ARICEPT RDT Comprimé (à désintégration orale)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate de donépézil
Disponible depuis:
PFIZER CANADA ULC
Code ATC:
N06DA02
DCI (Dénomination commune internationale):
DONEPEZIL
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à désintégration orale)
Composition:
Chlorhydrate de donépézil 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
28
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PARASYMPATHOMEMETIC (CHOLINERGIC) AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0131548002; AHFS: 12:04.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02269465
Date de l'autorisation:
2005-07-07

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Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

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(chlorhydrate de donépézil)

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

ARICEPT

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(chlorhydrate de donépézil)

Comprimés à 5 et à 10 mg

ARICEPT

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RDT

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(chlorhydrate de donépézil)

Comprimés à dissolution rapide à 5 et à 10 mg

Inhibiteur de la cholinestérase

Pfizer Canada inc.

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec) H9J 2M5

www.pfizer.ca

ARICEPT est une marque déposée de Eisai Co. Ltd.,

Tokyo, Japon/utilisée sous licence

ARICEPT RDT est une marque de commerce de Eisai Co.

Ltd., Tokyo, Japon/utilisée sous licence

2014 Pfizer Canada inc.

Date de révision :

18 décembre 2014

Numéro de contrôle : 177353

Monographie d’ARICEPT

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................17

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...........................................................19

SURDOSAGE....................................................................................................................20

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...............................................20

STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................23

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................25

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................26

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................38

TOXICOLOGIE ................................................................................................................39

BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................55

Monographie d’ARICEPT

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ARICEPT

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d'administration

Présentation et

teneur

Excipients d'importance clinique

Orale

Comprimé dosé à

5 mg et à 10 mg

Monohydrate de lactose

Voir la section PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour

connaître la liste complète des

ingrédients.

Orale

Comprimé à

dissolution rapide dosé

à 5 mg et à 10 mg

Aucun excipient d'importance

clinique connu

Voir la section PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour

connaître la liste complète des

ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ARICEPT (chlorhydrate de donépézil) est indiqué pour :

le traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer d'intensité légère, modérée et

sévère.

L’efficacité d’ARICEPT chez les patients atteints d’alzheimer léger ou modéré a été établie au

moyen de 2 études cliniques comparatives avec placebo de 24 semaines et d’une autre de

54 semaines. Son efficacité chez les patients atteints d’alzheimer sévère a été établie dans le

cadre de 2 études cliniques comparatives avec placebo de 24 semaines/6 mois.

Le traitement par les comprimés ARICEPT devrait être prescrit par un praticien expérimenté

dans le diagnostic et le traitement de la maladie d'Alzheimer (ou après consultation d’un tel

spécialiste).

Monographie d’ARICEPT

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CONTRE-INDICATIONS

ARICEPT (chlorhydrate de donépézil) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce

produit ou à d'autres dérivés de la pipéridine.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

reporter

Monographie

de

produit,

Partie II :

TOXICOLOGIE –

Études

de

carcinogenèse pour obtenir un exposé des données sur les animaux.

Système cardiovasculaire

À cause de leur effet pharmacodynamique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un

effet vagotonique sur la fréquence cardiaque (p. ex., une bradycardie). Cet effet potentiel peut

être particulièrement important chez les patients atteints de la maladie du sinus ou d'un autre

trouble de la conduction supraventriculaire.

Pour la conduite des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer, on a exclu la plupart des

patients atteints d'une affection cardiovasculaire grave, mais on a inclus les cas d'hypertension

maîtrisée (TAD < 95 mmHg), et de bloc de branche droit, ainsi que les sujets porteurs d'un

stimulateur cardiaque. Par conséquent, la prudence est de mise en ce qui a trait au traitement des

patients qui ont une coronaropathie et une insuffisance cardiaque. Par ailleurs, on a associé des

épisodes de syncope avec l'administration d'ARICEPT. On

recommande donc de ne pas

administrer ARICEPT aux patients présentant des troubles de la conduction (à l’exception du

bloc de branche droit) y compris la maladie du sinus ou des épisodes de syncope dont on ne

connaît pas la cause.

Appareil digestif

Compte tenu de leur mode d'action principal, on peut s'attendre à ce que les inhibiteurs de la

cholinestérase fassent augmenter la sécrétion d'acide gastrique, par suite de la stimulation

cholinergique. Par conséquent, les patients prédisposés aux ulcères – p. ex., ceux qui ont des

antécédents de maladie ulcéreuse ou qui reçoivent en concomitance des anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS), y compris de fortes doses d’acide acétylsalicylique (AAS) – doivent faire

l'objet d'une surveillance étroite permettant de déceler tout saignement digestif, qu'il soit occulte

ou évident. Des essais cliniques n'ont démontré aucune augmentation de la fréquence des cas

d'ulcère gastroduodénal ou de saignement digestif avec ARICEPT par rapport au placebo (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

ARICEPT a provoqué de la diarrhée, des nausées et des vomissements dans les essais cliniques

comparatifs, effectués auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer; ces effets étaient

prévisibles en raison de ses propriétés pharmacologiques. Ils sont survenus plus souvent avec la

dose de 10 mg qu’avec celle de 5 mg et ont été, dans la plupart des cas, bénins et transitoires.

Ces effets ont duré parfois de 1 à 3 semaines et ont disparu avec la poursuite du traitement (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). L’administration de la dose de 5 mg/jour durant 4 à 6 semaines

Monographie d’ARICEPT

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préalablement au traitement par la dose de 10 mg/jour s’est accompagnée d’un taux moindre

d’intolérance digestive.

Appareil génito-urinaire

Même si on n'a pas observé ce trouble durant les essais cliniques sur ARICEPT, il importe de

savoir que les cholinomimétiques peuvent entraîner une obstruction vésicale.

Fonction hépatique

On dispose de peu d’information sur la pharmacocinétique d’ARICEPT chez les patients atteints

d’alzheimer

présentent

insuffisance

hépatique

(voir

MODE

D'ACTION

ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

On recommande donc de surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables dans cette

population de patients.

Système nerveux

Syndrome malin des neuroleptiques : Depuis la commercialisation d’ARICEPT, on a signalé

de très rares cas du syndrome malin des neuroleptiques (SMN) chez des patients recevant le

médicament avec ou sans antipsychotiques. Ce syndrome à risque mortel se caractérise par de

l’hyperthermie, une rigidité musculaire, des signes d’instabilité du système nerveux autonome

(pouls irrégulier ou fluctuations de la tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et troubles du

rythme cardiaque), une altération du niveau de conscience et une élévation de la créatine

phosphokinase (CPK) sérique. À ces signes peuvent s’ajouter une myoglobinurie

(rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Advenant tout signe ou symptôme évoquant le

SMN, ou en cas de forte fièvre inexpliquée sans autre manifestation clinique du SMN, il faut

mettre fin au traitement par ARICEPT.

Rhabdomyolyse (effets musculaires)

De rares cas de rhabdomyolyse (dont certains se sont accompagnés d’une insuffisance rénale

aiguë) ont été rapportés chez des patients recevant ARICEPT, surtout au cours des jours suivant

l’amorce du traitement ou une augmentation de la dose. Dans la majorité des cas, la

rhabdomyolyse est survenue indépendamment du SMN.

Il faut demeurer à l’affût de toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire et de l’émission

d’urine foncée, surtout si ces signes sont accompagnés de malaises ou de fièvre. Tout patient

présentant ces symptômes doit faire l’objet d’un dosage de la CPK. En cas d’élévation marquée

des taux de CPK ou de signes évoquant une rhabdomyolyse, il faut cesser l’administration

d’ARICEPT. S’il revient au médecin traitant de juger de la nécessité d’interrompre le traitement

par ARICEPT, dans la plupart des cas observés depuis la commercialisation du produit, on a

mis fin au traitement lorsque les taux de CPK dépassaient d’au moins 5 fois la limite supérieure

de la normale. La prudence s’impose tout particulièrement en présence de facteurs de risque ou

d’une prédisposition à la rhabdomyolyse, comme des antécédents de troubles musculaires, une

hypothyroïdie non maîtrisée ou une insuffisance hépatique ou rénale, de même que chez les

patients

prennent

médicaments

pouvant

causer

rhabdomyolyse

(statines,

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antipsychotiques, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ou inhibiteurs du recaptage

de la sérotonine et de la noradrénaline).

Crises convulsives : On a rapporté quelques cas de crises convulsives en association avec

ARICEPT dans le cadre des essais cliniques et des déclarations spontanées d'effets indésirables.

Les cholinomimétiques peuvent entraîner une baisse du seuil de déclenchement des crises

convulsives et en augmenter ainsi le risque. Toutefois, les crises convulsives peuvent aussi

constituer une manifestation de la maladie d'Alzheimer. On doit donc soigneusement soupeser

les bienfaits et les risques du traitement par ARICEPT chez les patients qui ont des antécédents

de crises convulsives.

ARICEPT n’a pas fait l’objet d’études chez les patients présentant des caractéristiques de la

maladie de Parkinson. On ne connaît donc pas l’efficacité et l’innocuité d’ARICEPT chez ces

patients.

Considérations périopératoires

Anesthésie : Comme ARICEPT est un inhibiteur de la cholinestérase, il risque d’amplifier la

relaxation musculaire qu'entraînent les curarisants comme la succinylcholine durant l'anesthésie.

Fonction rénale

On dispose de peu d’information sur la pharmacocinétique d’ARICEPT chez les patients atteints

de la maladie d’Alzheimer qui présentent une insuffisance rénale (voir Pharmacocinétique).

On recommande donc de surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables dans cette

population de patients.

Appareil respiratoire

À cause de l'effet cholinomimétique des inhibiteurs de la cholinestérase, on doit faire preuve de

prudence au moment de prescrire ces médicaments à des patients ayant des antécédents d'asthme

ou de bronchopneumopathie obstructive. ARICEPT n’ayant pas fait l’objet d’études chez des

patients traités pour de telles affections, on doit faire preuve de prudence si on l’administre dans

ces circonstances.

Populations particulières

Femmes enceintes et femmes qui allaitent : On n'a pas établi l'innocuité d'ARICEPT durant la

grossesse et l'allaitement; par conséquent, ce médicament ne doit pas être administré aux femmes

aptes à procréer ni à celles qui allaitent sauf si, de l'avis du médecin, les avantages potentiels

pour la patiente l'emportent sur les risques encourus par le fœtus ou le nourrisson.

Des études de tératologie menées chez des rates gravides ayant reçu jusqu'à 16 mg/kg/jour et

chez des lapines gravides ayant reçu jusqu'à 10 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effet

tératogène avec ARICEPT.

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Enfants : On n'a pas effectué d'essai rigoureusement contrôlé permettant d'établir l'innocuité et

l'efficacité d'ARICEPT pour traiter quelque maladie que ce soit chez l'enfant. Par conséquent,

ARICEPT n'est pas recommandé chez l'enfant.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Au cours des essais cliniques comparatifs portant sur des doses de

5 ou de 10 mg d'ARICEPT chez des patients atteints d’alzheimer léger ou modéré, 536 patients

âgés de 65 à 84 ans et 37 patients âgés de 85 ans ou plus ont été traités par ARICEPT. Lors des

essais cliniques comparatifs menés auprès de patients atteints d’alzheimer sévère, 158 patients

âgés de 74 ans ou moins, 276 patients âgés de 75 à 84 ans et 139 patients âgés de 85 ans ou plus

ont reçu ARICEPT. Chez les patients atteints d’alzheimer, on a constaté que la fréquence des

effets

indésirables

(nausées,

diarrhée,

vomissements,

insomnie,

fatigue

anorexie)

était

proportionnelle à la dose et à l’âge tout en étant plus élevée chez les femmes. Comme

l’administration

d'inhibiteurs

cholinestérase

maladie

d’Alzheimer

peuvent

s’accompagner d’une perte de poids importante, on doit faire preuve de prudence quand on

administre ARICEPT à des patients âgés de faible poids, surtout s’ils ont 85 ans ou plus.

Administration aux patients âgés présentant d’autres maladies : On dispose de très peu de

données sur l’innocuité d’ARICEPT chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer

d'intensité légère à modérée ou sévère et qui présentent d’autres maladies importantes. Pour cette

raison, en présence d'une des maladies chroniques courantes chez cette population âgée, on ne

doit administrer ARICEPT qu’après en avoir soigneusement soupesé les risques et les avantages

et on doit exercer une étroite surveillance du traitement afin de déceler d’éventuels effets

indésirables.

doit

également

faire

preuve

prudence

dans

l’administration

doses

d'ARICEPT supérieures à 5 mg.

Dans la maladie d’Alzheimer sévère, on doit envisager la possibilité d’une vasculopathie

concomitante et de facteurs de risque de manifestations indésirables ou de mortalité d’origine

vasculaire.

Patients atteints de démence vasculaire

Trois études cliniques de six mois ont été menées dans le but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité

d’ARICEPT pour le traitement symptomatique de la démence chez des personnes qui répondaient

aux critères de démence vasculaire probable ou possible du NINDS-AIREN. Ces critères ont été

conçus pour diagnostiquer la démence qui semble être strictement d’origine vasculaire et exclure les

patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans deux de ces études, ARICEPT ne s’est pas révélé

efficace pour traiter les patients atteints de démence vasculaire.

Selon la marge d’innocuité rapportée à l’issue de ces études comparatives, la fréquence des effets

indésirables observés en cours de traitement était en général plus élevée chez les patients atteints de

démence vasculaire (86 %) que chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (75 %). Ce

phénomène s'observait tant chez les patients traités par ARICEPT que chez ceux du groupe

placebo, et serait probablement lié aux facteurs de comorbidité, plus nombreux chez les sujets

atteints de démence vasculaire.

Dans deux de ces études, le taux de mortalité était plus élevé chez les patients traités par ARICEPT

durant la phase à double insu; ce résultat s’est révélé statistiquement significatif dans une des deux

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études. Pour l’ensemble des trois études, le taux de mortalité dans le groupe ARICEPT (1,7 %,

25/1475) était numériquement plus élevé que dans le groupe placebo (1,1 %, 8/718), mais cette

différence n’était pas statistiquement significative.

Voici le résumé de ces résultats :

Taux de mortalité observés au cours d’études portant sur ARICEPT et la démence vasculaire

Étude

Placebo

ARICEPT à 5 mg

Valeur p

ARICEPT à 10 mg

Valeur p

3,5 % (7/199)

1,0 % (2/198)

0,17

2,4 % (5/206)

0,57

0,5 % (1/193)

1,9 % (4/208)

0,37

1,4 % (3/215)

0,62

0 % (0/326)

1,7 % (11/648)

0,02

Ensemble

1,1 % (8/718)

1,7 % (25/1475)

0,35

* Aucun groupe de traitement par ARICEPT à 10 mg dans l’étude 319

Les valeurs p s’appliquent au donépézil à 5 mg vs le placebo et au donépézil à 10 mg vs le placebo

La plupart des morts observées après l’administration d’ARICEPT ou du placebo semblaient liées à

des causes vasculaires variées, ce qui était prévisible étant donné la présence concomitante de

maladies vasculaires chez ces sujets âgés et fragiles. Dans l’ensemble de ces trois études, la

proportion de patients ayant éprouvé des effets indésirables graves était similaire dans les deux

groupes de traitement (environ 15 %), tout comme la proportion de patients ayant subi une

manifestation indésirable grave de nature cardiovasculaire ou vasculaire cérébrale (mortelles et non

mortelles, environ 8 %). La proportion de patients ayant subi une manifestation indésirable mortelle

de nature cardiovasculaire ou vasculaire cérébrale était numériquement plus élevée dans le groupe

ARICEPT que dans le groupe placebo, mais cette différence n’était statistiquement significative

dans aucune des trois études.

Aucune donnée n’indique une hausse du risque de mortalité lorsque ARICEPT est administré à des

patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Maladie d'Alzheimer :

Maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée

Au total, 747 patients atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée ont été

traités par ARICEPT (chlorhydrate de donépézil) dans le cadre d'essais cliniques comparatifs.

Parmi eux, 613 personnes (82 %) ont participé à l'essai jusqu'à la fin. Parmi les groupes de sujets

ayant reçu ARICEPT, le traitement a duré en moyenne 132 jours (soit entre 1 et 356 jours).

Effets indésirables ayant mené à l'abandon du traitement

Lors des essais cliniques comparatifs sur ARICEPT, le taux d'abandon pour cause d'effets

indésirables parmi les groupes traités par 5 mg/jour du médicament s'est révélé comparable à

celui des groupes témoins ayant reçu un placebo, soit 5 % environ. Chez les patients qui sont

passés à la dose de 10 mg/jour après seulement 7 jours de traitement par 5 mg/jour, on a noté un

taux d'abandon plus élevé, soit 13 %.

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Le tableau 1 ci-dessous énumère les effets indésirables le plus souvent à l'origine de l'abandon du

traitement; il s'agit d'effets observés chez au moins 2 % des patients et dont la fréquence a été

2 fois plus élevée que chez les témoins.

Tableau 1 – Effets indésirables le plus souvent à l'origine de l'abandon chez les patients

atteints d’alzheimer léger à modéré d’après les essais cliniques comparatifs

avec placebo

Groupe

placebo

5 mg/jour d'ARICEPT

10 mg/jour d'ARICEPT

Nombre de sujets

Effets – taux d'abandon

Nausées

Diarrhée

< 1 %

Vomissements

< 1 %

< 1 %

Effets indésirables le plus souvent associés à ARICEPT

Les effets indésirables les plus fréquents – c'est-à-dire ceux dont la fréquence s'est chiffrée à 5 %

au moins, chez les patients recevant 10 mg/jour d'ARICEPT, tout en étant 2 fois plus élevée que

chez

témoins

ayant

reçu

placebo –

s'expliquent

facilement

effets

cholinomimétiques d'ARICEPT. Il s'agit des effets suivants : nausées, diarrhée, insomnie,

vomissements, crampes musculaires, fatigue et anorexie.

Ces effets se sont révélés généralement bénins et transitoires : ils se sont résorbés graduellement

durant le traitement par ARICEPT et sans nécessiter de réglage posologique.

Certaines observations permettent de croire que la fréquence de ces effets indésirables pourrait

varier en fonction de la durée d’administration de la dose de 5 mg/jour précédant celle de

10 mg/jour. On a mené un essai en mode sans insu à ce sujet chez 269 patients ayant reçu un

placebo durant des essais de 15 et de 30 semaines. Ces patients ont reçu une dose de 5 mg/jour

durant 6 semaines avant de commencer le traitement avec la dose de 10 mg/jour. On a noté que

les taux des effets indésirables courants étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets des

essais cliniques comparatifs ayant reçu 10 mg/jour après une période de traitement de 1 semaine

seulement à 5 mg/jour, et qu'ils étaient comparables à ceux notés chez les patients traités

uniquement par 5 mg/jour.

Le tableau 2 montre les différences de taux des effets indésirables les plus fréquents selon que le

traitement par ARICEPT est précédé de l’administration initiale de 5 mg/jour durant 1 ou

6 semaines.

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Tableau 2 – Comparaison des taux d'effets indésirables chez des patients atteints

d’alzheimer léger à modéré traités par une dose de 10 mg/jour après 1 semaine

et 6 semaines de traitement initial à 5 mg/jour

Pas de traitement initial

Traitement initial de

1 semaine à

5 mg/jour

Traitement initial de

6 semaines

à 5 mg/jour

Effet indésirable

Placebo

(n = 315)

5 mg/jour

(n = 311)

10 mg/jour

(n = 315)

10 mg/jour

(n = 269)

Nausées

19 %

Diarrhée

15 %

Insomnie

14 %

Fatigue

Vomissements

Crampes

musculaires

Anorexie

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets mentionnés proviennent d'essais cliniques menés chez des sujets sélectionnés avec le

plus grand soin et soumis à une étroite surveillance. En pratique médicale courante ou lors

d'autres essais cliniques, les taux des effets rapportés peuvent varier, étant donné que les

circonstances

thérapeutiques,

genre

patients

mode

déclaration

effets

indésirables peuvent être différents.

Le tableau 3 énumère les signes et les symptômes apparus durant le traitement lors des essais

cliniques comparatifs avec placebo, et dont la fréquence s'est chiffrée à au moins 2 % chez les

sujets traités par ARICEPT tout en étant supérieure à celle observée chez les témoins sous

placebo. Dans l'ensemble, la fréquence des effets indésirables s'est révélée plus élevée chez les

femmes et augmentait avec l'âge.

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Tableau 3 – Maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée : Effets indésirables

rapportés durant les essais cliniques comparatifs avec placebo, dont la

fréquence s'est chiffrée à au moins 2 % chez les sujets traités par ARICEPT

tout en étant supérieure à celle observée chez les témoins sous placebo

Effets indésirables (regroupés par appareil)

Placebo

n = 355

ARICEPT

n = 747

Pourcentage de patients ayant subi un effet indésirable

Organisme dans son entier

Céphalées

Douleurs de localisation variable

Accident

Fatigue

Système cardiovasculaire

Syncope

Appareil digestif

Nausées

Diarrhée

Vomissements

Anorexie

Systèmes sanguin et lymphatique

Ecchymoses

Métabolisme et nutrition

Amaigrissement

Appareil locomoteur

Crampes musculaires

Arthrite

Système nerveux

Insomnie

Étourdissements

Dépression

< 1

Rêves étranges

Somnolence

< 1

Appareil génito-urinaire

Mictions fréquentes

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Autres

effets

indésirables

observés

durant

essais

cliniques

chez

patients

atteints

d’alzheimer d’intensité légère à modérée

Préalablement à la commercialisation, on a administré ARICEPT à plus de 1700 personnes

atteintes d’alzheimer d’intensité légère à modérée, au cours d’essais cliniques de durées diverses,

menés dans différents pays; environ 1200 personnes en ont pris durant au moins 3 mois et plus

de 1000, durant au moins 6 mois. Les essais comparatifs ou non menés aux États-Unis ont porté

sur près de 900 patients; parmi ceux qui ont été traités par la plus forte dose, soit 10 mg/jour, 650

l’ont été durant 3 mois, 475, durant 6 mois et 115, durant plus de 1 an. La durée du traitement a

varié entre 1 et 1214 jours.

Les médecins investigateurs ont rapporté les effets indésirables apparus durant le traitement en se

servant des termes de leur choix à l'issue de 3 essais cliniques comparatifs avec placebo et de

2 essais en mode sans insu menés auprès de personnes atteintes d’alzheimer d’intensité légère à

modérée. Pour obtenir une estimation valable de la proportion de sujets ayant présenté des effets

similaires, on a intégré les données des différents essais et on a réparti les effets entre diverses

catégories condensées et normalisées à l'aide d'une version modifiée du dictionnaire COSTART;

la fréquence des effets a ensuite été calculée à partir de l'ensemble des données provenant de tous

essais.

Dans

liste

ci-dessous,

s'est

servi

mêmes

catégories.

fréquences

correspondent au nombre de patients, sur les 900 ayant participé aux essais, qui ont subi des

effets indésirables durant le traitement par ARICEPT. On a inclus tous les effets qui ont été

signalés à au moins 2 reprises. Les effets déjà mentionnés dans les tableaux 2 et 3 ne sont pas

inclus (soit ceux survenus à une fréquence > 2 %). Par ailleurs, on a également exclu les termes

du dictionnaire COSTART trop généraux pour être informatifs et les effets indésirables moins

susceptibles d’être causés par le médicament. Les effets sont regroupés par appareil et selon leur

fréquence, soit

1 % et < 2 % (c.-à-d. chez 1 à 2 patients sur 100 : fréquent), soit < 1 % (c.-à-d.

chez 1 à 10 patients sur 1000 : rare). Les effets rapportés ne sont pas nécessairement attribuables

à ARICEPT et dans la plupart des cas, on les a observés à la même fréquence chez les témoins

des groupes placebo au cours des essais comparatifs.

Effets indésirables survenus à une fréquence

1 % et < 2 % ou < 1 % chez les patients recevant

ARICEPT

Organisme dans son entier : (

1 % et < 2 %) grippe, douleur dans la poitrine et mal de dents;

(< 1 %) fièvre, œdème facial, œdème périorbitaire, hernie hiatale, abcès, cellulite, frissons,

sensation de froid, sensation de plénitude dans la tête, sensation de pression dans la tête et

apathie.

Système

cardiovasculaire :

<

2 %)

hypertension,

vasodilatation,

fibrillation

auriculaire, bouffées vasomotrices et hypotension; (< 1 %) angine de poitrine, hypotension

orthostatique, infarctus du myocarde, extrasystoles ventriculaires, arythmie, bloc AV (1

degré),

insuffisance

cardiaque,

artérite,

bradycardie,

angiopathie

périphérique,

tachycardie

supraventriculaire et thromboses veineuses profondes.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 13 de 57

Appareil digestif : (

1 % et < 2 %) incontinence fécale, hémorragie digestive, ballonnement et

douleur

épigastrique;

(<

1 %)

éructations,

gingivite,

hausse

l'appétit,

flatulence,

abcès

périodontique, cholélithiase, diverticulite, sialorrhée, sécheresse de la bouche, herpès labial,

gastrite, côlon irritable, œdème de la langue, malaise épigastrique, gastro-entérite, hausse des

transaminases, hémorroïdes, iléus, polydipsie, ictère, méléna, ulcère duodénal et ulcère gastrique.

Système endocrinien : (< 1 %) diabète sucré et goitre.

Systèmes

sanguin

et

lymphatique :

(<

1 %)

anémie,

thrombocytémie,

thrombopénie,

éosinophilie et érythrocytopénie.

Troubles de la nutrition : (

1 % et < 2 %) déshydratation; (< 1 %) goutte, hypokaliémie,

hausse

taux

créatine

kinase,

hyperglycémie,

gain

pondéral

hausse

taux

lacticodéshydrogénase.

Appareil locomoteur : (

1 % et < 2 %) fracture osseuse; (< 1 %) faiblesse musculaire et

fasciculations.

Système nerveux : (

1 % et < 2 %) délire, tremblements, irritabilité, paresthésies, agressivité,

vertige,

ataxie,

hausse

libido,

agitation,

pleurs

anormaux,

nervosité

aphasie;

(< 1 %) accident vasculaire cérébral, hémorragie intracrânienne, épisode ischémique transitoire,

instabilité de l'humeur, névralgie, sensation locale de froid, spasme musculaire, dysphorie,

démarche

anormale,

hypertonie,

hypokinésie,

névrodermite,

engourdissement

(localisé),

paranoïa,

dysarthrie,

dysphasie,

hostilité,

baisse

libido,

mélancolie,

retrait

affectif,

nystagmus, va-et-vient et crises convulsives.

Appareil respiratoire : (

1 % et < 2 %) dyspnée, mal de gorge et bronchite; (< 1 %) épistaxis,

écoulement rétronasal, pneumonie, hyperventilation, congestion pulmonaire, sibilance, hypoxie,

pharyngite, pleurésie, affaissement des alvéoles pulmonaires, apnée du sommeil et ronflement.

Peau et annexes cutanées : (

1 % et < 2 %) abrasion, prurit, transpiration profuse et urticaire;

(< 1 %) dermatite, érythème, modification de la couleur de la peau, hyperkératose, alopécie,

mycose, zona, hirsutisme, vergetures, sueurs nocturnes et ulcère cutané.

Organes sensoriels : (

1 % et < 2 %) cataracte, irritation oculaire et vue brouillée; (< 1 %)

sécheresse

yeux,

glaucome,

d'oreilles,

acouphènes,

blépharite,

baisse

l'ouïe,

hémorragie rétinienne, otite externe, otite moyenne, dysgueusie, hémorragie des conjonctives,

bourdonnements d'oreille, mal des transports et myopsie (perception de points brillants ou noirs).

Appareil génito-urinaire : (

1 % et < 2 %) incontinence urinaire et nycturie; (< 1 %) dysurie,

hématurie, urgence des mictions, métrorragie, cystite, énurésie, hypertrophie de la prostate,

pyélonéphrite, incapacité d'uriner, fibroadénomatose du sein, maladie polykystique du sein,

mastite, pyurie, insuffisance rénale et vaginite.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 14 de 57

Innocuité en traitement de longue durée

Lors de 2 essais en prolongation menés sans insu sur l’alzheimer d’intensité légère à modérée,

patients

(n = 885)

pris

ARICEPT

durant

plus

2 ans.

Dans

essais,

763 patients,

avaient

terminé

soit

essai

antérieur

15 semaines

autre,

30 semaines, ont continué à recevoir ARICEPT durant une période pouvant aller jusqu’à

152 semaines tandis qu’on en évaluait l’innocuité et les effets neuropsychologiques. La marge

d’innocuité d’ARICEPT, lors de cet essai en prolongation, a correspondu à celle qu’on avait

observée lors des essais comparatifs avec placebo. Après 1 an et 2 ans de traitement, 76 %

(n = 580) et 49 % (n = 374) des patients, respectivement, prenaient toujours ARICEPT (durée

cumulative de 48 et de 108 semaines de traitement).

Maladie d’Alzheimer sévère

Au total, 573 patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère ont été traités par ARICEPT dans

le cadre d’études cliniques comparatives. Parmi eux, 441 personnes (77 %) ont participé à l’essai

jusqu’à la fin. Dans toutes les études, le traitement à double insu durait 24 semaines. La durée

moyenne du traitement dans l’ensemble des groupes ayant reçu ARICEPT était de 148,4 jours

(min.-max. : 1-231 jours). La dose moyenne d’ARICEPT était de 7,5 mg/jour.

Lors des essais cliniques menés auprès de patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère, on a

exclu la plupart des personnes présentant des affections concomitantes d’importance. En

présence d'une des maladies chroniques courantes chez la population âgée, on ne doit administrer

ARICEPT qu’après en avoir soigneusement soupesé les risques et les avantages, et il faut

exercer une étroite surveillance du traitement afin de déceler d’éventuels effets indésirables.

Effets indésirables ayant mené à l’abandon du traitement

Lors des essais cliniques comparatifs sur la maladie d’Alzheimer sévère, le taux d’abandon pour

cause d’effets indésirables a atteint 11,3 % chez les patients traités par ARICEPT,

comparativement à 6,7 % dans le groupe placebo. Les effets indésirables ayant le plus

fréquemment mené à l’abandon du traitement, et survenus plus souvent chez les patients traités

par ARICEPT que chez ceux recevant le placebo, étaient la diarrhée, les nausées, les

vomissements, les infections des voies urinaires, la baisse de l’appétit et l’agressivité. Chacun de

ces effets indésirables a entraîné l’abandon de moins de 2 % des patients traités par ARICEPT.

Effets indésirables le plus souvent associés à ARICEPT

La fréquence des effets indésirables associés au traitement de la maladie d’Alzheimer sévère a

été comparable à celle observée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à

modérée (voir le Tableau 4).

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 15 de 57

Les effets indésirables les plus fréquents – c’est-à-dire ceux observés chez 5 % au moins des

patients et dont la fréquence a été 2 fois plus élevée que chez les témoins – étaient les suivants :

vomissements, diarrhée, nausées et agressivité. En général, la majorité des effets indésirables ont

été considérés comme étant d’intensité légère à modérée par les investigateurs.

On énumère au tableau 4 les signes et les symptômes apparus durant le traitement lors des essais

cliniques comparatifs avec placebo et dont la fréquence s’est chiffrée à au moins 2 % chez les

sujets traités par ARICEPT tout en étant supérieure à celle observée chez les témoins sous

placebo.

Tableau 4

Maladie d’Alzheimer sévère : Effets indésirables rapportés durant les essais

cliniques comparatifs avec placebo dont la fréquence s'est chiffrée à au moins

2 % chez les sujets traités par ARICEPT tout en étant supérieure à celle

observée chez les témoins sous placebo

Effets indésirables (regroupés par appareil)

Placebo

n = 465

ARICEPT

n = 573

Pourcentage de patients ayant subi un effet

indésirable

74

81

Appareil digestif

Diarrhée

Vomissements

Nausées

Incontinence fécale

Organisme dans son entier

Pyrexie

Douleur thoracique

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

Rhinopharyngite

Pneumonie

Blessures, empoisonnements, complications secondaires à une intervention

Chute

Contusion

Lacération cutanée

Épreuves de laboratoire

Hausse du taux de créatine kinase

Métabolisme et nutrition

Anorexie

Baisse de l’appétit

Déshydratation

Appareil locomoteur et tissu conjonctif

Douleur au dos

Arthrose

Système nerveux

Céphalées

Somnolence

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

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(chlorhydrate de donépézil)

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Effets indésirables (regroupés par appareil)

Placebo

n = 465

ARICEPT

n = 573

Pourcentage de patients ayant subi un effet

indésirable

74

81

Signes psychiatriques

Agressivité

Insomnie

Agitation

Hallucinations

État de confusion

Appareil rénal et urinaire

Incontinence urinaire

Appareil respiratoire

Toux

Peau

Eczéma

Appareil vasculaire

Hypertension

Lorsque la fréquence était < 0,5 %, on a utilisé une fréquence de 0.

Les résultats des essais cliniques comparatifs indiquent que la fréquence des effets indésirables

comme les vomissements, les infections des voies urinaires, l’incontinence urinaire, la

pneumonie, les chutes, la baisse de l’appétit, l’agressivité, l’agitation, les hallucinations et la

confusion pourrait être plus élevée chez les patients traités par ARICEPT et les témoins atteints

d’alzheimer sévère que chez ceux atteints d’alzheimer d’intensité légère à modérée.

Parmi les autres effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 2 % chez les patients

traités par ARICEPT, et à une fréquence inférieure ou égale chez les témoins, on compte les

suivants : douleur abdominale, fatigue, gastro-entérite, excoriation, étourdissements, anxiété et

dépression.

Innocuité en traitement de longue durée dans la maladie d’Alzheimer sévère

Durant l’étude 315, une étude comparative avec placebo et répartition aléatoire d’une durée de

24 semaines menée auprès de patients atteints d’alzheimer sévère, à la fin de la période de

traitement en double insu, 229 patients ont été admis à la phase de traitement sans insu par

ARICEPT pendant une période additionnelle pouvant atteindre 12 semaines. Par conséquent, à

la fin de la phase sans insu, 111 patients avaient suivi jusqu’à 36 semaines de traitement par

ARICEPT et 118 patients avaient suivi jusqu’à 12 semaines de traitement par ARICEPT.

Les appareils les plus souvent touchés ainsi que les types et les fréquences des effets indésirables

les plus souvent signalés durant les 12 semaines de traitement sans insu par ARICEPT ont été

semblables à ceux observés durant les 24 semaines de traitement en double insu.

Les effets indésirables d’ordre digestif (diarrhée, nausées, vomissements, anorexie) ont été

rapportés à une fréquence supérieure chez les patients qui ont reçu le traitement par ARICEPT

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 17 de 57

pendant une période pouvant atteindre 12 semaines. Parmi les autres effets indésirables signalés

à une fréquence plus élevée chez les patients traités par ARICEPT pendant une période pouvant

atteindre 12 semaines, on compte : infection, insomnie, pneumonie, fièvre, étourdissements,

hypertension, asthénie, tremblements, pharyngite, hallucinations, convulsions et kystes.

Chez les patients traités par ARICEPT pendant une période pouvant atteindre 36 semaines, on a

rapporté des blessures accidentelles, une incontinence urinaire et des infections des voies

urinaires survenant à des fréquences plus élevées.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Des rapports volontaires d’effets indésirables associés dans le temps à ARICEPT ont été reçus

après sa mise en marché; ces effets ne sont pas mentionnés ci-dessus, et on ne dispose pas de

données suffisantes à leur sujet pour établir une relation de cause à effet avec le médicament; il

s’agit

effets

suivants :

douleur

abdominale,

agitation,

cholécystite,

convulsions,

rhabdomyolyse,

syndrome

malin

neuroleptiques,

allongement

l’intervalle

bloc

cardiaque (tous les types), anémie hémolytique, hépatite, hyponatrémie, pancréatite, éruption

cutanée, syndrome du QT long, torsades de pointes, mort subite d’origine cardiaque, mort subite

et tachycardie ventriculaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Administration concomitante avec d'autres médicaments

Avec les anticholinergiques : À cause de leur mode d'action, les inhibiteurs de la cholinestérase

risquent d'entraver l'action des médicaments anticholinergiques.

Avec les cholinomimétiques et les autres inhibiteurs de la cholinestérase : On peut s'attendre à

un effet synergique quand les inhibiteurs de la cholinestérase sont administrés en concomitance

avec de la succinylcholine ou des curarisants similaires, ou avec des agents cholinergiques

comme le béthanéchol.

Avec les psychotropes : Dans les essais cliniques comparatifs, peu de patients étaient traités par

des neuroleptiques, des antidépresseurs ou des anticonvulsivants. Par conséquent, on dispose de

peu de renseignements sur l’interaction d’ARICEPT avec ces médicaments.

Interactions médicament-médicament

On a mené des études de pharmacocinétique, de courte durée uniquement, sur l’administration

d’une

dose

unique

chez

volontaires

jeunes,

pour

évaluer

potentiel

d'interaction

d'ARICEPT avec la théophylline, la cimétidine, la warfarine et la digoxine. On n'a décelé aucun

effet d'importance sur la pharmacocinétique de ces médicaments. De telles études n’ont pas été

menées auprès de patients âgés.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 18 de 57

Médicaments à fort taux de fixation aux protéines plasmatiques : On a effectué des études in

vitro du taux de déplacement du donépézil, un médicament fortement lié (96 %), et d'autres

médicaments, comme le furosémide, la digoxine et la warfarine. À des concentrations variant

entre 0,3 et 10

g/mL, le donépézil n'a pas affecté le taux de fixation du furosémide (5

g/mL),

de la digoxine (2 ng/mL) ni de la warfarine (3

g/mL) à l'albumine humaine. De même, le taux

de fixation du donépézil à l'albumine humaine n'a pas été affecté par le furosémide, la digoxine

ni la warfarine.

Effet

d'ARICEPT

sur

la

biotransformation

d'autres

médicaments :

études

vitro

démontrent

faible

taux

fixation

donépézil

isoenzymes

CYP 3A4

moyenne d'environ 50 à 130

M), ce qui, compte tenu de la concentration plasmatique

thérapeutique du donépézil (164 nM), est signe d'une faible probabilité d'interférence. Lors d’une

étude de pharmacocinétique, l’administration d’ARICEPT à 18 volontaires sains, à raison de

5 mg/jour durant 7 jours, n’a pas eu d’effets d’importance clinique sur la pharmacocinétique du

kétoconazole. Aucun autre essai in vivo n’a été mené pour évaluer l'effet d'ARICEPT sur la

clairance des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP 3A4 (cisapride, terfénadine,

etc.) et CYP 2D6 (imipramine, etc.).

On ignore si ARICEPT peut agir comme inducteur enzymatique.

Effet des autres médicaments sur la biotransformation d'ARICEPT : Le kétoconazole et la

quinidine, qui inhibent respectivement les enzymes 3A4 et 2D6 du CYP450, inhibent la

biotransformation du donépézil in vitro. Lors d’une étude de pharmacocinétique, après avoir

administré ARICEPT et du kétoconazole à 18 volontaires sains, à raison de 5 mg/jour et de

200 mg/jour,

respectivement,

durant

7 jours,

observé

concentration

plasmatique

moyenne de donépézil de 30 à 36 % plus élevée environ que lorsque celui-ci est administré seul.

Les inducteurs des enzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, dexaméthasone,

rifampicine

rifampine),

phénobarbital,

etc.)

pourraient

faire

augmenter

vitesse

d'élimination d'ARICEPT.

Des études de pharmacocinétique ont démontré que la biotransformation d'ARICEPT n'est pas

affectée de façon notable par l'administration concomitante de digoxine ou de cimétidine.

Interactions médicament-aliment

Les aliments n'ont pas d'effet sur la vitesse ni sur le taux d'absorption du chlorhydrate de

donépézil.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec des herbes médicinales n'ont pas été établies.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 19 de 57

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les interactions du médicament avec les épreuves de laboratoire n'ont pas été établies.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement par ARICEPT (chlorhydrate de donépézil) ou ARICEPT RDT devrait être

prescrit

praticien

expérimenté

dans

diagnostic

traitement

maladie

d'Alzheimer (ou après consultation d’un tel spécialiste).

Populations particulières :

En présence d’une des maladies chroniques courantes chez les personnes âgées, on ne doit

administrer ARICEPT aux patients atteints d’alzheimer qu’après en avoir soigneusement

soupesé les risques et les avantages, et on doit exercer une étroite surveillance du traitement afin

de déceler d’éventuels effets indésirables. On recommande de faire preuve de prudence lorsqu’on

utilise ARICEPT chez ces populations de patients. Les effets indésirables sont plus fréquents

chez les personnes de faible poids, chez les patients de 85 ans ou plus et chez les femmes.

Posologie recommandée et réglage posologique

Adultes : La dose initiale recommandée d’ARICEPT ou d'ARICEPT RDT est de 5 mg une

fois par jour. On devra maintenir cette dose durant 4 à 6 semaines avant de l’augmenter si on le

juge nécessaire, afin d’éviter ou de réduire la fréquence des effets indésirables les plus courants

(voir EFFETS INDÉSIRABLES) et de laisser le temps aux concentrations plasmatiques

d’atteindre l’état d’équilibre. Le médecin peut, s’il le juge nécessaire, porter la dose à 10 mg par

jour, après 4 à 6 semaines de traitement par la dose de 5 mg par jour. La dose maximale

recommandée est de 10 mg une fois par jour.

On doit surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables au moment de la mise en route du

traitement ou de toute augmentation de la dose.

Populations particulières

Les effets indésirables sont plus fréquents chez les personnes de faible poids, chez les femmes et

chez les patients de 85 ans ou plus. Chez les femmes âgées de faible poids, il ne faut pas

dépasser la dose de 5 mg/jour.

Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, il peut être nécessaire de superviser

l’administration de ce médicament, comme de tout autre médicament.

On recommande de prendre ARICEPT une fois par jour, le matin ou le soir. Le médicament

peut être pris à jeun ou avec des aliments.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 20 de 57

Administration

Les comprimés ARICEPT doivent être avalés entiers avec de l'eau.

Le patient doit placer le comprimé ARICEPT RDT sur sa langue et le laisser se dissoudre avant

de l'avaler, avec de l’eau.

SURDOSAGE

Symptômes : Une surdose d'un inhibiteur de la cholinestérase peut se solder par une crise

cholinergique qui se caractérise par des nausées et des vomissements intenses, du ptyalisme, de

la sudation, de la bradycardie, de l'hypotension, de l'hypoventilation, un collapsus et des

convulsions. Une faiblesse musculaire progressive peut également survenir et avoir une issue

fatale si les muscles respiratoires sont atteints.

Traitement : La demi-vie d’élimination d’ARICEPT (chlorhydrate de donépézil) aux doses

thérapeutiques étant de 70 heures environ, dans le cas d’un surdosage, on doit s’attendre à mettre

en œuvre une surveillance et un traitement prolongés des effets indésirables et toxiques. Comme

dans n'importe quel cas de surdosage, on doit appliquer des mesures générales visant à maintenir

les fonctions vitales.

On peut administrer un anticholinergique tertiaire, comme l'atropine, à titre d'antidote en cas de

surdose d'ARICEPT. On recommande de l'administrer par la voie intraveineuse, sous forme de

sulfate, en réglant la dose en fonction de l'effet recherché : soit une injection i.v. initiale de 1 à

2 mg suivie d'injections subséquentes en fonction de la réponse du patient. On a rapporté des

réponses

atypiques

tension

artérielle

fréquence

cardiaque,

avec

d'autres

cholinomimétiques

administrés

concomitance

avec

anticholinergiques

quaternaires

comme le glycopyrrolate. On ne sait pas si ARICEPT ou ses métabolites peuvent être éliminés

de l'organisme par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).

Chez les animaux, on a observé divers signes de toxicité proportionnels à la dose : diminution

des mouvements spontanés, décubitus, démarche titubante, larmoiement, convulsions cloniques,

hypoventilation,

ptyalisme,

myosis,

fasciculations

baisse

température

surface

corporelle.

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

ARICEPT (chlorhydrate de donépézil) est un dérivé de la pipéridine qui inhibe de façon

réversible l'enzyme acétylcholinestérase (AChE).

Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 21 de 57

La dégénérescence des neurones cholinergiques qui partent de la base du cerveau antérieur et

gagnent le cortex cérébral et l’hippocampe est l’un des signes pathologiques constants de la

maladie d’Alzheimer. On estime que l’altération de la fonction de ces neurones serait à l’origine

de certaines des manifestations de la démence. On suppose que le donépézil exerce ses effets

thérapeutiques en stimulant la fonction cholinergique : il inhibe de façon réversible l’hydrolyse

de l’acétylcholine (ACh) par l'AChE, faisant ainsi augmenter la concentration d’ACh.

Rien ne prouve que le donépézil modifie l’évolution du processus dégénératif associé à la

démence.

Pharmacocinétique

Absorption : Le donépézil est bien absorbé à la suite de son administration par voie orale : sa

biodisponibilité relative est de 100 % et il atteint sa concentration plasmatique maximale (C

en 3 à 4 heures. La concentration plasmatique et l'aire sous la courbe de cette concentration en

fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose pour la gamme des doses

étudiées allant de 1 à 10 mg. La demi-vie d'élimination terminale (t

) est de 70 heures environ et

la clairance plasmatique apparente moyenne (Cl/F), de 0,13 L/h/kg. Après l'administration de

doses multiples, le donépézil s'accumule pour atteindre une concentration plasmatique de 4 à

7 fois plus élevée; l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 15 jours. Le tableau 5 indique les

concentrations

plasmatiques –

minimale,

maximale

l'équilibre –

ainsi

l'effet

pharmacodynamique

correspondant

(E :

taux

d'inhibition

l'acétylcholinestérase

dans

membranes érythrocytaires) du chlorhydrate de donépézil, observés chez des volontaires sains

des 2 sexes.

Tableau 5 –

Concentrations plasmatiques et effet pharmacodynamique du chlorhydrate

de donépézil à l'état d'équilibre (moyenne

±

é.-t.)

Dose

(mg/jour)

(ng/mL)

(ng/mL)

(ng/mL)

21,4 ± 3,8

34,1 ± 7,3

26,5

3,9

62,2 ± 5,8

71,8 ± 4,3

65,3 ± 5,2

38,5 ± 8,6

60,5

10,0

47,0 ± 8,2

74,7 ± 4,4

83,6 ± 1,9

77,8 ± 3,0

: concentration plasmatique à l’état d’équilibre

: taux d’inhibition de l’acétylcholinestérase dans les membranes érythrocytaires à l’état d’équilibre

Lors des essais cliniques comparatifs, le taux d’inhibition de l’acétylcholinestérase dans les

membranes érythrocytaires de patients atteints de la maladie d’Alzheimer a varié de 40 à 80 % et

de 60 à 90 % pour les doses respectives de 5 mg/jour et de 10 mg/jour.

Le tableau 6 résume les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez des volontaires sains,

hommes et femmes, qui participaient à un essai à doses multiples au cours duquel ils ont reçu

une dose de 5 ou de 10 mg de chlorhydrate de donépézil chaque soir. La durée du traitement était

de 1 mois. Cependant, afin d’éviter tout effet cholinergique aigu, les sujets répartis au hasard

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 22 de 57

dans le groupe de traitement à 10 mg/jour ont amorcé leur traitement par une phase initiale de

7 jours à raison de 5 mg/jour avant de recevoir la dose quotidienne de 10 mg pendant les

3 semaines suivantes.

Tableau 6 –

Paramètres

pharmacocinétiques

du

chlorhydrate

de

donépézil

à

l'état

d'équilibre (moyenne

é.-t.)

Dose

(mg/jour)

o-24

(ng-h/mL)

(L/h/kg)

(L/kg)

634,8

92,2

0,110

0,02

11,8

72,7

10,6

1127,8

195,9

0,110

0,02

11,6

73,5

11,8

: temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale

o-24

: aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à 24 heures

: clairance plasmatique apparente moyenne

: volume apparent de distribution

demi-vie d’élimination

Ni les aliments ni le moment de la prise du médicament (matin ou soir) n'ont d'effet sur la vitesse

et le taux d'absorption du chlorhydrate de donépézil.

On ne connaît pas l'effet d'une achlorhydrie sur l'absorption du chlorhydrate de donépézil.

Distribution :

chlorhydrate

donépézil

protéines

plasmatiques

dans

proportion de 96 % environ, principalement aux albumines (

75 %) et à l’

-glycoprotéine acide

21 %) pour la gamme des concentrations de 2 à 1000 ng/mL.

Biotransformation et excrétion : Le chlorhydrate de donépézil est largement métabolisé; il est

également excrété sous forme inchangée dans l'urine. La biotransformation du chlorhydrate de

donépézil se fait lentement et elle ne semble pas atteindre de point de saturation. On compte

4 métabolites principaux, dont 2 se sont révélés actifs, et plusieurs métabolites secondaires qui

n'ont pas encore été tous identifiés. Le donépézil est métabolisé par les isoenzymes 2D6 et 3A4

du cytochrome P450 et il subit une glucuronoconjugaison. Après l'administration d'une seule

dose de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au

C, on a enregistré une radioactivité

plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, principalement sous forme de

chlorhydrate de donépézil inchangé (53 %) et sous forme de 6-O-desméthyl-donépézil (11 %);

on a rapporté que cette dernière molécule inhibe l'AChE dans la même proportion que le

donépézil in vitro et que sa concentration plasmatique équivaut à 20 % de celle du donépézil.

Environ 57 % de la dose radioactive administrée a été retrouvée dans l'urine et 15 % dans les

fèces (pour un total de 72 % de la dose administrée), en l'espace de 10 jours. Approximativement

28 % du donépézil marqué n'a pas été récupéré; environ 17 % de la dose administrée de

donépézil récupérée dans l'urine l’a été sous forme inchangée.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 23 de 57

Populations particulières et états pathologiques

Âge et sexe : On n'a pas mené d'étude pharmacocinétique systématique pour évaluer toute

variation des caractéristiques pharmacocinétiques du donépézil en fonction de l'âge et du sexe.

Cependant,

mesuré

concentration

plasmatique

moyenne

donépézil

durant

programmes de surveillance du traitement chez des hommes et des femmes âgés atteints de la

maladie d'Alzheimer, pour constater qu'elle est comparable à celle retrouvée chez de jeunes

volontaires sains.

Race : Aucune étude de pharmacocinétique particulière n’a été menée pour évaluer les effets de

race

devenir

donépézil.

Cependant,

analyse

rétrospective

pharmacocinétique indique que le sexe et la race (jaune [Japonais] et blanche) ne modifient pas

la clairance du donépézil.

Insuffisance hépatique : Selon un essai mené chez 10 patients souffrant d'une cirrhose stabilisée

d'origine alcoolique, la clairance du donépézil s'est révélée inférieure de 20 % à celle observée

chez 10 sujets sains appariés quant au sexe et à l'âge.

Insuffisance rénale : Au cours d'un essai mené chez 4 patients présentant une insuffisance

rénale d'intensité modérée à grave (Cl

< 22 mL/min/1,73 m

), la clairance du donépézil n'a pas

varié par rapport à celle de 4 volontaires sains appariés quant à l'âge et au sexe.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver les comprimés ARICEPT et ARICEPT RDT à une température ambiante stable,

entre 15 et 30

C, à l'abri de l'humidité.

ARICEPT RDT doit être retiré de sa plaquette alvéolée juste avant le moment de son

administration. Protéger de la lumière.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés ARICEPT

ARICEPT est présenté en comprimés pelliculés renfermant 5 mg (comprimés blancs) ou 10 mg

(comprimés jaunes) de chlorhydrate de donépézil. La marque ARICEPT et la teneur sont

gravées sur chaque comprimé.

Chaque comprimé pelliculé à 5 ou à 10 mg renferme respectivement 5,00 et 10,00 mg de

chlorhydrate de donépézil équivalant à 4,56 et à 9,12 mg de donépézil base, ainsi que les

excipients

suivants :

monohydrate

lactose,

amidon

maïs,

cellulose

microcristalline,

hydroxypropylcellulose

stéarate

magnésium.

L'enrobage

compose

talc,

polyéthylèneglycol, d'hypromellose et de bioxyde de titane. L'enrobage du comprimé à 10 mg

contient également de l'oxyde de fer comme colorant.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 24 de 57

ARICEPT est présenté en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) renfermant 30 ou

100 comprimés, ainsi qu’en plaquettes alvéolées de 7, 14 ou 28 comprimés (2 plaquettes de

14 comprimés).

ARICEPT RDT

ARICEPT RDT est présenté en comprimés à dissolution rapide non pelliculés renfermant 5 mg

(comprimés blancs) ou 10 mg (comprimés jaunes) de chlorhydrate de donépézil. La marque

ARICEPT et la teneur sont gravées sur chaque comprimé.

Chaque comprimé à dissolution rapide à 5 ou à 10 mg renferme respectivement 5 et 10 mg de

chlorhydrate de donépézil équivalant à 4,56

et 9,12 mg de donépézil base,

ainsi que les

excipients suivants : mannitol, silice colloïdale anhydre, κ-carraghénine et alcool polyvinylique.

Le comprimé à dissolution rapide à 10 mg contient également de l'oxyde de fer comme colorant.

ARICEPT RDT est présenté en plaquettes alvéolées de 7, 28 ou 30 comprimés.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 25 de 57

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

chlorhydrate de donépézil

Nom chimique :

chlorhydrate de (

)-2,3-dihydro-5,6-diméthoxy-2-[[1-

(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]méthyl]-1H-indène-1-one

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

415,96

Formule développée :

Mélange racémique connu sous le nom de E2020.

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate de donépézil est une poudre cristalline

blanche.

Solubilité : Ce produit est entièrement soluble dans le chloroforme, soluble dans l'eau et

dans l'acide acétique cristallisable, légèrement soluble dans l'éthanol et dans

l'acétonitrile et presque insoluble dans l'acétate d'éthyle et dans le n-hexane.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 26 de 57

ESSAIS CLINIQUES

Trois essais cliniques de phase III ont été menés avec le donépézil chez des patients atteints de

maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée, un essai de phase IIIb, chez des patients atteints de

maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère, 3 essais de phase III, chez des patients atteints de

maladie d’Alzheimer sévère, et 3 essais de phase III, chez des patients atteints de démence vasculaire

d'intensité légère à modérée.

Maladie d'Alzheimer d’intensité légère à modérée

Essais de 24 semaines menés chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer d’intensité légère à

modérée

Deux études de 24 semaines menées chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer d’intensité

légère à modérée ont permis de recueillir des données sur l’efficacité et l’innocuité d’ARICEPT chez

des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La maladie avait été diagnostiquée au moyen des

critères du NINCDS (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke) et

du DSM III-R, les scores au mini-examen de l'état mental (MMSE) se situaient entre 10 et 26 (

26), et à l'échelle CDR d'évaluation de la démence, à 1 ou à 2. Les participants étaient âgés de 50 à

94 ans, pour une moyenne de 73 ans. Environ 60 % étaient de sexe féminin et 40 % de sexe masculin.

Les participants se répartissaient comme suit sur le plan de la race : 97 % de race blanche, 2 % de

race noire et 1 % de races diverses.

On a mesuré les principaux critères d'efficacité du traitement par ARICEPT au moyen d'une

méthode d'évaluation double. La capacité d’ARICEPT d'améliorer les fonctions cognitives a été

mesurée à l'aide de l'échelle ADAS-cog (partie cognitive de l'Alzheimer's Disease Assessment Scale –

échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer), un outil psychométrique d’usage courant comportant

de nombreux éléments, qui a fait l'objet d'une validation exhaustive et qui permet d'évaluer certains

aspects des fonctions cognitives affectées par la maladie. La capacité d’ARICEPT d'exercer un effet

global a été mesurée au moyen de l'entrevue semi-dirigée CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based

Impression of Change – impression du praticien quant à l'évolution de l’état du patient, à partir de

l'interrogatoire de celui-ci et de l'information fournie par l’aidant). Cette entrevue permet d’évaluer

4 composantes principales de la capacité fonctionnelle : l'aspect général, les facultés cognitives, le

comportement et les activités de la vie quotidienne. Parmi les méthodes utilisées pour évaluer les

critères secondaires d’efficacité figuraient l’échelle CDR-SB (Clinical Dementia Rating – Sum of the

Boxes) et le questionnaire IDDD (Interview for Deterioration in Daily Functioning in Dementia). À

l’échelle CDR-SB, on additionne les scores obtenus dans 6 domaines (cases) pour obtenir une mesure

clinique

globale

capacité

fonctionnelle.

L’information

permettant

d’évaluer

chacun

domaines est recueillie lors d’un interrogatoire clinique semi-dirigé du patient et d’un aidant. Le

questionnaire IDDD permet d’évaluer les activités de la vie quotidienne : hygiène personnelle

(habillage, etc.) et tâches complexes (retrouver des objets, etc.).

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 27 de 57

Ci-dessous sont résumés les résultats obtenus lors de 2 essais cliniques d’une durée de 24 semaines,

en ce qui concerne les 2 critères principaux et le critère secondaire, à partir de l'analyse en intention

de traiter (AIT) (analyse de tous les sujets recrutés, qu’ils aient ou non terminé l’étude). Pour ceux

qui n’ont pas terminé l’étude, la dernière observation alors qu’ils étaient encore en traitement a été

reportée en aval pour l’évaluation finale (24

semaine – RADO [report en aval de la dernière

observation]).

Dans chacun des essais comparatifs, afin de réduire le risque d’effets cholinergiques chez les patients

devant recevoir la dose de 10 mg/jour, on a amorcé le traitement à la dose de 5 mg/jour pendant une

semaine.

Essai 302 : Essai de 24 semaines

Au cours de cet essai de phase III, on a randomisé 473 participants entre 3 groupes devant recevoir

une dose quotidienne unique d'un placebo ou de 5 ou 10 mg d’ARICEPT durant 24 semaines à

double insu, après quoi tous les sujets ont été mis en repos thérapeutique durant 6 semaines avec

administration d'un placebo à simple insu. On a constaté, chez les patients traités par ARICEPT, une

amélioration statistiquement significative des scores à l’échelle ADAS-cog par rapport au score

initial et au placebo. À la 24

semaine (RADO), on a observé chez l’ensemble des sujets recrutés une

différence moyenne, en faveur d’ARICEPT, de (moyenne

écart type) -2,50

0,63 (p < 0,0001)

pour la dose de 5 mg/jour, et de -2,87

0,63 (p < 0,0001) pour la dose de 10 mg/jour par rapport au

placebo. Durant les 24 semaines de traitement, 80 % des patients traités par la dose de 5 mg et 81 %

de ceux traités par la dose de 10 mg n’ont subi aucune détérioration de leur état (variation du

score

0) ou ont présenté une amélioration, comparativement à 58 % des patients recevant le

placebo. Au cours de cet essai, on a décelé une amélioration de 4 points ou plus à l'échelle ADAS-

chez

38 %

(5 mg)

54 %

(10 mg)

patients

2 groupes

traités

ARICEPT,

comparativement à 27 % chez les témoins sous placebo. On a relevé une amélioration de 7 points ou

plus chez 15 % (5 mg) et 25 % (10 mg) des patients traités par ARICEPT, comparativement à 8 %

chez les témoins sous placebo. À la 24

semaine (RADO), les différences moyennes entre les scores à

l’entrevue CIBIC-Plus des patients du groupe ARICEPT et des patients du groupe placebo ont été de

0,37 point

0,12 (p < 0,0047) pour la dose de 5 mg/jour et de 0,47 point

0,11 (p < 0,0001) pour

celle de 10 mg/jour. La figure 1 présente un histogramme de la distribution des scores à l’échelle

CIBIC-Plus à la 24

semaine (RADO) de traitement chez chacun des 3 groupes à l’étude.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 28 de 57

Figure 1 – Distribution des scores à l’entrevue CIBIC-Plus, à la 24

e

semaine (RADO),

dans les 3 groupes étudiés

À l’échelle CDR-SB, un paramètre secondaire d’efficacité, on a aussi observé des différences

statistiquement significatives par rapport au placebo, à la 24

semaine (RADO), dans les 2 groupes de

traitement (différence moyenne par rapport au placebo : 5 mg : 0,59

0,17 [p = 0,0008 ; 10 mg : 0,59

0,17 [ p = 0,0007 ).

Essai 304 : Essai de 24 semaines

Au cours de cet essai multinational de phase III, on a randomisé 818 patients entre 3 groupes devant

recevoir

soit

placebo,

soit

dose

5 mg/jour

10 mg/jour

d’ARICEPT

durant

24 semaines,

suivis

d’une

période

6 semaines

repos

thérapeutique

simple

insu

avec

administration d’un placebo. La différence moyenne des scores à l’échelle ADAS-cog entre les

patients traités par ARICEPT et les patients sous placebo, à la 24

semaine (RADO), était de

(moyenne

écart type) -1,55

0,48 (p = 0,0021) pour la dose de 5 mg/jour et de -3,01

0,49

(p < 0,0001) pour la dose de 10 mg/jour. À l’entrevue CIBIC-Plus, on a observé des différences

moyennes statistiquement significatives par rapport au placebo dans les 2 groupes de traitement par

ARICEPT à la 24

semaine (RADO), soit 0,27

0,09 (p = 0,0072) pour la dose de 5 mg/jour et de

0,39

0,10 (p = 0,0002) pour la dose de 10 mg/jour. La figure 2 présente un histogramme de la

distribution des scores à l’échelle CIBIC-Plus après 24 semaines (RADO) de traitement chez chacun

des 3 groupes à l’étude.

Amélioration

marquée

Amélioration

modérée

Amélioration

minime

Pas de changement

Détérioration

minime

Détérioration

modérée

Détérioration

marquée

Pourcentage

de patients

Placebo

5 mg d'Aricept

10 mg d'Aricept

DISTRIBUTION DES SCORES À L'ENTREVUE CIBIC-PLUS

Essai 302 – Semaine 24 (RADO)

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 29 de 57

Figure 2 –

Distribution des scores à l’entrevue CIBIC-Plus, à la 24

e

semaine (RADO),

dans les 3 groupes étudiés

En ce qui concerne les paramètres d’efficacité secondaires, à la 24

semaine (RADO) de traitement

par ARICEPT, on a observé des différences statistiquement significatives par rapport au placebo

dans les 2 groupes, pour ce qui est des scores à l’échelle CDR-SB (différence moyenne par rapport au

placebo : 5 mg = 0,32

0,14 [p < 0,0033]; 10 mg = 0,42

0,14 [p < 0,0344]), et dans le groupe

10 mg dans l’évaluation des tâches complexes du questionnaire IDDD (différence moyenne par

rapport au placebo : 2,15

0,89 [p = 0,0072]).

Après les 6 semaines de repos thérapeutique avec placebo, les scores à l’échelle ADAS-cog et au

questionnaire CIBIC-Plus des patients des 2 groupes ARICEPT étaient semblables à ceux des

témoins

n’avaient

reçu

qu’un

placebo

durant

30 semaines.

semble

donc

effets

bénéfiques d’ARICEPT disparaissent en l’espace de 6 semaines après l’arrêt du traitement et, par

conséquent, qu’ils ne s’exercent que sur les symptômes. On n’a observé aucun signe d’effet rebond

durant

6 semaines

suivi

l’arrêt

brusque

traitement,

concorde

avec

pharmacocinétique

d’ARICEPT

(demi-vie

d’environ

70 heures)

incompatible

avec

baisse

brusque de sa concentration plasmatique.

Dans l’ensemble, les résultats de ces essais cliniques comparatifs montrent que les effets bénéfiques

d’ARICEPT

symptômes,

rapport

placebo,

deviennent

plus

apparents

après

12 semaines de traitement continu, et qu’ils disparaissent en l’espace de 6 semaines après l’arrêt du

traitement.

Amélioration

marquée

Amélioration

modérée

Amélioration

minime

Pas de changement

Détérioration

minime

Détérioration

modérée

Détérioration

marquée

Pourcentage

de patients

Placebo

5 mg d'Aricept

10 mg d'Aricept

DISTRIBUTION DES SCORES À L'ENTREVUE CIBIC-PLUS

Essai 304 – Semaine 24 (RADO)

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 30 de 57

Essai d’une durée de 54 semaines mené auprès de patients atteints de maladie d’Alzheimer

d’intensité légère à modérée

Temps écoulé avant une détérioration manifeste sur le plan clinique de la capacité fonctionnelle

Un essai multicentrique comparatif avec placebo, d’une durée d’un an, a été mené à double insu,

auprès de 432 patients atteints d’alzheimer léger à modéré, afin d’évaluer le temps écoulé avant une

détérioration manifeste sur le plan clinique de la capacité fonctionnelle.

Les patients ont été répartis de façon aléatoire afin de recevoir quotidiennement soit ARICEPT

(n = 214)

soit

placebo

(n = 217)

pendant

54 semaines;

début,

patients

recevaient

quotidiennement la dose de 5 mg pendant 4 semaines, après quoi celle-ci était portée à 10 mg. Les

patients étaient âgés de 49 à 94 ans, l’âge moyen étant de 75 ans; 74 % d’entre eux avaient plus de

70 ans. Environ 95 % des sujets des 2 groupes étudiés prenaient au moins un autre médicament en

concomitance pendant l’étude.

Pour évaluer la capacité fonctionnelle, on a eu recours à 2 outils : l’échelle ADFACS (Alzheimer’s

Disease Functional Assessment and Change Scale) et l’échelle CDR (Clinical Dementia Rating). La

première sert à évaluer la capacité d’exécution des activités de base de la vie quotidienne (AVQ),

comme se vêtir, et la capacité d’exécution des activités utilitaires de la vie quotidienne (AUVQ),

comme se servir du téléphone. L’échelle CDR sert à évaluer les fonctions cognitives et les AVQ. Les

patients ont été évalués à intervalle de 6 semaines, pendant 54 semaines. La perte de capacité

fonctionnelle et le retrait de l’étude étaient déterminés par l’atteinte de l’un des 3 critères suivants par

rapport aux valeurs de départ : 1) détérioration de la capacité à réaliser

1 AVQ; 2) détérioration de

la capacité à réaliser

20 % des AUVQ; 3) détérioration du score à la CDR. Le principal critère

d’évaluation était la médiane de temps écoulé avant une détérioration manifeste sur le plan clinique

de la capacité fonctionnelle pour chaque groupe (par la méthode d’estimation de survie Kaplan-

Meyer). Le critère prévoyait un seuil minimum pour retirer un sujet de l’étude, la décision finale étant

laissée au jugement clinique.

La proportion de patients retirés de l’étude a été significativement plus importante (56 %) dans le

groupe placebo que dans le groupe ARICEPT (41 %). Le temps médian avant la détérioration

fonctionnelle a été significativement plus long dans le groupe ARICEPT (357 jours) que dans le

groupe placebo (208 jours).

La figure 3 illustre les données sur la survie en ce qui a trait au temps écoulé avant une détérioration

manifeste sur le plan clinique de la capacité fonctionnelle dans les 2 groupes étudiés. L’axe des

ordonnées

(vertical)

représente

probabilité

« survivre »

détérioration

capacité

fonctionnelle (en d’autres termes, la proportion de sujets qui font toujours partie de l’essai à

différents moments après l’amorce du traitement), et l’axe des abscisses (horizontal) représente la

durée du traitement. L’écart entre les 2 courbes s’est avéré statistiquement significatif suivant les tests

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 31 de 57

logarithmiques par rang (log-rank) et de Wilcoxon, la probabilité des patients recevant ARICEPT de

voir leurs capacités fonctionnelles se détériorer de façon manifeste équivalant à 62 % de celle des

témoins recevant le placebo (risque relatif de 0,62).

Figure 3 –

Courbes de survie (temps écoulé avant une détérioration manifeste sur

le plan clinique de la capacité fonctionnelle) dans les 2 groupes observés.

Essai 324 : Essai de phase IIIb d’une durée de 24 semaines, menée chez des patients atteints de

maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère

Cette étude multicentrique, comparative avec placebo, d’une durée de 24 semaines, a été menée à

double insu, auprès de 290 patients atteints de maladie d’Alzheimer modérée à sévère (MMSE ≥ 5 et

≤ 17 et score inférieur ou égal à 6 à l’échelle FAST – Functional Assessment Staging Tool) résidant à

la maison ou dans un centre de soins intermédiaires. Soixante-dix pour cent (70 %) des sujets avaient

un score ≥ 10, mais ≤ 17 au MMSE, et 62 % avaient un score FAST de 4 à 5. Selon les définitions

standard, le score au MMSE est ≥ 10, mais ≤ 19 dans les cas d’alzheimer modéré et il est ≤ 9 dans les

cas sévères. Quant au score FAST, il est < 6 pour tous les cas allant du vieillissement normal à

l’alzheimer modéré et il est > 6 pour les cas d’alzheimer modérément sévère à sévère.

Durée du traitement (semaines)

Probabilité de survie

Donépézil

Placebo

Durée du traitement (semaines)

Probabilité de survie

Durée du traitement (semaines)

Durée du traitement (semaines)

Probabilité de survie

Donépézil

Placebo

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 32 de 57

Les sujets ont été répartis de façon aléatoire (1:1) pour recevoir une dose quotidienne unique soit

d’un placebo, soit d’ARICEPT pendant 24 semaines. Pendant les 4 premières semaines, les patients

du groupe ARICEPT recevaient 5 mg/jour, après quoi la dose était portée à 10 mg/jour, si le

médecin le jugeait nécessaire.

Le score à l’échelle CIBIC-Plus après 24 semaines constituait le principal paramètre de mesure de

l’efficacité, ce qui a permis d’évaluer le changement sur le plan clinique de façon globale. Sur

l’ensemble des patients atteints d’alzheimer modéré à sévère, on a observé une variation moyenne

statistiquement significative des scores entre les sujets traités par ARICEPT et ceux qui ont reçu le

placebo (0,538 ± 0,117; p < 0,00001).

Maladie d’Alzheimer sévère

On a mené 3 essais comparatifs avec placebo et répartition aléatoire d’une durée de

24 semaines/6 mois auprès de 893 patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère. Lors des 3 études

(Études 1017, 231 et 315), les patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de maladie d’Alzheimer

sévère reposant sur les critères du NINCDS-ADRDA et du DSM-IV et leur score au MMSE se situait

entre 1 et 10 (Étude 1017) ou 1 et 12 (Études 315 et 231) et le score à l’échelle FAST (Functional

Assessment Staging), entre 5 et 7c (Étude 1017) ou > 6 (Études 231 et 315).

Mesures des résultats

On a établi l’efficacité primaire du traitement par ARICEPT au moyen d’une stratégie d’évaluation

des résultats en deux volets (paramètres d’évaluation de l’efficacité co-primaires) reposant sur la

mesure de la fonction cognitive dans chacun des trois essais, ainsi que sur l’évaluation globale de

l’évolution de l’état du patient par le praticien (Études 315 et 231) ou sur l’évaluation des activités de

la vie quotidienne fondée sur l’information fournie par l’aidant (Étude 1017). Pour que les résultats

de l’étude soient considérés comme favorables, il fallait obtenir une différence statistiquement

significative révélant la supériorité du traitement par ARICEPT par rapport au placebo (p = 0,05)

pour chacun des paramètres d’évaluation co-primaires. D’après ce critère, les études 1017 et 231 ont

donné des résultats favorables et l’étude 315, des résultats défavorables.

La capacité d’ARICEPT d'améliorer les fonctions cognitives a été mesurée à l’aide de l’échelle SIB

(Severe Impairment Battery). La SIB est un outil validé et fiable, comportant plusieurs questions, qui

est sensible aux changements de la fonction cognitive chez les patients atteints de démence

d’intensité modérée à sévère. La SIB évalue des aspects sélectifs des fonctions cognitives, notamment

des éléments associés à la mémoire, au langage, à l’orientation, à l’attention, à la praxie, aux facultés

visuospatiales, à la construction et aux interactions sociales. Les scores à la SIB varient entre 0

et 100, les scores plus bas indiquant une atteinte cognitive plus grave.

L’évaluation globale de l’évolution de l’état du patient par le praticien associée au traitement par

ARICEPT reposait sur l’entrevue CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 33 de 57

with caregiver input) durant les études 315 et 231. Cette entrevue permet d’évaluer 4 composantes

principales de la capacité fonctionnelle : l’aspect général, les facultés cognitives, le comportement et

les activités de la vie quotidienne.

On a évalué les activités de la vie quotidienne au moyen de l’échelle ADCS-ADL-severe (Modified

Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory for Severe Alzheimer’s

Disease). Chaque élément de l’échelle ADL est mesuré du niveau d’autonomie le plus élevé à sa

perte complète. L’échelle ADCS-ADL-severe englobe 19 tests, y compris des évaluations de la

capacité des patients à effectuer des activités fondamentales (manger, s’habiller, se laver), des

activités complexes (utiliser le téléphone, se déplacer [ou voyager]) et d’autres activités de la vie

quotidienne; elle a été validée dans le cadre de l’évaluation de patients atteints de démence d’intensité

modérée à sévère. La plage de scores de l’échelle ADCS-ADL-severe s’étend de 0 à 54, les scores

moins élevés indiquant une atteinte plus grave de la capacité fonctionnelle.

Étude 1017 : Étude de 24 semaines menée auprès de patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère

Il s’agit d’une étude comparative avec placebo et répartition aléatoire, menée en double insu et d’une

durée de 6 mois, portant sur 248 patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère dans une résidence

de soins infirmiers.

On a réparti les patients au hasard et ils ont reçu soit une dose quotidienne unique d’ARICEPT ou un

placebo pendant 24 semaines. Chez les patients recevant ARICEPT, on a amorcé le traitement à la

dose de 5 mg/jour pendant 4 semaines, après quoi on a fait passer la dose à 10 mg/jour, si le médecin

le jugeait nécessaire. Les patients étaient âgés de 59 à 99 ans, l’âge moyen étant de 84,9 ans. Environ

77,1 % des patients étaient des femmes et 22,9 %, des hommes. Les participants se répartissaient

comme suit sur le plan de la race : 99,5 % de race blanche et 0,5 % de races diverses.

Les paramètres d’évaluation co-primaires de cette étude étaient la variation des scores SIB et des

scores à l’échelle ADCS-ADL-severe du début de l’étude au 6

mois. Les résultats de l’AIT-RADO

sont présentés.

À la fin de la période de traitement de 6 mois, 90,5 % des patients traités par ARICEPT recevaient la

dose de 10 mg.

La figure 4 illustre l’évolution de la variation du score SIB sur 6 mois par rapport au début de l’étude,

dans les deux groupes de traitement. À 6 mois (RADO), la différence moyenne au chapitre de la

variation des scores SIB entre les patients traités par ARICEPT et les patients sous placebo se

chiffrait à 5,7 unités. Le traitement par ARICEPT était statistiquement supérieur au placebo

(p = 0,008).

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 34 de 57

Figure 4

Évolution de la variation du score SIB du début de l’étude à la 24

e

semaine

La figure 5 illustre l’évolution de la variation des scores à l’échelle ADCS-ADL-severe, du début de

l’étude au 6

mois, chez les patients dans les deux groupes de traitement. Bien qu’on ait observé un

déclin des activités de la vie quotidienne dans les deux groupes de traitement à la 24

semaine

(RADO), la différence moyenne entre les patients traités par ARICEPT et les témoins au chapitre de

la variation des scores à l’échelle ADCS-ADL-severe a atteint 1,7 unité. Le traitement par ARICEPT

s’est révélé statistiquement supérieur au placebo (p = 0,029).

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 35 de 57

Figure 5

Évolution de la variation du score à l’échelle ADCS-ADL-severe du début de

l’étude à la 24

e

semaine

Étude 231 : Étude de 24 semaines chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère

Cet essai comparatif avec placebo et répartition aléatoire mené en double insu pendant 24 semaines

portait sur 302 patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère; les patients devaient être

ambulatoires ou aller à l’hôpital par l’intermédiaire d’une maison de soins infirmiers. On a réparti au

hasard les patients pour recevoir un placebo, une dose faible d’ARICEPT ou une dose élevée

d’ARICEPT. Dans le groupe recevant la faible dose, on a administré une dose de 3 mg/jour pendant

les 2 premières semaines, après quoi on a fait passer la dose à 5 mg/jour. Dans le groupe recevant la

dose élevée, on a administré 3 mg/jour pendant les 2 premières semaines, puis 5 mg/jour pendant

4 semaines et, à partir de la 6

semaine, on a fait porter la dose à 10 mg/jour. Les patients étaient âgés

de 53 à 98 ans, l’âge moyen étant de 78,2 ans. Les participants se répartissaient comme suit sur le

plan de la race : Asiatiques : 100 %.

Les paramètres d’évaluation co-primaires de cette étude étaient les variations des scores à la SIB et à

l’échelle CIBIC-Plus entre le début de l’étude et la 24

semaine. Les résultats sont présentés pour

l’AIT-RADO.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 36 de 57

La différence moyenne entre les groupes traités par ARICEPT et les patients sous placebo au

chapitre de la variation des scores SIB à la 24

semaine (RADO) a atteint 6,7 unités dans le groupe

recevant ARICEPT à raison de 5 mg/jour et 8,9 unités dans le groupe recevant ARICEPT à raison

de 10 mg/jour. Le traitement par ARICEPT était statistiquement supérieur au placebo (p < 0,001).

À l’échelle CIBIC-Plus, le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration ou une absence

de changements a été plus élevé parmi les patients traités par ARICEPT que chez les témoins, tandis

que le pourcentage de patients dont l’état s’est détérioré a été plus élevé chez les patients recevant le

placebo. La différence sur le plan de la distribution des scores a été statistiquement significative dans

le groupe recevant la dose de 10 mg (p = 0,003), mais pas dans celui recevant la dose de 5 mg

(p = 0,15).

Étude 315 : Étude de 24 semaines chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer sévère

Cet essai comparatif avec placebo et répartition aléatoire, d’une durée de 24 semaines et mené en

double insu, portait sur 343 patients atteints d’alzheimer sévère qui habitaient dans la collectivité ou

dans une résidence avec assistance pour personnes âgées. Chez les patients répartis au hasard pour

recevoir ARICEPT, on a amorcé le traitement à la dose de 5 mg/jour pendant 6 semaines, après quoi

on pouvait faire passer la dose à 10 mg/jour, si le médecin le jugeait nécessaire. Les patients étaient

âgés de 58 à 97 ans, l’âge moyen étant de 78,0 ans. Les participants se répartissaient comme suit sur

le plan de la race : 76,9 % de race blanche, 11,7 % de race noire, 9,9 % hispaniques et 1,5 % de races

diverses.

Les paramètres d’évaluation co-primaires de cette étude étaient les variations des scores SIB et des

scores à l’échelle CIBIC-Plus du début de l’étude à la 24

semaine. Les résultats de l’AIT-RADO

sont présentés.

À la fin de la période de traitement de 24 semaines, 86 % des patients traités par ARICEPT

recevaient la dose de 10 mg.

La différence moyenne au chapitre des scores SIB à la 24

semaine (RADO) (5,3 unités) indique que

le traitement par ARICEPT était statistiquement supérieur au placebo (p = 0,0001).

À l’échelle CIBIC-Plus, la différence sur le plan de la distribution des scores était en faveur

d’ARICEPT (c.-à-d., un pourcentage plus élevé de patients traités par ARICEPT ont présenté une

amélioration ou une absence de changement de leur état et une plus grande proportion de patients

recevant le placebo ont présenté une détérioration de leur état), mais la différence n’était pas

statistiquement significative.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 37 de 57

Études comparatives de biodisponibilité

Les comprimés ARICEPT à 5 et à 10 mg ont été comparés à ARICEPT RDT à 5 et à 10 mg dans le

cadre d'une étude de pharmacocinétique sans insu avec répartition aléatoire et permutation partielle,

comportant 2 périodes et 2 séquences, et portant sur une dose unique administrée à des volontaires

adultes sains à jeun (22 hommes; 24 femmes). Les sujets ont pris une seule dose de chlorhydrate de

donépézil par voie orale à 2 occasions, 1 fois sous forme de comprimé ordinaire et 1 fois sous forme

de comprimé à dissolution rapide. La dose de donépézil contenue dans chaque comprimé était de

5 mg chez les sujets du groupe 1 et de 10 mg chez les sujets du groupe 2. Les doses ont été séparées

par une période de sevrage thérapeutique de 3 semaines. L'ordre dans lequel chaque sujet a reçu les

2 préparations a été établi de manière aléatoire.

Il est ressorti de cette étude de pharmacocinétique que les comprimés ARICEPT et ARICEPT RDT

étaient bioéquivalents. ARICEPT RDT peut être utilisé à la place des comprimés ARICEPT. Les

tableaux 7 et 8 renferment un résumé des données pharmacocinétiques pour les doses de 5 et de

10 mg respectivement.

Tableau 7 –

Données pharmacocinétiques comparatives pour les comprimés

ARICEPT RDT et ARICEPT (5 mg)

DONÉPÉZIL

(1 x 5 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Aricept RDT

Aricept

Rapport des

moyennes

géométriques %

Intervalle de

confiance à 90 %

ASC

0-72

(ng.h/mL)

228,14

232,41 (20,04)

221,90

225,36 (17,90)

103,3

101,0-105,7

ASC

I

(ng.h/mL)

432,6

453,2 (31,18)

433,7 (31,52)

105,0

101,4-108,8

C

max

(ng/mL)

8,08

8,20 (16,83)

8,34

8,58 (24,36)

97,5

91,5-103,9

T

max

§

(h)

3 (2-8)

2 (1-8)

T

½

||

74,78 (26,71)

73,98 (26,78)

Les comprimés Aricept sont fabriqués en France par Pfizer Inc.

§

Médiane (min.-max.) seulement.

||

Moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 38 de 57

Tableau 8 –

Données pharmacocinétiques comparatives pour les comprimés

ARICEPT RDT et ARICEPT (10 mg)

DONÉPÉZIL

(1 x 10 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Aricept RDT

Aricept

Rapport des

moyennes

géométriques %

Intervalle de

confiance à 90 %

ASC

0-72

(ng.h/mL)

499,75

507,62 (18,28)

490,46

502,29 (22,29)

101,9

98,2-105,7

ASC

I

(ng.h/mL)

863,4

892,4 (27,35)

835,4

865,4 (27,84)

103,3

99,3-107,5

C

max

(ng/mL)

21,81

22,55 (20,40)

22,58

23,25 (25,20)

96,6

91,6-101,9

T

max

§

(h)

2 (2-4)

2 (1-4)

T

½

||

68,71 (22,11)

68,02 (20,88)

Les comprimés Aricept sont fabriqués en France par Pfizer Inc.

§

Médiane (min.-max.) seulement.

||

Moyenne arithmétique (CV %) seulement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

ÉTUDES PRÉCLINIQUES

Chez l'animal

Les études de pharmacologie en laboratoire indiquent que le chlorhydrate de donépézil est un

inhibiteur réversible de l'AChE in vitro, dont la sélectivité pour cette dernière par rapport à la

butyrylcholinestérase (BuChE) est proportionnelle à la dose, et qu'il fait augmenter la concentration

cérébrale

l'ACh

vivo.

outre,

démontré

qu’il

entraîne

amélioration

comportements faisant appel à la faculté d'apprentissage et à la mémoire chez les rongeurs qui

présentent un dysfonctionnement cholinergique d’origine médicamenteuse ou lésionnelle au niveau

du système nerveux central.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 39 de 57

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë chez le rat et la souris

Administration rapide par voie orale et par injection i.v. chez la souris et le rat**

Voie

d'administration

Espèce

Sexe

DL

50

(mg/kg)

orale

souris

45,2 *

orale

souris

48,1 *

orale

36,9 +

orale

32,6 +

bolus i.v.

souris

3,7 *

bolus i.v.

souris

4,8 *

bolus i.v.

8,0 +

bolus i.v.

7,6 +

Commentaires : L’administration de doses égales ou supérieures à 29,6 mg/kg par voie orale et à

3,5 mg/kg par voie i.v. a été létale pour les souris. Chez le rat, les doses létales ont été respectivement

de 28,9 mg/kg et de 7,7 mg/kg. Chez les souris, la mort s'est produite dans les 30 minutes qui ont

suivi l'administration; chez les rats, elle s'est produite en moins de 2 heures après l'administration

orale, sauf chez quelques animaux qui ont pris jusqu'à 3 jours pour mourir. La plupart des morts

observées après l'administration i.v. se sont produites en 30 minutes, sauf quelques-unes qui ont pris

jusqu'à 2 heures. Avant la mort des rats et des souris, on a observé les signes de toxicité suivants :

réduction des mouvements spontanés, procubitus, démarche chancelante, larmoiement (parfois rouge

chez le rat), convulsions cloniques, hypoventilation et ptyalisme. Chez les rats, on a également

observé les signes de toxicité suivants : tremblements, myosis et baisse de la température corporelle

de surface. On a aussi observé ces signes chez les animaux survivants ayant reçu les doses les plus

élevées et, à l'exception des convulsions cloniques chez les rats, on les a observés également chez

certains des animaux ayant reçu les doses inférieures, bien qu'à une fréquence et à un degré

d'intensité plus faibles. Chez les souris survivantes, tous les signes visibles de toxicité ont disparu en

l'espace de 24 heures après l’administration de la dose. Chez les rats survivants, les signes ont disparu

dans les 5 jours suivant l'administration orale, alors qu'ils ont disparu généralement en 24 heures

après l’administration i.v.; toutefois, chez quelques rats survivants ayant reçu les plus fortes doses, les

signes ont persisté durant près de 3 jours.

On a observé une réduction brève mais marquée du poids chez les souris quelques jours après

l'administration orale de 44,4 mg/kg et l'administration i.v. de 4,6 mg/kg. Tous les groupes de rats

traités par voie orale ont maigri, ainsi que certains des groupes ayant reçu une dose i.v. de 5,9 mg/kg

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 40 de 57

ou plus. Chez les rats et les souris, les variations de poids ont coïncidé avec une modification de la

prise d'aliments.

À l'autopsie, on a observé des pétéchies dans les poumons de tous les animaux morts, qu'ils aient reçu

le médicament par la voie orale ou la voie i.v. Ces signes s'expliquent par l'hypoxie causée par la

paralysie respiratoire. On a observé d'autres pétéchies sur la muqueuse de l'estomac d'une souris

morte après l'administration orale de 150 mg/kg, ainsi que chez des rats traités par voie orale. À

l'exception des pétéchies au niveau de l'estomac, toutes les anomalies observées correspondent aux

effets

connus

inhibiteurs

ChE.

Chez

animaux

sacrifiés

période

d'observation, l'autopsie n'a révélé aucune altération pathologique.

Toxicité subaiguë chez la souris

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Administration durant 2 semaines dans les aliments chez la souris

souris

Crj :

CD-1

orale

(aliments)

10/sexe

2 semaines

L'administration

d'E2020

raison

180 mg/kg n'a pas affecté la survie. Tous les animaux

ayant reçu 360 mg/kg sont morts avant la date prévue

sacrifice :

2 mâles

3 femelles

durant

semaine;

tous

autres,

semaine.

fasciculations ont été le seul prodrome avant la mort.

L'administration

d’E2020

entraîné

amaigrissement

proportionnel

dose

statistiquement

significatif

toutes

doses

administrées. Le 13

jour, les poids moyens des mâles

dans les groupes à 90 et à 180 mg/kg étaient inférieurs

31 %

respectivement

ceux

femelles,

22 %

respectivement,

rapport aux témoins. Durant la 2

semaine, la prise

d'aliments chez les mâles recevant 90 ou 180 mg/kg

s'est

révélée

inférieure

37 %

respectivement, et celle des femelles, de 7 % et de

39 %,

comparativement

celle

témoins.

Par conséquent, l'amaigrissement était causé tant par

une baisse de la prise d’aliments (laquelle pourrait être

due à leur faible sapidité) que par la toxicité d'E2020.

À l'autopsie, on n'a décelé aucune anomalie associée à

l'administration d'E2020.

DSE indéterminée

DMAE : 90 mg/kg/jour

Administration durant 13 semaines dans les aliments pour étude de toxicocinétique chez la souris

souris

Crl : CD-

(ICR)B

orale

(aliments

Étude

principale:

10/sexe;

13 semaines

L'administration

d’E2020 n'a

affecté

survie.

Toutes les anomalies décelées à l'examen quotidien

hors cage ainsi qu'à l'examen physique hebdomadaire

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 41 de 57

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude sec. :

8/sexe

(témoins)

36/sexe

par observation de l'animal en cage, de même que les

observations

macroscopiques

l'autopsie

étaient

fortuites et sans lien avec E2020. Chez les mâles ayant

reçu

90 mg/kg,

observé

hausse

statistiquement

significative

proportionnelle

dose du poids relatif (glandes vs corps et glandes vs

cerveau) et absolu des surrénales. Cependant, on n'a

décelé

aucune

cause

visible

microscope

pour

expliquer cette hausse. L'analyse statistique par rapport

aux témoins a révélé une baisse notable du poids

corporel absolu moyen des mâles ayant reçu 30 mg/kg,

semaines;

60 mg/kg,

semaines; 90 mg/kg, de la 2

à la 4

semaine et

enfin, chez les femelles ayant reçu 90 mg/kg, de la 2

la 4

semaine. Cependant, de la 6

à la 13

semaine, le

poids moyen des animaux ayant reçu E2020 ne s'est

révélé

statistiquement

différent

celui

animaux témoins.

DSE > 30 mg/kg/jour

DMT > 90 mg/kg/jour

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 42 de 57

Toxicité subaiguë chez le rat

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude de 13 semaines chez le rat

rat Sprague-

Dawley

orale

(gavage)

20/sexe

12/sexe

13 sem.

À la fin des 13 semaines, 8 rats sur 20 par sexe du groupe

témoin et des groupes à 10 et à 20 mg/kg ont été gardés en

observation sans traitement durant 5 semaines de plus pour

évaluer la récupération. Un mâle et 3 femelles du groupe à

20 mg/kg et 4 femelles du groupe à 10 mg/kg sont morts

entre

jours.

animaux

sont

morts

immédiatement après l'administration sauf un, qui est mort

20 minutes plus tard.

pris

note

signes

périphériques

stimulation

cholinergique chez les animaux recevant 3 mg/kg et plus. À

3 mg/kg, on a noté des fasciculations chez 3 rats à diverses

reprises durant les 8 premiers jours et on a observé du

myosis chez 2 animaux. Ces signes ont disparu en 24 heures

après l'administration. Après 8 jours, on ne décelait plus de

signes périphériques dans ce groupe, ce qui veut dire qu'il se

produit une adaptation aux effets du médicament.

On a observé des fasciculations, une baisse d'activité, du

myosis, du ptyalisme et du larmoiement chez les animaux

groupes

20 mg/kg/jour.

l'exception

ptyalisme dans le groupe à 20 mg/kg, tous ces signes ont

disparu

24 heures.

Dans

groupe

10 mg/kg,

fréquence du myosis et des fasciculations a diminué avec le

temps, alors que le ptyalisme a été plus marqué au cours de

dernière

moitié

traitement.

baisse

l'activité ont été sporadiques. On n'a observé aucun signe

périphérique durant la phase de récupération. On a noté une

suppression du gain pondéral proportionnelle à la dose chez

les animaux recevant 10 ou 20 mg/kg. Durant cette même

phase, on a observé un gain pondéral supérieur chez les

animaux traités, comparativement aux témoins.

La natriurie des urines recueillies entre 4 et 23 heures après

l'administration

s'est

révélée

inférieure

chez

mâles

toutes les doses; la kaliurie et la chlorurie ont également

diminué

chez

mâles

recevant

10 mg/kg.

Chez

femelles recevant 10 ou 20 mg/kg, on a constaté une légère

baisse de l'excrétion du sodium, du potassium et du chlore.

À la fin de la phase de récupération, on ne décelait plus

aucun effet sur les électrolytes urinaires.

Observations macroscopiques à l'autopsie : Chez les mâles

recevant 10 ou 20 mg/kg, on a observé un œdème modéré de

la muqueuse gastrique (portion cardiaque de l'estomac). On

a décelé une hausse de poids des glandes sous-maxillaires

chez les 2 sexes à 10 et à 20 mg/kg; à la fin de la phase de

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 43 de 57

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

récupération, cette hausse avait disparu.

Observations

histopathologiques :

observé

hypertrophie du lobe intermédiaire de l'hypophyse chez 7

des 21 animaux du groupe à 20 mg/kg. Chez les animaux

recevant 3 mg/kg ou plus, on a constaté une hypertrophie des

cellules acineuses des glandes sous-maxillaires. On a noté

hausse

modérée

l'œdème

sous-muqueuse

gastrique (portion cardiaque) chez les rats ayant reçu 10 ou

20 mg/kg.

À la

fin de la phase de récupération, on ne

décelait

plus

changement

histopathologique

dans

l'hypophyse ni dans les glandes sous-maxillaires; on a décelé

un œdème modéré dans la portion cardiaque de l'estomac

chez

2 rats

recevant

10 mg/kg

chez

1 rat

recevant

20 mg/kg.

DSE = 1 mg/kg/jour

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 44 de 57

Toxicité subaiguë chez le chien

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude de 13 semaines chez le chien beagle

chien

beagle

(8 mois)

orale

8 (réduit à

6 à cause

d'un taux

élevé de

mortalité)

3/sexe/

groupe

13 sem.

On a noté 5 morts dans le groupe à 8 mg/kg. Un chien est

mort 7 heures après la 1

dose et 4 autres (y compris 1 chien

agonisant qu'on a achevé) sont morts 3 à 24 heures après la

dose. Tous ces animaux ont présenté les signes suivants :

ptyalisme, fasciculations, tremblements et convulsions, qui

sont apparus dans l’heure suivant l'administration, sauf les

convulsions

observées

chez

chien

6 heures

après

l'administration. Dans le même groupe, on a noté des selles

molles

glaireuses

chez

3 chiens

myosis

chez

1 chien.

Parmi les animaux morts avant la date prévue du sacrifice,

on n'a pu effectuer une analyse sanguine que chez le chien

achevé à l'état agonisant. Les résultats ont démontré une

hausse

taux

phosphatase

alcaline,

leucine-

aminopeptidase,

gamma-glutamyl-transpeptidase,

d'ALAT, d'ASAT, de CK, de LDH, de la bilirubinémie

totale et de l'azotémie, ainsi qu'une baisse de la glycémie. La

plupart

anomalies

pouvaient

s'expliquer

lésions musculaires dues aux fasciculations, tremblements et

convulsions.

décelé

aucune

altération

histopathologique dans le foie. Dans le rein, de légers dépôts

calciques dans les papilles rénales et une légère nécrose de

l'épithélium des tubes distaux ont été les seules altérations

observées.

L'examen

microscopique

permis

déceler

hémorragies sous-endocardiques et une dégénérescence des

myofibrilles

dans

paroi

ventriculaire

gauche,

dans

muscle papillaire et dans le septum. Ces altérations sont

attribuables à l'hypoxie et à l'ischémie aiguës causées par

l'hypoventilation

libération

catécholamines

provoquée par les fasciculations, les tremblements et les

convulsions. On peut donc affirmer que les signes et les

résultats d'analyse s'expliquent par une trop forte inhibition

de l'acétylcholinestérase qui a entraîné la mort.

Tous les autres animaux ont terminé l'étude vivants. On a

observé des signes périphériques comme des tremblements

et des fasciculations à partir de la dose de 3 mg/kg. Ces

signes

sont

apparus

après

l'administration

pour

résorber en l'espace de 24 heures. On a observé également

des cas sporadiques de selles glaireuses parmi les chiens

ayant reçu 3 mg/kg, ainsi que du myosis à 3 reprises durant

7 premiers

jours

chez

1 chien

recevant

3 mg/kg.

fréquence de ces signes avait grandement diminué dès la

semaine, ce qui laisse présumer que l'organisme finit par

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 45 de 57

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

s'habituer

effets

périphériques

chlorhydrate

donépézil. Le poids des animaux et leur alimentation n'ont

pas changé.

Les examens oculaires, les électrocardiogrammes ainsi que

analyses

sang

l'urine

n'ont

révélé

aucune

anomalie

attribuable

chlorhydrate

donépézil.

enzymes qui métabolisent les médicaments n'ont pas été

altérées non plus.

On n'a noté aucune anomalie macroscopique à l'autopsie, ni

d'altération

visible

microscope

attribuable

chlorhydrate

donépézil.

Contrairement

animaux

morts, les survivants aux 2 premières doses de 8 mg/kg,

affectés par la suite aux groupes à 3 ou à 6 mg/kg pour

terminer

l'étude,

n'avaient

aucune

anomalie

histopathologique du cœur.

À part quelques anomalies biochimiques observées chez

1 femelle achevée à l'état agonisant, toutes les anomalies

relevées

sont

compatibles

avec

effets

prévus

d'un

traitement par un inhibiteur de la cholinestérase. La dose

sans effet du chlorhydrate de donépézil administré par voie

orale s'est chiffrée à 1 mg/kg/jour chez le chien.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 46 de 57

Toxicité à long terme chez le rat

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude de 12 mois chez le rat

Charles-

River

orale

(gavage)

40/sexe

12 mois

Mortalité :

20 mâles

10 femelles

sont

morts,

été

tués

accidentellement ou ont été achevés à l'état agonisant. Ces morts ne

sont pas attribuables au médicament, étant donné qu'elles sont

réparties également entre les groupes.

On a observé du myosis chez tous les groupes traités. La fréquence

du ptyalisme s'est révélée légèrement supérieure chez les animaux

recevant la plus forte dose (10 mg/kg) au cours des 30 premières

semaines. On a noté des fasciculations chez les femelles recevant la

plus forte dose, mais cet effet avait disparu à la fin de la période de

12 mois.

On a observé une baisse de poids attribuable au médicament chez

les animaux recevant la plus forte dose. Chez ces mêmes animaux,

à partir de la 7

semaine chez les mâles et de la 17

semaine chez

les femelles, on a observé un poids moyen inférieur à celui des

témoins. Après 53 semaines, la baisse se chiffrait à 11 % chez les

mâles et à 15 % chez les femelles. D'après cette observation, la

dose

toxique

chlorhydrate

donépézil

situait

3 mg/kg/jour à l’issue de cette étude.

Analyse d'urine : On a observé un effet sporadique sur la courbe

d'excrétion diurne des électrolytes. Toutefois, après 6 et 12 mois, la

courbe d'excrétion urinaire des électrolytes durant 24 heures n'a

révélé aucune anomalie sous l'effet du médicament.

Histopathologie : À l'autopsie, l'examen macroscopique n'a pas

révélé d'altération liée au traitement. On a décelé une hausse

statistiquement significative du poids des glandes salivaires chez

les rats ayant reçu la plus forte dose après 6 et 12 mois; toutefois,

l'examen histopathologique des mêmes glandes n'a révélé aucune

anomalie. On a noté des différences entre les groupes traités et les

témoins quant au poids absolu des organes et du corps, et du

rapport des poids organe/corps, mais ces variations se sont révélées

compatibles

avec

variations

poids

corporel

elles

seraient pas attribuables à l'inhibition des cholinestérases.

D'après la baisse marquée du poids corporel chez les animaux

recevant la plus forte dose, la dose non toxique du chlorhydrate de

donépézil administré par voie orale durant 12 mois s'est située à

3 mg/kg/jour à l'issue de cette étude.

Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

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(chlorhydrate de donépézil)

Page 47 de 57

Toxicité à long terme chez le chien

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude de 12 mois chez le chien beagle

chien

beagle

orale

6/sexe/

groupe

2/sexe

pendant

6 mois

4/sexe

pendant

12 mois

Mortalité : Une femelle du groupe témoin est morte le

jour de l’étude de causes non reliées au traitement,

tous les autres animaux ont survécu jusqu’à la date

prévue du sacrifice. On a observé du ptyalisme dans tous

les groupes traités. Du larmoiement (plus souvent chez

les mâles), des tremblements ou de l’hyperactivité (plus

souvent chez les femelles) ont été notés dans les groupes

recevant

doses

moyenne

forte.

aussi

remarqué

sporadiquement

l’hyperactivité

dans

groupe ayant reçu la plus faible dose.

La prise d’aliments des animaux recevant la plus forte

dose

été

statistiquement

plus

basse

celle

témoins durant la 1

semaine. Il n’y a pas eu d’autre

effet statistiquement significatif en rapport avec la prise

d’aliments quel que soit le groupe pendant le reste de

l’étude.

La consommation d’eau des chiens recevant la plus forte

dose a été plus basse que celle du groupe témoin lors de

l’examen préalable à l’expérimentation et à tous les

intervalles

d’évaluation.

différences

consommation d’eau entre les femelles recevant la plus

forte dose et celles du groupe témoin se sont révélées

comparables avant et pendant l’étude. La consommation

d’eau

mâles

recevant

plus

forte

dose

été

inférieure à la consommation du groupe témoin de 39 à

46 % pendant le traitement, et de 21 % avant l'étude.

différences

sont

révélées

statistiquement

significatives après 3 et 6 mois, mais pas après 9 et

12 mois. Cette observation laisse présumer que la dose

de chlorhydrate de donépézil de 5,0 mg/kg/jour a un

effet sur la consommation d’eau du chien mâle.

Analyse d'urine : Le volume des urines et l’excrétion des

électrolytes chez les mâles ayant reçu les doses moyenne

et forte et chez les femelles ayant reçu la plus forte dose

ont été inférieurs à ceux des témoins à la plupart des

intervalles

d’évaluation.

Cette

observation

laisse

présumer que le chlorhydrate de donépézil a un effet sur

le volume des urines et l’excrétion des électrolytes.

Histopathologie :

noté

différences

statistiquement significatives au chapitre des paramètres

hématologiques et biochimiques entre les groupes traités

et témoin. Les différences observées se sont révélées

inconstantes, dans les limites normales, et elles n’ont

pas été attribuées à l’administration du chlorhydrate de

donépézil.

La dose non toxique du chlorhydrate de donépézil s’est

située à 5,0 mg/kg/jour à l’issue de cette étude.

Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

MD

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(chlorhydrate de donépézil)

Page 48 de 57

Études de mutagenèse

ÉTUDE

ESPÈCE OU

CELLULE

ÉVALUÉE

DOSE

VOIE

D'ADMINISTRATION

OBSERVATIONS PRINCIPALES

Épreuve d'Ames

Épreuve d'Ames :

modifiée

Salmonella

typhimurium,

souches TA1535,

TA1537, TA98 et

TA100

E. coli WP2/U.V.

jusqu'à

g/gélose

> 500

g/gélose

in vitro

in vitro

Aucun effet mutagène

Aucun effet mutagène; on a noté

toutefois

inhibition

croissance de toutes les souches.

Analyse

cytogénétique du

potentiel

clastogène :

dosage in vitro des

aberrations

chromosomiques

fibroblastes de

poumon de

hamsters chinois

avec ou sans

activation

métabolique

sans activation :

3,1 – 50

g/mL

avec activation :

11,3 –

g/mL

in vitro

in vitro

On n'a décelé aucune aberration

chromosomique.

Jusqu'à

dose

g/mL

inclusivement,

aucune

aberration

chromosomique ne s'est produite.

À 180

g/mL,

fréquence

aberrations

chromosomiques

augmenté

façon proportionnelle à la dose en

présence

mélange

l'absence

mélange,

fréquence a augmenté à la dose de

g/mL,

mais

dose

g/mL, l'effet toxique sur les

cellules

empêché

toute

évaluation, ce qui démontre l'effet

protecteur du mélange S9 sur les

cellules.

Test du

micronoyau

Souris (Crj : -CD-

1 ICR)

2,5 mg/kg

5,0 mg/kg

10 mg/kg

dose unique ou

doses

multiples

(4 jours)

(d'après une

étude où 20 ou

40 mg/kg ont été

mortels)

orale

(gavage)

évidence

aucun

effet clastogène dans ce modèle in

vivo.

taux

cellules

micronoyaux

parmi

groupes

(dose unique ou doses multiples)

n'a pas différé de façon notable du

taux observé parmi les témoins.

Étude de carcinogenèse

On a effectué des études de carcinogenèse sur des souris et des rats, au cours desquelles les

animaux ont été observés durant toute leur vie. On n’a observé aucun signe d’effet cancérigène

lorsqu’on a administré du chlorhydrate de donépézil à des souris et à des rats par le biais de leur

ration alimentaire, pendant au moins 88 semaines, à des doses pouvant atteindre 180 mg/kg/jour

dans le cas des souris et pendant au moins 104 semaines, à des doses pouvant atteindre

30 mg/kg/jour dans le cas des rats.

Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 49 de 57

Reproduction et tératologie

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Étude de reproduction et tératologie chez le rat – 2

e

volet

(S1c : SD

SPF)

orale

(gavage)

36 fem.

4 groupes de

36 femelles

accouplées,

traitées du 7

jour de

gestation, soit

durant la phase

d'organogenèse

fœtale

Femelles

gravides :

raison

16 mg/kg/jour, on a observé du myosis (2 heures

après l'administration), et d’autre part un gain

pondéral

moyen

taux

d'alimentation

nettement inférieurs à ceux des témoins. Après la

dose de 16 mg, on a observé des fasciculations,

larmoiement

ptyalisme.

noté

également une baisse du poids du placenta. Les

signes ont disparu le 18

jour; il n'y a eu aucune

mortalité.

Fœtus et ratons : À la dose de 16 mg/kg/jour, le

poids des fœtus s'est révélé nettement inférieur à

celui des témoins. On n'a observé aucun effet sur

la survie ni sur la proportion des 2 sexes. On n'a

pas constaté non plus d'effet tératogène. On a

cependant

relevé

communications

interventriculaires

répartissant

comme

suit :

1 (groupe témoin); 0 (1 mg/kg); 1 (4 mg/kg) et

5 (16 mg/kg). Un raton mort-né d’une femelle qui

avait

reçu

4 mg/kg

donépézil

présentait

plusieurs

malformations

compris

communication interventriculaire.

On n’a pas évalué les effets sur les ratons après

l’exposition au médicament durant la troisième

période de gestation ni au début de la vie extra-

utérine.

Dose sans effet :

Toxicité maternelle : 1 mg/kg/jour

Reproduction :

4 mg/kg/jour chez les

femelles

4 mg/kg/jour chez les

fœtus

> 16 mg/kg/jour chez

les ratons

Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

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MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 50 de 57

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

N

BRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Tératologie chez le lapin – 2

e

volet

lapins blancs

japonais SPF

orale

(gavage)

16 fem.

4 groupes de

16 femelles;

traitées du 6

au 18

jour de

gestation, soit

durant la

phase

d'organo-

genèse fœtale

Femelles : Après 16 jours, on a achevé une femelle

agonisante du groupe à 10 mg/kg/jour, à cause de la

dislocation

d'une

vertèbre

lombaire.

même

dose,

observé

suppression

gain

pondéral, suivie d'une hausse marquée du 20

jour suivant l'arrêt du traitement. On a observé

également une baisse marquée de la prise d’aliments

les 8

et 10

jours. Le traitement par le chlorhydrate

de donépézil n'a pas eu d'effet sur le nombre de

corps

jaunes,

nidations,

morts

résorptions de fœtus ni sur le nombre de fœtus

vivants. On n'a fait aucune observation notable à

l'autopsie et il n'y a pas eu de mort.

Fœtus : Le chlorhydrate de donépézil n'a eu aucun

effet sur la survie et la croissance intra-utérines. On

décelé

aucun

signe

d'effet

tératogène

embryotoxique. Dans le groupe à 3 mg/kg/jour, le

nombre de fœtus chez qui une artériole inconstante

naissait

bifurcation

entre

l'artère

carotide

commune

gauche

tronc

brachio-céphalique

s'est

révélé

nettement

plus

élevé

chez

témoins. Dans le groupe à 10 mg/kg/jour, le nombre

de sternèbres ossifiées s'est révélé nettement plus

élevé que chez les témoins, mais on n'a décelé

aucune différence significative entre les témoins et

les animaux traités quant au nombre de phalanges

ou de vertèbres sacrées ou caudales ossifiées.

Dose sans effet :

Toxicité maternelle :

3 mg/kg/jour

Reproduction :

10 mg/kg/jour

chez

fœtus

Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

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(chlorhydrate de donépézil)

Page 51 de 57

RISQUE DE PHARMACODÉPENDANCE

Étude sur la physicodépendance chez des rats mâles d'une durée de 7 semaines

On a évalué le risque de dépendance au chlorhydrate de donépézil chez des rats mâles en le

comparant au risque associé à la codéine, au phénobarbital et à un excipient (eau).

Chez les rats du groupe E-2020-L, on a commencé par administrer 6 mg/kg, 2 fois par jour

(f.p.j.); on a augmenté cette dose toutes les semaines de 3 mg/kg, jusqu'à 18 mg/kg, 2 f.p.j. Les

animaux du groupe chlorhydrate de donépézil-H ont d'abord reçu 10 mg/kg, 2 f.p.j.; on a

augmenté la dose par paliers de 4 mg/kg chaque semaine, jusqu'à 26 mg/kg, 2 f.p.j. On a amorcé

l'administration de la codéine à raison de 10 mg/kg, 2 f.p.j., dose que l'on a augmentée par paliers

de 10 mg/kg chaque semaine pour finalement atteindre la dose de 50 mg/kg, 2 f.p.j. On a amorcé

l'administration du phénobarbital à raison de 15 mg/kg, 2 f.p.j., dose que l'on a augmentée par

paliers de 15 mg/kg chaque semaine pour atteindre 75 mg, 2 f.p.j.

Selon les données recueillies durant la période d'observation qui a suivi l'arrêt de l'administration

du médicament, rien ne permet de croire qu'il existe un risque de créer une dépendance au

chlorhydrate de donépézil. Le chlorhydrate de donépézil n'a pas pu remplacer la codéine ni le

phénobarbital chez les rats rendus dépendants de ces médicaments. À l'issue de cette étude, le

chlorhydrate de donépézil n'a pas créé de pharmacodépendance.

On n'a décelé aucun signe notable de pharmacodépendance à l'issue de l'épreuve d'évaluation du

risque de dépendance, de l'épreuve de substitution du chlorhydrate de donépézil ni de l'épreuve à

la naloxone.

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

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MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 52 de 57

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Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’ARICEPT

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/ARICEPT

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MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 55 de 57

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

ARICEPT

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/ ARICEPT

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(chlorhydrate de donépézil)

Le présent dépliant constitue la troisième et

dernière partie de la « monographie de produit »

publiée par suite de l’homologation d'ARICEPT

pour la vente au Canada, et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent

dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas

tous les renseignements pertinents au sujet

d'ARICEPT/ARICEPT RDT. Pour toute question

au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d'utiliser ce médicament :

Ce médicament porte le nom

d’ARICEPT/ARICEPT RDT; il contient du

chlorhydrate de donépézil.

Le chlorhydrate de donépézil fait partie d'un groupe

de médicaments appelés « inhibiteurs de la

cholinestérase ».

On utilise ARICEPT/ARICEPT RDT pour le

traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer

d'intensité légère, modérée ou sévère.

On ne peut obtenir ARICEPT/ARICEPT RDT que

sur prescription d’un médecin.

Les effets de ce médicament :

Dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie

d’Alzheimer, il y a une baisse de l’activité de certains

groupes de neurones, qui utilisent l’acétylcholine

comme messager chimique. ARICEPT/ARICEPT

RDT agit en inhibant une enzyme,

l’acétylcholinestérase, ce qui permet d’augmenter la

quantité d’acétylcholine dans le cerveau, et peut

contribuer à atténuer les symptômes de la maladie

d'Alzheimer.

Au cours d'essais cliniques, on a noté chez les sujets

traités par ARICEPT/ARICEPT RDT une

amélioration, une stabilisation ou un ralentissement

de l’évolution des symptômes par rapport à ceux qui

recevaient le placebo (comprimé de sucre). Des effets

favorables sur la mémoire et les autres fonctions

mentales ont été constatés, de même que sur la

capacité à exécuter des activités de la vie

quotidienne. Toutefois, ARICEPT/ARICEPT RDT

peut prendre jusqu’à 12 semaines avant d'agir et la

réponse au médicament peut varier d’un patient à un

autre.

Les circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce

médicament :

Si vous êtes allergique à ce médicament ou à l’un

de ses ingrédients inactifs (consultez la section

« Les ingrédients non médicinaux importants »)

dérivés

pipéridine

tels

que : Mycobutin

(rifabutine),

Ritalin

(méthylphénidate),

Akineton

(chlorhydrate

bipéridène), le trihexyphénidyle, la bupivacaïne et

Paxil (chlorhydrate de paroxétine).

L'ingrédient médicinal :

ARICEPT/ARICEPT RDT contient du

chlorhydrate de donépézil.

Les ingrédients non médicinaux importants :

Comprimés ARICEPT : Monohydrate de lactose.

Ce médicament contient également les autres

ingrédients non médicinaux suivants : amidon de

maïs, bioxyde de titane, cellulose microcristalline,

hypromellose, hydroxypropylcellulose,

polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium et talc.

L'enrobage du comprimé à 10 mg contient également

de l'oxyde de fer jaune.

ARICEPT RDT : Aucun ingrédient non médicinal

important connu. Ce médicament contient également

les autres ingrédients non médicinaux suivants :

alcool polyvinylique, κ-carraghénine, mannitol et

silice colloïdale anhydre. Le comprimé à dissolution

rapide à 10 mg contient également de l'oxyde de fer

jaune.

La présentation :

ARICEPT est présenté en comprimés, et ARICEPT

RDT, en comprimés à dissolution rapide. Les

comprimés à 5 mg sont blancs et les comprimés à

10 mg sont jaunes dans les deux cas (ARICEPT et

ARICEPT RDT).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Vous devez signaler à votre médecin toute douleur,

sensibilité ou faiblesse musculaire qui surviendrait au

cours du traitement par ARICEPT/ARICEPT RDT,

surtout si ces signes sont accompagnés de fièvre.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’ARICEPT

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(chlorhydrate de donépézil)

Page 56 de 57

EFFETS SECONDAIRES GRAVES :

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

consultez

d’urgence

un

médecin

Seule-

ment

dans

les cas

graves

Dans

tous

les cas

Rare

Rhabdomyolyse :

douleur, sensibilité

ou faiblesse

musculaire, ou

douleur articulaire

accompagnée de

fièvre ou d’urine

très foncée sans

cause apparente

Très

rare

Syndrome malin

des

neuroleptiques :

forte fièvre,

rigidité musculaire,

fluctuations de la

tension artérielle,

pouls ou

battements de cœur

irréguliers,

altération du

niveau de

conscience

X

Consultez votre médecin ou votre pharmacien

AVANT D'UTILISER ARICEPT/ARICEPT RDT

si :

vous prenez d’autres médicaments tels que des

produits ou médicaments vendus sur ordonnance

ou non, ou des produits naturels (herbes

médicinales);

vous souffrez d'une maladie touchant le cœur, les

reins, le foie ou les poumons, par exemple, si

vous faites de l’asthme ou souffrez de maladie

pulmonaire obstructive chronique;

vous avez déjà fait des crises d'épilepsie;

vous vous êtes déjà évanoui(e);

vous avez déjà eu un ulcère d'estomac ou si vous

êtes exposé(e) à souffrir éventuellement de cette

maladie (par exemple, si vous prenez des anti-

inflammatoires non stéroïdiens [AINS] ou de

fortes doses d'acide acétylsalicylique

[Aspirin

vous êtes enceinte ou vous allaitez;

vous devez subir une intervention chirurgicale

nécessitant une anesthésie générale; veuillez

aviser le médecin que vous prenez

ARICEPT/ARICEPT RDT.

UTILISATION APPROPRIÉE DE

CE MÉDICAMENT

Ce médicament doit être pris seulement une fois

qu’un diagnostic confirmé de maladie d’Alzheimer a

été posé par un médecin.

Pour pouvoir bénéficier au maximum des

bienfaits apportés par ARICEPT/ARICEPT

RDT, vous devez prendre ce médicament tous les

jours, exactement de la manière prescrite par

votre médecin. Ne modifiez jamais la dose vous-

même.

Prenez ARICEPT/ARICEPT RDT une fois par

jour, toujours à la même heure, le matin ou le

soir.

ARICEPT/ARICEPT RDT peut être pris avec

ou sans aliments.

Les comprimés ARICEPT doivent être avalés

entiers avec de l'eau.

Les comprimés ARICEPT RDT doivent être placés

sur la langue; laissez-les se dissoudre avant de les

avaler, avec de l’eau.

Rappel : Ce médicament a été prescrit uniquement à

votre intention ou à l’intention de la personne dont

vous prenez soin. N’en donnez pas à d’autres

personnes.

Surdose :

Si vous avez pris plus de comprimés que la quantité

prescrite, communiquez sans délai avec votre

médecin, le service d’urgence d’un hôpital ou le

centre antipoison le plus près.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose

d'ARICEPT/ARICEPT RDT, ne vous inquiétez

pas; prenez simplement la prochaine dose au moment

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’ARICEPT

MD

/ARICEPT

MD

RDT

MC

(chlorhydrate de donépézil)

Page 57 de 57

où vous êtes censé(e) le faire. NE prenez PAS

2 doses à la fois.

Si vous avez de la difficulté à vous rappeler de

prendre votre médicament, il serait peut-être bon que

quelqu'un d'autre vous aide.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

En plus de ses effets bénéfiques,

ARICEPT/ARICEPT RDT peut entraîner certains

effets indésirables; les plus courants sont les nausées

(envie de vomir) et la diarrhée. Au cours des essais

cliniques, ces effets ont été souvent légers et ont

généralement disparu avec la poursuite du traitement.

S’ils persistent, dites-le à votre médecin.

D’autres effets secondaires peuvent survenir,

notamment les suivants :

insomnie (difficulté à dormir)

vomissements

crampes musculaires

fatigue

anorexie (perte d’appétit)

évanouissements

Si vous éprouvez quelque malaise que ce soit ou si

vous avez des symptômes que vous ne comprenez

pas ou qui vous inquiètent, communiquez avec votre

médecin sans tarder. Si vous ressentez des effets

secondaires graves, cessez de prendre le médicament

jusqu’à ce que vous puissiez discuter de vos

symptômes avec le médecin.

Cette liste d'effets secondaires n'est pas complète.

En cas d'effet inattendu ressenti lors de la prise

d'ARICEPT/ARICEPT RDT, veuillez communiquer

avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez ce médicament dans un endroit sûr, hors de la

portée des enfants.

Conservez les comprimés ARICEPT et ARICEPT

RDT dans un endroit frais (15 à 30 °C) et sec (à

l’abri de l’humidité).

ARICEPT RDT est sensible à la lumière et doit être

retiré de sa plaquette alvéolée juste avant le moment

de son administration

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez trouver ce document et la monographie

complète du produit, préparée pour les professionnels

de la santé, à l’adresse :

http://www.pfizer.ca ou en communiquant avec le

promoteur, Pfizer Canada Inc.

Pfizer Canada Inc. a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : 18 décembre 2014

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de

santé au Programme Canada Vigilance de l’une des

3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir

par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-

678-6789, ou

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les

lignes directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

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