Xgeva

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
denosumab
Tilgængelig fra:
Amgen Europe B.V.
ATC-kode:
M05BX04
INN (International Name):
denosumab
Terapeutisk gruppe:
Narkotika til behandling af knoglesygdomme
Terapeutisk område:
Frakturer, Ben, Neoplasma Metastaser
Terapeutiske indikationer:
Forebyggelse af skelet-relaterede hændelser (patologiske frakturer, udstråling til ben, spinal kompression af medulla spinalis eller kirurgi til knogler) hos voksne med avanceret maligne sygdomme, der involverer ben (se afsnit 5. Behandling af voksne og skeletalt gamle unge med kæmpe celle tumor af knogle, der er inoperabel eller hvor kirurgisk resektion er sandsynligvis resultere i alvorlig sygelighed. .
Produkt oversigt:
Revision: 19
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002173
Autorisation dato:
2011-07-13
EMEA kode:
EMEA/H/C/002173

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

XGEVA 120 mg injektionsvæske, opløsning

denosumab

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret XGEVA til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se pkt 4.

Din læge vil udlevere et patientkort til dig, der indeholder vigtige sikkerhedsoplysninger, du

skal være opmærksom på inden og under din behandling med XGEVA.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge XGEVA

Sådan skal du bruge XGEVA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

XGEVA indeholder denosumab, som er et protein (et monoklonalt antistof). Det virker ved at forsinke

knogledestruktion på grund af kræft, som breder sig til knoglerne (knoglemetastaser), eller på grund af

kæmpecelletumorer i knogle.

XGEVA bruges til voksne personer med fremskreden kræft for at forebygge alvorlige komplikationer

på grund af knoglemetastaser (for eksempel knoglebrud, tryk på rygmarven eller behov for

strålebehandling eller operation).

XGEVA bruges også til behandling af kæmpecelletumorer i knogle, der ikke kan behandles kirurgisk,

eller hvor en operation ikke er den bedste løsning, hos voksne og unge, hvis knogler er færdige med at

vokse.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge XGEVA

Brug ikke XGEVA

hvis du er allergisk over for denosumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i afsnit 6).

Sundhedspersonalet vil ikke give dig XGEVA, hvis du har et meget lavt niveau af calcium i blodet,

som ikke er blevet behandlet.

Sundhedspersonalet vil ikke give dig XGEVA, hvis du har sår efter tand- eller mundkirurgi, der ikke

er ophelede.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger XGEVA.

Tilskud af calcium og D-vitamin

Du bør tage tilskud af calcium og D-vitamin, mens du er i behandling med XGEVA, medmindre dit

indhold af calcium i blodet er højt. Din læge vil fortælle dig mere om dette. Hvis niveauet af calcium i

dit blod er lavt, vil din læge muligvis beslutte at give dig tilskud af calcium, inden du starter i

behandling med XGEVA.

Lave calciumniveauer i blodet

Fortæl det straks til din læge, hvis du får muskelspasmer, muskelspjæt eller muskelkramper og/eller

oplever følelsesløshed eller prikken i dine fingre eller tæer eller omkring munden og/eller får

krampeanfald, bliver forvirret eller besvimer, mens du er i behandling med XGEVA. Det kan være, at

du har et lavt niveau af calcium i blodet.

Nedsat nyrefunktion

Fortæl det til din læge, hvis du har eller har haft alvorlige nyreproblemer, nyresvigt eller behov for

dialyse. Dette kan øge din risiko for at få et lavt calciumniveau i blodet, især hvis du ikke tager tilskud

af calcium.

Problemer med mund, tænder eller kæbe

Der er i almindelige tilfælde (det kan ske for 1 ud af 10 personer) indberettet en bivirkning, der kaldes

for osteonekrose i kæben (beskadigelse af knoglen i kæben) hos patienter, der fik injektioner af

XGEVA på grund af en kræftrelateret tilstand. Osteonekrose i kæben kan også opstå, efter at

behandlingen er afsluttet.

Det er vigtigt at forsøge at undgå, at der opstår osteonekrose i kæben, da det kan være en smertefuld

tilstand, som kan være svær at behandle. Der er nogle forsigtighedsregler, du skal følge for at mindske

risikoen for, at du får osteonekrose i kæben.

Fortæl det inden behandlingen til din læge/sygeplejersken (sundhedspersonalet), hvis du har

problemer med din mund eller dine tænder. Lægen bør udsætte din behandling, hvis du har sår i

munden efter tand- eller mundkirurgi, der ikke er ophelede. Lægen vil muligvis anbefale en

tandundersøgelse, inden du starter behandlingen med XGEVA.

Når du er i behandling, skal du sørge for hele tiden at have god mundhygiejne og gå jævnligt til

tandlægen. Hvis du bruger tandprotese, skal du sikre dig, at den passer korrekt.

Fortæl det til din tandlæge, at du er i behandling med XGEVA, hvis du i øjeblikket får

tandbehandling eller skal have en tandoperation (for eksempel udtrækning af tænder), og

informér din læge om det.

Kontakt straks din læge og tandlæge, hvis du får problemer med din mund eller dine tænder, for

eksempel løse tænder eller smerter og hævelse, manglende opheling af sår eller sekretion, da det

kan være tegn på osteonekrose i kæben.

Patienter, som får kemoterapi og/eller strålebehandling, er i behandling med steroider eller

antiangiogene lægemidler (til behandling af kræft), som får lavet en tandoperation, som ikke

regelmæssigt går til tandlæge, som har en tandkødssygdom, eller som ryger, kan have øget risiko for at

udvikle osteonekrose i kæben.

Usædvanlige brud i lårbenet

Nogle personer har udviklet usædvanlige brud i lårbenet, mens de blev behandlet med XGEVA.

Kontakt din læge, hvis du får nye eller usædvanlige smerter i hofte, lyske eller lår.

Høje niveauer af calcium i blodet efter ophør af behandling med XGEVA

Nogle patienter med kæmpecelletumorer i knogle har udviklet høje niveauer af calcium i blodet uger

til måneder efter ophør af behandlingen. Din læge vil overvåge, om du får tegn og symptomer på høje

niveauer af calcium, efter at du er holdt op med at få XGEVA.

Børn og unge

XGEVA anbefales ikke til børn og unge under 18 år, bortset fra unge, som har kæmpecelletumorer i

knogle, og hvis knogler er færdige med at vokse. XGEVA er ikke blevet undersøgt hos børn og unge

med andre kræftformer, der har bredt sig til knogler.

Brug af anden medicin sammen med XGEVA

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin, har gjort det for nylig eller

forventer at gøre det. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Det er især vigtigt, at du

fortæller det til din læge, hvis du er i behandling med

et andet lægemiddel, der indeholder denosumab

et bisfosfonat

Du bør ikke tage XGEVA sammen med andre lægemidler, der indeholder denosumab, eller

bisfosfonater.

Graviditet og amning

XGEVA er ikke blevet testet på gravide kvinder. Det er vigtigt at fortælle det til din læge, hvis du er

gravid; mener, at du kan være gravid eller planlægger at blive gravid. XGEVA anbefales ikke, hvis du

er gravid. Fertile kvinder skal bruge sikre præventionsformer, mens de er i behandling med XGEVA

og i mindst 5 måneder efter behandlingen med XGEVA er stoppet.

Fortæl det til lægen, hvis du bliver gravid, mens du er i behandling med XGEVA eller inden for

5 måneder efter behandlingen med XGEVA er stoppet.

Det vides ikke, om XGEVA udskilles i modermælk. Det er vigtigt at fortælle det til din læge, hvis du

ammer eller planlægger at amme. Din læge vil så hjælpe dig med at finde ud af, om du skal holde op

med at amme eller holde op med at tage XGEVA under hensyntagen til fordelen ved amning for

barnet og fordelen for dig ved din anvendelse af XGEVA.

Fortæl det til lægen, hvis du ammer, mens du er i behandling med XGEVA.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

XGEVA påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

XGEVA indeholder sorbitol

Kontakt din læge, inden du tager denne medicin, hvis du af din læge har fået at vide, at du ikke kan

tåle visse sukkertyper, da dette produkt indeholder sorbitol (E420).

XGEVA indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 120 mg, dvs. at det er stort set

‘natriumfrit’.

3.

Sådan skal du bruge XGEVA

XGEVA skal indgives under ansvar af sundhedspersonale.

Den sædvanlige dosis af XGEVA er 120 mg, der gives én gang hver 4. uge som en enkelt injektion

under huden (subkutant). XGEVA vil blive injiceret ind i låret, maven eller en overarm. Hvis du er i

behandling for en kæmpecelletumor i knogle, vil du få yderligere en dosis henholdsvis 1 uge og 2 uger

efter den første dosis.

Må ikke omrystes.

Du skal også tage tilskud af calcium og D-vitamin, mens du er i behandling med XGEVA, medmindre

du har for meget calcium i blodet. Din læge vil fortælle dig mere om dette.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl det straks til din læge

, hvis du udvikler et eller flere af følgende symptomer, mens du er i

behandling med XGEVA (kan ramme flere end 1 ud af 10 personer):

muskelspasmer, muskelspjæt eller muskelkramper, følelsesløshed i fingre eller tæer eller rundt

om munden og/eller krampeanfald, forvirring eller besvimelse. Dette kan være tegn på, at du har

et lavt calciumniveau i blodet. Et lavt calciumniveau i blodet kan desuden føre til en ændring i

hjerterytmen, der kaldes for QT-forlængelse. Dette kan ses på et elektrokardiogram (ekg).

Fortæl det straks til din læge og tandlæge

, hvis du får et eller flere af følgende symptomer, mens du

er i behandling med XGEVA, eller efter ophør af behandlingen (kan ramme op til 1 ud af

10 personer):

vedvarende smerter i munden og/eller kæben og/eller hævelse eller manglende opheling af sår i

munden eller kæben, sekretion, følelsesløshed eller en følelse af tyngde i kæben eller en tand,

der løsner sig, kan være tegn på beskadigelse af knogle i kæben (osteonekrose).

Meget almindelige bivirkninger

(kan ramme flere end 1 ud af 10 personer):

smerter i knogler, led og/eller muskler, der sommetider kan være alvorlige,

stakåndethed,

diarré.

Almindelige bivirkninger

(kan ramme op til 1 ud af 10 personer):

lave fosfatniveauer i blodet (hypofosfatæmi),

tandudtrækning,

kraftig svedtendens,

hos patienter med fremskreden cancer: udvikling af en anden cancerform.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan ramme op til 1 ud af 100 personer):

høje niveauer af calcium i blodet (hyperkalcæmi) efter ophør af behandlingen hos patienter med

kæmpecelletumorer i knogle,

nye eller usædvanlige smerter i hofte, lyske eller lår (dette kan være et tidligt tegn på et

eventuelt brud i lårbenet),

udslæt der kan forekomme på huden eller som sår i munden (lichenoid lægemiddeludslæt).

Sjældne bivirkninger

(kan ramme op til 1 ud af 1.000 personer):

allergiske reaktioner (for eksempel hvæsende vejrtrækning eller vejrtrækningsbesvær, hævelse

af ansigt, læber, tunge, hals eller andre kropsdele, udslæt, kløe eller nældefeber på huden).

Allergiske reaktioner kan i sjældne tilfælde være alvorlige.

Ikke kendt

(hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

fortæl det til lægen, hvis du får ørepine, udflåd fra øret og/eller en øreinfektion. Det kan være

tegn på knoglebeskadigelse i øret.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apoteket eller sygeplejerske. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan de hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og æsken. Udløbsdatoen (EXP)

er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Hætteglasset kan tages ud af køleskabet, så det får stuetemperatur (op til 25°C) inden injektion. Dette

vil gøre injektionen mere behagelig. Når hætteglasset har fået stuetemperatur (op til 25°C), skal det

bruges inden for 30 dage.

Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. Spørg på

apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Disse forholdsregler er med til at beskytte miljøet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

XGEVA indeholder:

Aktivt stof: denosumab. Hvert hætteglas indeholder 120 mg denosumab i 1,7 ml

injektionsvæske (svarende til 70 mg/ml).

Øvrige indholdsstoffer: iseddike, natriumhydroxid, sorbitol (E420), polysorbat 20 og vand til

injektion.

Udseende og pakningsstørrelser

XGEVA er en injektionsvæske, opløsning (injektion).

XGEVA er en klar, farveløs til let gul opløsning. Det kan indeholde spormængder af gennemsigtige til

hvide partikler.

Hver pakning indeholder 1, 3 eller 4 engangshætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Holland

Indehaver af markedsføringstilladelse

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Holland

Fremstiller

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Pottery Road

Dun Laoghaire

Co Dublin

Irland

Fremstiller

Amgen NV

Telecomlaan 5-7

1831 Diegem

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

s.a. Amgen n.v.

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Lietuva

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +370 5 219 7474

България

Амджен България ЕООД

Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg

s.a. Amgen

Belgique/Belgien

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Česká republika

Amgen s.r.o.

Tel: +420 221 773 500

Magyarország

Amgen Kft.

Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark

Amgen, filial af Amgen AB, Sverige

Tlf: +45 39617500

Malta

Amgen B.V.

The Netherlands

Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland

AMGEN GmbH

Tel.: +49 89 1490960

Nederland

Amgen B.V.

Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +372 586 09553

Norge

Amgen AB

Tlf: +47 23308000

Ελλάδα

Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.

Τηλ.: +30 210 3447000

Österreich

Amgen GmbH

Tel: +43 (0)1 50 217

España

Amgen S.A.

Tel: +34 93 600 18 60

Polska

Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 581 3000

France

Amgen S.A.S.

Tél: +33 (0)9 69 363 363

Portugal

Amgen Biofarmacêutica, Lda.

Tel: +351 21 4220606

Hrvatska

Amgen d.o.o.

Tel: + 385 (0)1 562 57 20

România

Amgen România SRL

Tel: +4021 527 3000

Ireland

Amgen Ireland Limited

Tel: +353 1 8527400

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o.

Tel: +386 (0) 1 585 1767

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Amgen Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 321 114 49

Italia

Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Suomi/Finland

Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial

i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Kύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ.: +357 22741 741

Sverige

Amgen AB

Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle

Tel: +371 257 25888

United Kingdom

Amgen Limited

Tel: +44 (0)1223 420305

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Opløsningen med XGEVA skal inden indgift inspiceres visuelt. Injektionsvæsken kan indeholde

spormængder af gennemsigtige til hvide proteinlignende partikler. Injektionsvæsken må ikke

injiceres, hvis den er grumset eller misfarvet.

Må ikke omrystes.

For at undgå ubehag på injektionsstedet bør hætteglasset have opnået stuetemperatur (op til

25°C) inden injektion, og injektionsvæsken bør injiceres langsomt.

Hele indholdet af hætteglasset skal injiceres.

Det anbefales at bruge en 27 gauge kanyle til indgift af denosumab.

Kanylen må ikke genindføres i hætteglasset.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

XGEVA 120 mg injektionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 120 mg denosumab i 1,7 ml injektionsvæske (70 mg/ml).

Denosumab er et humant monoklonalt IgG2-antistof, der er fremstillet i en cellelinje fra pattedyr

(ovarieceller fra kinesiske hamstre) ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 1,7 ml injektionsvæske indeholder 78 mg sorbitol (E420).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Klar, farveløs til let gul opløsning. Kan indeholde spormængder af gennemsigtige til hvide

proteinlignende partikler.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser (patologisk fraktur, strålebehandling af knogle,

rygmarvskompression eller operation af knogle) hos voksne med fremskreden malignitet med

involvering af knogle (se pkt. 5.1).

Behandling af voksne og knoglemæssigt fuldt udviklede unge med kæmpecelletumorer i knogle, som

er ikke-resekterbare, eller hvor kirurgisk resektion sandsynligvis vil medføre svær morbiditet.

4.2

Dosering og administration

XGEVA skal indgives under ansvar af sundhedspersonale.

Dosering

Alle patienter skal have tilskud af mindst 500 mg calcium og 400 IE D-vitamin dagligt, medmindre

hyperkalcæmi forekommer (se pkt. 4.4).

Patienter, der behandles med XGEVA, skal have udleveret indlægssedlen og patientkortet.

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos voksne med fremskreden malignitet med involvering

af knogle

Den anbefalede dosis er 120 mg som en enkelt subkutan injektion i lår, abdomen eller overarm én

gang hver 4. uge.

Kæmpecelletumorer i knogle

Den anbefalede dosis af XGEVA er 120 mg som en enkelt subkutan injektion én gang hver 4. uge i

lår, abdomen eller overarm, med yderligere doser på 120 mg på dag 8 og 15 i den første

behandlingsmåned.

Patienter i fase II-studiet, der gennemgik komplet resektion af kæmpecelletumorer i knogle, fik

yderligere 6 måneders behandling efter indgrebet i henhold til studieprotokollen.

Patienter med kæmpecelletumorer i knogle skal undersøges med regelmæssige intervaller for at finde

ud af, hvorvidt de fortsat har fordel af behandlingen. Det er ikke undersøgt, hvilken virkning

seponering af behandlingen har på patienter, hvis sygdom er under kontrol ved hjælp af XGEVA.

Begrænsede data fra disse patienter tyder dog ikke på en rebound-effekt ved seponering af

behandlingen.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 for anbefalinger

vedrørende monitorering af calcium samt pkt. 4.8 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af denosumab er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat

leverfunktion (se pkt. 5.2).

Ældre patienter (≥ 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

XGEVAs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos pædiatriske patienter (< 18 år), bortset fra

knoglemæssigt fuldt udviklede unge (alder 12-17 år) med kæmpecelletumorer i knogle.

XGEVA anbefales ikke til børn (< 18 år), bortset fra knoglemæssigt fuldt udviklede unge (alder

12-17 år) med kæmpecelletumorer i knogle (se pkt. 4.4).

Behandling af knoglemæssigt fuldt udviklede unge med kæmpecelletumorer i knogle, som er ikke-

resekterbare, eller hvor kirurgisk resektion sandsynligvis vil medføre svær morbiditet: Doseringen er

den samme som hos voksne.

Hæmning af RANK/RANK-liganden (RANKL) er i dyrestudier blevet forbundet med hæmning af

knoglevækst og manglende tandfrembrud, og disse ændringer var delvis reversible efter standsning af

RANKL-hæmningen (se pkt. 5.3).

Administration

Til subkutan anvendelse.

For instruktioner om anvendelse, håndtering og bortskaffelse, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Alvorlig, ubehandlet hypokalcæmi (se pkt. 4.4).

Ikke-ophelede læsioner fra tand- eller mundkirurgi.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tilskud af calcium og D-vitamin

Tilskud af calcium og D-vitamin er påkrævet for alle patienter, medmindre hyperkalcæmi forekommer

(se pkt. 4.2).

Hypokalcæmi

Eksisterende hypokalcæmi skal være korrigeret inden iværksættelse af behandling med XGEVA.

Hypokalcæmi kan opstå når som helst under behandling med XGEVA. Calciumniveauet bør

monitoreres (i) inden første XGEVA-dosis, (ii) inden for to uger efter den første dosis, (iii) ved

mistanke om symptomer på hypokalcæmi (se pkt. 4.8 vedrørende symptomer). Yderligere

monitorering af calciumniveauet bør overvejes under behandlingen hos patienter med risikofaktorer

for hypokalcæmi, eller hvis det af andre grunde er indiceret på baggrund af patientens kliniske tilstand.

Patienterne skal informeres om at indberette symptomer, der kan være tegn på hypokalcæmi.

Yderligere tilskud af calcium og yderligere monitorering kan være nødvendig, hvis der opstår

hypokalcæmi i forbindelse med behandling med XGEVA.

Efter markedsføring af præparatet er der indberettet alvorlig, symptomatisk hypokalcæmi (herunder

dødelige tilfælde) (se pkt. 4.8). De fleste tilfælde er opstået i de første uger efter behandlingsstart, men

hypokalcæmi kan også opstå senere.

Nedsat nyrefunktion

Patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller i dialyse har øget

risiko for at udvikle hypokalcæmi. Risikoen for at udvikle hypokalcæmi og ledsagende stigning i

parathyreoidahormon øges i takt med graden af nyrefunktionsnedsættelse. Regelmæssig monitorering

af calciumniveauet er særligt vigtigt hos disse patienter.

Osteonekrose i kæben (ONJ)

ONJ er blevet rapporteret med frekvensen almindelig hos patienter, der fik XGEVA (se pkt. 4.8).

Behandlingsstart/nye behandlingsforløb bør udsættes hos patienter med ikke-ophelede, åbne

bløddelslæsioner i munden. Undersøgelse af tænderne sammen med forebyggende tandbehandling og

en individuel vurdering af fordele kontra risici anbefales inden behandling med denosumab.

Følgende risikofaktorer bør tages i betragtning, når man vurderer en patients risiko for at udvikle ONJ:

styrken af lægemidlet, som hæmmer knogleresorptionen (øget risiko ved meget potente

forbindelser), indgivelsesvej (øget risiko ved parenteral administration) samt den kumulative

dosis af knogleresorptionsbehandlingen.

cancer, komorbide tilstande (fx anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.

samtidige behandlinger: kortikosteroider, kemoterapi, angiogenese-hæmmere, strålebehandling

af hoved og hals.

ringe mundhygiejne, parodontal sygdom, dårligt tilpassede tandproteser, tidligere tandsygdom,

invasive tandbehandlinger (fx tandudtrækninger).

Alle patienter skal opfordres til at opretholde god mundhygiejne og møde op til regelmæssige

tandundersøgelser og til straks at indberette eventuelle mundsymptomer såsom tandmobilitet, smerter

eller hævelse eller manglende opheling af sår eller sekretion under behandling med denosumab. Under

behandlingen bør invasive tandbehandlinger kun gennemføres efter nøje overvejelse og undgås tæt på

tidspunktet for administration af XGEVA.

Behandlingsplanen for patienter, der udvikler ONJ, skal udarbejdes i tæt samarbejde mellem den

behandlende læge og en tandlæge eller tandkirurg med ekspertise inden for ONJ. Midlertidig

afbrydelse af behandlingen med XGEVA, indtil tilstanden svinder, og de bidragende risikofaktorer om

muligt er minimeret, bør overvejes.

Osteonekrose i ydre øregang

Der er rapporteret osteonekrose i ydre øregang efter behandling med denosumab. De mulige

risikofaktorer for osteonekrose i ydre øregang omfatter anvendelse af steroider og kemoterapi og/eller

lokale risikofaktorer såsom infektion eller traume. Muligheden for osteonekrose i ydre øregang bør

overvejes hos patienter, der får denosumab, og som har øresymptomer, herunder kroniske

øreinfektioner.

Atypiske femurfrakturer

Der er indberettet atypiske femurfrakturer hos patienter, der fik denosumab (se pkt. 4.8). Atypiske

femurfrakturer kan opstå i femurs subtrokantære og diafyseale regioner efter minimalt eller intet

traume. Disse hændelser er kendetegnet ved specifikke radiografiske fund. Der er desuden indberettet

atypiske femurfrakturer hos patienter med visse komorbide tilstande (fx vitamin D-mangel, reumatoid

artritis, hypofosfatasi) og i forbindelse med visse lægemidler (fx bisfosfonater, glukokortikoider,

protonpumpehæmmere). Disse hændelser er også opstået uden antiresorptiv behandling. Tilsvarende

frakturer, indberettet i forbindelse med bisfosfonater, er ofte bilaterale. Derfor bør den kontralaterale

femur undersøges hos denosumab-behandlede patienter med femurskaft-fraktur. Det bør overvejes at

seponere XGEVA hos patienter, hvor der er mistanke om en atypisk femurfraktur, mens patienten

evalueres på basis af en individuel vurdering af fordele kontra risici. Patienterne skal informeres om at

indberette nye eller usædvanlige smerter i lår, hofte eller lyske under behandling med denosumab.

Patienter med sådanne symptomer bør undersøges for ufuldstændig femurfraktur.

Hyperkalcæmi efter seponering af behandlingen hos patienter med kæmpecelletumorer i knogle og hos

patienter med voksende skelet

Der er indberettet klinisk signifikant hyperkalcæmi, som krævede hospitalsindlæggelse og blev

kompliceret af akut nyreskade, hos XGEVA-behandlede patienter med kæmpecelletumorer uger til

måneder efter behandlingsophør.

Efter seponering af behandlingen skal patienterne monitoreres for tegn og symptomer på

hyperkalcæmi. Det skal overvejes at undersøge serumcalcium med jævne mellemrum og at vurdere

patientens behov for tilskud af calcium og D-vitamin igen (se pkt. 4.8).

XGEVA anbefales ikke til patienter med voksende skelet (se pkt. 4.2). Der er ligeledes indberettet

klinisk signifikant hyperkalcæmi hos denne patientgruppe uger til måneder efter behandlingsophør.

Andre

Patienter, der behandles med XGEVA, bør ikke samtidig behandles med andre lægemidler, der

indeholder denosumab (til indikationer med osteoporose).

Patienter, der behandles med XGEVA, bør ikke samtidig behandles med bisfosfonater.

Malignitet i kæmpecelletumorer i knogle eller progression til metastatisk sygdom er sjælden, men en

kendt risiko hos patienter med kæmpecelletumorer i knogle. Patienterne skal monitoreres radiologisk

for tegn på malignitet, ny radiolucens eller osteolyse. De tilgængelige kliniske data tyder ikke på øget

risiko for malignitet hos patienter med kæmpecelletumorer i knogle, der behandles med XGEVA.

Advarsler om hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder sorbitol. Dette lægemiddel bør ikke anvendes til patienter med sjælden

arvelig fruktoseintolerans.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 120 mg, dvs. at det er stort set

‘natriumfrit’.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser.

XGEVA er blevet indgivet i kliniske studier i kombination med almindelig kræftbehandling til

patienter, som tidligere har fået bisfosfonater. Der var ingen klinisk relevante ændringer i

minimumskoncentrationerne i serum eller farmakodynamikken af denosumab (kreatininjusteret

N-telopeptid i urin, uNTx/Cr) ved samtidig kemoterapi og/eller hormonel behandling eller tidligere

eksponering for intravenøse bisfosfonater.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af denosumab til gravide kvinder. Dyreforsøg

har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

XGEVA anbefales ikke til gravide kvinder og fertile kvinder, der ikke anvender antikonception.

Kvinder skal frarådes at blive gravide under behandling med XGEVA og i mindst 5 måneder efter

behandlingen.

Eventuelle virkninger af XGEVA vil sandsynligvis være forstærkede i graviditetens

andet og tredje trimester, da monoklonale antistoffer transporteres gennem placenta på en lineær

måde, efterhånden som graviditeten skrider frem, og den største mængde overføres i tredje trimester.

Amning

Det er ukendt, om denosumab udskilles i human mælk. En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke

udelukkes. Undersøgelser på knockout mus tyder på, at mangel på RANKL under graviditet kan bryde

ind i maturationen af mælkekirtlen og medføre forringet amning post partum (se pkt. 5.3). Der skal

træffes en beslutning om, hvorvidt kvinden skal afstå fra at amme eller afstå fra behandling med

XGEVA, under hensyntagen til fordelen ved amning for den nyfødte/spædbarnet og fordelen ved

behandling for kvinden.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende effekten af denosumab på den humane fertilitet. Dyrestudier

indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for så vidt angår fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

XGEVA påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil er ensartet i alle godkendte indikationer for XGEVA.

Hypokalcæmi er blevet rapporteret med frekvensen meget almindelig efter administration af XGEVA,

fortrinsvis inden for de første 2 uger. Hypokalcæmi kan være alvorlig og symptomatisk

(se pkt. 4.8 - Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Faldene i serumcalcium kunne generelt behandles

med tilskud af calcium og vitamin D. De mest almindelige bivirkninger efter behandling med XGEVA

er muskuloskeletale smerter. Der er observeret tilfælde af osteonekrose i kæben (se pkt. 4.4 og

pkt. 4.8 - beskrivelse af udvalgte bivirkninger) med frekvensen almindelig hos patienter, der fik

XGEVA.

Tabel over bivirkninger

Følgende konvention er anvendt til klassifikation af bivirkningerne på baggrund af incidensraterne i

fire kliniske fase III-studier, to kliniske fase II-studier og efter markedsføring af præparatet (se

tabel 1): meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver frekvensgruppe og systemorganklasse er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1. Bivirkninger rapporteret hos patienter med fremskreden malignitet, der involverer

knogle, multipelt myelom eller med kæmpecelletumorer i knogle

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inklusive cyster og polypper)

Almindelig

Ny primær malignitet

Immunsystemet

Sjælden

Lægemiddeloverfølsomhed

Sjælden

Anafylaktisk reaktion

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Hypokalcæmi

1, 2

Almindelig

Hypofosfatæmi

Ikke almindelig

Hyperkalcæmi efter seponering af

behandlingen hos patienter med

kæmpecelletumorer i knogle

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diaré

Almindelig

Tandekstraktion

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Ikke almindelig

Lichenoid lægemiddeludslæt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget almindelig

Muskuloskeletale smerter

Almindelig

Osteonekrose i kæben

Ikke almindelig

Atypisk femurfraktur

Ikke kendt

Osteonekrose i ydre øregang

Se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Se afsnittet Andre specielle populationer

Se pkt. 4.4

Klasseeffekt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypokalcæmi

I kliniske studier af forebyggelse af KRH'er (knoglerelaterede hændelser) er der observeret en højere

incidens af hypokalcæmi blandt patienter i behandling med denosumab sammenlignet med

zoledronsyre.

Den højeste incidens af hypokalcæmi blev observeret i et fase III-studie hos patienter med multipelt

myelom. Hypokalcæmi blev rapporteret hos 16,9% af patienterne, der blev behandlet med XGEVA,

og hos 12,4% af patienterne, der blev behandlet med zoledronsyre. En grad 3 reduktion i serum

calciumniveauet forekom hos 1,4% af patienterne, der blev behandlet med XGEVA, og hos 0,6% af

patienterne, der blev behandlet med zoledronsyre. En grad 4 reduktion i serum calciumniveauet

forekom hos 0,4% af patienterne, der blev behandlet med XGEVA, og hos 0,1% af patienterne, der

blev behandlet med zoledronsyre.

I tre aktivt-kontrollerede, kliniske fase III-studier med patienter med fremskreden malignitet med

involvering af knogle blev hypokalcæmi rapporteret for 9,6% af patienter behandlet med XGEVA, og

for 5,0% af patienter behandlet med zoledronsyre.

En grad 3 reduktion i serum calciumniveauet forekom hos 2,5% af patienterne, der blev behandlet med

XGEVA, og hos 1,2% af patienterne, der blev behandlet med zoledronsyre. En grad 4 reduktion i

serum calciumniveauet forekom hos 0,6% af patienterne, der blev behandlet med XGEVA, og hos

0,2% af patienterne, der blev behandlet med zoledronsyre (se pkt. 4.4).

I to enkeltarmede kliniske fase II-studier med patienter med kæmpecelletumorer i knogle blev

hypokalcæmi indberettet hos 5,7% af patienterne. Ingen bivirkninger blev anset for at være alvorlige.

Efter markedsføring af præparatet er der indberettet alvorlig, symptomatisk hypokalcæmi (herunder

dødelige tilfælde). De fleste tilfælde er opstået inden for de første få uger efter behandlingsstart.

Eksempler på kliniske manifestationer af alvorlig symptomatisk hypokalcæmi har været forlængelse af

QT-intervallet, tetani, krampeanfald og ændret mental status (herunder coma) (se pkt. 4.4). I kliniske

studier har symptomerne på hypokalcæmi omfattet paræstesier eller muskelstivhed, muskelspjæt,

spasmer og muskelkramper.

Osteonekrose i kæben (ONJ)

I kliniske studier steg forekomsten af ONJ i takt med længerevarende eksponering; ONJ er desuden

diagnosticeret efter ophør af behandling med XGEVA, hvor størstedelen af tilfældene er opstået inden

for 5 måneder efter den sidste dosis. Patienter med ONJ eller osteomyelitis i kæben i anamnesen, en

aktiv tand- eller kæbetilstand, hvor mundkirurgi var påkrævet, ikke-ophelet tand/mundoperation eller

planlagt invasiv tandbehandling, var ekskluderet fra de kliniske studier.

I kliniske studier af forebyggelse af KRH'er er der observeret en højere incidens af ONJ blandt

patienter i behandling med denosumab sammenlignet med zoledronsyre. Den højeste incidens af ONJ

blev observeret i et fase III-studie hos patienter med multipelt myelom. I den dobbeltblindede

behandlingsfase af dette studie blev ONJ bekræftet hos 5,9 % af patienterne, der blev behandlet med

XGEVA (median eksponering 19,4 måneder; interval 1 - 52), og hos 3,2 % af patienterne, der blev

behandlet med zoledronsyre. Ved afslutningen af dette studies dobbeltblindede behandlingsfase var

incidensen af bekræftet ONJ, justeret for patientår i XGEVA-gruppen (median eksponering

19,4 måneder; interval 1 - 52) 2,0 pr. 100 patientår i det første år med behandling, 5,0 i det andet år og

efterfølgende 4,5. Mediantiden indtil ONJ var 18,7 måneder (interval: 1 - 44).

I de primære behandlingsfaser i tre aktivt-kontrollerede, kliniske fase III-studier med patienter med

fremskreden malignitet med involvering af knogle blev ONJ bekræftet hos 1,8% af patienterne, der

blev behandlet med XGEVA (median eksponering 12,0 måneder; interval: 0,1-40,5), og hos 1,3% af

patienterne, der blev behandlet med zoledronsyre. De kliniske karakteristika for disse tilfælde var ens i

behandlingsgrupperne. Blandt patienterne med bekræftet ONJ havde de fleste (81% i begge

behandlingsgrupper) tandekstraktion i anamnesen, ringe mundhygiejne og/eller anvendelse af

tandregulering. De fleste patienter fik kemoterapi eller havde fået det.

Studierne med patienter med bryst- eller prostatacancer inkluderede en forlængelsesfase med

XGEVA-behandling (samlet median eksponering 14,9 måneder; interval: 0,1-67,2). ONJ blev

bekræftet hos 6,9% af patienterne med brystcancer og prostatacancer i den forlængede

behandlingsfase.

Den overordnede incidens af bekræftet ONJ, justeret for patientår var 1,1 pr. 100 patientår i det første

år med behandling, 3,7 i det andet år og efterfølgende 4,6.

Mediantiden indtil ONJ var 20,6 måneder

(interval 4-53).

I et fase III-studie med patienter med ikke-metastatisk prostatacancer (en patientpopulation, som

XGEVA ikke er indiceret til) med en længere behandlingstid på op til 7 år var forekomsten af

bekræftet ONJ, justeret for patientår, 1,1 pr. 100 patientår i det første år af behandlingen, 3,0 i det

andet år og 7,1 derefter.

I et langsigtet fase II åbent klinisk studie med patienter med kæmpecelletumorer i knogle (studie 6, se

pkt. 5.1), blev ONJ bekræftet hos 6,8 % af patienterne, herunder én ung patient (medianantal på 34

doser; interval 4 - 116). Ved afslutningen af studiet var mediantiden for studiet inklusive

sikkerhedsopfølgningsfase 60,9 måneder (interval: 0 - 112,6). Incidensen af bekræftet ONJ, justeret

for patientår, var 1,5 pr. 100 patientår overordnet set (0,2 pr. 100 patientår i det første år med

behandling, 1,5 i det andet år, 1,8 i det tredje år, 2,1 i det fjerde år, 1,4 i det femte år og 2,2 derefter).

Mediantiden indtil ONJ var 41 måneder (interval: 11 - 96).

Lægemiddelrelaterede overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring af præparatet er der indberettet hændelser med overfølsomhed, herunder sjældne

tilfælde af anafylaktiske reaktioner, hos patienter, der fik XGEVA.

Atypiske femurfrakturer

I det kliniske studieprogram er der med hyppigheden ikke almindelig blevet indberettet atypiske

femurfrakturer hos patienter, der blev behandlet med XGEVA, og risikoen øgedes ved længere

behandlingsvarighed. Der er forekommet hændelser under behandlingen og op til 9 måneder efter

seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale smerter

Efter markedsføring er der indberettet smerter i bevægeapparatet, herunder alvorlige tilfælde, hos

patienter, der har fået XGEVA. I kliniske studier var muskuloskeletale smerter meget almindeligt

forekommende i både denosumab-gruppen og zoledronsyre-gruppen. Musculoskeletale smerter, som

førte til seponering af studiebehandlingen, var ikke almindeligt.

Nye primære maligniteter

I de primære dobbeltblindede behandlingsfaser i fire aktivt-kontrollerede kliniske fase III-studier med

patienter med fremskreden malignitet med involvering af knogle blev der rapporteret om nye primære

maligniteter hos 54/3.691 (1,5 %) af patienterne, der blev behandlet med XGEVA (median

eksponering 13,8 måneder; interval: 1,0-51,7) og 33/3.688 (0,9 %) af patienterne, der blev behandlet

med zoledronsyre (median eksponering 12,9 måneder, interval: 1,0-50,8).

Den kumulative incidens ved ét år var henholdsvis 1,1 % for denosumab og 0,6 % for zoledronsyre.

Der var intet åbenlyst behandlingsrelateret mønster for de enkelte cancertyper eller -grupper.

Lichenoid lægemiddeludslæt

Efter markedsføring er der indberettet lichenoid lægemiddeludslæt (f.eks. lichen planus-lignende

reaktioner) hos patienter.

Pædiatrisk population

XGEVA blev undersøgt i et åbent studie med deltagelse af 28 knoglemæssigt fuldt udviklede unge

med kæmpecelletumorer i knogle. På baggrund af disse begrænsede data forekom bivirkningsprofilen

at være sammenlignelig med bivirkningsprofilen hos voksne.

Efter markedsføring er der indberettet klinisk signifikant hyperkalcæmi efter behandlingsophør hos

pædiatriske patienter (se pkt. 4.4).

Andre specielle populationer

Nedsat nyrefunktion

I et klinisk studie med patienter uden fremskreden cancer, men med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) eller i dialyse, var der en øget risiko for at udvikle hypokalcæmi, når

der ikke blev givet calciumtilskud.

Risikoen for at få hypokalcæmi under behandling med XGEVA

stiger i takt med en øget grad af nyrefunktionsnedsættelse. I et klinisk studie med patienter uden

fremskreden cancer fik 19% af patienterne med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min) og 63% af dialysepatienterne hypokalcæmi på trods af calciumtilskud. Den overordnede

forekomst af klinisk signifikant hypokalcæmi var 9%.

Der er også observeret ledsagende stigning i parathyreoideahormon hos patienter, der fik XGEVA, og

som havde svært nedsat nyrefunktion eller var i dialyse. Monitorering af calciumniveauet og

tilstrækkelig indtagelse af calcium og D-vitamin er særligt vigtigt for patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering i kliniske studier. XGEVA er blevet indgivet i kliniske studier

med anvendelse af doser på op til 180 mg hver 4. uge og 120 mg hver uge i 3 uger.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme – andre lægemidler, med

virkning på knoglestruktur og mineralisering, ATC-kode: M05BX04

Virkningsmekanisme

RANKL findes som et transmembranprotein eller et opløseligt protein. RANKL er essentiel for

dannelsen, funktionen og overlevelsen af osteoklaster, den eneste celletype, der står for

knogleresorptionen. Øget osteoklast-aktivitet, der er stimuleret af RANKL, er en central mediator af

knogledestruktion i forbindelse med metastatisk knoglesygdom og multipelt myelom. Denosumab er

et humant monoklonalt antistof (IgG2), der er rettet mod og med høj affinitet og specificitet binder til

RANKL og forhindrer RANKL/RANK-interaktionen. Det medfører reduktion af osteoklasters antal

og funktion og nedsætter dermed knogleresorptionen og den cancerinducerede knogledestruktion.

Kæmpecelletumorer i knogle er kendetegnet ved neoplastiske stromalceller, der udtrykker

RANK-liganden, og osteoklast-lignende kæmpeceller, der udtrykker RANK. Hos patienter med

kæmpecelletumorer i knogle binder denosumab til RANK-liganden med signifikant reduktion eller

elimination af osteoklast-lignende kæmpeceller til følge. Osteolyse reduceres således, og proliferativ

tumorstroma erstattes af non-proliferativ, differentieret, tætvævet ny knoglemasse.

Farmakodynamisk virkning

I kliniske fase II-studier med patienter med fremskreden malignitet med involvering af knogle

medførte subkutan (s.c.) dosering af XGEVA enten hver 4. uge (Q4W) eller hver 12. uge en hurtig

reduktion i markører for knogleresorption (uNTx/Cr, serum-CTx) med median reduktion indenfor

en uge på cirka 80% for uNTx/Cr, uanset tidligere behandling med bisfosfonater eller uNTx/Cr-niveau

ved baseline. I kliniske fase III-studier med patienter med fremskreden malignitet med involvering af

knogle blev median reduktion i uNTx/Cr på cirka 80% opretholdt under behandling med XGEVA i

49 uger (120 mg hver 4QW).

Immunogenicitet

Der er ikke observeret neutraliserende antistoffer mod denosumab i kliniske studier hos patienter med

fremskreden cancer eller hos patienter med kæmpecelletumorer i knogle. Med anvendelse af et

sensitivt immunoassay blev < 1% af patienter behandlet med denosumab i op til 3 år, testet positive for

ikke-neutraliserende bindende antistoffer uden tegn på ændret farmakokinetik, toksicitet eller klinisk

respons.

Klinisk virkning og sikkerhed hos patienter med knoglemetastaser fra solide tumorer

Virkningen og sikkerheden af 120 mg XGEVA s.c. hver 4. uge eller 4 mg zoledronsyre i.v.

(dosisjusteret for nedsat nyrefunktion) hver 4. uge blev sammenlignet i tre randomiserede,

dobbeltblinde, aktiv-kontrollerede studier med patienter med fremskreden malignitet med involvering

af knogle, som var behandlingsnaive over for i.v. bisfosfonater: voksne med brystcancer (studie 1),

andre solide tumorer eller multipelt myelom (studie 2) og kastrationsresistent prostatacancer

(studie 3). Sikkerheden blev undersøgt hos 5.931 patienter inden for disse aktivt-kontrollerede kliniske

studier. Patienter med tidligere tilfælde af ONJ eller osteomyelitis i kæben, aktiv tand- eller

kæbelidelse, hvor mundkirurgi var påkrævet, ikke-ophelet tand-/mundkirurgi eller planlagt invasiv

tandprocedure var ikke egnede til deltagelse i disse studier. I de primære og sekundære endpoint blev

forekomsten af en eller flere knoglerelaterede hændelser (KRH’er) evalueret. I studier hvor XGEVA

blev vist superiørt i forhold til zoledronsyre, blev patienterne tilbudt XGEVA som åben behandling i

en foruddefineret 2-årig forlængelsesfase. En KRH blev defineret som én af følgende: patologisk

fraktur (vertebral eller non-vertebral), strålebehandling af knogle (herunder brug af radioisotoper),

knoglekirurgi eller rygmarvskompression.

XGEVA nedsatte risikoen for at udvikle en KRH og flere KRH’er (første og efterfølgende) hos

patienter med knoglemetastaser fra solide tumorer (se tabel 2).

Tabel 2. Effektresultater hos patienter med fremskreden malignitet, hvor knogle er involveret

Studie 1

brystcancer

Studie 2

andre solide

tumorer** eller

multipelt myelom

Studie 3

prostatacancer

Kombineret

fremskreden

cancer

XGEVA

zoledron-

syre

XGEVA

zoledron-

syre

XGEVA

zoledron-

syre

XGEVA

zoledron-

syre

1.026

1.020

2.862

2.861

Første KRH

Mediantid (mdr.)

26,4

20,6

16,3

20,7

17,1

27,6

19,4

Forskel i

mediantid (mdr.)

HR (95% CI)/RRR

0,82 (0,71; 0,95) /

0,84 (0,71; 0,98) /

0,82 (0,71; 0,95) /

0,83 (0,76; 0,90) /

P-værdier for

noninferioritet/

superioritet

< 0,0001

/ 0,0101

0,0007

/ 0,0619

0,0002

/ 0,0085

< 0,0001 / < 0,0001

Andel af patienter

30,7

36,5

31,4

36,3

35,9

40,6

32,6

37,8

Første og efterfølgende KRH*

Gnsn. antal/patient

0,46

0,60

0,44

0,49

0,52

0,61

0,48

0,57

Hyppighedsratio

(95% CI)/RRR

0,77 (0,66; 0,89) /

0,90 (0,77; 1,04) /

0,82 (0,71; 0,94) /

0,82 (0,75; 0,89) /

P-værdi for

superioritet

0,0012

0,1447

0,0085

< 0,0001

KMR pr. år

0,45

0,58

0,86

1,04

0,79

0,83

0,69

0,81

Første KRH eller HCM

Mediantid (mdr.)

25,2

19,0

14,4

20,3

17,1

26,6

19,4

HR (95% CI)/RRR

0,82 (0,70; 0,95) /

0,83 (0,71; 0,97) /

0,83 (0,72; 0,96) /

0,83 (0,76; 0,90) /

P-værdi for

superioritet

0,0074

0,0215

0,0134

< 0,0001

Første stråling på knogle

Mediantid (mdr.)

28,6

33,2

HR (95% CI)/RRR

0,74 (0,59; 0,94) /

0,78 (0,63; 0,97) /

0,78 (0,66; 0,94) /

0,77 (0,69; 0,87) /

P-værdi for

superioritet

0,0121

0,0256

0,0071

< 0,0001

IN = ikke nået; IT = ikke tilgængelig; HCM = hyperkalcæmi af malignitet; KMR = knoglemorbiditetsrate;

HR = hazard ratio; RRR = relativ risikoreduktion

Justerede p-værdier vises for studie 1, 2 og 3 (endpoint med

første KRH og første og efterfølgende KRH’er); *Udgør alle knoglerelaterede hændelser over tid; der medregnes

kun hændelser, der opstod ≥ 21 dage efter den foregående hændelse.

**Inklusive NSCLC, nyrecellecancer, kolorektal cancer, småcellet lungecancer, blærecancer, hoved- og

halscancer, GI/genitourinær cancer m.fl., eksklusive bryst- og prostatacancer.

Figur 1. Kaplan-Meier-plots af tiden indtil første KRH i studiet

Sygdomsprogression og overall survival med knoglemetastaser fra solide tumorer

Sygdomsprogressionen var ens for XGEVA og zoledronsyre i alle tre studier og i den forudbestemte

analyse af alle tre studier samlet.

I studie 1, 2 og 3 blev overall survival afstemt mellem XGEVA og zoledronsyre hos patienter med

fremskreden malignitet med involvering af knogle: patienter med brystcancer (hazard ratio og 95% CI

var 0,95 [0,81; 1,11]), patienter med prostatacancer (hazard ratio og 95% CI var 1,03 [0,91; 1,17]) og

patienter med andre solide tumorer eller multipelt myelom (hazard ratio og 95% CI var 0,95 [0,83;

1,08]). En post hoc-analyse i studie 2 (patienter med andre solide tumorer eller multipelt myelom)

undersøgte overall survival for de tre tumortyper, der blev brugt til stratificering (ikke-småcellet

lungecancer, multipelt myelom og andre). Overall survival var længere for XGEVA ved

ikke-småcellet lungecancer (hazard ratio [95% CI] på 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702) og længere for

zoledronsyre ved multipelt myelom (hazard ratio [95% CI] på 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) og ens for

XGEVA og zoledronsyre ved andre tumortyper (hazard ratio [95% CI] på 1,08 (0,90; 1,30); n = 894).

Der blev i dette studie ikke kontrolleret for prognostiske faktorer og antineoplastiske behandlinger. I

en kombineret forudbestemt analyse fra studie 1, 2 og 3 var den overall survival ens for XGEVA og

zoledronsyre (hazard ratio og 95% CI 0,99 [0,91; 1,07]).

Virkning på smerter

Tiden indtil smertelindring (dvs. en reduktion på ≥ 2 point fra baseline i scoren for værste smerte på

BPI-SF) var ens for denosumab og zoledronsyre i hvert studie og i de integrerede analyser. I en

post hoc-analyse af det kombinerede datasæt blev mediantiden indtil forværring af smerter (> 4 point

score for værste smerte) hos patienter med milde eller ingen smerter ved baseline forsinket for

XGEVA sammenlignet med zoledronsyre (198 vs. 143 dage) (p = 0,0002).

Dmab = Denosumab 120 mg Q4W

ZA = Zoledronsyre 4 mg Q4W

N = Antal randomiserede patienter

* = Statistisk signifikant mht. superioritet; ** = Statistisk signifikant mht. noninferioritet

Studiemåned

Dmab

Andel patienter uden KRH

Studie 1*

Studie 2**

Studie 3*

Dmab (N = 1026)

ZA (N = 1020)

Dmab (N = 886)

ZA (N = 890)

Dmab (N = 950)

ZA (N = 951)

1026

1020

GRH0447 v1

Klinisk virkning hos patienter med multipelt myelom

XGEVA blev evalueret i et internationalt, randomiseret (1:1), dobbeltblindet, aktiv-kontrolleret studie,

hvor XGEVA blev sammenlignet med zoledronsyre hos patienter med nyligt diagnosticeret multipelt

myelom, studie 4.

I dette studie blev 1.718 patienter med multipelt myelom med mindst én knoglelæsion randomiseret til

at få 120 mg XGEVA subkutant hver 4. uge (Q4W) eller 4 mg zoledronsyre intravenøst (i.v.) hver

4. uge (dosisjusteret for nyrefunktion). Det primære udfaldsmål var påvisning af noninferioritet mth.

tid indtil første knoglerelaterede hændelse (KRH) i studiet sammenlignet med zoledronsyre.

Sekundære udfaldsmål omfattede superioritet mht. tiden indtil første KRH, superioritet mht. tiden

indtil første og efterfølgende KRH og samlet overlevelse. En KRH blev defineret som én af følgende:

patologisk fraktur (vertebral eller non-vertebral), strålebehandling af knogle (herunder brug af

radioisotoper), knoglekirurgi eller rygmarvskompression.

I begge studiearme skulle 54,5% af patienterne gennemgå autolog PBSC-transplantation, 95,8% af

patienterne brugte/havde planer om at bruge et nyt anti-myelom middel (nye behandlinger omfatter

bortezomib, lenalidomid eller thalidomid) som førstelinjebehandling, og 60,7% af patienterne havde

tidligere haft en KRH. Antallet af patienter på tværs af begge studiearme med ISS-stadie I, -stadie II

og -stadie III ved diagnosen var hhv. 32,4%, 38,2% og 29,3%.

Medianantallet af indgivne doser var 16 for XGEVA og 15 for zoledronsyre.

Effektresultater fra studie 4 er vist i figur 2 og tabel 3.

Figur 2. Kaplan-Meier plot af tiden indtil første KRH i studiet hos patienter med nyligt

diagnosticeret multipelt myelom

Denosumab 120 mg Q4W (N = 859)

Zoledronsyre 4 mg Q4W (N = 859)

Andel patienter uden KRH

Denosumab 120 mg Q4W

Zoledronsyre 4 mg Q4W

Studiemåned

N = antal randomiserede patienter

Tabel 3. Effektresultater for XGEVA sammenlignet med zoledronsyre hos patienter med nyligt

diagnosticeret multipelt myelom

XGEVA

(N = 859)

Zoledronsyre

(N = 859)

Første KRH

Antal patienter, som havde KRH'er

376 (43,8)

383 (44,6)

Mediantid indtil KRH (mdr.)

22,8 (14,7; IE)

23,98 (16,56; 33,31)

Hazard ratio (95% CI)

0,98 (0,85; 1,14)

Første og efterfølgende KRH

Gennemsnitligt antal hændelser/patient

0,66

0,66

Hyppighedsratio (95% CI)

1,01 (0,89; 1,15)

Knoglemorbiditetshyppighed pr. år

0,61

0,62

Første KRH eller HCM

Mediantid (mdr.)

22,14 (14,26; IE)

21,32 (13,86; 29,7)

Hazard ratio (95% CI)

0,98 (0,85; 1,12)

Første stråling på knogle

Hazard ratio (95% CI)

0,78 (0,53; 1,14)

Overall survival

Hazard ratio (95% CI)

0,90 (0,70; 1,16)

IE = ikke estimérbar

HCM = hyperkalcæmi af malignitet

Klinisk virkning og sikkerhed hos voksne og knoglemæssigt fuldt udviklede unge med

kæmpecelletumorer i knogle

XGEVAs sikkerhed og virkning blev undersøgt i to åbne, enkeltarmede fase II-studier (studie 5 og 6)

med deltagelse af 554 patienter med kæmpecelletumorer i knogle, som enten var ikke-resekterbare,

eller hvor operation ville være forbundet med svær morbiditet. Patienter fik 120 mg XGEVA

subkutant hver 4. uge med en støddosis på 120 mg på dag 8 og 15. Patienter, der seponerede

behandling med XGEVA, overgik derefter til sikkerhedsopfølgningsfasen i minimum 60 måneder.

Genoptagelse af behandling med XGEVA i løbet af sikkerhedsopfølgningen blev tilladt for patienter,

som oprindeligt viste en respons på behandling med XGEVA (fx i tilfælde af recidiverende sygdom).

I studie 5 deltog 37 voksne patienter med histologisk bekræftede, ikke-resekterbare eller recidiverende

kæmpecelletumorer i knogle. Studiets primære udfaldsmål var responsrate, defineret som enten mindst

90 % elimination af kæmpeceller i forhold til baseline (eller komplet elimination af kæmpeceller i

tilfælde, hvor kæmpeceller udgør < 5 % af tumorcellerne), eller manglende progression af

mållæsionen ved radiografisk måling i tilfælde, hvor histopatologi ikke var tilgængelig. Ud af de

35 patienter, der blev inkluderet i effektanalysen, havde 85,7% (95% CI 69,7; 95,2) respons på

behandling med XGEVA. Alle 20 patienter (100%) med histologiske vurderinger opfyldte

responskriterierne. Af de resterende 15 patienter havde 10 patienter (67%) ingen progression af

mållæsionen ved radiografisk måling.

I studie 6 deltog 535 voksne eller knoglemæssigt fuldt udviklede unge med kæmpecelletumorer i

knogle. Af disse patienter var 28 12-17 år. Patienter blev tildelt til en af tre kohorter: kohorte 1

omfattede patienter med kirurgisk uhelbredelig sygdom (fx sakrale, spinale eller multiple læsioner,

herunder lungemetastaser); kohorte 2 omfattede patienter med kirurgisk helbredelig sygdom, hvis

planlagte operation var forbundet med svær morbiditet (fx ledresektion, amputation af ekstremitet eller

hemipelvektomi); kohorte 3 omfattede patienter, der tidligere deltog i studie 5 og overgik til dette

studie. Det primære mål var at evaluere sikkerhedsprofilen for denosumab hos patienter med

kæmpecelletumorer i knogle. Det sekundære udfaldsmål for studiet inkluderede varighed til

sygdomsprogression (baseret på investigatorvurdering) for kohorte 1 og andel af patienter uden

operation ved 6. måned for kohorte 2.

I kohorte 1 havde 28 af de 260 behandlede patienter (10,8 %) sygdomsprogression ved den endelige

analyse. I kohorte 2 var 219 af 238 (92,0 %; 95 % CI: 87,8 %, 95,1 %) evaluerbare patienter, der blev

behandlet med XGEVA, ikke opereret ved 6. måned. Af de 239 patienter i kohorte 2, der ved baseline

eller i løbet af studiet havde mållæsion, der ikke var lokaliseret i lungerne eller blødt væv, undgik

samlet set 82 patienter (34,3 %) operation i studiet. De samlede virkningsresultater hos knoglemæssigt

fuldt udviklede unge svarede til de resultater, der blev observeret hos voksne.

Virkning på smerter

I den endelige analyse, kohorte 1 og 2 kombineret, blev der indberettet en klinisk relevant reduktion i

værste smerter (dvs. ≥ 2 punkters reduktion i forhold til baseline) hos 30,8 % af de patienter, der havde

en risiko (dvs. patienter med score for værste smerter på ≥ 2 ved baseline) inden for 1. uge efter

behandlingsstart og ≥ 50 % ved uge 5. Disse forbedringer i smertescore blev opretholdt ved alle

efterfølgende evalueringer.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med XGEVA i alle undergrupper af den pædiatriske population ved forebyggelse af knoglerelaterede

hændelser hos patienter med knoglemetastaser og i undergrupper af den pædiatriske population

under 12 år i behandlingen af kæmpecelletumorer i knogle (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

I studie 6 blev XGEVA evalueret hos en undergruppe af 28 unge patienter (alder 13-17 år) med

kæmpecelletumorer i knogle. Patienterne havde fuldt udviklet skelet, defineret som mindst 1 fuldt

udviklet rørknogle (fx lukket vækstplade i en epifyse i humerus) og en legemsvægt på ≥ 45 kg. Én ung

patient med kirurgisk uhelbredelig sygdom (N = 14) havde recidiverende sygdom under første

behandling. Tretten af de 14 patienter med kirurgisk helbredelig sygdom, hvis planlagte operation var

forbundet med svær morbiditet, var ikke blevet opereret ved 6. måned.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Biotilgængeligheden efter subkutan indgift var 62%.

Biotransformation

Denosumab er udelukkende sammensat af aminosyrer og kulhydrater ligsom naturligt

immunoglobulin, og det er usandsynligt, at det elimineres gennem metaboliske mekanismer i leveren.

Metabolisme og elimination forventes at følge de immunoglobulin udskillelsesveje, hvilket fører til

nedbrydning til små peptider og de enkelte aminosyrer.

Elimination

Hos patienter med fremskreden cancer, der fik gentagne doser på 120 mg hver 4. uge, blev der

observeret en omtrent fordoblet akkumulering af serumkoncentrationerne af denosumab, og steady

state blev opnået efter 6 måneder, svarende til en tidsuafhængig farmakokinetik. Hos patienter med

multipelt myelom, som fik 120 mg hver 4. uge, varierede median dalværdi med mindre end 8%

mellem 6. og 12. måned. Hos patienter med kæmpecelletumorer i knogle, der fik 120 mg hver 4. uge

med en støddosis på dag 8 og 15, blev steady state-niveauerne nået inden for den første

behandlingsmåned. Mellem uge 9 og uge 49 vekslede median-minimumsniveauerne med under 9%.

For de patienter, der seponerede behandling med 120 mg hver 4. uge, var den gennemsnitlige

halveringstid 28 dage (inden for intervallet 14 til 55 dage).

En farmakokinetisk populationsanalyse viste ingen klinisk signifikante ændringer i den systemiske

eksponering for denosumab ved steady state, hvad angår alder (18 til 87 år), race/etnisk tilhørsforhold

(sort, latinamerikansk, asiatisk og kaukasisk), køn eller typen af solid tumor eller patienter med

multipelt myelom. Stigende legemsvægt var forbundet med reduktion i den systemiske eksponering og

omvendt. Ændringerne blev ikke anset for at være klinisk signifikante, da de farmakodynamiske

virkninger baseret på markører for knogleomsætning var konsekvente på tværs af et bredt interval af

legemsvægt.

Linearitet/non-linearitet

Denosumab udviste nonlineær farmakokinetik over et bredt dosisinterval, men omtrent

dosisproportionelle stigninger ved eksponering for doser på 60 mg (eller 1 mg/kg) og derover.

Nonlineariteten skyldes sandsynligvis en saturabel, målmedieret elimineringsvej ved lave

koncentrationer.

Nedsat nyrefunktion

I studier med denosumab (60 mg, n = 55 og 120 mg, n = 32) med patienter, som ikke havde

fremskreden cancer, men forskellige grader af nedsat nyrefunktion, herunder patienter i dialyse, havde

graden af nyrefunktionsnedsættelsen ingen indvirkning på denosumabs farmakokinetik. Det er således

ikke nødvendigt at justere dosis ved nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at monitorere

nyrefunktionen ved behandling med XGEVA.

Nedsat leverfunktion

Der blev ikke udført noget specifikt studie med patienter med nedsat leverfunktion. Generelt

elimineres monoklonale antistoffer ikke gennem metaboliske mekanismer i leveren.

Farmakokinetikken for denosumab forventes ikke at være påvirket af en nedsat leverfunktion.

Ældre

Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed eller virkning mellem geriatriske og

yngre patienter. Kontrollerede kliniske studier med XGEVA hos patienter over 65 år med fremskreden

malignitet med involvering af knogle viste samme virkning og sikkerhed hos ældre og yngre patienter.

Dosisjustering til ældre patienter er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Hos knoglemæssigt fuldt udviklede unge (12-17 år) med kæmpecelletumorer i knogle, som fik 120 mg

hver 4. uge med en støddosis på dag 8 og 15, svarede farmakokinetikken for denosumab til den, der

blev observeret hos voksne patienter med kæmpecelletumorer i knogle.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Da den biologiske aktivitet af denosumab hos dyr er specifik for ikke-humane primater, blev der brugt

genetisk manipulerede (knockout) mus eller andre biologiske hæmmere af RANK-/RANKL-banen,

for eksempel OPG-Fc og RANK-Fc, til at undersøge de farmakodynamiske egenskaber for denosumab

hos gnavermodeller.

I musemodeller af knoglemetastaser af østrogen receptorpositiv og -negativ human brystcancer,

prostatacancer og ikke-småcellet lungecancer nedsatte OPG-Fc osteolytiske, osteoblastiske og

osteolytiske/osteoblastiske læsioner, forsinkede dannelsen af

de novo

knoglemetastaser og reducerede

den skeletale tumorvækst. Når OPG-Fc blev kombineret med hormonel behandling (tamoxifen) eller

kemoterapi (docetaxel) på disse modeller, var der en additiv hæmning af skeletal tumorvækst ved

henholdsvis bryst- og prostatacancer eller lungecancer. I en musemodel af induktion af

mammatumorer reducerede RANK-Fc hormoninduceret proliferation i mammaepithel og forsinkede

tumordannelsen.

Standardtest til undersøgelse af denosumabs genotoksiske potentiale er ikke blevet evalueret, da

sådanne test ikke er relevante for dette molekyle. Som følge af denosumabs beskaffenhed er det dog

usandsynligt, at det har noget genotoksisk potentiale.

Denosumabs karcinogene potentiale er ikke blevet undersøgt i langsigtede dyrestudier.

I undersøgelser af toksiciteten efter enkelte og gentagne doser til cynomolgusaber havde doser, der

medførte 2,7 til 15 gange større systemisk eksponering end den anbefalede humane dosis, ingen

virkning på den kardiovaskulære fysiologi eller på hanners eller hunners fertilitet og udløste ingen

specifik toksicitet i målorganer.

I et studie med cynomolgusaber, der fik denosumab i den periode, der svarer til første trimester,

inducerede doser af denosumab, som medførte en 9 gange større systemisk eksponering end den

anbefalede humane dosis, ingen maternel toksicitet eller fosterskade i en periode svarende til det første

trimester, omend lymfeknuder hos fosteret ikke blev undersøgt.

I et andet studie med cynomolgusaber, der fik denosumab under hele drægtigheden med systemiske

eksponeringer, der var 12 gange højere end ved den humane dosis, var der øget forekomst af

dødfødsler og postnatal mortalitet; unormal knoglevækst medførte nedsat knoglestyrke, reduceret

hæmatopoiese og forkert tandstilling, manglende perifere lymfeknuder samt nedsat neonatal vækst.

Der blev ikke fastlagt et niveau for ingen observeret reproduktionsmæssig virkning. 6 måneder efter

fødslen viste de knoglerelaterede ændringer bedring, og tandfrembruddet var ikke påvirket. Dog

vedvarede effekterne på lymfeknuder og forkert tandstilling, og der blev observeret minimal til

moderat mineralisering i flere væv hos et enkelt dyr (relation til behandlingen uvis). Der var ingen

tegn på maternel skade inden fødslen; i sjældne tilfælde optrådte der uønskede virkninger hos moderen

under fødslen. Udvikling af mælkekirtlerne hos mødrene var normal.

I prækliniske undersøgelser af knoglekvaliteten hos aber i langtidsbehandling med denosumab var

reduktion i knogleomsætningen forbundet med en forbedring af knoglestyrken og normal

knoglehistologi.

Hos hanmus, der var genetisk manipulerede til at udtrykke huRANKL (”knockin”-mus), og som blev

udsat for transkortikal fraktur, forsinkede denosumab fjernelsen af brusk og remodelleringen af

frakturcallus sammenlignet med kontrolgruppen, mens den biomekaniske styrke ikke var negativt

påvirket.

I prækliniske studier havde knockout mus, som manglede RANK eller RANKL, ingen

mælkeproduktion på grund af hæmmet maturation af mælkekirtlen (udvikling af den lobulo-alveolære

kirtel under drægtighed) og udviste forringet dannelse af lymfeknuder. Neonatale knockout

RANK/RANKL-mus udviste nedsat kropsvægt, reduceret knoglevækst, ændrede vækstplader og

manglende tandfrembrud. Reduceret knoglevækst, ændrede vækstplader og forringet tandfrembrud

blev også observeret i undersøgelser af neonatale rotter, som fik indgift af RANKL-hæmmere. Disse

ændringer var delvis reversible, når dosering af RANKL-hæmmerne blev seponeret. Yngre primater,

der fik doser af denosumab, som var 2,7 og 15 gange (10 og 50 mg/kg dosis) den kliniske

eksponering, havde anormale vækstplader. Behandling med denosumab kan således nedsætte

knoglevæksten hos børn med åbne vækstplader og hæmme frembruddet af tænder.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Iseddike*

Natriumhydroxid (til justering af pH)*

Sorbitol (E420)

Polysorbat 20

Vand til injektionsvæsker

* Acetatbuffer dannes ved at blande iseddike med natriumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier vedrørende eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke

blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Efter at XGEVA er taget ud af køleskabet, kan det opbevares ved stuetemperatur (op til 25°C) i op til

30 dage i den originale beholder. Produktet skal anvendes inden for dette tidsrum på 30 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

1,7 ml injektionsvæske i et engangshætteglas (type I-glas) med prop (fluoropolymer-belagt elastomer)

og forsegling (aluminium) med flipoff-hætte.

Pakningsstørrelser med 1, 3 eller 4.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Opløsningen med XGEVA skal inden indgift inspiceres visuelt. Injektionsvæsken kan indeholde

spormængder af gennemsigtige til hvide proteinlignende partikler. Injektionsvæsken må ikke

injiceres, hvis den er grumset eller misfarvet.

Må ikke omrystes.

For at undgå ubehag på injektionsstedet bør hætteglasset have opnået stuetemperatur (op til

25°C) inden injektion, og injektionsvæsken bør injiceres langsomt.

Hele indholdet af hætteglasset skal injiceres.

Det anbefales at bruge en 27 gauge kanyle til indgift af denosumab.

Kanylen må ikke genindføres i hætteglasset.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13. juli 2011

Dato for seneste fornyelse: 4. april 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/158845/2018

EMEA/H/C/002173

Xgeva (denosumab)

En oversigt over Xgeva, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Xgeva, og hvad anvendes det til?

Xgeva er et lægemiddel til forebyggelse af knoglekomplikationer hos voksne med fremskreden kræft,

der har bredt sig til knoglerne. Disse komplikationer omfatter knoglebrud, sammentrykning af

rygmarven forårsaget af beskadigelse af den omgivende knogle, og knogleproblemer, der kræver

strålebehandling eller operation.

Xgeva anvendes desuden til behandling af kæmpecelletumor, der er en form for knoglekræft hos

voksne og unge med fuldt udviklede knogler. Det anvendes hos patienter, der ikke kan behandles med

operation, eller hos hvem en operation vil medføre komplikationer.

Xgeva indeholder det aktive stof denosumab.

Hvordan anvendes Xgeva?

Xgeva udleveres kun efter recept. Det fås som injektionsvæske, opløsning, til indsprøjtning under

huden.

For at undgå knoglekomplikationer ved kræft, der har bredt sig til knoglen, gives der en enkelt

injektion under huden (120 mg) én gang hver fjerde uge i låret, maven eller overarmen.

Hos patienter med kæmpecelletumor i knogler indsprøjtes 120 mg under huden én gang om ugen i 3

uger, derefter én gang hver 4. uge.

Patienterne skal tage calcium- og D-vitamintilskud, mens de behandles med Xgeva.

For mere information om brug af Xgeva, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller apotekspersonalet.

Hvordan virker Xgeva?

Det aktive stof i Xgeva, denosumab, er et monoklonalt antistof, der er udformet, så det genkender og

bindes til et protein kaldet RANKL. Dette protein er med til at aktivere osteoklaster, der er de celler i

kroppen, som medvirker ved nedbrydningen af knoglevæv. Ved at binde sig til og blokere RANKL

reducerer denosumab dannelsen og funktionen af osteoklaster. Dette reducerer knogletabet og gør

knoglebrud og andre alvorlige knoglekomplikationer mindre sandsynlige. Også cellerne i

kæmpecelletumorer i knoglerne aktiveres via RANKL, og behandling med denosumab forhindrer dem i

at vokse og nedbryde knoglen, så tumoren kan erstattes af normalt knoglevæv.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Xgeva?

Forebyggelse af knoglekomplikationer

Xgeva blev sammenlignet med zoledronsyre (et andet lægemiddel, der anvendes til at forebygge

knoglekomplikationer) i fire hovedstudier hos patienter med forskellige typer kræft, som havde bredt

sig til knoglerne.

I alle studierne så man på patienternes risiko for at opleve en første "knoglerelateret hændelse" (f.eks.

knoglebrud, tryk på rygmarven eller behov for strålebehandling eller operation af knoglen) i

studieperioden ved at måle, hvor længe det tog, inden en sådan hændelse indtraf.

Det første studie omfattede 2.046 patienter med brystkræft, det andet studie omfattede 1.901 mænd

med prostatacancer, som ikke reagerede på hormonbehandling. I disse studier nedbragte Xgeva

risikoen for at udvikle en første knoglerelateret hændelse med 18 % i forhold til zoledronsyre.

Det tredje studie omfattede 1.776 patienter med fremskredne organtumorer i forskellige dele af

kroppen, eller med multipelt myelom (kræft i knoglemarven). I dette studie nedbragte Xgeva risikoen

for at udvikle en første knoglerelateret hændelse med 16 % i forhold til zoledronsyre.

I et andet studie med 1.718 patienter med nydiagnosticeret multipelt myelom var Xgeva lige så

effektivt som zoledronsyre til at forsinke patienternes første knoglerelaterede hændelse.

Behandling af kæmpecelletumor i knoglerne

Hos patienter med kæmpecelletumor i knoglerne var Xgeva effektivt til at kontrollere sygdommen. To

hovedstudier vedrørte virkningen af Xgeva hos voksne og fuldt udvoksede unge med

kæmpecelletumorer i knoglerne, der var uegnede til operation, eller hos hvem operation ville medføre

svære komplikationer som f.eks. amputation.

Det første studie omfattede 37 patienter, hvoraf behandling med Xgeva virkede hos 86 %. Virkningen

af behandlingen blev defineret som udryddelse af mindst 90 % af kæmpecellerne eller ingen

fremadskriden af sygdommen efter 25 ugers behandling.

I det andet studie, der omfattede 507 patienter, blev det ved behandling med Xgeva muligt at undgå

at operere patienten i omkring halvdelen (109 af 225) af den gruppe, hvor operation ville have medført

komplikationer. Af de resterende kunne de 84 nøjes med en mindre omfattende operation end

planlagt. Hos ca. 20 % af patienterne kunne kræften fjernes fuldstændigt ved operation. Hos 31

patienter blev sygdommen forværret under behandlingen.

Hvilke risici er der forbundet med Xgeva?

De hyppigste bivirkninger med Xgeva (som forekommer hos mere end 1 ud af 10 patienter) er lavt

calciumindhold i blodet (hypocalcæmi), smerter i muskler og knogler, vejrtrækningsbesvær (dyspnø)

og diarré. Andre almindelige bivirkninger (som forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter) er udvikling

af en anden type kræft hos patienter med fremskreden kræft, for lavt fosfatindhold af i blodet

(hypofosfatæmi), stærk svedtendens, tab af tænder og beskadigelse af knoglerne (osteonekrose) i

kæben, som kan medføre smerter, mundsår og løse tænder.

Xgeva må ikke anvendes hos patienter, hos hvem sår fra tand- eller mundkirurgi ikke er helet

fuldstændigt, eller hos personer med alvorlig ubehandlet hypocalcæmi).

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger og begrænsninger ved Xgeva fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor blev Xgeva godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Xgeva opvejer risiciene hos

patienter med kræft, der har bredt sig til knoglerne, og at det kan godkendes til anvendelse i EU.

Agenturet bemærkede, at der er behov for en ny effektiv behandling af knoglelidelser ved fremskreden

kræft, særligt til patienter med nyreproblemer, da de nuværende behandlingsmuligheder kan være

giftige for nyrerne. Agenturet fandt, at Xgeva havde vist sig effektivt til forebyggelse af

knoglerelaterede hændelser og var mindre giftigt for nyrerne og lettere at bruge end eksisterende

behandlinger.

For patienter med kæmpecelletumorer blev muligheden for fuldstændig bortoperation af tumoren efter

behandlingen og mindsket omfang af den nødvendige operation hos nogle patienter anset for klinisk

vigtig. Agenturet fandt, at fordelene ved Xgeva til kæmpecelletumor i knogler var større end risiciene,

og anbefalede, at det blev godkendt til brug i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Xgeva?

Virksomheden, som markedsfører Xgeva, skal desuden udarbejde et patientkort med oplysninger om

risikoen for osteonekrose i kæben og en instruks til patienter om at kontakte deres læge, hvis de får

symptomer.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Xgeva.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Xgeva løbende overvåget. Indberettede

bivirkninger ved Xgeva vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Xgeva

Xgeva fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 13. juli 2011.

Yderligere information om Xgeva findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 06-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information