Kivexa

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
abacavir, lamivudin
Tilgængelig fra:
ViiV Healthcare BV
ATC-kode:
J05AR02
INN (International Name):
abacavir / lamivudine
Terapeutisk gruppe:
Antivirale lægemidler til behandling af HIV-infektioner, kombinationer, antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Kivexa er indiceret i antiretroviral kombinationsbehandling til behandling af HIV-infektion hos mennesker, unge og børn, der vejer mindst 25 kg. Før du starter behandling med abacavir, screening for transport af HLA-B*5701 allel bør være udført i enhver HIV-smittet patient, uanset race. Abacavir bør ikke anvendes i patienter, der er kendt for at bære HLA-B*5701 allel.
Produkt oversigt:
Revision: 30
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000581
Autorisation dato:
2004-12-16
EMEA kode:
EMEA/H/C/000581

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Kivexa 600 mg/300 mg filmovertrukne tabletter

abacavir/lamivudin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

-

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

VIGTIGT – Overfølsomhedsreaktioner

Kivexa indeholder abacavir

(der også er et aktivt stof i medicin som

Trizivir, Triumeq

Ziagen

Nogle personer, der tager abacavir, kan få en

overfølsomhedsreaktion

(en alvorlig allergisk reaktion),

som kan være livstruende, hvis de fortsætter med at tage medicin indeholdende abacavir.

Læs omhyggeligt alle oplysningerne i boksen 'Overfølsomhedsreaktioner' under punkt 4 i denne

indlægsseddel.

Der er vedlagt et

oplysningskort

i pakningen med Kivexa for at gøre dig og sundhedspersonalet

opmærksom på overfølsomhed over for abacavir.

Tag kortet ud og hav det altid på dig.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Kivexa

Sådan skal du tage Kivexa

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Kivexa anvendes til behandling af hiv-infektioner (humant immundefektvirus) hos voksne, unge og

børn, der vejer mindst 25 kg.

Kivexa indeholder to aktive stoffer, der anvendes til at behandle hiv-infektioner: abacavir og lamivudin.

Disse aktive stoffer tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes

nukleosidanalog revers

transkriptasehæmmere (NRTI'er)

Kivexa helbreder ikke hiv-infektionen, men nedsætter mængden af virus i kroppen og holder den på et lavt

niveau. Kivexa øger også antallet af CD4-celler i dit blod. CD4-celler er en type hvide blodceller, der

spiller en vigtig rolle, når kroppen skal bekæmpe infektioner.

Ikke alle reagerer ens på behandlingen med Kivexa. Din læge vil følge virkningen af din behandling.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Kivexa

Tag ikke Kivexa:

hvis du er

allergisk

(overfølsom) over for abacavir (eller anden medicin, der indeholder abacavir

f.eks.

Trizivir, Triumeq

eller

Ziagen

), lamivudin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6)

Læs grundigt alle oplysninger om overfølsomhedsreaktioner under punkt 4

Tal med lægen

, hvis du mener, at noget af ovenstående gælder for dig.

Tag ikke Kivexa.

Vær ekstra forsigtig med at tage Kivexa

Nogle personer, der tager Kivexa eller andre kombinationsbehandlinger mod hiv, har større risiko for at få

alvorlige bivirkninger end andre. Vær opmærksom på, at du har en større risiko:

hvis du har en

middelsvær eller svær leversygdom

hvis du tidligere har haft en

leversygdom

, herunder hepatitis B eller C (hvis du har hepatitis B, må du

ikke stoppe med at tage Kivexa uden at tale med lægen først, da det kan få din hepatitis til at blusse op

igen)

hvis du er svært

overvægtig

(særligt hvis du er kvinde).

hvis du har en

nyresygdom

Tal med lægen

hvis noget af ovenstående gælder for dig, før du tager Kivexa

. Det kan være

nødvendigt med ekstra kontrolbesøg, herunder blodprøver, mens du er i behandling.

Se punkt 4 for

yderligere oplysninger.

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir

Selv patienter, som ikke har genet HLA-B*5701, kan udvikle en

overfølsomhedsreaktion

(en alvorlig

allergisk reaktion).

Læs alle oplysninger om overfølsomhedsreaktioner grundigt under punkt 4 i denne indlægsseddel.

Risiko for hjertetilfælde

Det kan ikke udelukkes, at abacavir kan øge risikoen for at få et hjertetilfælde.

Fortæl det til lægen

, hvis du har hjerteproblemer, hvis du ryger eller har sygdomme, der kan øge risikoen

for at få en hjertesygdom, f.eks. forhøjet blodtryk eller sukkersyge. Du må kun stoppe din behandling med

Kivexa efter aftale med lægen.

Hold øje med vigtige symptomer

Nogle personer, der tager medicin mod hiv-infektioner, får andre bivirkninger, der kan være alvorlige. Du

skal kende til vigtige tegn og symptomer, du skal holde øje med, mens du tager Kivexa.

Læs oplysningerne under 'Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv' under punkt 4 i

denne indlægsseddel.

Beskyt andre mennesker

Hiv-infektion spredes ved seksuel kontakt med en person, der har infektionen, eller ved overførsel af

inficeret blod (f.eks. ved at dele injektionsnåle med andre). Du kan stadig smitte andre med hiv, selvom du

tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om,

hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå at smitte andre personer.

Brug af anden medicin sammen med Kivexa

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin

eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og mineraler.

Husk at fortælle det til lægen eller på apoteket, hvis du begynder at tage anden medicin, mens du er i

behandling med Kivexa.

Følgende lægemidler må ikke tages sammen med Kivexa:

emtricitabin, til behandling af

hiv-infektion.

anden medicin, der indeholder lamivudin, til behandling af

hiv-infektion

eller

hepatitis B-infektion.

høje doser af

sulfamethoxazol/trimethoprim

, til behandling af

bakterieinfektioner

cladribin (mod hårcelleleukæmi).

Tal med lægen

, hvis du tager et eller flere af disse lægemidler.

Nogle lægemidler kan påvirke Kivexas virkning og omvendt

Disse omfatter:

phenytoin

, til behandling af

epilepsi.

Tal med lægen

, hvis du tager phenytoin. Lægen vil eventuelt holde ekstra øje med din behandling, så

længe du tager Kivexa.

methadon

der anvendes som

erstatning for

heroin

Abacavir øger den hastighed, hvormed

methadon udskilles fra kroppen. Hvis du tager methadon, vil lægen holde øje med, om du får

abstinenser. Det kan være nødvendigt at ændre dosis af methadon.

Tal med lægen

hvis du tager methadon.

lægemidler (oftest opløsninger), der indeholder

sorbitol eller andre sukkeralkoholer

(som f.eks.

xylitol, mannitol, lactitol eller maltitol), hvis de anvendes regelmæssigt

Fortæl lægen eller apotekspersonalet,

hvis du tager et eller flere af disse lægemidler

Graviditet

Det anbefales ikke at tage Kivexa under graviditet

. Kivexa og lignende medicin kan give fosteret

bivirkninger. Hvis du har taget Kivexa under din graviditet, kan din læge bede om regelmæssige

blodprøver og andre diagnostiske undersøgelser for at overvåge barnets udvikling. For de børn, hvis

mødre har taget NRTI'er i løbet af graviditeten, opvejede fordelen ved beskyttelsen mod hiv risikoen ved

bivirkningerne.

Amning

Kvinder, der er hiv-positive, må ikke amme deres børn

, da hiv-infektionen kan overføres til barnet

gennem mælken. Indholdsstofferne i Kivexa kan også udskilles i små mængder i modermælken.

Hvis du ammer eller planlægger at amme:

Kontakt straks lægen

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kivexa kan give bivirkninger der kan påvirke din evne til at køre bil eller betjene maskiner.

Tal med lægen

om din evne til at køre bil eller betjene maskiner når du tager Kivexa.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Kivexa tabletter

Kivexa indeholder farvestoffet sunset yellow (E110), der kan forårsage overfølsomhedsreaktioner hos

nogle mennesker.

3.

Sådan skal du tage Kivexa

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning

. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den sædvanlige dosis af Kivexa til voksne, unge og børn, som vejer mindst 25 kg, er én tablet én

gang daglig

Tabletterne skal synkes hele med vand. Kivexa kan tages med eller uden mad.

Hold regelmæssig kontakt med lægen

Kivexa hjælper med at holde din sygdom under kontrol. Du skal tage medicinen hver dag for at forhindre,

at sygdommen forværres. Du kan stadig udvikle andre infektioner og sygdomme, der er forbundet med

hiv-infektionen.

Hold kontakt med lægen, og stop ikke med at tage Kivexa

uden at tale med lægen først.

Hvis du har taget for mange Kivexa tabletter

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere Kivexa end der står her, eller mere end

lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Kivexa

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt derefter

behandlingen som før.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Det er vigtigt, at du tager Kivexa regelmæssigt, da der er større risiko for at få en overfølsomhedsreaktion,

hvis du tager medicinen uregelmæssigt.

Hvis du holder op med at tage Kivexa

Hvis du er holdt op med at tage Kivexa af en eller anden grund – særligt hvis det er fordi, du mener, at du

får bivirkninger, eller fordi du har en anden sygdom:

Tal med lægen, inden du begynder at tage Kivexa igen.

Lægen vil undersøge, om dine bivirkninger

skyldtes en overfølsomhedsreaktion. Hvis lægen mener, de kan være forårsaget af en

overfølsomhedsreaktion,

vil lægen råde dig til aldrig mere at tage Kivexa eller nogen anden medicin,

som indeholder abacavir (f.eks. Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

. Det er vigtigt, at du følger lægens råd.

Hvis lægen vurderer, at du kan begynde at tage Kivexa igen, bliver du muligvis bedt om at tage de første

doser på et sted, hvor du hurtigt kan få lægehjælp, hvis det skulle blive nødvendigt.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose i

blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Når du bliver behandlet for hiv, kan det være svært at afgøre, om dine symptomer skyldes Kivexa eller

anden medicin, eller om de skyldes hiv-sygdommen i sig selv.

Det er derfor meget vigtigt, at du

fortæller lægen om enhver ændring i dit helbred.

Selv patienter, som ikke har genet HLA-B*5701, kan udvikle en

overfølsomhedsreaktion

alvorlig allergisk reaktion) beskrevet i denne indlægsseddel under overskriften

”Overfølsomhedsreaktioner”.

Det er meget vigtigt, at du læser og forstår oplysningerne om denne alvorlige reaktion.

Ud over bivirkninger ved Kivexa nævnt nedenfor

, kan du få andre sygdomme, når du får

kombinationsbehandling mod hiv.

Det er vigtigt, at du læser oplysningerne under 'Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv'

senere i dette afsnit.

Overfølsomhedsreaktioner

Kivexa

indeholder

abacavir

(der også er et aktivt stof i medicin som

Trizivir, Triumeq

Ziagen

Abacavir kan forårsage en alvorlig allergisk reaktion, kendt som en overfølsomhedsreaktion.

Disse overfølsomhedsreaktioner er set oftere hos patienter, som tager medicin, der indeholder abacavir.

Hvem får sådanne reaktioner?

Alle, der tager Kivexa, kan få en overfølsomhedsreaktion over for abacavir, der kan være livstruende, hvis

de fortsætter med at tage Kivexa.

Du har større risiko for at få sådan en overfølsomhedsreaktion, hvis du har et gen, som kaldes

HLA-

B*5701

(men du kan også få en reaktion, selvom du ikke har dette gen). Du skal derfor undersøges for,

om du har dette gen, inden lægen ordinerer Kivexa.

Hvis du ved, at du har genet HLA-B*5701, skal du

fortælle det til lægen, før du begynder at tage Kivexa.

I et klinisk forsøg udviklede 3-4 ud af 100 patienter, der blev behandlet med abacavir, og som ikke havde

et gen, som kaldes HLA-B*5701, en overfølsomhedsreaktion.

Hvad er symptomerne?

De almindeligste symptomer er:

feber

(høj kropstemperatur) og

udslæt

Andre

almindelige symptomer:

kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, udtalt træthed.

Andre symptomer:

Smerter i led og/eller muskler, hævelse af halsen, åndenød, ondt i halsen, hoste, lejlighedsvis hovedpine,

øjenbetændelse (

konjunktivit

), mundsår, lavt blodtryk, snurren eller følelsesløshed i hænder og/eller

fødder.

Hvornår optræder symptomerne?

En overfølsomhedsreaktion kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandling med Kivexa,

men optræder normalt i de første 6 uger af behandlingen.

Kontakt lægen omgående:

1

hvis du får udslæt ELLER

2

hvis du får et eller flere symptomer fra mindst 2 af de følgende grupper:

feber

åndenød, ondt i halsen eller hoste

kvalme, opkastning, diarré eller mavesmerter

udtalt træthed eller smerter eller generel følelse af at være syg.

Lægen kan råde dig til at stoppe behandlingen med Kivexa.

Hvis du holder op med at tage Kivexa

Hvis du holder op med at tage Kivexa på grund af en overfølsomhedsreaktion,

må du ALDRIG MERE

tage Kivexa eller anden medicin, der indeholder abacavir (f.eks. Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

Hvis du gør det, kan du inden for få timer få et alvorligt blodtryksfald, der kan medføre død.

Hvis du er holdt op med at tage Kivexa af en eller anden grund – særligt hvis det er, fordi du mener, du

har bivirkninger, eller fordi du har en anden sygdom:

Tal med lægen, inden du begynder at tage Kivexa igen

. Lægen vil undersøge, om dine bivirkninger

skyldtes en overfølsomhedsreaktion. Hvis lægen mener, de kan være forårsaget af en

overfølsomhedsreaktion,

vil lægen råde dig til aldrig mere at tage Kivexa eller nogen anden medicin,

som indeholder abacavir (f.eks. Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

. Det er vigtigt, at du følger lægens råd.

I nogle tilfælde er overfølsomhedsreaktioner opstået hos personer, der genoptog behandling med abacavir,

og som kun havde et af symptomerne på oplysningskortet, før de stoppede med at tage medicinen.

I meget sjældne tilfælde er disse overfølsomhedsreaktioner opstået hos personer, der genoptog behandling

med abacavir, og som ikke havde nogen symptomer på overfølsomhed, før de stoppede med at tage

medicinen.

Hvis lægen vurderer, at du kan begynde at tage Kivexa igen, bliver du muligvis bedt om at tage de første

doser på et sted, hvor du hurtigt kan få lægehjælp, hvis det skulle blive nødvendigt.

Hvis du er overfølsom over for Kivexa, skal du returnere alle dine Kivexa tabletter, så de kan blive

destrueret korrekt

. Spørg lægen eller apoteket til råds.

Der er vedlagt et

oplysningskort

i pakningen med Kivexa for at gøre dig og sundhedspersonalet

opmærksom på overfølsomhedsreaktioner over for abacavir.

Tag kortet ud og hav det altid på dig.

Almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 10

personer:

overfølsomhedsreaktioner

hovedpine

opkastning

kvalme

diarré

mavesmerter

appetitløshed

træthed, manglende energi

feber (høj kropstemperatur)

almen utilpashed

søvnproblemer (

insomni

muskelsmerter og ubehag

ledsmerter

hoste

irriteret eller løbende næse

udslæt

hårtab.

Ikke almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 100

personer

og kan ses i blodprøver:

lavt antal røde blodceller (

anæmi

) eller lavt antal hvide blodceller (

neutropeni

øget niveau af leverenzymer

nedsat antal af de blodceller, der har betydning for blodets evne til at størkne (

trombocytopeni

Sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000

personer:

leversygdomme som gulsot, forstørret lever eller fedtlever, leverbetændelse (

hepatitis

betændelse i bugspytkirtlen (

pankreatitis

nedbrydning af muskelvæv.

Sjældne bivirkninger, der kan ses i blodprøver:

stigning i mængden af et enzym, som kaldes

amylase.

Meget sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 10.000

personer:

følelsesløshed, snurrende fornemmelse i huden (prikken og stikken)

en følelse af svaghed i arme og ben

udslæt, der kan danne blister, og som ligner små målskiver (mørk plet i midten omgivet af et lysere

område, omsluttet af en mørk ring) (

erythema multiforme

udbredt udslæt med blisterdannelse og hudafskalning, særligt omkring munden, næsen, øjnene og

kønsdelene (

Stevens-Johnsons syndrom

) og i alvorlige tilfælde med hudafskalning på mere end 30 %

af kroppens overflade (

toksisk epidermal nekrolyse

for meget mælkesyre i blodet (laktacidose).

Kontakt straks lægen, hvis du får nogle af disse symptomer.

Meget sjældne bivirkninger, der kan ses i blodprøver:

manglende dannelse af nye røde blodceller i knoglemarven

(pure red cell aplasi).

Hvis du får bivirkninger

Tal med lægen eller apoteket

, hvis en bivirkning er

generende eller bliver værre, eller hvis du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv

Kombinationsbehandling såsom Kivexa kan forårsage udvikling af andre sygdomme under behandlingen

af hiv.

Symptomer på infektion eller betændelseslignende reaktioner (inflammation)

Gamle infektioner kan blusse op

Personer med fremskreden hiv-infektion eller AIDS har et svækket immunforsvar og har større risiko for

at udvikle alvorlige infektioner (

opportunistiske infektioner

). Sådanne infektioner kan have været ’stille’

og ikke opdaget af det svækkede immunforsvar før behandlingens start. Efter start af behandling, bliver

immunforsvaret stærkere, og kan angribe infektionerne, hvilket kan give symptomer på infektion og

betændelse. Symptomer omfatter som regel

feber

, samt nogle af følgende:

hovedpine

mavesmerter

åndenød.

I sjældne tilfælde kan immunforsvaret, når det bliver stærkere, også angribe raskt kropsvæv (

autoimmune

forstyrrelser

). Symptomer på autoimmune forstyrrelser kan opstå mange måneder efter, at du er startet

med at tage medicin til behandling af din hiv-infektion. Symptomerne kan inkludere:

hjertebanken (hurtig eller uregelmæssig hjerterytme) eller rysten

hyperaktivitet (voldsom rastløshed og bevægelse)

svaghed, der starter i hænderne og fødderne og efterfølgende bevæger sig ind mod kroppen.

Hvis du får symptomer på infektion

og betændelse, eller hvis du bemærker nogle af de ovennævnte

symptomer:

Kontakt straks lægen

. Tag ikke anden medicin mod infektioner uden at tale med lægen først.

Du kan få knogleproblemer

Nogle personer, der får kombinationsbehandling mod hiv, udvikler en sygdom, der kaldes

osteonekrose.

Med denne sygdom dør dele af knoglevævet på grund af nedsat blodtilførsel til knoglerne. Du har større

risiko for at få denne sygdom:

hvis du har fået kombinationsbehandling i lang tid

hvis du også tager betændelseshæmmende medicin, kaldet kortikosteroider

hvis du drikker alkohol

hvis dit immunsystem er meget svækket

hvis du er overvægtig.

Symptomer på osteonekrose omfatter:

stive led

smerter (særligt i hofterne, knæene eller skuldrene)

bevægelsesbesvær.

Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer:

Tal med lægen.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel.

Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Kivexa indeholder

Aktive stoffer: Hver Kivexa filmovertrukken tablet indeholder 600 mg abacavir (som sulfat) og 300 mg

lamivudin.

Øvrige indholdsstoffer: Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycolat og

magnesiumstearat. Filmovertræk: Opadry Orange YS-1-13065-A indeholdende hypromellose, titandioxid,

macrogol 400, polysorbat 80 og sunset yellow FCF (E110).

Udseende og pakningsstørrelser

Kivexa filmovertrukne tabletter er præget med 'GS FC2' på den ene side. Tabletterne er orange og

kapselformede. De fås i blisterpakninger med 30 tabletter og i multiblisterpakninger med 90 (3x30)

tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Holland

Fremstiller

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Spanien.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

ViiV Healthcare sprl/bvba

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg

ViiV Healthcare sprl/bvba

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Deutschland

ViiV Healthcare GmbH

Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10

viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland

ViiV Healthcare BV

Tel: + 31 (0)30 6986060

contact-nl@viivhealthcare.com

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

España

Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.

Tel: + 34 902 051 260

es-ci@viivhealthcare.com

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France

ViiV Healthcare SAS

Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969

Infomed@viivhealthcare.com

Portugal

VIIVHIV HEALTHCARE,

UNIPESSOAL, LDA

Tel: + 351 21 094 08 01

viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051 999

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

ViiV Healthcare S.r.l

Tel: + 39 (0)45 9212611

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

ViiV Healthcare UK Limited

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/YYYY}

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Kivexa 600 mg/300 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg abacavir (som sulfat) og 300 mg lamivudin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: sunset yellow FCF (E110) 1,7 mg pr. tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Orange, filmovertrukne, modificerede kapselformede tabletter præget GS FC2 på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Kivexa er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af humant immundefektvirus (hiv)-infektion

hos voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg (se pkt. 4.4 og 5.1).

Før initiering af behandling med abacavir skal alle hiv-patienter, uanset raceoprindelse, screenes for

eventuelt at være bærer af HLA-B*5701-allel (se pkt. 4.4). Abacavir må ikke anvendes til patienter, der

bærer HLA-B*5701-allel.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør ordineres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

Voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg:

Den anbefalede dosis af Kivexa er én tablet én gang daglig.

Børn under 25 kg:

Kivexa bør ikke gives til børn, der vejer under 25 kg, da det er en fastdosistablet, der ikke kan

dosisreduceres.

Kivexa er en fastdosistablet og bør ikke gives til patienter, der har brug for dosisjusteringer. I tilfælde,

hvor ophør med eller dosisjustering af en af de aktive substanser er indikeret, er separate præparater med

abacavir eller lamivudin tilgængelige. I disse tilfælde bør lægen referere til produktinformationerne for

disse lægemidler.

Særlige populationer

Ældre:

Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen farmakokinetiske data for patienter over 65 år.

Der tilrådes særlig forsigtighed i denne aldersgruppe på grund af aldersbetingede ændringer, såsom den

nedsatte nyrefunktion og ændringer i hæmatologiske parametre.

Nedsat nyrefunktion:

Kivexa er ikke anbefalet til brug hos patienter med en kreatininclearance < 50 ml/min, da nødvendig

dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion:

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Der foreligger ingen kliniske data for patienter med moderat og

svært nedsat leverfunktion, hvorfor Kivexa ikke bør anvendes, medmindre det vurderes nødvendigt. Hos

patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6) er omhyggelig monitorering påkrævet,

herunder monitorering af plasmakoncentrationen af abacavir, hvis det er muligt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population:

Kivexas sikkerhed og virkning hos børn under 25 kg er ikke klarlagt.

Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogle anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Kivexa kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1.

Se pkt. 4.4 og 4.8.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

De særlige advarsler og forsigtighedsregler, der er relevante for abacavir og lamivudin, er inkluderet i

dette afsnit. Der er ingen yderligere advarsler og forsigtighedsregler der er relevante for Kivexa.

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger

med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Overfølsomhedsreaktioner

(Se også pkt. 4.8)

Abacavir er associeret med en risiko for overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.8), karakteriseret ved feber

og/eller udslæt med andre symptomer, som indikerer multiorganinvolvering. Der er observeret

overfølsomhedsreaktioner ved brug af abacavir, nogle af livstruende karakter og i sjældne tilfælde

dødelige hvis der ikke gives hensigtsmæssig behandling.

Risikoen for at udvikle en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er høj hos de patienter, der er bærer

af HLA-B*5701-allel. Derimod er frekvensen af en overfølsomhedsreaktion over for abacavir rapporteret

med lavere frekvens hos patienter, der ikke er bærer af dette allel.

Derfor bør følgende overholdes:

HLA-B*5701-status skal altid være dokumenteret før initiering af behandling

Kivexa bør aldrig anvendes til patienter med positiv HLA-B*5701-status, ej heller til patienter

med negativ HLA-B*5701-status med tidligere mistanke om en overfølsomhedsreaktion over for

et behandlingsregime indeholdende abacavir (f.eks. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Kivexa skal seponeres uden forsinkelse

, selv hos patienter uden HLA-B*5107 allel, hvis der

opstår mistanke om en overfølsomhedsreaktion. Forsinkelse i seponering af Kivexa efter

indtrædelse af en overfølsomhedsreaktion kan resultere i en livstruende situation.

Efter seponering af Kivexa grundet formodet overfølsomhedsreaktion må behandling med Kivexa

eller andre lægemidler, som indeholder abacavir

(f.eks. Ziagen, Trizivir, Triumeq),

aldrig

genoptages

Genoptagelse af behandling med præparater indeholdende abacavir efter en formodet

overfølsomhedsreaktion over for abacavir kan resultere i omgående tilbagevenden af symptomer

inden for timer. Denne tilbagevenden er sædvanligvis alvorligere end ved den initiale

præsentation og kan inkludere livstruende hypotension og død.

For at undgå genoptagelse af abacavir-behandling bør patienter, der har oplevet en formodet

overfølsomhedsreaktion, instrueres i at bortskaffe deres resterende Kivexa-tabletter.

Klinisk beskrivelse af overfølsomhedsreaktion over for abacavir

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir er karakteriseret gennem kliniske studier og via

post

marketing follow-up

. Symptomerne fremkom normalt indenfor de første seks uger (mediantid til debut var

11 dage) efter behandlingsstart med abacavir,

selvom disse reaktioner kan opstå på et hvilket som helst

tidspunkt under behandlingen.

Næsten alle overfølsomhedsreaktioner over for abacavir omfatter feber og/eller udslæt. Andre tegn og

symptomer observeret som en del af en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er beskrevet i detaljer i

pkt. 4.8 (

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

) og inkluderer luftvejssymptomer og gastrointestinale

symptomer.

Disse symptomer kan føre til fejldiagnosticering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom

(pneumoni, bronkitis, faryngitis) eller gastroenteritis

Symptomerne i forbindelse med en overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat behandling og kan være

livstruende. Symptomerne bedres sædvanligvis ved seponering af abacavir.

I sjældne tilfælde oplever patienter, der er stoppet behandling med abacavir af andre grunde end

symptomer på en overfølsomhedsreaktion, også livstruende reaktioner indenfor timer efter genoptagelse af

abacavir-behandling (se pkt. 4.8

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

). Genstart af abacavir hos disse

patienter skal foregå under omstændigheder, hvor medicinsk assistance er hurtig tilgængelig.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse

tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem

vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres

til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Pancreatitis

Pancreatitis er rapporteret, men kausal sammenhæng med lamivudin og abacavir er usikker.

Risiko for virologisk svigt

-

Tripel nukleosidterapi: Der er rapporteret om høj frekvens af virologisk svigt og forekomst af resistens

på et tidligt stadie, når abacavir og lamivudin kombineres med tenofovirdisoproxilfumerat som et én gang

dagligt regime.

-

Risikoen for virologisk svigt ved anvendelse af Kivexa kan være højere end ved anvendelse af andre

behandlingsregimer (se pkt. 5.1).

Leversygdom

Sikkerheden og effekten af Kivexa er ikke blevet klarlagt hos patienter med betydende, underliggende

leversygdom. Kivexa anbefales ikke hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2 og 5.2).

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion i

forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter skal kontrolleres i henhold til

standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring i leversygdommen hos disse patienter, skal afbrydelse eller

ophør med behandlingen overvejes.

Patienter co-inficeret med kronisk hepatitis B eller C

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling, har større

risiko for alvorlige og potentielt letale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C

med antivirale lægemidler henvises til relevant produktinformation for disse lægemidler.

Hvis lamivudin bliver anvendt samtidigt til behandling af hiv og hepatitis B-virus (HBV), kan mere

information relateret til anvendelse af lamivudin i behandlingen af hepatitis B-infektion findes i produkt-

resumeerne for produkter, som indeholder lamivudin, og som er indiceret til behandling af HBV.

Hvis Kivexa seponeres hos patienter, som samtidigt er inficeret med HBV, anbefales periodisk

monitorering af både leverfunktionsprøver og markører for HBV-replikation, da seponering af lamivudin

kan resultere i akut tilbagevenden af hepatitis (se produktresumeet for produkter der indeholder lamivudin

og som er indiceret til behandling af HBV).

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket er mest udtalt

for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative

spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller postnatalt. Det har

hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede

bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser

(hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende

neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). I

hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt.

Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi,

især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger

in utero

. Disse

fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos

gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.

Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af

CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle

infektioner og

pneumocystis jirovecii

pneumoni (ofte omtalt som PCP). Alle inflammatoriske symptomer

bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom

og autoimmun hepatitis) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den

rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter

behandlingsstart.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller hos

patienter, som befinder sig i langvarig CART-behandling. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel

(omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere

Body Mass

Index

(BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes

til at søge læge.

Opportunistiske infektioner

Patienter bør orienteres om, at Kivexa eller anden antiretroviral kombinationsbehandling ikke helbreder

hiv-infektion og at der fortsat kan udvikles opportunistiske infektioner og andre komplikationer af hiv-

infektionen. Patienter bør derfor fortsat være under tæt klinisk observation af læger med erfaring i

behandling af disse sygdomme, som ledsager hiv.

Myokardieinfarkt

Observationsstudier har vist en association mellem myokardieinfarkt og brugen af abacavir. I disse studier

udgjordes patientgruppen hovedsageligt af behandlingserfarne antiretrovirale patienter. Data fra kliniske

studier viste begrænsede tilfælde af myokardieinfarkt, og der kunne ikke afvises en let forøget risiko.

Generelt viser tilgængelige data fra kohortestudier og randomiserede studier uoverensstemmelser, således

kan der hverken be- eller afkræftes en årsagssammenhæng mellem abacavir behandling og risiko for

myokardieinfarkt. Indtil nu er der ingen kendt biologisk mekanisme, som kan forklare en potentielt

forøget risiko. Ved ordinering af Kivexa bør man så vidt muligt forsøge at minimere samtlige påvirkelige

risikofaktorer (såsom rygning, hypertension og hyperlipidæmi).

Interaktion med lægemidler

Kivexa må ikke tages samtidig med andre lægemidler indeholdende lamivudin eller lægemidler

indeholdende emtricitabin.

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Kivexa indeholder azo-farvestoffet sunset yellow, der kan forårsage allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kivexa indeholder abacavir og lamivudin, og derfor er interaktioner, påvist individuelt for disse, relevante

for Kivexa. Kliniske studier har vist, at der ikke er klinisk signifikante interaktioner mellem abacavir og

lamivudin.

Abacavir metaboliseres via UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-enzymer og alkoholdehydrogenase.

Samtidig administration af UGT-enzym-induktorer eller -hæmmere eller af forbindelser, der elimineres

via alkoholdehydrogenase, kan ændre eksponeringen over for abacavir. Lamivudin udskilles renalt. Aktiv

renal udskillelse af lamivudin via urinen medieres af organisk kation transportører (OCT´er). Samtidig

administration af lamivudin og hæmmere af organisk kation transportører kan muligvis øge eksponeringen

over for lamivudin.

Abacavir og lamivudin bliver ikke metaboliseret signifikant af cytokrom P450-enzymer (såsom CYP 3A4,

CYP 2C9, CYP 2D6), og de hverken hæmmer eller inducerer dette enzymsystem. Der er derfor ringe

risiko for interaktioner med antiretrovirale proteaseinhibitorer, non-nukleosider og andre lægemidler, som

metaboliseres af væsentlige P450-enzymer.

Kivexa bør ikke tages med andre lægemidler, der indeholder lamivudin (se pkt. 4.4).

Listen nedenfor bør ikke betragtes som værende fuldstændig, men er repræsentativ for de

lægemiddelklasser, der er undersøgt.

Lægemidler efter terapeutisk

område

Interaktion

Geometrisk middelændring

(%)

(Mulig mekanisme)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Didanosin / abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Didanosin / lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Zidovudine / abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Zidovudin / lamivudin

Zidovudin 300 mg enkeltdosis

Lamivudin 150 mg enkeltdosis

Lamivudin: AUC

Zidovudin: AUC

Emtricitabin/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Pga. ligheder bør Kivexa ikke

administreres samtidig med andre

cytidin-analoger, så som

emtricitabin.

LÆGEMIDLER MOD INFEKTIONER

Trimethoprim/sulfamethoxazol

(sulfa/trim) / abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig for

Kivexa.

Når samtidig behandling med

sulfa/trim er påkrævet, bør

patienten monitoreres klinisk. Høje

doser af

trimethoprim/sulfamethoxazol til

behandling af

Pneumocystis

jirovecii

pneumoni (PCP) og

toksoplasmose er ikke undersøgt og

bør undgås.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

(sulfa/trim) / lamivudin

(160 mg / 800 mg én gang

daglig i 5 dage / 300 mg

enkeltdosis)

Lamivudin: AUC

40 %

Trimethoprim: AUC

Sulfamethoxazol: AUC

(Hæmning af organisk kation

transportører)

ANTIMYKOTIKA

Rifampicin / abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Risiko for moderat nedsat

plasmakoncentration af

abacavir på grund af induktion

af UGT.

Data er utilstrækkelige; der kan

ikke gives anbefalinger om

dosisjustering.

Rifampicin / lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital / abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Risiko for moderat nedsat

plasmakoncentration af

abacavir på grund af induktion

af UGT.

Data er utilstrækkelige; der kan

ikke gives anbefalinger om

dosisjustering.

Phenobarbital / lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Phenytoin / abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Kan muligvis nedsætte

plasmakoncentrationer for

abacavir i moderat omfang ved

induktion af UGT.

Data er utilstrækkelige; der kan

ikke gives anbefalinger om

dosisjustering.

Monitorer

phenytoinkoncentrationen.

Phenytoin / lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Lægemidler efter terapeutisk

område

Interaktion

Geometrisk middelændring

(%)

(Mulig mekanisme)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIHISTAMINER (HISTAMIN H

1

-RECEPTORANTAGONISTER)

Ranitidin / abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ranitidin / lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Der forventes ikke klinisk

signifikant interaktion.

Ranitidin elimineres kun

delvist via det renale organisk

kation transportsystem.

Cimetidin / abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Cimetidin / lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Der forventes ikke klinisk

signifikant interaktion.

cimetidin elimineres kun

delvist via det renale organisk

kation transportsystem.

CYTOTOKSISKE LÆGEMIDLER

Cladribin/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

In vitro

hæmmer lamivudin

den intracellulære

fosforylering af cladribin,

hvilket kan medføre en

potentiel risiko for manglende

effekt af cladribin, hvis

kombinationen anvendes

klinisk. Nogle kliniske fund

understøtter også en mulig

interaktion mellem lamivudin

og cladribin.

Derfor frarådes samtidig brug af

lamivudin og cladribin (se pkt. 4.4).

OPIOIDER

Methadon / abacavir

(40-90 mg én gang daglig i 14

dage / 600 mg enkeltdosis,

derefter 600 mg 2 gange daglig i

14 dage)

Abacavir: AUC

35 %

Methadon: CL/F

22 %

Dosisjustering af Kivexa ikke

nødvendig.

Dosisjustering af methadon

forventes ikke at være nødvendig

for størsteparten af patienterne. Re-

titrering af methadon kan være

nødvendigt i enkelte tilfælde.

Methadon / lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

RETINOIDER

Retinoid-forbindelser

(f.eks. isotretinoin) / abacavir

Interaktion ikke undersøgt,

men er mulig på grund af

fælles eliminationsvej via

alkoholdehydrogenase.

Data er utilstrækkelige; der kan

ikke gives anbefalinger om

dosisjustering.

Retinoid-forbindelser

(f.eks. isotretinoin) / lamivudin

Ingen interaktionsstudier

Interaktion ikke undersøgt.

Lægemidler efter terapeutisk

område

Interaktion

Geometrisk middelændring

(%)

(Mulig mekanisme)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANDRE

Ethanol / abacavir

(0,7 g/kg enkeltdosis / 600 mg

enkeltdosis)

Abacavir: AUC

41 %

Ethanol: AUC

(Hæmning af

alkoholdehydrogenase).

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ethanol / lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Sorbitol opløsning (3,2 g,

10,2 g, 13,4 g) / lamivudin

Enkelt dosis lamivudin oral

opløsning 300 mg

Lamivudin:

14 %; 32 %; 36 %

Cmax

28 %; 52 %; 55 %.

Undgå så vidt muligt vedvarende

administration af Kivexa sammen

med sorbitolholdige lægemidler

eller andre osmotisk virkende

polyalkoholer eller

monosaccaharidalkoholer (f.eks.

xylitol, mannitol, lactitol, maltitol).

Overvej hyppigere overvågning af

hiv-1 virusmængde, når vedvarende

samtidig administration ikke kan

undgås.

Forkortelser:

= Stigning;

= Fald;

= Ingen signifikant ændring; AUC = Arealet under kurven

koncentration

versus

tid; C

= Maksimal observeret koncentration; CL/F = Tilsyneladende oral clearance.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Overordnet skal data fra dyreforsøg såvel som klinisk erfaring fra gravide medtages i overvejelserne ved

beslutning om, hvorvidt antiretrovirale lægemidler skal anvendes i behandlingen af hiv-infektion hos

gravide for at nedsætte risikoen for vertikal transmission af hiv til den nyfødte.

Dyrestudier med abacavir har vist toksicitet over for det udviklende embryo og foster hos rotter, men ikke

hos kaniner. Dyrestudier med lamivudin har vist en stigning i tidlig fosterdød hos kaniner, men ikke hos

rotter (se pkt. 5.3). De aktive indholdsstoffer i Kivexa kan eventuelt hæmme cellulær DNA-replikation og

abacavir er vist at være carcinogent i dyremodeller (se pkt.5.3). Den kliniske relevans af disse fund kendes

ikke. Der er set tilfælde af transplacental overførsel af abacavir og lamivudin hos mennesker.

Hos gravide kvinder behandlet med abacavir har flere end 800 eksponeringer i første trimester og flere

end 1.000 eksponeringer i andet og tredje trimester ikke indikeret misdannende eller føtale/neonatale

effekter. Hos gravide kvinder behandlet med lamivudin har flere end 1.000 eksponeringer i første

trimester og flere end 1.000 eksponeringer i andet og tredje trimester ikke indikeret misdannende eller

føtale/neonatale effekter. Der foreligger ingen data om anvendelse af Kivexa under graviditet, men

risikoen for misdannelse er usandsynlig hos mennesker baseret på disse data.

Hos patienter, som også er smittet med hepatitis, og som bliver gravide under behandling med et

lægemiddel, der indeholder lamivudin, såsom Kivexa, bør det vurderes, om der er en risiko for recidiv af

hepatitis ved seponering af lamivudin.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist

in vitro

in vivo

, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager

mitokondrieskader. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn,

som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

Amning

Abacavir og dets metabolitter udskilles i mælk hos diegivende rotter. Abacavir udskilles også i humant

mælk.

Baseret på mere end 200 mor/barn-par behandlet for hiv er serumkoncentrationen af lamivudin hos

ammede børn, hvis mor er behandlet for hiv, meget lav (< 4 % af moderens serumkoncentration) og falder

til et ikke-detekterbart niveau når det ammede barn når en alder på 24 uger. Der foreligger ingen data om

sikkerheden af abacavir og lamivudin hos børn under 3 måneder.

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede mødre under ingen omstændigheder ammer

deres børn.

Fertilitet

Dyreforsøg har vist, at hverken abacavir eller lamivudin påvirker fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for Kivexa bør tages i betragtning, når man overvejer

patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen.

Bivirkninger rapporteret for Kivexa svarer til de sikkerhedsprofiler som er kendt for abacavir og

lamivudin, når disse gives som separate lægemidler. For mange af disse bivirkninger er det uklart, om de

er relaterede til den aktive substans, den vide udstrækning af andre lægemidler, der anvendes i

behandlingen af hiv-infektion, eller om de er et resultat af den underliggende sygdomsproces.

En del af de bivirkninger, der er nævnt i tabellen nedenfor, er almindelige hos patienter med

overfølsomhed over for abacavir (kvalme, opkastning, diarré, feber, svær udmatning, udslæt). Derfor skal

patienter, der har et eller flere af disse symptomer, nøje vurderes for at klarlægge, om der er tale om en

overfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4). Der er meget sjældent rapporteret om erythema multiforme,

Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse, hvor overfølsomhed over for abacavir ikke

kunne udelukkes. I disse tilfælde skal behandling med abacavir ophøre permanent.

Tabel over bivirkninger

De bivirkninger, der anses for at kunne relateres til behandlingen, er nævnt nedenfor fordelt efter

organklasser og absolut frekvens. Frekvenser er defineret som: meget almindelig (> 1/10), almindelig (>

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (> 1/1.000 til < 1/100), sjælden (> 1/10.000 til < 1/1.000) og meget

sjælden (< 1/10.000).

Organklasse

Abacavir

Lamivudin

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig:

Neutropeni og

anæmi (begge af og til

alvorlige), trombocytpeni

Meget sjælden:

Ren erytrocyt

aplasi

Immunsystemet

Almindelig:

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Appetitmangel

Meget sjælden:

Laktacidose

Meget sjælden:

Laktacidose

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Hovedpine,

søvnløshed

Meget sjælden:

Tilfælde af

perifer neuropati (eller

paræstesi) er rapporteret

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig:

Hoste, symptomer

fra næse

Mave-tarmkanalen

Almindelig:

Kvalme,

opkastning, diarré

Sjælden:

Pancreatitis er

rapporteret, men kausale

relationer til abacavir

behandling er usikre

Almindelig:

Kvalme,

opkastning, mavesmerter eller –

kramper, diarré

Sjælden:

Stigning i serum

amylase. Tilfælde af pancreatitis

er blevet rapporteret

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Midlertidige

stigninger af leverenzymer

(ASAT, ALAT)

Sjælden:

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt (uden

systemiske reaktioner)

Meget sjælden:

Erythema

multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal

nekrolyse

Almindelig:

Udslæt, hårtab

Sjælden:

angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig:

Artralgi,

muskelforstyrrelser

Sjælden:

Rabdomyolyse

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

Feber, svær

udmatning, træthed

Almindelig:

Træthed,

utilpashed, feber

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed over for abacavir

Tegn og symptomer på denne overfølsomhedsreaktion er anført nedenfor. De er blevet identificeret enten i

kliniske studier eller fra postmarketing overvågning. De symptomer, der er rapporteret

hos mindst 10 %

af patienterne med en overfølsomhedsreaktion, er skrevet med fed skrift.

Næsten alle patienter, som får overfølsomhedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt (sædvanligvis

makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Reaktioner uden udslæt og feber er dog

forekommet. Andre vigtige symptomer omfatter gastrointestinale, respiratoriske eller almene symptomer

som svær udmatning og utilpashed

Hud

Udslæt

(sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt)

Mave-tarmkanalen

Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter

, ulcerationer i

munden

Luftvejene

Åndenød, hoste

, ondt i halsen, akut respiratorisk distress

syndrom, respirationssvigt

Andet

Feber, svær udmatning, utilpashed

, ødem, lymfadenopati,

hypotension, konjunktivitis, anafylaksi

Neurologiske/psykiatriske

Hovedpine

, paræstesi

Hæmatologiske

Lymfopeni

Lever/bugspytkirtel

Forhøjede leverfunktionsprøver

, hepatitis, leversvigt

Skeletmuskulatur

Myalgi

, sjældent myolyse, artralgi, forhøjet kreatinkinase

Urinvejene

Forhøjet kreatinin, nyresvigt

Symptomer relateret til denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat abacavir-behandling, kan

være livstruende og har i sjældne tilfælde været dødelig.

Genoptagelse af behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion resulterer i, at symptomerne

omgående vender tilbage (inden for timer). Denne tilbagevenden af overfølsomhedsreaktionen er som

regel alvorligere end den initiale reaktion og kan indebære livstruende hypotension og død. Tilsvarende

reaktioner er også forekommet i sjældne tilfælde efter genoptagelse af abacavir-behandling hos patienter,

der kun havde ét af kernesymptomerne på overfølsomhed (se ovenfor) forud for ophør med abacavir–

behandling. I meget sjældne tilfælde er overfølsomhedsreaktioner rapporteret hos patienter, der har

genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symptomer på en

overfølsomhedsreaktion (f.eks. patienter, som tidligere ansås for at være abacavir-tolerante).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.

4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune

sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom og autoimmun hepatitis) er også blevet rapporteret i forbindelse

med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan

forekomme mange måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig

CART-behandling er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Frekvensen heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

De data, som ligger til grund for dosering 1 gang daglig til pædiatriske patienter, kommer fra ARROW-

studiet (COL105677), hvor 669 hiv-1-inficerede pædiatriske patienter (fra 12 måneder til ≤ 17 år) fik

abacavir og lamivudin enten 1 eller 2 gange daglig (se pkt. 5.1). Indenfor denne population var der 104

hiv-1-inficerede patienter, der vejede mindst 25 kg, som fik abacavir og lamivudin, givet som Kivexa 1

gang daglig. Hverken ved dosering 1 gang daglig eller 2 gange daglig er der identificeret yderligere

sikkerhedsproblemer hos pædiatriske patienter sammenlignet med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Ud over de beskrevne bivirkninger er ingen specifikke symptomer eller tegn blevet identificeret som følge

af akut overdosis med abacavir eller lamivudin.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på forgiftning (se pkt. 4.8), og

symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan

kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosis, skønt dette ikke er undersøgt. Det vides

ikke, om abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, antivirale midler til behandling af

hiv-infektioner, kombinationstyper. ATC-kode: J05A R02.

Virkningsmekanisme:

Abacavir og lamivudin er NRTI’er og er potente selektive hæmmere af hiv-1 og

hiv-2 (LAV2 og EHO) replikation. Både abacavir og lamivudin bliver metaboliseret sekventielt ved

intracellulære kinaser til de respektive 5’-triphosphater (TP), som er de aktive dele. Lamivudin-TP og

carbovir-TP (den aktive triphosphatform af abacavir) er substrater for og kompetitive hæmmere af hiv

revers transkriptase (RT). Men deres centrale antivirale aktivitet sker ved inkorporering af

monophosphatformen ind i den virale DNA-kæde, resulterende i en kædetermination. Abacavir og

lamivudin triphosphater viser signifikant mindre affinitet for værtscelle-DNA-polymeraser.

Der blev ikke observeret nogen antagonistisk effekt ved lamivudin og andre antiretrovirale lægemidler

in

vitro

(lægemidler testet: abacavir, didanosin, nevirapin og ziduvodin). I cellekulturer blev abacavirs

antivirale aktivitet ikke antagoniseret ved kombination med nukleosid revers transkriptasehæmmerne

(NRTI’er) didanosin, emtricitabin, stavudin, tenofovir eller zidovudin, non-nukleosid revers

transkriptasehæmmeren (NNRTI) nevirapin eller proteasehæmmeren (PI) amprenavir.

Antiviral

in vitro

-aktivitet

Både abacavir og lamivudin er vist at hæmme replikation af laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv

i en række celletyper, herunder transformerede T-cellelinjer, linjer stammende fra monocytter/makrofager

og primærkulturer af aktiverede perifere blodlymfocytter (PBLs) og monocytter/makrofager. Den

lægemiddelkoncentration, der var nødvendig for at påvirke viral replikation med 50 % (EC

) eller opnå

50 % hæmmende koncentration (IC

), varierede afhængigt af virus og værtscelletype.

Den gennemsnitlige EC

for abacavir mod laboratoriestammer af hiv-1-IIIB og hiv-1-HXB2 lå i

intervallet 1,4 - 5,8

M. Medianen eller de gennemsnitlige EC

-værdier for lamivudin mod

laboratoriestammer af hiv-1 lå i intervallet 0,007 - 2,3

M. Den gennemsnitlige EC

laboratoriestammer af hiv-2 (LAV2 og EHO) lå i intervallet 1,57 - 7,5

M for abacavir og 0,16 - 0,51

for lamivudin.

-værdier for abacavir mod gruppe M hiv-1-subtyper (A-G) lå i intervallet 0,002 - 1,179

M, mod

gruppe O i intervallet 0,022 - 1,21

M og mod hiv-2-isolater i intervallet 0,024 - 0,49

M. For lamivudin

lå EC

-værdierne mod hiv-1-subtyper (A-G) i intervallet 0,001 - 0,170

M, mod gruppe O i intervallet

0,030 - 0,160

M og mod hiv-2-isolater i intervallet 0,002 - 0,120

M i perifere mononukleære blodceller.

Baseline-hiv-1-prøver fra behandlingsnaive forsøgspersoner uden aminosyre-substitutioner relateret til

resistens er evalueret ved brug af enten ”multi-cycle” Virco Antivirogram™ assay (n=92 fra COL40263)

eller ”single-cycle” Monogram Biosciences PhenoSense™ assay (n=138 fra ESS30009). Disse gav

medianværdier for EC

for abacavir på henholdsvis 0,912

M (interval: 0,493 - 5,017

M) og 1,26 µM

(interval: 0,72 - 1,91

M), og medianværdier for EC

for lamivudin på henholdsvis 0,429

M (interval:

0,200 - 2,007

M) og 2,38

M (interval: 1,37 - 3,68

Analyser af fænotypisk følsomhed af kliniske isolater fra antiretroviral-naive patienter med gruppe M hiv-

1, non-B subtyper i tre studier har for hvert studie vist, at alle vira var fuldt følsomme over for både

abacavir og lamivudin: ét studie af 104 isolater, som inkluderede subtype A og A1 (n=26), C (n=1), D

(n=66) og de cirkulerende rekombinante former (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) og en kompleks inter-

subtype rekombinant_cpx (n=1), et andet studie af 18 isolater, herunder subtype G (n=14) og CRF_AG

(n=4) fra Nigeria samt et tredje studie af seks isolater (n=4 CRF_AG, n=1 A og n=1 ubestemt) fra Abidjan

(Côte d'Ivoire).

Hiv-1-isolater (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; og subtype C eller CRF_AC, n=13) fra 37

ubehandlede patienter i Afrika og Asien var følsomme over for abacavir (IC

< 2,5-gange ændring), og

lamivudin (IC

< 3,0-gange ændring), med undtagelse af to CRF02_AG-isolater med på 2,9- and 3,4-

gange ændring for abacavir. Gruppe O-isolater fra antiviral-naive patienter testet for lamivudin-aktivitet

var meget følsomme.

Kombinationen af abacavir og lamivudin har i cellekulturer demonstreret antiviral aktivitet mod non-

subtype B-isolater og hiv-2-isolater med samme antivirale aktivitet som for subtype B-isolater.

Resistens

In vivo-resistens

Abacavir-resistente isolater af hiv-1 er blevet selekteret

in vitro

i vildtype-stammer af hiv-1 (HXB2) og er

associeret med specifikke genotypiske ændringer i RT-codonregionen (codon M184V, K65R, L74V og

Y115). Selektion for M184V-mutation forekom først og resulterede i en fordobling af IC

. Fortsat

tilførsel af øget lægemiddelkoncentration resulterede i selektion af dobbelt RT-mutanter 65R/184V og

74V/184V eller tredobbelt RT-mutant 74V/115Y/184V. To mutationer gav en ændring på 7-8 gange i

abacavirs følsomhed, og kombinationer af tre mutationer var nødvendig for at give mere end en 8 gange

ændring i følsomhed. Tilførsel af det zidovudin-resistente kliniske isolat RTMC resulterede også i

selektion af 184V-mutationen.

Hiv-1-resistens over for lamivudin involverer udviklingen af M1841- eller, hvad der er mere almindeligt,

M184V-aminosyreændringer tæt ved den aktive del af viral RT. Tilførsel af hiv-1 (HXB2) under

tilstedeværelse af øgede 3TC-koncentrationer resulterede i høje niveauer (> 100 til > 500 gange) af

lamivudin-resistente vira, og RT M184I- eller V-mutation blev hurtigt selekteret. IC

for vildtype HXB2

er 0,24 - 0,6

M, mens IC

for M184V med HXB2 er > 100 til 500

Antiviral behandling efter genotype/fænotype resistens

In vivo-resistens (behandlingsnaive patienter)

M184V- eller M1841-varianter opstår hos hiv-1-positive patienter, der behandles med lamivudin-holdige

antiretroviraler.

Isolater fra patienter, som har haft virologisk svigt under en behandling med abacavir i pivotale kliniske

studier, viste i de fleste tilfælde enten ingen NRTI-relaterede ændringer i forhold til baseline (45 %) eller

kun M184V- eller M1841-mutationer (45 %). Den generelle forekomst af M184V eller M1841 var høj (54

%). Mindre almindelige var mutationerne L74V (5 %), K65R (1 %) og Y115F (1 %) (se tabel nedenfor).

Når zidovudin inkluderes i behandlingen med abacavir, reduceres forekomsten af L74V- og K65R-

mutationerne (med zidovudin: 0/40, uden zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abacavir +

Combivir

1

Abacavir +

lamivudin +

NNRTI

Abacavir +

lamivudin + PI

(eller

PI/ritonavir)

I alt

Antal

forsøgspersoner

1.094

2285

Antal virologiske

svigt

Antal genotyper i

behandling

40 (100 %)

51 (100 %)

41 (100 %)

232 (100 %)

K65R

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

2 (4 %)

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAM’er

3

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

Combivir er en fastdosiskombination af lamivudin og zidovudin

Omfatter tre ikke-virologiske svigt og fire ubekræftede, virologiske svigt

Antal forsøgspersoner med ≥1 thymidinanaloge mutationer (TAM’er)

TAM’er kan opstå, når thymidinanaloger anvendes sammen med abacavir. I en metaanalyse med seks

kliniske studier sås ingen TAM’er i behandlingsregimerne med abacavir uden zidovudin (0/127), men der

blev påvist TAM’er i behandlingsregimerne indeholdende abacavir og thymidinanalogen zidovudin

(22/86, 26 %).

In vivo-resistens (tidligere behandlede patienter)

M184V- eller M1841-varianterne opstår hos hiv-1-positive patienter, der er behandlet med lamivudin-

holdige antiretroviraler og giver høj resistens over for lamivudin. Ved fremkomst af M184V tyder

in vitro-

data på, at lamivudin stadig har antiretroviral aktivitet (formentlig på grund af svækkede vira). Den

kliniske relevans af disse fund er ikke fastslået. De tilgængelige kliniske data er meget begrænsede og

udelukker konklusioner. Behandling med andre NRTI’er vil under alle omstændigheder være at

foretrække frem for at fortsætte behandling med lamivudin. Ved fremkomst af M184V-mutationer bør

man kun overveje at fortsætte med lamivudin i de tilfælde, hvor der ikke længere er andre virksomme

NRTI’er.

Der er påvist klinisk signifikant reduktion af følsomhed over for abacavir i kliniske isolater fra patienter

med ukontrolleret virusreplikation, som tidligere er behandlet med, og nu er resistente over for, andre

nukleosidinhibitorer. I en metaanalyse med fem kliniske studier, blev ABC tilføjet for at intensivere

behandlingen. 123 (74 %) ud af de 166 forsøgspersoner havde M184V/I, 50 (30 %) havde T215Y/F, 45

(27 %) havde M4IL, 30 (18 %) havde K70R og 25 (15 %) havde D67N. K65R blev ikke fundet, og L74V

og Y115F forekom sjældent (≤ 3 %). Den logistiske regressionsmodel for den prædiktive værdi af

genotype (justeret for baseline-plasma-hiv-1-RNA [vRNA], CD4+-celletal, antal og varighed af tidligere

antiretrovirale behandlinger) viste, at tilstedeværelsen af 3 eller flere NRTI-resistens-forbundne

mutationer var forbundet med nedsat respons i uge 4 (p = 0,015) eller 4 eller flere mutationer ved median

uge 24 (p ≤ 0,012). Ydermere kan 69-indsættelseskomplekset eller Q151M-mutationen, sædvanligvis

fundet i kombination med A62V, V751, F77L og F116Y, forårsage et højt niveau af resistens over for

abacavir.

Revers transkriptase-

mutation ved baseline

Uge 4

(n = 166)

n

Median ændring vRNA

(log

10

c/ml)

Procent med < 400 pr. ml

vRNA

Ingen

-0,96

40 %

M184V alene

-0,74

64 %

En NRTI-mutation

-0,72

65 %

To NRTI-forbundne

mutationer

-0,82

32 %

Tre NRTI-forbundne

mutationer

-0,30

Fire eller flere NRTI-

forbundne mutationer

-0,07

11 %

Fænotyperesistens og krydsresistens

Fænotyperesistens over for abacavir kræver M184V med mindst en anden abacavir-mutation eller M184V

med flere TAM’er. Fænotypisk krydsresistens over for andre NRTI’er med kun M184V- eller M1841-

mulationen er begrænset. Zidovudin, didanosin, stavudin og tenofovir fastholder deres antiretrovirale

aktiviteter mod sådanne hiv-1-varianter. Tilstedeværelsen af M184V sammen med K65R giver mulighed

for krydsresistens mellem abacavir, tenofovir, didanosin og lamivudin. Ligeledes kan tilstedeværelsen af

M184V sammen med L74V være årsag til krydsresistens mellem abacavir, didanosin og lamivudin.

Tilstedeværelsen af M184V sammen med Y115F kan være årsag til krydsresistens mellem abacavir og

lamivudin. Let tilgængelige algoritmer til bedømmelse af genotypisk lægemiddelresistens og kommercielt

tilgængelige resistenstest har fastsat kliniske ”cut offs” for reduceret aktivitet af abacavir og lamivudin

som separate lægemidler. Disse forudsiger følsomhed, delvis følsomhed eller resistens baseret på enten

direkte målinger af følsomheden eller ved beregning af fænotypen for hiv-1-resistens ud fra den virale

genotype. Gældende resistens-algoritmer kan vejlede om hensigtsmæssig anvendelse af abacavir og

lamivudin.

Krydsresistens mellem abacavir eller lamivudin og antiretroviraler fra andre grupper, f.eks. PI’er eller

NNRTI’er, er usandsynlig.

Kliniske erfaringer

Klinisk erfaring med kombination af abacavir og lamivudin som et én gang daglig regime er primært

baseret på fire studier med behandlingsnaive forsøgspersoner, CNA30021, EPZ104057 (HEAT-studiet),

ACTG5202 og CNA109586 (ASSERT-studiet) samt to studier med behandlingserfarne forsøgspersoner,

CAL30001 og ESS30008.

Behandlingsnaive patienter

Kombinationen af abacavir og lamivudin som et én gang dagligt regime er støttet af et 48 ugers

multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie (CNA30021) med 770 hiv-inficerede, behandlingsnaive

voksne. Disse var primært asymptomatiske hiv-inficerede patienter (CDC-stadie A). De blev randomiseret

til at få enten abacavir (ABC) 600 mg én gang daglig eller 300 mg 2 gange daglig i kombination med

lamivudin 300 mg én gang daglig og efavirenz 600 mg én gang daglig. Resultaterne er sammenfattet i

undergrupper i tabellen nedenfor:

Effektudbytte ved uge 48 i CNA30021 ved baseline-hiv-1-RNA og CD4-kategorier (ITTe TLOVR

ART-naive patienter).

ABC en/dag

+3TC+EFV

(n=384)

ABC to/dag +3TC+EFV

(n=386)

ITT-E population

TLOVR analyse

Andel med hiv-1-RNA <50 kopier/ml

Alle forsøgspersoner

253/384 (66 %)

261/386 (68 %)

Baseline-RNA-kategori

<100,000 kopier/ml

141/217 (65 %)

145/217 (67 %)

Baseline-RNA-kategori ≥ 100,000

kopier/ml

112/167 (67 %)

116/169 (69 %)

Baseline-CD4-kategori < 50

3/6 (50 %)

4/6 (67 %)

Baseline-CD4-kategori 50-100

21/40 (53 %)

23/37 (62 %)

Baseline-CD4-kategori 101-200

57/ 85 (67 %)

43/67 (64 %)

Baseline-CD4-kategori 201-350

101/143 (71 %)

114/170 (67 %)

Baseline-CD4-kategori > 350

71/109 (65 %)

76/105 (72 %)

> 1 log-reduktion i hiv-RNA eller

< 50 kopier/ml

Alle patienter

372/384 (97 %)

373/386 (97 %)

Ensartet klinisk succes (punktestimat for behandlingsforskel: 1,7; 95 % CI: -8,4; 4,9) blev observeret for

begge regimer. Ud fra disse resultater kan det konkluderes med 95 % konfidens, at den sande forskel ikke

er større end 8,4 % til fordel for to gange daglig regimet. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til

at drage en overordnet konklusion om non-inferioritet af abacavir én gang daglig over for abacavir 2

gange daglig.

Der var en lav, ensartet virusbyrde (udgangsværdi > 50 kopier/ml) i både én gang daglig og to gange

daglig behandlingsgrupperne (henholdsvis 10 % og 8 %). I den lille sample størrelse for genotypeanalyse

var der en tendens mod en større frekvens af NRTI-associerede mutationer i én gang daglig

versus

gange daglig abacavir regimet. Ingen holdbar konklusion kunne drages ud fra de begrænsede data fra dette

studie.

Der er modstridende data i nogle sammenlignende studier med Kivexa (

HEAT, ACTG5202 og ASSERT

EPZ104057 (HEAT-studiet) var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenter-studie,

der forløb over 96 uger. Dette studie havde som primært formål at evaluere den relative effekt af

abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg),

begge administreret en gang daglig i kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) hos

hiv-inficerede, behandlingsnaive voksne. Den primære effektanalyse blev foretaget ved uge 48 med

fortsættelse af studieforløbet indtil uge 96 og demonstrerede non-inferioritet. Resultaterne er sammenfattet

nedenfor:

Virologisk respons baseret på plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml ved uge 48

ITT-eksponeret population, ”Missing = Failure switch” inkluderet

Virologisk respons

ABC/3TC + LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Uge 48

Uge 96

Uge 48

Uge 96

Overordnet respons

(stratificeret ved baseline-hiv-

1-RNA)

231/343

(68 %)

205/343

(60 %)

232/345

(67 %)

200/345

(58 %)

Respons ved baseline-hiv-1-

RNA < 100.000 kopier/ml

134/188

(71 %)

118/188

(63 %)

141/205

(69 %)

119/205

(58 %)

Respons ved baseline-hiv-1-

RNA ≥ 100.000 kopier/ml

97/155

(63 %)

87/155

(56 %)

91/140

(65 %)

81/140

(58 %)

Samme virologiske respons blev set ved begge behandlingsregimer (punktestimat for behandlingsforskel

ved uge 48: 0,39 %; 95 % CI: -6,63; 7,40).

Studiet ACTG5202 var et multicenter, randomiseret, sammenlignende studie af dobbeltblindet

abacavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med open-label efavirenz eller

atazanavir/ritonavir hos behandlingsnaive patienter inficerede med hiv-1. Patienterne blev stratificeret ved

en screening baseret på plasmaniveau af hiv-1-RNA på < 100.000 kopier /ml og ≥ 100.000 kopier/ml.

En interimanalyse af data fra ACTG5202 afslørede, at abacavir/lamivudin var associeret med en statistisk

signifikant højere risiko for virologisk svigt sammenlignet med emtricitabin/tenofovir (defineret som

virusbyrde

> 1.000 kopier/ml ved eller efter 16 uger og før 24 uger eller hiv-RNA-niveau > 200 kopier/ml

ved eller efter 24 uger) hos patienter med en virusbyrde ≥ 100.000 kopier/ml ved screening (estimeret

risikoratio: 2,33; 95 % CI: 1,46; 3,72; p=0,0003). Komiteen til overvågning af datasikkerhed (DSMB)

anbefalede, at det på baggrund af de observerede effektforskelle blev overvejet at ændre i

behandlingsregimet for alle patienter i gruppen med høj virusbyrde. Patienter i gruppen med lav

virusbyrde forblev blindede og deltog fortsat i studiet.

Analyse af data fra patienter i gruppen med lav virusbyrde viste ingen påviselig forskel mellem nukleosid

backbones hos andelen af patienter, der ikke havde virologisk svigt ved uge 96.

Resultaterne er vist nedenfor:

88,3 % i ABC/3TC-gruppen

versus

90,3 % i TDF/FTC-gruppen; begge grupper blev samtidig

behandlet med atazanavir/ritonavir som tredje lægemiddel. Behandlingsforskel -2,0 % (95 % CI: -

7,5 %; 3,4 %).

87,4 % i ABC/3TC-gruppen

versus

90,3 % i TDF/FTC-gruppen, begge grupper blev samtidig

behandlet med efavirenz som tredje lægemiddel. Behandlingsforskel -1,8 % (95 % CI: -7,5 %; 3,9

Studiet CNA109586 (ASSERT-studiet) var et multicenter, open-label, randomiseret studie af

abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg),

begge administreret én gang daglig i kombination med efavirenz (EFV, 600 mg) hos antiretroviralterapi-

(ART)-naive, HLA-B*5701-negative, hiv-1-inficerede voksne patienter. De virologiske resultater er

sammenfattet i tabellen nedenfor:

Virologisk respons ved uge 48. ITT-eksponeret population < 50 kopier/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV

(N = 192)

TDF/FTC + EFV

(N = 193)

Overordnet respons

114/192

(59 %)

137/193

(71 %)

Respons ved baseline-hiv-1-

RNA < 100.000 kopier/ml

61/95

(64 %)

62/83

(75 %)

Respons ved baseline-hiv-1-

RNA ≥ 100.000 kopier/ml

53/97

(55 %)

75/110

(68 %)

Ved uge 48 blev et lavere virologisk respons observeret for ABC/3TC sammenlignet med TDF/FTC

(punktestimat for behandlingsforskel: 11,6 %; 95 % CI: 2,2; 21,1).

Behandlingserfarne patienter

Data fra to studier, CAL30001 og ESS30008, demonstrerede, at den virologiske virkning af Kivexa én

gang daglig var den samme som af abacavir 300 mg 2 gange daglig plus lamivudin 300 mg én gang daglig

eller 150 mg 2 gange daglig hos behandlingserfarne patienter.

I studiet CAL30001 blev 182 tidligere behandlede patienter med virologisk svigt randomiseret, og de fik

enten Kivexa én gang daglig eller abacavir 300 mg 2 gange daglig plus lamivudin 300 mg én gang daglig,

begge i kombination med tenofovir og en PI eller en NNRTI i 48 uger. Ensartede reduktioner i hiv-1-RNA

målt som det gennemsnitlige areal under kurven minus baseline blev observeret, hvilket indikerer, at

Kivexa-gruppen var non-inferiør over for gruppen med abacavir plus lamivudin 2 gange daglig (A

AUCMB

henholdsvis -1,65 log

kopier/ml

versus

-1,83 log

kopier/ml, 95 % CI: -0,13; 0,38). Forholdet mellem

hiv-1-RNA

50 kopier/ml (50 %

versus

47 %) og

400 kopier/ml (54 %

versus

57 %) ved uge 48 var

ligeledes ensartet i hver gruppe (ITT population). Da der imidlertid kun var moderat erfarne patienter

inkluderet i dette studie, med en uligevægt i baseline virusbyrde mellem armene, skal disse resultater

tolkes med forsigtighed.

I studiet ESS30008 blev 260 patienter, med virologisk suppression på et ”first line” behandlingsregime

bestående af abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg begge givet 2 gange daglig og en PI eller NNRTI,

randomiseret til at fortsætte dette regime eller at skifte til Kivexa plus PI eller NNRT i 48 uger.

Resultaterne ved uge 48 indikerede, at Kivexa-gruppen kunne associeres med et ensartet virologisk udfald

(non-inferiør) sammenlignet med abacavir plus lamivudin gruppen baseret på forholdet mellem individer

med hiv-1-RNA

50 kopier/ml (henholdsvis 90 % og 85 %, 95 % CI: -2,7; 13,5).

En genotypisk sensitivitetsscore (GSS) for kombination af abacavir og lamivudin er ikke fastlagt af

indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Tabellen viser andelen af behandlingserfarne patienter i CAL30001-studiet med hiv-RNA < 50 kopier/ml

ved uge 48 opdelt efter genotypisk sensitivitetsscore ved optimeret baggrundsbehandling (OBT).

Behandlingsresponset blev også evalueret i forhold til antallet af "major IAS-USA-definerede mutationer

rettet mod abacavir eller lamivudin" og "multi-NRTI-resistens-associerede mutationer" ved baseline. GSS

blev skaffet fra Monogramrapporter, hvor følsomme vira er tildelt værdierne ‘1-4’ baseret på antallet af

lægemidler i regimet, og vira med nedsat følsomhed er tildelt værdien ‘0’. Genotypisk sensitivitetsscore

ved baseline kunne ikke skaffes for alle patienter. Andelen af patienter i CAL30001 med GSS-score på <

2 eller

2 og suppression til < 50 kopier/ml ved uge 48 var sammenlignelige i de 2 behandlingsarme,

abacavir én gang daglig og abacavir 2 gange daglig.

Andel af patienter i CAL30001 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk sensitivitetsscore i

OBT og antal mutationer ved baseline

ABC / 3TC FDC 1 x dgl.

(n=94)

Antal baseline-mutationer

ABC 2 x dgl.

+3TC 1 x

dgl.

(n=88)

GSS i OBT

Alle

Alle

2

10/24 (42 %)

3/24 (13 %)

7/24 (29 %)

12/26 (46 %)

> 2

29/56 (52 %)

21/56 (38 %)

8/56 (14 %)

27/56 (48 %)

Ikke kendt

8/14 (57 %)

6/14 (43 %)

2/14 (14 %)

2/6 (33 %)

Alle

47/94 (50 %)

30/94 (32 %)

17/94 (18 %)

41/88 (47 %)

Major IAS-USA definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin og multi-NRTI-resistens-associerede

mutationer

For studierne CNA109586 (ASSERT) og CNA30021 hos behandlingsnaive patienter blev genotype-data

kun opnået for en undergruppe af patienterne ved screening eller ved baseline, samt for de patienter, der

faldt indenfor kriterierne for virologisk svigt. Delmængden af data, der er tilgængelig fra denne

undergruppe af patienter fra studiet CNA30021, er listet nedenfor, men skal tolkes med forsigtighed.

Bestemmelse af lægemiddelfølsomhed blev udført for hver patients virale genotype ved hjælp af ANRS

2009 hiv-1-genotypiske algoritme for lægemiddelresistens. Hvert følsomt lægemiddel i regimet blev

tildelt en score på 1, og lægemidler, hvor ANRS-algoritmen forudsagde resistens, blev tildelt værdien ‘0’.

Andel af patienter i CNA30021 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk sensitivitetsscore i

OBT og antal mutationer ved baseline

ABC 1 x dgl. + 3TC 1 x dgl. + EFV 1 x dgl.

(N=384)

Antal baseline-mutationer

ABC 2 x dgl.+

3TC 1 x dgl. +

EFV 1 x dgl.

(N=386)

GSS i OBT

Alle

Alle

2

2/6 (33 %)

2/6 (33 %)

3/6 (50 %)

> 2

58/119 (49 %)

57/119 (48 %)

1/119 (< 1 %)

57/114 (50 %)

Alle

60/125 (48 %)

59/125 (47 %)

1/125 (< 1 %)

60/120 (50 %)

Major IAS-USA (dec 2009) definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin

Pædiatrisk population

Indenfor rammerne af et randomiseret, kontrolleret multicenterstudie med hiv-inficerede pædiatriske

patienter blev der foretaget en sammenligning af dosering 1 gang daglig

versus

2 gange daglig af abacavir

og lamivudin. I ARROW-studiet (COL105677) blev 1.206 pædiatriske patienter i alderen fra 3 måneder til

17 år doseret i henhold til deres vægt, på basis af dosisanbefalingerne fra WHO’s behandlingsguidelines

Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006

Efter 36 uger på abacavir og lamivudin doseret 2 gange daglig blev 669 kvalificerede patienter

randomiseret til enten at fortsætte med dosering 2 gange daglig eller skifte til dosering 1 gang daglig med

abacavir og lamivudin i mindst 96 uger yderligere. Indenfor denne population var der 104 patienter, der

vejede mindst 25 kg, som fik 600 mg abacavir og 300 mg lamivudin givet 1 gang daglig som Kivexa med

en median behandlingsvarighed på 596 dage.

Blandt de 669 randomiserede patienter (alder fra 12 måneder til ≤ 17 år) blev det påvist, at gruppen, som

fik abacavir/lamivudin 1 gang daglig, var non-inferior til gruppen doseret 2 gange daglig, i henhold til den

præ-definerede non-inferioritetsmargen på -12 %, for det primære endepunkt på < 80 c/ml ved uge 48

såvel som ved uge 96 (sekundært endepunkt). Alle andre testede grænseværdier (< 200c/ml, < 400 c/ml,

< 1000 c/ml) faldt ligeledes inden for denne non-inferioritetsmargen. Subgruppe-analyse for heterogenitet

af dosering 1 gang daglig

versus

2 gange daglig viste ingen signifikant effekt af køn, alder eller

virusbelastning ved randomisering. Konklusionerne understøtter non-inferioritet uanset analysemetode.

Blandt de 104 patienter, som fik Kivexa, inklusive dem, der vejede mellem 40 kg og 25 kg, sås samme

niveau af viral suppression.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fastdosiskombinationstabletten af abacavir/lamivudin (FDC) er vist at være bioækvivalent med lamivudin

og abacavir administreret separat. Dette blev demonstreret i en enkeltdosis, 3-vejs

overkrydsningsbioækvivalensstudie med FDC (fastende)

versus

2 x 300 mg abacavir-tabletter plus 2 x 150

mg lamivudin-tabletter (fastende) mod FDC givet med et måltid med højt fedtindhold til raske frivillige

(n=30). I det fastende stadie var der ingen signifikant forskel på graden af absorption, målt som arealet

under plasmakoncentrationskurven (AUC) og maksimal serumkoncentration (C

), for hver komponent.

Der blev heller ikke observeret klinisk signifikant effekt af fødeindtagelse ved indgift af FDC til fastende

eller med fødeindtagelse. Disse resultater indikerer, at FDC kan tages med eller uden mad. De

farmakokinetiske egenskaber for lamivudin og abacavir er beskrevet nedenfor.

Absorption

Abacavir og lamivudin absorberes hurtigt og godt fra mave-tarmkanalen efter oral administration. Den

absolutte biotilgængelighed af oral abacavir og lamivudin hos voksne er henholdsvis omkring 83 % og 80-

85 %. Efter oral administration er gennemsnitstiden (t

) for at opnå maksimal serumkoncentration (C

omkring 1,5 time og 1,0 time for henholdsvis abacavir og lamivudin. Efterfølgende en enkeltdosis af 600

mg abacavir er (CV) C

4,26 µg/ml (28 %) og (CV) AUC

er 11,95 µg · t/ml (21 %). Efterfølgende

flerdosis oral administration af lamivudin 300 mg én gang daglig i syv dage er (CV) steady state C

2,04

µg/ml (26 %) og (CV) AUC

er 8,87 µg · t/ml (21 %).

Distribution

Intravenøse studier med abacavir og lamivudin viste, at det gennemsnitlige fordelingsvolumen er

henholdsvis 0,8 og 1,3 l/kg.

In vitro-

studier for plasmaproteinbinding indikerer, at abacavir kun i

begrænset til moderat omfang (~ 49 %) bindes til humane plasmaproteiner ved terapeutiske

koncentrationer. Lamivudin udviser lineær farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med

begrænset binding til plasmaprotein

in vitro

(< 36 %). Dette indikerer en lille sandsynlighed for

interaktioner med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding.

Data viser, at abacavir og lamivudin penetrerer centralnervesystemet (CNS) og når ud i

cerebrospinalvæsken (CSF). Studier med abacavir demonstrerer et fordelingsforhold mellem CSF og

plasma AUC på mellem 30 % og 44 %. De observerede værdier for maksimale plasmakoncentrationer er 9

gange større end IC

for abacavir, som er 0,08

g/ml eller 0,26

M, når der gives 600 mg abacavir 2

gange daglig. Den gennemsnitlige fordeling af CSF/serum lamivudin koncentrationer 2-4 timer efter oral

administration var ca. 12 %. Det sande omfang af CNS penetrationen for lamivudin og dets

sammenhængen med klinisk effekt er ukendt.

Biotransformation

Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den administrerede dosis udskilles

uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved hjælp af

alkoholdehydrogenase og glukuronidering til dannelse af 5

-carboxylsyre og 5

-glucuronid, som udgør ca.

66 % af den administrerede dosis. Disse metabolitter udskilles i urinen.

Metabolismen af lamivudin sker ved en mindre elimination. Lamivudin udskilles hovedsageligt

uomdannet ved renal ekskretion. Sandsynligheden for metaboliske interaktioner mellem lamivudin og

andre lægemidler er lav på grund af begrænset levermetabolisme (5-10 %) og lav plasmaproteinbinding.

Elimination

Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Efter multiple orale doser af abacavir 300

mg 2 gange daglig er der ingen betydende akkumulering af abacavir. Elimination af abacavir sker via

hepatisk metabolisme med efterfølgende udskillelse af metabolitterne primært i urinen. Metabolitter og

uomdannet abacavir i urinen udgør ca. 83 % af den administrerede dosis abacavir. Resten elimineres i

fæces.

Den observerede halveringstid for lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige systemiske clearance af

lamivudin er omkring 0,32 l/t/kg, hovedsageligt ved renal clearance (> 70 %) via det organisk kationiske

transportsystem. Undersøgelser af patienter med nedsat nyrefunktion viser, at elimination af lamivudin

påvirkes ved nyreinsufficiens. Kivexa anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på

< 50 ml/min, da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Intracellulær farmakokinetik

I et studie af 20 hiv-inficerede patienter, der fik abacavir 300 mg 2 gange daglig, med kun én 300 mg

dosis indtaget før prøveudtagning efter 24 timer, var den geometriske gennemsnitlige carbovir-TP

intracellulære halveringstid 20,6 timer sammenlignet med den geometriske gennemsnitlige abacavir

plasmahalveringstid i dette studie på 2,6 timer. I et ”crossover-studie” med 27 hiv-inficerede patienter

fandt man en højere intracellulær eksponering af carbovir-TP ved behandling med 600 mg abacavir én

gang daglig (AUC

24,ss

+ 32 %, C

max24,ss

+ 99 % og C

trough

+ 18 %) sammenlignet med behandling med

300 mg 2 gange daglig. Hos patienter der får lamivudin 300 mg én gang daglig, er den terminale

intracellulære halveringstid for lamivudin-TP forlænget med 16-19 timer, sammenlignet med en

lamivudin plasmahalveringstid på 5-7 timer. I et ”crossover-studie” med 60 raske frivillige fandt man

identiske intracellulære lamivudin-TP farmakokinetiske parametre (AUC

24,ss

og C

max24,ss

) eller lavere

værdier (C

trough

– 24 %) ved behandling med lamivudin 300 mg én gang daglig sammenlignet med

behandling med lamivudin 150 mg 2 gange daglig. Disse data støtter brugen af lamivudin 300 mg og

abacavir 600 mg én gang daglig til behandling af hiv-inficerede patienter. Derudover er effekten og

sikkerheden af denne kombination, givet én gang daglig, blevet demonstreret i et pivotalt klinisk studie

(CNA30021 – se Klinisk erfaring).

Særlige patientpopulationer

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetiske data foreligger separat for abacavir og lamivudin.

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Abacavirs farmakokinetik er blevet undersøgt hos patienter med

let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik en enkelt dosis på 600 mg; den mediane (intervel)

AUC var 24,1 (10,4 - 54,8) mikrog∙time/ml. Resultaterne viste, at AUC for abacavir i gennemsnit (90 %

CI) steg 1,89 gange (1,32 - 2,70), og abacavirs halveringstid steg 1,58 gange (1,22 - 2,04). En definitiv

anbefaling for dosisreduktion til patienter med let nedsat leverfunktion kan ikke gives på grund af en

betydelig variation i eksponeringen af abacavir.

Data indhentet hos patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion viser at lamivudins farmakokinetik

ikke er signifikant påvirket af nedsat leverfunktion.

Baseret på data for abacavir, anbefales Kivexa ikke til patienter med moderat til svært nedsat

leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske data er alene tilgængelige for abacavir og lamivudin. Abacavir metaboliseres primært i

leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen. Farmakokinetikken af abacavir hos patienter

med nyresvigt svarer til den hos patienter med normal nyrefunktion. Studier med lamivudin viser at

plasmakoncentrationer (AUC) øges hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af nedsat clearance.

Kivexa anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på < 50 ml/min, da nødvendig dosisjustering

ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Ældre

Ingen farmakokinetiske data er tilgængelige for patienter over 65 år.

Børn

Orale formuleringer af abacavir absorberes godt og hurtigt, når det administreres til børn. Pædiatriske

farmakokinetiske studier har vist, at administration 1 gang daglig giver et AUC

ækvivalent til

administration 2 gange daglig for både oral opløsning og tabletter, når den totale daglige dosis var den

samme.

Den absolutte biotilgængelighed af lamivudin (ca. 58-66 %) var lavere og mere variabel hos pædiatriske

patienter under 12 år. I pædiatriske farmakokinetiske studier blev det dog vist, at tabletformuleringer, som

blev administreret 1 gang daglig, gav en AUC

, som var ækvivalent til AUC

ved administration 2 gange

daglig, når den totale daglige dosis var den samme.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Med undtagelse af en negativ

in vivo

rotte-micronucleus-test er der ingen tilgængelige data for effekten af

kombinationen mellem abacavir og lamivudin i dyr.

Mutagenitet og karcinogenicitet

Hverken abacavir eller lamivudin var mutagene i bakterieforsøg, men i analogi med andre

nukleosidanaloger hæmmer de cellulær DNA-replikation i

in vitro

test med celler fra pattedyr, såsom i

lymfetesten udført på mus. Resultaterne af en

in vivo

rotte micronucleustest med abacavir og lamivudin i

kombination var negative.

Lamivudin var ikke genotoksisk

in vivo

ved doser, der medførte plasmakoncentrationer op til 40-50 gange

højere end kliniske plasmakoncentrationer. Abacavir har et svagt potentiale for at forårsage

kromosomskader

in vitro

in vivo

ved høje testkoncentrationer.

Det karcinogene potentiale af en kombination af abacavir og lamivudin er ikke blevet testet. Ved

langtidskarcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus viste lamivudin intet karcinogent potentiale.

Karcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter af oralt administreret abacavir viste en stigning i

forekomsten af ond- og godartede tumorer. Ondartede tumorer opstod i forhudskirtlen hos hannerne og i

clitoriskirtlen hos hunnerne hos begge arter, og hos rotter i skjoldbruskkirtlen hos hanner og i leveren,

urinblæren, lymfekirtler og i underhuden hos hunner.

Størstedelen af tumorerne opstod ved den højeste dosis af abacavir på 330 mg/kg/dag hos mus og 600

mg/kg/dag hos rotter. Tumorer i forhudskirtlen opstod dog ved en dosis på 110 mg/kg hos mus. Den

systemiske eksponering, hvor der ikke var nogen effekt hos mus og rotter, svarede til 3 og 7 gange den

systemiske eksponering hos mennesker under behandling. Så længe den kliniske relevans af disse fund er

ukendt, indikerer disse data, at den karcinogene risiko hos mennesker opvejes af de potentielle kliniske

fordele.

Toksicitet ved gentagen dosering

I non-kliniske toksikologiske undersøgelser blev det påvist, at behandling med abacavir øgede

levervægten hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske studier er der ingen

tegn på, at abacavir skulle være hepatotoksisk. Desuden er der ikke hos mennesker observeret

autoinduktion af metabolismen af abacavir eller induktion af metabolismen af andre stoffer, som

metaboliseres i leveren.

Let myokardiel degeneration i hjertet hos mus og rotter blev observeret efter administration af abacavir i

to år. Den systemiske eksponering svarede til 7-24 gange den forventede systemiske eksponering hos

mennesker. Den kliniske relevans af dette fund er ikke fastlagt.

Reproduktionstoksicitet

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser i dyr blev det vist at lamivudin og abacavir passerer placenta.

Lamivudin var ikke teratogent i dyrestudier, men der var indikationer for en øgning af tidlig fosterdød i

kaniner efter en relativ lille systemisk eksponering; sammenligneligt med hvad der set i mennesker. En

lignende effekt er ikke set hos rotter selv efter meget høj systemisk eksponering.

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser blev der observeret embryo- og føtal-toksicitet hos rotter, men

ikke hos kaniner. Disse fund inkluderede nedsat fostervægt, føtale ødemer og øget antal skeletale

variationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og dødsfødsler. Der kan ikke drages nogen konklusion med

hensyn til det teratogene potentiale for abacavir som følge af denne embryo- og føtal-toksicitet.

En fertilitetsundersøgelse hos rotter viste, at abacavir ikke påvirkede hanlig eller hunlig fertilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

magnesiumstearat

mikrokrystallinsk cellulose

natriumstivelsesglycolat

Filmovertræk

Opadry Orange YS-1-13065-A indeholdende:

hypromellose

titandioxid

macrogol 400

polysorbat 80

sunset yellow FCF (E110)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

30 tabletter i uigennemsigtige hvide (PVC/PVDC/aluminium/papir) børnesikrede blisterpakninger.

Multipakninger indeholdende 90 (3 pakker med 30) tabletter i uigennemsigtige hvide

(PVC/PVDC/aluminium/papir) børnesikrede blisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/298/002

EU/1/04/298/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 17. december 2004

Dato for seneste fornyelse: 17. november 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/274452/2016

EMEA/H/C/000581

EPAR - sammendrag for offentligheden

Kivexa

abacavir og lamivudin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Kivexa.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Kivexa skal anvendes.

Hvad er Kivexa?

Kivexa er et lægemiddel, som indeholder de to aktive stoffer abacavir (600 mg) og lamivudin

(300 mg). Det leveres som tabletter.

Hvad anvendes Kivexa til?

Kivexa anvendes i kombination med mindst et andet antiviralt lægemiddel til behandling af voksne og

børn, der vejer mindst 25 kg, som er smittet med humant immundefektvirus (hiv). Dette virus er

årsag til erhvervet immundefekt syndrom (aids).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Kivexa?

Behandling med Kivexa bør ordineres af en læge, som har erfaring i behandling af hiv-infektion.

Inden behandlingen med abacavir indledes, skal alle patienter undersøges for, om de har et bestemt

gen kaldet "HLA-B (type 5701)". Patienter med dette gen har øget risiko for overfølsomhed over for

abacavir og skal derfor ikke have Kivexa.

Kivexa indtages som én tablet én gang dagligt. Det bør kun gives til patienter, der vejer mindst 25 kg.

Patienter, som har brug for dosisjusteringer af abacavir eller lamivudin, bør tage lægemidlerne

særskilt.

Kivexa

EMA/274452/2016

Side 2/3

Hvordan virker Kivexa?

De to aktive stoffer i Kivexa, abacavir og lamivudin, er nukleoside reverse transkriptasehæmmere

(NRTI'er). De virker begge på samme måde ved at hæmme aktiviteten af revers transkriptase, et

enzym, der dannes af hiv, og som fører til infektion af celler og produktion af flere vira. Kivexa

nedsætter hivmængden i blodet og holder den nede, når det anvendes i kombination med mindst ét

andet hivlægemiddel. Kivexa helbreder ikke hivinfektion eller aids, men kan forsinke skaderne på

immunsystemet og udviklingen af de infektioner og sygdomme, der er forbundet med aids.

Begge aktive stoffer har været tilgængelige i Den Europæiske Union (EU) siden slutningen af

1990'erne: Abacavir har været godkendt under navnet Ziagen siden 1999, og lamivudin under navnet

Epivir siden 1996.

Hvordan blev Kivexa undersøgt?

Kivexa var genstand for tre hovedundersøgelser, hvori der deltog i alt 1 230 patienter. På det

tidspunkt, hvor Kivexa blev godkendt, var abacavir godkendt i en dosering på 300 mg to gange

dagligt. I undersøgelserne sammenlignedes derfor virkningen af abacavir i en dosis på 600 mg én gang

dagligt og i en dosis på 300 mg to gange dagligt i kombination med lamivudin og et eller to andre

antivirale lægemidler. I to af undersøgelserne blev de aktive stoffer taget særskilt, mens der i den

tredje undersøgelse blev anvendt en kombinationstablet til den daglige engangsdosis. Virkningen blev

hovedsagelig bedømt på ændringen af indholdet af hiv i blodet (virusbelastningen) efter 24 eller

48 ugers behandling.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Kivexa?

Begge doser af abacavir, taget i kombination med lamivudin og andre antivirale lægemidler, bevirkede

den samme nedsættelse af virusbelastningen. I den første undersøgelse konstateredes en

virusbelastning på under 50 kopier/ml efter 48 ugers behandling hos 66 % (253 ud af 384) af de

patienter, der fik abacavir én gang dagligt, sammenlignet med 68 % (261 ud af 386) af de patienter,

der fik lægemidlet to gange dagligt. Kombinationstabletten taget én gang dagligt bevirkede også den

samme nedsættelse af virusbelastningen som særskilt indtagelse af lægemidlerne to gange dagligt i en

behandlingsperiode på 24 uger.

Hvilken risiko er der forbundet med Kivexa?

De hyppigste bivirkninger ved Kivexa (som optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er

overfølsomhed (allergiske reaktioner), udslæt, kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, hovedpine,

ledsmerter, muskelforstyrrelser, hoste, næsesymptomer som irritation og løbende næse, feber, mangel

på energi, træthed, søvnbesvær, utilpashed, appetitløshed og hårtab. Den fuldstændige liste over

indberettede bivirkninger ved Kivexa fremgår af indlægssedlen.

Overfølsomhedsreaktioner forekommer hos patienter, der tager Kivexa, normalt inden for de første

seks uger af behandlingen, og de kan være livstruende. Risikoen for overfølsomhed er højere hos

patienter, der har HLA-B-genet (type 5701). Symptomerne omfatter næsten altid feber eller udslæt,

men også meget ofte kvalme, opkast, diarré, mavesmerter, dyspnø (vejrtrækningsbesvær), hoste,

letargi (sløvhed), utilpashed, hovedpine, tegn på leverskade i blodet og muskelsmerter. Behandling

med Kivexa skal afbrydes øjeblikkeligt hos patienter, som har overfølsomhedsreaktioner. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Kivexa

EMA/274452/2016

Side 3/3

Hvorfor blev Kivexa godkendt?

CHMP konkluderede, at fordelene ved Kivexa opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Kivexa.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Kivexa?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Kivexa anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for Kivexa,

herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Desuden skal den virksomhed, der fremstiller Kivexa, udlevere informationsmateriale til alle læger,

som forventes at ordinere dette lægemiddel, for at øge bevidstheden om risikoen for

overfølsomhedsreaktioner og give instruktioner i, hvordan denne risiko skal håndteres. Patienterne vil

ligeledes modtage et patientinformationskort med de vigtigste oplysninger om sikkerhed vedrørende

overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med dette lægemiddel.

Andre oplysninger om Kivexa

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Kivexa den 17. december 2004.

Den fuldstændige EPAR for Kivexa findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Kivexa, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 04-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information