Des cas de thrombocytopénie ont été rapportés avec CRESTOR.

Troubles hépatobiliaires : Très rares : ictère, hépatite.

Troubles du système nerveux : Très rares : pertes de mémoire; fréquence inconnue :

neuropathie périphérique.

Troubles endocriniens : Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

été signalés avec CRESTOR.

Autres : Rares : pancréatite; Très rares : gynécomastie.

Les effets indésirables suivants ont été signalés à l’emploi de certaines statines :

Troubles du sommeil, incluant insomnie et cauchemars

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Troubles de l’humeur, incluant dépression

Insuffisance hépatique mortelle et non mortelle

Des cas de dysfonction érectile ont été signalés à l’emploi de statines.

Pneumopathie interstitielle : De très rares cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés,

en particulier pendant un traitement au long cours. Si on soupçonne l’apparition d’une

pneumopathie interstitielle, on doit mettre fin au traitement par statine.

De rares cas d’insuffisance cognitive associée à l’emploi de toutes les statines ont été

rapportés après la commercialisation (p. ex. pertes de mémoire, oublis, amnésie, troubles de la

mémoire, confusion). Ces manifestations sont généralement non graves et réversibles après

l’arrêt du traitement par statine, le délai avant l’apparition des symptômes (1 jour à plusieurs

années après) et avant la disparition des symptômes (médiane de 3 semaines) étant varié.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Dans les essais cliniques sur CRESTOR (rosuvastatine calcique), il n’y a eu aucun signe

d’effets accrus sur les muscles squelettiques lors de l’administration concomitante de

rosuvastatine et d’un autre médicament. Cependant, tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase, y compris CRESTOR, risquent d’entraîner une augmentation liée à la dose des taux

sériques de transaminases et de CK. Une hausse de l’incidence de myosite et de myopathie a

été observée chez des patients prenant d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase avec de

la cyclosporine, des dérivés de l’acide fibrique (notamment le gemfibrozil), de l’acide

nicotinique, des antifongiques de type azolé et des antibiotiques macrolides.

Inhibiteurs du cytochrome P450

Les données in vitro et in vivo indiquent qu’il n’y a pas d’interaction cliniquement importante

entre la rosuvastatine (en tant que substrat, inhibiteur ou inducteur) et les isoenzymes du

cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, le risque d’interactions est faible quand la rosuvastatine

et des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 sont administrés conjointement.

L’élimination de la rosuvastatine ne dépend pas du métabolisme faisant intervenir le CYP 3A4 à

un degré significatif sur le plan clinique. Cette observation a été confirmée dans des études

portant sur des inhibiteurs connus du CYP 2C9, 2C19 et 3A4 (kétoconazole et fluconazole).

Inhibiteurs de la protéase

L’administration concomitante de rosuvastatine avec certains inhibiteurs de la protéase

pourrait augmenter l’exposition à la rosuvastatine (ASC) jusqu’à 7 fois (voir tableau 3). Il faut

cesser la prise de CRESTOR ou ajuster la dose dépendamment de l’ampleur de l’effet sur

l’exposition à la rosuvastatine (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

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Inhibiteurs de la protéine de transport

La rosuvastatine tient lieu de substrat pour certaines protéines de transport, dont le

transporteur de captation hépatique OATP1B1 et le transporteur de sortie BCRP.

L’administration concomitante de CRESTOR et d’inhibiteurs de ces protéines de transport

peut accroître les concentrations plasmatiques de rosuvastatine et ainsi, le risque de myopathie

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Considérations posologiques dans des cas particuliers et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament [tableau 3]).

Traitement concomitant avec d’autres régulateurs du métabolisme des lipides

L’administration concomitante de fénofibrate et de CRESTOR à 10 mg n’a pas entraîné de

modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de l’un ou de l’autre

de ces médicaments. En outre, on n’a pas observé de myopathie ni de hausse marquée de la

CK (taux plus de 10 x LSN) dans une étude menée chez 128 patients qui ont reçu CRESTOR

à 10 mg, à 20 mg et à 40 mg en association avec la niacine à libération prolongée ou dans une

deuxième étude menée chez 103 patients qui ont reçu CRESTOR à 5 mg et à 10 mg

conjointement avec le fénofibrate. En se fondant sur les données susmentionnées, on n’a

constaté aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique. Aucune donnée avec

les autres fibrates n’est disponible.

Selon les données de pharmacovigilance recueillies depuis leur commercialisation, le

gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la niacine (acide nicotinique) administrée à

des doses réduisant les lipides peuvent augmenter le risque de myopathie lorsque ces agents

sont administrés en concomitance avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,

probablement parce qu’ils peuvent causer de la myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Facteurs prédisposant à la

myopathie ou à la rhabdomyolyse). Par conséquent, la prudence est de mise dans le cas des

traitements d’association.

Traitements concomitants sans interaction cliniquement significative

Chélateurs des acides biliaires : CRESTOR peut être administré avec un chélateur des

acides biliaires (p. ex. la cholestyramine).

Ézétimibe : L’administration concomitante d’ézétimibe et de CRESTOR a entraîné une

hausse de 19 % de l’ASC de la rosuvastatine. Cette légère hausse n’est pas jugée importante

sur le plan clinique.

Kétoconazole : L’administration concomitante de kétoconazole et de CRESTOR n’a entraîné

aucune variation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine.

Érythromycine : L’administration concomitante d’érythromycine et de CRESTOR a entraîné

de légères baisses des concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Ces réductions n’ont pas

été jugées importantes sur le plan clinique.

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Fluconazole : L’administration concomitante de fluconazole et de CRESTOR a entraîné une

augmentation de 14 % de l’ASC de la rosuvastatine. Cette légère hausse n’est pas jugée

importante sur le plan clinique.

Fosamprénavir : L’administration concomitante de fosamprénavir à 700 mg/ritonavir à

100 mg (2 f.p.j., 8 jours) et de CRESTOR à 10 mg (dose unique) n’a entraîné aucun effet

cliniquement significatif sur l’ASC de la rosuvastatine.

Digoxine : L’administration concomitante de digoxine et de CRESTOR n’a pas entraîné

d’interaction cliniquement significative.

Rifampine : L’administration concomitante de rifampine et de CRESTOR n’a entraîné

aucune variation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine.

Autres médicaments : Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions

médicamenteuses n’aient pas été menées, CRESTOR a été étudié chez plus de 5300 patients

dans des essais cliniques. De nombreux sujets prenaient divers médicaments, notamment des

antihypertenseurs (bêta-bloquants, bloqueurs calciques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion

de l’angiotensine, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et diurétiques), des

antidiabétiques (biguanides, sulfonylurées, inhibiteurs de l’alpha-glucosidase et

thiazolidinediones) et des agents d’hormonothérapie substitutive. Or, aucune interaction

d’importance clinique n’a été notée.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau 3 se base soit sur des rapports ou des études sur les

interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles dont la gravité et l’ampleur

sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 3

Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Dénomination

commune

Effet

Commentaire clinique

Immuno-

suppresseurs (y

compris la

cyclosporine)

CRESTOR à 10 mg et à 20 mg a été

administré à des patients ayant subi une

greffe cardiaque (au moins 6 mois après

la greffe). La médication concomitante

consistait en cyclosporine, prednisone et

azathioprine. Les résultats ont montré

que la pharmacocinétique de la

cyclosporine n’a pas été modifiée par la

rosuvastatine. Toutefois, la cyclosporine

a fait augmenter l’exposition générale à

la rosuvastatine de 11 fois (C

) et de

7,1 fois (ASC

0-24

) comparativement aux

données historiques compilées chez des

sujets sains.

L’administration

concomitante de

CRESTOR et de

cyclosporine est contre-

indiquée (voir CONTRE-

INDICATIONS).

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Dénomination

commune

Effet

Commentaire clinique

Darolutamide

L’administration concomitante de

CRESTOR à 5 mg (dose unique) avec le

darolutamide à 600 mg (2 f.p.j., 5 jours)

a entraîné une hausse de l’ASC de la

rosuvastatine d’environ 5,2 fois et une

hausse de la C

de la rosuvastatine

d’environ 5 fois.

En administration

concomitante, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 5 mg une fois par

jour.

Régorafénib

L’administration concomitante de

CRESTOR à 5 mg (dose unique) avec le

régorafénib à 160 mg (1 f.p.j., 14 jours)

a entraîné une hausse de l’ASC de la

rosuvastatine d’environ 3,8 fois et une

hausse de la C

de la rosuvastatine

d’environ 4,6 fois.

En administration

concomitante, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 10 mg par jour.

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Inhibiteurs de la

protéase

L’administration concomitante de

CRESTOR et de divers inhibiteurs de la

protéase, y compris plusieurs en

association avec le ritonavir, à des

volontaires sains a entraîné les

changements suivants du taux

plasmatique de rosuvastatine :

Atazanavir à 300 mg/ritonavir à 100 mg

(1 f.p.j., 8 jours), CRESTOR à 10 mg

(dose unique); hausse de l’ASC

(0-24)

moyenne de la rosuvastatine d’environ

3,1 fois.

Lopinavir à 400 mg/ritonavir à 100 mg

(2 f.p.j., 17 jours), CRESTOR à 20 mg

(1 f.p.j., 7 jours); hausse de l’ASC

(0-24)

moyenne de la rosuvastatine d’environ

2,1 fois.

Ombitasvir à 25 mg/paritaprévir à

150 mg/ritonavir à 100 mg/dasabuvir à

400 mg (2 f.p.j.), CRESTOR à 5 mg

(dose unique); hausses respectives de la

et de l’ASC de trois agents

antiviraux à action directe (3D) de 7,13

fois et de 2,59 fois, et hausses de la C

et de l’ASC de deux agents antiviraux à

action directe (2D) de 2,61 fois et de

1,32 fois.

Siméprévir à 150 mg (1 f.p.j., 7 jours),

CRESTOR à 10 mg (dose unique);

hausse de la C

de la rosuvastatine

d’environ 3,2 fois et de l’ASC de la

rosuvastatine d’environ 2,8 fois.

Sofosbuvir à 400 mg/velpatasvir à

100 mg/voxilaprévir à 100 mg +

voxilaprévir à 100 mg (1 f.p.j., 15 jours),

CRESTOR à 10 mg (dose unique);

hausse de l’ASC de la rosuvastatine

d’environ 7,39 fois.

Velpatasvir à 100 mg (1 f.p.j.),

CRESTOR à 10 mg (dose unique);

hausse de l’ASC de la rosuvastatine

d’environ 2,69 fois.

Grazoprévir à 200 mg (1 f.p.j.),

CRESTOR à 10 mg (dose unique);

hausse de l’ASC de la rosuvastatine

d’environ 1,85 fois. Grazoprévir à

200 mg/elbasvir à 50 mg (1 f.p.j.),

CRESTOR à 10 mg (dose unique);

En administration

concomitante avec

l’atazanavir/le ritonavir, la

dose de CRESTOR ne doit

pas dépasser 10 mg par

jour.

En administration

concomitante avec le

lopinavir/ritonavir, la dose

de CRESTOR ne doit pas

dépasser 20 mg par jour.

En administration

concomitante, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 10 mg par jour en

association avec un

traitement 3D et 20 mg par

jour en association avec un

traitement 2D.

En administration

concomitante, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 10 mg par jour.

L’utilisation concomitante

de CRESTOR et de

sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprévir est

contre-indiquée (voir

CONTRE-

INDICATIONS).

En administration

concomitante, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 10 mg par jour.

En administration

concomitante avec le

grazoprévir/elbasvir, la

dose de CRESTOR ne doit

pas dépasser 10 mg par

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Effet

Commentaire clinique

hausse de l’ASC de la rosuvastatine

d’environ 2,26 fois.

Glécaprévir à 400 mg/pibrentasvir à

120 mg (1 f.p.j., 7 jours), CRESTOR à

5 mg (1 f.p.j.); hausse de l’ASC de la

rosuvastatine d’environ 2,2 fois.

jour et 20 mg par jour avec

le grazoprévir seul.

En administration

concomitante, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 10 mg par jour.

Clopidogrel

L’administration concomitante de

CRESTOR à 20 mg (dose unique) avec

le clopidogrel à 300 mg (dose

d’attaque), suivie de 75 mg après

24 heures, a entraîné une hausse de

l’ASC moyenne de la rosuvastatine

d’environ 2 fois.

En administration

concomitante avec le

clopidogrel, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 20 mg par jour.

Inhibiteurs de la

protéase

Darunavir à 600 mg/ritonavir à 100 mg

(2 f.p.j., 7 jours), CRESTOR à 10 mg

(1 f.p.j., 7 jours); hausse de l’ASC

(0-24)

moyenne de la rosuvastatine d’environ

1,5 fois.

Tipranavir à 500 mg/ritonavir à 200 mg

(2 f.p.j., 11 jours), CRESTOR à 10 mg

(dose unique); hausse de l’ASC

(0-24)

moyenne de la rosuvastatine d’environ

1,4 fois.

En administration

concomitante avec le

darunavir/ritonavir ou le

tipranavir/ritonavir, la dose

de CRESTOR ne doit pas

dépasser 20 mg par jour.

Gemfibrozil

L’administration concomitante d’une

dose unique de rosuvastatine (80 mg) à

des volontaires sains qui prenaient déjà

du gemfibrozil (600 mg 2 f.p.j.) a

entraîné une hausse de la C

et de

l’ASC moyennes de la rosuvastatine de

2,2 fois et de 1,9 fois, respectivement.

En raison d’un risque accru

observé de

myopathie/rhabdomyolyse,

un traitement associant

CRESTOR et le

gemfibrozil doit être évité.

S’ils sont utilisés ensemble,

la dose de CRESTOR ne

doit pas dépasser 20 mg

une fois par jour.

Eltrombopag

L’administration concomitante de

CRESTOR à 10 mg (dose unique) et

d’eltrombopag à 75 mg (1 f.p.j., 5 jours)

à des volontaires sains a entraîné une

hausse de l’ASC moyenne de la

rosuvastatine d’environ 1,6 fois.

En administration

concomitante avec

l’eltrombopag, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 20 mg par jour.

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Effet

Commentaire clinique

Dronédarone

L’administration concomitante de

CRESTOR et de dronédarone à 400 mg

(2 f.p.j.) a entraîné une hausse de l’ASC

moyenne de la rosuvastatine d’environ

1,4 fois.

En administration

concomitante avec le

dronédarone, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 20 mg par jour.

Itraconazole

L’administration concomitante de

CRESTOR à 10 mg (dose unique) et

d’itraconazole à 200 mg (1 f.p.j.,

5 jours) à des volontaires sains a

entraîné une hausse de l’ASC moyenne

de la rosuvastatine de 1,4 fois.

En administration

concomitante avec

l’itraconazole, la dose de

CRESTOR ne doit pas

dépasser 20 mg par jour.

Anticoagulants

coumariniques

Comme pour les autres inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase, l’administration

concomitante de CRESTOR et d’un

coumarinique (p. ex. warfarine) est

susceptible d’entraîner une augmentation

du rapport normalisé international (RNI)

par rapport à l’emploi d’un

coumarinique seul. Chez des sujets

sains, l’administration concomitante de

40 mg de rosuvastatine (pendant

10 jours) et de 25 mg de warfarine (une

seule dose) a entraîné un RNI

et une

ASC du RNI moyens plus élevés que

l’administration de warfarine seule.

L’administration concomitante de

CRESTOR à 10 mg et à 80 mg à des

patients soumis à un traitement stable

par la warfarine a entraîné des

augmentations cliniquement importantes

du RNI (> 4; au départ : 2-3). On ignore

le mécanisme de ce phénomène, mais il

s’agit probablement d’une interaction

pharmacodynamique avec la warfarine,

car aucune différence pharmacocinétique

pertinente n’a été observée pour l’un ou

l’autre des médicaments.

Il est recommandé de

surveiller le RNI des

patients sous

coumariniques lors de

l’instauration et de

l’interruption du traitement

par la rosuvastatine ou

après un ajustement

posologique. Par ailleurs,

le traitement par la

rosuvastatine n’a pas été

associé à des saignements

ni à des changements du

RNI chez des patients ne

prenant pas

d’anticoagulant.

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Dénomination

commune

Effet

Commentaire clinique

Antiacides

La prise simultanée de CRESTOR et

d’une suspension antiacide contenant de

l’hydroxyde d’aluminium et de

l’hydroxyde de magnésium a fait baisser

environ de moitié la concentration

plasmatique de rosuvastatine.

La pertinence clinique de

cette interaction n’a pas été

examinée. Toutefois,

l’effet a été atténué lorsque

l’antiacide a été administré

2 heures après CRESTOR.

Une telle interaction ne

devrait pas être

cliniquement pertinente si

ce genre d’antiacide n’est

pris que rarement. Si un

patient prend souvent des

antiacides, on doit lui

conseiller de prendre

CRESTOR à un moment

de la journée où son besoin

d’antiacide est peu

probable.

Acide fusidique

Aucune étude portant sur les interactions

médicamenteuses entre la rosuvastatine

et l’acide fusidique n’a été menée.

Comme avec les autres statines, les

effets liés aux muscles, dont la

rhabdomyolyse, ont été signalés dans le

cadre des activités de pharmacovigilance

lorsque la rosuvastatine et l’acide

fusidique ont été administrés en

concomitance.

L’administration concomitante

de CRESTOR avec l’acide

fusidique doit être évitée. Il peut

être approprié d’interrompre

temporairement le traitement par

CRESTOR si l’emploi de

l’acide fusidique est nécessaire.

Contraceptifs

oraux

Lorsque CRESTOR (40 mg) a été

administré en concomitance avec un

contraceptif oral représentatif

(éthinylœstradiol [35 µg] et norgestrel

[180 µg les jours 1 à 7, 215 µg les jours

8 à 15, 250 µg les jours 16 à 21]), aucun

affaiblissement de l’efficacité

contraceptive n’a été observé. Par

ailleurs, une hausse des concentrations

plasmatiques (ASC) d’éthinylœstradiol

(26 %) et de norgestrel (34 %) est

survenue.

Ces hausses plasmatiques

sont à considérer lors du

choix des doses de

contraceptifs oraux.

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Lorsqu’il est nécessaire de l’administrer en concomitance avec des médicaments dont l’effet

d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine est connu, il faut ajuster la dose de

CRESTOR. On recommande aux prescripteurs de consulter les renseignements pertinents sur

les produits lorsqu’ils envisagent l’administration de tels produits en association avec

CRESTOR.

Si la hausse attendue de l’exposition (ASC) à la rosuvastatine est d’environ 2 fois ou plus, la

dose initiale de CRESTOR ne doit pas dépasser 5 mg une fois par jour. La dose maximale

quotidienne de CRESTOR doit être ajustée de manière à ce que l’exposition à la rosuvastatine

n’excède pas celle que l’on attendrait d’une dose quotidienne de 40 mg de CRESTOR prise

sans interaction médicamenteuse (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament [tableau 3]).

Des études d’interaction médicament-médicament n’ont pas été menées chez les enfants

(garçons et filles, au moins un an après l’apparition des premières règles, de 10 à 17 ans)

atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Interactions médicament-aliment

CRESTOR se prend avec ou sans aliments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament-plante médicinale

Baicaline : L’administration concomitante de baicaline (50 mg 3 f.p.j., 14 jours) et de

CRESTOR (20 mg, dose unique) a entraîné une baisse de 47 % de l’ASC de la rosuvastatine.

Silymarine (du chardon Marie) : L’administration concomitante de silymarine (140 mg

3 f.p.j., 5 jours) et de CRESTOR (10 mg, dose unique) n’a entraîné aucun changement à la

concentration plasmatique de rosuvastatine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les patients doivent suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard au moins

équivalent à la diète ATP III (recommandations du National Cholesterol Education Program

[NCEP] des États-Unis : Adult Treatment Panel III) avant de commencer à prendre CRESTOR

(rosuvastatine calcique). Le régime doit se poursuivre durant la prise de CRESTOR. Dans les

cas appropriés, il convient d’instaurer un programme de contrôle du poids et d’exercice

physique.

Avant de commencer la prise de CRESTOR, exclure les causes secondaires d’une hausse de la

lipidémie. Un bilan lipidique doit aussi être effectué.

CRESTOR se prend le matin ou le soir, avec ou sans aliments.

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Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

Hypercholestérolémie

La gamme posologique de CRESTOR est de 5 à 40 mg par voie orale, une fois par jour. La

dose initiale recommandée de CRESTOR, chez la plupart des patients, est de 10 mg par voie

orale, une fois par jour. La dose de 10 mg suffit à assurer une bonne maîtrise de la lipidémie

chez la plupart des patients. Au besoin, la posologie peut être ajustée à un intervalle de 2 à

4 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte au bout de 2 à 4 semaines et se

maintient durant un traitement prolongé.

On peut envisager une dose initiale de 5 mg de CRESTOR une fois par jour dans les cas où

des réductions moins marquées du C-LDL sont nécessaires ou chez les patients ayant des

facteurs prédisposant à la myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires).

Dans les cas où les patients passent à CRESTOR après avoir pris un autre inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase, il convient d’amorcer le traitement à une dose de 10 mg, même si les

patients prenaient auparavant une forte dose de l’autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase.

En présence d’une hypercholestérolémie grave, on peut envisager une dose de 20 mg de

CRESTOR chez ces patients.

On peut envisager de commencer le traitement à une dose de 20 mg chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie grave (notamment d’hypercholestérolémie familiale). Ces patients

doivent être suivis de près.

La dose de 40 mg une fois par jour ne doit être employée que dans les cas

d’hypercholestérolémie grave si l’effet désiré n’est pas obtenu avec la dose de 20 mg et si les

patients n’ont pas de facteurs prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse (voir

CONTRE-INDICATIONS). La consultation d’un spécialiste est recommandée quand le

traitement à la dose de 40 mg est instauré.

La dose de CRESTOR doit être individualisée selon les valeurs initiales du C-LDL, du ratio

CT/C-HDL et/ou des triglycérides, pour atteindre les valeurs lipidiques recommandées

voulues à la dose la plus faible possible.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs

Il a été observé qu’une dose de 20 mg, administrée une fois par jour, abaisse le risque

d’événements cardiovasculaires majeurs (voir ESSAIS CLINIQUES).

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Considérations posologiques dans des cas particuliers

Insuffisance hépatique

La gamme posologique habituelle s’applique aux cas d’insuffisance hépatique légère à

modérée. Cependant, en présence d’insuffisance hépatique grave, une exposition générale

accrue a été observée; la dose de CRESTOR ne doit donc pas dépasser 20 mg une fois par jour

chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques et Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale

La gamme posologique habituelle s’applique aux cas d’insuffisance rénale légère à modérée.

Une exposition générale accrue a été observée chez des patients atteints d’insuffisance rénale

grave. En présence d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

< 30 mL/min/1,73 m

), la dose de CRESTOR doit être de 5 mg initialement et ne pas dépasser

10 mg une fois par jour (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux, Insuffisance rénale).

Race

Chez les patients asiatiques, la dose initiale de CRESTOR est de 5 mg une fois par jour. Au

moment de décider du traitement, il faut tenir compte de la possibilité d’une plus grande

exposition générale. La dose maximale de CRESTOR ne doit pas dépasser 20 mg une fois par

jour (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas

particuliers, Race).

Enfants (10-17 ans)

Chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale

recommandée de CRESTOR est de 5 mg une fois par jour, par voie orale. La dose de

CRESTOR doit être individualisée selon les valeurs initiales du C-LDL et l’objectif

thérapeutique recommandé. La dose quotidienne maximale pour cette population de patients

est de 10 mg.

L’innocuité et l’efficacité des doses de CRESTOR supérieures à 20 mg n’ont pas fait l’objet

d’études dans cette population.

L’expérience thérapeutique avec CRESTOR chez les enfants (âgés de 8 ans et plus) atteints

d’hypercholestérolémie familiale homozygote se limite à 8 patients. L’emploi de CRESTOR

dans cette population doit être supervisé par un spécialiste (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Enfants).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Personnes âgées).

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Polymorphismes génétiques

Il a été démontré que les génotypes SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC et ABCG2 (BCRP)

c.421AA sont associés à une hausse de l’exposition à la rosuvastatine (ASC) comparativement

aux génotypes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC. Pour les patients porteurs du

génotype c.521CC ou c.421AA, une dose uniquotidienne maximale de 20 mg de CRESTOR

est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique, Cas particuliers).

Traitement concomitant

La rosuvastatine tient lieu de substrat pour certaines protéines de transport (p. ex. OATP1B1

et BCRP). Le risque de myopathie (incluant la rhabdomyolyse) est accru lorsque CRESTOR

est administré en concomitance avec certains médicaments qui pourraient augmenter les

concentrations plasmatiques de la rosuvastatine en raison d’interactions avec ces protéines de

transport (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, tableau 3). Lorsque cela est

possible, il faut envisager d’administrer d’autres médicaments et, si nécessaire, d’abandonner

temporairement le traitement par CRESTOR. Dans les cas où il est impossible d’éviter

l’administration de ces médicaments avec CRESTOR, il faut soupeser soigneusement les

bienfaits et les risques associés au traitement concomitant et aux ajustements posologiques de

CRESTOR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Cas particuliers).

SURDOSAGE

Il n’y a pas de traitement spécifique du surdosage. En cas de surdosage, un traitement

symptomatique s’impose ainsi que le maintien des fonctions vitales, au besoin. L’hémodialyse

n’améliore pas l’élimination de la rosuvastatine de façon appréciable.

Pour traiter une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison

de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

CRESTOR (rosuvastatine calcique) est un hypolipidémiant synthétique énantiomériquement

pur, inhibiteur sélectif, puissant et compétitif de l’HMG-CoA (3-hydroxy-3-méthylglutaryl-

coenzyme A) réductase. Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA en

mévalonate, qui constitue une étape limitante survenant au début de la biosynthèse du

cholestérol.

Des études ont montré que CRESTOR réduit les taux plasmatiques de cholestérol et de

lipoprotéines en inhibant l’action de l’HMG-CoA réductase et la synthèse du cholestérol dans

le foie tout en augmentant le nombre de récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL) à

la surface des cellules hépatiques, ce qui a pour effet de stimuler le captage et le catabolisme

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des LDL. De plus, CRESTOR inhibe la synthèse hépatique des lipoprotéines de très basse

densité (VLDL), ce qui réduit le nombre total de particules de VLDL et de LDL.

Pharmacodynamie

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont établi qu’un taux élevé de C-LDL,

un faible taux de C-HDL et un taux plasmatique élevé de TG favorisent l’athérosclérose chez

l’humain et constituent des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Certaines études

ont aussi démontré que le ratio CT/C-HDL est le meilleur facteur de prédiction de maladie

coronarienne. Par ailleurs, un taux élevé de C-HDL est associé à un risque cardiovasculaire

réduit. Il a été démontré que les pharmacothérapies qui abaissent les taux de C-LDL ou de TG

en augmentant simultanément le C-HDL donnent lieu à des réductions de la mortalité et de la

morbidité cardiovasculaires.

Voir aussi PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE – Pharmacologie humaine.

Pharmacocinétique

Absorption

CRESTOR se prend par voie orale. Après quoi, la rosuvastatine, le principe actif, est

rapidement absorbée. Elle atteint sa concentration plasmatique maximale 3 à 5 heures après

l’administration.

La concentration maximale (C

) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en

fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose de rosuvastatine. La

biodisponibilité absolue de la rosuvastatine est d’environ 20 %. Il n’y a aucune accumulation

après des doses répétées. CRESTOR peut être administré avec ou sans aliments. La prise du

médicament le matin ou le soir n’a pas modifié le taux d’absorption de la rosuvastatine, ni sa

capacité de réduire le C-LDL.

Distribution

La rosuvastatine subit une extraction hépatique de premier passage, le foie étant le site

principal de la synthèse du cholestérol et de l’élimination du C-LDL. À l’état d’équilibre, le

volume moyen de distribution de la rosuvastatine est d’environ 134 litres. La rosuvastatine est

liée à environ 90 % aux protéines plasmatiques, à l’albumine surtout. Cette liaison est

réversible et indépendante des concentrations plasmatiques.

Métabolisme

La rosuvastatine est peu métabolisée : environ 10 % d’une dose radiomarquée est récupérée

sous forme de métabolites. Le métabolite principal est la N-desméthyl-rosuvastatine, formée

principalement par le CYP 2C9. Dans des études in vitro, on a démontré que ce composé

comptait pour la moitié environ de l’activité inhibitrice de la rosuvastatine sur l’HMG-CoA

réductase. Plus de 87 % de l’activité inhibitrice sur l’HMG-CoA réductase dans la circulation

est attribuable à la substance mère.

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Excrétion

Après l’administration d’une dose par voie orale, la rosuvastatine et ses métabolites sont

principalement excrétés dans les fèces (90 %), et le reste dans l’urine. La partie récupérée dans

les fèces se compose du médicament absorbé, des métabolites dans la bile et du médicament

non absorbé. La demi-vie d’élimination (t

) de la rosuvastatine est d’environ 19 heures et

n’augmente pas avec la dose.

Cas particuliers et états pathologiques :

Enfants (10-17 ans)

L’âge ou le sexe n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la

rosuvastatine chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants de

10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote était comparable à celle des

volontaires adultes. Après l’administration d’une dose unique de CRESTOR à 10 mg, les

valeurs de la C

dans deux études menées auprès de volontaires adultes en bonne santé étaient

de 5,8 ng/mL (n = 12) et de 3,8 ng/mL (n = 18) comparativement à 6,3 ng/mL (n = 6) chez les

enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les valeurs de l’ASC

(0-t)

chez

les volontaires adultes en bonne santé étaient de 45,9 ng∙h/mL (n = 12) et de 31,6 ng∙h/mL

(n = 18) comparativement à 52,2 ng∙h/mL chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie

familiale hétérozygote.

Race

Une analyse de la pharmacocinétique de la rosuvastatine dans la population n’a révélé aucune

différence importante sur le plan clinique entre les groupes de race blanche, de race noire,

hispaniques et afro-caribéens. Cependant, des études de la pharmacocinétique de la

rosuvastatine, dont une menée en Amérique du Nord, ont montré, chez les sujets asiatiques,

une augmentation de l’exposition médiane (ASC et C

) correspondant à peu près au double

de celle observée dans le groupe témoin composé de sujets de race blanche (voir CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Race et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Race).

Polymorphismes génétiques

La transformation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont la rosuvastatine, fait

participer les protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Chez les patients porteurs des

polymorphismes génétiques SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il y a un risque

d’exposition accrue à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels de SLCO1B1

c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une hausse d’environ 1,7 fois et 2,4 fois,

respectivement, de l’exposition à la rosuvastatine (ASC), comparativement aux génotypes

SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.

Dysbêtalipoprotéinémie primaire (hyperlipoprotéinémie de type III selon la

classification de Fredrickson)

Dans une étude multicentrique, randomisée, croisée et à double insu menée auprès de

32 patients (dont 27 portaient le génotype ε2/ε2 et 4 portaient la mutation apo E [Arg145Cys])

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atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III selon la classification de Fredrickson),

CRESTOR, administré à raison de 10 ou de 20 mg par jour pendant 6 semaines, a réduit le

C-non HDL (paramètre d’évaluation primaire) de 48 % (IC à 95 % : 45,6-56,7) et de 56 % (IC

à 95 % : 48,5-61,4), respectivement. Aussi, CRESTOR à 10 et à 20 mg a respectivement

réduit le CT (de 43 % et de 48 %), les TG (de 40 % et de 43 %), le C-VLDL + C-IDL (de

47 % et de 56 %), le C-LDL (de 54 % et de 57 %), le cholestérol des lipoprotéines résiduelles

(de 56 % et de 65 %), l’apo E (de 43 % et de 43 %) en plus d’augmenter le C-HDL (de 10 %

et de 11 %). L’effet de CRESTOR sur la morbidité et la mortalité dans cette population de

patients n’a pas été étudié.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques et conditionnement

CRESTOR (rosuvastatine calcique) se présente sous forme de comprimés à 5 mg, à 10 mg, à

20 mg et à 40 mg.

5 mg –

Comprimé jaune, rond, biconvexe, pelliculé, portant l’inscription «5» et

«ZD4522» d’un côté. Offert en emballage de 2 plaquettes alvéolées de

15 comprimés et en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) de

90 comprimés.

10 mg –

Comprimé rose, rond, biconvexe, pelliculé, portant l’inscription «10» et

«ZD4522» d’un côté. Offert en emballage de 2 plaquettes alvéolées de

15 comprimés et en flacons de PEHD de 90 comprimés.

20 mg –

Comprimé rose, rond, biconvexe, pelliculé, portant l’inscription «20» et

«ZD4522» d’un côté. Offert en emballage de 2 plaquettes alvéolées de

15 comprimés et en flacons de PEHD de 90 comprimés.

40 mg –

Comprimé rose, ovale, biconvexe, pelliculé, portant l’inscription «40» d’un

côté et «ZD4522» de l’autre. Offert en emballage de 2 plaquettes alvéolées de

15 comprimés et en flacons de PEHD de 30 comprimés.

Composition

Chaque comprimé contient 5, 10, 20 ou 40 mg de rosuvastatine sous forme de rosuvastatine

calcique ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : phosphate de calcium,

crospovidone, triacétate de glycérol, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté,

cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune,

dioxyde de titane.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

rosuvastatine calcique

Nom chimique :

sel calcique de bis [acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-

isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidine-5-yl]

(3R,5S)-3,5-dihydroxyhepta-6-énoïque]

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Ca et 1001,14

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

La rosuvastatine calcique est une poudre blanche amorphe assez soluble dans l’eau et le

méthanol, et légèrement soluble dans l’éthanol.

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ESSAIS CLINIQUES

Hypercholestérolémie

Adultes

Il a été démontré que la baisse du taux de cholestérol total, de C-LDL et d’apo B ainsi que du

ratio CT/C-HDL réduit le risque de mortalité et d’événements cardiovasculaires.

Une amélioration significative du bilan lipidique par l’administration de CRESTOR

(rosuvastatine calcique) a été notée dans diverses affections dyslipidémiques. CRESTOR est

hautement efficace pour réduire le CT et le C-LDL, les triglycérides et l’apolipoprotéine B de

même que pour augmenter le C-HDL dans les cas d’hypercholestérolémie primaire (en

présence ou non d’hypertriglycéridémie), d’hypercholestérolémie familiale et non familiale,

d’hyperlipidémie mixte et en présence de diabète non insulinodépendant (DNID). CRESTOR

réduit également les ratios C-LDL/C-HDL, CT/C-HDL, C-non HDL/C-HDL et apo B/apo A1.

Le tableau 4 présente les réductions des valeurs de cholestérol total, de C-LDL, de TG et de

ratio CT/C-HDL ainsi que les augmentations du C-HDL observées lors d’une étude sur la

relation dose-réponse. Ces données peuvent servir de guide pour le traitement de

l’hypercholestérolémie légère à modérée.

Tableau 4

Relation dose-réponse dans des cas d’hypercholestérolémie légère à

modérée (pourcentage de changement moyen par rapport aux valeurs de

départ)

Dose de

CRESTOR

(mg/jour)

N

CT

C-LDL

TG

C-HDL

CT/C-HDL

Apo B

Placebo

Études sur la gamme posologique

Dans les essais cliniques, CRESTOR (5 à 40 mg/jour) a corrigé les anomalies lipidiques dans

une grande variété d’affections hyperlipidémiques et dyslipidémiques.

Dans une étude sur la gamme posologique, multicentrique, à double insu, contrôlée par

placebo, menée chez des patients atteints d’hypercholestérolémie légère à modérée (types IIa

et IIb de la classification de Fredrickson), CRESTOR (administré en dose quotidienne unique

pendant 6 semaines) a significativement réduit le cholestérol total (33-46 %), le C-LDL

(45-63 %), le ratio CT/C-HDL (41-51 %), l’apo B (38-54 %) et les TG (10-35 %) et augmenté

le C-HDL (8-14 %) pour toute la gamme posologique. Environ 60 % de la réduction du

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C-LDL à 6 semaines a été atteinte dans la première semaine de traitement, tandis que 90 % de

la réduction du C-LDL était atteinte au bout des 2 premières semaines de traitement.

Enfants (10-17 ans)

Dans une étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de

12 semaines (n = 176, soit 97 garçons et 79 filles), suivie d’une phase ouverte de 40 semaines

à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif (n = 173, soit 96 garçons et 77 filles),

des patients de 10-17 ans (stade de Tanner II-V, au moins un an après l’apparition des

premières règles chez les filles) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

pris 5, 10 ou 20 mg de CRESTOR ou un placebo tous les jours pendant 12 semaines, puis la

cohorte entière a pris CRESTOR tous les jours pendant 40 semaines. À l’inscription, environ

30 % des patients étaient âgés de 10 à 13 ans, et environ 17 %, 18 %, 40 % et 25 % en étaient

au stade de Tanner II, III, IV et V, respectivement.

La majorité des enfants qui répondaient aux critères d’inclusion à l’étude présentaient, au

départ, un C-LDL ≥ 4,9 mmol/L ou > 4,1 mmol/L et des antécédents familiaux de maladie

cardiovasculaire prématurée.

Durant la phase à double insu de 12 semaines, CRESTOR a significativement réduit le taux de

C-LDL, de cholestérol total et d’apo B. Les résultats sont présentés au tableau 5.

Tableau 5

Effets hypolipidémiants de CRESTOR chez les enfants atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (changement en pourcentage

selon la moyenne des moindres carrés entre le départ et la 12

e

semaine)

Dose de

CRESTOR

(mg/jour)

N

C-LDL*

C-HDL

C total*

TG

C-non

HDL*

Apo B*

Apo A1

Placebo

-0,7

-0,0

-0,9

-1,7

5

-38,3

-29,9

-36,1

-31,7

10

-44,6

11,2

-34,2

-13,6

-43,0

-38,1

20

-50,0

-38,7

-8,1

-47,5

-40,7

* p < 0,001 vs placebo pour toutes les doses de CRESTOR

À la fin de la phase à double insu de 12 semaines, 12 %, 41 % et 41 % des patients traités par

CRESTOR à 5, 10 et 20 mg, respectivement, ont atteint des valeurs du C-LDL de moins de

2,8 mmol/L (110 mg/dL).

Définie comme une anomalie génétique du récepteur des LDL ou de l’apo B étayée par une analyse de l’ADN ou

par occurrence d’hypercholestérolémie familiale chez un parent du premier degré (c.-à-d. C-LDL > 4,9 mmol/L

chez un adulte qui ne prend pas de statine, ou C-LDL > 2,5 mmol/L chez un adulte qui prend une statine; C-LDL

> 4,1 mmol/L chez un enfant de moins de 18 ans qui ne prend pas de statine, ou C-LDL > 2,1 mmol/L chez un

enfant de moins de 18 ans qui prend une statine).

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À la fin de la phase ouverte de 40 semaines à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de

l'objectif, la posologie atteignant un maximum de 20 mg une fois par jour, les valeurs du

C-LDL de 70 patients sur 173 (40,5 %) étaient de moins de 2,8 mmol/L (110 mg/dL).

L’efficacité prolongée de CRESTOR dans le traitement des enfants n’a pas fait l’objet

d’études et, en conséquence, la réduction de la mortalité et de la morbidité à l’âge adulte n’a

pas été démontrée.

Durant la phase à double insu de 12 semaines, une hausse de la CK > 10 x LSN a été observée

chez 4 des 130 (3,0 %) enfants traités par CRESTOR (2 sous 10 mg et 2 sous 20 mg),

comparativement à 0 des 46 patients sous placebo. Une myopathie a été rapportée chez

2 patients du groupe CRESTOR, un sous 10 mg et un sous 20 mg. Durant la phase ouverte de

l’étude de 40 semaines à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif, on a augmenté

à 20 mg la dose de CRESTOR de 122 des 173 patients; après quoi, la CK de 4 d’entre eux

(2,3 %) a augmenté pour atteindre un taux de plus de 10 x LSN (accompagnée ou non de

symptômes musculaires). Tous les patients chez qui la CK avait augmenté ont soit poursuivi le

traitement, soit l’ont repris après une interruption.

Une myalgie a été signalée chez 4 des 130 (3,0 %) enfants traités par CRESTOR (1 sous 5 mg,

1 sous 10 mg et 2 sous 20 mg), comparativement à 0 enfant sur 46 qui prenaient le placebo

durant la phase à double insu de 12 semaines. Durant la phase ouverte de l’étude de 40 semaines

à augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif, 5 enfants traités par CRESTOR sur 173

(2,9 %) ont eu une myalgie.

Après 52 semaines de traitement dans le cadre de l’étude, bien que la fonction endocrinienne,

telles les perturbations hormonales, n’ait pas été évaluée, CRESTOR n’a pas eu d’effet

perceptible sur la croissance ni sur la maturation sexuelle (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Enfants).

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs

Dans l’étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An

Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), 89 846 sujets n’ayant aucun antécédent de

maladie cardiovasculaire ont été recrutés et 17 802 d’entre eux (19,8 %) ont été randomisés à

double insu pour recevoir CRESTOR à 20 mg une fois par jour (n = 8901) ou un placebo

(n = 8901). Les participants ont été suivis pendant une période médiane de 1,9 an. Les

principaux motifs d’exclusion des sujets étaient une concentration de C-LDL

3,3 mmol/L

(52 %) ou un taux de protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP)

2 mg/L (36 %). La

population de l’étude était composée de 11 001 hommes (≥ 50 ans) et de 6801 femmes

(≥ 60 ans) qui n’avaient aucun antécédent de maladie cardiovasculaire et qui présentaient des

concentrations de C-LDL et de hsCRP < 3,3 mmol/L et ≥ 2 mg/L, respectivement. Environ

50 % de ces sujets entraient dans la catégorie de risque intermédiaire de Framingham (entre

10 et 20 %), et moins de 10 % se situaient dans la catégorie de risque élevé (> 20 %). La

population englobait également un fort pourcentage de sujets présentant d’autres facteurs de

risque tels qu’une hypertension (58 %), une faible concentration de C-HDL (23 %), un

tabagisme (16 %), des antécédents familiaux de coronaropathie prématurée (12 %) ou un état

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prédiabétique (31 %). La plupart des sujets présentaient 2 (49 %) ou 3 (22 %) facteurs de

risque coronarien au départ. L’étude JUPITER a été interrompue avant terme par le Data

Safety Monitoring Board (soit le comité de surveillance des données sur l’innocuité) parce que

les sujets traités par CRESTOR répondaient déjà aux règles d’arrêt prescrites au préalable

concernant l’efficacité.

Le paramètre d’évaluation principal de l’étude était combiné; il évaluait le temps écoulé avant

la première apparition de l’un ou l’autre des événements cardiovasculaires suivants : décès

d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel, angine de

poitrine instable ou intervention de revascularisation artérielle.

Le traitement par CRESTOR a significativement abaissé le risque d’événements

cardiovasculaires (p < 0,001). Au moment où l’étude a prématurément pris fin (au terme d’un

suivi médian de 1,9 an – le suivi le plus long ayant été de 5 ans), 142 et 252 événements

s’étaient produits dans les groupes CRESTOR et placebo, respectivement, soit une réduction

du risque relatif de 44 % et une réduction du risque absolu de 1,23 % (voir figure 1). Les

bienfaits ont pu s’observer au cours des 6 premiers mois du traitement (p = 0,029).

Figure 1

Temps écoulé avant la première apparition d’un événement

cardiovasculaire majeur

Le tableau 6 présente les résultats relatifs au paramètre d’évaluation principal combiné et à

chacun des événements le composant. CRESTOR a significativement abaissé le risque

d’infarctus du myocarde non mortel (p < 0,0001), d’AVC non mortel (p = 0,004) et

d’intervention de revascularisation artérielle (p = 0,034). Aucune différence thérapeutique

significative sur le plan statistique n’a été notée entre CRESTOR et le placebo pour ce qui est

des décès d’origine cardiovasculaire et des hospitalisations en raison d’une angine de poitrine

instable.

Années

N

bre

à risque

RRI = 0,56 (IC à 95 % : 0,46-0,69)

p < 0,001

Incidence cumulative (%)

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Tableau 6

Nombre de premières apparitions des événements du paramètre

d’évaluation principal combiné, selon le groupe de traitement

(population en IT)

Les décès d’origine CV désignent les IM mortels, les AVC mortels, les morts subites et les autres décès

dont la cause a été jugée CV.

Les nombres négatifs traduisent une élévation du risque.

AVC = accident vasculaire cérébral; CV = cardiovasculaire; IC = intervalle de confiance; IM = infarctus du

myocarde; IT = intention de traiter; NPT = nombre de patients à traiter.

CRESTOR a significativement abaissé le risque de survenue des événements composant le

paramètre d’évaluation secondaire combiné de l’infarctus mortel et non mortel (RRI 0,46, IC à

95 % : 0,30-0,70, p < 0,0002) (6 événements mortels et 62 événements non mortels chez les

sujets sous placebo, par rapport à 9 événements mortels et à 22 événements non mortels chez

les sujets traités par CRESTOR) de même que le risque de survenue des événements

composant le paramètre d’évaluation secondaire combiné de l’AVC mortel et non mortel

(RRI 0,52, IC à 95 % : 0,34-0,79, p = 0,002) (6 événements mortels et 58 événements non

mortels chez les sujets sous placebo, par rapport à 3 événements mortels et à 30 événements

non mortels chez ceux traités par CRESTOR).

En général, la réduction du risque observée était semblable chez les nombreux sous-groupes

définis au préalable selon les critères suivants au moment de l’admission des sujets à l’étude :

l’âge, le sexe, la race, le tabagisme, les antécédents familiaux de maladie coronarienne

prématurée, l’indice de masse corporelle, les concentrations de C-LDL et de C-HDL, le taux

sérique de triglycérides, la glycémie à jeun (

5,6 mM et ≥ 5,6 mM), le syndrome métabolique

et le taux de hsCRP (supérieur ou inférieur à la médiane de 4,2 mg/L).

CRESTOR

n = 8901

n (%)

Placebo

n = 8901

n (%)

Réduction du

risque relatif

£

(IC à 95 %)

Réduction

du risque

absolu

(%)

NPT

pendant

1,9 an

PRINCIPAL

PARAMÈTRE (combiné)

142 (1,6)

252 (2,83)

44 % (31, 54)

1,23

ÉVÉNEMENTS COMPOSANT LE PARAMÈTRE PRINCIPAL

Décès d’origine CV

29 (0,33)

37 (0,42)

22 % (-27, 52)

0,09

1112

AVC non mortel

30 (0,34)

57 (0,64)

48 % (18, 66)

0,30

IM non mortel

21 (0,24)

61 (0,69)

66 % (44, 79)

0,45

Angine de poitrine

instable

15 (0,17)

27 (0,30)

45 % (-4, 71)

0,13

Revascularisation

artérielle

47 (0,53)

70 (0,79)

33 % (3, 54)

0,26

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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie humaine

CRESTOR (rosuvastatine calcique) réduit les taux élevés de cholestérol total (CT), de C-LDL

et de TG et augmente le C-HDL dans les cas d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et

homozygote, d’hypercholestérolémie non familiale et de dyslipidémie mixte. Dans ces

affections, CRESTOR réduit aussi les taux d’apo B, de cholestérol non des HDL (C-non

HDL), de cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (C-VLDL), de triglycérides des

lipoprotéines de très basse densité (TG-VLDL), diminue les ratios C-LDL/C-HDL,

CT/C-HDL, C-non HDL/C-HDL, apo B/apo A1 et augmente les taux d’apo A1.

Une réponse au traitement par CRESTOR apparaît dans la première semaine. La réponse

maximale est habituellement atteinte à 90 % après 2 semaines. En règle générale, la réponse

maximale est obtenue en 4 semaines. Chez les sujets d’études cliniques, cette réponse s’est

maintenue pendant un suivi atteignant jusqu’à 1 an.

Pharmacologie chez l’animal

On a montré que la rosuvastatine inhibe l’HMG-CoA réductase dans des microsomes isolés à

partir du foie de rat et d’humain. Comme les autres statines, l’inhibition est compétitive avec

l’HMG-CoA, mais non avec le NADPH. À l’aide d’un fragment cloné d’HMG-CoA réductase

humaine, représentant le domaine catalytique, la constante d’inhibition (K

) de la rosuvastatine

a été estimée à 0,1 nM. L’inhibition du domaine catalytique s’est aussi révélée compétitive

avec l’HMG-CoA, mais non avec le NADPH. Parmi les métabolites de la rosuvastatine

décelés chez les humains et les espèces animales, seule la N-desméthyl-rosuvastatine a produit

une inhibition notable de l’HMG-CoA réductase, de 2 à 7 fois inférieure à celle que produit la

substance mère.

Dans les préparations primaires d’hépatocytes, on a constaté que la rosuvastatine inhibe la

synthèse du cholestérol à partir de l’acétate. La CI

de la rosuvastatine est environ 7 fois plus

faible que celle de l’agent de comparaison le plus rapproché, l’atorvastatine, et 40 fois plus

faible que celle de la pravastatine. La rosuvastatine n’a pas inhibé la synthèse du cholestérol à

partir du mévalonate (produit de l’HMG-CoA réductase), ce qui montre l’absence d’effet sur

les enzymes de la voie des stérols, en aval de l’HMG-CoA réductase. La rosuvastatine agit de

façon hautement sélective au niveau des hépatocytes, par rapport à diverses cellules non

hépatiques, y compris les myoblastes humains. Des études sur les taux de captage initial de la

rosuvastatine par des hépatocytes de rat ont défini un degré élevé de la composante d’affinité

du captage, dont la K

était de 9 mM. De plus, par rapport aux autres statines, la rosuvastatine

est peu métabolisée par les enzymes du cytochrome P450. La puissance comparativement

élevée de l’effet de la rosuvastatine sur les hépatocytes résulte peut-être de la combinaison

d’une haute affinité pour le site actif de l’enzyme, du transport actif et des faibles taux de

métabolisme. La haute sélectivité de cet agent pour les cellules hépatiques cadre avec son

coefficient de partage octanol-eau ainsi qu’avec des données indiquant un mécanisme de

transport actif dans les hépatocytes.

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Une inhibition de la synthèse hépatique du cholestérol par la rosuvastatine a été notée chez le

rat après son administration par voie orale. À des doses de 1 et de 5 mg/kg, l’HMG-CoA

réductase hépatique était inhibée de 50 à 80 %. Le captage de la rosuvastatine plasmatique

était plus élevé dans le foie que dans tout autre tissu. D’ailleurs, l’inhibition hépatique

maximale après l’administration par voie orale coïncidait avec le pic de concentration

plasmatique de la rosuvastatine. Par rapport aux autres statines, l’action de la rosuvastatine sur

la synthèse hépatique du cholestérol a semblé relativement longue.

Chez le chien, le taux plasmatique de mévalonate a été rapidement réduit après

l’administration de rosuvastatine par voie orale. La dose requise pour obtenir la moitié de la

réduction maximale du mévalonate mesurée 4 heures après l’administration était semblable à

la dose nécessaire pour inhiber 50 % du cholestérol hépatique chez le rat. L’administration de

3 mg/kg de rosuvastatine à des chiens une fois par jour pendant 14 jours a provoqué une baisse

progressive du cholestérol total pouvant atteindre 26 %. Des effets hypocholestérolémiants

stables ont aussi été observés chez le chien à des doses de 0,03 à 0,1 mg/kg de rosuvastatine

pendant 3 mois. Par ailleurs, on a observé une réduction des taux sériques de cholestérol et de

lipoprotéines par la rosuvastatine chez le macaque cynomolgus. La rosuvastatine a réduit les

VLDL et les LDL de façon dépendante de la dose et réduit le taux de production de VLDL

chez deux souches de souris transgéniques hyperlipidémiques. Chez le lapin WHHL

génétiquement hyperlipidémique, la rosuvastatine a réduit le cholestérol total et le cholestérol

des LDL, de même que diminué l’étendue des lésions athéroscléreuses de l’aorte.

Les effets de la rosuvastatine observés in vitro et chez les modèles animaux s’accordent avec

l’inhibition de l’HMG-CoA réductase hépatique comme mode d’action principal.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Une faible toxicité aiguë de la rosuvastatine a été observée chez des rats et des chiens ayant

reçu des doses uniques par voies orale et intraveineuse. Aucune mortalité n’a été observée

chez le rat aux doses de 1000 mg/kg ou de 2000 mg/kg par voie orale. Aucun effet lié au

traitement n’est survenu à ces deux doses, si ce n’est une perte pondérale à la dose de

2000 mg/kg. La principale manifestation clinique observée chez les chiens des deux sexes

recevant 1000 mg/kg ou 2000 mg/kg par voie orale consistait en des vomissements le jour de

la médication. Des changements biochimiques (augmentation des enzymes plasmatiques et

baisse des lipides) et hématologiques (augmentation des leucocytes) ont été notés chez des

chiens recevant une dose orale pouvant atteindre 2000 mg/kg. La dose de 500 mg/kg par voie

intraveineuse a été létale chez 1 rat sur 1. Cependant, 2 rats recevant 250 mg/kg par voie

intraveineuse ont présenté une légère hypopnée et de la faiblesse peu après l’administration,

sans autre effet. Les résultats sont résumés ci-dessous :

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Tableau 7

Études sur la toxicité aiguë de la rosuvastatine par voies orale et

intraveineuse

Espèce

Voie

Doses pour un ou les

deux sexes (mg/kg)

Morts

Orale

1000 et 2000

0/1 à 1000 mg/kg;

0/2 à 2000 mg/kg

Intraveineuse

250 et 500

1/1 à 500 mg/kg;

0/2 à 250 mg/kg

Orale

1000 et 2000

0/12 à 1000 mg/kg;

0/12 à 2000 mg/kg

Chien

Orale

1000 et 2000

0/2 à 1000 mg/kg;

0/2 à 2000 mg/kg

Toxicité chronique et subaiguë

Les lésions aux organes cibles d’importance occasionnées par des doses multiples de

rosuvastatine lors d’études sur la toxicité chez le rat (14 jours à 6 mois), la souris (2 à

13 semaines), le macaque cynomolgus (30 jours à 6 mois), le chien (14 jours à 12 mois) et le

lapin (étude de toxicité sur le développement) sont résumées dans le tableau 8, ci-dessous.

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Tableau 8

Rosuvastatine : organes cibles touchés lors d’études chez l’animal

Souris

Macaque cynomolgus

Chien

Lapin

Foie : poids accru et

hypertrophie centrolobulaire

Foie : poids accru,

éosinophilie, nécrose

périportale et hypertrophie

intralobulaire des canaux

biliaires, hausse des

enzymes plasmatiques

hépatiques

Testicule : amincissement de

l’épithélium spermatogène

avec vacuolisation

Foie : hausse des enzymes

plasmatiques hépatiques

Muscle squelettique : foyers

de dégénérescence et de

nécrose dans le myocarde

périvasculaire et le tissu

musculaire squelettique

Estomac (non glandulaire)** :

hyperplasie de l’épithélium

pavimenteux et hyperkératose

de la muqueuse du préestomac

Estomac (non

glandulaire)** :

hyperplasie de

l’épithélium pavimenteux

et hyperkératose de la

muqueuse du préestomac

Rein : nécrose épithéliale

corticale du tubule avec

régénération

Vésicule biliaire :

hémorragie, œdème et/ou

infiltration de cellules

inflammatoires dans le

chorion de la muqueuse

Vésicule biliaire* : hémorragie,

œdème et/ou infiltration de

cellules inflammatoires dans le

chorion de la muqueuse

Cristallin*** : opacités

ponctuées ou striées dans la

partie antérieure du cristallin

Cerveau* : œdème,

hémorragie et nécrose

partielle des plexus

choroïdes

Testicule : dégénérescence et

atrophie tubulaires

* Changements survenus après l’administration de doses élevées et intolérables (250 mg/kg/jour [vésicule biliaire de souris], 90 mg/kg/jour [cerveau de chien])

** Structure anatomique non pertinente chez l’humain

*** N’est pas une conséquence de la médication prolongée

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Le tableau 9 résume les changements néfastes importants observés lors d’études de toxicité

chronique chez la souris (104 semaines), le rat (6 mois), le chien (12 mois), le macaque

cynomolgus (6 mois) et le lapin (étude de toxicité sur le développement).

Tableau 9

Rosuvastatine : changements néfastes importants lors d’études sur la

toxicité subaiguë et la toxicité chronique

Limite pour la dose sans effet néfaste

observable : 40 mg

Espèces/Résultats

Dose sans

effet

(mg/kg/jour)

Dose toxique

minimale

(mg/kg/jour)

C

max

ajustée selon

la liaison aux

protéines (ng/mL)

ASC ajustée selon la

liaison aux protéines

(ng·h/mL)

Souris

Cancer du foie

Hyperkératose du

préestomac

> 20

> 20

Taux plasmatiques

d’enzymes

hépatiques

> 20

> 20

Nécrose

hépatocellulaire

0,44

Nécrose

musculaire

80 (étude de

2 ans)

80 (étude de

13 semaines)

Polypes utérins

Chien

Taux plasmatiques

d’enzymes

hépatiques

Atrophie

hépatocellulaire

Hémorragie et

œdème de la

vésicule biliaire

Opacité oculaire

Dégénérescence

des tubules

testiculaires

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Limite pour la dose sans effet néfaste

observable : 40 mg

Espèces/Résultats

Dose sans

effet

(mg/kg/jour)

Dose toxique

minimale

(mg/kg/jour)

C

max

ajustée selon

la liaison aux

protéines (ng/mL)

ASC ajustée selon la

liaison aux protéines

(ng·h/mL)

Singe

Dégénérescence

des tubules

testiculaires

Nécrose des

tubules rénaux

Lapin

Nécrose

musculaire

0,2**

Non disponible

* Étude de tératologie sur le lapin ** Exposition déterminée à partir d’une étude toxicocinétique distincte

Le profil toxicologique de la rosuvastatine semble analogue à celui qui a été observé avec

d’autres statines. Il découle de son action pharmacologique primaire, c.-à-d. l’inhibition de

l’enzyme HMG-CoA réductase, qui entraîne une baisse de la synthèse du cholestérol.

Pouvoir cancérogène/mutagène

Dans une étude de 104 semaines sur le pouvoir cancérogène, des rats ont reçu des doses de 2,

20, 60 ou 80 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence de

polypes utérins a été notée uniquement chez les femelles prenant la dose de 80 mg/kg/jour.

Cette dose a produit une ASC

0-24

environ 8 fois plus grande (après ajustement en fonction des

différences de liaison aux protéines entre les espèces) que l’exposition plasmatique moyenne à

l’état d’équilibre chez l’humain à la suite de la prise de 40 mg. L’augmentation de l’incidence

de polypes observée aux doses de 2, 20 et 60 mg/kg/jour n’a pas été statistiquement différente

de celle observée dans le groupe témoin qui n’a pas reçu de rosuvastatine. La dose de

60 mg/kg/jour a produit une ASC

0-24

environ 5 fois plus grande (après ajustement en fonction

des différences de liaison aux protéines entre les espèces) que l’exposition plasmatique

moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain à la suite de la prise de 40 mg. L’apparition de

polypes utérins chez les rates âgées est bien connue. On les considère comme des tumeurs

bénignes ou des lésions qualifiées de non cancéreuses chez l’humain.

Dans une étude de 107 semaines sur le pouvoir cancérogène, des souris ont reçu 10, 60,

200 ou 400 mg/kg/jour. La dose de 400 mg/kg/jour était mal tolérée, ce qui a entraîné la fin

précoce de ce volet de l’étude. Une augmentation de l’incidence de carcinomes

hépatocellulaires a été observée à 200 mg/kg/jour, tandis qu’une augmentation de l’incidence

d’adénomes hépatocellulaires a été observée aux doses de 60 et de 200 mg/kg/jour. La dose de

200 mg/kg/jour a entraîné une ASC

0-24

environ 37 fois plus grande (après ajustement en

fonction des différences de liaison aux protéines entre les espèces) que l’exposition

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plasmatique moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain à la suite de la prise de 40 mg.

L’augmentation de l’incidence de tumeurs hépatocellulaires n’a pas été observée à la dose de

10 mg/kg/jour. La dose de 60 mg/kg/jour a entraîné une ASC

0-24

environ 4,9 fois plus élevée

(après ajustement en fonction des différences de liaison aux protéines entre les espèces) que

l’exposition plasmatique moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain à la suite de la prise de

40 mg. La survenue de ces manifestations hépatocellulaires est connue chez les rongeurs

traités par des statines, sans que de tels effets n’aient été observés chez des humains.

In vitro, la rosuvastatine n’a pas présenté de propriété mutagène ou clastogène, avec ou sans

activation métabolique, dans le test d’Ames sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli,

les lymphomes de souris L-5178y±, de même que l’épreuve des aberrations chromosomiques

dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. Le test du micronoyau réalisé in vivo chez la

souris s’est avéré négatif pour la rosuvastatine.

Études de tératologie et de reproduction

La toxicité de la rosuvastatine (doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour) sur la reproduction a été

évaluée lors d’études sur la fertilité ainsi que le développement pré et post-natal. De légères

réductions du gain pondéral maternel et de la consommation alimentaire ont été observées à la

dose de 50 mg/kg/jour. La rosuvastatine n’a eu aucun effet néfaste sur l’accouplement, la

fertilité des deux sexes, l’implantation et le maintien de la gestation, la morphologie et la

survie des petits, lors de l’étude de fertilité effectuée à la dose de 50 mg/kg/jour. Dans une

étude d’appréciation visuelle pré et post-natale chez des rates recevant au moins 75

mg/kg/jour, la survie des rejetons à la naissance a baissé aux doses de 125 et 150 mg/kg/jour,

de même qu’au début de la lactation à 75 et 100 mg/kg/jour. Dans l’étude principale sur le

développement pré et post-natal, la rosuvastatine n’a montré aucun effet néfaste sur la durée

de la gestation, la mise bas et la lactation, chez les femelles des deux générations prenant la

dose élevée de 50 mg/kg/jour. Faute de données sur les valeurs d’exposition plasmatique

(ASC) des rates gravides, les comparaisons avec l’humain ont été effectuées d’après la dose

reçue. Une dose de 50 mg/kg/jour revient à 90 fois la dose de 40 mg administrée à un humain

de 70 kg.

Le potentiel de la rosuvastatine à causer des effets toxiques sur le développement a été

examiné chez des rates gravides recevant jusqu’à 100 mg/kg/jour et des lapines gravides

recevant jusqu’à 3 mg/kg/jour. Il a été démontré que la rosuvastatine n’était ni

embryofœtolétale ni tératogène chez le rat. Lorsqu’une dose de 3 mg/kg/jour, toxique pour la

mère, a été administrée à des lapines, l’examen des fœtus n’a révélé aucun signe de mortalité

fœtale ni d’effet tératogène.

Dans l’ensemble, la rosuvastatine n’a présenté aucun effet toxique sur la reproduction ou le

développement.

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IMPORTANT : À LIRE

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

DESTINÉS AUX CONSOMMATEURS

CRESTOR

comprimés de rosuvastatine calcique

La présente notice fait partie d'une «monographie» publiée à

la suite de l'approbation de la vente au Canada de

CRESTOR et s'adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Elle n'est qu'un résumé et ne donne donc

pas tous les renseignements pertinents au sujet de

CRESTOR. Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Raisons d'utiliser CRESTOR :

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour vous aider à

réduire votre taux de cholestérol ou d'autres matières grasses

dans votre sang (comme les triglycérides) et à réduire votre

risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral

(AVC).

CRESTOR peut être prescrit aux enfants et aux adolescents de

10 à 17 ans qui présentent une hypercholestérolémie familiale

hétérozygote (une affection héréditaire qui entraîne un taux de

cholestérol élevé dans le sang) en vue d’abaisser le taux de

cholestérol. Durant un traitement avec CRESTOR,

l’enfant/adolescent doit faire l’objet d’une supervision de la part

des soignants adultes (qui doivent lire les renseignements fournis

ci-dessous avant que l’enfant/adolescent commence un traitement

avec CRESTOR).

Effets de CRESTOR :

CRESTOR

est le nom commercial de la rosuvastatine, qui

appartient à la classe des médicaments appelés «statines» ou

«inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase». L'HMG-CoA réductase

est une enzyme qui participe à la régulation du taux de

cholestérol dans l'organisme. Les statines sont associées à des

modifications au régime alimentaire et à l'exercice physique pour

aider à limiter la production de cholestérol dans l’organisme.

CRESTOR peut aider votre organisme en :

réduisant les taux de cholestérol LDL (mauvais cholestérol)

et de triglycérides;

augmentant le taux de cholestérol HDL (bon cholestérol);

réduisant le ratio cholestérol total/cholestérol HDL (ratio

CT/C-HDL). Ce ratio représente le rapport entre le bon et le

mauvais cholestérol.

Qu'est-ce que le cholestérol?

Le cholestérol n'est qu'une des nombreuses matières grasses dans

le sang dont l'organisme a besoin pour fonctionner. Et il est

important pour notre santé. Notre organisme utilise le cholestérol

de nombreuses façons, par exemple, pour produire des acides

biliaires qui aident à digérer les graisses.

Vous ne vous sentez peut-être pas malade ou n'avez pas l'air

malade même si votre taux de cholestérol est élevé. Toutefois,

trop de cholestérol dans le sang peut être mauvais pour la santé.

Il peut s'accumuler sur les parois des artères et produire des

signes et des symptômes de maladies cardiovasculaires (ou

cardiaques).

Il existe deux types de cholestérol très différents.

Cholestérol LDL

Si le taux de cholestérol LDL est trop élevé, il peut entraîner une

accumulation graduelle de cholestérol, appelée «plaque», sur les

parois des vaisseaux sanguins. Avec le temps, cette plaque peut

s'être tellement accumulée qu'elle rétrécit les artères. Des artères

étroites peuvent ralentir ou bloquer le flux sanguin aux organes

vitaux comme le cœur et le cerveau. Le blocage du flux sanguin

peut produire une crise cardiaque ou un AVC.

Cholestérol HDL

Le cholestérol HDL transporte le cholestérol LDL des parois des

vaisseaux sanguins vers le foie, d'où il peut être éliminé de

l'organisme. Il est bon d'avoir un taux élevé de cholestérol HDL.

Importantes valeurs cibles du cholestérol

Il existe certaines mesures importantes qui portent sur votre

cholestérol. En plus des taux de cholestérol HDL et LDL, votre

médecin peut aussi suivre votre ratio CT/C-HDL.

Réduire le cholestérol LDL et le ratio

Selon votre état de santé et vos habitudes de vie, il y a plusieurs

mesures que vous pouvez adopter pour abaisser votre cholestérol

LDL et votre ratio CT/C-HDL, et augmenter votre cholestérol

HDL. Votre médecin vous recommandera peut-être de prendre

les mesures suivantes :

Changer votre régime alimentaire pour contrôler votre poids

et/ou réduire votre cholestérol.

Faire de l'exercice physique qui vous convient.

Arrêter de fumer et éviter les endroits enfumés.

Cesser de boire de l'alcool ou en boire moins.

Suivez toujours rigoureusement les instructions de votre

médecin.

Circonstances où il est déconseillé d'utiliser CRESTOR :

Ne prenez pas CRESTOR si :

vous avez actuellement une maladie du foie;

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vous êtes enceinte ou pensez qu'il est possible que vous le

soyez. Si vous devenez enceinte pendant que vous prenez

CRESTOR, arrêtez de le prendre immédiatement et

informez-en votre médecin, car CRESTOR ne doit pas être

pris par une femme enceinte;

vous allaitez;

vous avez déjà eu une réaction allergique à l’ingrédient actif

ou à l'un des autres ingrédients de CRESTOR (voir

Ingrédients non médicinaux);

vous prenez de la cyclosporine (utilisée après une greffe

d'organe, par exemple);

vous prenez du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, utilisés

pour traiter une infection chronique par le virus de l’hépatite

Ingrédient médicinal :

Rosuvastatine calcique.

Ingrédients non médicinaux :

Phosphate de calcium, crospovidone, triacétate de glycérol,

hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, cellulose

microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune,

oxyde de fer rouge, dioxyde de titane.

CRESTOR contient du lactose et des colorants, mais ne contient

pas de gluten.

Formes pharmaceutiques :

Comprimés pelliculés : 5 mg, 10 mg, 20 mg et 40 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Grossesse

CRESTOR ne doit pas être pris par une femme enceinte. Le

cholestérol et certains de ses dérivés sont essentiels au

développement du fœtus. Les médicaments qui réduisent le

cholestérol peuvent être dangereux pour le fœtus. Si vous

devenez enceinte, arrêtez immédiatement de prendre CRESTOR

et informez-en votre médecin.

Si vous êtes apte à procréer, discutez avec votre médecin des

risques pour le fœtus et de l'importance d'employer une méthode

contraceptive.

Avant de prendre vos comprimés CRESTOR, informez votre

médecin ou votre pharmacien si :

vous avez des problèmes de thyroïde;

vous buvez régulièrement trois verres ou plus de boissons

alcoolisées par jour;

vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires;

vous avez eu des problèmes musculaires (douleur, sensibilité)

après avoir pris un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

(statine) tel que l'atorvastatine (LIPITOR

), la fluvastatine

(LESCOL

), la lovastatine (MEVACOR

), la pravastatine

(PRAVACHOL

), la rosuvastatine (CRESTOR

) ou la

simvastatine (ZOCOR

) ou vous avez développé une allergie

ou une intolérance à ces médicaments;

vous avez des problèmes de foie ou de reins;

vous êtes diabétique;

vous avez subi une chirurgie ou d'autres lésions tissulaires;

vous faites de l'exercice physique de façon excessive.

Une légère hausse du taux de sucre dans le sang peut survenir

lorsque vous prenez CRESTOR. Vous êtes susceptible d’être à

risque de développer le diabète si vous présentez un taux élevé

de sucre et de lipides dans votre sang, avez un surplus de poids et

affichez une tension artérielle élevée. Discutez avec votre

médecin du risque de développer le diabète.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez

d'autres médicaments, y compris des médicaments sur

ordonnance, des médicaments en vente libre, de même que des

produits de santé naturels, car des interactions médicamenteuses

peuvent se produire. En particulier, informez votre médecin si

vous prenez l'un des médicaments suivants :

tout autre médicament qui abaisse le cholestérol, tels les

fibrates (gemfibrozil, fénofibrate), la niacine ou l'ézétimibe;

la warfarine, le clopidogrel (ou tout autre médicament utilisé

pour éclaircir le sang);

des antiviraux administrés seuls ou en association comme

l’atazanavir, le dasabuvir, l’elbasvir, le glécaprévir, le

grazoprévir, le lopinavir, le ritonavir, l’ombitasvir, le

paritaprévir, le pibrentasvir, le siméprévir, le sofosbuvir, le

velpatasvir et le voxilaprévir (utilisés pour lutter contre les

infections, y compris l’infection au VIH ou l’infection à

l’hépatite C);

le régorafénib et le darolutamide (utilisés pour traiter le

cancer);

des antiacides (usage fréquent). Abstenez-vous de prendre

des antiacides dans les 2 heures qui suivent ou qui précèdent

l'administration de CRESTOR;

la cyclosporine (utilisée après une greffe d’organe);

l’acide fusidique (un agent antibiotique). Votre médecin peut

cesser temporairement votre traitement par CRESTOR

jusqu’à ce que le traitement par l’acide fusidique soit

terminé.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Votre médecin a prescrit ce médicament uniquement pour vous.

N'en donnez pas à d'autres personnes même si leurs symptômes

sont les mêmes que les vôtres; cela pourrait nuire à leur santé.

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Suivez toujours attentivement les directives de votre médecin et

continuez de prendre votre médicament même si vous vous

sentez bien.

Avalez chaque comprimé entier avec de l'eau. Prenez

CRESTOR en une seule dose.

CRESTOR peut être pris avec ou sans aliments, le matin ou

le soir; ce qui compte, c'est de le prendre à la même heure

chaque jour.

Ne changez pas la dose ou n'arrêtez pas de prendre le

médicament sans en avoir d'abord parlé à votre médecin.

Si vous tombez malade, devez subir une intervention

chirurgicale ou avez besoin d'un traitement médical pendant

que vous prenez CRESTOR, informez le médecin ou le

pharmacien que vous prenez CRESTOR.

Si vous devez consulter un autre médecin pour quelque

raison que ce soit, assurez-vous de l'informer de tous les

médicaments que vous prenez, y compris CRESTOR.

Pour vous aider à faire le suivi de vos doses, CRESTOR est

présenté dans une plaquette alvéolée avec un jour de la semaine

imprimé au dos de chaque alvéole. Entamez la plaquette par le

comprimé qui correspond au jour de la semaine, et continuez à

prendre les comprimés dans l'ordre jusqu'à ce qu'il n'en reste

plus.

Il y a 14 comprimés identifiés aux jours de la semaine et un

comprimé supplémentaire pour un total de 15 comprimés par

plaquette. Les 15 comprimés sont tous identiques, y compris

celui marqué

Prenez ce comprimé à la fin

. Une fois que vous

aurez fini de prendre les 14 comprimés identifiés aux jours de la

semaine, prenez le comprimé marqué

Prenez ce comprimé à la

avant de commencer votre prochaine plaquette.

CRESTOR est également offert en flacons.

N'oubliez pas d'obtenir une nouvelle ordonnance de votre

médecin ou de faire renouveler votre ordonnance par le

pharmacien quelques jours avant d'avoir pris tous les comprimés.

Dose habituelle :

Adultes

On commence habituellement le traitement par CRESTOR avec le

comprimé de 10 mg pris une fois par jour. On peut demander à

certaines personnes de commencer le traitement avec le comprimé

de 5 mg pris une fois par jour, alors que d'autres peuvent

commencer avec le comprimé de 20 mg pris une fois par jour.

Après avoir vérifié la quantité de lipides dans votre sang, votre

médecin peut décider d'ajuster votre dose jusqu'à ce que vous

preniez la quantité de CRESTOR qui vous convient. La dose

quotidienne maximale est de 40 mg.

Enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans qui présentent une

hypercholestérolémie familiale hétérozygote

On commence habituellement le traitement par CRESTOR avec

une dose de 5 mg prise une fois par jour. Après avoir vérifié la

quantité de lipides dans le sang de l’enfant/adolescent, le

médecin pourra décider d'ajuster la dose jusqu'à ce que

l’enfant/adolescent prenne la quantité de CRESTOR qui lui

convient. La dose quotidienne maximale est de 10 mg.

Surdose :

Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage.

En cas de surdose médicamenteuse, communiquez

immédiatement avec un professionnel de la santé, l’urgence

d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même en

l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Ne prenez pas une double dose. Si vous oubliez de prendre un

comprimé, prenez-le le plus tôt possible. Mais s'il est presque

temps pour la prochaine dose, sautez la dose oubliée et prenez

seulement la prochaine dose.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

La plupart des gens n’ont pas d'effets secondaires lorsqu'ils

prennent CRESTOR. Toutefois, tout médicament peut causer des

effets indésirables. Ces effets sont habituellement légers et

disparaissent peu après le début du traitement.

Consultez promptement votre médecin ou votre pharmacien si les

symptômes suivants persistent ou deviennent incommodants :

Maux d’estomac

Maux de tête

Constipation

Étourdissements

Maux de cœur (nausées)

Plus rarement, certaines personnes peuvent présenter d'autres

effets secondaires comme des éruptions cutanées, des

démangeaisons et de l'urticaire.

CRESTOR peut entraîner des résultats anormaux aux tests

sanguins. Votre médecin décidera du moment d’effectuer ces

tests et interprétera les résultats.

Effets secondaires possibles signalés à l’emploi de certaines

statines : troubles respiratoires, y compris toux persistante et/ou

essoufflement, ou fièvre; confusion, mémoire défaillante,

troubles de l’humeur, y compris dépression; troubles du sommeil,

y compris insomnie et cauchemars; dysfonction érectile;

engourdissement, picotement, faiblesse ou douleur, généralement

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dans les mains ou les pieds, mais que vous pouvez ressentir aussi

dans d’autres parties du corps (neuropathie périphérique).

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

immédiate-

ment des

soins

médicaux

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous les

Rare

Douleur musculaire

inexpliquée

Sensibilité ou

faiblesse

musculaire, ou

douleur articulaire

Augmentation du

volume des seins

chez les femmes et

les hommes

(gynécomastie)

Faiblesse générale,

surtout si vous ne

vous sentez pas

bien

Symptômes de

jaunisse ou

d’hépatite comme

une urine brunâtre

ou de couleur

anormale

Difficulté à respirer

ou à avaler

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Réaction allergique

(les symptômes

incluent une

enflure de la

bouche, de la

langue, du visage

et de la gorge, des

démangeaisons

intenses, des

éruptions cutanées,

des plaques en

relief (urticaire) et

la formation

d’ampoules sur la

peau et les

muqueuses des

lèvres, des yeux, de

la bouche, des

voies nasales ou

des organes

génitaux)

Lésion au foie :

jaunissement de la

peau ou des yeux,

symptômes

grippaux

Très

rare

Symptômes

d’inflammation du

pancréas

(pancréatite)

comme une

douleur intense à

l’estomac

Pertes de mémoire

Incon-

Hausse du taux de

sucre dans le sang :

mictions

fréquentes, soif et

faim

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Baisse du nombre

de plaquettes dans

le sang

(caractérisée par

des saignements

fréquents ou

excessifs, p. ex.

tendance aux

ecchymoses

[bleus],

saignements de nez

et saignements des

gencives)

Cette liste d'effets secondaires n'est pas complète. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de CRESTOR,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

RANGEZ LES COMPRIMÉS DANS UN ENDROIT SÛR

hors de la vue et de la portée des enfants. Les comprimés

pourraient faire du tort aux enfants.

Conservez le médicament à la température ambiante (15 °C

à 30 °C) et évitez les endroits chauds ou humides comme la

salle de bains ou la cuisine.

Conservez vos comprimés dans leur contenant d'origine.

Si votre médecin décide d'interrompre le traitement,

rapportez les comprimés non utilisés au pharmacien pour

qu'il s’occupe de leur élimination.

Ne prenez pas le médicament après la date limite indiquée

sur l'emballage.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets

secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation des

produits de santé de l’une des deux façons suivantes :

En consultant la page Web sur la déclaration des

effets indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour

savoir comment déclarer un effet indésirable en

ligne, par courrier ou par télécopieur; ou

En composant le numéro sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements

sur la prise en charge des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

REMARQUE : La notice RENSEIGNEMENTS DESTINÉS

AUX CONSOMMATEURS contient l'information la plus

récente au moment de l'impression.

On peut trouver les renseignements les plus récents, ce document

et la monographie complète du produit, rédigée pour les

professionnels de la santé, à l'adresse suivante :

www.astrazeneca.ca

ou en communiquant avec AstraZeneca Canada Inc. au :

Renseignements : 1-800-461-3787

Cette notice a été préparée par :

AstraZeneca Canada Inc., Mississauga (Ontario) L4Y 1M4

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Dernière révision : 14 mai 2020

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