SUNITINIB MYLAN 25 mg kapseli, kova

Suomi - suomi - Fimea (Suomen lääkevirasto)

Osta se nyt

Pakkausseloste Pakkausseloste (PIL)

12-09-2019

Valmisteyhteenveto Valmisteyhteenveto (SPC)

12-09-2019

Aktiivinen ainesosa:
Sunitinibum
Saatavilla:
Mylan AB
ATC-koodi:
L01XE04
INN (Kansainvälinen yleisnimi):
Sunitinibum
Annos:
25 mg
Lääkemuoto:
kapseli, kova
Prescription tyyppi:
Resepti
Terapeuttinen alue:
sunitinibi
Tuoteyhteenveto:
Määräämisehto: Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.
Valtuutuksen tilan:
Myyntilupa myönnetty
Myyntiluvan numero:
36270
Valtuutus päivämäärä:
2019-04-16

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Sunitinib Mylan 12,5 mg kovat kapselit

Sunitinib Mylan 25 mg kovat kapselit

Sunitinib Mylan 37,5 mg kovat kapselit

Sunitinib Mylan 50 mg kovat kapselit

sunitinibi

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat tämän lääkkeen ottamisen, sillä se

sisältää sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä uudelleen.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen. Tämä

koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Sunitinib

Mylan on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Sunitinib Mylania

Miten Sunitinib Mylania otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Sunitinib Mylanin säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Sunitinib Mylan on ja mihin sitä käytetään

Sunitinib Mylanin vaikuttava aine, sunitinibi, on proteiinikinaasin

estäjä, jolla hoidetaan syöpää

estämällä tietyn valkuaisaineryhmän toimintaa. Tämän valkuaisaineryhmän tiedetään osallistuvan

syöpäsolujen kasvuun ja leviämiseen.

Sunitinib Mylania käytetään seuraavien syöpätyyppien hoitoon aikuisilla:

Gastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST), joka on mahalaukun ja suoliston syöpä. Sunitinib

Mylania käytetään, kun imatinibi (toinen syöpälääke) ei enää tehoa tai sitä ei voida käyttää.

Metastasoitunut munuaissolukarsinooma (MRCC), joka on muualle elimistöön levinnyt

munuaissyöpä.

Haiman neuroendokriininen

kasvain (haiman NET) (haiman hormoneja erittävien solujen

kasvain), joka on edennyt tai ei ole leikattavissa.

Jos sinulla on kysyttävää Sunitinib Mylanin vaikutuksesta tai siitä, miksi sinulle on määrätty tätä

lääkettä, käänny lääkärisi puoleen.

Sunitinibia,

jota Sunitinib

Mylan sisältää, voidaan joskus käyttää myös muiden kuin tässä

pakkausselosteessa mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä,

apteekkihenkilökunnalta tai muulta terveydenhuollon ammattilaiselta tarvittaessa ja

noudata aina heiltä saamiasi ohjeita.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Sunitinib Mylania

Älä ota Sunitinib Mylania:

jos olet allerginen sunitinibille

tai tämän lääkkeen jollekin

muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

kanssa ennen kuin otat Sunitinib Mylania:

Jos sinulla on korkea verenpaine. Sunitinib Mylan voi kohottaa verenpainetta. Lääkäri saattaa

tarkistaa verenpaineesi Sunitinib Mylan -hoidon aikana, ja saatat tarvittaessa saada lääkehoitoa

verenpaineen alentamiseksi.

Jos sinulla on tai on ollut veriarvojen häiriö, verenvuoto-ongelmia tai mustelmia. Sunitinib

Mylan -hoito saattaa suurentaa verenvuotoriskiä tai muuttaa tiettyjen verisolujen määrää, mikä voi

aiheuttaa anemiaa tai häiritä veren hyytymistä. Jos käytät varfariinia tai asenokumarolia, jotka

ovat veritulppien estoon käytettäviä verenohennuslääkkeitä, verenvuotoriskisi saattaa olla

suurentunut. Kerro lääkärille, jos saat verenvuodon Sunitinib Mylan -hoidon aikana.

Jos sinulla on sydänvaivoja. Sunitinib Mylan voi aiheuttaa sydänvaivoja. Kerro lääkärille, jos

sinulla esiintyy voimakasta väsymystä, hengästyneisyyttä tai jalkaterien ja nilkkojen turvotusta.

Jos sinulla on sydämen rytmihäiriöitä. Sunitinib Mylan voi aiheuttaa sydänrytmin

poikkeavuuksia. Lääkäri saattaa tehdä sinulle EKG-tutkimuksen (sydänsähkökäyrä) näiden

vaivojen arvioimiseksi Sunitinib Mylan -hoidon aikana. Kerro lääkärille, jos sinulla on huimausta,

pyörtymisiä tai epätavallista sydämen sykettä Sunitinib

Mylan -hoidon aikana.

Jos sinulla on äskettäin ollut verihyytymä verisuonissa (laskimoissa ja/tai valtimoissa),

esimerkiksi aivohalvaus, sydänkohtaus, veritulppa tai verisuonitukos. Ota välittömästi yhteys

lääkäriin, jos sinulla on Sunitinib Mylan -hoidon aikana esimerkiksi seuraavia oireita: rintakipua

tai painon tunnetta rinnassa, kipua käsivarsissa, selässä, niskassa tai leuassa, hengenahdistusta,

tunnottomuutta tai heikkoutta toisella puolella kehoa, puhevaikeuksia, päänsärkyä tai

heitehuimausta.

Jos sinulla on tai on ollut aneurysma (verisuonen seinämän laajentuma ja

heikentymä) tai verisuonen seinämän repeämä.

Jos sinulla on tai on ollut pienten verisuonten vaurioita eli tromboottista mikroangiopatiaa

(TMA). Kerro lääkärille, jos sinulla on kuumetta, uupumusta, väsymystä, mustelmanmuodostusta,

verenvuotoa, turvotusta, sekavuutta, näön menetystä ja kouristuskohtauksia.

Jos sinulla on kilpirauhasvaivoja. Sunitinib Mylan voi aiheuttaa kilpirauhasvaivoja. Ota yhteys

lääkäriin, jos väsyt aiempaa helpommin, palelet muita ihmisiä herkemmin tai äänesi madaltuu

Sunitinib Mylan -hoidon aikana. Kilpirauhasen toiminta on tarkistettava ennen Sunitinib

Mylanin

käytön aloittamista ja säännöllisin väliajoin käytön aikana. Jos kilpirauhanen ei tuota riittävästi

kilpirauhashormonia,

sinulle saatetaan antaa kilpirauhashormonin korvaushoitoa.

Jos sinulla on tai on aiemmin ollut haiman tai sappirakon vaivoja. Ota yhteys lääkäriin, jos

sinulla on jokin seuraavista oireista tai löydöksistä: kipua ylävatsalla, pahoinvointia,

oksentelua tai

kuumetta. Oireet voivat johtua haima- tai sappirakkotulehduksesta.

Jos sinulla on tai on ollut maksavaivoja. Kerro lääkärille, jos sinulle ilmaantuu Sunitinib

Mylan

-hoidon aikana jokin seuraavista maksavaivoihin viittaavista oireista tai löydöksistä: kutina,

silmänvalkuaisten tai ihon keltaisuus, virtsan tummuus sekä kipu tai epämiellyttävät tuntemukset

oikealla ylävatsalla. Lääkärin on otettava verikokeita ennen Sunitinib Mylan -hoitoa ja kliinisen

tarpeen mukaan sen aikana tarkistaakseen maksasi toiminnan.

Jos sinulla on tai on ollut munuaisvaivoja. Lääkäri seuraa munuaistoimintaasi.

Jos olet menossa leikkaukseen tai sinulle on äskettäin tehty leikkaus. Sunitinib Mylan voi

heikentää haavojen paranemista. Sunitinib Mylan -hoito tavallisesti keskeytetään ennen leikkausta.

Lääkäri päättää, milloin voit jatkaa Sunitinib Mylan -hoitoa.

Sinua voidaan pyytää käymään hammastarkastuksessa ennen Sunitinib Mylan -hoidon

aloittamista.

- Ota heti yhteyttä lääkäriin ja hammaslääkäriin, jos sinulla on tai on aiemmin ollut suu-,

hammas- ja/tai leukakipua, suuontelon turvotusta tai haavaumia, tunnottomuutta tai painon

tunnetta leuassa tai hampaiden löystymistä.

- Jos tarvitset kajoavaa hammashoitoa tai hammaskirurgiaa, kerro hammaslääkärille, että saat

Sunitinib Mylan -hoitoa, erityisesti jos saat tai olet aiemmin saanut myös laskimoon annettavaa

bisfosfonaattihoitoa. Bisfosfonaatit ovat lääkkeitä, joita käytetään luuhun liittyvien

sairauksien

ehkäisyyn ja joita olet voinut saada muiden sairauksien hoitoon.

Jos sinulla on tai on aiemmin ollut ihon ja ihonalaiskudoksen vaivoja. Tämän lääkkeen käytön

aikana voi ilmetä ”pyoderma gangrenosum” (kivulias ihon haavautuminen) tai ”nekrotisoiva

faskiitti” (nopeasti leviävä ihon tai pehmytkudoksen infektio, joka voi olla hengenvaarallinen).

Ota heti yhteyttä lääkäriin, jos ihovaurion ympäristössä ilmenee infektion oireita kuten kuumetta,

kipua, punoitusta, turvotusta, märkävuotoa tai verenvuotoa. Oire korjautuu yleensä sunitinibin

käytön lopettamisen jälkeen. Sunitinibin

käytön yhteydessä on ilmoitettu vaikeaa ihottumaa

(Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja erythema multiforme).

Ensimmäisenä oireena ovat vartalolla esiintyvät punertavat, maalitaulumaiset läiskät tai pyöreät

täplät, joiden keskellä on usein rakkula. Ihottuma voi edetä laaja-alaiseksi ihon

rakkulamuodostukseksi tai kuoriutumiseksi, mikä voi olla henkeä uhkaavaa. Jos saat ihottuman tai

tällaisia iho-oireita, ota heti yhteys lääkäriin.

Jos sinulla on tai on ollut kouristuskohtauksia. Ilmoita heti lääkärille, jos sinulla on korkeaa

verenpainetta, päänsärkyä tai näön menetystä.

Jos sinulla on diabetes. Diabeetikkojen verensokeri on tarkistettava säännöllisesti, jotta

diabeteslääkkeen annostusta voidaan tarvittaessa muuttaa liian matalan verensokerin riskin

minimoimiseksi. Ilmoita lääkärille mahdollisimman

pian, jos sinulla on jokin matalan

verensokerin oire (väsymys, sydämentykytykset, hikoilu,

näläntunne ja tajunnanmenetys).

Lapset ja nuoret

Sunitinib Mylania ei suositella alle 18-vuotiaille potilaille.

Muut lääkevalmisteet ja Sunitinib Mylan

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle,

jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat

ottaa muita lääkkeitä.

Jotkin lääkkeet voivat vaikuttaa Sunitinib Mylanin pitoisuuteen elimistössä. Kerro lääkärille, jos

käytät lääkettä, joka sisältää jotakin seuraavista vaikuttavista aineista:

ketokonatsoli, itrakonatsoli – sienilääkkeitä

erytromysiini, klaritromysiini,

rifampisiini

– infektiolääkkeitä

ritonaviiri – HIV-lääke

deksametasoni – kortikosteroidi,

jota käytetään useiden tilojen (kuten allergiaoireiden ja

keuhko- tai ihotautien) hoitoon

fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali – epilepsian ja muiden neurologisten tilojen hoitoon

mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet – masentuneisuuden ja

ahdistuneisuuden hoitoon.

Sunitinib Mylan ruoan ja juoman kanssa

Vältä greippimehun juomista Sunitinib Mylan -hoidon aikana.

Raskaus ja imetys

Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy

lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Jos saatat tulla raskaaksi, käytä luotettavaa raskaudenehkäisyä Sunitinib

Mylan -hoidon aikana.

Kerro lääkärille, jos imetät. Sunitinib Mylan -hoidon aikana ei saa imettää.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Jos sinua huimaa tai tunnet olosi epätavallisen väsyneeksi, ole erityisen varovainen ajaessasi ja

käyttäessäsi koneita.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä

vaativia tehtäviä. On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon

aikana. Lääkkeen vaikutuksia ja haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko

pakkausseloste opastukseksesi. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa,

jos olet epävarma.

Sunitinib Mylan sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annosyksikkö, eli sen voidaan sanoa

olevan ”natriumiton”.

3.

Miten Sunitinib Mylania otetaan

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt tai apteekkihenkilökunta on neuvonut. Tarkista

ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma.

Lääkärisi määrää juuri sinulle sopivan annoksen, joka riippuu hoidettavan syövän tyypistä. Jos saat

hoitoa

gastrointestinaaliseen stroomakasvaimeen tai munuaissyöpään: tavanomainen annos on 50 mg

kerran vuorokaudessa 28 päivän (4 viikon) ajan, minkä jälkeen pidetään 14 päivän (2 viikon)

hoitotauko (ei lääkitystä). Tästä muodostuu kuuden viikon hoitosykli.

haiman neuroendokriiniseen kasvaimeen: tavanomainen annos on 37,5 mg kerran

vuorokaudessa ilman hoitotaukoa.

Lääkärisi päättää sinulle sopivan annoksen sekä Sunitinib Mylan -hoidon mahdollisesta

keskeyttämisestä ja sen ajankohdasta.

Sunitinib Mylan voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jos otat enemmän Sunitinib Mylania kuin sinun pitäisi

Jos olet vahingossa ottanut liian monta kapselia, ota heti yhteys lääkäriin. Lääkärinhoito voi olla

tarpeen.

Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä vahingossa,

ota aina yhteyttä lääkäriin, sairaalaan tai Myrkytystietokeskukseen (puh. 0800 147 111) riskien

arvioimiseksi ja lisäohjeiden saamiseksi.

Jos unohdat ottaa Sunitinib Mylania

Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Ota välittömästi yhteys lääkäriin, jos sinulla esiintyy jokin seuraavista vakavista haittavaikutuksista

(ks. myös kohta Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Sunitinib Mylania):

Sydänvaivat. Kerro lääkärille, jos sinulla on voimakasta väsymystä, hengästyneisyyttä tai jalkaterien

ja nilkkojen turvotusta. Kyseessä voivat olla sydänsairauden, kuten sydämen vajaatoiminnan ja

sydänlihaksen sairauden (kardiomyopatian) oireet.

Keuhkovaivat tai hengitysvaikeus. Kerro lääkärille, jos sinulla on yskää, rintakipua, äkillistä

hengästyneisyyttä tai veriysköksiä. Kyseessä voivat olla keuhkoveritulpan eli keuhkoihin

kulkeutuneen verihyytymän oireet.

Munuaisvaivat. Kerro lääkärille, jos virtsaamistiheytesi muuttuu tai virtsaamistarpeesi häviää. Nämä

voivat olla munuaisten vajaatoiminnan oireita.

Verenvuoto. Kerro lääkärille, jos sinulla on jokin seuraavista oireista tai vakavia verenvuotohäiriöitä

Sunitinib Mylan -hoidon aikana: kivulias vatsan turvotus, verioksennus, mustat ja tervamaiset ulosteet,

verivirtsaisuus, päänsärky tai psyykkisen tilan muutokset, veren tai veriyskösten yskiminen keuhkoista

tai hengitysteistä.

Kasvaimen tuhoutumisesta johtuva puhkeama ruoansulatuskanavassa. Kerro lääkärille, jos

sinulla on vaikeaa vatsakipua, kuumetta, pahoinvointia,

oksentelua, verta ulosteissa tai muutoksia

suolen toiminnassa.

Sunitinib Mylan -hoidon muita haittavaikutuksia voivat olla esimerkiksi seuraavat:

Hyvin yleiset: voi esiintyä yli 1 henkilöllä

10:stä

Verihiutaleiden, punasolujen ja/tai valkosolujen (esim. neutrofiilien) määrän väheneminen.

Hengenahdistus.

Korkea verenpaine.

Voimakas uupumus, voimattomuus.

Kudosten turpoaminen, joka johtuu nesteen kertymisestä ihon alle ja silmien ympärille, syvä

allerginen ihotulehdus.

Suukipu/-ärsytys, suun haavaumat/tulehdus/kuivuus, makuaistin häiriöt, mahavaivat,

pahoinvointi,

oksentelu, ripuli, ummetus, vatsakipu tai vatsan turvotus, ruokahalun menetys tai

heikkeneminen.

Kilpirauhasen vajaatoiminta.

Huimaus.

Päänsärky.

Nenäverenvuoto.

Selkäkipu, nivelkipu.

Raajakipu.

Ihon keltaisuus/ihon värjäytyminen, ihon liiallinen

pigmentoituminen (tummuminen), hiusten

värimuutokset, ihottuma kämmenissä ja jalkapohjissa, ihottuma, ihon kuivuminen.

Yskä.

Kuume.

Nukahtamisvaikeudet.

Yleiset: voi esiintyä enintään 1 henkilöllä 10:stä

Verihyytymät verisuonissa.

Riittämätön verenvirtaus sydänlihakseen, mikä johtuu sepelvaltimoiden tukkeutumisesta tai

supistumisesta.

Rintakipu.

Sydämen pumppaaman verimäärän väheneminen.

Nesteen kertyminen elimistöön,

mukaan lukien keuhkojen ympärille.

Infektiot.

Vaikean infektion aiheuttama komplikaatio (”verenmyrkytys”), joka voi johtaa kudosvaurioon,

elimen vajaatoimintaan ja kuolemaan.

Matala verensokeri (ks. kohta 2).

Proteiinien erittyminen virtsaan, mikä voi joskus aiheuttaa turvotusta.

Influenssan kaltaiset oireet.

Epänormaalit verikokeiden tulokset, haima- ja maksaentsyymiarvot mukaan lukien.

Kohonneet veren virtsahappoarvot.

Peräpukamat, peräsuolikipu, verenvuoto ikenistä, nielemisvaikeudet tai -kyvyttömyys.

Polte tai kipu kielessä, ruoansulatuskanavan limakalvon tulehdus, ilmavaivat.

Laihtuminen.

Tuki- ja liikuntaelimistöön

liittyvä kipu (lihas- ja luukipu), lihasheikkous, lihasväsymys,

lihaskipu, lihaskouristukset.

Nenän kuivuminen, nenän tukkoisuus.

Silmien vetistys.

Ihon tuntomuutokset, kutina, ihon hilseily tai ihotulehdus, rakkulat, akne, kynsien

värjäytyminen, hiustenlähtö.

Poikkeavat tuntemukset raajoissa.

Tuntoherkkyyden, erityisesti kosketusherkkyyden, poikkeava heikkeneminen tai

voimistuminen.

Närästys.

Nestehukka.

Kuumat aallot.

Poikkeavan värinen virtsa.

Masennus.

Vilunväristykset.

Melko harvinaiset: voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100:sta

Hengenvaarallinen infektio pehmytkudoksessa, mukaan lukien peräaukon ja sukuelinten

alueella (ks. kohta 2).

Aivohalvaus.

Sydänkohtaus, joka johtuu sydämen verenkierron keskeytymisestä tai heikkenemisestä.

Sydämen sähköisen toiminnan muutos tai rytmihäiriö.

Nesteen kertyminen sydänpussiin.

Maksan vajaatoiminta.

Haimatulehduksesta johtuva vatsakipu.

Kasvaimen tuhoutumisesta johtuva puhkeama ruoansulatuskanavassa.

Sappirakkotulehdus (turvotus ja punoitus), johon voi liittyä sappikiviä.

Poikkeava putkimainen yhdystie ruumiinonkalosta toiseen tai ihoon.

Suu-, hammas- ja/tai leukakipu, suuontelon turvotus tai haavaumat, tunnottomuus tai painon

tunne leuassa tai hampaan löystyminen. Nämä voivat olla merkkejä tai oireita leukaluun

vauriosta (osteonekroosista), ks. kohta 2.

Kilpirauhashormonien

liikatuotanto, joka lisää elimistön levossa käyttämän energian kulutusta.

Haavojen paranemisongelmat leikkauksen jälkeen.

Suurentunut lihaksen erittämän entsyymin (kreatiinikinaasin) pitoisuus veressä.

Voimakas yliherkkyysreaktio allergeenille mukaan lukien heinänuha, ihottuma, ihon

kutiaminen, nokkosihottuma, kehonosien turvotus ja hengitysvaikeudet.

Paksusuolitulehdus (koliitti, iskeeminen koliitti).

Harvinaiset: enintään 1 käyttäjällä 1 000:sta

Vaikeat iho- ja/tai limakalvoreaktiot (Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen

nekrolyysi, erythema multiforme).

Tuumorilyysioireyhtymä – joukko aineenvaihduntakomplikaatioita, joita voi esiintyä

syöpähoidon aikana. Komplikaatiot syntyvät tuhoutuvien syöpäsolujen hajoamistuotteiden

seurauksena. Oireisiin voivat kuulua pahoinvointi,

hengenahdistus, epäsäännöllinen sydämen

syke, lihaskouristukset, kouristuskohtaukset, virtsan sameus ja väsymys sekä samanaikaiset

laboratoriotutkimusten poikkeavat tulokset (veren suuri kalium-, virtsahappo- ja fosforipitoisuus

sekä pieni kalsiumpitoisuus). Oireyhtymä voi johtaa muutoksiin munuaisten toiminnassa ja

akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan.

Poikkeava lihaskudoksen hajoaminen, joka voi aiheuttaa munuaisvaivoja (rabdomyolyysi).

Epänormaalit muutokset aivoissa, mistä voi aiheutua useita erilaisia oireita, mukaan lukien

päänsärky, sekavuus, kouristuskohtaukset ja näön menetys (korjautuva posteriorinen

leukoenkefalopatia).

Kivulias ihon haavautuminen (pyoderma gangrenosum).

Maksatulehdus.

Kilpirauhastulehdus.

Pienten verisuonten vauriot eli tromboottinen mikroangiopatia (TMA).

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin):

Verisuonen seinämän laajentuma ja heikentymä tai verisuonen seinämän repeämä (aneurysmat

ja valtimon dissekaatiot).

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös

sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa.

Voit ilmoittaa

haittavaikutuksista myös suoraan

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen

turvallisuudesta.

5.

Sunitinib Mylanin säilyttäminen

Ei lasten ulottuville

eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä kotelossa, purkissa ja läpipainopakkauksessa mainitun viimeisen

käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä

päivää.

Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Älä käytä tätä lääkettä, jos huomaat, että pakkaus on vaurioitunut tai siinä on merkkejä peukaloinnista.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Sunitinib Mylan sisältää

Vaikuttava aine on sunitinibi.

Sunitinib Mylan 12,5 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 12,5 mg sunitinibia.

Sunitinib Mylan 25 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 25 mg sunitinibia.

Sunitinib Mylan 37,5 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 37,5 mg sunitinibia.

Sunitinib Mylan 50 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 50 mg sunitinibia.

Muut aineet ovat:

Kapselin sisältö: mikrokiteinen selluloosa (E460), mannitoli (E421), kroskarmelloosinatrium,

povidoni (E1201), magnesiumstearaatti (E470b).

Sunitinib Mylan 12,5 mg kovat kapselit

Kapselin kuori: punainen rautaoksidi (E172), titaanidioksidi

(E171), liivate.

Painomuste, valkoinen: shellakka, titaanidioksidi

(E171), propyleeniglykoli

(E1520).

Sunitinib Mylan 25 mg kovat kapselit

Kapselin kuori: musta rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172), keltainen rautaoksidi

(E172), titaanidioksidi

(E171), liivate.

Painomuste, valkoinen: shellakka, titaanidioksidi

(E171), propyleeniglykoli

(E1520).

Sunitinib Mylan 37,5 mg kovat kapselit

Kapselin kuori: keltainen rautaoksidi (E172), titaanidioksidi

(E171), liivate.

Painomuste, musta: shellakka, musta rautaoksidi (E172), propyleeniglykoli

(E1520),

ammoniumhydroksidi (E527).

Sunitinib Mylan 50 mg kovat kapselit

Kapselin kuori: musta rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172), keltainen rautaoksidi

(E172), titaanidioksidi

(E171), liivate.

Painomuste, valkoinen: shellakka, titaanidioksidi

(E171), propyleeniglykoli

(E1520).

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot

Sunitinib Mylan 12,5 mg kovat kapselit

Koon 4 liivatekapselit,

joissa oranssi kansiosa ja oranssi pohjaosa. Kapselin pohjaosaan on painettu

valkoisella musteella ”12.5 mg”. Kapseli sisältää keltaisia tai oransseja rakeita.

Sunitinib Mylan 25 mg kovat kapselit

Koon 3 liivatekapselit,

joissa karamellinruskea kansiosa ja oranssi pohjaosa. Kapselin pohjaosaan on

painettu valkoisella musteella ”25 mg”. Kapseli sisältää keltaisia tai oransseja rakeita.

Sunitinib Mylan 37,5 mg kovat kapselit

Koon 2 liivatekapselit,

joissa keltainen kansiosa ja keltainen pohjaosa. Kapselin pohjaosaan on

painettu mustalla musteella ”37.5 mg”. Kapseli sisältää keltaisia tai oransseja rakeita.

Sunitinib Mylan 50 mg kovat kapselit

Koon 1 liivatekapselit,

joissa karamellinruskea kansiosa ja karamellinruskea pohjaosa. Kapselin

pohjaosaan on painettu valkoisella musteella ”50 mg”. Kapseli sisältää keltaisia tai oransseja rakeita.

Sunitinib Mylan kovat kapselit ovat saatavilla läpipainopakkauksissa, joissa on 28 kovaa kapselia,

yksittäispakattuina läpipainopakkauksina,

joissa on 28 x 1 kovaa kapselia, sekä muovipurkeissa, joissa

on 30 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija ja valmistaja

Myyntiluvan haltija:

Mylan AB

Box 23033

10435 Tukholma

Ruotsi

Valmistaja:

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

Limassol 3056, Kypros

Pharmacare Premium Ltd

HHF003 Hal Far Industrial Estate

Birzebbugia BBG3000, Malta

Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja:

Mylan Finland Oy

Vaisalantie 2–8

Espoo

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi 12.9.2019

Bipacksedel: Information till användaren

Sunitinib Mylan 12,5 mg hårda kapslar

Sunitinib Mylan 25 mg hårda kapslar

Sunitinib Mylan 37,5 mg hårda kapslar

Sunitinib Mylan 50 mg hårda kapslar

sunitinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande :

Vad Sunitinib

Mylan är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Sunitinib Mylan

Hur du använder Sunitinib

Mylan

Eventuella biverkningar

Hur Sunitinib

Mylan ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Sunitinib Mylan är och vad det används för

Sunitinib Mylan innehåller den aktiva substansen sunitinib, som är en proteinkinashämmare. Det

används vid behandling av cancer för att hindra aktiviteten hos en viss typ av proteiner som man vet är

verksamma vid tillväxt och spridning av cancerceller.

Sunitinib Mylan används för att behandla följande cancerformer:

Gastrointestinal stromacellstumör (GIST), en typ av cancer i magsäcken och tarmarna.

Sunitinib Mylan används om imatinib (ett annat cancerläkemedel) inte längre har någon

verkan eller om du inte kan ta imatinib.

Metastaserad njurcellscancer (MRCC), en typ av njurcancer som har spridit sig till andra

delar av kroppen.

Neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln (pNET) (tumör i de hormonproducerande cellerna

i bukspottkörteln), när cancern har förvärrats eller inte kan opereras.

Om du undrar över hur Sunitinib Mylan verkar eller varför detta läkemedel har ordinerats till

dig, kontakta läkaren.

Sunitinib som finns i Sunitinib

Mylan kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotek eller annan hälsovårdspersonal om du har

ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Sunitinib Mylan

Använd inte Sunitinib Mylan

Om du är allergisk mot sunitinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Sunitinib Mylan:

Om du har högt blodtryck. Sunitinib Mylan kan höja blodtrycket. Din läkare kan vilja

kontrollera ditt blodtryck under behandlingen med Sunitinib

Mylan och du får eventuellt

behandling för att sänka blodtrycket, om det skulle behövas.

Om du har eller har haft en blodsjukdom, problem med blödningar eller blåmärken.

Behandling med Sunitinib

Mylan kan leda till högre blödningsrisk eller förändring av antalet av

vissa celler i blodet, vilket kan ge anemi (blodbrist) eller påverka blodets förmåga att levras.

Om du tar läkemedel som tunnar ut blodet för att förhindra blodproppar, t.ex. warfarin eller

acenokumarol, kan blödningsrisken vara förhöjd. Berätta för din läkare om du får en blödning

när du behandlas med Sunitinib Mylan.

Om du har problem med hjärtat. Sunitinib Mylan kan orsaka hjärtproblem. Berätta för

din läkare om du känner dig väldigt trött, är andfådd eller har svullna fötter och fotleder.

Om hjärtrytmen blir onormal. Sunitinib Mylan kan ge onormal hjärtrytm. Din läkare kan ta

EKG för att bedöma dessa problem under behandlingen med Sunitinib Mylan. Berätta för din

läkare om du känner dig yr, svimfärdig eller får onormala hjärtslag när du tar Sunitinib Mylan.

Om du nyligen haft problem med blodproppar i vener och/eller artärer (olika typer

av blodkärl), inklusive stroke, hjärtinfarkt, embolism eller trombos. Kontakta din

läkare omedelbart om du känner några symtom som bröstsmärtor eller tryck över bröstet,

smärtor i armarna, ryggen, halsen eller käken, andfåddhet, domningar eller svaghet i ena

kroppshalvan, problem att tala, huvudvärk eller yrsel medan du behandlas med Sunitinib

Mylan.

Om du har eller har haft en aneurysm (förstoring och försvagning av en kärlvägg) eller

en bristning i en kärlvägg.

Om du har eller har haft skador i de minsta blodkärlen, vilket kallas för trombotisk

mikroangiopati (TMA). Berätta för din läkare om du får feber, utmattning, trötthet,

blåmärken, blödning, svullnad, förvirring, synbortfall och krampanfall.

Om du har problem med sköldkörteln. Sunitinib Mylan kan orsaka problem med

sköldkörteln. Berätta för din läkare om du lättare blir trött, fryser mer än andra eller om din

röst blir djupare när du tar Sunitinib Mylan. Sköldkörtelfunktionen bör kontrolleras innan du

tar Sunitinib Mylan och regelbundet medan du tar det. Om din sköldkörtel inte producerar

tillräckligt mycket sköldkörtelhormon kan du få behandling med sköldkörtelhormonersättning.

-

Om du har eller har haft en sjukdom i bukspottkörteln eller gallblåsan. Berätta för

din läkare om du får något av följande tecken eller symtom: smärtor i området runt

magsäcken (övre delen av buken), illamående, kräkningar och feber. Dessa kan vara

orsakade av en inflammation i bukspottkörteln eller gallblåsan.

Om du har eller har haft problem med levern. Berätta för din läkare om du får något av

följande tecken eller symtom på leverproblem under behandlingen med Sunitinib Mylan:

klåda, gulfärgning av ögon eller hud, mörk urin och smärtor eller obehag i övre högra delen

av buken. Din läkare bör ta blodprover för att kontrollera leverfunktionen före och under

behandlingen med Sunitinib Mylan, efter behov.

Om du har eller har haft problem med njurarna. Din läkare kommer att övervaka

din njurfunktion.

Om du ska opereras eller nyligen har opererats. Sunitinib Mylan kan påverka

sårläkningen. Oftast slutar man använda Sunitinib

Mylan före en operation. Din läkare

avgör när du kan börja ta Sunitinib

Mylan igen.

Du kan rekommenderas att göra en kontroll hos tandläkaren innan du

börjar behandlingen med Sunitinib Mylan

Om du har eller har haft ont i munnen, tänderna och/eller käken, svullnader eller sår i

munnen, om du känner en domning eller tyngdkänsla i käken, eller om en tand lossnar

kontakta läkare och tandläkare omedelbart.

Om du behöver genomgå en invasiv tandbehandling eller tandkirurgi. Berätta

för tandläkaren att du behandlas med Sunitinib Mylan, särskilt om du även får

eller har fått bisfosfonater intravenöst (i ett kärl). Bisfosfonater används för att

förhindra skelettkomplikationer och kan ha getts till dig för att behandla en

annan åkomma.

Om du har eller har haft problem med huden och subkutana vävnaden. När du tar detta

läkemedel, kan tillståndet ”pyoderma gangrenosum” (smärtsamma sår på huden) eller

”nekrotiserande fasciit” (snabbt förlöpande infektion i hud/mjukdelar som kan vara

livshotande) uppkomma. Kontakta omedelbart läkare om du får symtom på infektion runt en

skada på huden, inklusive feber, smärta, rodnad, svullnad, eller om var eller blod sipprar ut

från såret. Denna biverkan försvinner oftast när behandlingen med sunitinib avslutas. Svåra

hudutslag (Stevens- Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, erytema multiforme) har

rapporterats vid behandling av sunitinib. Dessa uppstår initialt som rödaktiga cirkulära

måltavleliknande fläckar eller som runda fläckar med en central blåsa, på bålen. Utslagen kan

utvecklas till utbredd blåsbildning

eller fjällning av huden och kan vara livshotande. Om du

får hudutslag eller dessa hudsymtom, ska du omedelbart söka råd från en läkare.

-

Om du har eller har haft krampanfall. Meddela din läkare snarast om du har högt blodtryck,

huvudvärk eller synförluster.

-

Om du har diabetes. Hos diabetespatienter bör blodsockernivåerna kontrolleras regelbundet för

att avgöra om doseringen av diabetesläkemedel behöver justeras, detta för att minimera risken för

lågt blodsocker. Meddela din läkare så snart som möjligt om du upplever några tecken och symtom

på lågt blodsocker (trötthet, hjärtklappning, svettningar, hunger och medvetslöshet).

Barn och ungdomar

Sunitinib Mylan rekommenderas inte till patienter under 18 år.

Andra läkemedel och Sunitinib Mylan

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Somliga läkemedel kan påverka koncentrationen av Sunitinib Mylan i kroppen. Tala om för läkaren

om du använder läkemedel som innehåller följande aktiva substanser:

ketokonazol, itrakonazol – för behandling av svampinfektioner

erytromycin, klaritromycin, rifampicin – för behandling av infektioner

ritonavir - för behandling av HIV

dexametason – en kortikosteroid som används vid olika sjukdomstillstånd

(såsom allergier/andningsbesvär eller hudsjukdomar)

fenytoin, karbamazepin, fenobarbital - för behandling av epilepsi och andra neurologiska

tillstånd

örtpreparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) - används vid lätt nedstämdhet

och lindrig oro

Sunitinib Mylan med mat och dryck

Undvik att dricka grapefruktjuice medan du behandlas med Sunitinib Mylan.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Om det finns risk att du blir gravid ska du använda ett tillförlitligt preventivmedel under behandlingen

med Sunitinib Mylan.

Om du ammar, tala med läkaren. Du bör inte amma under tiden då du behandlas med Sunitinib Mylan.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du känner dig yr eller ovanligt trött, var särskilt försiktig när du kör bil eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Sunitinib Mylan innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d v s är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du använder Sunitinib Mylan

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga din läkare

eller apotekspersonalen om du är osäker.

Läkaren kommer att ordinera en lämplig dos för dig, beroende på vilken typ av cancer du har. Om du

behandlas för:

GIST eller njurcancer (MRCC) är den vanligaste dosen 50 mg en gång dagligen, som tas i 28 dagar

(fyra veckor), följt av 14 dagars (två veckors) uppehåll (utan medicin), i 6-veckorsperioder.

pNET är den vanliga dosen 37,5 mg en gång dagligen utan något uppehåll.

Läkaren avgör vilken dos som är lämplig för dig och när och om du behöver sluta med Sunitinib

Mylan.

Sunitinib Mylan kan tas med eller utan mat.

Om du har tagit för stor mängd av Sunitinib Mylan

Om du råkat ta för många kapslar, kontakta läkaren omedelbart. Du kan behöva läkartillsyn.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 0800 147 111) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Sunitinib Mylan

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Du måste omedelbart kontakta din läkare om du upplever någon av dessa allvarliga biverkningar (se

även Vad du behöver veta innan du använder Sunitinib Mylan):

Hjärtproblem. Berätta för din läkare om du känner dig mycket trött, andfådd, eller har svullna fötter

och fotleder. Detta kan vara symtom på hjärtproblem som hjärtsvikt och problem med hjärtmuskeln

(kardiomyopati).

Problem med lungor eller andning. Berätta för din läkare om du får hosta, smärtor i bröstet, plötslig

andfåddhet eller om du hostar blod. Detta kan vara symtom på lungemboli som uppstår när

blodproppar förs till lungorna.

Njursjukdomar. Berätta för din läkare om du märker några förändringar av hur ofta du kissar eller

om du inte kissar. Detta kan vara symtom på njursvikt.

Blödning. Berätta för din läkare om du får något av dessa symtom eller om du får en allvarlig

blödning under behandlingen med Sunitinib Mylan: smärtande och svullen buk, kräkningar med

blod, svart och klibbig avföring, blod i urinen, huvudvärk, förändrat medvetande- eller sinnestillstånd

eller upphostningar av blod eller blodigt slem från lungorna eller luftvägarna.

Tumörnedbrytning som leder till hål i tarmen. Berätta för din läkare om du får svåra buksmärtor,

feber, illamående, kräkningar, blod i avföringen eller förändrade avföringsvanor.

Andra biverkningar som kan uppträda med Sunitinib Mylan är:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

Sänkt antal blodplättar, röda blodkroppar och/eller vita blodkroppar (t.ex. neutrofiler).

Andfåddhet.

Högt blodtryck.

Extrem trötthet, kraftlöshet.

Svullnad på grund av vätskeansamling under huden och runt ögonen, djupt allergiskt utslag.

Smärta/irritation i munnen, munsår, inflammation i munnen, muntorrhet, smakstörning,

orolig mage, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, buksmärta/-svullnad, nedsatt aptit.

Minskad aktivitet i sköldkörteln (hypotyreoidism).

Yrsel.

Huvudvärk.

Näsblod.

Ryggsmärtor, smärta i lederna.

Smärtor i armar och ben.

Gulfärgad eller missfärgad hud, ökad pigmentering av huden, förändrad hårfärg, utslag

i handflatorna och på fotsulorna, hudutslag, torr hud.

Hosta.

Feber.

Svårigheter att somna.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

Proppar i blodkärlen.

Bristande blodförsörjning till hjärtmuskeln på grund av tilltäppning eller förträngning av

hjärtats kranskärl.

Bröstsmärta.

Minskning av den mängd blod som hjärtat pumpar.

Vätskeansamling runt lungorna.

Infektioner.

Komplikation av svår infektion (infektion i blodet) som kan leda till vävnadsskada,

organsvikt och död.

Sänkt blodsockernivå (se avsnitt 2).

Proteinläckage i urinen som ibland leder till svullnad.

Influensaliknande symptom.

Onormala blodvärden, bl.a. för bukspottkörtel- och leverenzymer.

Ökad nivå urinsyra i blodet.

Hemorrojder, smärtor i ändtarmen, blödningar i tandköttet, svårigheter eller oförmåga att svälja.

Brännande känsla eller smärtor på tungan, inflammation i magtarmkanalens slemhinna,

ökad mängd gas i magsäck eller tarm.

Viktnedgång.

Muskuloskeletal smärta (smärta i muskler och skelett), muskelsvaghet,

muskeltrötthet, muskelsmärtor, muskelspasm.

Torrhet i näsan, nästäppa.

Ökat tårflöde.

Onormal känsel i huden, klåda, fjällande och inflammerad hud, blåsor, acne, missfärgning av

naglarna, håravfall.

Onormal känsla i armar och ben.

Onormalt minskad eller ökad känslighet, speciellt för beröring.

Halsbränna.

Uttorkning.

Blodvallningar.

Missfärgad urin.

Depression.

Frossa.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer))

Livshotande infektion i mjukdelar, även runt ändtarm och könsorgan (se avsnitt 2).

Stroke.

Hjärtinfarkt orsakad av avbruten eller minskad blodförsörjning till hjärtat.

Förändringar i hjärtats elektriska aktivitet eller onormal hjärtrytm.

Vätska runt hjärtat (perikardiell utgjutning).

Leversvikt.

Buksmärtor förorsakade av inflammation i bukspottkörteln.

Tumörnedbrytning som leder till hål i tarmen (perforation).

Inflammation (svullnad och rodnad) i gallblåsan, med eller utan gallsten.

Onormal kanal från en normal kroppshålighet till en annan eller till huden (fistel).

Smärta i munnen, tänderna och/eller käken, svullnad och sår inne i munnen, domningar eller

en tyngdkänsla i käken, eller tandlossning. Detta kan vara symtom på skelettskada i käken

(osteonekros), se avsnitt 2.

Överproduktion av sköldkörtelhormon, vilket ökar kroppens energiförbrukning i vila.

Problem med sårläkning efter kirurgi.

Ökad halt av muskelenzym (kreatinfosfokinas) i blodet.

Stark reaktion på något allergen inklusive hösnuva, hudutslag, klåda, nässelfeber, svullnad

av kroppsdelar och svårigheter att andas.

Inflammation i tjocktarmen (kolit, ischemisk kolit).

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)

Svåra reaktioner på huden och/eller slemhinnorna (Stevens-Johnsons syndrom, toxisk

epidermal nekrolys, erytema multiforme).

Tumörlyssyndrom (TLS) – TLS är en grupp av komplikationer som rör ämnesomsättningen

som kan uppträda vid cancerbehandling. De orsakas av nedbrytningsprodukter från döende

cancerceller och kan vara följande: illamående, andfåddhet, oregelbunden puls,

muskelkramper, krampanfall, grumlig urin och trötthet sammantaget med onormala

laboratorievärden (höga kalium-, urinsyra- och fosfatnivåer och låga kalciumnivåer i blodet).

Komplikationerna kan leda till förändrad njurfunktion och akut njursvikt.

Onormal nedbrytning av muskelvävnad som kan leda till njurproblem (rabdomyolys).

Onormala förändringar i hjärnan som kan orsaka ett antal symtom, inkluderande

huvudvärk, förvirring, kramper och synbortfall (reversibelt posteriort

leukoencefalopatisyndrom).

Smärtsamma sår på huden (pyoderma gangrenosum).

Inflammation i levern (hepatit).

Inflammation i sköldkörteln.

Skada i de minsta blodkärlen, vilket kallas för trombotisk mikroangiopati (TMA).

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

En förstoring och försvagning av en kärlvägg eller en bristning i en kärlvägg (aneurysmer och

arteriella dissektioner).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Sunitinib Mylan ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen, flaskan eller blistret efter ”EXP”.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Detta läkemedel har inga särskilda förvaringsanvisningar.

Använd inte detta läkemedel om du ser att förpackningen är skadad eller verkar ha öppnats.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är sunitinib.

Sunitinib Mylan 12,5 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 12,5 mg sunitinib.

Sunitinib Mylan 25 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 25 mg sunitinib.

Sunitinib Mylan 37,5 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 37,5 mg sunitinib.

Sunitinib Mylan 50 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 50 mg sunitinib.

Övriga innehållsämnen är:

Kapselinnehåll: Cellulosa, mikrokristallin

(E460), mannitol (E421), kroskarmellosnatrium, povidon

(E1201), magnesiumstearat (E470b).

Sunitinib Mylan 12,5 mg hårda kapslar

- Kapselskal: Röd järnoxid (E172), titandioxid (E171), gelatin.

- Tryckfärg, vit: Shellac, titandioxid (E171), propylenglykol (E1520).

Sunitinib Mylan 25 mg hårda kapslar

Kapselskal: Svart järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), gul järnoxid (E172), titandioxid (E171),

gelatin.

Tryckfärg, vit: Shellac, titandioxid (E171), propylenglykol

(E1520).

Sunitinib Mylan 37,5 mg hårda kapslar

- Kapselskal: Gul järnoxid (E172), titandioxid (E171), gelatin.

-

Tryckfärg, svart: Shellac, svart järnoxid (E172), propylenglykol (E1520), ammoniumhydroxid

(E527).

Sunitinib Mylan 50 mg hårda kapslar

Kapselskal: Svart järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), gul järnoxid (E172), titandioxid (E171),

gelatin.

- Tryckfärg, vit: Shellac, svart järnoxid (E172), propylenglykol (E1520).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Sunitinib Mylan 12,5 mg hårda kapslar

Gelatinkapsel storlek 4 med orange lock och orange underdel, märkta med ”12.5 mg” på underdelen

med vit tryckfärg och innehållande gula till orange granulat.

Sunitinib Mylan 25 mg hårda kapslar

Gelatinkapsel storlek 3 med karamell färgat lock och orange underdel, märkta med ”25 mg” på

underdelen med vit tryckfärg och innehållande gula till orange granulat.

Sunitinib Mylan 37,5 mg hårda kapslar

Gelatinkapsel storlek 2 med gult lock och gul underdel, märkta med ”37.5 mg” på underdelen med

svart tryckfärg och innehållande gula till orange granulat.

Sunitinib Mylan 50 mg hårda kapslar

Gelatinkapsel storlek 1 med karamell färgat lock och karamell färgad underdel, märkta med ”50 mg”

på underdelen med vit tryckfärg och innehållande gula till orange granulat.

Sunitinib Mylan hårda kapslar är tillgängliga i blisterförpackningar med 28 hårda kapslar, i

perforerade endosblisterförpackningar med 28 x 1 hårda kapslar och i plastförpackningar med 30

hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Mylan AB

Box 23033

10435 Stockholm

Sverige

Tillverkare

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

Limassol 3056, Cypern

Pharmacare Premium Ltd

HHF003 Hal Far Industrial Estate

Birzebbugia BBG3000, Malta

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

Mylan Finland Oy

Vaisalavägen 2-8

Esbo

Finland

Denna bipacksedel ändrades senast 12.9.2019

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Sunitinib Mylan 12,5 mg kovat kapselit

Sunitinib Mylan 25 mg kovat kapselit

Sunitinib Mylan 37,5 mg kovat kapselit

Sunitinib Mylan 50 mg kovat kapselit

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Sunitinib Mylan 12,5 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 12,5 mg sunitinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi kapseli sisältää 0,4 mg natriumia.

Sunitinib Mylan 25 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 25 mg sunitinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi kapseli sisältää 0,8 mg natriumia.

Sunitinib Mylan 37,5 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 37,5 mg sunitinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi kapseli sisältää 1,3 mg natriumia.

Sunitinib Mylan 50 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 50 mg sunitinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi kapseli sisältää 1,7 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli.

Sunitinib Mylan 12,5 mg kovat kapselit

14,2 mm ± 0,5 mm kokoiset liivatekapselit,

joissa oranssi kansiosa ja oranssi pohjaosa. Kapselin

pohjaosaan on painettu valkoisella musteella ”12.5 mg”. Kapseli sisältää keltaisia tai oransseja rakeita.

Sunitinib Mylan 25 mg kovat kapselit

15,9 mm ± 0,5 mm kokoiset liivatekapselit,

joissa karamellinruskea kansiosa ja oranssi pohjaosa.

Kapselin pohjaosaan on painettu valkoisella musteella ”25 mg”. Kapseli sisältää keltaisia tai oransseja

rakeita.

Sunitinib Mylan 37,5 mg kovat kapselit

17,9 mm ± 0,5 mm kokoiset liivatekapselit,

joissa keltainen kansiosa ja keltainen pohjaosa. Kapselin

pohjaosaan on painettu mustalla musteella ”37.5 mg”. Kapseli sisältää keltaisia tai oransseja rakeita.

Sunitinib Mylan 50 mg kovat kapselit

19,3 mm ± 0,5 mm kokoiset liivatekapselit,

joissa karamellinruskea kansiosa ja karamellinruskea

pohjaosa. Kapselin pohjaosaan on painettu valkoisella musteella ”50 mg”. Kapseli sisältää keltaisia tai

oransseja rakeita.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Gastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST)

Sunitinib Mylan on tarkoitettu inoperaabelin ja/tai metastasoituneen pahanlaatuisen

gastrointestinaalisen stroomakasvaimen (GIST) hoitoon aikuisille,

silloin kun imatinibihoito

resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut.

Metastasoitunut munuaissolukarsinooma (MRCC)

Sunitinib Mylan on tarkoitettu edenneen/metastasoituneen munuaissolukarsinooman

(MRCC) hoitoon

aikuisille.

Haiman neuroendokriiniset kasvaimet (haiman NET)

Sunitinib Mylan on tarkoitettu inoperaabeleiden tai metastasoituneiden hyvin erilaistuneiden haiman

neuroendokriinisten kasvainten (haiman NET) hoitoon aikuisille taudin edetessä.

4.2

Annostus ja antotapa

Sunitinibihoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus

GIST ja MRCC: Sunitinib Mylanin suositusannos on 50 mg kerran vuorokaudessa suun kautta

4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen on 2 viikon hoitotauko (hoito-ohjelma 4/2). Tästä muodostuu

yksi 6 viikon hoitosykli.

Haiman NET: Sunitinib

Mylanin suositusannos on 37,5 mg kerran vuorokaudessa suun kautta ilman

suunniteltua hoitotaukoa.

Annosmuutokset

Turvallisuus ja siedettävyys

GIST ja MRCC: Annosta voidaan muuttaa 12,5 mg kerrallaan potilaan yksilöllisen

turvallisuuden ja

sietokyvyn perusteella. Vuorokausiannos ei saa olla yli 75 mg eikä alle 25 mg.

Haiman NET: Annosta voidaan muuttaa 12,5 mg kerrallaan potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja

sietokyvyn perusteella. Vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksessa suurin käytetty annos oli 50 mg

vuorokaudessa.

Hoidon tauottaminen voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella.

CYP3A4:n estäjät/induktorit

Sunitinibin

antoa samanaikaisesti potenttien CYP3A4:n induktorien kuten rifampisiinin kanssa on

vältettävä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, sunitinibin

annosta on ehkä

suurennettava 12,5 mg kerrallaan (enintään annokseen 87,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa ja

enintään annokseen 62,5 mg/vrk haiman NET -käyttöaiheessa) siedettävyyden huolellisen seurannan

perusteella.

Sunitinibin

samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien kuten ketokonatsolin kanssa on

vältettävä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, sunitinibin

annos on ehkä pienennettävä

vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai vähimmäismäärään 25 mg/vrk

haiman NET -käyttöaiheessa siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella.

Potilaalle on harkittava jotakin sellaista samanaikaista lääkevalmistetta, jonka CYP3A4:n induktio- tai

estopotentiaali on olematon tai hyvin pieni.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Sunitinibin

turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten potilaiden hoidossa ei ole varmistettu.

Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, ei voida antaa

suosituksia annostuksesta.

Iäkkäät

Kliinisissä tutkimuksissa noin kolmannes sunitinibia

saaneista potilaista oli vähintään 65-vuotiaita.

Nuorten ja iäkkäiden potilaiden välillä ei havaittu merkitseviä eroja turvallisuudessa eikä hoidon

tehossa.

Maksan vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan

vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat A ja B). Sunitinibia ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä,

joilla on

vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), ja siksi sen käyttöä ei voida suositella potilaille,

joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Sunitinibin

aloitusannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (lievästä

vaikeaan) tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus. Annosmuutosten tulee perustua

potilaan yksilölliseen turvallisuuteen ja sietokykyyn (ks. kohta 5.2).

Antotapa

Sunitinib Mylan otetaan suun kautta. Se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jos annos jää väliin, potilaalle ei pidä antaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen

lääkärin määräämä annos seuraavana päivänä.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n induktorien kanssa on vältettävä, koska se voi pienentää

plasman sunitinibipitoisuutta

(ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä, koska se voi suurentaa

plasman sunitinibipitoisuutta

(ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Ihon ja kudosten häiriöt

Potilaalle on kerrottava, että sunitinibihoidon

aikana voi ilmetä hiusten tai ihon depigmentaatiota.

Muita mahdollisia ihovaikutuksia ovat ihon kuivuminen, paksuneminen tai halkeileminen,

rakkulamuodostus tai ihottuma kämmenissä ja jalkapohjissa.

Nämä vaikutukset eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti

korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet

hoidon lopettamiseen. Pyoderma gangrenosum -tapauksia on raportoitu. Nämä tapaukset yleensä

korjautuivat, kun sunitinibin anto keskeytettiin. Vaikeita ihoreaktioita, mm. erythema multiformea

sekä Stevens–Johnsonin oireyhtymään ja toksiseen epidermaaliseen nekrolyysiin viittaavia tapauksia,

on raportoitu. Osa näistä tapauksista on johtanut kuolemaan. Jos Stevens–Johnsonin oireyhtymään,

toksiseen epidermaaliseen nekrolyysiin tai erythema multiformeen viittaavia merkkejä tai oireita

ilmenee (esim. paheneva ihottuma, johon usein liittyy rakkuloita tai limakalvovaurioita),

sunitinibihoito tulee keskeyttää. Jos Stevens–Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen

nekrolyysin diagnoosi varmistuu, hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Joissakin epäillyissä erythema

multiforme -tapauksissa potilaat sietivät sunitinibihoidon

aloittamisen uudelleen pienemmällä

annoksella reaktion häviämisen jälkeen. Osa näistä potilaista sai myös samanaikaista hoitoa

kortikosteroideilla tai antihistamiineilla (ks. kohta 4.8).

Verenvuoto ja kasvaimen verenvuoto

Sunitinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä

seurannassa on ilmoitettu verenvuototapahtumia, kuten verenvuotoja maha-suolikanavassa,

hengitysteissä, virtsateissä ja aivoissa. Osa näistä tapahtumista on johtanut kuolemaan (ks. kohta 4.8).

Verenvuototapahtumien tavanomaiseen arviointiin

tulee kuulua täydellinen verenkuva ja

lääkärintarkastus.

Verenvuotohaittavaikutuksista yleisin oli nenäverenvuoto, jota ilmoitettiin

noin puolella niistä

potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja joilla ilmeni jokin verenvuototapahtuma. Jotkin

nenäverenvuototapahtumista olivat vaikeita, mutta vain hyvin harvat niistä johtivat kuolemaan.

Kasvaimen verenvuotoa, jonka yhteydessä joskus esiintyy kasvaimen nekroosia, on raportoitu. Jotkin

näistä verenvuototapahtumista johtivat kuolemaan.

Verenvuoto kasvaimessa voi alkaa yhtäkkiä. Jos kyseessä on keuhkokasvain, verenvuoto kasvaimesta

voi ilmetä vaikeana ja hengenvaarallisena veriyskänä (hemoptyysi) tai verenvuotona keuhkoista.

Keuhkoverenvuotoa on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa, ja sitä on raportoitu myös markkinoille

tulon jälkeen sunitinibihoitoa

saaneilla MRCC-, GIST- ja keuhkosyöpäpotilailla. Osa tapauksista on

johtanut kuolemaan. Sunitinibia

ei ole hyväksytty keuhkosyöpäpotilaiden hoitoon.

Jos potilas saa samanaikaisesti antikoagulanttihoitoa (esim. varfariinia, asenokumarolia), häneltä on

aika ajoin määritettävä täydellinen verenkuva (trombosyytit) ja hyytymistekijät (P-TT/INR) ja hänelle

on tehtävä lääkärintarkastus.

Ruoansulatuselimistö

Yleisimmin ilmoitetut ruoansulatuselimistön haittavaikutukset olivat ripuli, pahoinvointi/oksentelu,

vatsakipu, dyspepsia ja stomatiitti/suukipu.

Myös esofagiittitapahtumia on raportoitu (ks. kohta 4.8).

Hoitoa vaativien ruoansulatuselimistön

haittavaikutusten tukihoitoon

voi kuulua pahoinvointi-, ripuli-

tai antasidilääkitys.

Sunitinibilla hoidetuilla

potilailla,

joilla oli vatsaontelossa pahanlaatuinen kasvain, on raportoitu

vakavia, jopa kuolemaan johtaneita ruoansulatuselimistön

komplikaatioita, mukaan lukien

ruoansulatuskanavan puhkeama.

Kohonnut verenpaine

Sunitinibin

käytön yhteydessä on ilmoitettu verenpaineen kohoamista, myös vaikeaa hypertensiota

(systolinen paine > 200 mmHg tai diastolinen 110 mmHg). Potilaat on seulottava kohonneen

verenpaineen varalta ja hoidettava asianmukaisesti.

Hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaan vaikeaa hypertensiota ei saada lääkehoidolla

hallintaan. Hoitoa voidaan jatkaa, kun kohonnut verenpaine on saatu asianmukaisesti hallintaan (ks.

kohta 4.8).

Hematologiset häiriöt

Sunitinibin

käytön yhteydessä raportoitiin absoluuttisen neutrofiilimäärän ja verihiutalemäärän

pienentymistä (ks. kohta 4.8). Nämä tapahtumat eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti

korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. Yksikään vaiheen 3 tutkimuksissa

todetuista tapahtumista ei ollut kuolemaan johtava, mutta valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä

seurannassa on ilmoitettu harvinaisena kuolemaan johtaneita hematologisia tapahtumia, mukaan

lukien trombosytopeniaan liittyviä verenvuotoja ja neutropeenisia infektioita.

Anemiaa on havaittu ilmaantuvan sunitinibihoidon

alkuvaiheessa sekä myöhemmin hoidon aikana.

Sunitinibihoitoa saavalta potilaalta tulee määrittää täydellinen verenkuva jokaisen hoitosyklin

alussa

(ks. kohta 4.8).

Sydän

Sunitinibilla hoidetuilla

potilailla on ilmoitettu sydän- ja verisuonitapahtumia, mukaan lukien sydämen

vajaatoiminta, kardiomyopatia, vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen alle

normaaliarvojen alarajan, sydänlihastulehdus, sydänlihasiskemia ja sydäninfarkti. Osa näistä

tapahtumista on johtanut kuolemaan. Nämä tiedot viittaavat siihen, että sunitinibi

lisää

kardiomyopatian riskiä. Hoitoa saaneilla potilailla ei ole tunnistettu lääkeaineen spesifisen vaikutuksen

lisäksi muita erityisiä sunitinibin

aiheuttamalle kardiomyopatialle altistavia riskitekijöitä. Sunitinibia

on käytettävä varoen potilailla, joilla on riski saada edellä mainittuja tapahtumia tai joilla on

aikaisemmin ilmennyt kyseisiä tapahtumia (ks. kohta 4.8).

Kaikista sunitinibin

kliinisistä tutkimuksista poissuljettiin

potilaat, joilla oli ollut sunitinibin antoa

edeltäneiden 12 kuukauden aikana jokin sydäntapahtuma, kuten sydäninfarkti (myös vaikea/epästabiili

angina pectoris), sepelvaltimon/ääreisvaltimon

ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen

vajaatoiminta, aivoverisuonitapahtuma tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) tai

keuhkoveritulppa. Ei tiedetä, liittyykö

sunitinibin

käyttöön suurempi vasemman kammion

toimintahäiriön

kehittymisen riski potilailla,

joilla on jokin edellä mainittu samanaikainen sairaus.

Lääkärin tulee arvioida riskiä sunitinibin mahdollisia

hyötyjä vasten. Potilaita on seurattava

sunitinibihoidon

aikana tarkoin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisten

merkkien ja

oireiden varalta, erityisesti jos potilaalla on sydämeen liittyviä riskitekijöitä

ja/tai hänellä on

aikaisemmin todettu sepelvaltimotauti. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktion mittaamista sekä

lähtötilanteessa että ajoittain sunitinibihoidon

aikana on harkittava. Ejektiofraktion mittaamista

lähtötilanteessa on harkittava myös silloin, kun potilaalla ei ole sydämeen liittyviä riskitekijöitä.

Sunitinibihoidon lopettamista suositellaan, jos potilaalla ilmenee kliinisiä merkkejä kongestiivisesta

sydämen vajaatoiminnasta. Sunitinibihoito on keskeytettävä ja/tai annosta pienennettävä potilaalla,

jolla ei ole kliinistä näyttöä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta mutta jolla ejektiofraktio on

pienempi kuin 50 % ja > 20 % pienempi kuin lähtötilanteessa.

QT-ajan piteneminen

Sunitinibille altistuneilla potilailla on todettu QT-ajan pitenemistä ja kääntyvien kärkien takykardiaa

(torsades de pointes). QT-ajan piteneminen voi suurentaa potilaan riskiä saada ventrikulaarisia

rytmihäiriöitä,

mukaan lukien kääntyvien kärkien takykardia.

Varovaisuutta on noudatettava sunitinibin käytössä potilaille,

joiden QT-ajan tiedetään olleen aiemmin

pidentynyt; potilaille,

jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä tai QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä

lääkevalmisteita; tai potilaille,

joilla on entuudestaan jokin relevantti sydänsairaus, bradykardia tai

elektrolyyttihäiriöitä. Sunitinibin

samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa on

vältettävä, koska plasman sunitinibipitoisuus voi suurentua (ks. kohdat 4.2, 4.5 ja 4.8).

Laskimoiden tromboemboliset tapahtumat

Sunitinibia saaneilla potilailla on raportoitu hoitoon liittyneitä laskimoiden tromboembolisia

tapahtumia, mukaan lukien syvä laskimotukos ja keuhkoveritulppa (ks. kohta 4.8). Valmisteen

markkinoille

tulon jälkeisessä seurannassa on todettu kuolemaan johtaneita

keuhkoveritulppatapauksia.

Valtimoiden tromboemboliset tapahtumat

Sunitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu valtimoiden tromboembolisia tapahtumia, jotka

johtivat joskus potilaan kuolemaan. Yleisimpiä tapahtumia olivat aivoverisuonitapahtumat,

ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt ja aivoinfarktit. Valtimoiden tromboembolisten tapahtumien

riskitekijöitä olivat syöpäsairauden ja vähintään 65 vuoden iän lisäksi kohonnut verenpaine, diabetes

ja aiempi tromboembolinen sairaus.

Aneurysmat ja valtimon dissekaatiot

VEGF-reitin estäjien käyttö potilailla, joilla on kohonnut verenpaine tai joilla ei ole kohonnutta

verenpainetta, saattaa edistää aneurysmien ja/tai valtimon dissekaatioiden muodostumista. Tämä riski

on arvioitava tarkoin ennen Sunitinib Mylan -hoidon aloittamista potilaille,

joilla on riskitekijöitä,

kuten kohonnut verenpaine tai aikaisempi aneurysma.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA)

Tromboottisen mikroangiopatian,

mukaan lukien tromboottisen trombosytopeenisen purppuran (TTP)

ja hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän (HUS), mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla

ilmenee hemolyyttistä anemiaa, trombosytopeniaa, väsymystä, fluktuoivia neurologisia oireita ja

löydöksiä, munuaisten vajaatoimintaa ja kuumetta. Tapaukset ovat joskus johtaneet munuaisten

vajaatoimintaan tai kuolemaan. Sunitinibihoito

on keskeytettävä, jos potilaalle kehittyy tromboottinen

mikroangiopatia. TMA:n hoito on aloitettava viipymättä. Tromboottisen mikroangiopatian oireiden

häviämistä on todettu sunitinibihoidon

keskeyttämisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

Kilpirauhasen toimintahäiriö

Jokaisen potilaan kilpirauhasen toiminta on suositeltavaa tutkia lähtötilanteessa laboratoriokokein.

Kilpirauhasen vajaatoimintaa tai liikatoimintaa sairastavat potilaat tulee hoitaa tavanomaisen

lääketieteellisen käytännön mukaisesti ennen sunitinibihoidon

aloittamista. Sunitinibihoidon

aikana

kilpirauhasen toimintaa on seurattava säännöllisesti 3 kuukauden välein. Lisäksi potilaita on

tarkkailtava tiiviisti kilpirauhasen toimintahäiriön

merkkien ja oireiden varalta hoidon aikana. Jos

potilaalle kehittyy kilpirauhasen toimintahäiriöön viittaavia merkkejä ja/tai oireita, kilpirauhasen

toiminta on tutkittava laboratoriokokein kliinisen tarpeen mukaan. Potilaat, joille kehittyy

kilpirauhasen toimintahäiriö, on hoidettava tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaan.

Kilpirauhasen vajaatoimintaa on havaittu ilmaantuvan sunitinibihoidon alkuvaiheessa sekä

myöhemmin hoidon aikana (ks. kohta 4.8).

Haimatulehdus

Seerumin lipaasi- ja amylaasiaktiivisuuden

lisääntymistä havaittiin sunitinibia saaneilla potilailla,

joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia. Näillä potilailla lipaasiaktiivisuuden lisääntyminen oli

ohimenevää eikä siihen yleensä liittynyt haimatulehduksen merkkejä tai oireita (ks. kohta 4.8).

Vakavia haimatapahtumia, joista osa on johtanut kuolemaan, on ilmoitettu. Jos potilaalla on

haimatulehduksen oireita, sunitinibihoito

on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista

elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Maksatoksisuus

Sunitinibihoitoa saaneilla potilailla on havaittu maksatoksisuutta. Maksan vajaatoimintaa, joka osassa

tapauksista johti potilaan kuolemaan, havaittiin alle 1 %:lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista, joilla

oli kiinteä kasvain. Maksan toimintakokeiden tuloksia (alaniinitransaminaasi- [ALAT],

aspartaattitransaminaasi- [ASAT] ja bilirubiinipitoisuuksia) on seurattava ennen hoidon aloittamista,

kunkin hoitosyklin

aikana ja kliinisen

tarpeen mukaan. Jos maksan vajaatoiminnan merkkejä tai oireita

ilmenee, sunitinibihoito

on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa

hoitoa (ks. kohta 4.8).

Munuaisten toiminta

Munuaisten toimintahäiriöitä,

vajaatoimintaa ja/tai akuuttia vajaatoimintaa on raportoitu ja ne ovat

johtaneet joissakin tapauksissa potilaan kuolemaan (ks. kohta 4.8).

Taustalla olevan munuaissolukarsinooman

lisäksi munuaisten vajaatoiminnan/toimintahäiriön

riskitekijöitä sunitinibia saavilla potilailla ovat korkea ikä, diabetes, taustalla oleva munuaisten

vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, kohonnut verenpaine, sepsis, dehydraatio/hypovolemia ja

rabdomyolyysi.

Sunitinibihoidon jatkamisen turvallisuutta potilailla,

joilla on keskivaikea tai vaikea proteinuria, ei ole

arvioitu järjestelmällisesti.

Proteinuriaa ja joissakin harvinaisissa tapauksissa nefroottista oireyhtymää on ilmoitettu.

Virtsakokeiden tekemistä lähtötilanteessa suositellaan, ja potilasta tulee seurata proteinurian

kehittymisen tai pahenemisen varalta. Sunitinibihoito

on lopetettava, jos potilaalla ilmenee

nefroottinen oireyhtymä.

Fistelit

Jos fistelimuodostusta ilmenee, sunitinibihoito

on keskeytettävä. Sunitinibihoidon

jatkamisesta

potilaille, joilla on fisteleitä, on saatavilla vain vähän tietoa (ks. kohta 4.8).

Heikentynyt haavojen paraneminen

Haavojen paranemisen on raportoitu heikentyneen sunitinibihoidon aikana.

Sunitinibin

vaikutusta haavojen paranemiseen ei ole tutkittu systemaattisissa kliinisissä tutkimuksissa.

Jos potilaalle tehdään suuri leikkaus, sunitinibihoito

suositellaan varotoimena keskeyttämään

tilapäisesti. Hoidon uudelleen aloittamisen ajankohdasta suuren leikkauksen jälkeen on vähän kliinistä

kokemusta. Päätöksen sunitinibihoidon

aloittamisesta uudelleen suuren leikkauksen jälkeen on siksi

perustuttava kliiniseen arvioon siitä, miten potilas on toipunut leikkauksesta.

Leukaluun osteonekroosi

Sunitinibilla hoidetuilla

potilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista

raportoitiin potilailla, jotka olivat saaneet edeltävää tai samanaikaista laskimonsisäistä

bisfosfonaattilääkitystä. Bisfosfonaattien laskimonsisäiseen käyttöön tiedetään liittyvän leukaluun

osteonekroosin riski. Varovaisuutta on siksi noudatettava, kun sunitinibia ja laskimonsisäisiä

bisfosfonaatteja käytetään joko samanaikaisesti tai peräkkäin.

Invasiiviset hammastoimenpiteet on myös tunnistettu riskitekijäksi. Ennen sunitinibihoidon

aloittamista on harkittava hampaiden kunnon tarkistamista ja sopivaa ehkäisevää hammashoitoa.

Invasiivisia hammastoimenpiteitä on mahdollisuuksien

mukaan vältettävä, jos potilas on saanut

aiemmin tai saa parhaillaan bisfosfonaatteja laskimonsisäisesti (ks. kohta 4.8).

Yliherkkyys/angioedeema

Jos yliherkkyyden aiheuttamaa angioedeemaa ilmenee, sunitinibihoito

on keskeytettävä ja potilasta on

hoidettava asianmukaisesti (ks. kohta 4.8).

Kouristuskohtaukset

Sunitinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä

seurannassa on raportoitu kouristuskohtauksia. Jos potilaalla ilmenee kouristuskohtauksia ja

merkkejä/oireita, jotka viittaavat reversiibeliin posterioriseen leukoenkefalopatiaoireyhtymään (esim.

kohonnut verenpaine, päänsärky, vireystason heikkeneminen, mentaalisten toimintojen muuttuminen

ja näönmenetys, mukaan lukien kortikaalinen sokeus), lääketieteellinen hoito ja myös hypertension

hoito on tarpeen. Sunitinibihoidon

tilapäistä keskeyttämistä suositellaan; kun oireet häviävät, hoito

voidaan aloittaa uudelleen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan (ks. kohta 4.8).

Tuumorilyysioireyhtymä (TLS)

Tuumorilyysioireyhtymätapauksia, joista osa johti kuolemaan, on todettu harvoin sunitinibihoitoa

saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä seurannassa.

Tuumorilyysioireyhtymän

riskitekijöitä

ovat suuri tuumoritaakka, edeltävä krooninen munuaisten

vajaatoiminta, oliguria, dehydraatio, hypotensio ja virtsan happamuus. Näitä potilaita on tarkkailtava

huolellisesti

ja hoidettava kliinisen tarpeen mukaan. Profylaktista nesteytystä on harkittava.

Infektiot

Vakavia infektioita, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita, on raportoitu neutropenian yhteydessä

ja ilman neutropeniaa. Nekrotisoivaa faskiittia, myös välilihassa, on raportoitu melko harvoin. Osa

tapauksista on johtanut kuolemaan (ks. kohta 4.8).

Jos potilaalle kehittyy nekrotisoiva faskiitti, sunitinibihoito

on keskeytettävä ja tilanteen edellyttämä

hoito on aloitettava viipymättä.

Hypoglykemia

Sunitinibihoidon aikana on ilmoitettu veren glukoosipitoisuuden laskua, joka on joissakin tapauksissa

aiheuttanut kliinisiä oireita ja vaatinut sairaalahoitoa tajunnan menetyksen vuoksi. Sunitinibihoito

tulee keskeyttää tilapäisesti, jos oireista hypoglykemiaa ilmenee. Diabeetikkojen veren

glukoosipitoisuus tulee tarkistaa säännöllisesti, jotta diabeteslääkevalmisteen annosta voidaan

tarvittaessa muuttaa hypoglykemiariskin

minimoimiseksi

(ks. kohta 4.8).

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan

”natriumiton”.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

Lääkevalmisteet, jotka voivat suurentaa plasman sunitinibipitoisuuksia

CYP3A4:n estäjien vaikutus

Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin kerta-annos sunitinibia samanaikaisesti

vahvan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin yhdistetty

enimmäispitoisuus

) suureni 49 % ja pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävä pinta-ala (AUC

0-∞

) 51 %.

Sunitinibin

anto yhdessä vahvojen CYP3A4:n estäjien (kuten ritonaviirin, itrakonatsolin,

erytromysiinin,

klaritromysiinin,

greippimehun) kanssa voi suurentaa sunitinibin pitoisuuksia.

Siksi samanaikaista hoitoa CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä tai samanaikaiseen käyttöön on

valittava lääkevalmiste, jonka CYP3A4:n estopotentiaali on olematon tai hyvin pieni.

Jos tämä ei ole mahdollista, Sunitinib

Mylan -annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään

37,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai vähimmäismäärään 25 mg/vrk haiman

NET -käyttöaiheessa siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. kohta 4.2).

Rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP:n) estäjien vaikutus

Saatavilla on vain vähän kliinisiä tietoja sunitinibin ja BCRP:n estäjien välisestä yhteisvaikutuksesta,

eikä yhteisvaikutuksen mahdollisuutta sunitinibin

ja muiden BCRP:n estäjien välillä voida sulkea pois

(ks. kohta 5.2).

Lääkevalmisteet, jotka voivat pienentää plasman sunitinibipitoisuuksia

CYP3A4:n induktorien vaikutus

Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin kerta-annos sunitinibia samanaikaisesti

CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa, sunitinibin

ja päämetaboliitin yhdistetty C

-arvo pieneni

23 % ja AUC

0-∞

-arvo 46 %.

Sunitinibin

anto yhdessä vahvojen CYP3A4:n induktorien (kuten deksametasonin, fenytoiinin,

karbamatsepiinin, rifampisiinin,

fenobarbitaalin tai mäkikuismaa [Hypericum perforatum] sisältävien

rohdosvalmisteiden) kanssa voi pienentää sunitinibin

pitoisuuksia. Siksi samanaikaista hoitoa

CYP3A4:n induktorien kanssa on vältettävä tai samanaikaiseen käyttöön on valittava lääkevalmiste,

jonka CYP3A4:n induktiopotentiaali

on olematon tai hyvin pieni. Jos tämä ei ole mahdollista,

Sunitinib Mylan -annostusta on ehkä suurennettava 12,5 mg/vrk kerrallaan (enintään määrään

87,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai määrään 62,5 mg/vrk haiman NET -käyttöaiheessa)

siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. kohta 4.2).

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehillä ja naisilla

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä ja välttämään

raskaaksituloa sunitinibihoidon aikana.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja sunitinibin

käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu

lisääntymistoksisuutta,

myös sikiön epämuodostumia (ks. kohta 5.3). Sunitinib Mylania ei pidä käyttää

raskauden aikana eikä naispotilaille, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä, jollei mahdollinen hyöty

oikeuta sikiölle koituvaa mahdollista riskiä. Jos sunitinibia annetaan raskaana olevalle tai jos potilas

tulee raskaaksi sunitinibihoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta

vaarasta.

Imetys

Sunitinibi

ja/tai sen metaboliitit erittyvät rotan maitoon. Ei tiedetä, erittyykö sunitinibi

tai sen

aktiivinen päämetaboliitti ihmisen rintamaitoon. Koska vaikuttavat aineet yleensä erittyvät ihmisen

rintamaitoon ja koska rintaruokitut lapset voivat saada tästä vakavia haittavaikutuksia,

sunitinibihoidon

aikana ei saa imettää.

Hedelmällisyys

Ei-kliinisten tutkimusten tulosten perusteella sunitinibihoito

voi heikentää sekä miehen että naisen

hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3).

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Sunitinib Mylan -valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilasta on

varoitettava, että hänellä voi ilmetä heitehuimausta sunitinibihoidon

aikana.

4.8

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Vakavimmat sunitinibiin

liittyvät haittavaikutukset ovat munuaisten vajaatoiminta, sydämen

vajaatoiminta, keuhkoveritulppa, ruoansulatuskanavan puhkeaminen ja verenvuodot (esim.

hengitysteissä, ruoansulatuskanavassa, kasvaimessa, virtsateissä ja aivoissa). Osa tapauksista johti

kuolemaan. Yleisimpiä kaikenasteisia haittavaikutuksia (ilmeni RCC-, GIST- ja haiman

NET -myyntilupatutkimuksissa mukana olleilla potilailla)

olivat ruokahalun väheneminen, makuaistin

häiriöt, kohonnut verenpaine, uupumus, ruoansulatuskavanan häiriöt (esim. ripuli, pahoinvointi,

suutulehdus, dyspepsia ja oksentelu), ihon värimuutokset sekä käsi-jalkaoireyhtymä. Nämä oireet

saattavat vähentyä hoitoa jatkettaessa. Kilpirauhasen vajaatoiminta saattaa kehittyä hoidon aikana.

Hematologiset häiriöt (kuten neutropenia, trombosytopenia ja anemia) kuuluvat yleisimpien

haittavaikutusten joukkoon.

Edellä kohdassa 4.4 ja jäljempänä kohdassa 4.8 lueteltujen kuolemaan johtaneiden tapahtumien lisäksi

muita sunitinibiin

mahdollisesti liittyviä kuolemaan johtaneita tapahtumia olivat monielinvaurio,

disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, peritoneaalinen verenvuoto, lisämunuaisten

vajaatoiminta, ilmarinta, sokki ja äkkikuolema.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutukset, joita raportoitiin GIST-, MRCC- ja haiman NET -potilailla,

kun 7 115 potilaasta

kerätyt tiedot yhdistettiin,

on lueteltu alla elinjärjestelmän, esiintymistiheyden ja vaikeusasteen

mukaan (NCI-CTCAE). Mukana ovat myös haittavaikutukset, jotka on todettu markkinoille

tulon

jälkeen kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa

haittavaikutuksen vakavuuden mukaan laskevassa järjestyksessä.

Esiintymistiheyksien

määritelmät ovat seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10),

melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen

(< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1. Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Infektiot

Virusinfektiot

Hengitystie-

infektiot

Absessi

Sieni-infektiot

Virtsatieinfektio

Ihoinfektiot

Sepsis

Nekrotisoiva

faskiitti*

Bakteeri-

infektiot

Veri ja

imukudos

Neutropenia

Trombosytopenia

Anemia

Leukopenia

Lymfopenia

Pansytopenia

Tromboottinen

mikroangiopatia

Immuuni-

järjestelmä

Yliherkkyys

Angioedeema

Umpieritys

Kilpirauhasen

vajaatoiminta

Kilpirauhasen

liikatoiminta

Kilpirauhastulehdus

Aineen-

vaihdunta

ja

ravitsemus

Ruokahalun

väheneminen

Nestehukka

Hypoglykemia

Tuumorilyysi-

oireyhtymä*

Psyykkiset

häiriöt

Unettomuus

Masennus

Hermosto

Heitehuimaus

Päänsärky

Makuaistin häiriö

Perifeerinen

neuropatia

Parestesia

Hypoestesia

Hyperestesia

Aivoverenvuoto*

Aivoverisuoni-

tapahtuma*

Ohimenevä

aivoverenkierto-

häiriö

Posteriorinen

reversiibeli

enkefalopatia-

oireyhtymä*

Silmät

Periorbitaalinen

turvotus

Silmäluomien

turvotus

Kyynelerityksen

lisääntyminen

Sydän

Sydänlihas-

iskemia

Ejektiofraktion lasku

Kongestiivinen

sydämen

vajaatoiminta

Sydäninfarkti

Sydämen

vajaatoiminta*

Kardiomyopatia*

Perikardiaalinen

effuusio

Pidentynyt QT-

aika EKG:ssä

Vasemman

kammion

vajaatoiminta*

Kääntyvien kärkien

takykardia

Verisuonisto

Kohonnut

verenpaine

Syvä

laskimotromboosi

Kuumat aallot

Kasvojen punoitus ja

kuumotus

Verenvuoto

kasvaimessa*

Aneurysmat ja

valtimon

dissekaatiot*

Hengityselimet,

rintakehä ja

välikarsina

Hengenahdistus

Nenäverenvuoto

Yskä

Keuhkoembolia*

Pleuraeffuusio*

Veriyskös

Rasitukseen liittyvä

hengenahdistus

Keuhkoveren-

vuoto*

Hengitysvajaus*

Suunielun kipu

Nenän tukkoisuus

Nenän kuivuminen

Ruoansulatus-

elimistö

Stomatiitti

Vatsakipu

Oksentelu

Ripuli

Dyspepsia

Pahoinvointi

Ummetus

Gastroesofageaalinen

refluksitauti

Dysfagia

Ruoansulatuskanavan

verenvuoto*

Esofagiitti*

Vatsan pingotus

Vatsavaivat

Verenvuoto

peräsuolesta

Verenvuoto ikenistä

Suun haavautuminen

Peräsuolikipu

Huulitulehdus

Peräpukamat

Kielikipu

Suukipu

Suun kuivuminen

Ilmavaivat

Epämiellyttävä tunne

suussa

Röyhtäily

Ruoansulatus -

kanavan

puhkeaminen

Haimatulehdus

Peräaukon fisteli

Koliitti

Maksa ja sappi

Maksan

vajaatoiminta*

Sappirakko-

tulehdus

Maksan

toimintahäiriö

Hepatiitti

Iho ja

ihonalainen

kudos

Ihon

värimuutokset

Käsi-

jalkaoireyhtymä

Ihottuma

Hiusten

värimuutokset

Ihon kuivuminen

Ihon hilseily

Ihoreaktio

Ekseema

Rakkula

Punoitus

Hiustenlähtö

Akne

Kutina

Ihon

hyperpigmentaatio

Iholeesio

Hyperkeratoosi

Ihotulehdus

Kynsihäiriö

Erythema

multiforme*

Stevens–Johnsonin

oireyhtymä*

Pyoderma

gangrenosum

Toksinen

epidermaalinen

nekrolyysi*

Luusto,

lihakset ja

sidekudos

Raajakipu

Nivelkipu

Selkäkipu

Tuki- ja

liikuntaelimistön kipu

Lihasspasmit

Lihaskipu

Lihasheikkous

Leukaluun

osteonekroosi

Fisteli*

Rabdomyolyysi*

Myopatia

Munuaiset ja

virtsatiet

Munuaisten

vajaatoiminta*

Akuutti munuaisten

vajaatoiminta*

Kromaturia

Proteinuria

Verenvuoto

virtsateissä

Nefroottinen

oireyhtymä

Yleisoireet ja

antopaikassa

todettavat

haitat

Limakalvotuleh-

Väsymys

Turvotus

Kuume

Rintakipu

Kipu

Influenssan kaltainen

oireisto

Vilunväristykset

Heikentynyt

paraneminen

Tutkimukset

Painon lasku

Veren

Valkosolumäärän

pieneneminen

Lipaasiarvon

suureneminen

Verihiutalemäärän

pieneneminen

Hemoglobiiniarvon

pieneneminen

Amylaasiarvon

suureneminen

Aspartaattiamino-

transferaasiarvon

suureneminen

Alaniiniamino-

transferaasiarvon

suureneminen

Kreatiniiniarvon

suureneminen

Verenpaineen

nousu

Virtsahappo-

pitoisuuden

suureneminen

veressä

kreatiinikinaasi-

arvon

suureneminen

Veren

tyreotropiini-

pitoisuuden

nousu*

mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset

Seuraavat termit on yhdistetty:

nasofaryngiitti ja suuherpes

keuhkoputkitulehdus, alahengitystieinfektio, keuhkokuume ja hengitystieinfektio

paise, paise raajassa, peräaukon paise, ikenen paise, maksapaise, haiman paise, välilihan paise,

perirektaalinen paise, peräsuolipaise, ihonalainen paise ja hammas paise

ruokatorven kandidiaasi ja suun kandidiaasi

selluliitti ja ihoinfektio

sepsis ja septinen sokki

vatsaontelon sisäinen absessi, vatsaontelon sepsis, divertikuliitti ja osteomyeliitti

tromboottinen mikroangiopatia, tromboottinen trombosytopeeninen purppura, hemolyyttis -ureeminen

oireyhtymä

vähentynyt ruokahalu ja ruokahaluttomuus

dysgeusia, ageusia ja makuaistin häiriö

sepelvaltimotautikohtaus, angina pectoris, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimotukos,

sydänlihasiskemia

ejektiofraktion lasku/poikkeama

akuutti sydäninfarkti, sydäninfarkti, oireeton sydäninfarkti

suunielun sekä nielun ja kurkunpään kipu

stomatiitti ja aftainen stomatiitti

vatsakipu, alavatsan kipu ja ylävatsan kipu

ruoansulatuskanavan puhkeaminen ja suoliston puhkeaminen

koliitti ja iskeeminen koliitti

sappirakkotulehdus ja kivetön sappirakkotulehdus

ihon kellertäminen, ihon värimuutos ja pigmenttihäiriö

psoriasiforminen dermatiitti, kesivä ihottuma, ihottuma, punoittava ihottuma, follikulaarinen ihottuma,

yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma ja

kutiava ihottuma

ihoreaktio ja ihosairaus

kynsihäiriö ja kynsien värjäytyminen

väsymys ja astenia

kasvojen turvotus, turvotus ja perifeerinen turvotus

amylaasiarvo ja amylaasiarvon suureneminen

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Vakavia infektioita (joihin liittyi

neutropenia tai joihin sitä ei liittynyt),

mukaan lukien kuolemaan

johtaneita tapauksia, on raportoitu. Nekrotisoivaa faskiittia, myös välilihassa, on raportoitu. Osa

tapauksista on johtanut kuolemaan (ks. myös kohta 4.4).

Veri ja imukudos

Absoluuttisen neutrofiilimäärän pienentymistä ilmoitettiin

10 %:lla potilaista (vaikeusaste 3) ja

1,7 %:lla potilaista (vaikeusaste 4) vaiheen 3 GIST-tutkimuksessa. Vastaavat luvut vaiheen 3 MRCC-

tutkimuksessa olivat 16 % ja 1,6 % ja vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksessa 13 % ja 2,4 %.

Verihiutalemäärän pienentymistä ilmoitettiin

3,7 %:lla potilaista (vaikeusaste 3) ja 0,4 %:lla potilaista

(vaikeusaste 4) vaiheen 3 GIST-tutkimuksessa. Vastaavat luvut vaiheen 3 MRCC-tutkimuksessa olivat

8,2 % ja 1,1 % ja vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksessa 3,7 % ja 1,2 % (ks. kohta 4.4).

Verenvuototapahtumia ilmoitettiin

18 %:lla sunitinibia

saaneista potilaista ja 17 %:lla lumelääkettä

saaneista potilaista vaiheen 3 GIST-tutkimuksessa. Aiemmin hoitamattomassa MRCC:ssa

verenvuototapahtumia ilmeni 39 %:lla sunitinibia

saaneista potilaista ja 11 %:lla

-interferonia

saaneista potilaista. Vaikeusasteen 3 tai vaikeampia verenvuototapahtumia ilmeni

17 sunitinibipotilaalla (4,5 %) ja viidellä α-interferonipotilaalla (1,7 %). Potilaista, jotka saivat

sunitinibia

sytokiinirefraktaariseen MRCC:hen, verenvuotoa ilmeni 26 %:lla. Vaiheen 3 haiman

NET -tutkimuksessa verenvuototapahtumia (pois lukien nenäverenvuoto) raportoitiin 21,7 %:lla

potilaista sunitinibiryhmässä ja 9,85 %:lla lumelääkeryhmässä (ks. kohta 4.4).

Kliinisissä tutkimuksissa kasvaimen verenvuotoa raportoitiin noin 2 %:lla GIST-potilaista.

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien angioedeemaa, on raportoitu (ks. kohta 4.4).

Umpieritys

Kahdessa sytokiinirefraktaaria MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa ilmoitettiin haittavaikutuksena

kilpirauhasen vajaatoiminta seitsemällä sunitinibia saaneella potilaalla (4 %). Tutkimuksessa, joka

koski aiemmin hoitamatonta MRCC:tä, ilmoitettiin

kilpirauhasen vajaatoimintaa 61 potilaalla (16 %)

sunitinibiryhmässä ja 3 potilaalla (< 1 %)

-interferoniryhmässä.

Lisäksi neljällä sytokiinirefraktaarilla MRCC-potilaalla (2 %) ilmoitettiin

tyreotropiinin (TSH)

nousua. Kaiken kaikkiaan 7 %:lla MRCC-tutkimuspopulaatiosta ilmeni joko kliinistä tai

laboratoriotutkimuksiin perustuvaa näyttöä hoidon aikana alkaneesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta.

Hankittu kilpirauhasen vajaatoiminta ilmeni 6,2 %:lla sunitinibia saaneista ja 1 %:lla lumelääkettä

saaneista GIST-potilaista. Vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa

raportoitiin kuudella sunitinibia

saaneella potilaalla (7,2 %) ja yhdellä lumelääkettä saaneella potilaalla

(1,2 %).

Kilpirauhasen toimintaa seurattiin prospektiivisesti kahdesssa rintasyöpäpotilailla

tehdyssä

tutkimuksessa. Sunitinibia

ei ole hyväksytty rintasyövän hoitoon. Yhdessä tutkimuksessa

kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin 15:llä sunitinibia saaneella (13,6 %) ja 3:lla tavanomaista

hoitoa saaneella potilaalla (2,9 %). Veren tyreotropiinipitoisuuden nousua raportoitiin yhdellä

sunitinibia

saaneella potilaalla (0,9 %), mutta ei yhdelläkään tavanomaista hoitoa saaneista.

Kilpirauhasen liikatoimintaa ei raportoitu sunitinibia

saaneilla potilailla,

mutta sitä raportoitiin yhdellä

tavanomaista hoitoa saaneista (1,0 %). Toisessa tutkimuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa

raportoitiin yhteensä 31:llä sunitinibia saaneella potilaalla (13 %) ja kahdella kapesitabiinia saaneista

potilaista (0,8 %). Veren tyreotropiinin nousua raportoitiin 12:lla sunitinibia saaneella potilaalla

(5,0 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista.

Kilpirauhasen liikatoimintaa raportoitiin neljällä sunitinibia saaneella potilaalla (1,7 %), mutta ei

yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Veren tyreotropiinin laskua raportoitiin kolmella sunitinibia

saaneella potilaalla (1,3 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Tyroksiinipitoisuuden

(T4)

nousua raportoitiin kahdella sunitinibia saaneella (0,8 %) ja yhdellä kapesitabiinia saaneella potilaalla

(0,4 %). Trijodityroniinipitoisuuden

(T3) nousua raportoitiin yhdellä sunitinibia saaneella potilaalla

(0,8 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Kaikki raportoidut kilpirauhaseen liittyneet

tapahtumat olivat vaikeusastetta 1 tai 2 (ks. kohta 4.4).

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Haiman NET -potilailla raportoitiin hypoglykemiatapauksia suuremmalla ilmaantuvuudella kuin

MRCC- ja GIST-potilailla. Suurinta osaa näistä kliinisissä tutkimuksissa havaituista haittatapahtumista

ei kuitenkaan pidetty tutkimushoitoon

liittyvinä (ks. kohta 4.4).

Hermosto

Sunitinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä

seurannassa on saatu harvoin (< 1 %) raportteja potilaista, joilla on ilmennyt kouristuskohtauksia ja

joilla on radiologisesti todettu reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS). Osa

tapauksista on johtanut kuolemaan. Kouristuskohtauksia on ilmennyt potilailla,

joilla on radiologisesti

todettu etäpesäkkeitä aivoissa, mutta myös potilailla ilman radiologista näyttöä aivojen etäpesäkkeistä

(ks. kohta 4.4).

Sydän

Kliinisissä tutkimuksissa vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF-arvo) pienenemistä ≥ 20 % ja

alle normaaliarvojen alarajan raportoitiin noin 2 %:lla sunitinibilla

hoidetuista GIST-potilaista, 4 %:lla

sytokiiniresistenteistä MRCC-potilaista ja 2 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista GIST-potilaista. LVEF-

arvojen pieneneminen ei näytä olevan progressiivista vaan LVEF-arvo parani usein hoidon jatkuessa.

Tutkimuksessa, joka koski aiemmin hoitamatonta MRCC:tä, LVEF-arvo oli alle normaaliarvojen

alarajan 27 %:lla sunitinibipotilaista ja 15 %:lla

-interferonipotilaista. Kahdella sunitinibia saaneella

potilaalla (< 1 %) diagnosoitiin kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.

Sydämen vajaatoimintaa, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja sydämen vasemman kammion

vajaatoimintaa ilmoitettiin

1,2 %:lla sunitinibilla hoidetuista GIST-potilaista ja 1 %:lla lumelääkkeellä

hoidetuista GIST-potilaista. Vaiheen 3 GIST-avaintutkimuksessa (N = 312) raportoitiin hoitoon

liittyneitä kuolemaan johtaneita sydänhaittoja 1 %:lla potilaista kummassakin tutkimusryhmässä (eli

sekä sunitinibi-

että lumelääkeryhmässä). Sytokiinirefraktaaria MRCC:tä koskeneessa vaiheen 2

tutkimuksessa 0,9 %:lla potilaista ilmeni hoitoon liittynyt kuolemaan johtanut sydäninfarkti.

Vaiheen 3 tutkimuksessa, johon osallistui aiemmin hoitoa saamattomia MRCC-potilaita, kuolemaan

johtaneita sydäntapahtumia ilmeni 0,6 %:lla

-interferonipotilaista,

mutta ei yhdelläkään

sunitinibipotilaalla (0 %). Vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksessa yhdellä sunitinibia saaneella

potilaalla (1 %) ilmeni hoitoon liittynyt kuolemaan johtanut sydämen vajaatoiminta.

Verisuonisto

Kohonnut verenpaine

Verenpaineen kohoaminen oli hyvin yleisesti raportoitu haittavaikutus kliinisissä tutkimuksissa.

Sunitinibiannosta pienennettiin tai sen anto keskeytettiin tilapäisesti noin 2,7 %:lla potilaista, joilla

todettiin hypertensio. Yhdenkään potilaan sunitinibihoitoa

ei lopetettu pysyvästi. Vaikeaa

hypertensiota (systolinen verenpaine > 200 mmHg tai diastolinen 110 mmHg) raportoitiin 4,7 %:lla

potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Verenpaineen kohoamista ilmoitettiin

noin 33,9 %:lla

potilaista, jotka saivat sunitinibia

aiemmin hoitamattomaan MRCC:hen, verrattuna 3,6 %:iin potilaista,

jotka saivat

-interferonia. Vaikeaa hypertensiota raportoitiin 12 %:lla aiemmin hoitamattomista

sunitinibipotilaista ja < 1 %:lla α-interferonipotilaista. Vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksessa

kohonnutta verenpainetta raportoitiin 26,5 %:lla potilaista sunitinibiryhmässä ja 4,9 %:lla

lumelääkeryhmässä. Vaikeaa hypertensiota ilmeni 10 %:lla sunitinibia saaneista haiman

NET -potilaista ja 3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Laskimoiden tromboemboliset tapahtumat

Hoitoon liittyneitä laskimoiden tromboembolisia tapahtumia ilmoitettiin

kliinisissä tutkimuksissa noin

1,0 %:lla sunitinibia saaneista potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien GIST ja RCC.

Vaiheen 3 GIST-tutkimuksessa laskimoiden tromboembolisia tapahtumia ilmeni seitsemällä

sunitinibia

saaneella potilaalla (3 %), mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneista: näistä 7 potilaasta

viidellä ilmeni vaikeusasteen 3 ja kahdella vaikeusasteen 1 tai 2 syvä laskimotukos. Näistä seitsemästä

GIST-potilaasta neljällä hoito lopetettiin heti, kun syvä laskimotukos oli havaittu.

Vaiheen 3 tutkimuksessa, joka koski aiemmin hoitamatonta MRCC:tä, laskimoiden tromboembolisia

tapahtumia ilmoitettiin

13:lla sunitinibia saaneella potilaalla (3 %). Kahdessa sytokiinirefraktaaria

MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa näitä tapahtumia ilmoitettiin

4 potilaalla (2 %). Näistä potilaista

yhdeksällä ilmeni keuhkoveritulppa: yksi tapaus oli vaikeusastetta 2 ja 8 tapausta vaikeusastetta 4.

Kahdeksalla näistä potilaista ilmeni syvä laskimotukos: 1 tapaus vaikeusastetta 1, 2 tapausta

vaikeusastetta 2, 4 tapausta vaikeusastetta 3 ja 1 tapaus vaikeusastetta 4. Sytokiinirefraktaaria

MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa lääkkeen anto tauotettiin yhdellä potilaalla, jolla oli

keuhkoveritulppa.

Aiemmin hoitamattomien MRCC-potilaiden

-interferoniryhmässä 6 potilaalla (2 %) ilmeni

laskimoiden tromboembolisia

tapahtumia: 1 potilaalla (< 1 %) ilmeni vaikeusasteen 3 syvä

laskimotukos ja 5 potilaalla (1 %) keuhkoveritulppa, kaikki vaikeusastetta 4.

Vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksessa laskimoiden tromboembolisia tapahtumia raportoitiin

1 potilaalla (1,2 %) sunitinibiryhmässä ja 5 potilaalla (6,1 %) lumelääkeryhmässä. Kahdella näistä

lumelääkettä saaneista potilaista oli syvä laskimotukos, toisella vaikeusastetta 2 ja toisella

vaikeusastetta 3.

Yhtään kuolemaan johtanutta tapausta ei ilmoitettu GIST-, MRCC- ja haiman

NET -myyntilupatutkimuksissa. Valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on havaittu

kuolemaan johtaneita tapauksia.

Vaiheen 3 tutkimuksissa keuhkoveritulppia ilmoitettiin noin 3,1 %:lla sunitinibia saaneista GIST-

potilaista ja noin 1,2 %:lla sunitinibia saaneista MRCC-potilaista. Vaiheen 3 haiman

NET -tutkimuksessa sunitinibia

saaneilla potilailla ei raportoitu keuhkoveritulppia. Harvoja

kuolemaan johtaneita tapauksia on havaittu markkinoille

tulon jälkeisessä seurannassa.

Sunitinibin

kliinisiin

tutkimuksiin

ei otettu mukaan potilaita, joilla oli ollut keuhkoveritulppa

edeltäneiden 12 kuukauden aikana.

Vaiheen 3 myyntilupatutkimuksissa keuhkotapahtumia (eli hengenahdistus, pleuraeffuusio,

keuhkoveritulppa tai keuhkoedeema) ilmoitettiin

noin 17,8 %:lla sunitinibia saaneista GIST-potilaista,

noin 26,7 %:lla sunitinibia saaneista MRCC-potilaista ja 12 %:lla sunitinibia

saaneista haiman

NET -potilaista.

Kliinisissä tutkimuksissa keuhkotapahtumia ilmoitettiin

noin 22,2 %:lla sunitinibia saaneista potilaista,

joilla oli kiinteä kasvain (mukaan lukien GIST ja MRCC).

Ruoansulatuselimistö

Haimatulehdusta on todettu melko harvoin (< 1 %) potilailla,

jotka saavat sunitinibihoitoa GIST:iin tai

MRCC:hen. Vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksessa ei raportoitu hoitoon liittyvää haimatulehdusta

(ks. kohta 4.4).

Vaiheen 3 GIST-tutkimuksessa ilmeni kuolemaan johtanut ruoansulatuskanavan verenvuoto

0,98 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Maksa ja sappi

Maksan toimintahäiriöitä

on raportoitu. Näitä voivat olla maksan toimintakokeiden poikkeavuudet,

hepatiitti tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Iho ja ihonalainen kudos

Pyoderma gangrenosum -tapauksia on raportoitu. Nämä tapaukset yleensä korjautuivat, kun

sunitinibin anto keskeytettiin (ks. myös kohta 4.4).

Luusto, lihakset ja sidekudos

Joissakin tapauksissa on ilmoitettu myopatiaa ja/tai rabdomyolyysiä, joista osaan liittyi

akuutti

munuaisten vajaatoiminta. Potilasta, jolla ilmenee lihastoksisuuden merkkejä tai oireita, tulee hoitaa

tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti (ks. kohta 4.4).

On ilmoitettu fistelimuodostustapauksia,

joihin on joskus liittynyt kasvaimen nekroosia ja regressiota.

Osa tapauksista on johtanut kuolemaan (ks. kohta 4.4).

Sunitinibilla hoidetuilla

potilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista

ilmeni potilailla,

joilla oli leukaluun osteonekroosin tunnettuja riskitekijöitä; näitä olivat erityisesti

altistus laskimonsisäisesti annetuille bisfosfonaateille ja/tai aiemmat invasiivisia hoitotoimenpiteitä

vaatineet hammassairaudet (ks. myös kohta 4.4).

Tutkimukset

Tiedot ei-kliinisistä (in vitro ja in vivo) tutkimuksista, joissa käytettiin ihmiselle suositeltua suurempia

annoksia, osoittavat, että sunitinibi

pystyy estämään sydämen aktiopotentiaalin repolarisaatiota

(johtaen esim. QT-ajan pitenemiseen).

QTc-aika piteni yli 500 ms:iin 0,5 %:lla tutkimushenkilöistä,

ja QT-aika muuttui lähtötilanteesta yli

60 ms 1,1 %:lla niistä 450 potilaasta, joilla oli kiinteä kasvain. Näitä molempia parametrejä pidetään

mahdollisesti merkittävinä muutoksina. Sunitinibin on osoitettu pidentävän QTcF-aikaa (Friderician

menetelmällä korjattu QT-aika) pitoisuuksilla,

jotka ovat hoitopitoisuuksiin nähden noin

kaksinkertaisia.

QTc-ajan pitenemistä on analysoitu 24 potilaan tutkimuksessa. Potilaat olivat 20–87-vuotiaita ja heillä

oli pitkälle edennyt syöpä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että sunitinibi vaikutti QTc-aikaan

(määritelmä: lumeryhmän tietojen suhteen korjattu keskimuutos > 10 ms, 90 %:n luottamusvälin [lv]

yläraja > 15 ms) hoitopitoisuuksilla (päivä 3), kun tiedot korjattiin samana päivänä ennen annostelua

mitattujen lähtötasotietojen suhteen (within-day baseline correction). Sunitinibi vaikutti QTc-aikaan

myös hoitopitoisuuden

ylittävillä

pitoisuuksilla (päivä 9), kun tiedot korjattiin lähtötasotietojen

suhteen molemmilla korjausmenetelmillä. Yhdenkään potilaan QTc-arvo ei ollut > 500 ms. Päivänä 3

havaittiin QTcF-aikaan kohdistuva vaikutus 24 tuntia annostelun jälkeen (eli ajankohtana, jolloin

plasman lääkepitoisuus on oletettavasti hoitotasolla suositeltuja 50 mg:n aloitusannoksia käytettäessä),

kun tiedot korjattiin samana päivänä mitattujen lähtötasotietojen suhteen. Tämän löydöksen kliininen

merkitys on kuitenkin epäselvä.

Kun potilaita arvioitiin kattavilla perättäisillä EKG-mittauksilla ajankohtina, jolloin sunitinibialtistus

oli hoitotasolla tai hoitotasoa suurempi, yhdellekään potilaalle arviointikelpoisessa ryhmässä tai

hoitoaikeen mukaisessa (ITT) ryhmässä ei kehittynyt vaikeaksi luokiteltavaa QTc-ajan pitenemistä (eli

vähintään vaikeusaste 3, Common Terminology Criteria for Adverse Events -kriteerien [CTCAE]

versio 3.0).

Plasman hoitopitoisuuksilla QTcF-ajan (Friderician korjausmenetelmä) maksimikeskimuutos

lähtötilanteesta oli 9 ms (90 % lv 15,1 ms). Kun pitoisuudet olivat noin kaksinkertaiset

hoitopitoisuuksiin

nähden, QTcF-ajan maksimimuutos lähtötilanteesta oli 15,4 ms (90 % lv 22,4 ms).

Positiivisena vertailuaineena käytetyllä moksifloksasiinilla (400 mg) QTcF-ajan maksimikeskimuutos

lähtötilanteesta oli 5,6 ms. QTc-ajan piteneminen ei ylittänyt vaikeusastetta 2 (CTCAE-kriteerien

versio 3.0) yhdelläkään tutkimushenkilöllä (ks. kohta 4.4).

Pitkän aikavälin turvallisuus MRCC:ssä

Sunitinibin

pitkän aikavälin turvallisuutta analysoitiin 9 päättyneestä kliinisestä tutkimuksesta, joissa

sunitinibia

käytettiin MRCC-potilaiden ensilinjan hoitona tai bevasitsumabi- tai sytokiinirefraktaarissa

taudissa. Tutkimuksissa oli mukana yhteensä 5 739 potilasta, joista 807 (14 %) sai hoitoa vähintään

2 vuotta ja enintään 6 vuotta. Pitkäaikaista sunitinibihoitoa saaneilla 807 potilaalla useimmat hoitoon

liittyneet haittatapahtumat ilmenivät alun perin ensimmäisten 6 kuukauden – 1 vuoden aikana, minkä

jälkeen haittatapahtumien esiintyvyys vakiintui tai väheni ajan myötä. Poikkeuksena oli kilpirauhasen

vajaatoiminta, jonka esiintyvyys lisääntyi vähitellen ajan kuluessa ja uusia tapauksia ilmeni koko

6 vuoden ajanjaksolla. Pitkäaikaiseen sunitinibihoitoon

ei näyttänyt liittyvän uudentyyppisiä hoitoon

liittyneitä haittapahtumia.

Pediatriset potilaat

Sunitinibin

turvallisuusprofiili

perustuu ensimmäisen vaiheen annosmääritystutkimukseen, toisen

vaiheen avoimeen tutkimukseen, ensimmäisen/toisen vaiheen yksihaaraiseen tutkimukseen ja

julkaisuihin,

kuten seuraavassa on kuvattu.

Vaiheen 1 annoshakututkimukseen, jossa sunitinibi

annettiin suun kautta, osallistui 35 potilasta.

Näistä oli 30 lapsipotilaita (ikä: 3–17 vuotta) ja 5 nuoria aikuispotilaita (ikä 18–21 vuotta), joilla oli

hoitoresistenttejä kiinteitä kasvaimia. Suurimmalla osalla potilaista primaaridiagnoosina

aivokasvain. Kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla ilmeni haittavaikutuksia; useimmat

haitat olivat vaikeita (vaikeusaste ≥ 3) ja niihin liittyi

sydäntoksisuutta. Yleisimmät

haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus, neutropenia, väsymys ja ALAT-

arvon nousu. Sydänhaittojen riski vaikutti olevan suurempi pediatrisilla potilailla,

jotka ovat

aikaisemmin altistuneet sydämen alueen sädehoidolle tai antrasykliineille, kuin näille tekijöille

altistumattomilla lapsipotilailla. Näillä pediatrisilla potilailla, jotka eivät olleet altistuneet aiemmin

antrasykliineille tai sydämen alueen sädehoidolle, on tunnistettu suurin siedetty annos (maximum

tolerated dose, MTD) (ks. kohta 5.1).

Toisen vaiheen avoimessa tutkimuksessa oli mukana 29 potilasta, joista 27 oli lapsipotilaita (ikä: 3–

16 vuotta) ja 2 nuoria aikuispotilaita (ikä: 18–19 vuotta). Potilailla oli uusiutuva/etenevä/refraktaarinen

korkea-asteinen gliooma tai ependymooma. Kummassakaan ryhmässä ei ilmennyt vaikeusasteen 5

haittavaikutuksia. Yleisimmät (≥ 10 %) hoitoon liittyneet haittatapahtumat olivat neutrofiilimäärän

pieneneminen (6 potilaalla [20,7 %]) ja kallonsisäinen verenvuoto (3 potilaalla [10,3 %]).

Ensimmäisen/toisen vaiheen yksihaaraisessa tutkimuksessa oli mukana 6 pediatrista potilasta (ikä:

13–16 vuotta), joilla oli edennyt inoperaabeli GIST. Yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli,

pahoinvointi,

valkosolumäärän pieneneminen, neutropenia ja päänsärky. Kutakin haittaa ilmeni

3 potilaalla (50,0 %) ja ne olivat pääasiassa vaikeusastetta 1 tai 2. Neljällä potilaalla 6:sta (66,7 %)

ilmeni hoitoon liittyneitä vaikeusasteen 3–4 haittatapahtumia (vaikeusasteen 3 hypofosfatemiaa,

neutropeniaa ja trombosytopeniaa kutakin yhdellä potilaalla ja vaikeusasteen 4 neutropeniaa yhdellä

potilaalla). Tässä tutkimuksessa ei raportoitu vakavia haittatapahtumia (SAE) eikä vaikeusasteen 5

haittavaikutuksia. Sekä tässä kliinisessä tutkimuksessa että julkaisuissa turvallisuusprofiili

yhdenmukainen aikuisten turvallisuusprofiilin kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

4.9

Yliannostus

Sunitinib Mylanin yliannostukselle ei ole spesifistä vastalääkettä, joten potilaalle tulee antaa yleistä

elintoimintoja tukevaa hoitoa. Imeytymätön lääkeaine voidaan tarvittaessa poistaa elimistöstä

oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. Yliannostustapauksia on raportoitu. Joihinkin tapauksiin liittyi

sunitinibin tunnetun turvallisuusprofiilin

mukaisia haittavaikutuksia.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin

estäjät, ATC-koodi: L01XE04

Vaikutusmekanismi

Sunitinibi

estää useita reseptorityrosiinikinaaseja (RTK), jotka osallistuvat kasvaimen kasvuun,

neoangiogeneesiin ja syövän metastasointiin. Sunitinibi

on tunnistettu lääkeaineeksi, joka estää

verihiutalekasvutekijän

reseptoreita (PDGFRα ja PDGFRβ), endoteelikasvutekijän reseptoreita

(VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), kantasolutekijän reseptoria (KIT), Fms-tyyppistä tyrosiinikinaasi-

3:a (FLT3), kantasoluryhmiä stimuloivan kasvutekijän reseptoria (CSF-1R) ja gliasolulinjasta saadun

neurotrofisen tekijän reseptoria (RET). Sunitinibin

päämetaboliitin voimakkuus on ollut

biokemiallisissa ja solukokeissa samaa luokkaa kuin sunitinibilla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Sunitinibin

kliinistä turvallisuutta ja tehoa on tutkittu GIST-potilailla,

jotka olivat resistenttejä

imatinibille (sairaus eteni imatinibihoidon aikana tai sen jälkeen); potilailla, jotka olivat intolerantteja

imatinibille (imatinibihoidon

aikana ilmennyt merkittävä toksisuus esti imatinibin

käytön jatkamisen);

MRCC-potilailla ja potilailla,

joilla oli inoperaabeli haiman NET.

Teho perustuu GIST:ssa taudin etenemiseen kuluvaan aikaan (TTP) ja elossaolotulosten

paranemiseen, aiemmin hoitamattomassa MRCC:ssa etenemättömyysaikaan (PFS),

sytokiinirefraktaarissa MRCC:ssa objektiiviseen vasteprosenttiin (ORR) ja haiman NET:ssa PFS-

aikaan.

Gastrointestinaaliset stroomakasvaimet

Ensimmäiseen avoimeen annoshakututkimukseen osallistui GIST-potilaita, joiden imatinibihoito

(mediaaniannos enintään 800 mg/vrk) oli resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut.

Tutkimukseen otettiin mukaan 97 potilasta, jotka saivat erisuuruisia annoksia erilaisissa hoito-

ohjelmissa. Heistä 55 potilasta sai 50 mg suositellun hoito-ohjelman mukaan (4 viikkoa hoitoa,

2 viikon tauko, ns. hoito-ohjelma 4/2).

Tässä tutkimuksessa mediaaniaika taudin etenemiseen oli 34,0 viikkoa (95 % lv 22,0; 46,0).

Vaiheen 3 satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun ja lumekontrolloituun sunitinibitutkimukseen

otettiin GIST-potilaita, jotka olivat intolerantteja imatinibille

tai joiden tauti oli edennyt

imatinibihoidon (mediaaniannos enintään 800 mg/vrk) aikana tai sen jälkeen. Tutkimuksen

312 potilasta satunnaistettiin (2:1) saamaan suun kautta joko 50 mg sunitinibia tai lumelääkettä kerran

vuorokaudessa hoito-ohjelmalla

4/2, kunnes tauti eteni tai potilas lopetti tutkimuksen muusta syystä

(potilaista 207 sai sunitinibia

ja 105 lumelääkettä). Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli aika taudin

etenemiseen (= TTP; määritelmän mukaan aika satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisesti

todennettuun taudin etenemishetkeen). Etukäteen suunnitellun välianalyysin tekohetkellä TTP-ajan

mediaani oli sunitinibiryhmässä 28,9 viikkoa (95 % lv 21,3; 34,1) tutkijan arvioimana ja 27,3 viikkoa

(95 % lv 16,0; 32,1) riippumattoman seurantaryhmän arvioimana, mikä on tilastollisesti merkitsevästi

pitempi kuin lumelääkeryhmän 5,1 viikkoa (95 % lv 4,4; 10,1) tutkijan arvioimana ja 6,4 viikkoa

(95 % lv 4,4; 10,0) riippumattoman seurantaryhmän arvioimana. Ero kokonaiselossaolotuloksissa oli

tilastollisesti

sunitinibin eduksi (riskitiheyksien suhde [HR]: 0,491 [95 % lv 0,290; 0,831);

kuolemanriski oli lumelääkeryhmässä 2 kertaa suurempi kuin sunitinibiryhmässä.

Tehon ja turvallisuuden välianalyysin jälkeen sokkoutus purettiin tutkimuksen riippumattoman

tietojen seurantatoimikunnan suosituksesta ja lumelääkeryhmän potilaille tarjottiin avointa

sunitinibihoitoa.

Yhteensä 255 potilasta sai sunitinibia tutkimuksen avoimessa vaiheessa, mukaan lukien ne

99 potilasta, jotka saivat ensin lumelääkettä.

Ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien analyysit tutkimuksen avoimessa vaiheessa vahvistivat

välianalyysissä saadut tulokset, kuten taulukossa 2 on esitetty.

Taulukko 2. GIST – yhteenveto tehon päätetapahtumista (ITT-populaatio)

Kaksoissokkoutettu hoito

a

Mediaani (95 % lv)

Riskitiheyksien suhde

Lume-

lääkkeestä

sunitinibiin

siirtyne e t

b

Päätetapahtuma

Sunitinibi

Lumelääke

(95 % lv)

p-arvo

Ensisijainen

TTP (viikkoa)

Välianalyysi

27,3 (16,0;

32,1)

6,4 (4,4; 10,0)

0,329 (0,233;

0,466)

< 0,001

Lopullinen

26,6 (16,0;

32,1)

6,4 (4,4; 10,0)

0,339 (0,244;

0,472)

< 0,001

10,4 (4,3;

22,0)

Toissijainen

PFS (viikkoa)

Välianalyysi

24,1 (11,1;

28,3)

6,0 (4,4; 9,9)

0,333 (0,238;

0,467)

< 0,001

Lopullinen

22,9 (10,9;

28,0)

6,0 (4,4; 9,7)

0,347 (0,253:

0,475)

< 0,001

ORR (%)

Välianalyysi

6,8 (3,7; 11,1)

0 (-)

ei oleellinen

0,006

Lopullinen

6,6 (3,8; 10,5)

0 (-)

ei oleellinen

0,004

10,1 (5,0;

17,8)

OS (viikkoa)

Välianalyysi

0,491 (0,290;

0,831)

0,007

Lopullinen

72,7 (61,3;

83,0)

64,9 (45,7;

96,0)

0,876 (0,679;

1,129)

0,306

Lyhenteet: lv = luottamusväli, ITT = hoitoaikeen mukainen, ORR = objektiivinen vasteprosentti, OS =

kokonaiselossaoloaika, PFS = etenemättömyysaika, TTP = aika taudin etenemiseen.

Kaksoissokkoutetun hoidon tulokset perustuvat ITT-populaatioon ja keskitetyn radiologisen arvioinnin

mittaustuloksiin.

Tehoa koskevat tulokset 99 potilaalta, jotka siirtyivät lumelääkeryhmästä sunitinibiryhmään sokkoutuksen

purkamisen jälkeen. Hoidon vaihtamishetki asetettiin uudeksi lähtötasohetkeksi, ja tehoanalyysit perustuivat tutkijan

arviointiin.

Välianalyysin PFS-luvut on päivitetty alkuperäisten tulosten uudelleenlaskennan perusteella.

ORR-tulokset kuvaavat, miten suuri prosenttiosuus potilaista sai vahvistetusti vasteen (lv 95 %).

Mediaania ei vielä saavutettu, koska tiedonkeruu oli kesken.

Kokonaiselossaoloajan mediaani ITT-populaatiossa oli sunitinibiryhmässä 72,7 viikkoa ja

lumelääkeryhmässä 64,9 viikkoa (HR: 0,876, 95 % lv 0,679; 1,129, p = 0,306). Tässä analyysissä

lumelääkeryhmässä ovat mukana potilaat, jotka myöhemmin siirtyivät avoimeen sunitinibihoitoon.

Aiemmin hoitamaton metastasoitunut munuaissolukarsinooma

Vaiheen 3 satunnaistetussa kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa arvioitiin

sunitinibin tehoa ja

turvallisuutta verrattuna α-interferoniin potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton MRCC. 750 potilasta

satunnaistettiin 1:1 saamaan joko sunitinibia toistuvissa 6 viikon hoitosykleissä (50 mg/vrk suun

kautta 4 viikon ajan ja sitten 2 viikon hoitotauko, hoito-ohjelma 4/2), tai α-interferonia (3 milj.

yksikköä ihon alle viikolla 1, 6 milj. yksikköä viikolla

2, 9 milj. yksikköä viikolla 3 ja sen jälkeen

kolmena ei-perättäisenä päivänä joka viikko).

Hoidon keston mediaani oli 11,1 kk (vaihteluväli:

0,4–46,1) sunitinibiryhmässä ja 4,1 kk (vaihteluväli:

0,1–45,6) α-interferoniryhmässä. Sunitinibia saaneista potilaista 23,7 %:lla esiintyi vakavia hoitoon

liittyviä haittatapahtumia ja α-interferonia saaneista potilaista 6,9 %:lla. Silti haittatapahtumia takia

hoidon keskeytti sunitinibipotilaista 20 % ja α-interferonipotilaista 23 %. Hoito tauotettiin

202 sunitinibipotilaalla (54 %) ja 141 α-interferonipotilaalla (39 %). Annoksen pienennyksiä oli

194 sunitinibipotilaalla (52 %) ja 98 α-interferonipotilaalla (27 %). Potilaita hoidettiin taudin

etenemiseen saakka tai kunnes he vetäytyivät tutkimuksesta. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli

PFS. Etukäteen suunniteltu välianalyysi osoitti, että sunitinibilla saatava hyöty oli tilastollisesti

merkitsevästi parempi kuin α-interferonilla. Tässä tutkimuksessa PFS-ajan mediaani oli

sunitinibiryhmässä 47,3 viikkoa verrattuna 22,0 viikkoon α-interferoniryhmässä: HR oli 0,415 (95 %

lv 0,320; 0,539, p-arvo < 0,001). Muita päätetapahtumia olivat ORR, OS ja turvallisuus. Keskitetty

radiologinen arviointi lopetettiin ensisijaisen päätetapahtuman saavuttamisen jälkeen.

Loppuanalyysissä ORR oli tutkijan arvioimana 46 % (95 % lv 41%; 51 %) sunitinibiryhmässä ja

12,0 % (95 % lv 9%; 16 %) α-interferoniryhmässä (p < 0,001).

Elossaoloaika sunitinibiryhmässä oli pidempi kuin α-interferoniryhmässä. OS-ajan mediaani oli

114,6 viikkoa sunitinibiryhmässä (95 % lv 100,1; 142,9) ja 94,9 viikkoa α-interferoniryhmässä (95 %

lv 77,7; 117,0): riskitiheyksien suhde oli 0,821 (95 % lv 0,673; 1,001, p = 0,0510, stratifioimaton log-

rank-testi).

Yhteenveto ITT-ryhmän PFS- ja OS-ajoista (määritetty keskitetyssä radiologisessa arvioinnissa) on

esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3. Aiemmin hoitamaton MRCC – yhteenveto tehon päätetapahtumista (ITT-

populaatio)

Yhteenveto etenemättömyystuloksista

Sunitinibi

(N = 375)

IFN-α

(N = 375)

Tauti ei edennyt, potilas elossa [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Taudin eteneminen tai kuolema [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (viikkoa)

Kvartiili (95 % lv)

25 %

22,7 (18,0; 34,0)

10,0 (7,3; 10,3)

50 %

48,3 (46,4; 58,3)

22,1 (17,1; 24,0)

75 %

84,3 (72,9; 95,1)

58,1 (45,6; 82,1)

Stratifioimaton analyysi

Riskitiheyksien suhde (sunitinibi

vs. IFN-α)

0,5268

Riskitiheyksien suhteen 95 % lv

(0,4316; 0,6430)

p-arvo

< 0,0001

Yhteenveto kokonaiselossaolotuloksista

Potilaan ei tiedetä kuolleen [n (%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

Havaittu kuolema [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (viikkoa)

Kvartiili (95 % lv)

25 %

56,6 (48,7; 68,4)

41,7 (32,6; 51,6)

50 %

114,6 (100,1; 142,9)

94,9 (77,7; 117,0)

75 %

ei ol. (ei ol.; ei ol.)

ei ol. (ei ol.; ei ol.)

Stratifioimaton analyysi

Riskitiheyksien suhde (sunitinibi

vs. IFN-α)

0,8209

Riskitiheyksien suhteen 95 % lv

(0,6730; 1,0013)

p-arvo

0,0510

Lyhenteet: lv = luottamusväli, INF-α = α-interferoni, ITT = hoitoaikeen mukainen, N = potilaiden lukumäärä, ei

ole. = ei oleellinen, OS = kokonaiselossaoloaika, PFS = etenemättömyysaika.

2-suuntainen log-rank-testi.

Sytokiinirefraktaari metastasoitunut munuaissolukarsinooma

Vaiheen 2 sunitinibitutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat resistenttejä aiemmalle

sytokiinihoidolle interleukiini-2:lla tai α-interferonilla. Tutkimuksen 63 potilasta saivat 50 mg:n

sunitinibialoitusannoksen

suun kautta kerran vuorokaudessa 4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen

pidettiin 2 viikon hoitotauko. Koko hoitosyklin

kesto oli siis 6 viikkoa (hoito-ohjelma 4/2). Tehon

ensisijainen päätetapahtuma oli ORR arvioituna RECIST-kriteereillä (Response Evaluation Criteria in

Solid Tumours).

Tässä tutkimuksessa objektiivinen

vasteprosentti oli 36,5 % (95 % lv 24,7 %; 49,6 %) ja TTP-ajan

mediaani oli 37,7 viikkoa (95 % lv 24,0; 46,4).

Näiden tulosten vahvistamiseksi tehtiin avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus,

jossa arvioitiin

sunitinibin tehoa ja turvallisuutta MRCC-potilailla,

jotka olivat resistenttejä aiemmalle

sytokiinihoidolle. 106 potilasta sai ainakin yhden 50 mg:n sunitinibiannoksen hoito-ohjelmalla

4/2.

Tässä tutkimuksessa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli ORR. Toissijaisia päätetapahtumia olivat

TTP, vasteen kesto (DR) ja OS.

Tässä tutkimuksessa ORR oli 35,8 % (95 % lv 26,8 %; 47,5 %). DR- ja OS-aikojen mediaaneja ei

vielä saavutettu.

Haiman neuroendokriiniset kasvaimet

Vaiheen 2 supportiivisessa, avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin

sunitinibin tehoa ja

turvallisuutta monoterapiana annoksella 50 mg vuorokaudessa hoito-ohjelmalla

4/2 potilailla,

joilla oli

inoperaabeli haiman NET. Haiman saarekesolukasvainta sairastavien 66 potilaan kohortissa

vasteprosentti (ensisijainen päätetapahtuma) oli 17 %.

Vaiheen 3 kansainvälisessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa

monikeskusavaintutkimuksessa sunitinibia tutkittiin

monoterapiana potilailla,

joilla oli inoperaabeli

haiman NET.

Potilailla tuli olla todennettu, RECIST-kriteerien perusteella todettu taudin eteneminen edeltävän

12 kuukauden aikana. Heidät satunnaistettiin (1:1) saamaan joko 37,5 mg sunitinibia kerran

vuorokaudessa ilman suunniteltua taukoa (N = 86) tai lumelääkettä (N = 85).

Ensisijainen tavoite oli verrata sunitinibia saaneiden potilaiden PFS-aikaa lumelääkeryhmän potilaiden

tietoihin. Muita päätetapahtumia olivat OS, ORR, potilaiden raportoimat hoitotulokset (PRO-

muuttujat) ja lääkkeen turvallisuus.

Sunitinibi- ja lumelääkeryhmien potilaiden demografiset taustatiedot olivat vertailukelpoisia. Lisäksi

49 %:lla sunitinibiryhmän

ja 52 %:lla lumelääkeryhmän potilaista oli toimimattomia kasvaimia, ja

molemmissa tutkimusryhmissä 92 %:lla potilaista oli maksametastaaseja.

Somatostatiinianalogien käyttö oli tutkimuksessa sallittua.

Yhteensä 66 % sunitinibiryhmän ja 72 % lumelääkeryhmän potilaista oli saanut systeemistä hoitoa

ennen tutkimusta. Lisäksi 24 % sunitinibipotilaista ja 22 % lumelääkeryhmän potilaista oli saanut

somatostatiinianalogeja.

Sunitinibilla saavutettiin kliinisesti merkittävä hyöty tutkijoiden arvioimassa PFS-ajassa

lumelääkkeeseen verrattuna. Sunitinibiryhmässä PFS-ajan mediaani oli 11,4 kk ja lumelääkeryhmässä

5,5 kk [riskitiheyksien suhde 0,418 (95 % lv 0,263; 0,662), p-arvo = 0,0001]. Tulokset olivat

samankaltaiset, kun taudin eteneminen määritettiin tutkijan suorittamien kasvaimen mittausten ja

RECIST-kriteerien perusteella (johdettu kasvainvasteen arviointi). Tämä esitetään taulukossa 4.

Riskitiheyksien suhde osoittautui sunitinibia suosivaksi kaikissa lähtötilanteen ominaisuuksien

mukaan arvioiduissa alaryhmissä, myös analyysissä, joka perustui edeltävien systeemisten hoitojen

lukumäärään. Sunitinibiryhmän potilaista 29 ja lumelääkeryhmän potilaista 24 ei ollut saanut

edeltävää systeemistä hoitoa. Näiden potilaiden kohdalla etenemättömyysajan riskitiheyksien suhde oli

0,365 (95 % lv 0,156; 0,857), p = 0,0156. Samalla tavoin sunitinibiryhmän

57 potilaan (mukana

28 potilasta, jotka olivat saaneet yhden edeltävän systeemisen hoidon, ja 29 potilasta, jotka olivat

saaneet vähintään 2 edeltävää systeemistä hoitoa) ja lumelääkeryhmän 61 potilaan (mukana

25 potilasta, jotka olivat saaneet yhden edeltävän systeemisen hoidon, ja 36 potilasta, jotka olivat

saaneet vähintään 2 edeltävää systeemistä hoitoa) PFS-riskitiheyksien suhde oli 0,456 (95 % lv 0,264;

0,787), p = 0,0036.

Tuloksista tehtiin PFS-tulosten herkkyysanalyysi, jossa taudin eteneminen perustui tutkijan

raportoimiin kasvaimen mittauksiin ja jossa kaikki tutkittavat, jotka suljettiin pois arvioinnista muusta

syystä kuin tutkimuksen päättymisen vuoksi, katsottiin PFS-tapahtumiksi. Tämän analyysin avulla

saatu konservatiivinen arvio sunitinibin

hoitotehosta tuki ensisijaisen analyysin tuloksia, ja

riskitiheyksien suhde oli 0,507 (95 % lv 0,350; 0,733), p = 0,000193. Haiman NET -avaintutkimus

keskeytettiin ennenaikaisesti riippumattoman tietojenseurantatoimikunnan suosituksesta, ja

ensisijainen päätetapahtuma perustui tutkijan arviointiin.

Molemmat tekijät ovat voineet vaikuttaa

hoitotehon arvioihin.

Tutkijan arvioon perustuvien PFS-tulosten systemaattisen virheen poissulkemiseksi kuvista tehtiin

sokkoutettu keskitetty riippumaton arviointi. Tämä arviointi tukee tutkijoiden arviota, kuten

taulukossa 4 on esitetty.

Taulukko 4. – Tehoa kuvaavat tulokset vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksesta

Tehoa kuvaava muuttuja

Sunitinibi

(N = 86)

Lumelääke

(N = 85)

Riski-

tiheyksien

suhde

(95 % lv)

p-arvo

Etenemättömyysaika [mediaani, kk

(95 % lv)] tutkijan arvion mukaan

11,4

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

0,418

(0,263; 0,662)

0,0001

Etenemättömyysaika [mediaani, kk

(95 % lv)] johdetun kasvainvasteen

arvioinnin perusteella (perustuu

tutkijoiden tekemiin

kasvainmittauksiin

ja RECIST-

kriteereihin)

12,6

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

0,401

(0,252; 0,640)

0,000066

Etenemättömyysaika [mediaani, kk

(95 % lv)], perustuu sokkoutettuun,

riippumattomaan ja keskitettyyn

kasvainten arviointiin

12,6

(11,1; 20,6)

(3,8; 7,2)

0,315

(0,181; 0,546)

0,000015

Kokonaiselossaoloaika [5 v seuranta]

[mediaani, kk (95 % lv)]

38,6

(25,6; 56,4)

29,1

(16,4; 36,8)

0,730

(0,504; 1,057)

0,0940

Objektiivinen vasteprosentti

[%, (95 % lv)]

(3,2; 15,4)

ei oleellinen

0,0066

Lyhenteet: lv= luottamusväli, N = potilaiden lukumäärä, haiman NET = haiman neuroendokriiniset kasvaimet,

RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours.

2-suuntainen stratifioimaton log-rank-testi

Fisherin eksakti testi

Kuva 1. Vaiheen 3 haiman NET -tutkimuksen etenemättömyysajan Kaplan–Meier-kuvaaja

Lyhenteet: lv = luottamusväli, N = potilaiden lukumäärä, haiman NET = haiman neuroendokriiniset kasvaimet.

Kokonaiselossaolotulokset eivät olleet valmiit tutkimuksen päättyessä [sunitinibiryhmässä 20,6 kk

(95 % lv 20,6; ei saavutettu), lumelääkeryhmässä ei saavutettu (95 % lv 15,5; ei saavutettu),

riskitiheyksien suhde 0,409 (95 % lv 0,187; 0,894), p = 0,0204]. Sunitinibiryhmässä oli 9 kuolemaa ja

lumelääkeryhmässä 21.

Taudin edetessä potilaiden sokkoutus purettiin ja lumelääkettä saaneille potilaille tarjottiin

mahdollisuutta saada avointa sunitinibihoitoa erillisessä jatkotutkimuksessa. Kun tutkimus

keskeytettiin ennenaikaisesti, edelleen mukana olleiden potilaiden sokkoutus purettiin ja heille

tarjottiin mahdollisuutta saada avointa sunitinibihoitoa jatkotutkimuksessa. Yhteensä 59 potilasta

lumelääkeryhmän 85 potilaasta (69,4 %) siirtyi sunitinibihoitoon

taudin edettyä tai sokkoutuksen

purkamisen yhteydessä tutkimuksen päättyessä. Jatkotutkimuksessa 5 vuoden seurannan jälkeen

todettu kokonaiselossaolon riskitiheyksien suhde oli 0,730 (95 % lv 0,504; 1,057).

EORTC QLQ-C-30 -kyselylomakkeeseen (European Organization for Research and Treatment of

Cancer Quality of Life Questionnaire) perustuvat tulokset osoittivat, että yleinen terveyteen liittyvä

elämänlaatu ja 5 toiminnallista osa-aluetta (fyysinen, rooliin liittyvä, kognitiivinen, emotiaalinen ja

sosiaalinen) säilyivät sunitinibipotilailla samana verrattuna lumelääkepotilaisiin

ja oireiset

haittavaikutukset olivat vähäisiä.

Vaiheen 4 kansainvälisessä, yksihaaraisessa, avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin

sunitinibin tehoa ja turvallisuutta potilailla,

joilla oli etenevä, pitkälle edennyt/metastasoitunut, hyvin

erilaistunut, inoperaabeli haiman NET.

106 potilasta (61 potilasta aiemmin hoitamattomien kohortissa ja 45 potilasta myöhemmän hoitolinjan

kohortissa) sai 37,5 mg sunitinibia kerran vuorokaudessa suun kautta päivittäin ilman taukoja.

Tutkijan arvioiman etenemättömyysajan mediaani oli 13,2 kk sekä koko potilasjoukossa (95 % lv

10,9; 16,7) että aiemmin hoitamattomien kohortissa (95 % lv 7,4; 16,8).

Pediatriset potilaat

Sunitinibin

käytöstä pediatrisilla potilailla on vain vähän kokemusta (ks. kohta 4.2).

Vaiheen 1 annoshakututkimukseen, jossa sunitinibi

annettiin suun kautta, osallistui 35 potilasta. Näistä

30 oli lapsipotilaita (ikä: 3–17 vuotta) ja 5 nuoria aikuispotilaita (ikä: 18–21 vuotta), joilla oli

hoitoresistenttejä kiinteitä kasvaimia. Suurimmalla osalla potilaista primaaridiagnoosina

aivokasvain. Tutkimuksen ensimmäisessä osassa havaittiin annosta rajoittavaa sydäntoksisuutta.

Tämän vuoksi tutkimusta muutettiin siten, että siitä suljettiin pois mahdollisesti sydäntoksiselle

hoidolle (mukaan lukien antrasykliineille) tai sydämen alueen sädehoidolle aikaisemmin altistuneet

potilaat. Tutkimuksen toisessa osassa, jonka potilaat olivat saaneet aiemmin syöpähoitoa mutta heillä

ei ollut sydäntoksisuuden riskitekijöitä, sunitinibihoito

oli yleensä siedettyä ja kliinisesti hallittavissa

annoksella 15 mg/m

vuorokaudessa (MTD) hoitoohjelmalla 4/2. Yksikään tutkittavista ei saanut

täydellistä eikä osittaista hoitovastetta. Kuudella potilaalla (17 %) todettiin taudin etenemisen

pysähtyneen. Yhdellä GIST-potilaalla, joka otettiin tutkimukseen mukaan annostasolla 15 mg/m

, ei

saatu näyttöä hoidon hyödystä. Havaitut haittavaikutukset olivat kaiken kaikkiaan samanlaisia kuin

aikuisilla (ks. kohta 4.8).

Toisen vaiheen avoimessa tutkimuksessa oli mukana 29 potilasta, joista 27 oli lapsipotilaita (ikä:

3–16 vuotta) ja 2 nuoria aikuispotilaita (ikä: 18–19 vuotta). Potilailla oli korkea-asteinen gliooma

tai ependymooma. Tutkimus lopetettiin tutkimussuunnitelmaan sisältyneeseen välianalyysiin,

koska tauti ei pysynyt hallinnassa. PFS:n mediaani oli 2,3 kuukautta korkea-asteisen gliooman

ryhmässä ja 2,7 kuukautta ependymoomaryhmässä. Kokonaiseloonjäämisen mediaani oli 5,1

kuukautta korkea-asteisen gliooman ryhmässä ja 12,3 kuukautta ependymoomaryhmässä.

Yhdistettäessä em. ryhmien potilaiden tulokset yleisimmin (≥ 10 %) raportoidut hoitoon liittyneet

haittatapahtumat olivat neutrofiilimäärän pieneneminen (6 potilaalla [20,7 %]) ja kallonsisäinen

verenvuoto (3 potilaalla [10,3 %]) (ks. kohta 4.8).

Näyttö ensimmäisen/toisen vaiheen tutkimuksesta, jossa oli mukana 6 pediatrista GIST-potilasta (ikä:

13–16 vuotta; sunitinibin annostus 15–30 mg/m

vuorokaudessa suun kautta hoito-ohjelmalla

4/2),

sekä saatavilla olleista julkaistuista tiedoista (20 pediatrista tai nuorta aikuista GIST-potilasta) osoitti,

että sunitinibihoito

johti taudin stabiloitumiseen 18 potilaalla 26:sta (69,2 %) joko imatinibihoidon

epäonnistumisen tai intoleranssin kehittymisen jälkeen (16 potilaalla 21:stä stabiili tauti) tai uuden

taudin kehittymisen (de novo) / leikkauksen jälkeen (2 potilaalla 5:stä stabiili tauti). Tässä

ensimmäisen/toisen vaiheen tutkimuksessa stabiili tauti todettiin 3 potilaalla 6:sta (1 potilas oli saanut

imatinibia neoadjuvanttihoitona) ja taudin eteneminen 3 potilaalla 6:sta (1 potilas oli saanut imatinibia

adjuvanttihoitona). Samassa tutkimuksessa 4 potilaalla 6:sta (66,7 %) ilmeni hoitoon liittyneitä

vaikeusasteen 3–4 haittatapahtumia (vaikeusasteen 3 hypofosfatemiaa, neutropeniaa ja

trombosytopeniaa kutakin yhdellä potilaalla ja vaikeusasteen 4 neutropeniaa yhdellä potilaalla).

Lisäksi julkaisuissa raportoitiin seuraavia vaikeusasteen 3 haittavaikutuksia viidellä potilaalla:

väsymys (2 tapahtumaa), ruoansulatuskanavan haittavaikutukset (mukaan lukien ripuli) (2),

hematologiset haittavaikutukset (mukaan lukien anemia) (2), sappirakkotulehdus (1), kilpirauhasen

liikatoiminta (1) ja limakalvotulehdus (1).

Populaatiofarmakokineettisen ja farmakokineettisen/farmakodynaamisen analyysin avulla pyrittiin

ekstrapoloimaan sunitinibin

farmakokinetiikkaa sekä tärkeimpiä turvallisuuteen ja tehoon liittyviä

päätetapahtumia pediatrisilla GIST-potilailla (ikä: 6–17 vuotta). Analyysi perustui tietoihin, jotka oli

kerätty aikuisilta GIST-potilailta sekä aikuisilta potilailta ja lapsipotilailta,

joilla oli kiinteitä

kasvaimia. Mallinnusanalyysien

perusteella nuorempi ikä ja pienempi kehon koko eivät näyttäneet

huonontavan turvallisuus- ja tehovasteita suhteessa sunitinibialtistukseen plasmassa. Nuorempi ikä ja

pienempi kehon koko eivät näyttäneet huonontavan sunitinibin

riski-hyötysuhdetta, vaan tähän

vaikutti pääasiassa plasman sunitinibialtistus.

Euroopan lääkevirasto (EMA) on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset

sunitinibia

sisältävän viitelääkevalmisteen käytöstä käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien

munuais- tai munuaisallaskarsinooman hoidossa (lukuunottamatta nefroblastoomaa,

nefroblastomatoosia, kirkassolusarkoomaa, mesoblastista nefroomaa, munuaisen medullaarista

karsinoomaa ja munuaisen rabdoidista tuumoria) (ks. kohta 4.2).

EMA on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset sutinibia sisältävien

viitelääkevalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien gastroenteropankreaattisten

neuroendokriinisten kasvainten hoidossa (lukuunottamatta neuroblastoomaa, neuroganglioblastomaa

ja feokromosytoomaa) (ks. kohta 4.2).

5.2

Farmakokinetiikka

Sunitinibin

farmakokinetiikkaa tutkittiin 135 terveellä vapaaehtoisella tutkimushenkilöllä

266 potilaalla, joilla oli kiinteä kasvain. Farmakokinetiikka oli samankaltainen kaikissa tutkituissa

potilasryhmissä, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ja terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä.

Plasman pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävä pinta-ala (AUC) ja C

suurenevat suhteessa annokseen

annosvälillä 25–100 mg. Toistuvassa päivittäisessä annostelussa sunitinibin

pitoisuus 3–4-kertaistuu ja

sen päämetaboliitin pitoisuus 7–10-kertaistuu. Sunitinibin ja sen aktiivisen päämetaboliitin vakaan

tilan pitoisuudet saavutetaan 10–14 päivässä. Päivään 14 mennessä sunitinibin

ja sen aktiivisen

päämetaboliitin yhdistetty pitoisuus plasmassa on 62,9–101 ng/ml; tämä on prekliinisten

tutkimustulosten perusteella arvioitu tavoitepitoisuusalue,

joka estää reseptoreiden fosforylaation in

vitro ja johtaa kasvaimen kasvun pysähtymiseen/vähenemiseen in vivo. Aktiivisen päämetaboliitin

osuus kokonaisaltistuksesta on 23–37 %. Toistuva päivittäinen anto tai toistuvat hoitosyklit

testatuissa

hoito-ohjelmissa eivät muuttaneet merkitsevästi sunitinibin

eivätkä sen aktiivisen päämetaboliitin

farmakokinetiikkaa.

Imeytyminen

Sunitinibin

saavutetaan yleensä 6–12 tunnin kuluttua suun kautta annosta (aika

enimmäispitoisuuden saavuttamiseen, t

Ruokailu ei vaikuta sunitinibin

biologiseen hyötyosuuteen.

Jakautuminen

In vitro -kokeissa sunitinibi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin

95-prosenttisesti ja sen aktiivinen

päämetaboliitti 90-prosenttisesti ilman ilmeistä riippuvuutta pitoisuudesta. Sunitinibin

näennäinen

jakautumistilavuus

(Vd) oli suuri (2 230 l), mikä viittaa siihen, että sunitinibi

jakautuu kudoksiin.

Metaboliset interaktiot

Kaikille testatuille sytokromi P450 (CYP) -isoformeille (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) lasketut in vitro Ki-arvot

osoittavat, etteivät sunitinibi ja sen aktiivinen päämetaboliitti todennäköisesti indusoi kliinisesti

merkittävästi sellaisten lääkeaineiden metaboliaa, jotka saattavat metaboloitua edellä mainittujen

entsyymien välityksellä.

Biotransformaatio

Sunitinibi

metaboloituu ensisijaisesti CYP-isoformin CYP3A4 välityksellä aktiiviseksi

päämetaboliitiksi, desetyylisunitinibiksi, jonka sama isoentsyymi metaboloi edelleen. Sunitinibin

samanaikaista antoa vahvojen CYP3A4:n induktorien tai estäjien kanssa on vältettävä, koska se voi

muuttaa plasman sunitinibipitoisuuksia

(ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Eliminaatio

Valmiste erittyy lähinnä ulosteeseen (61 %). Annetusta annoksesta 16 % eliminoituu munuaisten

kautta joko muuttumattomana vaikuttavana aineena tai metaboliitteina. Sunitinibi

ja sen aktiivinen

päämetaboliitti olivat tärkeimmät plasmassa, virtsassa ja ulosteessa tunnistetut yhdisteet, ja niiden

osuus yhdistetyissä näytteissä todetusta radioaktiivisuudesta oli 91,5 % plasmassa, 86,4 % virtsassa ja

73,8 % ulosteessa. Vähemmän tärkeitä metaboliitteja tunnistettiin myös virtsasta ja ulosteesta mutta ei

yleensä plasmasta. Kokonaispuhdistuma (CL/F) suun kautta annossa oli 34–62 l/h. Kun terveille

vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin sunitinibia suun kautta, sen eliminaation puoliintumisaika

oli noin 40–60 h ja tärkeimmän aktiivisen metaboliitin

eli desetyylisunitinibin eliminaation

puoliintumisaika oli noin 80–110 h.

Samanaikainen anto BCRP-toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa

Sunitinibi

on effluksitransportteri BCRP:n substraatti in vitro. Tutkimuksessa A6181038 gefitinibin

(BCRP:n estäjä) samanaikainen anto ei vaikuttanut kliinisesti

merkittävästi sunitinibin

eikä sunitinibin

+ metaboliitin

- ja AUC-arvoihin (ks. kohta 4.5). Tämä tutkimus oli avoin vaiheen 1/2

monikeskustutkimus,

jossa selvitettiin sunitinibin

turvallisuutta/siedettävyyttä, suurinta siedettyä

annosta ja tuumorin kasvua ehkäisevää vaikutusta MRCC-potilailla yhdistettäessä sunitinibi

gefitinibiin.

Tutkimuksen toissijaisena tavoitteena oli tutkia gefitinibin

(250 mg vuorokaudessa) ja

sunitinibin (37,5 mg [kohortti 1, n = 4] tai 50 mg [kohortti 2, n = 7] vuorokaudessa 4 viikon ajan,

jonka jälkeen 2 viikon tauko) yhdistelmän farmakokinetiikkaa. Sunitinibin farmakokineettisten

parametrien muutokset eivät olleet kliinisesti

merkittäviä eivätkä viitanneet lääkkeiden

yhteisvaikutuksiin. Koska tutkimushenkilöitä oli suhteellisen vähän (N = 7 + 4) ja farmakokineettisten

parametrien vaihtelu tutkimushenkilöiden

välillä oli kohtalaista tai suurta, tämän tutkimuksen

löydöksiä lääkkeiden farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista on tulkittava varoen.

Erityisryhmät

Maksan toimintahäiriö

Sunitinibi

ja sen päämetaboliitti metaboloituvat pääasiassa maksassa. Systeeminen altistus sunitinibin

kerta-annoksen jälkeen oli samankaltainen tutkimushenkilöillä,

joilla oli lievä tai keskivaikea maksan

vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat A ja B), kuin tutkimushenkilöillä,

joiden maksan toiminta oli

normaali. Sunitinibia

ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä,

joilla maksan vajaatoiminta on vaikea (Child–

Pugh-luokka C).

Syöpäpotilailla

tehdyistä tutkimuksista poissuljettiin ne potilaat, joiden ALAT- tai ASAT-arvo oli

> 2,5 x normaaliarvojen yläraja (ULN) tai > 5,0 x ULN, jos syynä oli maksan etäpesäke.

Munuaisten toimintahäiriö

Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, että kreatiniinipuhdistuma (CLcr) ei

vaikuttanut sunitinibin

näennäiseen puhdistumaan (CL/F) arvioidulla alueella (42–347 ml/min).

Yksittäisen sunitinibiannoksen jälkeen systeeminen altistus oli samankaltainen vaikeaa munuaisten

vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma CLcr < 30 ml/min) sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin,

joilla munuaisten toiminta oli normaali (CLcr > 80 ml/min). Vaikka sunitinibi ja sen päämetaboliitti

eivät eliminoituneet hemodialyysissä loppuvaiheen munuaistautia sairastavilla potilailla, systeeminen

kokonaisaltistus sunitinibille oli näillä potilailla 47 % pienempi ja systeeminen kokonaisaltistus

sunitinibin päämetaboliitille 31 % pienempi verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli

normaali.

Paino, suorituskyky

Demografisten tietojen populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, ettei aloitusannosta tarvitse

muuttaa painon eikä ECOG-toimintakykyluokan (Eastern Cooperative Oncology Group) mukaan.

Sukupuoli

Saatavilla olevat tutkimustulokset viittaavat siihen, että sunitinibin näennäinen puhdistuma (CL/F)

naisilla voi olla noin 30 % pienempi kuin miehillä. Tämä ero ei kuitenkaan vaadi aloitusannoksen

muuttamista.

Pediatriset potilaat

Sunitinibin

käytöstä pediatrisilla potilailla on vain vähän kokemusta (ks. kohta 4.2).

Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä käytettiin yhdistettyjä tietoja aikuisista GIST-potilaista

sekä aikuisista ja pediatrisista potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Iän ja kehon koon (paino tai

kehon pinta-ala) sekä muiden kovariaattien vaikutusta sunitinibin

ja sen aktiivisen metaboliitin

merkittäviin farmakokineettisiin parametreihin arvioitiin

askeltavan kovariaattien mallinnusanalyysin

avulla. Ikään ja kehon kokoon liittyvien

testattujen kovariaattien joukossa ikä oli merkitsevä

sunitinibin näennäiseen puhdistumaan vaikuttava kovariaatti (mitä nuorempi pediatrinen potilas, sitä

pienempi näennäinen puhdistuma). Samoin kehon pinta-ala oli merkitsevä aktiivisen metaboliitin

näennäiseen puhdistumaan vaikuttava kovariaatti (mitä pienempi kehon pinta-ala, sitä pienempi

näennäinen puhdistuma).

Lisäksi 3 pediatrisen tutkimuksen (2 tutkimuksessa potilailla oli kiinteitä kasvaimia ja 1 tutkimuksessa

GIST; ikä: 6–11 vuotta ja 12–17 vuotta) yhdistettyjen tietojen integroidun

populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lähtötilanteen kehon pinta-ala (BSA) oli

merkittävä sunitinibin

ja sen aktiivisen metaboliitin näennäiseen puhdistumaan vaikuttava muuttuja.

Tämän analyysin perusteella pediatrisille potilaille, joiden BSA on 1,10–1,87 m

, annetun noin

20 mg/m

vuorokausiannoksen odotetaan johtavan vastaavaan (75–125 % AUC-arvosta)

plasma-altistukseen sunitinibille ja sen aktiiviselle metaboliitille kuin aikuisilla GIST-potilailla,

jotka saavat sunitinibia 50 mg vuorokaudessa hoito-ohjelmalla 4/2 (AUC 1233 ng.h/ml).

Pediatrisissa tutkimuksissa sunitinibin

aloitusannos oli 15 mg/m

(perustuen ensimmäisen

vaiheen annosmääritystutkimuksessa tunnistettuun MTD:hen, ks. kohta 5.1), jota suurennettiin

pediatrisilla

GIST-potilailla ensin annokseen 22,5 mg/m

ja sitten annokseen 30 mg/m

(kokonaisannos 50 mg vuorokaudessa ei saanut ylittyä) yksilöllisen turvallisuuden ja

sietokyvyn perusteella. Lisäksi pediatrisia GIST-potilaita koskevissa julkaisuissa laskennallinen

aloitusannos oli 16,6–36 mg/m

ja annosta suurennettiin jopa annokseen 40,4 mg/m

(kokonaisannos 50 mg vuorokaudessa ei ylittynyt).

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa,

jotka kestivät pisimmillään

9 kuukautta, toksisuuden tärkeimmät kohde-elimet olivat ruoansulatuskanava (oksentelu ja ripuli

apinoilla); lisämunuainen (kortikaalinen kongestio ja/tai verenvuoto rotilla ja apinoilla ja rotilla lisäksi

nekroosi, jota seurasi fibroosi); hemolymfopoieettinen

järjestelmä (luuytimen hyposellulaarisuus ja

imukudoksen kato kateenkorvassa, pernassa ja imusolmukkeissa); eksokriininen haima (asinaaristen

solujen degranulaatio, johon liittyi

yksittäisten solujen nekroosia); sylkirauhanen (rauhasrakkuloiden

hypertrofia); nivelet (kasvulevyjen paksuneminen); kohtu (atrofia) ja munasarjat (follikkelikehityksen

väheneminen). Kaikki löydökset ilmenivät kliinisesti

merkittävillä plasman sunitinibialtistuksilla.

Muissa tutkimuksissa todettuja muita vaikutuksia olivat QTc-ajan piteneminen, sydämen vasemman

kammion ejektiofraktion pieneneminen, kivesten siementiehyiden atrofia, munuaisten mesangiaalisten

solujen lisääntyminen, verenvuoto ruoansulatuskanavassa ja suun limakalvoilla ja aivolisäkkeen

etuosan solujen hypertrofia. Kohdun (endometriumin atrofia) ja luiden kasvulevyjen (fyysin

paksuneminen tai ruston dysplasia) muutosten arvellaan liittyvän sunitinibin

farmakologiseen

vaikutukseen. Useimmat näistä löydöksistä korjaantuivat 2–6 viikon kuluttua ilman hoitoa.

Geenitoksisuus

Sunitinibin

mahdollista geenitoksisuutta on arvioitu in vitro ja in vivo. Sunitinibi ei ollut mutageeninen

bakteereille, jotka oli aktivoitu metabolisesti rotan maksalla. Sunitinibi

ei aiheuttanut

kromosomirakenteen poikkeavuuksia ihmisen ääreisveren lymfosyyttisoluissa in vitro. Sen sijaan

niissä todettiin in vitro polyploidiaa (kromosomimäärien poikkeavuuksia) sekä metabolisen

aktivaation yhteydessä että ilman metabolista aktivaatiota. Sunitinibi

ei ollut klastogeeninen rotan

luuytimessä in vivo. Aktiivisen päämetaboliitin mahdollista geenitoksisuutta ei ole arvioitu.

Karsinogeenisuus

Kuukauden kestoisessa annoshakututkimuksessa suun kautta letkulla päivittäin ilman taukoja annetut

vuorokausiannokset (0, 10, 25, 75 tai 200 mg/kg/vrk) rasH2-siirtogeenisille hiirille aiheuttivat

pohjukaissuolen karsinoomaa ja Brunnerin rauhasten hyperplasiaa suurimmalla tutkitulla annoksella

(200 mg/kg/vrk).

Kuuden kuukauden kestoinen karsinogeenisuustutkimus suoritettiin rasH2-siirtogeenisillä hiirillä,

joille annettiin sunitinibia päivittäin letkulla suun kautta (0, 8, 25 tai 75 mg/kg/vrk [suurin annos

pienennettiin tasolle 50 mg/kg/vrk]). Maha-pohjukaissuolikarsinoomia,

hemangiosarkooman

ilmaantuvuuden suurenemista yli taustailmaantuvuuden ja/tai mahan limakalvon hyperplasiaa

havaittiin annoksilla ≥ 25 mg/kg/vrk 1 kuukauden tai 6 kuukauden hoidon jälkeen (≥ 7,3-kertainen

AUC verrattuna suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin).

Rotilla tehdyssä kahden vuoden kestoisessa karsinogeenisuustutkimuksessa (0 mg/kg/vrk,

0,33 mg/kg/vrk, 1 mg/kg/vrk tai 3 mg/kg/vrk) sunitinibin

anto 28 vuorokauden jaksoina, joita seurasi

7 vuorokauden kestoinen lääkkeetön jakso, lisäsi feokromosytoomien ja lisämunuaisytimen

hyperplasian ilmaantuvuutta 3 mg/kg/vrk annoksia saavilla urosrotilla > 1 vuoden kuluttua annostelun

aloittamisesta (≥ 7,8-kertainen AUC verrattuna suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin).

Pohjukaissuolen Brunnerin rauhasten karsinoomaa ilmeni naarailla annoksella ≥ 1 mg/kg/vrk (≥ 0,9-

kertainen AUC verrattuna suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin) ja uroksilla

annoksella 3 mg/kg/vrk (≥ 7,8-kertainen AUC verrattuna suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin

potilaisiin),

ja uroksilla esiintyi limasolujen hyperplasiaa rauhasmahassa annoksella 3 mg/kg/vrk

(≥ 7,8-kertainen AUC verrattuna suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin). rasH2-

siirtogeenisillä hiirillä todettujen neoplastisten löydösten ja rotilla havaittujen

karsinogeenisuuslöydösten merkitystä ihmiselle ei tiedetä.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei todettu vaikutuksia urosten eikä naaraiden hedelmällisyyteen.

Rotille ja apinoille tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa

kuitenkin havaittiin, että

kliinisesti

merkittävä systeeminen altistus vaikutti naaraiden hedelmällisyyteen, mikä ilmeni

follikkelien atresiana, keltarauhasen rappeutumisena, endometriumin muutoksina ja kohdun ja

munasarjojen painon pienenemisenä. Kun plasman sunitinibialtistus oli 25-kertainen ihmisen

systeemiseen altistukseen verrattuna, urosrottien hedelmällisyydessä ilmeni seuraavia vaikutuksia:

kivesten siementiehyiden atrofia, lisäkivesten siittiömäärän väheneminen ja eturauhasen ja

siemenrakkuloiden kolloidivaje.

Kun plasman sunitinibialtistus oli 5,5-kertainen verrattuna ihmisen systeemiseen altistukseen, rotalla

todettiin alkio-/sikiökuolleisuutta,

mikä ilmeni elävien sikiöiden määrän merkitsevänä vähenemisenä,

resorptioiden ja implantaation jälkeisten alkio-/sikiökuolemien lisääntymisenä sekä koko poikueen

menetyksenä 8:lla tiineellä naaraalla 28:sta. Kun plasman sunitinibialtistus oli 3-kertainen verrattuna

ihmisen systeemiseen altistukseen, tiineiden kaniinien kohdun paino pieneni ja elävien sikiöiden

määrä väheni, mikä johtui resorptioiden ja implantaation jälkeisten alkio-/sikiökuolemien

lisääntymisestä sekä koko poikueen menetyksestä 4:llä tiineellä naaraalla kuudesta. Rotille

organogeneesin aikana annettu ≥ 5 mg/kg/vrk sunitinibihoito vaikutti kehitykseen eli suurensi sikiön

luustoepämuodostumien ilmaantuvuutta. Tämä ilmeni pääasiassa rintarangan/lannerangan nikamien

luutumisen viivästymisenä, kun plasman sunitinibialtistus oli 5,5-kertainen ihmisen systeemiseen

altistukseen verrattuna. Kaniineilla kehitysvaikutuksiin kuului huulihalkioiden ilmaantuvuuden

lisääntyminen, kun plasman sunitinibialtistus

oli suurin piirtein sama kuin ihmisellä havaittu.

Kaniineilla ilmeni myös huulihalkioita

ja suulakihalkioita,

kun plasman sunitinibialtistus oli 2,7-

kertainen verrattuna ihmisen systeemiseen altistukseen.

Sunitinibin

(0,3 mg/kg/vrk, 1,0 mg/kg/vrk, 3,0 mg/kg/vrk) vaikutuksia pre- ja postnataaliseen

kehitykseen arvioitiin tiineillä rotilla tehdyssä tutkimuksessa. Emon painonnousu väheni tiineyden ja

imetyksen aikana annoksilla ≥ 1 mg/kg/vrk, mutta emoon kohdistuvaa lisääntymistoksisuutta ei

havaittu enintään 3 mg/kg/vrk annoksilla (arvioitu altistus ≥ 2,3-kertainen verrattuna suositeltuja

vuorokausiannoksia saaneiden potilaiden AUC-arvoon). Poikasten painon alenemista havaittiin ennen

vieroitusta ja vieroituksen jälkeen annoksella 3 mg/kg/vrk. Kehitystoksisuutta ei havaittu annoksella

1 mg/kg/vrk (arvioitu altistus ≥ 0,9-kertainen verrattuna suositeltuja vuorokausiannoksia saaneiden

potilaiden AUC-arvoon).

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Mannitoli (E421)

Kroskarmelloosinatrium

Povidoni (E1201)

Magnesiumstearaatti (E470b)

Sunitinib Mylan 12,5 mg kovat kapselit

Kapselin kuori

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi

(E171)

Liivate

Valkoinen painomuste

Shellakka

Titaanidioksidi

(E171)

Propyleeniglykoli

(E1520)

Sunitinib Mylan 25 mg kovat kapselit

Kapselin kuori

Musta rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi

(E171)

Liivate

Valkoinen painomuste

Shellakka

Titaanidioksidi

(E171)

Propyleeniglykoli

(E1520)

Sunitinib Mylan 37.5 mg kovat kapselit

Kapselin kuori

Keltainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi

(E171)

Liivate

Musta painomuste

Shellakka

Musta rautaoksidi (E172)

Propyleeniglykoli

(E1520)

Ammoniumhydroksidi (E527)

Sunitinib Mylan 50 mg kovat kapselit

Kapselin kuori

Musta rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi

(E171)

Liivate

Valkoinen painomuste

Shellakka

Titaanidioksidi

(E171)

Propyleeniglykoli

(E1520)

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

2 vuotta

6.4

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauspakkauskoot

Al-OPA/Al/PVC-läpipainopakkaukset, joissa 28 kovaa kapselia; pakattu pahvirasiaan.

Yksittäispakatut läpipainopakkaukset (Al-OPA/Al/PVC), joissa 28 x 1 kovaa kapselia; pakattu

pahvirasiaan.

HDPE-purkit, joissa polypropeenista (PP) valmistettu turvasuljin (kierrekorkki) ja 30 kovaa kapselia;

pakattu pahvirasiaan.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

Mylan AB

Box 2033

10435 Tukholma

Ruotsi

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

12,5 mg: 36269

25 mg: 36270

37,5 mg: 36271

50 mg: 36272

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

12.9.2019

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Sunitinib Mylan 12,5 mg hårda kapslar

Sunitinib Mylan 25 mg hårda kapslar

Sunitinib Mylan 37,5 mg hårda kapslar

Sunitinib Mylan 50 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Sunitinib Mylan 12,5 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 12,5 mg sunitinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 0,4 mg natrium.

Sunitinib Mylan 25 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 25 mg sunitinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 0,8 mg natrium.

Sunitinib Mylan 37,5 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 37,5 mg sunitinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 1,3 mg natrium.

Sunitinib Mylan 50 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 50 mg sunitinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 1,7 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar.

Sunitinib Mylan 12,5 mg hårda kapslar

Gelatinkapsel storlek 14,2 mm ± 0,5 mm med orange lock och orange underdel, märkta med

”12.5 mg” på underdelen med vit tryckfärg och innehållande gula till orange granulat.

Sunitinib Mylan 25 mg hårda kapslar

Gelatinkapsel storlek 15,9 mm ± 0,5 mm med karamell färgat lock och orange underdel, märkta med

”25 mg” på underdelen med vit tryckfärg och innehållande gula till orange granulat.

Sunitinib Mylan 37,5 mg hårda kapslar

Gelatinkapsel storlek 17,9 mm ± 0,5 mm med gult lock och gul underdel, märkta med ”37.5 mg” på

underdelen med svart tryckfärg och innehållande gula till orange granulat.

Sunitinib Mylan 50 mg hårda kapslar

Gelatinkapsel storlek 19,3 mm ± 0,5 mm med karamell färgat lock och karamell färgat underdel,

märkta med ”50 mg” på underdelen med vit tryckfärg och innehållande gula till orange granulat.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Gastrointestinal stromacellstumör (GIST)

Sunitinib Mylan är indicerat för behandling av ej resektabel och/eller metastaserad malign

gastrointestinal stromacellstumör (GIST) hos vuxna patienter efter terapisvikt med imatinib på grund

av resistens eller intolerans.

Metastaserad njurcellscancer (MRCC)

Sunitinib Mylan är indicerat för behandling av avancerad/metastaserad njurcellscancer (MRCC) hos

vuxna patienter.

Neuroendokrina tumörer i pankreas (pNET)

Sunitinib Mylan är indicerat för behandling av inoperabla eller metastaserade, väl differentierade,

progredierande, neuroendokrina tumörer i pankreas (pNET) hos vuxna.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Sunitinib

Mylan skall initieras av läkare med erfarenhet av administrering av

cancerläkemedel.

Dosering

För GIST och MRCC är den rekommenderade dosen av Sunitinib

Mylan 50 mg peroralt en gång

dagligen i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (schema 4/2), vilket ger

en komplett cykel av 6 veckor.

För pNET är den rekommenderade dosen av Sunitinib

Mylan 37,5 mg peroralt en gång dagligen utan

något planerat uppehåll.

Dosändringar

Säkerhet och tolerabilitet

För GIST och MRCC kan dosändring göras i steg om 12,5 mg, baserat på individuell säkerhet och

tolerabilitet. Den dagliga dosen skall inte överstiga 75 mg eller understiga 25 mg.

För pNET kan dosändring göras i steg om 12,5 mg, baserat på individuell

säkerhet och tolerabilitet.

Den högsta dosen som gavs i fas 3-studien av pNET var 50 mg/dag.

Uppehåll i administreringen kan krävas baserat på individuell

säkerhet och tolerabilitet.

CYP3A4 hämmare/inducerare

Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin skall undvikas (se

avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt,

kan sunitinib-dosen

behöva ökas i steg om 12,5 mg (upp

till 87,5 mg dagligen för GIST och MRCC eller 62,5 mg dagligen för pNET), samtidigt som

tolerabiliteten följs noggrant.

Samtidig administrering av sunitinib och en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol skall

undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt,

kan sunitinib-dosen behöva minskas till

minimum 37,5 mg dagligen för GIST och MRCC eller 25 mg dagligen för pNET, samtidigt som

tolerabiliteten följs noggrant.

Vid val av ett annat läkemedel för samtidig administrering, bör sådana utan eller med liten risk att

inducera eller hämma CYP3A4 väljas.

Specifika patientgrupper

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten hos sunitinib

vid behandling av patienter under 18 år har inte fastställts.

Tillgänglig

information finns i avsnitten 4.8, 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas

Äldre

Cirka en tredjedel av patienterna i kliniska studier som fick sunitinib var 65 år eller äldre. Inga

påtagliga skillnader vad avser säkerhet eller effekt har iakttagits mellan yngre och äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion

Justering av startdosen rekommenderas inte vid administrering av sunitinib till patienter med lindrigt

eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B). Inga studier har utförts med sunitinib

till personer med allvarligt nedsatt leverfunktion Child-Pugh klass C. Användning till patienter med

kraftigt nedsatt leverfunktion kan därför inte rekommenderas (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs vid administrering av sunitinib till patienter med nedsatt

njurfunktion (lätt till svår nedsättning) eller med terminal njursjukdom (ESRD) i hemodialys. Senare

dosjusteringar bör baseras på individuell

säkerhet och tolerabilitet (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Sunitinib Mylan är avsedd för oral användning och kan tas oberoende av måltid.

Om patienten glömt att ta en dos skall inte någon extra dos ges. Patienten skall ta den förskrivna dosen

påföljande dag, som han/hon normalt skulle ha gjort.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Samtidig administrering med en potent CYP3A4-inducerare ska undvikas, eftersom den kan minska

plasmakoncentrationerna av sunitinib (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Samtidig administrering med en potent CYP3A4-hämmare ska undvikas, eftersom den kan öka

plasmakoncentrationerna av sunitinib (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Hud och vävnad

Patienterna skall informeras om att färgpigmenten i hår eller hud kan försvinna under behandling med

sunitinib. Andra möjliga hudbiverkningar är t.ex. torrhet, förtjockning av eller uppkomst av sprickor i

huden, blåsor eller utslag i handflator och på fotsulor.

Ovanstående reaktioner var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde

vanligen inte utsättas. Fall av pyoderma gangrenosum, generellt sett reversibel efter avslutad

behandling med sunitinib,

har rapporterats. Svåra kutana reaktioner, inklusive fall av erythema

multiforme (EM), fall som tyder på Stevens-Johnson syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys

(TEN), varav några dödliga, har rapporterats. Om tecken eller symtom på SJS, TEN eller EM (t.ex.

progressiva hudutslag ofta med blåsor eller slemhinneskador) uppstår, bör behandlingen med sunitinib

avslutas. Om diagnos för SJS eller TEN fastställs, bör behandlingen inte återupptas. I vissa fall av

misstänkt EM, tolererade patienter återinsättning av behandling med sunitinib vid lägre dos efter

utläkning av reaktionen. Vissa av dessa patienter fick också samtidig behandling med kortikosteroider

eller antihistaminer (se avsnitt 4.8).

Blödningar och tumörblödningar

Blödningsepisoder, varav några dödliga, rapporterade i kliniska studier med sunitinib och vid

övervakning efter marknadsintroduktion har omfattat mag-tarmblödningar, blödningar i luftvägar och

urinvägar samt hjärnblödning (se avsnitt 4.8).

Rutinundersökningar vid blödningshändelser ska inkludera blodstatus och kroppsundersökning.

Näsblödning var den vanligaste blödningskomplikationen

och rapporterades hos cirka hälften av de

patienter med solida tumörer som upplevde hemorragiska biverkningar. Några av fallen med

näsblödning var av allvarlig art, men mycket sällan med dödlig utgång.

Fall av tumörblödning,

ibland i samband med tumörnekros, har rapporterats, varav några med dödlig

utgång.

Tumörblödning

kan uppträda plötsligt, och kan vid lungtumörer ge svår och livshotande hemoptys

eller lungblödning. Fall av lungblödning,

vissa med dödlig utgång, har observerats i kliniska

prövningar och rapporterats efter marknadsintroduktionen hos patienter som behandlas med sunitinib

för MRCC, GIST och lungcancer. Sunitinib

Mylan är inte godkänt för användning på patienter med

lungcancer.

Patienter som samtidigt behandlats med antikoagulanter (t.ex. warfarin, acenokumarol) kan behöva

följas upp med jämna mellanrum med fullständig bedömning av blodstatus (trombocyter) och

koagulationsfaktorer (P-TT/INR) samt kroppsundersökning.

Gastrointestinala biverkningar

Diarré, illamående/kräkningar, buksmärtor, dyspepsi och stomatit/smärta i munnen var de vanligast

rapporterade gastrointestinala biverkningarna, men även fall av esofagit har rapporterats (se

avsnitt 4.8).

Understödjande behandling vid gastrointestinala, behandlingskrävande biverkningar kan innefatta

behandling med antiemetikum, antidiarroikum eller antacida.

Allvarliga, även dödliga gastrointestinala komplikationer,

inkluderande gastrointestinal perforation,

har rapporterats hos patienter med intraabdominella sjukdomar som behandlas med sunitinib.

Hypertoni

Hypertoni har rapporterats i samband med sunitinib,

däribland svår hypertoni (> 200 mmHg systoliskt

eller 110 mmHg diastoliskt). Patienter skall följas med avseende på hypertoni och vid behov erhålla

lämplig medicinsk behandling.

Tillfälligt

behandlingsuppehåll

rekommenderas för patienter med svår hypertoni, som inte kan

kontrolleras med mediciner. Behandlingen kan återupptas så snart hypertonin är under kontroll (se

avsnitt 4.8).

Hematologiska biverkningar

Minskade absoluta neutrofilvärden och minskade trombocytvärden rapporterades i samband med

sunitinib (se avsnitt 4.8). Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och

behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Inga av dessa händelser i fas 3 studierna var dödliga,

men ett fåtal dödliga hematologiska händelser, däribland blödningar som förknippats med

trombocytopeni och neutropena infektioner, har rapporterats vid övervakningen efter

marknadsintroduktion.

Anemi har observerats såväl tidigt som sent vid sunitinibbehandling.

Fullständig bedömning av blodstatus bör göras i början av varje behandlingscykel på patienter som

behandlas med sunitinib (se avsnitt 4.8).

Hjärtbiverkningar

Kardiovaskulära biverkningar, däribland hjärtsvikt, kardiomyopati, en minskning av vänster

ventrikulär ejektionsfraktion till ett värde under den nedre normalgränsen, myokardit, myokardischemi

och hjärtinfarkt, varav några dödliga, har rapporterats hos patienter som behandlats med sunitinib.

Dessa data tyder på att sunitinib

ökar risken för kardiomyopati. Inga ytterligare specifika riskfaktorer

för sunitinibrelaterad kardiomyopati förutom den läkemedelsspecifika effekten har identifierats hos

behandlade patienter. Sunitinib

ska användas med försiktighet hos patienter som riskerar att få, eller

tidigare fått, dessa biverkningar (se avsnitt 4.8).

Patienter som under de senaste 12 månaderna hade drabbats av hjärtsjukdom, som t.ex. hjärtinfarkt

(inkluderande svår/instabil angina), symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär händelse

eller transitorisk ischemisk attack eller lungemboli

eller genomgått koronar/perifer artär-

bypasstransplantation uteslöts från samtliga kliniska studier med sunitinib. Det är okänt huruvida

patienter med dessa samtidiga tillstånd kan löpa högre risk att utveckla sunitinib-relaterad

vänsterkammardysfunktion.

Läkare bör väga denna risk mot den eventuella nyttan av sunitinib. Patienter bör följas upp noggrant

vad avser kliniska tecken och symtom på kronisk hjärtsvikt när de behandlas med sunitinib,

synnerhet patienter med kardiologiska riskfaktorer och/eller en historik av kranskärlssjukdom.

Utgångsvärdet för LVEF bör fastställas och återkommande utvärdering göras hos patienter som får

behandling med sunitinib. Hos patienter utan kardiologiska riskfaktorer bör ett utgångsvärde för

tömningsfraktionen fastställas.

Vid kliniska tecken på kronisk hjärtsvikt rekommenderas utsättande av sunitinib. Hos patienter utan

kliniska tecken på kronisk hjärtsvikt men med minskning av tömningsfraktion <50 % och >20 %

under utgångsvärdet bör behandlingen med sunitinib avbrytas och/eller dosen sänkas.

Förlängning av QT-intervallet

Förlängning av QT-intervallet och Torsade de pointes har observerats hos patienter som behandlats

med sunitinib. Förlängning av QT-intervallet kan medföra ökad risk för ventrikelarytmier, inklusive

Torsade de pointes.

Sunitinib skall användas med försiktighet till patienter med en känd anamnes av förlängt QT-intervall,

patienter som behandlas med antiarytmika eller läkemedel som kan förlänga QT-intervallet, eller

patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Samtidig

behandling med sunitinib och potent CYP3A4–hämmare ska begränsas p.g.a. risken för ökad

plasmakoncentration av sunitinib (se avsnitt 4.2, 4.5 och 4.8).

Venösa tromboemboliska biverkningar

Behandlingsrelaterade venösa tromboemboliska biverkningar rapporterades hos patienter som

behandlades med sunitinib inkluderande djup ventrombos och lungemboli

(se avsnitt 4.8). Fall av

lungemboli

med dödlig utgång har rapporterats vid övervakningen efter marknadsintroduktion.

Arteriella tromboemboliska biverkningar

Fall av arteriella tromboemboliska biverkningar, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos

patienter som behandlats med sunitinib. Bland de vanligaste biverkningarna fanns cerebrovaskulär

händelse, transitorisk ischemisk attack (TIA) och hjärninfarkt. Riskfaktorer som förknippades med

arteriella tromboemboliska biverkningar, förutom den underliggande maligna sjukdomen och åldern

≥ 65 år, innefattade hypertoni, diabetes mellitus och tidigare tromboembolisk sjukdom.

Aneurysmer och arteriella dissektioner

Användningen av VEGF-hämmare till patienter med eller utan hypertoni kan främja bildningen av

aneurysmer och/eller arteriella dissektioner. Denna risk ska noga beaktas innan Sunitinib Mylan sätts

in till patienter med riskfaktorer som hypertoni eller en anamnes med aneurysm.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Diagnosen av TMA, inkluderande trombotisk trombocytopen purpura (TTP) och hemolytisk uremiskt

syndrom (HUS), som i vissa fall kan leda till njursvikt eller dödlig utgång, ska övervägas vid händelse

av hemolytisk anemi, trombocytopeni, trötthet, fluktuerande neurologisk manifestation, njursvikt och

feber. Behandling med sunitinib ska avbrytas hos patienter som utvecklar TMA. Avklingning

effekterna av TMA har observerats efter utsatt behandling (se avsnitt 4.8).

Rubbningar i sköldkörtelfunktionen

Laboratorieprover som utgångsvärde för kontroll av sköldkörtelfunktionen rekommenderas för alla

patienter. Patienter med befintlig hypotyreos eller hypertyreos ska behandlas enligt medicinsk praxis

innan behandling med sunitinib påbörjas. Under sunitinibbehandling

ska rutinmässig övervakning av

sköldkörtelfunktionen utföras var tredje månad. Dessutom ska patienterna följas noga avseende tecken

och symtom på sköldkörtelrubbningar under behandlingen. Patienter som utvecklar tecken och/eller

symtom på sköldkörtelrubbningar

ska utföra laboratorietester av sköldkörtelfunktionen när det anses

kliniskt indicerat. De patienter som utvecklar sköldkörtelrubbningar ska behandlas enligt medicinsk

praxis.

Hypotyreos har observerats både tidigt och sent under behandlingen med sunitinib (se avsnitt 4.8).

Pankreatit

Förhöjd serumlipas- och amylasaktivitet har iakttagits hos patienter med olika solida tumörer som

behandlades med sunitinib. Den förhöjda lipasaktiviteten var övergående och åtföljdes vanligen inte

av tecken eller symtom på pankreatit hos patienter med olika solida tumörer (se avsnitt 4.8).

Fall av allvarliga pankreatiska händelser, några med dödlig utgång, har rapporterats. Vid symtom på

pankreatit skall behandlingen med sunitinib avbrytas och patienterna skall ges lämplig understödjande

behandling.

Levertoxicitet

Levertoxicitet har observerats hos patienter som behandlats med sunitinib. Fall av leversvikt, några

med dödlig utgång, observerades hos <1 % av patienterna med solida tumörer som behandlades med

sunitinib. Leverfunktionstester (alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT],

bilirubinhalt) bör utföras före start av behandling, under varje behandlingsscykel och så snart det

föreligger klinisk indikation. Vid tecken eller symptom på leversvikt ska behandlingen med sunitinib

avbrytas och adekvat understödjande behandling sättas in (se avsnitt 4.8).

Njurfunktion

Fall av nedsatt njurfunktion,

njursvikt och/eller akut njursvikt, i några fall med dödlig utgång, har

rapporterats (se avsnitt 4.8).

Riskfaktorer som förknippades med nedsatt njurfunktion/njursvikt

hos patienter som får sunitinib

innefattade, förutom underliggande RCC, hög ålder, diabetes mellitus, underliggande njurinsufficiens,

hjärtsvikt, hypertoni, sepsis, dehydrering/hypovolemi och rabdomyolys.

Säkerheten vid fortsatt behandling med sunitinib hos patienter med måttlig till svår proteinuri är inte

metodiskt utvärderad.

Fall av proteinuri och sällsynta fall av nefrotiskt syndrom har rapporterats. Urinanalys för fastställande

av utgångsvärde rekommenderas, och patienter ska följas avseende utveckling eller förvärrande av

proteinuri. Vid nefrotiskt syndrom ska behandling med sunitinib avbrytas.

Fistel

Behandling med sunitinib ska avbrytas om fistel bildas. Informationen är begränsad avseende fortsatt

behandling med sunitinib till patienter med fistel (se avsnitt 4.8).

Försämrad sårläkning

Fall av försämrad sårläkning har rapporterats under behandling med sunitinib.

Inga formella kliniska studier på effekten av sunitinib på sårläkning har genomförts. Tillfälligt avbrott

i behandlingen med sunitinib rekommenderas av försiktighetsskäl hos patienter som ska genomgå

större kirurgiska ingrepp. Det finns begränsad klinisk erfarenhet vad gäller lämplig tidpunkt för

återinsättande av behandlingen efter en omfattande kirurgisk intervention. Därför bör beslutet att

återuppta behandlingen med sunitinib efter en omfattande kirurgisk intervention baseras på klinisk

bedömning av patientens återhämtning efter ingreppet.

Osteonekros i käken

Fall av osteonekros i käken har rapporterats hos patienter behandlade med sunitinib. Majoriteten av

dessa fall rapporterades hos patienter som tidigare eller samtidigt fått bisfosfonatbehandling

intravenöst, vilket i sig är en identifierad risk för osteonekros i käken. Försiktighet ska råda då

sunitinib ges samtidigt eller efter intravenös bisfosfonatbehandling.

Invasiva tandingrepp är också en identifierad riskfaktor. En tandläkarundersökning med lämplig

profylaktisk tandläkarbehandling ska övervägas innan behandling med sunitinib

påbörjas. Invasiva

tandingrepp ska undvikas om möjligt hos patienter som tidigare fått eller får bisfosfonatbehandling

intravenöst (se avsnitt 4.8).

Överkänslighet/angioödem

Om angioödem på grund av överkänslighet uppträder, ska behandling med sunitinib avbrytas och

patienten behandlas enligt medicinsk praxis (se avsnitt 4.8).

Krampanfall

I kliniska studier med sunitinib och från erfarenhet vid övervakningen efter marknadsintroduktionen

har krampanfall rapporterats. Patienter med krampanfall och tecken/symtom som stämmer överens

med reversibelt posterior leukoencefalopatisyndrom (RPLS), som t.ex. hypertoni, huvudvärk, minskad

vakenhet, förändrade mentala funktioner och synförlust, inkluderande kortikal blindhet, skall följas

upp medicinskt, inkluderande blodtryckskontroll. Temporärt uppehåll i behandlingen med sunitinib

rekommenderas; därefter kan behandlingen återupptas efter bedömning av behandlande läkare (se

avsnitt 4.8).

Tumörlyssyndrom (TLS)

Sällsynta fall av TLS, vissa med dödlig utgång, har observerats i kliniska prövningar och rapporterats

vid övervakningen efter marknadsintroduktionen hos patienter som behandlas med sunitinib.

Riskfaktorer för TLS är hög tumörbörda, föreliggande kronisk njurinsufficiens, oliguri,

dehydrering,

hypotoni och sur urin. Dessa patienter ska noggrant övervakas och behandlas efter kliniskt behov.

Profylaktisk hydrering ska övervägas.

Infektioner

Allvarliga infektioner, med eller utan neutropeni, några med dödlig utgång, har rapporterats. Mindre

vanliga fall av nekrotiserande fasciit, även i perineum, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats

(se avsnitt 4.8).

Behandlingen med sunitinib ska avbrytas hos patienter som utvecklar nekrotiserande fasciit och

lämplig behandling sättas in omedelbart.

Hypoglykemi

Minskade blodglukosnivåer, i några fall med kliniska symtom och som krävde sjukhusvård på grund

av medvetslöshet, har rapporterats under behandling med sunitinib. I händelse av symtomatisk

hypoglykemi ska behandlingen med sunitinib temporärt avbrytas. Hos diabetespatienter bör

blodglukosnivåerna kontrolleras regelbundet för bedömning av om doseringen av diabetesläkemedel

behöver justeras för att minimera risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.8).

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har enbart utförts på vuxna.

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib

Effekt av CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av en singeldos sunitinib och den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol

till friska frivilliga resulterade i en förhöjning av maximal koncentration (C

) och area under kurvan

(AUC

0-∞

) för kombinationen [sunitinib + primär metabolit] med 49 % respektive 51 %.

Behandling med sunitinib i kombination med potenta CYP3A4- hämmare (t.ex. ritonavir, itrakonazol,

erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan öka sunitinibkoncentrationerna.

En kombination med CYP3A4-hämmare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med

annat läkemedel med ingen eller minimal potential att hämma CYP3A4 bör övervägas.

Om detta inte är möjligt, kan Sunitinib

Mylan-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen

för GIST och MRCC eller 25 mg dagligen för pNET, och tolerabiliteten skall följas noggrant (se

avsnitt 4.2).

Effekt av hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP)

Det finns begränsade kliniska data om interaktionen mellan sunitinib och BCRP-hämmare och en

möjlig interaktion mellan sunitinib och andra BCRP-hämmare kan inte uteslutas (se avsnitt 5.2).

Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib

Effekt av CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av en singeldos sunitinib och CYP3A4-induceraren rifampicin till friska

frivilliga resulterade i en minskning av C

- och AUC

0-∞

-värdena för kombinationen

[sunitinib + primär metabolit] med 23 % respektive 46 %.

Behandling med sunitinib i kombination med potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. dexametason,

fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller örtpreparat innehållande johannesört/Hypericum

perforatum) kan minska sunitinibkoncentrationerna. Kombination med CYP3A4-inducerare bör därför

undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att

inducera CYP3A4 bör övervägas. Om detta inte är möjligt,

kan Sunitinib Mylan-dosen behöva ökas

genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen för GIST och MRCC eller 62,5 mg

dagligen för pNET), och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmetoder för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder skall rådas att använda tillförlitliga preventivmetoder och undvika att bli gravida

under den tid de behandlas med sunitinib.

Graviditet

Studier med sunitinib på gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet,

inklusive fostermissbildningar (se avsnitt 5.3). Sunitinib Mylan skall inte användas under graviditet

eller av kvinnor som inte använder tillförlitliga preventivmedel, såvida inte nyttan överväger den

potentiella risken för fostret. Om sunitinib används under graviditet eller om patienten blir gravid

under behandlingen med sunitinib måste hon underrättas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Sunitinib och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt huruvida sunitinib

eller dess primära, aktiva metabolit utsöndras i bröstmjölk hos människa. Eftersom aktiva substanser

vanligen utsöndras i bröstmjölk hos människa och det finns en risk för allvarliga biverkningar hos barn

som ammas, bör kvinnor inte amma medan de behandlas med sunitinib.

Fertilitet

Prekliniska studier har visat att den manliga och kvinnliga fertiliteten kan nedsättas av behandling med

sunitinib (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Sunitinib Mylan har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna

skall informeras om att de kan känna yrsel vid behandling med sunitinib.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste biverkningarna som förknippas med behandling med sunitinib,

vissa fatala, är

njursvikt, hjärtsvikt, lungemboli, gastrointestinal perforation och blödningar (t.ex. i andningsvägar och

magtarmkanal samt tumör-, urinvägs-, och hjärnblödningar). De vanligaste biverkningarna av alla

svårighetsgrader (som upplevdes av patienterna i registreringsprövningarna för RCC, GIST och

pNET) var nedsatt aptit, smakstörningar, hypertoni, trötthet, gastrointestinala problem (bl.a. diarré,

illamående, stomatit, dyspepsi och kräkningar), missfärgad hud och hand-fotsyndrom. Dessa symtom

kan avta under behandlingens gång. Hypotyreos kan utvecklas under behandlingen. Hematologiska

rubbningar (t.ex. neutropeni, trombocytopeni och anemi) är några av de vanligaste

läkemedelsbiverkningarna.

Dödsfall, andra än de som tagits upp i avsnitt 4.4 ovan eller 4.8 nedan, som ansågs ha ett möjligt

samband med sunitinib inkluderade multisystemisk organsvikt, disseminerad intravaskulär

koagulation (DIC), peritonealblödning,

binjurebarksinsufficiens,

pneumothorax, chock och plötslig

död.

Tabell över biverkningar

Biverkningar som rapporterats hos patienterna med GIST, MRCC och pNET (sammanslagen data om

7115 patienter) framgår av nedanstående tabell, klassificerade efter organsystem, frekvens och

svårighetsgrad (NCI-CTCAE). Biverkningar rapporterade efter marknadsgodkännande identifierade i

kliniska prövningar är också inkluderade. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter

minskande allvarlighet.

Frekvensen definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre

vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd

(kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organklass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre

vanliga

Sällsynta

Ingen känd

frekvens

Infektioner

och

infestationer

Virala

infektioner

Infektioner i

Andnings-

vägarna

Abscess

Svamp-

infektioner

Urinvägsinfektion

Hudinfektioner

Sepsis

Nekrotiserande

fasciit*

Bakteriella

infektioner

Blodet och

lymfsystemet

Neutropeni

Trombocyto-

peni

Lymfopeni

Pancytopeni

Trombotisk

Mikroangio-

pati

Anemi

Leukopeni

Immun-

systemet

Över-

känslighet

Angiödem

Endokrina

systemet

Hypotyreos

Hypertyreos

Tyroidit

Metabolism

och nutrition

Minskad aptit

Dehydrering

Hypoglykemi

Tumörlys-

syndrom*

Psykiska

störningar

Sömnlöshet

Depression

Centrala och

perifera

nervsystemet

Yrsel

Huvudvärk

Smakstörningar

Perifer neuropati

Parestesi

Hypoestesi

Hyperestesi

Cerebral

blödning*

Cerebro-

vaskulär

händelse*

Transitorisk

ischemisk

attack

(TIA)

Posteriort

reversibelt

encefalopati-

syndrom*

Ögon

Periorbitalt ödem

Ögonlocksödem

Ökad lakrimation

Hjärtat

Myokardi-

schemi

Sänkt

tömningsfraktion

Kronisk

hjärtsvikt

Hjärtinfarkt

Hjärtsvikt*

Kardiomyo-

pati*

Perikardiell

utgjutning

Förlängt QT-

intervall

Vänsterkammar-

svikt*

Torsade de

pointes

Blodkärl

Hypertoni

Djup ventrombos

Blodvallning

Rodnad

Tumör-

blödning*

Aneurysmer och

arteriella

dissektioner*

Andnings-

vägar,

bröstkorg och

mediastinum

Dyspné

Epistaxis

Hosta

Lungemboli*

Pleurautgjutning*

Hemoptys

Ansträngnings-

dyspné

Orofaryngeal

smärta

Nästäppa

Torr

nässlemhinna

Lung-

blödning*

Andnings-

svikt*

Magtarm-

kanalen

Stomatit

Buksmärtor

Kräkningar

Diarré

Dyspepsi

Illamående

Förstoppning

Gastroesofageal

refluxjukdom

Dysfagi

Gastrointestinal

blödning*

Esofagit*

Svullen buk

Obehag i buken

Rektal blödning

Tandkötts-

blödning

Munsår

Gastro-

intestinal

perforation

Panreatit

Analfistel

Kolit

Proktalgi

Keilit

Hemorrojder

Glossodyni

Oral smärta

Muntorrhet

Flatulens

Besvär från

munhålan

Rapningar

Lever och

gallvägar

Leversvikt*

Kolecystit

Onormal

leverfunktion

Hepatit

Hud och

subkutan

vävnad

Missfärgning av

huden

Hand-

fotsyndrom

Utslag

Förändrad

hårfärg

Torr hud

Hudexfoliation

Hudreaktion

Eksem

Blåsor

Erytem

Alopeci

Acne

Klåda

Hyperpigmenterin

Hudförändringar

Hyperkeratos

Dermatit

Nagelförändringar

Erytema

multiforme*

Stevens-Johnson

syndrom*

Pyoderma

gangrenosum

Toxisk

epidermal

nekrolys*

Muskulo-

skeletala

systemet och

bindväv

Smärtor i

extremiteterna

Artralgi

Ryggsmärtor

Muskuloskeletal

smärta

Muskelkramper

Myalgi

Muskelsvaghet

Käkosteo-

nekros

Fistel*

Rabdomyolys*

Myopati

Njurar och

urinvägar

Njursvikt*

Akut njursvikt*

Missfärgad urin

Proteinuri

Blödning i

urinvägarna

Nefrotiskt

syndrom

Allmänna

symtom

och/eller

symtom vid

administre -

ringsstället

Slemhinne-

inflammation

Trötthet

Ödem

Pyrexi

Slemhinneinflam

mation

Trötthetw

Ödemx

Pyrexi

Försämrad

sårläkning

Under-

sökningar

Viktnedgång

Sänkt antal vita

blodkroppar

Förhöjt lipasvärde

Sänkt

trombocytvärde

Sänkt

hemoglobinvärde

Förhöjt

amylasvärde

Förhöjt

aspartataminotran

sferasvärde

Förhöjt

Kreatinin-

fosfokinas

i blod

Förhöjda

nivåer av

Tyreoidea-

stimulerande

hormon (TSH)

(ASAT)

Förhöjt

alaninaminotransf

erasvärde

(ALAT)

Förhöjt

Blodkreatinin-

värde

Höjt blodtryck

Förhöjd urinsyra i

blod

* Inkluderande fatala händelser

Följande termer har kombinerats:

Nasofaryngit och oral herpes.

Bronkit, nedre luftvägsinfektion, pneumoni och luftvägsinfektion.

Abscesser, abscess på extremitet, analabscess, abscess i tandkött, leverabscess, pankreasabscess,

perinealabscess, perirektal abscess, rektalabscess, subkutan abscess och tandabscess.

Esofageal candidiasis och oral candidiasis.

Celluliter och hudinfektioner.

Sepsis och septisk chock.

Abdominal abscess, abdominal sepsis, divertikulit och osteomyelit.

Trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopen purpura och hemolytiskt uremiskt

syndrom.

Minskad aptit och anorexi.

Dysgeusi, ageusi och smakstörningar.

Akut koronarsyndrom, angina pectoris, instabil angina, koronarkärlsocklusion och

myokardischemi.

Sänkt/onormal ejektionsfraktion.

Akut hjärtinfarkt, hjärtinfarkt och tyst hjärtinfarkt.

Orofaryngeal och faryngolaryngeal smärta.

Stomatit och aftös stomatit.

Buksmärtor, nedre buksmärtor och övre buksmärtor.

Gastrointestinal perforation och intestinal perforation.

Kolit och ischemisk kolit.

Kolecystit och akalkulös kolecystit.

Gulfärgad hud, missfärgad hud och pigmentförändringar.

Psoriasiform dermatit, exfoliativa utslag, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag,

generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag och kliande utslag.

Hudreaktion och hudförändring.

Nagelförändringar och missfärgning.

Trötthet och asteni.

Ansiktsödem, ödem och perifert ödem.

Förhöjt amylasvärde.

Beskrivning av ett urval biverkningar

Infektioner och infestationer

Allvarliga fall av infektioner (med eller utan neutropeni), inklusive fatala fall, har rapporterats. Ett

fåtal fall fick dödlig utgång. Sällsynta fall av nekrotiserande fasciit, även i perineum, i vissa fall med

dödlig utgång, har rapporterats (se även avsnitt 4.4).

Blodet och lymfsystemet

Minskat absolut antal neutrofiler i svårighetsgrad 3 respektive 4, rapporterade hos 10 % och 1,7 % av

patienterna i fas 3 GIST-studien, hos 16 % och 1,6 % av patienterna i fas 3 MRCC-studien och hos

13 % och 2,4 % av patienterna i fas 3 pNET-studien. Minskat antal trombocyter i svårighetsgrad 3

respektive 4 rapporterades hos 3,7 % och 0,4 % av patienterna i fas 3 GIST-studien, hos 8,2 % och

1,1 % av patienterna i fas 3 MRCC-studien och hos 3,7 % och 1,2 % av patienterna i fas 3

pNETstudien (se avsnitt 4.4)

I en fas 3 studie av GIST uppträdde blödningar hos 18 % av de patienter som behandlades med

sunitinib,

jämfört med 17 % av de patienter som fick placebo. Blödningar uppträdde hos 39 % av de

patienter med tidigare obehandlad MRCC som behandlades med sunitinib,

jämfört med 11 % av de

patienter som behandlades med interferon-α (IFN-α). Blödningar av grad 3 eller högre inträffade hos

17 (4,5 %) av de patienter som behandlades med sunitinib mot 5 (1,7 %) av de patienter som fick

IFN-α. Blödningar uppträdde hos 26 % av de patienter som behandlades med sunitinib vid

cytokinrefraktär MRCC. Blödningar, undantaget näsblödning, rapporterades för 21,7 % av patienterna

som fick sunitinib i fas 3-prövningen för pNET jämfört med 9,85 % av de patienter som fick placebo

(se avsnitt 4.4).

I kliniska prövningar har tumörblödningar rapporterats hos cirka 2 % av patienterna med GIST.

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner, inklusive angioödem, har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Endokrina sjukdomar

Hypotyreos rapporterades som en biverkningsreaktion hos 7 patienter (4 %) som behandlades med

sunitinib i de båda studierna av cytokin-refraktär MRCC. I studien av tidigare obehandlade patienter

rapporterades hypotyreos hos 61 patienter (16 %) av de som fick sunitinib och hos tre patienter (<1 %)

i interferon-alfa-armen.

Dessutom rapporterades förhöjda nivåer av tyroidstimulerande hormon (TSH) hos fyra

cytokinrefraktära MRCC-patienter (2 %). Totalt sett visade 7 % av MRCC-populationen antingen

kliniska eller laboratoriemässiga tecken på behandlingsorsakad hypotyreos. Förvärvad hypotyreos

observerades hos 6,2 % av patienterna med GIST som behandlades med sunitinib,

jämfört med 1 %

som fick placebo. I fas 3-studien för pNET rapporterades hypotyreos hos 6 patienter (7,2 %) som fick

sunitinib och hos en 1 patient (1,2 %) som fick placebo.

Sköldkörtelfunktionen

monitorerades prospektivt i två studier på patienter med bröstcancer. Sunitinib

är inte godkänt för behandling av bröstcancer. I en studie rapporterades hypotyreos hos 15 (13,6 %) av

patienterna som behandlats med sunitinib,

och hos 3 (2,9 %) av patienterna som fick

standardbehandling. En TSH-höjning i blodet rapporterades hos 1 (0,9 %) patient som behandlades

med sunitinib jämfört med ingen patient som fick standardbehandling. Hypertyreos rapporterades inte

hos någon patient som behandlades med sunitinib men hos 1 (1,0 %) patient som fick

standardbehandling. I den andra studien rapporterades hypotyreos hos sammanlagt 31 (13 %) av de

sunitinib-behandlade patienterna och hos 2 (0,8 %) av patienterna som behandlades med capecitabine.

En TSH-höjning i blodet rapporterades hos 12 (5,0 %) av de sunitinib-behandlade

patienterna. Hos de

patienter som behandlades med capecitabine rapporterades ingen höjning av TSH i blodet.

Hypertyreos rapporterades hos 4 (1,7 %) av de patienter som fick sunitinib. Ingen hypertyreos

rapporterades hos de som fick capecitabine. En minskning av TSH i blodet rapporterades hos

3 (1,3 %) av de patienter som fick sunitinib. Ingen TSH-minskning i blodet rapporterades hos de som

fick capecitabine. En ökning av T4 rapporterades hos 2 (0,8 %) av de patienter som fick sunitinib,

15 hos 1 (0,4 %) av de patienter som fick capecitabine. En ökning av T3 rapporterades hos 1 (0,8 %)

av de patienter som fick sunitinib. Ingen ökning av T3 rapporterades hos de capecitabine-behandlade

patienterna. Alla rapporterade händelser relaterade till sköldkörteln, var av grad 1-2 (se avsnitt 4.4).

Metabolism och nutrition

Hypoglykemi har rapporterats med högre incidens hos patienter med pNET jämfört med MRCC och

GIST. Trots detta har de flesta av dessa biverkningar observerade i kliniska prövningar ej bedömts

vara relaterade till studiebehandling (se avsnitt 4.4).

Centrala och perifera nervsystemet

I kliniska studier av sunitinib och vid övervakningen efter marknadsintroduktion har det förekommit

ett fåtal rapporter (<1 %), vissa fatala, gällande patienter med krampanfall och radiologiska fynd av

RPLS. Krampanfall har observerats hos patienter med eller utan radiologiska fynd av hjärnmetastaser

(se avsnitt 4.4).

Hjärtbiverkningar

I kliniska studier rapporterades en minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) med

≥20 %, och ett värde under nedre normalgränsen, hos cirka 2 % av GIST-patienterna och hos 4 % av

cytokin-refraktär MRCC-patienterna som behandlades med sunitinib samt hos 2 % av de patienter

med GIST som fick placebo. Minskningen av LVEF föreföll inte progrediera och förbättrades ofta vid

fortsatt behandling. I studien av patienter med tidigare obehandlad MRCC hade 27 % av de som

behandlades med sunitinib och 15 % av de som behandlades med IFN-α LVEF-värden som var lägre

än den undre gränsen för referensområdet. Två patienter (<1 %) som fick sunitinib diagnostiserades

med CHF.

Hos GIST-patienter rapporterades ”hjärtsvikt”, ”kronisk hjärtsvikt” eller ”vänsterkammarsvikt” som

biverkningar hos 1,2 % av patienterna behandlade med sunitinib och hos 1 % av patienterna som fick

placebo. I den pivotala GIST fas 3-studien (N = 312), rapporterades behandlingsrelaterad dödlig

hjärtbiverkan hos 1 % av patienterna i varje arm (dvs sunitinib- och placeboarmen). I en fas 2-studie

med cytokin-refraktära MRCC-patienter inträffade behandlingsrelaterad dödlig hjärtinfarkt hos 0,9 %

av patienterna och i fas 3-studien med patienter med tidigare obehandlad MRCC inträffade dödlig

hjärtbiverkan hos 0,6 % av patienterna i IFN-α-armen och inte hos någon patient i sunitinib-armen. I

fas 3-studien för pNET drabbades 1 (1 %) patient som fick sunitinib av behandlingsrelaterad hjärtsvikt

med dödlig utgång.

Kärlbiverkningar

Hypertoni

Hypertoni rapporterades som en mycket vanlig biverkning i kliniska prövningar. Sunitinibdosen fick

minskas eller behandlingen temporärt avbrytas för cirka 2,7 % av de patienter som fick hypertoni.

Ingen av dessa patienter behövde helt avbryta behandlingen med sunitinib. Svår hypertoni

(>200 mmHg systoliskt eller 110 mmHg diastoliskt) rapporterades hos 4,7 % av patienter med solida

tumörer. Hypertoni rapporterades hos ungefär 33,9 % av patienter med tidigare obehandlade MRCC

som behandlades med sunitinib jämfört med 3,6 % av de patienter som behandlades med IFN-α. Svår

hypertoni uppträdde hos 12 % av tidigare obehandlade patienter som behandlades med sunitinib och

hos < 1 % av de patienter som behandlades med IFN-α. Hypertoni rapporterades för 26,5 % av de

patienter som fick sunitinib i fas 3-prövningen för pNET jämfört med 4,9 % av de patienter som fick

placebo. Svår hypertoni rapporterades hos 10 % av de pNET-patienter som fick sunitinib jämfört med

3 % av de patienter som fick placebo.

Venösa tromboemboliska biverkningar

Behandlingsrelaterade venösa tromboemboliska biverkningar rapporterades hos ungefär 1,0 % av de

patienter med solida tumörer som behandlades med sunitinib i kliniska prövningar inkluderande GIST

och MRCC.

Sju patienter (3 %) av de som fick sunitinib och ingen av de som fick placebo i en fas 3-studie på

patienter med GIST fick venösa tromboemboliska biverkningar; 5 av de 7 var grad 3 djup ventrombos

(DVT), och 2 var grad 1 eller 2. Fyra av dessa 7 GIST-patienter avbröt behandlingen vid de första

tecknen på DVT.

För tretton patienter (3 %) som fick sunitinib i fas 3-studien med patienter med obehandlad MRCC

och 4 patienter (2 %) i de 2 studierna på cytokin-refraktär MRCC rapporterades venösa

tromboemboliska biverkningar. Nio av dessa patienter hade lungemboli,

1 grad 2 och 8 grad 4. Åtta av

dessa patienter hade DVT, 1 grad 1, 2 grad 2, 4 grad 3 och 1 grad 4. En patient med lungemboli i

studien på cytokin-refraktär MRCC var på dosuppehåll.

Venösa tromboemboliska biverkningar rapporterades hos 6 (2 %) tidigare obehandlade

MRCCpatienter som fick IFN-α; 1 patient (<1 %) fick DVT grad 3 och 5 patienter (1 %) hade

lungemboli, samtliga grad 4.

Venösa tromboemboliska biverkningar rapporterades hos 1 (1,2 %) patient i sunitinibarmen och

5 (6,1 %) patienter i placeboarmen i fas 3-studien för pNET. Två av dessa patienter som fick placebo

hade DVT, 1 grad 2 och 1 grad 3.

Inget fall med dödlig utgång rapporterades i någon registreringsstudie gällande patienter med GIST,

MRCC eller pNET. Fall med dödlig utgång har observerats vid övervakningen efter

marknadsintroduktion.

Fall av lungemboli

observerades hos ca 3,1 % av de patienter med GIST och hos ca 1,2 % av de

patienter med MRCC som fick sunitinib i fas 3-studier. Inga fall av lungemboli

har rapporterats för

patienter med pNET som fick sunitinib i fas 3-studien. Sällsynta fall med dödlig utgång har

observerats vid övervakningen efter marknadsintroduktion.

Patienter som haft lungemboli

under de senaste 12 månaderna exkluderades från prövningar med

sunitinib.

Pulmonella biverkningar (som dyspné, pleurautgjutning, lungemboli

eller lungödem) rapporterades

hos cirka 17,8 % av patienterna med GIST, hos cirka 26,7 % av patienterna med MRCC samt hos

12 % av patienterna med pNET som behandlades med sunitinib i fas 3-registreringsstudierna.

Cirka 22,2 % av patienter med solida tumörer, inklusive GIST och MRCC, som fick sunitinib i

kliniska prövningar fick pulmonella biverkningar.

Gastrointestinala biverkningar

Pankreatit har observerats som mindre vanligt (<1 %) hos patienter som behandlats med sunitinib vid

GIST eller MRCC. Ingen behandlingsrelaterad pankreatit rapporterades i fas 3 pNET-studien (se

avsnitt 4.4).

Dödlig gastrointestinal blödning inträffade hos 0,98 % av de patienter som fick placebo i GIST fas 3-

studien.

Lever- och gallvägar

Leverdysfunktion har rapporterats och kan innefatta onormala leverfunktionsvärden, hepatit eller

leversvikt (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Fall av pyoderma gangrenosum, generellt reversibelt efter utsättning av sunitinib,

har rapporterats (se

även avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Fall av myopati och/eller rabdomyolys, i några fall med akut njursvikt, har rapporterats. Patienter som

visar tecken eller symtom på muskeltoxicitet ska behandlas enligt medicinsk praxis (se avsnitt 4.4).

Fall av fistelbildning,

ibland i samband med tumörnekros och regression, i några fall dödliga, har

rapporterats (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros i käken har rapporterats hos patienter behandlade med sunitinib,

de flesta

inträffade hos patienter med identifierad riskfaktor för osteonekros i käken, framför allt hos patienter

exponerade för bisfosfonatbehandling intravenöst eller tidigare tandsjukdom krävande invasiva

tandingrepp (se även avsnitt 4.4).

Undersökningar

Data från prekliniska studier (in vitro och in vivo), med doser högre än den rekommenderade kliniska

dosen, visar att sunitinib kan hämma hjärtats repolarisering efter aktionspotentialen (dvs förlänga QT-

intervallet).

Hos 450 patienter med solida tumörer förekom en förlängning av QTc-intervallet till mer än 500 ms

hos 0,5 % och en förlängning från utgångsvärdet med mer än 60 ms hos 1,1 %. Båda dessa parametrar

räknas som potentiellt signifikanta fynd. Sunitinib

förlängde QTcF (QT-intervallet, korrigerat enligt

Fridericia) vid ungefär den dubbla terapeutiska koncentrationen.

Förlängning av QTc-intervallet undersöktes i en studie på 24 patienter i åldrarna 20 – 87 år med långt

framskriden sjukdom. Resultaten från denna studie visade att sunitinib har effekt på QTc (definierat

som en genomsnittlig placebojusterad förändring >10 ms och ett övre 90 % konfidensintervall [KI]

>15 ms) vid terapeutisk koncentration (dag 3, ”within-day baseline correction”) och vid högre

koncentrationer (dag 9, med användning av båda standardmetoderna för baslinjekorrigering). Ingen

patient hade ett QTc-värde >500 ms. Trots att en effekt på QTcF-intervallet observerades dag 3,

24 timmar efter dosering (dvs vid den förväntade terapeutiska plasmakoncentrationen efter den

rekommenderade startdosen 50 mg), betraktas den kliniska relevansen av resultaten som oklar.

Vid omfattande periodisk utvärdering av EKG vid tidpunkter motsvarande terapeutiska eller högre

exponeringar utvecklade ingen patient, vare sig i den evaluerbara eller i intent-to-treat (ITT)-

populationen, någon förlängning av QTc-intervallet som bedömdes som ”allvarlig” (dvs ≥ Grad 3

enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 3.0).

Vid terapeutiska plasmakoncentrationer var den maximala genomsnittliga förändringen av QTcF-

intervallet från baslinjen (korrigerat enligt Fridericia) 9 ms (90 % KI: 15,1 ms). Vid ungefär den

dubbla terapeutiska koncentrationen var den maximala förändringen från baslinjen av QTcF-intervallet

15,4 ms (90 % KI: 22,4 ms). När moxifloxacin (400 mg) användes som positiv kontroll var den

maximala genomsnittliga förlängningen av QTcF-intervallet 5,6 ms. Ingen patient hade en förlängning

av QTc-intervallet som var större än grad 2 (CTCAE version 3.0) (se avsnitt 4.4).

Långsiktig säkerhet vid MRCC

Långsiktig säkerhet för sunitinib hos patienter med MRCC analyserades i 9 fullbordade kliniska

studier på första linjens behandling av 5739 bevacizumabrefraktära och cytokinrefraktära patienter. Av

dessa behandlades 807 (14 %) patienter i ≥ 2 år upp till 6 år. Hos de 807 patienter som behandlades

långvarigt med sunitinib,

uppstod de flesta behandlingsrelaterade biverkningarna initialt under de

första 6 månaderna till det första året och var därefter stabila eller avtagande i frekvens över tid med

undantag för hypotyreos, som gradvis ökade över tid, med nya fall under 6-årsperioden. Långvarig

behandling med sunitinib var inte förenad med nya typer av behandlingsrelaterade biverkningar.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för sunitinib har erhållits från en fas 1-doseskaleringsstudie, en öppen fas 2-

studie,

en enarmad fas 1/2-studie samt från publikationer så som beskrivs nedan.

En fas 1-doseskaleringsstudie av oralt sunitinib genomfördes på 35 patienter, varav 30 var pediatriska

patienter (i åldern 3 till 17 år) och 5 var unga vuxna patienter (i åldern 18 - 21 år) med refraktära

solida tumörer, av vilka flertalet hade en primär hjärntumördiagnos. Alla studiedeltagare upplevde

biverkningar; de flesta var allvarliga (toxicitetsgrad ≥ 3) och innefattade kardiologisk toxicitet. De

vanligaste biverkningarna var gastrointestinal (GI) toxicitet, neutropeni, trötthet och förhöjt ALAT.

Risken för kardiologiska biverkningar föreföll vara högre hos pediatriska patienter med tidigare

exponering för strålbehandling

mot hjärtat eller antracyklin, jämfört med pediatriska patienter utan

tidigare exponering. Hos dessa pediatriska patienter, utan tidigare exponering för antracyklin eller

strålbehandling mot hjärtat, har den högsta tolererade dosen (MTD) fastställts (se avsnitt 5.1).

En öppen fas 2-studie genomfördes på 29 patienter, varav 27 var pediatriska patienter (i åldern 3 till

16 år) och 2 var unga vuxna patienter (i åldern 18 till 19 år) med recidiverande/progressivt/refraktärt

höggradigt gliom (HGG) eller ependymom. Det förekom inte någon grad 5-biverkning i någon av

grupperna. De vanligaste (≥10 %) behandlingsrelaterade biverkningarna var minskat antal

neutrofiler (hos 6 patienter [20,7 %]) och intrakraniell blödning (hos 3 patienter [10,3 %]).

En enarmad fas 1/2-studie genomfördes på 6 pediatriska patienter (i åldern 13 till 16 år) med

avancerad ej resektabel GIST. De vanligaste biverkningarna var diarré, illamående, sänkt antal

vita blodkroppar, neutropeni och huvudvärk, vardera hos 3 (50 %) av patienterna, oftast av

svårighetsgrad 1 eller 2. Fyra av sex patienter (66,7 %) fick behandlingsrelaterade biverkningar av

grad 3–4 (hypofosfatemi, neutropeni och trombocytopeni av grad 3 hos 1 patient vardera och

neutropeni av grad 4 hos 1 patient). I denna studie rapporterades inga allvarliga biverkningar eller

biverkningar av grad 5. Både i den kliniska studien och i publikationerna var säkerhetsprofilen i

överensstämmelse med den kända säkerhetsprofilen hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt

övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

4.9

Överdosering

Det finns ingen speciell antidot efter överdosering med Sunitinib Mylan och behandlingen efter

överdosering skall bestå av allmänna stödjande åtgärder. Om indicerat, kan eliminering av icke-

absorberad aktiv substans uppnås genom emes eller ventrikelsköljning. Fall av överdosering har

rapporterats. Några fall förknippades med biverkningar som överensstämmer med den kända

säkerhetsprofilen för sunitinib.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE04

Verkningsmekanism

Sunitinib hämmar flera RTK:er som påverkar tumörtillväxten, neoangiogenesen och

metastasutvecklingen vid cancer. Sunitinib har påvisats kunna hämma de trombocytrelaterade

tillväxtfaktorreceptorerna (PDGFRα och PDGFRβ), de vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorerna

(VEGFR1, VEGFR2 och VEGFR3), stamcellsfaktorreceptorn (KIT), Fms-liknande tyrosinkinas-3

(FLT3), kolonistimulerande faktorreceptorn (CSF-1R) samt den gliacellinjederiverade neurotropa

faktorreceptorn (RET). Den primära metaboliten har visat liknande effekt som sunitinib i biokemiska

och cellulära analyser.

Klinisk effekt och säkerhet

Den kliniska säkerheten och effekten hos sunitinib har studerats vid behandling av patienter med

GIST, som var resistenta mot imatinib (dvs erfor sjukdomsprogression under eller efter behandlingen

med imatinib) eller var intoleranta mot imatinib (dvs. erfor signifikant toxicitet vid behandling med

imatinib, vilket uteslöt ytterligare behandling), vid behandling av patienter med MRCC samt vid

behandling av patienter med icke resektabel pNET.

Effektutvärderingen baseras på förlängd tid till tumörprogression (TTP) och ökad överlevnad i GIST,

på progressionsfri överlevnad (PFS) och andel objektiv respons (ORR) vid tidigare obehandlad

respektive cytokin-refraktär MRCC samt på PFS för pNET.

Gastrointestinala stromacellstumörer

En initial,

öppen, dosupptrappande studie har utförts på patienter med GIST efter sviktande

behandling med imatinib (median maximal daglig dos av 800 mg) på grund av resistens eller

intolerans. I studien inkluderades 97 patienter med varierande doser och scheman, varav 55 patienter

fick 50 mg enligt den rekommenderade behandlingsplanen i 4 veckor, följt av 2 veckors vila (”schema

4/2”).

I denna studie var mediantiden fram till tumörprogression TTP 34,0 veckor (95 % KI = 22,0 - 46,0).

En fas 3, randomiserad, dubbelblind,

placebokontrollerad studie av sunitinib har utförts på patienter

med GIST, som var intoleranta mot eller hade upplevt sjukdomsprogression under eller efter

behandling med imatinib (median maximal daglig dos var 800 mg). I denna studie randomiserades 312

patienter (2:1) till att få antingen 50 mg sunitinib eller placebo, peroralt en gång dagligen enligt

schema 4/2 fram till sjukdomsprogression eller utträde ur studien av annat skäl (207 patienter fick

sunitinib och 105 patienter fick placebo). Primär endpoint vad avser effekten i studien var TTP,

definierat som tiden från randomisering till första dokumentering av objektiv tumörprogression. Vid

den på förhand planerade interimanalysen var median-TTP för sunitinib 28,9 veckor (95 % KI =

21,3-34,1), enligt prövarens bedömning, och 27,3 veckor (95 % KI=16,0-32,1), enligt bedömning av

en oberoende kommitté, vilket var statistiskt signifikant längre än TTP för placebo som var 5,1 veckor

(95 % KI = 4,4-10,1), enligt prövarens bedömning och 6,4 veckor (95 % KI = 4,4-10,0), enligt

bedömning av den oberoende kommittén. Skillnaden i den totala överlevnaden (OS) var statistiskt

fördelaktigare för sunitinib [hazard ratio: 0,491 (95 % KI=0,290-0,831)]. Risken för dödsfall var

dubbelt så stor för patienter i placeboarmen, jämfört med sunitinib-armen.

Efter slutförd interimanalys av effekt och säkerhet blev, enligt rekommendation av det oberoende

DSMB (Data Safety Monitoring Board), studien öppen och patienterna i placeboarmen erbjöds

behandling med sunitinib.

Totalt fick 255 patienter sunitinib i den öppna delen av studien, inkluderande de 99 patienter som

initialt behandlades med placebo.

Som framgår av tabell 2 nedan bekräftade analyserna av primära och sekundära endpoints i den öppna

delen av studien resultaten från interimanalysen.

Tabell 2. GIST sammanfattning av endpoints for effekt (ITT-populationen)

Behandling dubbelblindstudie

a

Median (95 % KI)

Hazard ratio

Placebo

cross-over

grupp

behandling

b

Endpoint

Sunitinib

Placebo

(95 % KI)

p-

värde

Primär

TTP (veckor)

Interim

27,3 (16,0 -

32,1)

6,4 (4,4 – 10,0)

0,329 (0,233 –

0,466)

<0,001

Final

26,6 (16,0 –

32,1)

6,4 (4,4 – 10,0)

0,339 (0,244 –

0,472)

<0,001

10,4 (4,3 –

22,0)

Sekundär

PFS (veckor)

Interim

24,1 (11,1 –

28,3)

6,0 (4,4 – 9,9)

0,333 (0,238 –

0,467)

<0,001

Final

22,9 (10,9 -

28,0)

6,0 (4,4 – 9,7)

0,347 (0,253 –

0,475)

<0,001

ORR (%)

Interim

6,8 (3,7 – 11,1)

0 (-)

0,006

Final

6,6 (3,8 – 10,5)

0 (-)

0,004

10,1 (5,0 –

17,8)

OS (veckor)

Interim

0,491 (0,290 –

0,007

0,831)

Final

72,7 (61,3 –

83,0)

64,9 (45,7 –

96,0)

0,876 (0,679 –

1,129)

0,306

Förkortningar: KI=konfidensintervall; ITT=intent-to-treat; NA=ej relevant; ORR=objektiv respons; OS=total överlevnad;

PFS=progressionsfri överlevnad; TTP=tid till tumörprogression.

Resultaten

från

behandling

dubbelblindstudien

kommer från ITT-populationen och mätningar gjorda av central

radiolog, när tillämpligt.

Effektdata för de 99 patienter som gick från placebo till sunitinib när blindningen avbröts. Baslinjen återställdes vid

övergången och effektanalyserna bygger på prövarnas bedömning.

Interim PFS siffrorna har uppdaterats genom omräkning av originaldata.

Resultat för ORR anges i procent av antal patienter med bekräftad respons med 95 % KI.

Median saknas eftersom data ännu inte utvärderats.

Median OS hos ITT-populationen var 72,7 veckor och 64,9 veckor (HR 0,876; 95 % KI 0,679 - 1,129;

p = 0,306) i sunitinib- respektive placeboarmen. I den här analysen inkluderade placeboarmen de

patienter som randomiserats till placebo och som senare behandlades med sunitinib i den öppna delen

av studien.

Obehandlad metastaserad njurcellscancer

I en fas 3 randomiserad, internationell multicenterstudie, som genomfördes för att undersöka effekt

och säkerhet av sunitinib jämfört med IFN-α till patienter med tidigare obehandlad metastaserad RCC,

randomiserades 750 patienter 1:1. De fick behandling med sunitinib i upprepade 6-veckorscykler,

bestående av fyra veckor med 50 mg dagligen, följt av 2 veckors uppehåll (schema 4/2), eller IFN-α,

administrerat som subkutan injektion 3 ME första veckan, 6 ME andra veckan och därefter 9 ME i

veckan fördelat på tre, ej på varandra följande, dagar varje vecka.

Behandlingens medianlängd var 11,1 månader (0,4 – 46,1) för sunitinib och 4,1 månader (0,1 – 45,6)

för IFN-α. Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar (Treatment-related serious adverse events,

TRSAE) rapporterades hos 23,7 % av patienterna som fick sunitinib och 6,9 % av patienterna som fick

IFN-α. Andelen patienter som avbröt studien på grund av biverkningar var dock 20 % för sunitinib och

23 % för IFN-α. Dosuppehåll förekom hos 202 patienter (54 %) på sunitinib och hos 141 patienter (39

%) på IFN-α. Dosreduktion förekom hos 194 patienter (52 %) som stod på sunitinib och hos 98

patienter (27 %) på IFN-α. Patienterna behandlades till sjukdomsprogression eller fram till utträde ur

studien av annat skäl. Primär endpoint för effekt var PFS. En planerad interimsanalys visade en

statistiskt signifikant fördel för sunitinib jämfört med IFN-α. Median PFS för gruppen som fick

sunitinib var 47,3 veckor jämfört med 22,0 veckor för gruppen som fick IFN-α; hazard ratio var 0,415

(95 % KI: 0,320 - 0,539, p-värde <0,001). Andra endpoints inkluderade ORR, OS och

säkerhetsaspekter. Ytterligare radiologiska undersökningar utfördes ej efter att primär endpoint

uppnåtts. Vid den finala analysen var den av prövarna bedömda graden av objektiv respons (ORR)

46 % (95 % KI: 41 %, 51 %) för sunitinib-armen och 12,0 % (95 % KI: 9 % -16 %) för IFN-α-armen

(p<0,001).

Behandling med sunitinib var förenad med längre överlevnad jämfört med IFN-α. Median

totalöverlevnad (OS) var 114,6 veckor för sunitinib-armen (95 % KI: 100,1 – 142,9) och 94,9 veckor

för IFN-α-armen (95 % KI: 77,7 – 117,0) med hazard ratio 0,821 (95 % KI: 0,673 – 1,001; p = 0, 0510

med ostratifierad log-rank).

I tabell 3 nedan summeras PFS och OS, observerad hos ITT populationen, som är bestämd genom

radiologiska undersökningar:

Tabell

3

Tidigare

obehandlad

mRCC

sammanfattning

av

endpoints

för

effekt

(ITT-

populationen)

Summering av progressionsfri överlevnad

Sunitinib

(N = 375)

IFN-α

(N = 375)

Patienter

progredierat

eller

avlidit

[n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Patienter med observerad progression eller

som avlidit [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (veckor)

Kvartil (95 % KI)

25 %

22,7 (18,0 – 34,0)

10,0 (7,3 – 10,3)

50 %

48,3 (46,4 – 58,3)

22,1 (17,1 – 24,0)

75 %

84,3 (72,9 – 95,1)

58,1 (45,6 – 82,1)

Ostratifierad analys

Hazard ratio (sunitinib jämfört med IFN-

0,5268

95 % KI för hazard ratio

(0,4316 – 0,6430)

p-värde

<0,0001

Summering av totalöverlevnad

Patienter som ej rapporterats avlidna [n (%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

Subject observed to have died [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (veckor)

Kvartil (95 % KI)

25 %

56,6 (48,7 – 68,4)

41,7 (32,6 – 51,6)

50 %

114,6 (100,1 – 142,9)

94,9 (77,7 – 117,0)

NA (NA, NA)

NA (NA, NA)

Ostratifierad analys

Hazard ratio (sunitinib jämfört med IFN-

0,8209

95 % KI för hazard ratio

(0,6730 – 1,0013)

p-värde

0,0510

Förkortningar: KI=konfidensintervall; INF-α=interferon-alfa; ITT=intent-to-treat; N=antal patienter;

NA= ej relevant; OS=total överlevnad; PFS=progressionsfri överlevnad.

a Från ett 2-sidigt log-rank test.

Cytokin-refraktär metastatisk njurcellscancer

En fas 2-studie av sunitinib har utförts på patienter som var refraktära för tidigare cytokinbehandling

med interleukin-2 eller IFN-α. Under en komplett behandlingscykel omfattande 6 veckor gavs 63

patienter en startdos av 50 mg sunitinib,

att tas peroralt en gång om dagen i 4 på varandra följande

veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (schema 4/2). Primär endpoint vad avser effekt var ORR,

baserat på Response Evaluation Critera in Solid Tumors (RECIST).

I denna studie var den objektiva responsen 36,5 % (95 % KI = 24,7 % - 49,6 %) och median-TTP

37,7 veckor (95 % KI = 24,0 - 46,4).

En bekräftande, öppen, ”single-arm”, multicenterstudie för bestämning av sunitinibs effekt och

säkerhet har utförts på patienter med MRCC som var refraktära för en tidigare cytokinbehandling. En

minsta dos av 50 mg sunitinib gavs till 106 patienter enligt Schema 4/2.

Primär endpoint vad avser effekt i studien var ORR. Sekundära endpoints inkluderade TTP, responstid

(Duration of response, DR) och OS.

I denna studie var ORR 35,8 % (95 % KI = 26,8 % - 47,5 %). Median-DR och OS hade ännu inte

uppnåtts.

Neuroendokrina tumörer i pankreas

I en bekräftande, öppen, multicenterstudie i fas 2 utvärderades effekten och säkerheten med sunitinib

50 mg som ensamt läkemedel dagligen på 4/2-schema hos patienter med icke resektabel pNET. I en

kohort med 66 patienter med tumörer i de pankreatiska cellöarna var primär endpoint för respons lika

med 17 %.

En pivotal, internationell,

randomiserad, dubbelblind

och placebokontrollerad multicenterprövning

fas 3 av sunitinib som enda läkemedel genomfördes på patienter med icke resektabel pNET.

Patienterna skulle ha haft dokumenterad progression, baserat på RECIST, inom de föregående

12 månaderna. De randomiserades (1:1) till att få antingen 37,5 mg sunitinib en gång dagligen utan

planerat uppehåll (N = 86) eller placebo (N = 85).

Det primära målet var att jämföra PFS hos patienter som fick sunitinib jämfört med patienter som fick

placebo. Andra endpoints var OS, ORR, PRO och säkerhet.

Demografiska data var jämförbara mellan sunitinib- och placebogrupperna. Dessutom hade 49 % av

patienterna som stod på sunitinib icke-fungerande tumörer jämfört med 52 % av patienterna på

placebo, och 92 % av patienterna i båda armarna hade levermetastaser.

Somatostatinanaloger fick användas i studien.

Sammanlagt 66 % av patienterna på sunitinib hade tidigare fått systemisk terapi jämfört med 72 % av

patienterna på placebo. Dessutom hade 24 % av patienterna på sunitinib fått somatostatinanaloger

jämfört med 22 % av patienterna på placebo.

En kliniskt signifikant fördel beträffande prövarbedömd PFS för sunitinib jämfört med placebo

observerades. Medianen för PFS var 11,4 månader för sunitinibarmen jämfört med 5,5 månader för

placeboarmen [hazard ratio: 0,418 (95 % KI 0,263 - 0,662), p-värde = 0,0001]; liknande resultat

observerades då härledda tumörresponsbedömningar baserat på applicering av RECIST på

prövarbedömda tumörmått användes för att bestämma sjukdomsprogressionen så som visas i tabell 4.

En hazard ratio som gynnade sunitinib observerades i alla undergrupper av utvärderade

utgångsegenskaper, inklusive en analys av antal tidigare systemiska terapier. Totalt 29 patienter i

sunitinibarmen och 24 i placeboarmen hade inte fått någon tidigare systemisk behandling; bland dessa

patienter var hazard ratio för PFS 0,365 (95 % KI 0,156 - 0,857), p=0,0156. För 57 patienter i

sunitinibarmen (däribland 28 med 1 tidigare systemisk terapi och 29 med 2 eller flera tidigare

systemiska terapier) och 61 patienter i placeboarmen (däribland 25 med 1 tidigare systemisk terapi och

36 med 2 eller flera tidigare systemiska terapier) var hazard ratio för PFS 0,456 (95 % KI 0,264 -

0,787), p=0,0036.

En sensitivitetsanalys för PFS genomfördes i vilken progressionen baserades på prövarrapporterade

tumörmått och där alla försökspersoner som uteslöts av andra skäl än studieavbrott behandlades som

PFS-händelser. Denna analys gav ett konservativt estimat av behandlingseffekten för sunitinib och

bekräftade den primära analysen, med en hazard ratio på 0,507 (95 % KI 0,350 - 0,733), p = 0,000193.

Den pivotala studien av pankreatisk NET avslutades i förtid på rekommendation av en oberoende

läkemedelsövervakningskommitté,

och primär endpoint baserades på prövarens bedömning, vilket

båda kan ha påverkat estimaten av behandlingseffekten.

För att utesluta bias i den prövarbaserade bedömningen av PFS genomfördes en BICR av

datortomografibilder; denna granskning bekräftade prövarens bedömning, så som visas i tabell 4.

Tabell 4 – Effektresultat för pNET från fas 3-studien

Effektparameter

Sunitinib

(N = 86)

Placebo

(N = 85)

Hazard Ratio

(95 % KI)

p-värde

Progressionsfri överlevnad

[median, månader (95 % KI)] enligt

prövarens bedömning

11,4

(7,4 – 19,8)

(3,6 – 7,4)

0,418

(0,263 – 0,662)

0,0001

Progressionsfri överlevnad

[median, månader (95 % KI)] enligt

härledda tumörresponsbedömningar

baserat på applicering av RECIST på

prövarbedömda tumörmått

12,6

(7,4 - 16.9)

(3,5 – 6,0)

0,401

(0,252 – 0,640)

0,000066

Progressionsfri överlevnad

[median, månader (95 % KI)] enligt

blindad, oberoende, central

granskning av tumörbedömningar

12,6

(11,1 – 20,6)

(3,8 – 7,2)

0,315

(0,181 – 0,546)

0,000015

Total överlevnad [5 års uppföljning]

[median, månader (95 % KI)]

38,6

(25,6 – 56,4)

29,1

(16,4 – 36,8)

0,730

(0,504 – 1,057)

0,0940

Objektiv respons

[%, (95 % KI)]

(3,2 – 15,4)

0,0066

Förkortningar: KI=Konfidensintervall, N=antal patienter; NA=ej relevant; pNET=neuroendokrina tumörer i

pankreas; RECIST=

response evaluation criteria in solid tumours.

a 2-sidigt, ostratifierat log-rank-test

b Fishers Exact-test

Figur 1 – Kaplan Meier-diagram för PFS i fas 3-studien för pNET

Förkortningar: KI=konfidensintervall; N=antal patienter; PFS=progressionsfri överlevnad;

pNET=neuroendokrina tumörer i pankreas.

Data gällande totalöverlevnad (OS) var inte färdiga vid tiden för avslut av studien [för sunitinibarmen

20,6 månader (95 % KI 20,6 - NR (ej uppmätt)) jämfört med placeboarmen ej uppmätt (95 % KI 15,5 -

NR) (hazard ratio: 0,409 (95 % KI: 0,187 - 0,894), p-värde = 0,0204]. Nio dödsfall inträffade i

sunitinibarmen och 21 dödsfall i placeboarmen.

Vid sjukdomsprogression avblindades patienterna och patienterna på placebo erbjöds tillgång till

öppen behandling med sunitinib i en separat förlängningsstudie. Som ett resultat av det förtida

avslutandet av studien blev de resterande patienterna avblindade och erbjudna tillgång till öppen

behandling med sunitinib i en förlängningsstudie. Totalt 59 av 85 patienter (69,4 %) från

placeboarmen övergick till öppen behandling med sunitinib efter sjukdomsprogression eller vid

avblindning

vid studieavslut. Totalöverlevnad observerad efter 5 års uppföljning

i förlängningsstudien

uppvisade ett hazard ratio på 0,730 (95 % KI: 0,504 - 1,057).

Resultat från den EORTC-formuläret för livskvalitet (europeiska organisationen för forskning om och

behandling av cancer, EORTC QLQ-C30) visade att den övergripande, globala hälsorelaterade

livskvaliteten och de fem funktionsdomänerna (fysisk, kognitiv, emotionell och social funktion samt

rollfunktion)

bibehölls för patienter på behandling med sunitinib i jämförelse med placebo med

begränsade, oönskade symtomatiska effekter.

I en multinationell,

öppen singelarmsstudie i fas 4 som utfördes på flera forskningscentra undersöktes

effekt och säkerhet av sunitinib på patienter med progressiv, avancerad/metastaserad, väl

differentierad och icke resektabel pNET.

106 patienter (61 patienter i den behandlingsnaiva kohorten och 45 patienter i kohorten för senare

behandlingslinjer) behandlades med sunitinib peroralt i dosen 37,5 mg en gång dagligen i ett

kontinuerligt dagligt behandlingsschema.

Median-PFS enligt prövarens bedömning var totalt 13,2 månader, både hos den totala populationen

(95 % KI: 10,9 - 16,7) och i den behandlingsnaiva kohorten (95 % KI: 7,4 - 16,8).

Pediatrisk population

Det finns begränsad erfarenhet från användning av sunitinib till pediatriska patienter (se avsnitt 4.2).

En fas 1-doseskaleringsstudie av oralt sunitinib genomfördes på 35 patienter, varav 30 var pediatriska

patienter (i åldern 3 till 17 år) och 5 var unga vuxna patienter (i åldern 18–21 år) med refraktära solida

tumörer, av vilka majoriteten var inskrivna med en primär hjärntumördiagnos. Dosbegränsande

kardiotoxicitet observerades i den första delen av studien varför denna ändrades till att exkludera

patienter med tidigare exponering för potentiellt kardiotoxiska terapier (t.ex. antracykliner) eller

strålbehandling mot hjärtat. I den andra delen av studien som inkluderade patienter med tidigare terapi

mot cancer men utan riskfaktorer för kardiologisk toxicitet, tolererades sunitinib generellt och kliniskt

hanterbart vid dosen 15 mg/m

dagligen (MTD) enligt schema 4/2. Ingen patient uppnådde komplett

respons eller partiell respons. Stabil sjukdom observerades hos 6 patienter (17 %). En patient med

GIST rekryterades till dosnivån 15 mg/m

utan att visa tecken på behandlingsnytta. De observerade

biverkningarna var överlag samma som för vuxna (se avsnitt 4.8).

En öppen fas 2-studie genomfördes på 29 patienter, varav 27 var pediatriska patienter (i åldern 3 till

16 år) och 2 var unga vuxna patienter (i åldern 18 till 19 år) med HGG eller ependymom. Studien

avbröts vid tidpunkten för den planerade interimsanalysen på grund av avsaknad av

sjukdomskontroll.

Median-PFS var 2,3 månader i HGG-gruppen och 2,7 månader i

ependymomgruppen. Total överlevnad var i median 5,1 månader i HGG-gruppen och 12,3 månader i

ependymomgruppen. De vanligaste (≥10 %) rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna i

båda grupperna sammantaget var minskat antal neutrofiler (6 patienter [20,7 %]) och intrakraniell

blödning (3 patienter [10,3 %]) (se avsnitt 4,8).

Evidens från en fas 1/2-studie av oralt sunitinib som genomfördes på 6 pediatriska patienter med GIST

i åldern 13 till 16 år som fick sunitinib i schema 4/2, med doser från 15 mg/m

dagligen till 30 mg/m

dagligen, och tillgängliga publicerade data (20 pediatriska eller unga vuxna patienter med GIST)

visade att sunitinibbehandling resulterade i stabilisering av sjukdomen hos 18 av 26 patienter (69,2

%), antingen efter svikt på eller intolerans mot imatinib (16 patienter med stabil sjukdom av 21), eller

de novo/efter kirurgi (2 patienter med stabil sjukdom av 5). I denna fas 1/2-studie, observerades stabil

sjukdom och sjukdomsprogression hos vardera 3 av 6 patienter (1 patient fick neo-adjuvant och 1

patient fick adjuvant imatinib). I samma studie fick 4 av 6 patienter (66,7 %) behandlingsrelaterade

biverkningar av grad 3–4 (hypofosfatemi, neutropeni och trombocytopeni av grad 3 vardera hos 1

patient och en neutropeni av grad 4 hos 1 patient). Dessutom har följande grad 3-biverkningar hos 5

patienter rapporterats i publikationer: trötthet (2), gastrointestinala biverkningar (inklusive diarré) (2),

hematologiska biverkningar (inklusive anemi) (2), kolecystit (1), hypertyreos (1) och mukosit (1).

En populationsfarmakokinetisk (PK) och farmakokinetisk/farmakodynamisk (PK/PD) analys utfördes

i syfte att extrapolera farmakokinetik och de viktigaste endpoints för sunitinibs säkerhet och effekt hos

pediatriska patienter med GIST (i åldern 6 till17 år). Denna analys baserades på data insamlade från

vuxna med GIST eller solida tumörer, samt från pediatriska patienter med solida tumörer. Baserat på

modelleringsanalyser påverkade inte lägre ålder och mindre kroppsstorlek responsen på sunitinib-

exponering i plasma vad gäller säkerhet och effekt. Sunitinibs nytta-riskförhållande föreföll inte

påverkas negativt av lägre ålder eller mindre kroppsstorlek och styrdes i huvudsak av dess exponering

i plasma.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att lämna in resultaten från studien av

referensläkemedlet innehållande sunitinib för alla undergrupper av den pediatriska populationen för

behandling av njur- eller njurbäckenkarcinom (med undantag för nefroblastom, nefroblastomatos,

klarcellssarkom, mesoblastiskt nefrom, renalt medullärt karcinom och rabdoid tumör i njuren) (se

avsnitt 4.2).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att lämna in resultaten från studien av

referensläkemedlet innehållande sunitinib för alla undergrupper av den pediatriska populationen för

behandling av gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer (med undantag för neuroblastom,

neuroganglioblastom

och feokromocytom) (se avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

PK hos sunitinib

utvärderades hos 135 friska frivilliga och 266 patienter med solida tumörer. PK var

likartad hos alla patientgrupper med solida tumörer som studerats och hos friska frivilliga.

Inom dosintervallet 25 - 100 mg ökar ytan under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) och C

proportionellt med dosen. Vid upprepad daglig administrering ackumuleras sunitinib 3 - 4-faldigt och

dess primära aktiva metabolit ackumuleras 7 - 10-faldigt. Steady state-koncentrationer av sunitinib och

dess primära aktiva metabolit uppnås inom 10 - 14 dagar. Efter 14 dagar är plasmakoncentrationerna

av sunitinib tillsammans med dess aktiva metabolit 62,9 - 101 ng/ml, vilket är de målkoncentrationer

som i prekliniska data förutsagts kunna hämma receptorfosforylering in vitro och orsaka

tumörstas/tillväxtreduktion

in vivo. Den primära aktiva metaboliten omfattar 23 % till 37 % av den

totala exponeringen. Inga signifikanta förändringar i PK hos sunitinib eller dess primära aktiva

metabolit har iakttagits efter upprepad daglig administrering eller efter upprepade cykler med de

undersökta dosregimerna.

Absorption

Efter peroral administrering av sunitinib kan C

i allmänhet ses 6 - 12 timmar, tid till maximal

koncentration (T

) efter administreringen.

Föda har ingen effekt på sunitinibs biologiska tillgänglighet.

Distribution

In vitro-analyser visade att sunitinibs och dess primära, aktiva metabolits bindning till humant

plasmaprotein var 95 % respektive 90 %, utan påtagligt koncentrationsberoende. Distributionsvolymen

) för sunitinib var stor, 2 230 l, vilket tydde på distribution till vävnaderna.

Metabolisk interaktion

De beräknade Ki-värdena in vitro för alla undersökta cytokrom P450 (CYP) isoformer (CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 och CYP4A9/11)

tyder inte på att sunitinib och dess primära, aktiva metabolit inducerar metabolism i någon kliniskt

relevant utsträckning, av andra aktiva substanser som kan metaboliseras av dessa enzym.

Metabolism

Sunitinib metaboliseras primärt av CYP3A4, den CYP-isoform som producerar dess primära aktiva

metabolit, desetylsunitinib,

som sedan ytterligare metaboliseras av samma enzym.

Behandling med sunitinib i kombination med potenta CYP3A4- inducerare eller hämmare ska

undvikas eftersom plasmanivåerna av sunitinib kan påverkas (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Eliminering

Utsöndring sker primärt via feces (61 %), medan 16 % av oförändrad aktiv substans och metaboliterna

elimineras renalt. Sunitinib och dess primära aktiva metabolit var de främsta läkemedelsrelaterade

ämnena i plasma, urin och feces och utgjorde 91,5 %, 86,4 % respektive 73,8 % av radioaktiviteten i

polade prover. Mindre viktiga metaboliter kunde identifieras i urin och feces, men fanns i allmänhet

inte i plasma. Totalt peroralt clearance (CL/F) var 34 - 62 l/timme. Efter peroral administrering till

friska frivilliga är halveringstiderna för sunitinib

och dess primära aktiva desetylmetabolit cirka

40 - 60 timmar respektive 80 - 110 timmar.

Samtidig administrering av läkemedel som är BCRP-hämmare

In vitro är sunitinib ett substrat till effluxtransportören BCRP. I studie A6181038 hade samtidig

administrering av gefitinib, en BCRP-hämmare, ingen kliniskt relevant effekt på Cmax eller AUC för

sunitinib eller läkemedlet totalt (sunitinib + metabolit) (se avsnitt 4.5). Denna studie var en öppen

multicenterstudie i fas 1/2 där man undersökte säkerhet/tolerabilitet, maximal tolererad dos samt

antitumöraktivitet hos sunitinib i kombination med gefitinib hos patienter med MRCC. PK för

gefitinib (250 mg dagligen) och sunitinib (37,5 mg [kohort 1, n=4] eller 50 mg [kohort 2, n=7]

dagligen i ett schema med 4 veckor med behandling följt av 2 veckor utan), studerades när dessa gavs

samtidigt, som ett sekundärt mål i studien. Förändringarna av de PK-parametrarna för sunitinib hade

ingen klinisk signifikans och visade inte på några läkemedelsinteraktioner. Med tanke på det relativt

ringa antalet deltagare (N=7+4) och den måttliga till höga variabiliteten för de farmakokinetiska

parametrarna mellan olika patienter, måste dock försiktighet iakttas vid tolkningen av PK

läkemedelsinteraktionerna i denna studie.

Specifika patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Sunitinib och dess primära metabolit metaboliseras huvudsakligen via levern. Den systemiska

exponeringen efter en engångsdos sunitinib till försökspersoner med lindrigt eller måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh Klass A och B) liknade den hos försökspersoner med normal leverfunktion.

Inga studier har utförts med sunitinib till personer med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

Klass C). Studierna på cancerpatienter exkluderade patienter med ALAT eller ASAT >2,5 x ULN

(Upper Limit of Normal) eller >5,0 x ULN, om orsaken var levermetastaser.

Nedsatt njurfunktion

Populations-PK- analyser har indikerat att oralt clearance (CL/F) för sunitinib inte påverkas av

kreatininclearance (CLcr) inom det studerade området (42 - 347 ml/minut). Systemisk exponering

efter en engångsdos av sunitinib var samma hos personer med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30

ml/min) jämfört med personer med normal njurfunktion (CLcr > 80 ml/min). Trots att sunitinib och

dess primära metabolit inte elimineras genom hemodialys hos patienter med kronisk njursvikt, var den

totala systemiska exponeringarna 47 % lägre för sunitinib och 31 % för dess primära metabolit jämfört

med personer med normal njurfunktion.

Vikt, prestationsförmåga

Populations PK-analyser av demografiska data indikerar att justering av startdos inte behöver göras

p.g.a. vikt eller för prestationsförmåga enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Kön

Tillgängliga data indikerar att kvinnor kan ha omkring 30 % lägre skenbart clearance (CL/F) av

sunitinib än män; denna skillnad behöver dock inte innebära dosjustering.

Pediatrisk population

Det finns begränsad erfarenhet från användning av sunitinib till pediatriska patienter (se avsnitt 4.2).

Populationens farmakokinetiska analyser utfördes från sammanslagen data från vuxna patienter med

GIST och solida tumörer samt pediatriska patienter med solida tumörer. Stegvisa

kovariatmodelleringsanalyser utfördes för att utvärdera effekten av ålder och kroppsstorlek (total

kroppsvikt eller kroppsyta (BSA) liksom andra kovariater på viktiga PK-parametrar för sunitinib och

dess aktiva metabolit. Bland testade ålders- och BSA-relaterade kovariater var ålder en signifikant

kovariat för skenbart clearance av sunitinib (ju lägre ålder på den pediatriska patienten, desto mindre

skenbart clearance). På liknande sätt var BSA en signifikant kovariat för skenbart clearance av den

aktiva metaboliten (ju lägre BSA, desto lägre skenbart clearance).

Dessutom, baserat på en integrerad populationsfarmakokinetisk analys av sammanslagna data från de

tre pediatriska studierna (2 studier på barn med solida tumörer och 1 studie på barn med GIST, ålder: 6

till 11 år och 12 till 17 år), var kroppsyta (BSA) vid baslinjen en viktig kovariat för skenbart clearance

av sunitinib och dess aktiva metabolit. Baserat på denna analys förväntas en dos om cirka 20 mg/m

dagligen till pediatriska patienter med BSA mellan 1,10–1,87 m

ge en exponering i plasma för

sunitinib och dess aktiva metabolit som är jämförbar (mellan 75 och 125% av AUC) med den hos

vuxna med GIST som får 50 mg sunitinib dagligen enligt schema 4/2 (AUC 1233 ng/h/ml). I

pediatriska studier, var startdosen sunitinib 15 mg/m

(baserat på MTD fastställt i en fas 1-

doseskaleringsstudie, se avsnitt 5.1), vilken hos pediatriska patienter med GIST ökades till 22,5 mg/m

och därefter till 30 mg/m

(utan att överstiga en totaldos om 50 mg/dygn) baserat på säkerhet och

tolerabilitet för den enskilda patienten. Enligt publicerad litteratur om pediatriska patienter med GIST,

varierade den beräknade startdosen mellan 16,6 mg/m

och 36 mg/m

och ökades till så mycket som

40,4 mg/m

(utan att överstiga en totaldos om 50 mg/dygn).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser i upp till 9 månader på råtta och apa identifierades effekter på

primära målorgan i gastrointestinalkanalen (emes och diarré hos apa), i binjuren (kortikal stas och/eller

blödning hos råtta och apa, med nekros följt av fibros hos råtta), i det hemolymfopoetiska systemet

(benmärgshypocellularitet och lymfoid utarmning av tymus, mjälte och lymfkörtel), i exokrina

pankreas (acinärcellsdegranulering med singel cellnekros), i spottkörteln (acinarhypertrofi), i benleder

(förtjockad tillväxtplatta), i uterus (atrofi) samt i ovarierna (minskad follikelutveckling). Alla fynd

noterades vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer av sunitinib i plasma. Ytterligare effekter som

observerats i andra studier inkluderade förlängt QTc-intervall, minskat LVEF-värde och testikulär

tubulär atrofi, ökning av mesangialceller i njurarna, blödning i gastrointestinalkanalen och

munslemhinnan samt hypertrofi i de främre, hypofysära cellerna. Förändringar i uterus

(endometrieatrofi) och i bentillväxtplattan (fyseal förtjockning eller broskdysplasi) antas bero på

sunitinibs farmakologiska effekt. Merparten fynd var reversibla efter 2 - 6 veckor utan behandling.

Gentoxicitet

Sunitinibs genotoxiska potential utvärderades in vitro och in vivo. Sunitinib var inte

mutationsframkallande i bakterier med metabolisk aktivering från råttlever. Sunitinib

orsakade inte

några strukturella kromosomavvikelser hos humana, perifera blodlymfocytceller in vitro. Polyploidi

(numeriska kromosomavvikelser) iakttogs i humana, perifera blodlymfocyter in vitro, både med och

utan metabolisk aktivering. Sunitinib var inte klastogent i benmärg hos råtta in vivo. Den primära

aktiva metaboliten har inte utvärderats vad avser eventuell genotoxicitet.

Karcinogenicitet

I en 1 månad lång dosbestämmande studie (0, 10, 25, 75 eller 200 mg/kg/dag) på rasH2-transgena

möss som sondmatades med kontinuerlig

daglig dosering, CDD, observerades karcinom och

hyperplasi i Brunners körtlar i duodenum vid den högsta dosen (200 mg/kg/dag).

En 6 månader lång karcinogenicitetsstudie (0, 8, 25, 75 [reducerat till 50] mg/kg/dag) på rasH2-

transgena möss som sondmatades har utförts. Gastroduodenala karcinom, en ökad förekomst av

hemangiosarkom och/eller gastrisk mukosahyperplasi observerades vid doser ≥25 mg/kg/dag efter

1 månads eller 6 månaders behandling (≥7,3 gånger högre AUC-värde än hos patienter som fick den

rekommenderade dagliga dosen, RDD).

I en 2-årig karcinogenicitetsstudie på råtta (0, 0,33, 1 eller 3 mg/kg/dag) administrerades sunitinib i

28-dagarscykler följt av 7 dagar utan behandling. Resultatet var ökad incidens av feokromocytom och

hyperplasi i binjuremärgen hos hanråttor som fick 3 mg/kg/dag efter >1 års dosering (≥ 7,8 gånger

högre AUC-värde än hos patienter som fick RDD). Karcinom i Brunners körtlar i duodenum sågs vid

doser på ≥1 mg/kg/dag hos honråttor och vid 3 mg/kg/dag hos hanråttor, och slemhinnehyperplasi

observerades i körtelmagen hos hanråttor vid dosen 3 mg/kg/dag, vilket inträffade vid ≥ 0,9, 7,8

respektive 7,8 gånger högre AUC-värde än hos patienter som fick RDD. Relevansen för människa av

dessa fynd vid karcinogenicitetsstudier på rasH2-transgena möss och hos råtta vid behandling med

sunitinib är oklar.

Reproduktions-och utvecklingstoxicitet

Inga effekter på fertilitet i han- eller hondjur har observerats i reproduktionstoxikologiska studier. I

toxicitetsstudier med upprepade doser som utförts på råtta och apa sågs emellertid effekter på fertilitet

i hondjur i form av follikelatresi, degenerering av corpora lutea, endometrieförändringar i uterus samt

minskad uterin och ovarial vikt vid systemexponering i kliniskt relevanta nivåer. Effekter på hanråttors

fertilitet uppträdde i form av tubulär atrofi i testiklar, minskat antal spermier i bitestikel och kolloidal

tömning i prostata och sädesblåsor vid exponeringsnivåer i plasma 25 gånger den systemiska

exponeringen hos människa.

Hos råtta sågs embryo/foster-dödlighet i form av signifikant minskat antal levande foster, ökat antal

resorptioner, ökad postimplantationsförlust

och totalförlust av kullen hos 8 av 28 dräktiga honor vid

exponeringsnivåer i plasma 5,5 gånger den systemiska exponeringen hos människa. Hos kanin kunde

den minskade uterusvikten under dräktigheten och det minskade antalet levande foster härledas till det

ökade antalet resorptioner, ökat antal förluster efter implantationen och total kullförlust hos 4 av

6 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 3 gånger den systemiska exponeringen hos människa.

Hos råttor, som behandlades med sunitinib ≥ 5 mg/kg/dag under organogenes uppträdde effekter på

utvecklingen i form av ökad förekomst av skeletala fostermissbildningar,

företrädesvis karakteriserade

som fördröjd benbildning

hos torakala/lumbala vertebra och vid exponeringsnivåer i plasma

5,5 gånger den systemiska exponeringen hos människa. Hos kanin bestod utvecklingseffekter i ökad

förekomst av kluven läpp vid exponeringsnivåer i plasma ungefär jämförbara med dem som

observerats kliniskt samt kluven läpp och kluven gom vid exponeringsnivåer i plasma 2,7 gånger den

systemiska exponeringen hos människa.

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/dag) utvärderades i en studie av pre- och postnatal utveckling hos

dräktiga råttor. Moderdjurets ökning av kroppsvikten minskade under dräktighet och digivning

≥ 1 mg/kg/dag men ingen reproduktionstoxicitet

observerades hos moderdjuret vid doser upp till

3 mg/kg/dag (beräknad exponering ≥ 2,3 gånger AUC-värdet hos patienter som får RDD). Minskad

kroppsvikt hos avkomman observerades under perioden före och efter avvänjning vid dosen

3 mg/kg/dag. Ingen utvecklingstoxicitet

sågs vid 1 mg/kg/dag (ungefärlig exponering ≥ 0,9 gånger

AUC-värdet hos patienter som får RDD).

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Cellulosa, mikrokristallin

(E460)

Mannitol (E421)

Kroskarmellosnatrium

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat (E470b)

Sunitinib Mylan 12,5 mg hårda kapslar

Kapselskal

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatin

Vit tryckfärg

Shellac

Titandioxid (E171)

Propylenglykol (E1520)

Sunitinib Mylan 25 mg hårda kapslar

Kapselskal

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatin

Vit tryckfärg

Shellac

Titandioxid (E171)

Propylenglykol (E1520)

Sunitinib Mylan 37,5 mg hårda kapslar

Kapselskal

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatin

Svart tryckfärg

Shellac

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Aluminiumhydroxid (E527)

Sunitinib Mylan 50 mg hårda kapslar

Kapselskal

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatin

Vit tryckfärg

Shellac

Titandioxid (E171)

Propylenglykol (E1520)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartong med OPA/Alu/PVC/aluminiumfolieblister innehållande 28 hårda kapslar.

Kartong med OPA/Alu/PVC/aluminiumfolieblister perforerat endosblister innehållande 28 x 1 hårda

kapslar.

Kartong med High Density Polyethylene (HDPE) burkar med ett barnsäkert polypropylen (PP)

skruvlock innehållande 30 hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

10435 Stockholm

Sverige

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

12,5 mg: 36269

25 mg: 36270

37,5 mg: 36271

50 mg: 36272

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

12.9.2019

Samankaltaiset tuotteet

Etsi tähän tuotteeseen liittyviä ilmoituksia

Näytä asiakirjojen historia

Jaa nämä tiedot