Velmetia

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
sitagliptin, metformin-hydrochlorid
Tilgængelig fra:
Merck Sharp & Dohme B.V.
ATC-kode:
A10BD07
INN (International Name):
sitagliptin / metformin
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
For patienter med type-2-diabetes mellitus:Velmetia er indiceret som et supplement til kost og motion til forbedring af glykæmisk kontrol hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på deres maksimal tolereret dosis af metformin alene, eller dem, der allerede er i behandling med kombinationen af sitagliptin og metformin. Velmetia er indiceret i kombination med sulphonylurea (jeg. triple kombinationsbehandling) som supplement til diæt og motion hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på deres maksimal tolereret dosis af metformin og et sulphonylurea. Velmetia er angivet som tredobbelt kombination af behandling med PPAR-agonist (jeg. en thiazolidinedione) som et supplement til diæt og motion hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på deres maksimal tolereret dosis af metformin og et PPAR agonister. Velmetia er også indiceret som add on til insulin (jeg. triple kombinationsbehandling) som supplement til diæt og motion til forbedring af glykæmisk kontrol hos patienter, når
Produkt oversigt:
Revision: 26
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000862
Autorisation dato:
2008-07-16
EMEA kode:
EMEA/H/C/000862

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Velmetia 50 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

sitagliptin/metforminhydrochlorid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Velmetia til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Velmetia

Sådan skal De tage Velmetia

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Velmetia indeholder to slags medicin, sitagliptin og metformin.

Sitagliptin tilhører en klasse af medicin, som kaldes DPP-4-hæmmere (dipeptylpeptidase-4-

hæmmere).

Metformin tilhører en klasse af medicin, der kaldes biguanider.

Sammen kontrollerer de blodsukkeret hos voksne patienter med type 2-diabetes mellitus. Dette

lægemiddel hjælper med at øge mængden af insulin, der frigives efter et måltid, og nedsætter

mængden af sukker, der dannes af kroppen.

Sammen med diæt og motion kan dette lægemiddel hjælpe med at sænke Deres blodsukker.

Lægemidlet kan bruges alene eller sammen med visse andre lægemidler til behandling af diabetes

(insulin, sulfonylurinstof eller glitazoner).

Hvad er type 2-diabetes?

Type 2-diabetes er en tilstand, hvor Deres krop ikke danner nok insulin, samtidig med at det insulin,

som Deres krop danner, ikke virker så godt, som det burde. Deres krop kan også danne for meget

sukker. Når dette sker, øges sukkerindholdet (glukose) i blodet. Dette kan føre til alvorlige

helbredsproblemer som hjertesygdom, nyresygdom, blindhed og amputation.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Velmetia

Tag ikke Velmetia:

Hvis De er allergisk over for sitagliptin eller metformin eller et af de øvrige indholdsstoffer i

dette lægemiddel (angivet i punkt. 6).

Hvis De har alvorligt nedsat nyrefunktion.

Hvis De har dårligt kontrolleret diabetes, der eksempelvis er ledsaget af alvorlig hyperglykæmi

(højt blodsukker), kvalme, opkastning, diarré, hurtigt vægttab, laktacidose (se ”Risiko for

laktacidose” nedenfor) eller ketoacidose. Ketoacidose er en tilstand, hvor såkaldte ketonstoffer

ophobes i blodet, hvilket kan føre til diabetisk prækoma. Symptomerne omfatter mavesmerter,

hurtig og dyb vejrtrækning og søvnighed, og din ånde kan få en usædvanlig frugtagtig lugt.

Hvis De har en alvorlig infektion eller har væskemangel.

Hvis De skal have foretaget røntgenundersøgelse med indgivelse af farvestof. Det vil være

nødvendigt at stoppe med Velmetia på tidspunktet for røntgenundersøgelsen og i 2 dage eller

mere som foreskrevet af lægen, afhængigt af hvordan Deres nyrer fungerer.

Hvis De for nylig har haft et hjerteanfald eller har alvorlige kredsløbsproblemer, herunder

shock eller vejrtrækningsbesvær.

Hvis De har leversygdom.

Hvis De drikker meget alkohol (enten hver dag eller kun nogle gange).

Hvis De ammer.

Tag ikke Velmetia, hvis De mener noget af dette passer på Dem, og drøft andre former for

diabetesbehandling med Deres læge. Er De i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet, før De tager Velmetia.

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er indberettet tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) hos patienter, der får Velmetia

(se punkt 4).

Hvis De får blærer på huden, kan det være et tegn på en hudsygdom kaldet bulløs pemfigoid. Lægen

vil måske bede Dem om at stoppe med at tage Velmetia.

Risiko for laktacidose

Velmetia kan forårsage en meget sjælden, men meget alvorlig bivirkning, som kaldes laktacidose,

især hvis Deres nyrer ikke fungerer korrekt. Risikoen for at udvikle laktacidose er også forhøjet ved

dårligt kontrolleret diabetes, alvorlige infektioner, længerevarende faste eller alkoholindtagelse,

dehydrering (væskemangel

se yderligere oplysninger nedenfor), leverproblemer og enhver tilstand

med nedsat iltforsyning til en legemsdel (såsom akut alvorlig hjertesygdom).

Kontakt lægen for at få yderligere vejledning, hvis noget af ovennævnte gælder for Dem.

Stop med at tage Velmetia i en kort periode, hvis De har en tilstand, som kan være forbundet

med dehydrering (betydeligt tab af kropsvæsker), såsom alvorlig opkastning, diarré, feber,

udsættelse for varme eller indtagelse af mindre væske end normalt. Kontakt lægen for at få yderligere

rådgivning.

Stop med at tage Velmetia og kontakt omgående læge eller nærmeste hospital, hvis De får et

eller flere af nedenstående symptomer på laktacidose, da denne tilstand kan føre til koma.

Symptomerne på laktacidose omfatter:

opkastning

mavesmerter

muskelkramper

almen utilpashed med udpræget træthed

vejrtrækningsbesvær

nedsat kropstemperatur og langsommere puls

Laktacidose er en alvorlig tilstand, der skal behandles på et hospital.

Kontakt lægen, apoteket eller sundhedspersonalet, før De tager Velmetia:

Hvis De har eller har haft en sygdom i bugspytkirtlen (f.eks. pankreatitis).

Hvis De har eller har haft galdesten, alkoholafhængighed eller et meget højt indhold af

triglycerider (en fedtstoftype) i blodet. Disse sygdomme kan forøge risikoen for at få

pankreatitis (se punkt 4).

Hvis De har type 1-diabetes. Dette kaldes også insulin-afhængig diabetes.

Hvis De har eller har haft en allergisk reaktion over for sitagliptin, metformin eller Velmetia (se

punkt 4).

Hvis De tager anden diabetesmedicin, sulfonylurinstof eller insulin, sammen med Velmetia, da

De så kan opleve lavt blodsukker (hypoglykæmi). Lægen kan nedsætte Deres dosis af

sulfonylurinstof eller insulin.

Hvis De skal have en større operation, skal De stoppe med at tage Velmetia under indgrebet og i

nogen tid herefter. Lægen vil beslutte, hvornår De skal stoppe behandlingen med Velmetia, og

hvornår De kan genoptage den igen.

Hvis De er i tvivl om noget af ovenstående passer på Dem, skal De tale med lægen eller

apotekspersonalet, før De tager Velmetia.

Under behandlingen med Velmetia vil lægen kontrollere Deres nyrefunktion mindst en gang om året

eller hyppigere, hvis De er ældre, og/eller hvis Deres nyrefunktion bliver dårligere.

Børn og unge

Børn og unge under 18 år må ikke tage dette lægemiddel. Det er uvist, om dette lægemiddel er sikkert

og effektivt hos børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Velmetia

Hvis De skal have sprøjtet et kontrastmiddel, som indeholder jod, ind i Deres blod, for eksempel i

forbindelse med en røntgenundersøgelse eller scanning, skal De stoppe med at tage Velmetia forud

for eller på tidspunktet for injektionen. Lægen vil beslutte, hvornår De skal stoppe behandlingen med

Velmetia, og hvornår De kan genoptage den igen.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

De skal eventuelt have kontrolleret Deres blodsukker eller Deres nyrefunktion hyppigere, eller lægen

kan ændre Deres dosis af Velmetia. Det er især vigtigt, at De nævner følgende:

Medicin (der tages gennem munden, som inhalation eller injektion) som anvendes til

behandling af sygdomme, der kan medføre betændelsestilstande, som astma og gigt

(kortikosteroider).

Medicin, som øger urinproduktionen (vanddrivende medicin).

Lægemidler mod smerter og betændelseslignende tilstande (NSAID’er og COX-2-hæmmere,

såsom ibuprofen og celecoxib).

Visse lægemidler, der nedsætter blodtrykket (ACE-hæmmere og angiotensin II-

receptorantagonister).

Særlig medicin til behandling af bronkial astma (beta-sympatomimetika).

Jodholdige kontraststoffer eller medicin, der indeholder alkohol.

Visse typer medicin, der anvendes til at behandle maveproblemer, fx cimetidin.

Ranolazin, et lægemiddel til behandling af brystsmerter (angina pectoris).

Dolutegravir, et lægemiddel til behandling af hiv-infektion.

Vandetanib, et lægemiddel til behandling af en særlig type kræft i skjoldbruskkirtlen (medullær

thyroideacancer).

Digoxin (til behandling af uregelmæssig hjerterytme og andre hjerteproblemer). Det kan være

nødvendigt at kontrollere indholdet af digoxin i Deres blod, hvis De tager Velmetia.

Brug af Velmetia sammen med alkohol

De skal undgå at indtage store mængder alkohol, mens De er i behandling med Velmetia, da det kan

øge risikoen for laktacidose (se punktet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel. De må ikke tage

dette lægemiddel under graviditet, eller hvis De ammer. Se punkt 2, Tag ikke Velmetia.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at køre bil eller bruge maskiner.

Svimmelhed og døsighed er dog set i forbindelse med sitagliptin, hvilket kan påvirke Deres evne til at

køre bil eller bruge maskiner.

Det kan medføre lavt blodsukker (hypoglykæmi), hvis medicin af typen sulfonylurinstof eller insulin

tages sammen med dette lægemiddel. Dette kan påvirke Deres evne til at køre bil og bruge maskiner,

eller hvis De arbejder uden sikkert fodfæste.

3.

Sådan skal De tage Velmetia

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Tag en tablet:

to gange dagligt gennem munden.

sammen med et måltid for at undgå at få problemer med maven.

Det kan være nødvendigt, at lægen øger dosis for at kontrollere Deres blodsukker.

Hvis De har nedsat nyrefunktion, vil lægen eventuelt ordinere en lavere dosis.

De bør fortsætte med den diæt, som blev anbefalet af Deres læge under behandlingen med Velmetia,

og sørge for, at indtagelsen af kulhydrater fordeles jævnt over dagen.

Det er ikke sandsynligt, at dette lægemiddel alene medfører unormalt lavt blodsukker (hypoglykæmi).

Når lægemidlet tages sammen med et sulfonylurinstof eller insulin, kan lavt blodsukker forekomme,

og Deres læge vil måske nedsætte dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Hvis De har taget for meget Velmetia

Kontakt straks Deres læge, hvis De har taget mere end den foreskrevne dosis af dette lægemiddel. Tag

på hospitalet, hvis De får symptomer på laktacidose, fx hvis De fryser eller føler Dem utilpas, får svær

kvalme eller opkastning, mavesmerter, uforklarligt vægttab, muskelkramper eller hurtig vejrtrækning

(se punktet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Hvis De har glemt at tage Velmetia

Hvis De glemmer en dosis, så tag den så snart De kommer i tanke om det. Hvis De ikke kommer i

tanke om det, før det er tid til næste dosis, skal De springe den glemte dosis over og tage den næste

dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis af

lægemidlet.

Hvis De holder op med at tage Velmetia

Fortsæt med at tage dette lægemiddel, så længe Deres læge ordinerer det, så De fortsat kan få hjælp til

at kontrollere Deres blodsukker. De må ikke holde op med at tage lægemidlet uden at tale med lægen

først. Hvis De holder op med at tage Velmetia, kan Deres blodsukker stige igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP med at tage Velmetia og kontakt straks lægen, hvis De får nogen af følgende alvorlige

bivirkninger:

Svære og vedvarende smerter i maven, som kan stråle ud i ryggen, med eller uden kvalme og

opkastning, da det kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis).

Velmetia kan forårsage en meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 behandlede), men

meget alvorlig bivirkning, der kaldes laktacidose (se punktet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Hvis dette sker for Dem, skal De omgående stoppe med at tage Velmetia og kontakte læge eller

nærmeste hospital, da laktacidose kan føre til koma.

Hvis De får en alvorlig allergisk reaktion (hyppighed ikke kendt), herunder udslæt, nældefeber, blærer

på huden/hudafskalning og hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg, som kan medføre

vejtræknings- eller synkebesvær, skal De stoppe med at tage dette lægemiddel og straks kontakte

lægen. Lægen vil måske udskrive et lægemiddel til behandling af den allergiske reaktion og et andet

lægemiddel mod Deres diabetes.

Nogle patienter, som tager metformin, har oplevet følgende bivirkninger, efter de er startet med

sitagliptin:

Almindelige (kan berøre op til 1 ud af 10 behandlede): Lavt blodsukker, kvalme, øget luftafgang fra

tarmen, opkastning.

Ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 behandlede): Mavesmerter, diarré, forstoppelse, lavt

blodsukker, døsighed.

Nogle patienter har oplevet diarré, kvalme, øget luftafgang fra tarmen, forstoppelse, mavesmerter eller

opkastning, når de er startet med at tage sitagliptin og metformin sammen (hyppighed: almindelig).

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget dette lægemiddel sammen med et

sulfonylurinstof, fx glimepirid:

Meget almindelig (kan berøre flere end 1 ud af 10 behandlede): Lavt blodsukker.

Almindelig: Forstoppelse.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget dette lægemiddel sammen med

pioglitazon:

Almindelige: Hævede hænder eller ben.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget dette lægemiddel sammen med

insulin:

Meget almindelig: Lavt blodsukker

Ikke almindelige: Tør mund, hovedpine

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger i kliniske studier, når de har taget sitagliptin alene

(et af de aktive stoffer i Velmetia) eller ved anvendelse af Velmetia eller sitagliptin efter

markedsføring alene eller sammen med anden diabetesmedicin:

Almindelige: Lavt blodsukker, hovedpine, infektion i øvre luftveje, stoppet næse eller snue og ondt i

halsen, betændelse i led og de tilgrænsende knogler, smerter i arme eller ben.

Ikke almindelige: Svimmelhed, forstoppelse, kløe.

Sjælden: Nedsat antal blodplader.

Hyppighed ikke kendt: Nyreproblemer (som kan kræve dialyse), opkastning, ledsmerter,

muskelsmerter, rygsmerter, interstitiel lungesygdom, bulløs pemfigoid (en type blærer på huden).

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget metformin alene:

Meget almindelige: Kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter og tab af appetit. Disse symptomer kan

opstå, når De starter med at tage metformin og forsvinder som regel.

Almindelig: Metalsmag i munden.

Meget sjældne: Nedsat niveau af B

-vitamin, leverbetændelse (hepatitis), nældefeber, rødme af huden

(udslæt) eller kløe.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Velmetia efter den udløbsdato, der står på pakningenefter Exp. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Velmetia indeholder:

Aktive stoffer: Sitagliptin og metformin. Hver filmovertrukken tablet (tablet) indeholder

sitagliptinphosphatmonohydrat svarende til 50 mg sitagliptin og 850 mg

metforminhydrochlorid.

Øvrige indholdsstoffer: I tabletkernen: Mikrokrystallinsk cellulose (E460), povidon K 29/32

(E1201), natriumlaurilsulfat, og natriumstearylfumarat. Desuden indeholder filmovertrækket:

Poly(vinylalkohol), macrogol 3350, talcum (E553b), titandioxid (E171), rød jernoxid (E172) og

sort jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Kapselformet, lyserød, filmovertrukken tablet med "515" præget på den ene side.

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180,

196 filmovertrukne tabletter, multipakninger indeholdende 196 (2 x 98) og 168 (2 x 84)

filmovertrukne tabletter. Pakning med 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Shotton Lane, Cramlington

Northumberland NE23 3JU

Storbritannien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB “Merck Sharp & Dohme”

Tel. +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: + 36 1 803 55 55

mailbox@egis.hu

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

BERLIN-CHEMIE AG

Tel: +49 (0) 30 67070

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eλλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε

Τηλ: + 30-210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Ferrer Internacional, S.A.

Tel: +34 93 600 37 00

medicaldep@ferrergrupo.com

Polska

POLPHARMA Biuro Handlowe Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 364 61 01

France

Pierre Fabre Médicament

Tél: +33 (0) 1 49 10 80 00

Portugal

LABORATÓRIO MEDINFAR,

Produtos, Farmacêuticos, SA

Tel: +351 800204661

medinfar@medinfar.pt

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia

Neopharmed Gentili S.p.A.

Tel: +39 02891321

regulatory@neogen.it

Suomi/Finland

Orion Oyj

Puh./Tel: +358 10 4261

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 80000 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 (0)77 5700488

medicalinformationuk@merck.com

Latvija

SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medinfo_uk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

De kan finde yderligere oplysninger om Velmetia på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til patienten

Velmetia 50 mg/1.000 mg filmovertrukne tabletter

sitagliptin/metforminhydrochlorid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Velmetia til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Velmetia

Sådan skal De tage Velmetia

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Velmetia indeholder to slags medicin, sitagliptin og metformin.

Sitagliptin tilhører en klasse af medicin, som kaldes DPP-4-hæmmere (dipeptylpeptidase-4-

hæmmere).

Metformin tilhører en klasse af medicin, der kaldes biguanider.

Sammen kontrollerer de blodsukkeret hos voksne patienter med type 2-diabetes mellitus. Dette

lægemiddel hjælper med at øge mængden af insulin, der frigives efter et måltid, og nedsætter

mængden af sukker, der dannes af kroppen.

Sammen med diæt og motion kan dette lægemiddel hjælpe med at sænke Deres blodsukker.

Lægemidlet kan bruges alene eller sammen med visse andre lægemidler til behandling af diabetes

(insulin, sulfonylurinstof eller glitazoner).

Hvad er type 2-diabetes?

Type 2-diabetes er en tilstand, hvor Deres krop ikke danner nok insulin, samtidig med at det insulin,

som Deres krop danner, ikke virker så godt, som det burde. Deres krop kan også danne for meget

sukker. Når dette sker, øges sukkerindholdet (glukose) i blodet. Dette kan føre til alvorlige

helbredsproblemer som hjertesygdom, nyresygdom, blindhed og amputation.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Velmetia

Tag ikke Velmetia:

Hvis De er allergisk over for sitagliptin eller metformin eller et af de øvrige indholdsstoffer i

dette lægemiddel (angivet i punkt 6).

Hvis De har alvorligt nedsat nyrefunktion.

Hvis De har har dårligt kontrolleret diabetes, der eksempelvis er ledsaget af alvorlig

hyperglykæmi (højt blodsukker), kvalme, opkastning, diarré, hurtigt vægttab, laktacidose (se

”Risiko for laktacidose” nedenfor) eller ketoacidose. Ketoacidose er en tilstand, hvor såkaldte

ketonstoffer ophobes i blodet, hvilket kan føre til diabetisk prækoma. Symptomerne omfatter

mavesmerter, hurtig og dyb vejrtrækning og søvnighed, og din ånde kan få en usædvanlig

frugtagtig lugt.

Hvis De har en alvorlig infektion eller har væskemangel.

Hvis De skal have foretaget røntgenundersøgelse med indgivelse af farvestof. Det vil være

nødvendigt at stoppe med Velmetia på tidspunktet for røntgenundersøgelsen og i 2 dage eller

mere som foreskrevet af lægen, afhængigt af hvordan Deres nyrer fungerer.

Hvis De for nylig har haft et hjerteanfald eller har alvorlige kredsløbsproblemer, herunder

shock eller vejrtrækningsbesvær.

Hvis De har leversygdom.

Hvis De drikker meget alkohol (enten hver dag eller kun nogle gange).

Hvis De ammer.

Tag ikke Velmetia, hvis De mener noget af dette passer på Dem, og drøft andre former for

diabetesbehandling med Deres læge. Er De i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet, før De tager Velmetia.

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er indberettet tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) hos patienter, der får Velmetia

(se punkt 4).

Hvis De får blærer på huden, kan det være et tegn på en hudsygdom kaldet bulløs pemfigoid. Lægen

vil måske bede Dem om at stoppe med at tage Velmetia.

Risiko for laktacidose

Velmetia kan forårsage en meget sjælden, men meget alvorlig bivirkning, som kaldes laktacidose,

især hvis Deres nyrer ikke fungerer korrekt. Risikoen for at udvikle laktacidose er også forhøjet ved

dårligt kontrolleret diabetes, alvorlige infektioner, længerevarende faste eller alkoholindtagelse,

dehydrering (væskemangel

se yderligere oplysninger nedenfor), leverproblemer og enhver tilstand

med nedsat iltforsyning til en legemsdel (såsom akut alvorlig hjertesygdom).

Kontakt lægen for at få yderligere vejledning, hvis noget af ovennævnte gælder for Dem.

Stop med at tage Velmetia i en kort periode, hvis De har en tilstand, som kan være forbundet

med dehydrering (betydeligt tab af kropsvæsker), såsom alvorlig opkastning, diarré, feber,

udsættelse for varme eller indtagelse af mindre væske end normalt. Kontakt lægen for at få yderligere

rådgivning.

Stop med at tage Velmetia og kontakt omgående læge eller nærmeste hospital, hvis De får et

eller flere af nedenstående symptomer på laktacidose, da denne tilstand kan føre til koma.

Symptomerne på laktacidose omfatter:

opkastning

mavesmerter

muskelkramper

almen utilpashed med udpræget træthed

vejrtrækningsbesvær

nedsat kropstemperatur og langsommere puls

Laktacidose er en alvorlig tilstand, der skal behandles på et hospital.

Kontakt lægen, apoteket eller sundhedspersonalet, før De tager Velmetia:

Hvis De har eller har haft en sygdom i bugspytkirtlen (f.eks. pankreatitis).

Hvis De har eller har haft galdesten, alkoholafhængighed eller et meget højt indhold af

triglycerider (en fedtstoftype) i blodet. Disse sygdomme kan forøge risikoen for at få

pankreatitis (se punkt 4).

Hvis De har type 1-diabetes. Dette kaldes også insulin-afhængig diabetes.

Hvis De har eller har haft en allergisk reaktion over for sitagliptin, metformin eller Velmetia (se

punkt 4).

Hvis De tager anden diabetesmedicin, sulfonylurinstof eller insulin, sammen med Velmetia, da

De så kan opleve lavt blodsukker (hypoglykæmi). Lægen kan nedsætte Deres dosis af

sulfonylurinstof eller insulin.

Hvis De skal have en større operation, skal De stoppe med at tage Velmetia under indgrebet og i

nogen tid herefter. Lægen vil beslutte, hvornår De skal stoppe behandlingen med Velmetia, og

hvornår De kan genoptage den igen.

Hvis De er i tvivl om noget af ovenstående passer på Dem, skal De tale med lægen eller

apotekspersonalet, før De tager Velmetia.

Under behandlingen med Velmetia vil lægen kontrollere Deres nyrefunktion mindst en gang om året

eller hyppigere, hvis De er ældre, og/eller hvis Deres nyrefunktion bliver dårligere.

Børn og unge

Børn og unge under 18 år må ikke tage dette lægemiddel. Det er uvist, om dette lægemiddel er sikkert

og effektivt hos børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Velmetia

Hvis De skal have sprøjtet et kontrastmiddel, som indeholder jod, ind i Deres blod, for eksempel i

forbindelse med en røntgenundersøgelse eller scanning, skal De stoppe med at tage Velmetia forud

for eller på tidspunktet for injektionen. Lægen vil beslutte, hvornår De skal stoppe behandlingen med

Velmetia, og hvornår De kan genoptage den igen.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

De skal eventuelt have kontrolleret Deres blodsukker eller Deres nyrefunktion hyppigere, eller lægen

kan ændre Deres dosis af Velmetia. Det er især vigtigt, at De nævner følgende:

Medicin (der tages gennem munden, som inhalation eller injektion) som anvendes til

behandling af sygdomme, der kan medføre betændelsestilstande, som astma og gigt

(kortikosteroider).

Medicin, som øger urinproduktionen (vanddrivende medicin).

Lægemidler mod smerter og betændelseslignende tilstande (NSAID’er og COX-2-hæmmere,

såsom ibuprofen og celecoxib).

Visse lægemidler, der nedsætter blodtrykket (ACE-hæmmere og angiotensin II-

receptorantagonister).

Særlig medicin til behandling af bronkial astma (beta-sympatomimetika).

Jodholdige kontraststoffer eller medicin, der indeholder alkohol.

Visse typer medicin, der anvendes til at behandle maveproblemer, fx cimetidin.

Ranolazin, et lægemiddel til behandling af brystsmerter (angina pectoris).

Dolutegravir, et lægemiddel til behandling af hiv-infektion.

Vandetanib, et lægemiddel til behandling af en særlig type kræft i skjoldbruskkirtlen (medullær

thyroideacancer).

Digoxin (til behandling af uregelmæssig hjerterytme og andre hjerteproblemer). Det kan være

nødvendigt at kontrollere indholdet af digoxin i Deres blod, hvis De tager Velmetia.

Brug af Velmetia sammen med alkohol

De skal undgå at indtage store mængder alkohol, mens De er i behandling med Velmetia, da det kan

øge risikoen for laktacidose (se punktet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel. De må ikke tage

dette lægemiddel under graviditet, eller hvis De ammer. Se punkt 2, Tag ikke Velmetia.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at køre bil eller bruge maskiner.

Svimmelhed og døsighed er dog set i forbindelse med sitagliptin, hvilket kan påvirke Deres evne til at

køre bil eller bruge maskiner.

Det kan medføre lavt blodsukker (hypoglykæmi), hvis medicin af typen sulfonylurinstof eller insulin

tages sammen med Velmetia. Dette kan påvirke Deres evne til at køre bil og betjene maskiner, eller

hvis De arbejder uden sikkert fodfæste.

3.

Sådan skal De tage Velmetia

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Tag en tablet:

to gange dagligt gennem munden.

sammen med et måltid for at undgå at få problemer med maven.

Det kan være nødvendigt, at lægen øger dosis for at kontrollere Deres blodsukker.

Hvis De har nedsat nyrefunktion, vil lægen eventuelt ordinere en lavere dosis.

De bør fortsætte med den diæt, som blev anbefalet af Deres læge under behandlingen med dette

lægemiddel, og sørge for, at indtagelsen af kulhydrater fordeles jævnt over dagen.

Det er ikke sandsynligt, at dette lægemiddel alene medfører unormalt lavt blodsukker (hypoglykæmi).

Når lægemidlet tages sammen med et sulfonylurinstof eller insulin, kan lavt blodsukker forekomme,

og Deres læge vil måske nedsætte dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Hvis De har taget for meget Velmetia

Kontakt straks Deres læge, hvis De har taget mere end den foreskrevne dosis af dette lægemiddel. Tag

på hospitalet, hvis De får symptomer på laktacidose, fx hvis De fryser eller føler Dem utilpas, får svær

kvalme eller opkastning, mavesmerter, uforklarligt vægttab, muskelkramper eller hurtig vejrtrækning

(se punktet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Hvis De har glemt at tage Velmetia

Hvis De glemmer en dosis, så tag den så snart De kommer i tanke om det. Hvis De ikke kommer i

tanke om det, før det er tid til næste dosis, skal De springe den glemte dosis over og tage den næste

dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis af

lægemidlet.

Hvis De holder op med at tage Velmetia

Fortsæt med at tage dette lægemiddel, så længe Deres læge ordinerer det, så De fortsat kan få hjælp til

at kontrollere Deres blodsukker. De må ikke holde op med at tage lægemidlet uden at tale med lægen

først. Hvis De holder op med at tage Velmetia, kan Deres blodsukker stige igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP med at tage Velmetia og kontakt straks lægen, hvis De får nogen af følgende alvorlige

bivirkninger:

Svære og vedvarende smerter i maven, som kan stråle ud i ryggen, med eller uden kvalme og

opkastning, da det kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis).

Velmetia kan forårsage en meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 behandlede), men

meget alvorlig bivirkning, der kaldes laktacidose (se punktet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Hvis dette sker for Dem, skal De omgående stoppe med at tage Velmetia og kontakte læge eller

nærmeste hospital, da laktacidose kan føre til koma.

Hvis De får en alvorlig allergisk reaktion (hyppighed ikke kendt), herunder udslæt, nældefeber, blærer

på huden/hudafskalning og hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg, som kan medføre

vejtræknings- eller synkebesvær, skal De stoppe med at tage dette lægemiddel og straks kontakte

lægen. Lægen vil måske udskrive et lægemiddel til behandling af den allergiske reaktion og et andet

lægemiddel mod Deres diabetes.

Nogle patienter, som tager metformin, har oplevet følgende bivirkninger, efter de er startet med

sitagliptin:

Almindelige (kan berøre op til 1 ud af 10 behandlede): Lavt blodsukker, kvalme, øget luftafgang fra

tarmen, opkastning.

Ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 behandlede): Mavesmerter, diarré, forstoppelse, lavt

blodsukker, døsighed.

Nogle patienter har oplevet diarré, kvalme, øget luftafgang fra tarmen, forstoppelse, mavesmerter eller

opkastning, når de er startet med at tage sitagliptin og metformin sammen (hyppighed: almindelig).

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget dette lægemiddel sammen med et

sulfonylurinstof, fx glimepirid:

Meget almindelig (kan berøre flere end 1 ud af 10 behandlede): Lavt blodsukker.

Almindelig: Forstoppelse.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget dette lægemiddel sammen med

pioglitazon:

Almindelige: Hævede hænder eller ben.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget Velmetia sammen med insulin:

Meget almindelig: Lavt blodsukker

Ikke almindelige: Tør mund, hovedpine

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger i kliniske studier, når de har taget sitagliptin alene

(et af de aktive stoffer i Velmetia) eller ved anvendelse af Velmetia eller sitagliptin efter

markedsføring alene eller sammen med anden diabetesmedicin:

Almindelige: Lavt blodsukker, hovedpine, infektion i øvre luftveje, stoppet næse eller snue og ondt i

halsen, betændelse i led og de tilgrænsende knogler, smerter i arme eller ben.

Ikke almindelige: Svimmelhed, forstoppelse, kløe.

Sjælden: Nedsat antal blodplader.

Hyppighed ikke kendt: Nyreproblemer (som kan kræve dialyse), opkastning, ledsmerter,

muskelsmerter, rygsmerter, interstitiel lungesygdom, bulløs pemfigoid (en type blærer på huden).

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget metformin alene:

Meget almindelige: Kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter og tab af appetit. Disse symptomer kan

opstå, når De starter med at tage metformin og forsvinder som regel.

Almindelig: Metalsmag i munden.

Meget sjældne: Nedsat niveau af B

-vitamin, leverbetændelse (hepatitis), nældefeber, rødme af

huden (udslæt) eller kløe.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Velmetia efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Velmetia indeholder:

Aktive stoffer: Sitagliptin og metformin. Hver filmovertrukken tablet (tablet) indeholder

sitagliptinphosphatmonohydrat svarende til 50 mg sitagliptin og 1.000 mg

metforminhydrochlorid.

Øvrige indholdsstoffer: I tabletkernen: Mikrokrystallinsk cellulose (E460), povidon K 29/32

(E1201), natriumlaurilsulfat, og natriumstearylfumarat. Desuden indeholder filmovertrækket:

Poly(vinylalkohol), macrogol 3350, talcum (E553b), titandioxid (E171), rød jernoxid (E172) og

sort jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Kapselformet, rød, filmovertrukken tablet med "577" præget på den ene side.

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180,

196 filmovertrukne tabletter, multipakninger indeholdende 196 (2 x 98) og 168 (2 x 84)

filmovertrukne tabletter. Pakning med 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Shotton Lane, Cramlington

Northumberland NE23 3JU

Storbritannien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB “Merck Sharp & Dohme”

Tel. +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: + 36 1 803 55 55

mailbox@egis.hu

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

BERLIN-CHEMIE AG

Tel: +49 (0) 30 67070

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel.: 0800 99-99-000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eλλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε

Τηλ: + 30-210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Ferrer Internacional, S.A.

Tel: +34 93 600 37 00

medicaldep@ferrergrupo.com

Polska

POLPHARMA Biuro Handlowe Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 364 61 01

France

Pierre Fabre Médicament

Tél: +33 (0) 1 49 10 80 00

Portugal

LABORATÓRIO MEDINFAR,

Produtos, Farmacêuticos, SA

Tel: +351 800204661

medinfar@medinfar.pt

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia

Neopharmed Gentili S.p.A.

Tel: +39 02891321

regulatory@neogen.it

Suomi/Finland

Orion Oyj

Puh./Tel: +358 10 4261

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 80000 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 (0)77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

De kan finde yderligere oplysninger om Velmetia på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Velmetia 50 mg/850 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder sitagliptinphosphatmonohydrat svarende til 50 mg sitagliptin og 850 mg

metforminhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Kapselformet, lyserød filmovertrukken tablet med "515" præget på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Til voksne patienter med type 2-diabetes mellitus:

Velmetia er indiceret som supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos

patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den maksimalt tolererede dosis metformin alene

eller hos de patienter, som allerede er i behandling med en kombination af sitagliptin og metformin.

Velmetia er indiceret som supplement til diæt og motion i kombination med et sulfonylurinstof (dvs.

tripel kombinationsbehandling) hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den maksimalt

tolererede dosis metformin og sulfonylurinstof.

Velmetia er indiceret som tripel kombinationsbehandling sammen med en peroxisom proliferator-

aktiveret receptor-gamma (PPAR

)-agonist (dvs. et glitazon) som supplement til diæt og motion hos

patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den maksimalt tolererede dosis metformin og en

PPAR

-agonist.

Velmetia er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (dvs. tripel kombinationsbehandling) som

supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter, når stabil

dosering af insulin og metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Doseringen af antihyperglykæmisk behandling med Velmetia bør individualiseres på basis af

patientens aktuelle regime, effektivitet og tolerabilitet, uden at den maksimale anbefalede daglige

dosis på 100 mg sitagliptin overskrides.

Voksne med normal nyrefunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på maksimal tolereret dosis af metformin-

monoterapi

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på metformin alene, bør den normale startdosis

doseres som 50 mg sitagliptin to gange dagligt (100 mg i alt pr. dag) plus den dosis metformin, som

allerede tages.

Til patienter, der skifter fra samtidig administration af sitagliptin og metformin

Til patienter, der skifter fra samtidig administration af sitagliptin og metformin, bør Velmetia initieres

med den dosis af sitagliptin og metformin, som allerede tages.

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den

maksimalt tolererede dosis af metformin og et sulfonylurinstof

Dosis bør doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg i alt pr. dag), og metformin bør

gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når Velmetia anvendes sammen med et

sulfonylurinstof, kan en lavere dosis af sulfonylurinstoffet være nødvendig for at reducere risikoen for

hypoglykæmi (se pkt. 4.4).

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den

maksimalt tolererede dosis af metformin og en PPAR

-agonist

Dosis bør doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg i alt pr. dag), og metformin bør

gives i en dosis svarende til den, som allerede tages.

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med insulin og

den maksimalt tolererede dosis af metformin

Dosis bør doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg i alt pr. dag), og metformin bør

gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når Velmetia anvendes sammen med insulin, kan

det være nødvendigt at nedsætte insulindosis for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4).

Til de forskellige metformindoser findes Velmetia i styrker på 50 mg sitagliptin og 850 mg

metforminhydrochlorid eller 1.000 mg metforminhydrochlorid.

Patienterne bør fortsætte med den anbefalede diæt med et hensigtsmæssigt indtag af kulhydrater i

løbet af dagen.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate

[GFR] ≥60 ml/min). GFR skal bestemmes, inden behandling med metforminholdige præparater

iværksættes og derefter mindst én gang om året. Hos patienter med øget risiko for yderligere

progression af nyreinsufficiens og hos ældre bør nyrefunktionen vurderes oftere, f.eks. hver 3.-6.

måned.

Den maksimale daglige metformindosis skal helst fordeles på 2-3 doser. Faktorer, som kan øge

risikoen for laktacidose (se pkt. 4.4), skal gennemgås, inden påbegyndelse af metforminbehandling

overvejes hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Hvis der ikke findes en passende styrke af Velmetia, bør enkeltstofferne anvendes enkeltvist i stedet

for fastdosis-kombinationen.

GFR ml/min

Metformin

Sitagliptin

60-89

Den maksimale daglige dosis er

3.000 mg.

Dosisreduktion kan overvejes i

forbindelse med tiltagende nedsættelse

af nyrefunktionen.

Den maksimale daglige dosis er

100 mg.

45-59

Den maksimale daglige dosis er

2.000 mg.

Startdosis er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

Den maksimale daglige dosis er

100 mg.

30-44

Den maksimale daglige dosis er

1.000 mg.

Startdosis er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

Den maksimale daglige dosis er

50 mg.

< 30

Metformin er kontraindiceret.

Den maksimale daglige dosis er

25 mg.

Nedsat leverfunktion

Velmetia må ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Ældre

Da metformin og sitagliptin udskilles via nyrerne, bør Velmetia anvendes med forsigtighed

efterhånden som alderen stiger. Monitorering af nyrefunktionen er nødvendig for at forhindre

metforminassocieret laktacidose, især hos ældre (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Velmetias sikkerhed og virkning hos børn og unge fra fødslen til <18 år er ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Velmetia bør gives to gange dagligt sammen med et måltid for at reducere de gastrointestinale

bivirkninger, som metformin er forbundet med.

4.3

Kontraindikationer

Velmetia er kontraindiceret hos patienter med:

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 (se pkt. 4.4 og 4.8).

Enhver type af akut metabolisk acidose (såsom laktacidose, diabetisk ketoacidose).

Diabetisk prækoma.

Svær nyreinsufficiens (GFR <30 ml/min) (se pkt. 4.4).

Akutte tilstande med risiko for ændring af nyrefunktionen såsom:

Dehydrering

Svær infektion

Shock

Intravaskulær administration af iodholdige kontraststoffer (se pkt. 4.4)

Akut eller kronisk sygdom, som kan medføre vævshypoxi såsom:

Hjerte- eller respirationssvigt

Nyligt myokardieinfarkt

Shock

Leverinsufficiens.

Akut alkoholforgiftning, alkoholisme.

Amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Velmetia bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes og må ikke anvendes til behandling af

diabetisk ketoacidose.

Akut pankreatitis

Brug af DPP-4-hæmmere er sat i forbindelse med en risiko for udvikling af akut pankreatitis.

Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pankreatitis: vedvarende svære

mavesmerter. Resolution af pankreatitis er set efter seponering af sitagliptin (med eller uden

understøttende behandling), men der er indberettet meget sjældne tilfælde af nekrotiserende eller

hæmoragisk pankreatitis og/eller død. Hvis der er mistanke om pankreatitis, bør Velmetia og andre

potentielt suspekte lægemidler seponeres, og hvis mistanken om akut pankreatitis bekræftes, må

behandlingen med Velmetia ikke genoptages. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

pankreatitis i anamnesen.

Laktacidose

Laktacidose er en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, som oftest indtræder ved

akut forværring af nyrefunktionen eller ved kardiopulmonal sygdom eller sepsis. Ved akut forværring

af nyrefunktionen akkumuleres metformin, hvilket øger risikoen for laktacidose.

Patienterne skal informeres om, at i tilfælde af dehydrering (alvorlig opkastning, diarré, feber eller

nedsat væskeindtagelse) skal metforminbehandlingen afbrydes midlertidigt, og at det anbefales, at de

kontakter en læge.

Lægemidler, som kan medføre akut nedsættelse af nyrefunktionen (såsom antihypertensiva, diuretika

og NSAID’er), bør opstartes med forsigtighed hos patienter i behandling med metformin. Andre

risikofaktorer for laktacidose omfatter stort alkoholforbrug, leverinsufficiens, utilstrækkeligt

kontrolleret diabetes, ketose, langvarig faste og enhver tilstand forbundet med hypoksi samt samtidig

brug af lægemidler, der kan forårsage laktacidose (se pkt. 4.3 og 4.4).

Patienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktacidose. Laktacidose er

kendetegnet ved acidotisk dyspnø, abdominalsmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi efterfulgt

af koma. Patienterne skal informeres om at stoppe med at tage metformin og øjeblikkeligt søge

lægehjælp ved symptomer, der kan give mistanke om laktacidose. Diagnostiske laboratoriefund er

nedsat pH i blodet (< 7,35), forhøjet laktatniveau i blodet (> 5 mmol/l) samt øget anion-gap og

laktat/pyruvat-ratio.

Nyrefunktionen

GFR skal bestemmes inden behandlingsstart og regelmæssigt derefter (se pkt. 4.2). Velmetia er

kontraindiceret hos patienter med GFR < 30 ml/min, og behandlingen skal afbrydes midlertidigt ved

tilstedeværelse af tilstande, der påvirker nyrefunktionen (se pkt. 4.3).

Hypoglykæmi

Patienter, der får Velmetia sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin, har øget risiko

for at få hypoglykæmi. Derfor kan det være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller

insulin.

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der blevet rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter,

der er blevet behandlet med sitagliptin. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og

eksfoliative hudsygdomme, herunder Stevens-Johnsons syndrom. Disse reaktioner startede inden for

de første 3 måneder efter initiering af behandling med sitagliptin, hvor enkelte rapporter forekom efter

første dosis. Hvis der er mistanke om en overfølsomhedsreaktion, bør Velmetia seponeres, andre

mulige årsager til hændelsen vurderes, og alternativ diabetesbehandling igangsættes (se pkt. 4.8).

Bulløs pemfigoid

Efter markedsføring er der rapporteret om bulløs pemfigoid hos patienter, der tog DPP-4-hæmmere

inklusive sitagliptin. Hvis der er mistanke om bulløs pemfigoid, skal Velmetia seponeres.

Kirurgi

Behandling med Velmetia skal afbrydes på tidspunktet for kirurgi under generel, spinal eller epidural

anæstesi og må tidligst genoptages 48 timer efter kirurgi eller genoptagelse af oral ernæring og under

forudsætning af, at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil.

Administration af iodholdige kontrastmidler

Intravaskulær administration af iodholdige kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret nefropati,

resulterende i akkumulation af metformin og en øget risiko for laktacidose. Behandling med Velmetia

skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for en billeddiagnostisk procedure og først genoptages

efter mindst 48 timer, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil (se pkt. 4.3 og

4.5).

Ændring i klinisk status hos patienter med tidligere velbehandlet type 2-diabetes

En patient med type 2-diabetes, der tidligere var velbehandlet på Velmetia, og som udvikler unormale

laboratorieværdier eller klinisk sygdom (især vagt eller uklart defineret sygdom) bør vurderes hurtigt

med henblik på tegn på ketoacidose eller laktacidose. Vurderingen bør inkludere måling af

serumelektrolytter og ketoner, blodglucose og, hvis indiceret, blod-pH, laktat, pyruvat og

metforminkoncentration. Hvis acidose i en eller anden form forekommer, skal behandlingen stoppes

omgående, og andre hensigtsmæssige og korrigerende handlinger initieres.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af multiple doser af sitagliptin (50 mg to gange dagligt) og metformin

(1.000 mg to gange dagligt) ændrede ikke hverken sitagliptins eller metformins farmakokinetik

betydeligt hos patienter med type 2-diabetes.

Der er ikke udført farmakokinetiske interaktionsundersøgelser med Velmetia, men sådanne

undersøgelser er udført med de enkelte aktive stoffer, sitagliptin og metformin.

Samtidig brug frarådes

Alkohol

Alkoholintoksikation er forbundet med en øget risiko for laktacidose, især i tilfælde af faste,

fejlernæring eller leverinsufficiens.

Iodholdige kontrastmidler

Behandlingen med Velmetia skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for billeddiagnostiske

procedurer og først genoptages mindst 48 timer herefter, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet

og fundet stabil (se pkt. 4.3 og 4.4).

Kombinationsbehandlinger, der kræver forholdsregler før anvendelse

Visse lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt, hvilket kan øge risikoen for laktacidose, f.eks.

NSAID’er, herunder selektive cyklooxygenase (COX) II-hæmmere, ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister og diuretika, især loop-diuretika. Ved initiering eller brug af sådanne præparater

i kombination med metformin skal nyrefunktionen monitoreres tæt.

Samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker det fælles tubulære transportsystem involveret i den

renale elimination af metformin (f.eks organisk kationtransportør-2 [OCT2] / multidrug og toksin

ekstrusion [MATE]-hæmmere såsom ranolazin, vandetanib, dolutegravir og cimetidin), kan øge den

systemiske eksponering for metformin og kan øge risikoen for laktacidose. Overvej fordele og risici

ved samtidig anvendelse. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol, dosisjustering inden for det

anbefalede dosisområde samt ændring af diabetesbehandlingen skal overvejes, når sådanne

lægemidler administreres samtidigt.

Glukokortikoider (givet systemisk og lokalt), beta-2-agonister og diuretika har en selvstændig

hyperglykæmisk virkning. Patienten bør informeres herom, og monitorering af blodglucose bør

udføres hyppigere især ved start af behandling med sådanne lægemidler. Hvis det er nødvendigt, bør

doseringen af det antihyperglykæmiske lægemiddel justeres under behandling med det andet

lægemiddel og ved seponering af dette.

ACE-hæmmere sænker blodglucoseniveauet. Hvis det er nødvendigt, bør doseringen af det

antihyperglykæmiske lægemiddel justeres under behandling med det andet lægemiddel og ved

seponering af dette.

Andre lægemidlers indvirkning på sitagliptin

In vitro og kliniske data, som er beskrevet nedenfor, tyder på, at risikoen for interaktioner af klinisk

betydning mellem lægemidler, der administreres samtidigt, er lav.

In vitro-undersøgelser tyder på, at CYP3A4 primært er ansvarlig for sitagliptins begrænsede

metabolisme, og at CYP2C8 medvirker hertil. Hos patienter med normal nyrefunktion spiller

metabolisme, inklusive metabolismen via CYP3A4, kun en lille rolle i sitagliptin-clearance.

Metabolisme kan derimod spille en mere betydningsfuld rolle ved eliminationen af sitagliptin ved

svær nyreinsufficiens eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Derfor kan potente CYP3A4-hæmmere

(dvs. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, clarithromycin) muligvis ændre sitagliptins farmakokinetik

hos patienter med svær nyreinsufficiens eller ESRD. Virkningen af potente CYP3A4-hæmmere hos

patienter med nyreinsufficiens er ikke vurderet i en klinisk undersøgelse.

In vitro-transportundersøgelser har vist, at sitagliptin er et substrat for p-glykoprotein og organisk

aniontransporter-3 (OAT3). OAT3-medieret transport af sitagliptin hæmmes in vitro af probenecid,

selvom risikoen for klinisk relevante interaktioner anses for at være lav. Samtidig administration af

OAT3-hæmmere er ikke vurderet in vivo.

Ciclosporin: Der er udført en undersøgelse til vurdering af ciclosporins (en potent hæmmer af p-

glykoprotein) effekt på sitagliptins farmakokinetik. Samtidig administration af en enkelt oral 100 mg

dosis sitagliptin og en enkelt oral 600 mg dosis ciclosporin øgede sitagliptins AUC og C

henholdsvis ca. 29% og 68%. Disse ændringer i sitagliptins farmakokinetik blev ikke vurderet til at

have klinisk relevans. Sitagliptins renale clearance ændredes ikke betydeligt. Der forventes derfor

ingen betydende interaktioner med andre p-glykoproteinhæmmere.

Sitagliptins indvirkning på andre lægemidler

Digoxin: Sitagliptin havde en lille effekt på digoxinkoncentrationen i plasma. Efter administration af

0,25 mg digoxin samtidig med 100 mg sitagliptin dagligt i 10 dage øgedes plasma AUC for digoxin

gennemsnitligt med 11% og plasma C

med gennemsnitligt 18%. Der anbefales ingen dosisjustering

af digoxin. Patienter, der har risiko for digoxinforgiftning, bør dog monitoreres for dette, når

sitagliptin og digoxin administreres samtidigt.

In vitro-data tyder på, at sitagliptin hverken hæmmer eller inducerer CYP450-isoenzymer. I kliniske

undersøgelser ændrede sitagliptin ikke farmakokinetikken for metformin, glyburid, simvastatin,

rosiglitazon, warfarin eller orale kontraceptiva betydeligt. Dette giver in vivo evidens for lav

tilbøjelighed til at forårsage interaktion med substrater for CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og organisk

kationtransportør (OCT). Sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glykoprotein in vivo.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelig dokumentation fra anvendelse af sitagliptin til gravide. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3).

En begrænset mængde data antyder, at anvendelse af metformin til gravide kvinder ikke er forbundet

med øget risiko for medfødte misdannelser. Dyreforsøg med metformin viser ikke skadelige

virkninger for graviditet, embryoets eller fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se

pkt. 5.3).

Velmetia bør ikke anvendes under graviditet. Hvis en patient ønsker at blive gravid eller bliver gravid,

bør behandlingen seponeres, og patienten bør skifte til insulinbehandling så snart som muligt.

Amning

Der er ikke udført undersøgelser på diegivende dyr med de kombinerede aktive stoffer i dette

lægemiddel. I undersøgelser med de individuelle aktive stoffer udskilles både sitagliptin og metformin

i mælken hos diegivende rotter. Metformin udskilles i små mængder i human mælk. Det vides ikke,

om sitagliptin udskilles i modermælk hos mennesker. Velmetia må derfor ikke anvendes til kvinder,

der ammer (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Data fra dyrestudier viser ingen virkning af sitagliptin på fertiliteten hos hanner og hunner. Der findes

ikke humane data.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Velmetia påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Ved bilkørsel og betjening af maskiner bør der dog tages hensyn til, at svimmelhed og søvnighed er

rapporteret med sitagliptin.

Desuden bør patienter advares om risikoen for hypoglykæmi, når Velmetia anvendes sammen med et

sulfonylurinstof eller sammen med insulin.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Der er ikke udført behandlingsmæssige kliniske undersøgelser med Velmetia-tabletter, men Velmetias

bioækvivalens er blevet påvist, når det gives sammen med sitagliptin og metformin (se pkt. 5.2).

Alvorlige bivirkninger herunder pankreatitis og overfølsomhedsreaktioner er rapporteret. Der er

blevet rapporteret om hypoglykæmi i kombination med sulfonylurinstof (13,8%) og insulin (10,9%)

Sitagliptin og metformin

Bivirkningstabel

Bivirkningerne ses nedenfor som MedDRA termer inddelt i systemorganklasse og absolut frekvens

(Tabel 1). Frekvenserne defineres som: Meget almindelig (

1/10); almindelig (

1/100 til <1/10); ikke

almindelig (

1/1.000 til <1/100); sjælden (

1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkningsfrekvens identificeret i placebokontrollerede kliniske undersøgelser med

sitagliptin og metformin-monoterapi og efter markedsføring

Bivirkning

Bivirkningsfrekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Sjælden

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner herunder anafylaktiske

reaktioner

*,

Frekvens ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Nervesystemet

Døsighed

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Interstitiel lungesygdom

Frekvens ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Ikke almindelig

Kvalme

Almindelig

Flatulens

Almindelig

Obstipation

Ikke almindelig

Øvre abdominalsmerter

Ikke almindelig

Opkastning

Almindelig

Akut pankreatitis

*,,‡

Frekvens ikke kendt

Letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende

pankreatitis

*,

Frekvens ikke kendt

Hud og subkutane væv

Pruritus

Ikke almindelig

Angioødem

*,

Frekvens ikke kendt

Udslæt

*,

Frekvens ikke kendt

Urticaria

*,

Frekvens ikke kendt

Kutan vaskulitis

*,

Frekvens ikke kendt

Eksfoliative hudsygdomme herunder Stevens-

Johnsons syndrom

*,

Frekvens ikke kendt

Bulløs pemfigoid

Frekvens ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Frekvens ikke kendt

Myalgi

Frekvens ikke kendt

Ekstremitetssmerter

Frekvens ikke kendt

Rygsmerter

Frekvens ikke kendt

Artropati

Frekvens ikke kendt

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion

Frekvens ikke kendt

Akut nyresvigt

Frekvens ikke kendt

Bivirkninger identificeret ved bivirkningsovervågning efter markedsføring.

Se pkt. 4.4.

Se det kardiovaskulære sikkerhedsstudie TECOS nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nogle bivirkninger blev observeret hyppigere i undersøgelser med sitagliptin i kombination med

metformin og andre antidiabetika end i undersøgelser med sitagliptin og metformin-monoterapi. Disse

omfattede hypoglykæmi (frekvens: meget almindelig med sulfonylurinstoffer eller insulin),

obstipation (almindelig med sulfonylurinstoffer), perifert ødem (almindelig med pioglitazon) og

hovedpine og mundtørhed (ikke almindelig med insulin).

Sitagliptin

I monoterapiundersøgelser af sitagliptin 100 mg en gang dagligt alene sammenlignet med placebo er

der rapporteret om følgende bivirkninger: Hovedpine, hypoglykæmi, obstipation og svimmelhed.

De bivirkninger, som forekom hos mindst 5% af disse patienter, og som blev rapporteret uanset kausal

sammenhæng, inkluderede infektion i øvre luftveje og nasopharyngitis. Desuden er osteoarthritis og

ekstremitetssmerter rapporteret med frekvensen ikke almindelig (>0,5% højere hos de brugere, der fik

sitagliptin, end i kontrolgruppen).

Metformin

Symptomer fra mave-tarm-kanalen blev rapporteret med frekvensen meget almindelig i kliniske

undersøgelser og ved brug af metformin efter markedsføring. Symptomer fra mave-tarm-kanalen som

kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter og appetitløshed forekommer hyppigst i forbindelse med

initiering af behandlingen og forsvinder spontant i de fleste tilfælde. Yderligere bivirkninger, der er

associeret med metformin, omfatter metallisk smag i munden (almindelig); laktacidose,

leverinsufficiens, hepatitis, urticaria, erythema og pruritus (meget sjælden). Langvarig behandling

med metformin er blevet associeret med nedsat absorption af B

-vitamin, som meget sjældent

medfører klinisk signifikant B

-vitaminmangel (f.eks. megaloblastær anæmi). Frekvenserne er

baseret på information fra produktresuméer for metformin, der er tilgængelige i EU.

Kardiovaskulært sikkerhedsstudie TECOS

TECOS-studiet (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) inkluderede

7.332 patienter, som blev behandlet med sitagliptin 100 mg dagligt (eller 50 mg dagligt, hvis eGFR

ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

), og 7.339 patienter, som fik placebo, i intention to

treat-populationen. Begge behandlinger blev givet som supplement til standardbehandling målrettet

de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære risikofaktorer. Den samlede incidens af

alvorlige bivirkninger hos patienter i sitagliptin-armen var den samme som hos patienter i placebo-

armen.

I intention to treat-populationen var incidensen af svær hypoglykæmi blandt patienter, som fik insulin

og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, 2,7% hos patienter i sitagliptin-armen og 2,5% hos patienter

i placebo-armen. Blandt patienter, som ikke fik insulin og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, var

incidensen af svær hypoglykæmi 1,0% i sitagliptin-armen og 0,7% i placebo-armen. Incidensen af

bekræftede tilfælde af pankreatitis var 0,3% i sitagliptin-armen og 0,2% i placebo-armen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kontrollerede kliniske studier med raske personer blev enkeltdoser på op til 800 mg sitagliptin

administreret. Minimale forlængelser af QTc-intervallet blev observeret i et studie med en 800 mg

dosis sitagliptin, men blev ikke anset for at være klinisk relevante. Der er ingen erfaring med doser

over 800 mg i kliniske studier. I Fase-I flerdosisstudier blev der ikke observeret dosisrelaterede

kliniske bivirkninger med sitagliptin ved doser op til 600 mg/dag i perioder op til 10 dage og 400

mg/dag i perioder op til 28 dage.

En stor overdosis metformin (eller samtidigt forekommende risiko for laktacidose) kan føre til

laktacidose, som kræver akut lægehjælp og behandling på hospital. Den mest effektive måde at fjerne

laktat og metformin på er ved hæmodialyse.

I kliniske studier blev ca. 13,5% af dosis fjernet i løbet af en hæmodialysesession på 3-4 timer.

Forlænget hæmodialyse kan overvejes, hvis det er klinisk hensigtsmæssigt. Det vides ikke, om

sitagliptin er dialyserbart ved peritonealdialyse.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at benytte de sædvanlige understøttende

forholdsregler, f.eks. fjerne uabsorberet materiale fra mave- og tarmkanalen, sørge for klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling om nødvendigt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, kombinationer af orale blodglucosesænkende

midler, ATC-kode: A10BD07

Velmetia er en kombination af to antihyperglykæmiske lægemidler med komplementære

virkningsmekanismer til forbedring af glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes:

Sitagliptinphosphat, en dipeptidylpeptidase-4-hæmmer (DPP-4), og metforminhydrochlorid, der

tilhører biguanidklassen.

Sitagliptin

Virkningsmekanisme

Sitagliptinphosphat er en oralt aktiv, potent og højselektiv hæmmer af DPP-4-enzymet til behandling

af type 2-diabetes. DPP-4-hæmmerne er en klasse af præparater, der virker som inkretinenhancers.

Ved at hæmme DPP-4-enzymet øger sitagliptin niveauerne for de to kendte aktive inkretinhormoner,

glucagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid (GIP). Inkretinerne

er en del af et endogent system, som er involveret i den fysiologiske regulering af glucosehomøostase.

Når blodglucosekoncentrationen er normal eller forhøjet, bevirker GLP-1 og GIP en øget

insulinsyntese og frigørelse af insulin fra de pankreatiske betaceller. Desuden sænker GLP-1

glucagonsekretionen fra pankreatiske alfaceller, som fører til reduceret hepatisk glucoseproduktion.

Når blodglucosekoncentrationen er lav, ses der ikke en stimulering af insulinfrigørelse og hæmning af

glucagonsekretionen. Sitagliptin er en potent og høj-selektiv hæmmer af enzymet DPP-4 og hæmmer

ikke de nært beslægtede enzymer DPP-8 eller DPP-9 ved terapeutiske koncentrationer. Sitagliptin

adskiller sig i kemisk struktur og farmakologisk virkning fra GLP-1-analoger, insulin,

sulfonylurinstoffer eller meglitinider, biguanider, peroxisom-proliferatoraktiverede

receptorgammaagonister (PPARγ), alfaglucosidasehæmmere og amylinanaloger.

I en to-dages undersøgelse med raske forsøgspersoner øgede sitagliptin alene den aktive GLP-1-

koncentration, hvorimod metformin alene øgede den aktive og totale GLP-1-koncentration i

tilsvarende grad. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde en additiv effekt på den

aktive GLP-1-koncentration. Sitagliptin, men ikke metformin, øgede den aktive GIP-koncentration.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sitagliptin forbedrede totalt set den glykæmiske kontrol, når det blev givet som monoterapi eller som

kombinationsbehandling.

I kliniske undersøgelser forbedrede sitagliptin som monoterapi den glykæmiske kontrol ved

signifikant reduktion af hæmoglobin A

(HbA

) samt faste- og postprandial glucose. Reduktionen i

faste-plasmaglucose (FPG) blev observeret efter 3 uger, det første tidspunkt hvor FPG blev målt.

Incidensen af hypoglykæmi hos patienter, der blev behandlet med sitagliptin, var den samme som for

placebo. Kropsvægten steg ikke i forhold til baseline ved behandling med sitagliptin. Forbedring i

surrogatmarkører for betacellefunktionen, inklusive HOMA-β (homøostatisk modelvurdering af β-

cellefunktionen), proinsulin/insulin-ratio samt resultater fra en frequently sampled meal tolerance test

blev observeret.

Undersøgelser af sitagliptin i kombination med metformin

I en 24-ugers placebokontrolleret klinisk undersøgelse til vurdering af effekt og sikkerhed ved

sitagliptin 100 mg en gang dagligt som supplement til metformin gav sitagliptin signifikant

forbedring af glykæmiske parametre sammenlignet med placebo. Ændringen i kropsvægt i forhold til

baseline var den samme for patienter, der blev behandlet med sitagliptin i forhold til placebo. I denne

undersøgelse var incidensen af hypoglykæmi den samme, som blev rapporteret for patienter, der var

blevet behandlet med sitagliptin eller placebo.

I en 24-ugers placebokontrolleret faktoriel undersøgelse af initialbehandling gav sitagliptin 50 mg to

gange dagligt i kombination med metformin (500 mg eller 1.000 mg to gange dagligt) en signifikant

forbedring af glykæmiske parametre sammenlignet med begge former for monoterapi. Reduktionen i

kropsvægt ved en kombination af sitagliptin og metformin var den samme som den, der blev

observeret med metformin alene eller placebo. Der var ingen ændring i forhold til baseline for

patienter, der fik sitagliptin alene. Incidensen af hypoglykæmi var den samme på tværs af

behandlingsgrupperne.

Undersøgelse af sitagliptin i kombination med metformin og et sulfonylurinstof

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at vurdere effekt og sikkerhed af

sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til glimepirid (alene eller i kombination med

metformin). Sitagliptin som supplement til glimepirid og metformin gav signifikante forbedringer af

glykæmiske parametre. Patienter, der blev behandlet med sitagliptin havde en moderat vægtøgning

(+1,1 kg) sammenlignet med de patienter, der fik placebo.

Undersøgelse af sitagliptin i kombination med metformin og en PPAR

-agonist

Et 26-ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere sitagliptins effekt og sikkerhed

(100 mg en gang dagligt) som supplement til kombinationen pioglitazon plus metformin. Sitagliptin

som supplement til pioglitazon og metformin forbedrede de glykæmiske parametre signifikant.

Ændring i kropsvægt i forhold til baseline var den samme hos patienter, der blev behandlet med

sitagliptin og hos patienter, der fik placebo. Incidensen af hypoglykæmi var også den samme hos

sitagliptinbehandlede og placebobehandlede patienter.

Undersøgelse af sitagliptin i kombination med metformin og insulin

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekt og sikkerhed af

sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til insulin (ved stabil dosis i mindst 10 uger) med

eller uden metformin (mindst 1500 mg). Hos patienter, der tog forblandet insulin, var den

gennemsnitlige daglige dosis 70,9 E/dag. Hos patienter, der tog ikke-forblandet insulin

(middellangtidsvirkende/langtidsvirkende), var den gennemsnitlige daglige dosis 44,3 E/dag.Data fra

73% af de patienter, som tog metformin, fremgår af tabel 2. Tillæg af sitagliptin til insulin gav

signifikante forbedringer i de glykæmiske parametre. Med hensyn til kropsvægt var der ingen ændring

af betydning i forhold til baseline i nogen af grupperne.

Tabel 2: HbA

1c

resultater i placebokontrollerede undersøgelser af kombinationsbehandling med

sitagliptin og metformin*

Undersøgelse

Gennemsnitlig

baseline

HbA

1c

(%)

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

HbA

1c

(%)

Placebokorrigeret gennemsnitlig

ændring i HbA

1c

(%)

(95% CI)

Sitagliptin 100 mg en gang

dagligt som supplement til

metforminbehandling

(N=453)

-0,7

-0,7

†,‡

(-0,8, -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang

dagligt som supplement til

glimepirid +

metforminbehandling

(N=115)

-0,6

-0,9

†,‡

(-1,1, -0,7)

Sitagliptin 100 mg en gang

dagligt som supplement til

igangværende behandling

med pioglitazon + metformin

(N=152)

-1,2

-0,7

†,‡

(-1,0; -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang

dagligt som supplement til

igangværende insulin- +

metforminbehandling

(N=223)

-0,7

-0,5

§,‡

(-0,7; -0,4)

Initialbehandling (to gange

dagligt)

: Sitagliptin 50 mg +

metformin 500 mg (N=183)

-1,4

-1,6

†,‡

(-1,8, -1,3)

Initialbehandling (to gange

dagligt)

Sitagliptin 50 mg +

metformin 1.000 mg (N=178)

-1,9

-2,1

†,‡

(-2,3, -1,8)

Population: alle behandlede patienter (analyse med henblik på behandling)

Gennemsnit beregnet ved mindste kvadraters metode justeret for status for tidligere antihyperglykæmisk behandling og

baseline-værdi.

p<0,001 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinationsbehandling.

(%) i 24. uge

(%) i 26. uge

Gennemsnit beregnet ved mindste kvadraters metode justeret for anvendelse af insulin ved besøg 1 (forblandet versus ikke-

forblandet [middellangtidsvirkende eller langtidsvirkende]) og baseline-værdi.

I en 52-ugers undersøgelse af effekt og sikkerhed af tillægsbehandling med sitagliptin 100 mg en gang

dagligt eller glipizid (et sulfonylurinstof) til patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol i

metforminmonoterapi, var sitagliptin sammenlignelig med glipizid mht. reduktion af HbA

(-0,7%

gennemsnitlig ændring i forhold til baseline i uge 52, med baseline-HbA

på ca. 7,5% i begge

grupper). Den gennemsnitligt anvendte glipiziddosis i sammenligningsgruppen, var 10 mg dagligt, og

ca. 40% af patienterne havde behov for en glipiziddosis på

5 mg/dag i hele undersøgelsesperioden.

Imidlertid ophørte flere patienter i sitagliptingruppen en i glipizidgruppen med behandling på grund af

manglende effekt. De patienter, der blev behandlet med sitagliptin, udviste et signifikant

gennemsnitligt fald i kropsvægt i forhold til baseline sammenlignet med en signifikant vægtøgning

hos patientgruppen, der fik glipizid (-1,5 versus +1,1 kg). I denne undersøgelse forbedredes

proinsulin/insulinratioen, der er en markør for effektiviteten af insulinsyntese og -sekretion, med

sitagliptin og forværredes med glipizidbehandling. Incidensen af hypoglykæmi i gruppen, som blev

behandlet med sitagliptin, var signifikant lavere end i glipizidgruppen (4,9% versus 32,0%).

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse med 660 patienter blev designet til at vurdere den

insulinbesparende effekt og sikkerheden af sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til

insulin glargin med eller uden metformin (mindst 1.500 mg) under optrapning af insulinbehandling.

Blandt de patienter, som tog metformin, var HbA

ved baseline 8,70%, og insulindosis ved baseline

var 37 IE/dag. Patienterne blev instrueret i at titrere deres dosis af insulin glargin på basis af

fasteglucose fra fingerprikmålinger. Blandt de patienter, som tog metformin, var stigningen i uge 24 i

daglig insulindosis 19 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, og 24 IE/dag hos de

patienter, der blev behandlet med placebo. Reduktionen i HbA

for de patienter, der blev behandlet

med sitagliptin, metformin og insulin, var -1,35% sammenlignet med -0,90% for de patienter, der blev

behandlet med placebo, metformin og insulin, en forskel på -0,45% [95% konfidensinterval: -0,62;

-0,29]. Incidensen af hypoglykæmi var 24,9% for de patienter, der blev behandlet med sitagliptin,

metformin og insulin, og 37,8% for de patienter, der blev behandlet med placebo, metformin og

insulin. Forskellen skyldtes hovedsageligt en højere procentdel af patienter i placebogruppen, som

oplevede 3 eller flere episoder med hypoglykæmi (9,1 versus 19,8%). Der var ingen forskel i

incidensen af svær hypoglykæmi.

Metformin

Virkningsmekanisme

Metformin er et biguanid med antihyperglykæmisk virkning, som sænker både basal og postprandial

plasmaglucose. Det stimulerer ikke insulinudskillelsen og medfører derfor ikke hypoglykæmi.

Metformin virker via tre mekanismer:

ved reduktion af hepatisk glucoseproduktion gennem hæmning af glukoneogenese og

glycogenolyse

i musklerne, ved let øgning af følsomheden over for insulin, ved forbedring af perifer

glucoseoptagelse og ved udnyttelse af glucose.

ved forsinkelse af intestinal glucoseabsorption.

Metformin stimulerer intracellulær glykogensyntese ved at indvirke på glykogensyntasen. Metformin

øger transportkapaciteten for specifikke typer af membranglucosetransportører (GLUT-1 og GLUT-

Klinisk virkning og sikkerhed

Hos mennesker har metformin, uafhængigt af dets indvirkning på hyperglykæmi, gunstig indvirkning

på lipidmetabolismen. Dette er påvist ved terapeutiske doser i kontrollerede, mellemlange eller

langvarige kliniske undersøgelser: Metformin reducerer totalkolesterol, LDL-kolesterol og

triglyceridniveauerne.

Den prospektive, randomiserede undersøgelse (UKPDS) har fastslået den langvarige, gunstige effekt

af intensiv blodglucosekontrol ved type 2-diabetes. Analyse af resultaterne for overvægtige patienter,

der blev behandlet med metformin efter svigt af diæt alene, viste:

signifikant reduktion af den absolutte risiko for diabetesrelaterede komplikationer i

metformingruppen (29,8 hændelser/1.000 patientår) versus diæt alene

(43,3 hændelser/1.000 patientår), p=0,0023, og versus den kombinerede

sulfonylurinstof/insulinmonoterapigruppe (40,1 hændelser/1.000 patientår), p=0,0034.

signifikant reduktion af den absolutte risiko for diabetesrelateret mortalitet: Metformin

7,5 hændelser/1.000 patientår, diæt alene 12,7 hændelser/1.000 patientår, p=0,017.

signifikant reduktion af den absolutte risiko for total mortalitet: Metformin

13,5 hændelser/1.000 patientår versus diæt alene 20,6 hændelser/1.000 patientår, (p=0,011), og

versus den kombinerede sulfonylurinstof/insulinmonoterapigruppe 18,9 hændelser/1.000 patientår

(p=0,021).

signifikant reduktion af den absolutte risiko for myokardieinfarkt: Metformin

11 hændelser/1.000 patientår, diæt alene 18 hændelser/1.000 patientår, (p=0,01).

TECOS var et randomiseret studie med 14.671 patienter i en intention to treat-population med HbA

≥ 6,5 til 8,0% med påvist hjerte-kar-sygdom. Patienterne fik sitagliptin (7.332) 100 mg dagligt (eller

50 mg dagligt, hvis eGFR ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

) eller placebo (7.339) som

supplement til standardbehandling målrettet de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære

risikofaktorer. Patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m

blev ikke inkluderet i studiet.

Studiepopulationen bestod af 2.004 patienter ≥ 75 år og 3.324 patienter med nedsat nyrefunktion

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m

I løbet af studiet var den samlede estimerede gennemsnitlige forskel (standardafvigelse (SD)) i HbA

mellem sitagliptingruppen og placebogruppen 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Det primære kardiovaskulære endepunkt var sammensat af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse på grund af ustabil

angina. Sekundære kardiovaskulære endepunkter bestod af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt eller ikke-letal apopleksi samt første forekomst af de enkelte

komponenter i det primære sammensatte endepunkt, død uanset årsag og hospitalsindlæggelse på

grund af kongestivt hjertesvigt.

Med en median opfølgningstid på 3 år øgede sitagliptin som supplement til standardbehandling ikke

risikoen for alvorlige kardiovaskulære bivirkninger (major adverse cardiovascular events - MACE)

eller hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt sammenlignet med standardbehandling uden

sitagliptin hos patienter med type 2-diabetes (tabel 3).

Tabel 3: Hyppighed af sammensatte kardiovaskulære endepunkter og vigtige sekundære

endepunkter

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Analyse i Intention to treat-populationen

Antal patienter

7.332

7.339

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Primært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi eller

hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina)

839 (11,4)

851 (11,6)

Sekundært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi)

745 (10,2)

746 (10,2)

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundære endepunkter

Kardiovaskulær død

380 (5,2)

366 (5,0)

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Alle tilfælde af myokardieinfarkt

(letale og ikke-letale)

300 (4,1)

316 (4,3)

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Alle tilfælde af apopleksi (letale

og ikke-letale)

178 (2,4)

183 (2,5)

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina

116 (1,6)

129 (1,8)

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Død uanset årsag

547 (7,5)

537 (7,3)

1,01 (0,90–1,14)

0,875

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Hospitalsindlæggelse pga.

hjertesvigt

228 (3,1)

229 (3,1)

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* Incidensrate pr. 100 patientår er beregnet som 100 × (samlet antal patienter med ≥ 1 hændelse i løbet af en egnet

eksponeringsperiode pr. samlet antal patientår med opfølgning).

Baseret på en Cox-model stratificeret ud fra region. For sammensatte endepunkter svarer p-værdierne til en test af

noninferioritet, der tilstræber at vise, at hazard ratio er mindre end 1,3. For alle andre endepunkter svarer p-værdierne til en

test af forskellene i hazard ratio.

Analysen af hospitalsindlæggelser pga. hjertesvigt blev justeret for hjertesvigt i anamnesen ved baseline.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med Velmetia hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes

mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Velmetia

En bioækvivalensundersøgelse med raske forsøgspersoner viste, at Velmetia

(sitagliptin/metforminhydrochlorid) kombinationstabletter er bioækvivalente med samtidig

administration af sitagliptinphosphat og metforminhydrochlorid som individuelle tabletter.

Følgende redegørelser viser de farmakokinetiske egenskaber ved de enkelte aktive substanser i

Velmetia.

Sitagliptin

Absorption

Efter oral administration af en 100 mg dosis til raske forsøgspersoner absorberedes sitagliptin hurtigt.

Peak-plasmakoncentrationer (median T

) forekom 1-4 timer efter dosering, gennemsnitlig plasma-

AUC for sitagliptin var 8,52 µMhr, C

var 950 nM. Sitagliptins absolutte biotilgængelighed er ca.

87%. Eftersom samtidig administration af et fedtrigt måltid sammen med sitagliptin ikke havde nogen

effekt på farmakokinetikken, kan sitagliptin administreres med eller uden mad.

Sitagliptins plasma-AUC steg proportionalt med dosis. Dosisproportionaliteten blev ikke fastslået for

og C

steg mere end dosisproportionalt og C

steg mindre end dosisproportionalt).

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state efter en enkelt intravenøs dosis på 100 mg

sitagliptin til raske forsøgspersoner er ca. 198 l. Den fraktion af sitagliptin, som er reversibelt bundet

til plasmaproteiner, er lav (38%).

Biotransformation

Sitagliptin metaboliseres i mindre grad og elimineres primært uændret i urinen. Ca. 79% af sitagliptin

udskilles uændret i urinen.

Efter en [

C] oral sitagliptin-dosis udskiltes ca. 16% af radioaktiviteten som sitagliptinmetabolitter.

Seks metabolitter blev påvist på sporstofniveau og forventes ikke at bidrage til sitagliptins DPP-4-

hæmmende aktivitet i plasma. In vitro-undersøgelser indikerede, at det enzym, der primært er

ansvarlig for sitagliptins begrænsede metabolisering, er CYP3A4, med medvirken fra CYP2C8.

In vitro-data viste, at sitagliptin ikke er en hæmmer af CYP-isozymerne CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,

1A2, 2C19 eller 2B6, og det inducerer ikke CYP3A4 og CYP1A2.

Elimination

Efter administration af en oral [

C] sitagliptindosis til raske forsøgspersoner elimineredes ca. 100%

af den administrerede radioaktivitet i fæces (13%) eller urin (87%) inden for en uge efter dosering.

Den tilsyneladende terminale halveringstid (t

) efter indgift af en 100 mg oral dosis sitagliptin var ca.

12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres kun minimalt efter flere doser. Den renale clearance var ca.

350 ml/min.

Elimination af sitagliptin foregår primært via renal udskillelse og omfatter aktiv tubulær sekretion.

Sitagliptin er et substrat for humant organisk aniontransporter-3 (hOAT-3), som kan være involveret i

den renale elimination af sitagliptin. Den kliniske relevans af hOAT-3 i sitagliptin-transport er ikke

fastslået. Sitagliptin er også et substrat for p-glykoprotein, som også kan være involveret i sitagliptins

renale elimination. Ciclosporin, en p-glykoproteinhæmmer, reducerede dog ikke sitagliptins renale

clearance. Sitagliptin er ikke et substrat for OCT2, OAT1 eller PEPT1/2 transportere. In vitro

hæmmede sitagliptin ikke OAT3 (IC50=160 µM) eller p-glykoprotein (op til 250 µM) medieret

transport ved terapeutisk relevante plasmakoncentrationer. I en klinisk undersøgelse havde sitagliptin

en lille effekt på digoxinkoncentrationerne i plasma, hvilket tyder på, at sitagliptin kan være en svag

hæmmer af p-glykoprotein.

Patientkarakteristika

Sitagliptins farmakokinetik var generelt den samme hos raske personer som hos patienter med type 2-

diabetes.

Nyreinsufficiens

I en åben undersøgelse med enkeltdosis blev farmakokinetikken for en reduceret dosis sitagliptin

(50 mg) vurderet hos patienter med varierende grader af kronisk nyreinsufficiens sammenlignet med

normale raske kontrolpersoner. Undersøgelsen omfattede patienter med let, moderat og svær

nyreinsufficiens samt patienter med ESRD i hæmodialyse. Derudover blev indvirkningen af

nyreinsufficiens på sitagliptins farmakokinetik vurderet hos patienter med type 2-diabetes og let,

moderat eller svær nyreinsufficiens (inklusive ESRD) ved hjælp af farmakokinetiske

populationsanalyser.

Sammenlignet med normale raske kontrolpersoner steg sitagliptins plasma-AUC med henholdsvis ca.

1,2 gange og 1,6 gange hos patienter med let nyreinsufficiens (GFR ≥60 til <90 ml/min) og patienter

med moderat nyreinsufficiens (GFR ≥45 til <60 ml/min). Dosisjustering er ikke nødvendig hos disse

patienter, da stigninger i denne størrelsesorden ikke er klinisk relevante.

Sitagliptins plasma-AUC steg med ca. det dobbelte hos patienter med moderat nyreinsufficiens

(GFR ≥30 til <45 ml/min) og med ca. det firdobbelte hos patienter med svær nyreinsufficiens

(GFR <30 ml/min), inklusive patienter med ESRD i hæmodialyse. Sitagliptin elimineredes moderat

ved hæmodialyse (13,5% over en 3-4 timers hæmodialysesession med start 4 timer efter dosering).

Leverinsufficiens

Dosisjustering af sitagliptin er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat leverinsufficiens

(Child-Pugh score ≤9). Der er ingen klinisk erfaring fra patienter med svær leverinsufficiens (Child-

Pugh score >9), men da sitagliptin primært elimineres renalt, forventes svær leverinsufficiens ikke at

påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder. Alder havde ingen klinisk relevant indflydelse på

sitagliptins farmakokinetik baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse af fase I- og fase II-data.

Ældre patienter (65-80 år) havde ca. 19% højere sitagliptinplasmakoncentrationer sammenlignet med

yngre patienter.

Børn

Der er ikke udført undersøgelser med anvendelse af sitagliptin til børn.

Andre patientkarakteristika

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af køn, race eller body mass index (BMI). Disse

karakteristika havde ingen klinisk relevant virkning på sitagliptins farmakokinetik på basis af en

sammensat analyse af fase I farmakokinetiske data og en farmakokinetisk populationsanalyse af fase

I- og fase II-data.

Metformin

Absorption

Efter en oral dosis metformin nås T

efter 2,5 timer. Absolut biotilgængelighed for en 500 mg

metformintablet er ca. 50-60% hos raske forsøgspersoner. Efter en oral dosis var den ikke-

absorberede fraktion i fæces 20-30%.

Efter oral administration er absorptionen af metformin mættet og ufuldstændig. Det antages, at

farmakokinetikken for metforminabsorption er non-lineær. Ved de normale metformindoser og

doseringsregimer nås steady state plasmakoncentrationer inden for 24-48 timer og er generelt under

1 µg/ml. I kontrollerede kliniske forsøg oversteg metformins maksimale plasmakoncentrationer (C

ikke 5 µg/ml, selv ved maksimale doser.

Mad mindsker graden af og forsinker i mindre grad absorptionen af metformin. Efter administration af

en dosis på 850 mg sås en 40% lavere plasma peakkoncentration, 25% fald i AUC og en forlængelse

af tiden op til plasma peakkoncentration på 35 minutter. Klinisk relevans af dette fald er ukendt.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metformin fordeler sig i erytrocytter. Blodpeak er lavere end

plasmapeak og fremkommer på ca. samme tidspunkt. De røde blodlegemer udgør sandsynligvis et

sekundært fordelingsrum. Gennemsnitligt fordelingsvolumen (V

) lå på 63-276 l.

Biotransformation

Metformin udskilles uændret i urinen. Der er ikke fundet metabolitter hos mennesker.

Elimination

Metformins renale clearance er >400 ml/min, hvilket tyder på, at metformin elimineres ved

glomerulær filtration og tubulær sekretion. Efter en oral dosis ser den terminale halveringstid ud til at

være ca. 6,5 timer. Når nyrefunktionen er nedsat, er renal clearance nedsat i forhold til kreatinins, og

derfor er halveringstiden for elimination forlænget, hvilket fører til øget plasmakoncentration af

metformin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført dyreforsøg med Velmetia.

I 16-ugers undersøgelser, hvor hunde blev behandlet med enten metformin alene eller en kombination

af metformin og sitagliptin, sås ikke øget toksicitet med kombinationsbehandlingen. No-effect-

niveauet i disse undersøgelser blev observeret ved eksponeringer over for sitagliptin og metformin,

der var henholdsvis ca. 6 og 2,5 gange højere end hos mennesker.

Følgende data er baseret på fund i undersøgelser, der er udført med sitagliptin og metformin hver for

sig.

Sitagliptin

Der blev observeret nyre- og levertoksicitet hos gnavere ved systemiske eksponeringsniveauer, der var

58 gange højere end eksponeringsniveauet hos mennesker, mens no-effect-niveauet fandtes ved et

niveau, der var 19 gange højere end eksponeringsniveauet hos mennesker. Abnormiteter af

fortænderne observeredes hos rotter ved en eksponering, der var 67 gange højere end det kliniske

eksponeringsniveau. No-effect-niveauet for dette fund var 58 gange højere på basis af 14-ugers-

rotteundersøgelsen. Relevansen af dette fund for mennesker er ukendt. Hos hunde er der ved et

eksponeringsniveau på over 23 gange den kliniske eksponering observeret forbigående

behandlingsrelaterede fysiske tegn. Nogle af disse tyder på neural toksicitet: Vejrtrækning med åben

mund, spytafsondring, hvid skummende opkastning, ataksi, skælven, nedsat aktivitet og/eller krum

stilling. Histologisk blev der desuden observeret en meget let til let degeneration af

skeletmuskulaturen ved doser svarende til en systemisk eksponering, der var ca. 23 gange højere end

hos mennesker. No-effect-niveauet for disse fund var til stede ved en eksponering, der var 6 gange

højere end den kliniske eksponering.

Prækliniske undersøgelser har ikke vist, at sitagliptin er genotoksisk. Sitagliptin var ikke karcinogent

hos mus. Hos rotter var der en øget forekomst af hepatiske adenomer og carcinomer ved en systemisk

eksponering, der var 58 gange højere end eksponeringen hos mennesker. Eftersom hepatotoksicitet

har vist sig at korrelere med induktion af hepatisk neoplasi hos rotter, var denne øgede forekomst af

hepatiske tumorer sandsynligvis sekundær til kronisk hepatisk toksicitet ved denne høje dosis. På

grund af den høje sikkerhedsmargin (19 gange på dette no-effect-niveau), anses disse neoplastiske

ændringer ikke som relevante for situationen hos mennesker.

Der blev ikke observeret behandlingsrelaterede bivirkninger i fertiliteten hos han- og hunrotter, der

blev behandlet med sitagliptin før og under parringsperioden.

Sitagliptin viste ingen bivirkninger i en præ- og postnatal udviklingsundersøgelse udført med rotter.

Reproduktive toksicitetsundersøgelser viste en let behandlingsrelateret øget forekomst af føtale

ribbensdefekter (manglende, hypoplastiske og takkede ribben) hos rotteafkom ved en systemisk

eksponering på mere end 29 gange eksponeringen hos mennesker. Maternel toksicitet sås hos kaniner

ved eksponeringsniveauer på mere end 29 gange eksponeringen hos mennesker. På grund af de høje

sikkerhedsmargener tyder disse fund ikke på en relevant risiko for reproduktionen hos mennesker.

Sitagliptin udskilles i betydelige mængder i modermælken hos diegivende rotter (mælk/plasma-ratio:

4:1).

Metformin

De prækliniske data for metformin viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, karcinogenicitet, og

toksicitet i forbindelse med reproduktion.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Povidon K29/32 (E1201)

Natriumlaurilsulfat

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium).

Pakninger med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmovertrukne tabletter, multipakning indeholdende

196 (2 x 98) og 168 (2 x 84) filmovertrukne tabletter. Pakning med 50 x 1 filmovertrukne tabletter i

perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/456/001

EU/1/08/456/002

EU/1/08/456/003

EU/1/08/456/004

EU/1/08/456/005

EU/1/08/456/006

EU/1/08/456/007

EU/1/08/456/015

EU/1/08/456/017

EU/1/08/456/019

EU/1/08/456/020

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. juli 2008

Dato for seneste fornyelse: 13. marts 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Velmetia 50 mg/1.000 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder sitagliptinphosphatmonohydrat svarende til 50 mg sitagliptin og 1.000 mg

metforminhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Kapselformet, rød filmovertrukken tablet med "577" præget på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Til voksne patienter med type 2-diabetes mellitus:

Velmetia er indiceret som supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos

patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den maksimalt tolererede dosis metformin alene

eller hos de patienter, som allerede er i behandling med kombinationen af sitagliptin og metformin.

Velmetia er indiceret som supplement til diæt og motion i kombination med et sulfonylurinstof (dvs.

tripel kombinationsbehandling) hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den maksimalt

tolererede dosis metformin og sulfonylurinstof.

Velmetia er indiceret som tripel kombinationsbehandling sammen med en peroxisom proliferator-

aktiveret receptor-gamma (PPAR

)-agonist (dvs et glitazon) som supplement til diæt og motion hos

patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den maksimalt tolererede dosis metformin og en

PPAR

-agonist.

Velmetia er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (dvs. tripel kombinationsbehandling) som

supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter, når stabil

dosering af insulin og metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Doseringen af antihyperglykæmisk behandling med Velmetia bør individualiseres på basis af

patientens aktuelle regime, effektivitet og tolerabilitet, uden at denne må overstige den maksimale

anbefalede daglige dosis på 100 mg sitagliptin overskrides.

Voksne med normal nyrefunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på maksimal tolereret dosis af metformin-

monoterapi

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på metformin alene, bør den normale startdosis

doseres som 50 mg sitagliptin to gange dagligt (100 mg i alt pr. dag) plus den dosis metformin, som

allerede tages.

Til patienter, der skifter fra samtidig administration af sitagliptin og metformin

Til patienter, der skifter fra samtidig administration af sitagliptin og metformin, bør Velmetia initieres

med den dosis af sitagliptin og metformin, som allerede tages.

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den

maksimalt tolererede dosis af metformin og et sulfonylurinstof

Dosis bør doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg i alt pr. dag), og metformin bør

gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når Velmetia anvendes sammen med et

sulfonylurinstof, kan en lavere dosis af sulfonylurinstoffet være nødvendig for at reducere risikoen for

hypoglykæmi (se pkt. 4.4).

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den

maksimalt tolererede dosis af metformin og en PPAR

-agonist

Dosis bør doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg i alt pr. dag), og metformin bør

gives i en dosis svarende til den, som allerede tages.

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med insulin og

den maksimalt tolererede dosis af metformin

Dosis bør doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg i alt pr. dag), og metformin bør

gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når Velmetia anvendes sammen med insulin, kan

det være nødvendigt at nedsætte insulindosis for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4).

Til de forskellige metformindoser findes Velmetia i styrker på 50 mg sitagliptin og 850 mg

metforminhydrochlorid eller 1.000 mg metforminhydrochlorid.

Patienterne bør fortsætte med den anbefalede diæt med et hensigtsmæssigt indtag af kulhydrater i

løbet af dagen.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate

[GFR] ≥60 ml/min). GFR skal bestemmes, inden behandling med metforminholdige præparater

iværksættes og derefter mindst én gang om året. Hos patienter med øget risiko for yderligere

progression af nyreinsufficiens og hos ældre bør nyrefunktionen vurderes oftere, f.eks. hver 3.-6.

måned.

Den maksimale daglige metformindosis skal helst fordeles på 2-3 doser. Faktorer, som kan øge

risikoen for laktacidose (se pkt. 4.4), skal gennemgås, inden påbegyndelse af metforminbehandling

overvejes hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Hvis der ikke findes en passende styrke af Velmetia, bør enkeltstofferne anvendes enkeltvist i stedet

for fastdosis-kombinationen.

GFR ml/min

Metformin

Sitagliptin

60-89

Den maksimale daglige dosis er

3.000 mg.

Dosisreduktion kan overvejes i

forbindelse med tiltagende nedsættelse

af nyrefunktionen.

Den maksimale daglige dosis er

100 mg.

45-59

Den maksimale daglige dosis er

2.000 mg.

Startdosis er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

Den maksimale daglige dosis er

100 mg.

30-44

Den maksimale daglige dosis er

1.000 mg.

Startdosis er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

Den maksimale daglige dosis er

50 mg.

< 30

Metformin er kontraindiceret.

Den maksimale daglige dosis er

25 mg.

Nedsat leverfunktion

Velmetia må ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Ældre

Da metformin og sitagliptin udskilles via nyrerne, bør Velmetia anvendes med forsigtighed

efterhånden som alderen stiger. Monitorering af nyrefunktionen er nødvendig for at forhindre

metforminassocieret laktacidose, især hos ældre (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Velmetias sikkerhed og virkning hos børn og unge fra fødslen til <18 år er ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Velmetia bør gives to gange dagligt sammen med et måltid for at reducere de gastrointestinale

bivirkninger, som metformin er forbundet med.

4.3

Kontraindikationer

Velmetia er kontraindiceret hos patienter med:

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 (se pkt. 4.4 og 4.8).

Enhver type af akut metabolisk acidose (såsom laktacidose, diabetisk ketoacidose).

Diabetisk prækoma.

Svær nyreinsufficiens (GFR <30 ml/min) (se pkt. 4.4).

Akutte tilstande med risiko for ændring af nyrefunktionen såsom:

Dehydrering

Svær infektion

Shock

Intravaskulær administration af iodholdige kontraststoffer (se pkt. 4.4)

Akut eller kronisk sygdom, som kan medføre vævshypoxi såsom:

Hjerte- eller respirationssvigt

Nyligt myokardieinfarkt

Shock

Leverinsufficiens.

Akut alkoholforgiftning, alkoholisme.

Amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Velmetia bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes og må ikke anvendes til behandling af

diabetisk ketoacidose.

Akut pankreatitis

Brug af DPP-4-hæmmere er sat i forbindelse med en risiko for udvikling af akut pankreatitis.

Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pankreatitis: vedvarende svære

mavesmerter. Resolution af pankreatitis er set efter seponering af sitagliptin (med eller uden

understøttende behandling), men der er indberettet meget sjældne tilfælde af nekrotiserende eller

hæmoragisk pankreatitis og/eller død. Hvis der er mistanke om pankreatitis, bør Velmetia og andre

potentielt suspekte lægemidler seponeres, og hvis mistanken om akut pankreatitis bekræftes, må

behandlingen med Velmetia ikke genoptages. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

pankreatitis i anamnesen.

Laktacidose

Laktacidose er en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, som oftest indtræder ved

akut forværring af nyrefunktionen eller ved kardiopulmonal sygdom eller sepsis. Ved akut forværring

af nyrefunktionen akkumuleres metformin, hvilket øger risikoen for laktacidose.

Patienterne skal informeres om, at i tilfælde af dehydrering (alvorlig opkastning, diarré, feber eller

nedsat væskeindtagelse) skal metforminbehandlingen afbrydes midlertidigt, og at det anbefales, at de

kontakter en læge.

Lægemidler, som kan medføre akut nedsættelse af nyrefunktionen (såsom antihypertensiva, diuretika

og NSAID’er), bør opstartes med forsigtighed hos patienter i behandling med metformin. Andre

risikofaktorer for laktacidose omfatter stort alkoholforbrug, leverinsufficiens, utilstrækkeligt

kontrolleret diabetes, ketose, langvarig faste og enhver tilstand forbundet med hypoksi samt samtidig

brug af lægemidler, der kan forårsage laktacidose (se pkt. 4.3 og 4.4).

Patienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktacidose. Laktacidose er

kendetegnet ved acidotisk dyspnø, abdominalsmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi efterfulgt

af koma. Patienterne skal informeres om at stoppe med at tage metformin og øjeblikkeligt søge

lægehjælp ved symptomer, der kan give mistanke om laktacidose. Diagnostiske laboratoriefund er

nedsat pH i blodet (< 7,35), forhøjet laktatniveau i blodet (> 5 mmol/l) samt øget anion-gap og

laktat/pyruvat-ratio.

Nyrefunktionen

GFR skal bestemmes inden behandlingsstart og regelmæssigt derefter (se pkt. 4.2). Velmetia er

kontraindiceret hos patienter med GFR < 30 ml/min, og behandlingen skal afbrydes midlertidigt ved

tilstedeværelse af tilstande, der påvirker nyrefunktionen (se pkt. 4.3).

Hypoglykæmi

Patienter, der får Velmetia sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin, har øget risiko

for at få hypoglykæmi. Derfor kan det være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller

insulin.

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der blevet rapporteret om alvorlige Overfølsomhedsreaktioner hos patienter,

der er blevet behandlet med sitagliptin. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og

eksfoliative hudsygdomme, herunder Stevens-Johnsons syndrom. Disse reaktioner startede inden for

de første 3 måneder efter initiering af behandling med sitagliptin, hvor enkelte rapporter forekom efter

første dosis. Hvis der er mistanke om en overfølsomhedsreaktion, bør Velmetia seponeres, andre

mulige årsager til hændelsen vurderes, og alternativ diabetesbehandling igangsættes (se pkt. 4.8).

Bulløs pemfigoid

Efter markedsføring er der rapporteret om bulløs pemfigoid hos patienter, der tog DPP-4-hæmmere

inklusive sitagliptin. Hvis der er mistanke om bulløs pemfigoid, skal Velmetia seponeres.

Kirurgi

Behandling med Velmetia skal afbrydes på tidspunktet for kirurgi under generel, spinal eller epidural

anæstesi og må tidligst genoptages 48 timer efter kirurgi eller genoptagelse af oral ernæring og under

forudsætning af, at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil.

Administration af iodholdige kontrastmidler

Intravaskulær administration af iodholdige kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret nefropati,

resulterende i akkumulation af metformin og en øget risiko for laktacidose. Behandling med Velmetia

skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for en billeddiagnostisk procedure og først genoptages

efter mindst 48 timer, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil (se pkt. 4.3 og

4.5).

Ændring i klinisk status hos patienter med tidligere velbehandlet type 2-diabetes

En patient med type 2-diabetes, der tidligere var velbehandlet på Velmetia, og som udvikler unormale

laboratorieværdier eller klinisk sygdom (især vagt eller uklart defineret sygdom) bør vurderes hurtigt

med henblik på tegn på ketoacidose eller laktacidose. Vurderingen bør inkludere måling af

serumelektrolytter og ketoner, blodglucose og, hvis indiceret, blod-pH, laktat, pyruvat og

metforminkoncentration. Hvis acidose i en eller anden form forekommer, skal behandlingen stoppes

omgående, og andre hensigtsmæssige og korrigerende handlinger initieres.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af multiple doser af sitagliptin (50 mg to gange dagligt) og metformin

(1.000 mg to gange dagligt) ændrede ikke hverken sitagliptins eller metformins farmakokinetik

betydeligt hos patienter med type 2-diabetes.

Der er ikke udført farmakokinetiske interaktionsundersøgelser med Velmetia, men sådanne

undersøgelser er udført med de enkelte aktive stoffer, sitagliptin og metformin.

Samtidig brug frarådes

Alkohol

Alkoholintoksikation er forbundet med en øget risiko for laktacidose, især i tilfælde af faste,

fejlernæring eller leverinsufficiens.

Iodholdige kontrastmidler

Behandlingen med Velmetia skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for billeddiagnostiske

procedurer og først genoptages mindst 48 timer herefter, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet

og fundet stabil (se pkt. 4.3 og 4.4).

Kombinationsbehandlinger, der kræver forholdsregler før anvendelse

Visse lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt, hvilket kan øge risikoen for laktacidose, f.eks.

NSAID’er, herunder selektive cyklooxygenase (COX) II-hæmmere, ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister og diuretika, især loop-diuretika. Ved initiering eller brug af sådanne præparater

i kombination med metformin skal nyrefunktionen monitoreres tæt.

Samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker det fælles tubulære transportsystem involveret i den

renale elimination af metformin (f.eks organisk kationtransportør-2 [OCT2] / multidrug og toksin

ekstrusion [MATE]-hæmmere såsom ranolazin, vandetanib, dolutegravir og cimetidin), kan øge den

systemiske eksponering for metformin og kan øge risikoen for laktacidose. Overvej fordele og risici

ved samtidig anvendelse. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol, dosisjustering inden for det

anbefalede dosisområde samt ændring af diabetesbehandlingen skal overvejes, når sådanne

lægemidler administreres samtidigt.

Glukokortikoider (givet systemisk og lokalt), beta-2-agonister og diuretika har en selvstændig

hyperglykæmisk virkning. Patienten bør informeres herom, og monitorering af blodglucose bør

udføres hyppigere især ved start af behandling med sådanne lægemidler. Hvis det er nødvendigt, bør

doseringen af det antihyperglykæmiske lægemiddel justeres under behandling med det andet

lægemiddel og ved seponering af dette.

ACE-hæmmere sænker blodglucoseniveauet. Hvis det er nødvendigt, bør doseringen af det

antihyperglykæmiske lægemiddel justeres under behandling med det andet lægemiddel og ved

seponering af dette.

Andre lægemidlers indvirkning på sitagliptin

In vitro og kliniske data, som er beskrevet nedenfor, tyder på, at risikoen for interaktioner af klinisk

betydning mellem lægemidler, der administreres samtidigt, er lav.

In vitro-undersøgelser tyder på, at CYP3A4 primært er ansvarlig for sitagliptins begrænsede

metabolisme, og at CYP2C8 medvirker hertil. Hos patienter med normal nyrefunktion spiller

metabolisme, inklusive metabolismen via CYP3A4, kun en lille rolle i sitagliptin-clearance.

Metabolisme kan derimod spille en mere betydningsfuld rolle ved eliminationen af sitagliptin ved

svær nyreinsufficiens eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Derfor kan potente CYP3A4-hæmmere

(dvs. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, clarithromycin) muligvis ændre sitagliptins farmakokinetik

hos patienter med svær nyreinsufficiens eller ESRD. Virkningen af potente CYP3A4-hæmmere hos

patienter med nyreinsufficiens er ikke vurderet i en klinisk undersøgelse.

In vitro-transportundersøgelser har vist, at sitagliptin er et substrat for p-glykoprotein og organisk

aniontransporter (OAT3). OAT3-medieret transport af sitagliptin hæmmes in vitro af probenecid,

selvom risikoen for klinisk relevante interaktioner anses for at være lav. Samtidig administration af

OAT3-hæmmere er ikke vurderet in vivo.

Ciclosporin: Der er udført en undersøgelse til vurdering af ciclosporins (en potent hæmmer af p-

glykoprotein) effekt på sitagliptins farmakokinetik. Samtidig administration af en enkelt oral 100 mg

dosis sitagliptin og en enkelt oral 600 mg-dosis ciclosporin øgede sitagliptins AUC og C

henholdsvis ca. 29% og 68%. Disse ændringer i sitagliptins farmakokinetik blev ikke vurderet til at

have klinisk relevans. Sitagliptins renale clearance ændredes ikke betydeligt. Der forventes derfor

ingen betydende interaktioner med andre p-glykoproteinhæmmere.

Sitagliptins indvirkning på andre lægemidler

Digoxin: Sitagliptin havde en lille effekt på digoxinkoncentrationen i plasma. Efter administration af

0,25 mg digoxin samtidig med 100 mg sitagliptin dagligt i 10 dage øgedes plasma AUC for digoxin

gennemsnitligt med 11% og plasma C

med gennemsnitligt 18%. Der anbefales ingen dosisjustering

af digoxin. Patienter, der har risiko for digoxinforgiftning, bør dog monitoreres for dette, når

sitagliptin og digoxin administreres samtidigt.

In vitro-data tyder på, at sitagliptin hverken hæmmer eller inducerer CYP450-isoenzymer. I kliniske

undersøgelser ændrede sitagliptin ikke farmakokinetikken for metformin, glyburid, simvastatin,

rosiglitazon, warfarin eller orale kontraceptiva betydeligt. Dette giver in vivo evidens for lav

tilbøjelighed til at forårsage interaktion med substrater for CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og organisk

kationtransportør (OCT). Sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glykoprotein in vivo.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af sitagliptin til gravide. Dyreforsøg har vist

reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3).

En begrænset mængde data antyder, at anvendelse af metformin til gravide kvinder ikke er forbundet

med øget risiko for medfødte misdannelser. Dyreforsøg med metformin viser ikke skadelige

virkninger for graviditet, embryoets eller fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se

pkt. 5.3).

Velmetia bør ikke anvendes under graviditet. Hvis en patient ønsker at blive gravid eller bliver gravid,

bør behandlingen seponeres, og patienten bør skifte til insulinbehandling så snart som muligt.

Amning

Der er ikke udført undersøgelser på diegivende dyr med de kombinerede aktive stoffer i dette

lægemiddel. I undersøgelser med de individuelle aktive stoffer udskilles både sitagliptin og metformin

i mælken hos diegivende rotter. Metformin udskilles i små mængder i human mælk. Det vides ikke,

om sitagliptin udskilles i modermælk hos mennesker. Velmetia må derfor ikke anvendes til kvinder,

der ammer (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Data fra dyrestudier viser ingen virkning af sitagliptin på fertiliteten hos hanner og hunner. Der findes

ikke humane data.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Velmetia påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Ved bilkørsel og betjening af maskiner bør der dog tages hensyn til, at svimmelhed og søvnighed er

rapporteret med sitagliptin.

Desuden bør patienter advares om risikoen for hypoglykæmi, når Velmetia anvendes sammen med et

sulfonylurinstof eller sammen med insulin.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Der er ikke udført behandlingsmæssige kliniske undersøgelser med Velmetia-tabletter, men Velmetias

bioækvivalens er blevet påvist, når det gives sammen med sitagliptin og metformin (se pkt. 5.2).

Alvorlige bivirkninger herunder pankreatitis og overfølsomhedsreaktioner er rapporteret. Der er

blevet rapporteret om hypoglykæmi i kombination med sulfonylurinstof (13,8%) og insulin (10,9%).

Sitagliptin og metformin

Bivirkningstabel

Bivirkningerne ses nedenfor som MedDRA termer inddelt i systemorganklasse og absolut frekvens

(Tabel 1). Frekvenserne defineres som: Meget almindelig (

1/10); almindelig (

1/100 til <1/10); ikke

almindelig (

1/1.000 til <1/100); sjælden (

1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkningsfrekvens identificeret i placebokontrollerede kliniske undersøgelser med

sitagliptin og metformin-monoterapi og efter markedsføring

Bivirkning

Bivirkningsfrekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Sjælden

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner herunder anafylaktiske

reaktioner

*,

Frekvens ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Nervesystemet

Døsighed

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Interstitiel lungesygdom

Frekvens ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Ikke almindelig

Kvalme

Almindelig

Flatulens

Almindelig

Obstipation

Ikke almindelig

Øvre abdominalsmerter

Ikke almindelig

Opkastning

Almindelig

Akut pankreatitis

*,†,‡

Frekvens ikke kendt

Letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende

pankreatitis

*,

Frekvens ikke kendt

Hud og subkutane væv

Pruritus

Ikke almindelig

Angioødem

*,

Frekvens ikke kendt

Udslæt

*,

Frekvens ikke kendt

Urticaria

*,

Frekvens ikke kendt

Kutan vaskulitis

*,

Frekvens ikke kendt

Eksfoliative hudsygdomme herunder Stevens-

Johnsons syndrom

*,

Frekvens ikke kendt

Bulløs pemfigoid

Frekvens ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Frekvens ikke kendt

Myalgi

Frekvens ikke kendt

Ekstremitetssmerter

Frekvens ikke kendt

Rygsmerter

Frekvens ikke kendt

Artropati

Frekvens ikke kendt

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion

Frekvens ikke kendt

Akut nyresvigt

Frekvens ikke kendt

Bivirkninger identificeret ved bivirkningsovervågning efter markedsføring.

Se pkt. 4.4.

Se det kardiovaskulære sikkerhedsstudie TECOS nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nogle bivirkninger blev observeret hyppigere i undersøgelser med sitagliptin i kombination med

metformin og andre antidiabetika end i undersøgelser med sitagliptin og metformin-monoterapi. Disse

omfattede hypoglykæmi (frekvens: meget almindelig med sulfonylurinstoffer eller insulin),

obstipation (almindelig med sulfonylurinstoffer), perifert ødem (almindelig med pioglitazon) og

hovedpine og mundtørhed (ikke almindelig med insulin).

Sitagliptin

I monoterapiundersøgelser af sitagliptin 100 mg en gang dagligt alene sammenlignet med placebo er

der rapporteret om følgende bivirkninger: Hovedpine, hypoglykæmi, obstipation og svimmelhed.

De bivirkninger, som forekom hos mindst 5% af disse patienter, og som blev rapporteret uanset kausal

sammenhæng, inkluderede infektion i øvre luftveje og nasopharyngitis. Desuden er osteoarthritis og

ekstremitetssmerter rapporteret med frekvensen ikke almindelig (>0,5% højere hos de brugere, der fik

sitagliptin, end i kontrolgruppen).

Metformin

Symptomer fra mave-tarm-kanalen blev rapporteret med frekvensen meget almindelig i kliniske

undersøgelser og ved brug af metformin efter markedsføring. Symptomer fra mave-tarm-kanalen som

kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter og appetitløshed forekommer hyppigst i forbindelse med

initiering af behandlingen og forsvinder spontant i de fleste tilfælde. Yderligere bivirkninger, der er

associeret med metformin, omfatter metallisk smag i munden (almindelig); laktacidose,

leverinsufficiens, hepatitis, urticaria, erythema og pruritus (meget sjælden). Langvarig behandling

med metformin er blevet associeret med nedsat absorption af B

-vitamin, som meget sjældent

medfører klinisk signifikant B

-vitaminmangel (f.eks. megaloblastær anæmi). Frekvenserne er

baseret på information fra produktresuméer for metformin, der er tilgængelige i EU.

Kardiovaskulært sikkerhedsstudie TECOS

TECOS-studiet (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) inkluderede

7.332 patienter, som blev behandlet med sitagliptin 100 mg dagligt (eller 50 mg dagligt, hvis eGFR

ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

), og 7.339 patienter, som fik placebo, i intention to

treat-populationen. Begge behandlinger blev givet som supplement til standardbehandling målrettet

de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære risikofaktorer. Den samlede incidens af

alvorlige bivirkninger hos patienter i sitagliptin-armen var den samme som hos patienter i placebo-

armen.

I intention to treat-populationen var incidensen af svær hypoglykæmi blandt patienter, som fik insulin

og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, 2,7% hos patienter i sitagliptin-armen og 2,5% hos patienter

i placebo-armen. Blandt patienter, som ikke fik insulin og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, var

incidensen af svær hypoglykæmi 1,0% i sitagliptin-armen og 0,7% i placebo-armen. Incidensen af

bekræftede tilfælde af pankreatitis var 0,3% i sitagliptin-armen og 0,2% i placebo-armen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kontrollerede kliniske studier med raske personer blev enkeltdoser på op til 800 mg sitagliptin

administreret. Minimale forlængelser af QTc-intervallet blev observeret i et studie med en 800 mg

dosis sitagliptin, men blev ikke anset for at være klinisk relevante. Der er ingen erfaring med doser

over 800 mg i kliniske studier. I fase-I flerdosisstudier blev der ikke observeret dosisrelaterede

kliniske bivirkninger med sitagliptin med doser op til 600 mg/dag i perioder op til 10 dage og 400

mg/dag i perioder op til 28 dage.

En stor overdosis metformin (eller samtidigt forekommende risiko for laktacidose) kan føre til

laktacidose, som kræver akut lægehjælp og behandling på hospital. Den mest effektive måde at fjerne

laktat og metformin på er ved hæmodialyse.

I kliniske studier blev ca. 13,5% af dosis fjernet i løbet af en hæmodialysesession på 3-4 timer.

Forlænget hæmodialyse kan overvejes, hvis det er klinisk hensigtsmæssigt. Det vides ikke, om

sitagliptin er dialyserbart ved peritonealdialyse.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at benytte de sædvanlige understøttende

forholdsregler, f.eks. fjerne uabsorberet materiale fra mave- og tarmkanalen, sørge for klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling om nødvendigt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, kombinationer af orale blodglucosesænkende

midler, ATC-kode: A10BD07

Velmetia er en kombination af to antihyperglykæmiske lægemidler med komplementære

virkningsmekanismer til forbedring af glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes:

sitagliptinphosphat, en dipeptidylpeptidase-4-hæmmer (DPP-4), og metforminhydrochlorid, der

tilhører biguanidklassen.

Sitagliptin

Virkningsmekanisme

Sitagliptinphosphat er en oralt aktiv, potent og højselektiv hæmmer af DPP-4-enzymet til behandling

af type 2-diabetes. DPP-4-hæmmerne er en klasse af præparater, der virker som inkretinenhancers.

Ved at hæmme DPP-4-enzymet øger sitagliptin niveauerne for de to kendte aktive inkretinhormoner,

glucagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid (GIP). Inkretinerne

er en del af et endogent system, som er involveret i den fysiologiske regulering af glucosehomøostase.

Når blodglucosekoncentrationen er normal eller forhøjet, bevirker GLP-1 og GIP en øget

insulinsyntese og frigørelsen af insulin fra de pankreatiske betaceller. Desuden sænker GLP-1

glucagonsekretionen fra pankreatiske alfaceller, som fører til reduceret hepatisk glucoseproduktion.

Når blodglucosekoncentrationen er lav, ses der ikke en stimulering af insulinfrigørelse og hæmning af

glucagonsekretionen. Sitagliptin er en potent og høj-selektiv hæmmer af enzymet DPP-4 og hæmmer

ikke de nært beslægtede enzymer DPP-8 eller DPP-9 ved terapeutiske koncentrationer. Sitagliptin

adskiller sig i kemisk struktur og farmakologisk virkning fra GLP-1-analoger, insulin,

sulfonylurinstoffer eller meglitinider, biguanider, peroxisom-proliferatoraktiverede

receptorgammaagonister (PPARγ), alfaglucosidasehæmmere og amylinanaloger.

I en to-dages undersøgelse med raske forsøgspersoner øgede sitagliptin alene den aktive GLP-1-

koncentration, hvorimod metformin alene øgede den aktive og totale GLP-1-koncentration i

tilsvarende grad. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde en additiv effekt på den

aktive GLP-1-koncentration. Sitagliptin, men ikke metformin, øgede den aktive GIP-koncentration.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sitagliptin forbedrede totalt set den glykæmiske kontrol, når det blev givet som monoterapi eller som

kombinationsbehandling.

I kliniske undersøgelser forbedrede sitagliptin som monoterapi den glykæmiske kontrol ved

signifikant reduktion af hæmoglobin A

(HbA

) samt faste- og postprandial glucose. Reduktionen i

faste-plasmaglucose (FPG) blev observeret efter 3 uger, det første tidspunkt hvor FPG blev målt.

Incidensen af hypoglykæmi hos patienter, der blev behandlet med sitagliptin, var den samme som for

placebo. Kropsvægten steg ikke i forhold til baseline ved behandling med sitagliptin. Forbedring af

surrogatmarkører for betacellefunktionen, inklusive HOMA-β (homøostatisk modelvurdering af β-

cellefunktionen), proinsulin/insulin-ratio samt resultater fra en frequently sampled meal tolerance test

blev observeret.

Undersøgelser af sitagliptin i kombination med metformin

I en 24-ugers placebokontrolleret klinisk undersøgelse til vurdering af effekt og sikkerhed ved

sitagliptin 100 mg en gang dagligt som supplement til metformin gav sitagliptin signifikant

forbedring af glykæmiske parametre sammenlignet med placebo. Ændring i kropsvægt i forhold til

baseline var den samme for patienter, der blev behandlet med sitagliptin i forhold til placebo. I denne

undersøgelse var incidensen af hypoglykæmi den samme, som blev rapporteret for patienter, der var

blevet behandlet med sitagliptin eller placebo.

I en 24-ugers placebokontrolleret faktoriel undersøgelse af initialbehandling gav sitagliptin 50 mg to

gange dagligt i kombination med metformin (500 mg eller 1.000 mg to gange dagligt) en signifikant

forbedring af glykæmiske parametre sammenlignet med begge former for monoterapi. Reduktionen i

kropsvægt ved en kombination af sitagliptin og metformin var den samme som den, der blev

observeret med metformin alene eller placebo. Der var ingen ændring i forhold til baseline for

patienter, der fik sitagliptin alene. Incidensen af hypoglykæmi var den samme på tværs af

behandlingsgrupperne.

Undersøgelse af sitagliptin i kombination med metformin og et sulfonylurinstof

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at vurdere effekt og sikkerhed af

sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til glimepirid (alene eller i kombination med

metformin). Sitagliptin som supplement til glimepirid og metformin gav signifikante forbedringer af

glykæmiske parametre. Patienter, der blev behandlet med sitagliptin, havde en moderat vægtøgning

(+1,1 kg) sammenlignet med de patienter, der fik placebo.

Undersøgelse af sitagliptin i kombination med metformin og en PPAR

-agonist

Et 26-ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere sitagliptins effekt og sikkerhed

(100 mg en gang dagligt) som supplement til kombinationen pioglitazon plus metformin. Sitagliptin

som supplement til pioglitazon og metformin forbedrede de glykæmiske parametre signifikant.

Ændring i kropsvægt i forhold til baseline var den samme hos patienter, der blev behandlet med

sitagliptin og hos patienter, der fik placebo. Incidensen af hypoglykæmi var også den samme hos

sitagliptinbehandlede og placebobehandlede patienter.

Undersøgelse af sitagliptin i kombination med metformin og insulin

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekt og sikkerhed af

sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til forblandet insulin (ved stabil dosis i mindst

10 uger) med eller uden metformin (mindst 1500 mg). Hos patienter, der tog forblandet insulin, var

den gennemsnitlige daglige dosis 70,9 E/dag. Hos patienter, der tog ikke-forblandet insulin

(middellangtidsvirkende/langtidsvirkende), var den gennemsnitlige daglige dosis 44,3 E/dag. Data fra

73% af de patienter, som tog metformin, fremgår af tabel 2. Tillæg af sitagliptin til insulin gav

signifikante forbedringer i de glykæmiske parametre. Med hensyn til kropsvægt var ingen ændring af

betydning i forhold til baseline i nogen af grupperne.

Tabel 2: HbA

1c

resultater i placebokontrollerede undersøgelser af kombinationsbehandling med

sitagliptin og metformin*

Undersøgelse

Gennemsnitlig

baseline

HbA

1c

(%)

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

HbA

1c

(%)

Placebokorrigeret gennemsnitlig

ændring i HbA

1c

(%)

(95% CI)

Sitagliptin 100 mg en gang

dagligt som supplement til

metforminbehandling

(N=453)

-0,7

-0,7

†,‡

(-0,8, -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang

dagligt som supplement til

glimepirid +

metforminbehandling

(N=115)

-0,6

-0,9

†,‡

(-1,1, -0,7)

Sitagliptin 100 mg en gang

dagligt som supplement til

igangværende behandling

med pioglitazon + metformin

(N=152)

-1,2

-0,7

†,‡

(-1,0; -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang

dagligt som supplement til

igangværende insulin- +

metforminbehandling

(N=223)

-0,7

-0,5

§,‡

(-0,7; -0,4)

Initialbehandling (to gange

dagligt)

: Sitagliptin 50 mg +

metformin 500 mg (N=183)

-1,4

-1,6

†,‡

(-1,8, -1,3)

Initialbehandling (to gange

dagligt)

Sitagliptin 50 mg +

metformin 1.000 mg (N=178)

-1,9

-2,1

†,‡

(-2,3, -1,8)

Population: alle behandlede patienter (analyse med henblik på behandling)

Gennemsnit beregnet ved mindste kvadraters metode justeret for status for tidligere antihyperglykæmisk behandling og

baseline-værdi.

p<0,001 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinationsbehandling.

(%) i 24. uge

(%) i 26. uge

Gennemsnit beregnet ved mindste kvadraters metode justeret for anvendelse af insulin ved besøg 1 (forblandet versus ikke-

forblandet [middellangtidsvirkende eller langtidsvirkende]) og baseline-værdi.

I en 52-ugers undersøgelse af effekt og sikkerhed af tillægsbehandling med sitagliptin 100 mg en gang

dagligt eller glipizid (et sulfonylurinstof) til patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol i

metforminmonoterapi, var sitagliptin sammenlignelig med glipizid mht. reduktion af HbA

(-0,7%

gennemsnitlig ændring i forhold til baseline i uge 52, med baseline-HbA

på ca. 7,5% i begge

grupper). Den gennemsnitligt anvendte glipiziddosis i sammenligningsgruppen, var 10 mg dagligt, og

ca. 40% af patienterne havde behov for en glipiziddosis på

5 mg/dag i hele undersøgelsesperioden.

Imidlertid ophørte flere patienter i sitagliptingruppen end i glipizidgruppen med behandling på grund

af manglende effekt. De patienter, der blev behandlet med sitagliptin, udviste et signifikant

gennemsnitligt fald i kropsvægt i forhold til baseline sammenlignet med en signifikant vægtøgning

hos patientgruppen, der fik glipizid (-1,5 versus +1,1 kg). I denne undersøgelse forbedredes

proinsulin/insulinratioen, der er en markør for effektiviteten af insulinsyntese og -sekretion, med

sitagliptin og forværredes med glipizidbehandling. Incidensen af hypoglykæmi i gruppen, som blev

behandlet med sitagliptin, var signifikant lavere end i glipizidgruppen (4,9% versus 32,0%).

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse med 660 patienter blev designet til at vurdere den

insulinbesparende effekt og sikkerheden af sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til

insulin glargin med eller uden metformin (mindst 1.500 mg) under optrapning af insulinbehandling.

Blandt de patienter, som tog metformin, var HbA

ved baseline 8,70%, og insulindosis ved baseline

var 37 IE/dag. Patienterne blev instrueret i at titrere deres dosis af insulin glargin på basis af

fasteglucose fra fingerprikmålinger. Blandt de patienter, som tog metformin, var stigningen i uge 24 i

daglig insulindosis 19 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, og 24 IE/dag hos de

patienter, der blev behandlet med placebo. Reduktionen i HbA

for de patienter, der blev behandlet

med sitagliptin, metformin og insulin, var -1,35% sammenlignet med -0,90% for de patienter, der blev

behandlet med placebo, metformin og insulin, en forskel på -0,45% [95% konfidensinterval: -0,62;

-0,29]. Incidensen af hypoglykæmi var 24,9% for de patienter, der blev behandlet med sitagliptin,

metformin og insulin, og 37,8% for de patienter, der blev behandlet med placebo, metformin og

insulin. Forskellen skyldtes hovedsageligt en højere procentdel af patienter i placebogruppen, som

oplevede 3 eller flere episoder med hypoglykæmi (9,1 versus 19,8%). Der var ingen forskel i

incidensen af svær hypoglykæmi.

Metformin

Virkningsmekanisme

Metformin er et biguanid med antihyperglykæmisk virkning, som sænker både basal og postprandial

plasmaglucose. Det stimulerer ikke insulinudskillelsen og medfører derfor ikke hypoglykæmi.

Metformin virker via tre mekanismer:

ved reduktion af hepatisk glucoseproduktion gennem hæmning af glukoneogenese og

glycogenolyse

i musklerne, ved let øgning af følsomheden over for insulin, ved forbedring af perifer

glucoseoptagelse og ved udnyttelse af glucose.

ved forsinkelse af intestinal glucoseabsorption.

Metformin stimulerer intracellulær glykogensyntese ved at indvirke på glykogensyntasen. Metformin

øger transportkapaciteten for specifikke typer af membranglucosetransportører (GLUT-1 og GLUT-

Klinisk virkning og sikkerhed

Hos mennesker har metformin, uafhængigt af dets indvirkning på hyperglykæmi, gunstig indvirkning

på lipidmetabolismen. Dette er påvist ved terapeutiske doser i kontrollerede, mellemlange eller

langvarige kliniske undersøgelser: Metformin reducerer totalkolesterol, LDL-kolesterol og

triglyceridniveauerne.

Den prospektive, randomiserede undersøgelse (UKPDS) har fastslået den langvarige, gunstige effekt

af intensiv blodglucosekontrol ved type 2-diabetes. Analyse af resultaterne for overvægtige patienter,

der blev behandlet med metformin efter svigt af diæt alene, viste:

signifikant reduktion af den absolutte risiko for diabetesrelaterede komplikationer i

metformingruppen (29,8 hændelser/1.000 patientår) versus diæt alene

(43,3 hændelser/1.000 patientår), p=0,0023, og versus den kombinerede

sulfonylurinstof/insulinmonoterapigruppe (40,1 hændelser/1.000 patientår), p=0,0034.

signifikant reduktion af den absolutte risiko for diabetesrelateret mortalitet: Metformin

7,5 hændelser/1.000 patientår, diæt alene 12,7 hændelser/1.000 patientår, p=0,017.

signifikant reduktion af den absolutte risiko for total mortalitet: Metformin

13,5 hændelser/1.000 patientår versus diæt alene 20,6 hændelser/1.000 patientår, (p=0,011), og

versus den kombinerede sulfonylurinstof/insulinmonoterapigruppe

18,9 hændelser/1.000 patientår (p=0,021).

signifikant reduktion af den absolutte risiko for myokardieinfarkt: Metformin

11 hændelser/1.000 patientår, diæt alene 18 hændelser/1.000 patientår, (p=0,01).

TECOS var et randomiseret studie med 14.671 patienter i en intention to treat-population med HbA

≥ 6,5 til 8,0% med påvist hjerte-kar-sygdom. Patienterne fik sitagliptin (7.332) 100 mg dagligt (eller

50 mg dagligt, hvis eGFR ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

) eller placebo (7.339) som

supplement til standardbehandling målrettet de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære

risikofaktorer. Patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m

blev ikke inkluderet i studiet.

Studiepopulationen bestod af 2.004 patienter ≥ 75 år og 3.324 patienter med nedsat nyrefunktion

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m

I løbet af studiet var den samlede estimerede gennemsnitlige forskel (standardafvigelse (SD)) i HbA

mellem sitagliptingruppen og placebogruppen 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Det primære kardiovaskulære endepunkt var sammensat af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse på grund af ustabil

angina. Sekundære kardiovaskulære endepunkter bestod af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt eller ikke-letal apopleksi samt første forekomst af de enkelte

komponenter i det primære sammensatte endepunkt, død uanset årsag og hospitalsindlæggelse på

grund af kongestivt hjertesvigt.

Med en median opfølgningstid på 3 år øgede sitagliptin som supplement til standardbehandling ikke

risikoen for alvorlige kardiovaskulære bivirkninger (major adverse cardiovascular events - MACE)

eller hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt sammenlignet med standardbehandling uden

sitagliptin hos patienter med type 2-diabetes (tabel 3).

Tabel 3: Hyppighed af sammensatte kardiovaskulære endepunkter og vigtige sekundære

endepunkter

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Analyse i Intention to treat-populationen

Antal patienter

7.332

7.339

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Primært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi eller

hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina)

839 (11,4)

851 (11,6)

Sekundært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi)

745 (10,2)

746 (10,2)

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundære endepunkter

Kardiovaskulær død

380 (5,2)

366 (5,0)

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Alle tilfælde af myokardieinfarkt

(letale og ikke-letale)

300 (4,1)

316 (4,3)

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Alle tilfælde af apopleksi (letale

og ikke-letale)

178 (2,4)

183 (2,5)

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina

116 (1,6)

129 (1,8)

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Død uanset årsag

547 (7,5)

537 (7,3)

1,01 (0,90–1,14)

0,875

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Hospitalsindlæggelse pga.

hjertesvigt

228 (3,1)

229 (3,1)

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* Incidensrate pr. 100 patientår er beregnet som 100 × (samlet antal patienter med ≥ 1 hændelse i løbet af en egnet

eksponeringsperiode pr. samlet antal patientår med opfølgning).

Baseret på en Cox-model stratificeret ud fra region. For sammensatte endepunkter svarer p-værdierne til en test af

noninferioritet, der tilstræber at vise, at hazard ratio er mindre end 1,3. For alle andre endepunkter svarer p-værdierne til en

test af forskellene i hazard ratio.

Analysen af hospitalsindlæggelser pga. hjertesvigt blev justeret for hjertesvigt i anamnesen ved baseline.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med Velmetia hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes

mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Velmetia

En bioækvivalensundersøgelse med raske forsøgspersoner viste, at Velmetia

(sitagliptin/metforminhydrochlorid) kombinationstabletter er bioækvivalente med samtidig

administration af sitagliptinphosphat og metforminhydrochlorid som individuelle tabletter.

Følgende redegørelser viser de farmakokinetiske egenskaber ved de enkelte aktive substanser i

Velmetia.

Sitagliptin

Absorption

Efter oral administration af en 100 mg dosis til raske forsøgspersoner absorberedes sitagliptin hurtigt.

Peak-plasmakoncentrationer (median T

) forekom 1-4 timer efter dosering, gennemsnitlig plasma-

AUC for sitagliptin var 8,52 µMhr, C

var 950 nM. Sitagliptins absolutte biotilgængelighed er ca.

87%. Eftersom samtidig administration af et fedtrigt måltid sammen med sitagliptin ikke havde nogen

effekt på farmakokinetikken, kan sitagliptin administreres med eller uden mad.

Sitagliptins plasma-AUC steg proportionalt med dosis. Dosisproportionaliteten blev ikke fastslået for

og C

steg mere end dosisproportionalt og C

steg mindre end dosisproportionalt).

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state efter en enkelt intravenøs dosis på 100 mg

sitagliptin til raske forsøgspersoner er ca. 198 l. Den fraktion af sitagliptin, som er reversibelt bundet

til plasmaproteiner, er lav (38%).

Biotransformation

Sitagliptin metaboliseres i mindre grad og elimineres primært uændret i urinen. Ca. 79% af sitagliptin

udskilles uændret i urinen.

Efter en [

C] oral sitagliptin-dosis udskiltes ca. 16% af radioaktiviteten som sitagliptinmetabolitter.

Seks metabolitter blev påvist på sporstofniveau og forventes ikke at bidrage til sitagliptins DPP-4-

hæmmende aktivitet i plasma. In vitro-undersøgelser indikerede, at det enzym, der primært er

ansvarlig for sitagliptins begrænsede metabolisering, er CYP3A4, med medvirken fra CYP2C8.

In vitro-data viste, at sitagliptin ikke er en hæmmer af CYP-isozymerne CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,

1A2, 2C19 eller 2B6, og det inducerer ikke CYP3A4 og CYP1A2.

Elimination

Efter administration af en oral [

C] sitagliptindosis til raske forsøgspersoner elimineredes ca. 100%

af den administrerede radioaktivitet i fæces (13%) eller urin (87%) inden for en uge efter dosering.

Den tilsyneladende terminale halveringstid (t

) efter indgift af en 100 mg oral dosis sitagliptin var ca.

12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres kun minimalt efter flere doser. Den renale clearance var ca.

350 ml/min.

Elimination af sitagliptin foregår primært via renal udskillelse og omfatter aktiv tubulær sekretion.

Sitagliptin er et substrat for humant organisk aniontransporter-3 (hOAT-3), som kan være involveret i

den renale elimination af sitagliptin. Den kliniske relevans af hOAT-3 i sitagliptin-transport er ikke

fastslået. Sitagliptin er også et substrat for p-glykoprotein, som også kan være involveret i sitagliptins

renale elimination. Ciclosporin, en p-glykoproteinhæmmer, reducerede dog ikke sitagliptins renale

clearance. Sitagliptin er ikke et substrat for OCT2, OAT1 eller PEPT1/2 transportere. In vitro

hæmmede sitagliptin ikke OAT3 (IC50=160 µM) eller p-glykoprotein (op til 250 µM) medieret

transport ved terapeutisk relevante plasmakoncentrationer. I en klinisk undersøgelse havde sitagliptin

en lille effekt på digoxinkoncentrationerne i plasma, hvilket tyder på, at sitagliptin kan være en svag

hæmmer af p-glykoprotein.

Patientkarakteristika

Sitagliptins farmakokinetik var generelt den samme hos raske personer som hos patienter med type 2-

diabetes.

Nyreinsufficiens

I en åben undersøgelse med enkeltdosis blev farmakokinetikken for en reduceret dosis sitagliptin

(50 mg) vurderet hos patienter med varierende grader af kronisk nyreinsufficiens sammenlignet med

normale raske kontrolpersoner. Undersøgelsen omfattede patienter med let, moderat og svær

nyreinsufficiens samt patienter med ESRD i hæmodialyse. Derudover blev indvirkningen af

nyreinsufficiens på sitagliptins farmakokinetik vurderet hos patienter med type 2-diabetes og let,

moderat eller svær nyreinsufficiens (inklusive ESRD) ved hjælp af farmakokinetiske

populationsanalyser.

Sammenlignet med normale raske kontrolpersoner steg sitagliptins plasma-AUC med henholdsvis ca.

1,2 gange og 1,6 gange hos patienter med let nyreinsufficiens (GFR ≥60 til <90 ml/min) og patienter

med moderat nyreinsufficiens (GFR ≥45 til <60 ml/min). Dosisjustering er ikke nødvendig hos disse

patienter, da stigninger i denne størrelsesorden ikke er klinisk relevante.

Sitagliptins plasma-AUC steg med ca. det dobbelte hos patienter med moderat nyreinsufficiens

(GFR ≥30 til <45 ml/min) og med ca. det firdobbelte hos patienter med svær nyreinsufficiens

(GFR <30 ml/min), inklusive patienter med ESRD i hæmodialyse. Sitagliptin elimineredes moderat

ved hæmodialyse (13,5% over en 3-4 timers hæmodialysesession med start 4 timer efter dosering).

Leverinsufficiens

Dosisjustering af sitagliptin er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat leverinsufficiens

(Child-Pugh score ≤9). Der er ingen klinisk erfaring fra patienter med svær leverinsufficiens (Child-

Pugh score >9), men da sitagliptin primært elimineres renalt, forventes svær leverinsufficiens ikke at

påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder. Alder havde ingen klinisk relevant indflydelse på

sitagliptins farmakokinetik baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse af fase I- og fase II-data.

Ældre patienter (65-80 år) havde ca. 19% højere sitagliptinplasmakoncentrationer sammenlignet med

yngre patienter.

Børn

Der er ikke udført undersøgelser med anvendelse af sitagliptin til børn.

Andre patientkarakteristika

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af køn, race eller body mass index (BMI). Disse

karakteristika havde ingen klinisk relevant virkning på sitagliptins farmakokinetik på basis af en

sammensat analyse af fase I farmakokinetiske data og en farmakokinetisk populationsanalyse af fase

I- og fase II-data.

Metformin

Absorption

Efter en oral dosis metformin nås T

efter 2,5 timer. Absolut biotilgængelighed for en 500 mg

metformintablet er ca. 50-60% hos raske forsøgspersoner. Efter en oral dosis var den ikke-

absorberede fraktion i fæces 20-30%.

Efter oral administration er absorptionen af metformin mættet og ufuldstændig. Det antages, at

farmakokinetikken for metforminabsorption er non-lineær. Ved de normale metformindoser og

doseringsregimer nås steady state plasmakoncentrationer inden for 24-48 timer og er generelt under

1 µg/ml. I kontrollerede kliniske forsøg oversteg metformins maksimale plasmakoncentrationer (C

ikke 5 µg/ml, selv ved maksimale doser.

Mad mindsker graden af og forsinker i mindre grad absorptionen af metformin. Efter administration af

en dosis på 850 mg sås en 40% lavere plasma peakkoncentration, 25% fald i AUC og en forlængelse

af tiden op til plasma peakkoncentration på 35 minutter. Klinisk relevans af dette fald er ukendt.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metformin fordeler sig i erytrocytter. Blodpeak er lavere end

plasmapeak og fremkommer på ca. samme tidspunkt. De røde blodlegemer udgør sandsynligvis et

sekundært fordelingsrum. Gennemsnitligt fordelingsvolumen (V

) lå på 63-276 l.

Biotransformation

Metformin udskilles uændret i urinen. Der er ikke fundet metabolitter hos mennesker.

Elimination

Metformins renale clearance er >400 ml/min, hvilket tyder på, at metformin elimineres ved

glomerulær filtration og tubulær sekretion. Efter en oral dosis ser den terminale halveringstid ud til at

være ca. 6,5 timer. Når nyrefunktionen er nedsat, er renal clearance nedsat i forhold til kreatinins, og

derfor er halveringstiden for elimination forlænget, hvilket fører til øget plasmakoncentration af

metformin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført dyreforsøg med Velmetia.

I 16-ugers undersøgelser, hvor hunde blev behandlet med enten metformin alene eller en kombination

af metformin og sitagliptin, sås ikke øget toksicitet med kombinationsbehandlingen. No-effect-

niveauet i disse undersøgelser blev observeret ved eksponeringer over for sitagliptin og metformin,

der var henholdsvis ca. 6 og 2,5 gange højere end hos mennesker.

Følgende data er baseret på fund i undersøgelser, der er udført med sitagliptin og metformin hver for

sig.

Sitagliptin

Der blev observeret nyre- og levertoksicitet hos gnavere ved systemiske eksponeringsniveauer, der var

58 gange højere end eksponeringsniveauet hos mennesker, mens no-effect-niveauet fandtes ved et

niveau, der var 19 gange højere end eksponeringsniveauet hos mennesker. Abnormiteter af

fortænderne observeredes hos rotter ved en eksponering, der var 67 gange højere end det kliniske

eksponeringsniveau. No-effect-niveauet for dette fund var 58 gange højere på basis af 14-ugers-

rotteundersøgelsen. Relevansen af dette fund for mennesker er ukendt. Hos hunde er der ved et

eksponeringsniveau på over 23 gange den kliniske eksponering observeret forbigående

behandlingsrelaterede fysiske tegn. Nogle af disse tyder på neural toksicitet: Vejrtrækning med åben

mund, spytafsondring, hvid skummende opkastning, ataksi, skælven, nedsat aktivitet og/eller krum

stilling. Histologisk blev der desuden observeret en meget let til let degeneration af

skeletmuskulaturen ved doser svarende til en systemisk eksponering, der var ca. 23 gange højere end

hos mennesker. No-effect-niveauet for disse fund var til stede ved en eksponering, der var 6 gange

højere end den kliniske eksponering.

Prækliniske undersøgelser har ikke vist, at sitagliptin er genotoksisk. Sitagliptin var ikke karcinogent

hos mus. Hos rotter var der en øget forekomst af hepatiske adenomer og carcinomer ved en systemisk

eksponering, der var 58 gange højere end eksponeringen hos mennesker. Eftersom hepatotoksicitet

har vist sig at korrelere med induktion af hepatisk neoplasi hos rotter, var denne øgede forekomst af

hepatiske tumorer sandsynligvis sekundær til kronisk hepatisk toksicitet ved denne høje dosis. På

grund af den høje sikkerhedsmargin (19 gange på dette no-effect-niveau), anses disse neoplastiske

ændringer ikke som relevante for situationen hos mennesker.

Der blev ikke observeret behandlingsrelaterede bivirkninger i fertiliteten hos han- og hunrotter, der

blev behandlet med sitagliptin før og under parringsperioden.

Sitagliptin viste ingen bivirkninger i en præ- og postnatal udviklingsundersøgelse udført med rotter.

Reproduktive toksicitetsundersøgelser viste en let behandlingsrelateret øget forekomst af føtale

ribbensdefekter (manglende, hypoplastiske og takkede ribben) hos rotteafkom ved en systemisk

eksponering på mere end 29 gange eksponeringen hos mennesker. Maternel toksicitet sås hos kaniner

ved eksponeringsniveauer på mere end 29 gange eksponeringen hos mennesker. På grund af de høje

sikkerhedsmargener tyder disse fund ikke på en relevant risiko for reproduktionen hos mennesker.

Sitagliptin udskilles i betydelige mængder i modermælken hos diegivende rotter (mælk/plasma-ratio:

4:1).

Metformin

De prækliniske data for metformin viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, karcinogenicitet, og

toksicitet i forbindelse med reproduktion.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Povidon K29/32 (E1201)

Natriumlaurilsulfat

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium).

Pakninger med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmovertrukne tabletter, multipakning indeholdende

196 (2 x 98) og 168 (2 x 84) filmovertrukne tabletter. Pakning med 50 x 1 filmovertrukne tabletter i

perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/456/008

EU/1/08/456/009

EU/1/08/456/010

EU/1/08/456/011

EU/1/08/456/012

EU/1/08/456/013

EU/1/08/456/014

EU/1/08/456/016

EU/1/08/456/018

EU/1/08/456/021

EU/1/08/456/022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. juli 2008

Dato for seneste fornyelse: 13. marts 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/370038/2013

EMEA/H/C/000862

EPAR - Sammendrag for offentligheden

Velmetia

sitagliptin/metforminhydrochlorid

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Velmetia. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Velmetia.

Hvad er Velmetia?

Velmetia er et lægemiddel, der indeholder de to aktive stoffer sitagliptin og metforminhydrochlorid.

Det fås som tabletter (50 mg sitagliptin/850 mg metforminhydrochlorid og 50 mg sitagliptin/1 000 mg

metforminhydrochlorid).

Hvad anvendes Velmetia til?

Velmetia anvendes til patienter med type 2-diabetes til at forbedre reguleringen af

blodglukoseniveauet (blodsukkerniveauet). Det anvendes sammen med diæt og motion på følgende

måder:

til patienter, som ikke er tilfredsstillende kontrolleret med metformin (et lægemiddel mod

sukkersyge) alene

til patienter, som allerede tager en kombination af sitagliptin og metformin som særskilte tabletter

i kombination med et sulfonylurinstof, en PPAR-gammaagonist, som f.eks. et thiazolidindion, eller

insulin (andre typer lægemidler mod sukkersyge) hos patienter, som ikke er tilfredsstillende

kontrolleret med dette lægemiddel og metformin.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Velmetia

EMA/370038/2013

Side 2/3

Hvordan anvendes Velmetia?

Velmetia tages to gange dagligt. Den tabletstyrke, der skal anvendes, afhænger af den dosis af andre

lægemidler mod sukkersyge, som patienten fik før. Hvis Velmetia tages sammen med et

sulfonylurinstof eller insulin, skal dosen af sulfonylurinstof eller insulin muligvis sænkes for at undgå

hypoglykæmi (lavt blodsukkerniveau).

Den maksimale dosis af sitagliptin er 100 mg dagligt. Velmetia skal indtages sammen med mad for at

undgå maveproblemer forårsaget af metformin.

Hvordan virker Velmetia?

Type 2-diabetes er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkeligt insulin til at regulere

blodets glukoseniveau, eller når kroppen ikke kan udnytte insulin tilstrækkeligt effektivt. De aktive

stoffer i Velmetia, sitagliptin og metforminhydrochlorid, virker hver især forskelligt.

Sitagliptin er en dipeptidylpeptidase-4-hæmmer (DPP-4-hæmmer). Det virker ved at blokere

nedbrydningen af inkretinhormoner i kroppen. Disse hormoner udskilles efter et måltid og stimulerer

bugspytkirtlen til at producere insulin. Sitagliptin øger blodets indhold af inkretinhormoner og

stimulerer dermed bugspytkirtlen til at producere mere insulin, når blodsukkerniveauet er højt.

Sitagliptin virker ikke, når blodsukkeret er lavt. Sitagliptin reducerer også den mængde glukose, som

leveren producerer, ved at øge insulinniveauet og mindske niveauet af hormonet glukagon. Sitagliptin

har været godkendt i Den Europæiske Union (EU) som Januvia og Xelevia siden 2007 og som Tesavel

siden 2008.

Metformin virker hovedsagelig ved at hæmme produktionen af glukose og mindske optagelsen af

glukose i tarmen. Metformin har været på markedet i EU siden 1950'erne.

Som et resultat af begge aktive stoffers virkning sænkes blodsukkerniveauet, og dette medvirker til at

kontrollere type 2-diabetes.

Hvordan er Velmetia blevet undersøgt?

Sitagliptin alene kan ligesom Januvia/Xelevia/Tesavel anvendes i kombination med metformin eller i

kombination med både metformin og et sulfonylurinstof til patienter med type 2-diabetes.

Virksomheden fremlagde resultaterne af tre undersøgelser af Januvia/Xelevia til støtte for brugen af

Velmetia til patienter, som ikke kunne kontrolleres tilfredsstillende med den nuværende

metforminbehandling.

I to af undersøgelserne så man nærmere på sitagliptin som tillægsbehandling til metformin: I den

første undersøgelse blev det sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) hos 701

patienter, og i den anden med glipizid (et sulfonylurinstof) hos 1 172 patienter. I den tredje

undersøgelse hos 441 patienter sammenlignede man sitagliptin med placebo som tillægsbehandling til

glimepirid (et andet sulfonylurinstof) sammen med eller uden metformin.

Der blev fremlagt resultater af tre yderligere undersøgelser til støtte for anvendelsen af Velmetia. Den

første undersøgelse omfattede 1 091 patienter, som ikke kunne kontrolleres tilstrækkeligt med diæt og

motion alene, og sammenlignede virkningen af Velmetia med virkningen af metformin eller sitagliptin

alene. Den anden omfattede 278 patienter, som ikke kunne kontrolleres tilstrækkeligt med

kombinationen af metformin og rosiglitazon (en PPAR-gammaagonist), og sammenlignede virkningen

af at tilføje sitagliptin eller placebo. Den tredje undersøgelse omfattede 641 patienter, som ikke kunne

kontrolleres tilstrækkeligt med en fast dosis insulin, hvoraf tre fjerdedele også fik metformin. I

undersøgelsen blev virkningen af at tilføje sitagliptin eller placebo ligeledes sammenlignet.

Velmetia

EMA/370038/2013

Side 3/3

I alle undersøgelserne blev virkningen hovedsagelig bedømt på ændringen i mængderne af et stof i

blodet kaldet glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), som viser, hvor godt blodsukkeret er reguleret.

Virksomheden gennemførte yderligere undersøgelser for at vise, at det aktive stof i Velmetia optages i

kroppen på samme måde som de to lægemidler givet hver for sig.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Velmetia?

Velmetia var mere effektivt end metformin alene. Når der blev tilføjet 100 mg sitagliptin til

metforminbehandlingen, var HbA1c-niveauerne faldet med 0,67 % (fra ca. 8,0 %) efter 24 uger

sammenlignet med 0,02 % hos patienter, der fik placebo som tillægsbehandling. Virkningen af at

tilføje sitagliptin til metformin var den samme som ved tilføjelse af glipizid. I den undersøgelse, hvor

sitagliptin var tillægsbehandling til glimepirid og metformin, faldt HbA1c-niveauerne med 0,59 % efter

24 uger sammenlignet med en stigning på 0,30 % hos patienter, der fik placebo som

tillægsbehandling.

I den første af tre yderligere undersøgelser var Velmetia mere effektivt end metformin eller sitagliptin

alene. I den anden var HbA1c-niveauerne faldet med 1,03 % efter 18 uger hos patienter, som fik

tilføjet sitagliptin til metformin og rosiglitazon, sammenlignet med et fald på 0,31 % hos dem, som fik

tilføjet placebo. I den sidste var niveauerne faldet med 0,59 % efter 24 uger hos patienter, som fik

sitagliptin som tillægsbehandling til insulin, sammenlignet med et fald på 0,03 % hos dem, som fik

placebo som tillægsbehandling. Virkningen var den samme hos patienter, der fik metformin som

tillægsbehandling, og hos dem, som ikke fik det.

Hvilken risiko er der forbundet med Velmetia?

Den hyppigste bivirkning ved Velmetia (som optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er

kvalme. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Velmetia fremgår af indlægssedlen.

Velmetia må ikke anvendes hos patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for sitagliptin,

metformin eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes til patienter, som har diabetisk

ketoacidose eller prækoma (alvorlig tilstand, der kan opstå hos sukkersygepatienter), nyre- eller

leverproblemer, sygdomme, som kan påvirke nyrerne, eller en sygdom, som medfører dårlig

iltforsyning til vævene, såsom hjerte- eller lungeinsufficiens eller et nyligt hjerteanfald. Det må heller

ikke gives til patienter med overdrevet alkoholforbrug, alkoholikere eller ammende kvinder. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Velmetia blevet godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Velmetia opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Andre oplysninger om Velmetia

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Velmetia den 16. juli 2008.

Den fuldstændige EPAR for Velmetia findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Velmetia, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2013.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information