Fludarabinphosphat "Ebewe" 25 mg/ml koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUDARABINPHOSPHAT
Tilgængelig fra:
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
ATC-kode:
L01BB05
INN (International Name):
Fludarabine
Dosering:
25 mg/ml
Lægemiddelform:
koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
41940
Autorisation dato:
2010-04-26

Indlægsseddel: Information til brugeren

Fludarabinphosphat Ebewe, 25 mg/ml koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning

fludarabinphosphat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Fludarabinphosphat Ebewe

Sådan skal du bruge Fludarabinphosphat Ebewe

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Fludarabinphosphat Ebewe er et lægemiddel mod kræft. Fludarabinphosphat Ebewe anvendes til

behandling af kronisk lymfatisk B-celle-leukæmi (CLL) hos patienter, som har tilstrækkeligt mange

raske blodlegemer i knoglemarven.

Den første behandling for kronisk lymfatisk leukæmi med fludarabinphosphat må kun påbegyndes hos

patienter med fremskreden sygdom, som har sygdomsrelaterede symptomer eller tegn på

sygdomsprogression.

Fludarabinphosphat Ebewe virker ved at forhindre væksten af nye kræftceller. Alle celler i kroppen

producerer nye celler af samme type ved at dele sig. Til dette formål skal cellernes genetiske materiale

(DNA) kopieres og reproduceres. Fludarabinphosphat Ebewe optages af kræftcellerne og virker ved at

forhindre, at der produceres ny DNA.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information.

Følg altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Fludarabinphosphat Ebewe

Brug ikke Fludarabinphosphat Ebewe:

hvis du er allergisk over for fludarabinphosphat eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i

afsnit 6).

hvis din nyrefunktion er svært nedsat.

hvis du lider af en særlig type blodmangel

(imkompenseret hæmolytisk anæmi, dvs. mangel på

røde blodlegemer). Din læge vil have informeret dig, hvis du har denne lidelse.

hvis du ammer

(se også afsnittet “Graviditet og amning”).

Advarsler og forsigtighedsregler

Lægen eller sundhedspersonalet vil være ekstra forsigtig med at behandle dig med Fludarabinphosphat

Ebewe:

hvis din knoglemarv ikke fungerer ordentligt, eller hvis dit immunsystem er svækket eller ikke

fungerer optimalt, eller hvis du tidligere har haft alvorlige infektioner. Din læge kan beslutte ikke

at give dig dette lægemiddel eller lægen kan tage visse forbehold.

hvis du føler dig meget utilpas, hvis du bemærker usædvanlige blå mærker, hvis du bløder mere

end sædvanligt efter en skade, eller hvis det virker, som om du får mange infektioner.

Fortæl det

til din læge, inden behandlingen startes, hvis noget af dette gælder for dig.

hvis du skal have høstet stamceller og du bliver (eller tidligere er blevet) behandlet med

fludarabinphosphat.

hvis dit immunsystem under behandling med Fludarabinphosphat Ebewe angriber forskellige dele

af kroppen eller dine røde blodlegemer (dette kaldes for autoimmune lidelser). Disse lidelser kan

være livstruende. Hvis dette sker for dig, vil din læge standse behandlingen og eventuelt vælge at

give dig anden medicin, f.eks. blodtransfusion med bestrålet blod (se nedenfor) og

kortikosteroider. Du vil jævnligt få taget blodprøve under behandlingen, og der vil blive holdt øje

med dig, mens du bliver behandlet med Fludarabinphosphat Ebewe.

hvis du skal have en blodtransfusion, og du bliver (eller tidligere er blevet) behandlet med

fludarabinphosphat. Hvis du skal have en blodtransfusion, vil din læge sørge for, at du kun får

bestrålet blod. Der er set alvorlige komplikationer og endog dødsfald i forbindelse med

transfusioner med ikke-bestrålet blod.

hvis du oplever usædvanlige symptomer fra nervesystemet. Dette skyldes, at der er rapporteret om

alvorlige indvirkninger på centralnervesystemet (hjernen og rygmarven), herunder blindhed, koma

og død, når medicinen bruges ved doser, der er fire gange højere end den anbefalede dosis.

hvis din sygdom er meget alvorlig. Muligvis kan din krop ikke komme af med alle affaldsstofferne

fra de celler, der er blevet ødelagt af Fludarabinphosphat Ebewe. Dette kaldes for

tumorlysesyndrom, og kan forårsage nyresvigt og hjerteproblemer, som kan starte fra den første

uge i behandlingen. Dette vil din læge være opmærksom på og han eller hun vil give dig medicin

for at forebygge dette.

hvis du bemærker ændringer i din hud, mens du får dette lægemiddel, eller efter behandlingen er

afsluttet. Hvis du har eller har haft hudkræft, kan kræften forværres eller bryde ud igen under eller

efter behandling med Fludarabinphosphat Ebewe.

hvis du skal vaccineres. Levende vacciner skal undgås under og efter behandling med

Fludarabinphosphat Ebewe.

hvis du har nyreproblemer, eller hvis du er over 70 år gammel. Din nyrefunktion skal kontrolleres

regelmæssigt. Hvis du er 65 år eller ældre, skal din nyrefunktion kontrolleres, før behandlingen

påbegyndes. Hvis dine nyrer ikke fungerer normalt, kan du få Fludarabinphosphat Ebewe i en

reduceret dosis. Hvis din nyrefunktion er meget nedsat, må du ikke få dette lægemiddel.

hvis du er over 75 år gammel. Fludarabinphosphat Ebewe vil blive givet til dig med forsigtighed.

Fludarabinphosphat Ebewe indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det

væsentlige natriumfri.

Brug af anden medicin sammen med Fludarabinphosphat Ebewe

Fortæl altid lægen eller sundhedspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er især vigtigt at fortælle din læge om:

Pentostatin (deoxycoformycin), der også anvendes til behandling af CLL. Hvis du tager dette

lægemiddel samtidig med Fludarabinphosphat Ebewe, kan du få alvorlige lungeproblemer.

Dipyridamol, der anvendes til at forebygge hyppige blodpropper, eller lignende substanser. De

kan reducere virkningen af Fludarabinphosphat Ebewe.

Cytarabin (Ara-C), der anvendes til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi. Hvis

Fludarabinphosphat Ebewe kombineres med cytarabin, kan niveauerne af den aktive form af

cytarabin i de leukæmiske celler stige. Dog ændrede det overordnede niveau i blodet og

eliminationen fra blodet sig ikke.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Graviditet:

Du må ikke få Fludarabinphosphat Ebewe, hvis du er gravid, da dyrestudier og begrænset erfaring hos

mennesker har vist at det kan skade fostret.

Du skal undgå at blive gravid, og både mænd og kvinder skal bruge sikker prævention. Skulle du

alligevel blive gravid, skal du straks oplyse din læge om det.

Kvinder i den fertile alder og mænd skal bruge sikker prævention under og i mindst 6 måneder efter

behandlingsstop.

Amning:

Det vides ikke, om fludarabinphosphat bliver udskilt i modermælken. I dyrestudier er

fludarabinphosphat dog fundet i brystmælk. Du bør derfor ikke amme under behandlingen med dette

lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Fludarabinphosphat Ebewe kan nedsætte evnen til at køre bil eller betjene maskiner, eftersom f.eks.

træthed, svaghed, synsforstyrrelser, forvirring, uro og krampeanfald er blevet observeret.

3.

Sådan skal du bruge Fludarabinphosphat Ebewe

Fludarabinphosphat Ebewe bør kun bruges under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring i

kræftbehandling.

Lægen kan fortælle dig, hvilken dosis du får og hvor tit, du skal have den. Er du i tvivl så spørg lægen

eller sundhedspersonalet. Det er kun lægen, der kan ændre dosis.

Dosis afhænger af din

legemsoverflade. Denne måles i kvadratmeter (m

), som beregnes på baggrund af din højde og

vægt.

Sikkerheden af dette lægemiddel hos børn er ikke blevet fastsat.

Hvis du har fået for meget Fludarabinphosphat Ebewe

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har fået mere af Fludarabinphosphat Ebewe end der

står i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Der er ingen særlig modgift mod overdosering med Fludarabinphosphat Ebewe. Hvis du har fået for

meget Fludarabinphosphat Ebewe, vil lægen standse behandlingen og behandle symptomerne.

Høje doser af fludarabinphosphat er blevet forbundet med irreversible bivirkninger på

centralnervesystemet kendetegnet ved forsinket blindhed, koma og dødsfald.

Høje doser forbindes også med en alvorlig reduktion af antallet af særlige typer blodlegemer (alvorlig

trombocytopeni (nedsat antal blodplader forbundet med blå mærker og blødning) og neutropeni

(nedsat antal hvide blodlegemer ledsaget af en øget infektionsrisiko)) på grund af nedsat

knoglemarvsaktivitet (knoglemarvssuppression).

Hvis du har glemt at bruge Fludarabinphosphat Ebewe

Din læge vil fastlægge tidspunkterne for hvorpå du behandles med denne medicin. Hvis du tror, at en

dosis er sprunget over, skal du kontakte lægen snarest muligt.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis du får nogle af nedennævnte bivirkninger skal du straks kontakte læge eller skadestue.

Ring evt. 112:

Vejrtrækningsbesvær, hoste eller ondt i brystet, med eller uden feber. Dette kan være symptomer

på en infektion i lungerne.

Usædvanlige blå mærker, hvis du bløder mere end sædvanligt efter en skade, eller hvis det virker

som om, du får mange infektioner. Dette kan være tegn på et fald i antallet af blodlegemer. Det

kan føre til en øget risiko for (alvorlige) infektioner forårsaget af organismer, der normalt ikke

forårsager sygdom hos raske personer (opportunistiske infektioner), herunder sen reaktivering af

vira, f.eks. herpes zoster.

Smerter i siden, blod i urinen eller en nedsat mængde urin. Dette kan være symptomer på

tumorlysesyndrom (se afsnit 2).

Reaktioner på hud og/eller slimhinder med rødme, betændelse, blæredannelse og nedbrydning af

væv. Dette kan være tegn på en alvorlig allergisk reaktion (Lyells syndrom, Stevens-Johnsons

syndrom).

Hjertebanken (hvis du pludselig bliver opmærksom på dit hjerteslag) eller smerter i brystet. Dette

kan være tegn på hjerteproblemer.

Nedenfor er angivet de mulige bivirkninger. Bivirkninger er inddelt efter, hvor hyppige de

forekommer. De sjældne bivirkninger er hovedsageligt identificeret efter markedsføring.

Meget almindelige bivirkninger

: Kan forekomme hos flere end l ud af 10 behandlede

Infektioner (nogle alvorlige).

Infektioner pga. svækket immunforsvar (opportunistiske

infektioner).

Infektion i lungerne (lungebetændelse) med mulige symptomer som f.eks. vejrtrækningsbesvær

og/eller hoste, med eller uden feber.

Nedsat antal blodplader (trombocytopeni) med risiko for blå mærker og blødning.

Nedsat antal hvide blodlegemer (neutropeni).

Nedsat antal røde blodlegemer (anæmi).

Hoste.

Opkastning, diarré, kvalme.

Feber.

Træthed.

Svaghed.

Almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede

Andre former for blodrelateret kræft (myelodysplastisk syndrom, akut myeloid leukæmi). De

fleste patienter med disse lidelser er tidligere blevet behandlet, får samtidig eller vil blive

behandlet med andre lægemidler mod kræft (alkylerende midler, topoisomerasehæmmere) eller

strålebehandling

Knoglemarvsdepression (myelosuppression).

Alvorlig appetitløshed, som fører til vægttab (anoreksi).

Følelsesløshed eller svaghed i lemmerne (perifer neuropati).

Synsforstyrrelser.

Betændelse i munden (stomatitis).

Hududslæt.

Hævelser pga. udtalt væskeophobning (ødem).

Betændelse i fordøjelsessystemets slimhinde fra munden til endetarmen (mucositis).

Kuldegysninger.

Generel følelse af utilpashed.

Ikke almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede

Autoimmun lidelse (se afsnit 2).

Tumorlysesyndrom (se afsnit 2).

Forvirring.

Lungetoksicitet, herunder ardannelse i lungerne (pulmonal fibrose), lungebetændelse

(pneumonitis), kortåndethed (dyspnø).

Blødning i mave eller tarmene.

Unormale leverenzymniveauer eller bugspytkirtelenzymniveauer.

Sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

Lymfesystemlidelser pga. virusinfektion (EBV-relateret lymfoproliferativ sygdom).

Koma.

Krampeanfald.

Uro.

Blindhed.

Betændelse eller skade på synsnerven (optisk neuritis, opticusneuropati).

Hjertestop.

Uregelmæssig hjerterytme (arytmi).

Hudkræft.

Reaktion på hud eller slimhinde med rødme, betændelse, blæredannelse og nedbrydning af væv

(Lyells syndrom, Stevens-Johnsons syndrom).

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt

(sandsynligvis sjælden)

Blødning i lungerne (pulmonær blødning).

Blødning i hjernevævet (cerebral blødning).

Blærebetændelse, som kan forårsage smerte ved vandladning, og som kan føre til blod i urinen

(hæmorragisk cystitis).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevares i originalemballage.

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C).

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Fludarabinphosphat Ebewe indeholder:

Aktivt stof: Fludarabinphosphat.

Øvrige indholdsstoffer: Dinatriumphosphatdihydrat, natriumhydroxid og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Udseende:

Fludarabinphosphat Ebewe er en klar farveløs eller næsten farveløs opløsning opbevaret i et farveløst

hætteglas med gummiprop forseglet med en aluminiumskappe.

Pakningsstørrelser:

1 hætteglas, 5 hætteglas, 10 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Østrig

Repræsentant:

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

Danmark

Denne indlægsseddel blev senest ændret 15. juni 2017

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Indgivelsesmåde:

Fludarabinphosphat ”Ebewe” bør kun gives intravenøst. Selv om der ikke er indberettet tilfælde af

alvorlige lokale bivirkninger i forbindelse med paravenøst indgivet Fludarabinphosphat ”Ebewe”, bør

dette undgås.

Dosering:

Den sædvanlige dosis er 25 mg/m

legemsoverflade pr. dag. Dette gives enten som injektion eller

infusion i fem på hinanden følgende dage. Det fem dage lange behandlingsforløb gentages hver 28.

dag, indtil lægen mener, at den optimale effekt er opnået. Dette opnås generelt efter seks cyklusser,

dvs. efter ca. seks måneder. Dosis kan reduceres, eller behandlingsforløbet kan udskydes, hvis der

opstår bivirkninger.

Fortynding:

Den nødvendige dosis (udregnet på basis af patientens legemsoverflade) trækkes op i en sprøjte.

Til bolusinjektion fortyndes med 10 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %). Til infusion

fortyndes med 100 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %) og indgives over ca. 30 min. Til brug

i kliniske undersøgelser har der været anvendt 100 ml eller 125 ml dextrose 5% (til injektion) eller

natriumkloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %).

Opbevaringstid efter fortynding:

Kemisk og fysisk stabilitet ved anvendelse af den injektions- eller infusionsklare opløsning er påvist i

28 dage ved 25 °C og i køleskab (2 °C - 8 °C), når opløsningen er fortyndet med

natriumchloridopløsning til infusion 9 mg/ml (0,9 %) eller glucoseopløsning til infusion 50 mg/ml (5

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes umiddelbart efter fortynding. Hvis det

ikke anvendes umiddelbart, hviler ansvaret for opbevaringstiden inden anvendelse og forholdene før

anvendelsen på brugeren, og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C - 8 °C, medmindre

fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Inspektion før anvendelse:

Opløsningen er klar, farveløs eller næsten farveløs. Opløsningen bør inspiceres visuelt før brug.

Fludarabinphosphat ”Ebewe” må ikke anvendes, hvis beholderen er defekt.

Håndtering og destruktion:

Fludarabinphosphat må ikke håndteres af gravide. Procedurer for omhyggelig håndtering skal følges i

forhold til lokale retningslinier for cytotoksiske lægemidler. Spildt eller ikke opbrugt stof skal

bortskaffes ved destruktion.

Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af fludarabinphosphatopløsningen. Det

anbefales at anvende gummihandsker og sikkerhedsbriller for at hindre, at brud på glasset eller andet

uheld volder skade. Hvis opløsningen kommer i berøring med hud eller slimhinder skal det

pågældende område vaskes omhyggeligt med sæbe og vand. Hvis opløsningen kommer i øjnene,

skyldes med rigelige mængder vand.

Lægemidlet er beregnet til éngangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i

henhold til lokale retningslinjer.

27. september 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Fludarabinphosphat ”Ebewe”,

Koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

25315

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fludarabinphosphat ”Ebewe”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 25 mg fludarabinphosphat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs eller næsten farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af kronisk B-celle lymfatisk leukæmi (CLL) hos patienter med tilstrækkelige

knoglemarvsreserver.

”First line” behandling med Fludarabinphosphat ”Ebewe” bør kun indledes hos patienter med

fremskreden sygdom, Rai stadium III/IV (Binet stadium C) eller Rai stadium I/II (Binet

stadium A/B), hvor patienten har sygdomsrelaterede symptomer eller tegn på progressiv

sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Fludarabinphosphat ”Ebewe” skal anvendes under opsyn af en kvalificeret læge, der har

erfaring i neoplastisk behandling.

dk_hum_41940_spc.doc

Side 1 af 16

Administration

Fludarabinphosphat ”Ebewe” bør kun gives intravenøst. Selv om der ikke er indberettet

tilfælde af alvorlige lokale bivirkninger i forbindelse med paravenøst indgivet

Fludarabinphosphat ”Ebewe”, bør dette undgås.

Voksne

Den anbefalede dosis er 25 mg fludarabinphosphat/m

legemsoverflade givet dagligt i 5 på

hinanden følgende dage. Dette gentages hver 28. dag som en intravenøs behandling. Hver

ml opløsning indeholder 25 mg fludarabinphosphat (se også pkt. 6.6).

Den nødvendige dosis (udregnet på baggrund af patientens legemsoverflade) af

opløsningen trækkes op i en sprøjte. Til bolusinjektion fortyndes med 10 ml

natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%). Til infusion fortyndes med 100 ml

natriumchloridopløsning (9 mg/ml (0,9%), og kan derefter indgives intravenøst over ca. 30

minutter.

Behandlingens varighed afhænger af behandlingsresultatet og lægemiddeltolerancen.

Til CLL-patienter skal Fludarabinphosphat ”Ebewe” gives indtil den bedste respons er

opnået (fuldstændig eller delvis remission, normalt 6 cykler), og herefter afsluttes

behandlingen.

Patienter med nyreinsufficiens

Dosis skal justeres for patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis kreatininclearance er

mellem 30 og 70 ml/min., skal dosis reduceres med op til 50%, og der bør foretages tæt

hæmatologisk overvågning af toksiciteten (se pkt. 4.4).

Fludarabinphosphat ”Ebewe”-behandling er kontraindiceret, hvis kreatininclearance er <

30 ml/min (se pkt. 4.3).

Patienter med leverinsufficiens

Der foreligger ikke data om brugen af Fludarabinphosphat ”Ebewe” til patienter med

leverinsufficiens. Fludarabinphosphat ”Ebewe” skal anvendes med forsigtighed til denne

patientgruppe.

Børn

Fludarabinphosphat ”Ebewe”s sikkerhed og virkning hos børn er ikke fastslået.

Fludarabinphosphat ”Ebewe” bør derfor ikke anvendes til børn.

Ældre patienter

Da der er begrænset data om brug af Fludarabinphosphat ”Ebewe” hos ældre patienter

(>75 år), bør der udvises forsigtighed ved ordinering til denne patientgruppe.

Patienter over 70 år skal have målt deres kreatininclearance, se 'Patienter med

nyreinsufficiens og pkt. 4.4.

dk_hum_41940_spc.doc

Side 2 af 16

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Nyreinsufficiens, hvor kreatininclearance < 30 ml/min.

Inkompenseret hæmolytisk anæmi.

Amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Alvorlig knoglemarvssuppression, mest anæmi, trombocytopeni og neutropeni er blevet

indberettet hos patienter, som er behandlet med Fludarabinphosphat ”Ebewe”. I et fase I

intravenøst studie hos voksne med massiv tumor var mediantiden for det laveste antal

granolycytter 13 dage (variation: 3-25 dage) og 16 dage for trombocytter (variation: 2-32

dage). De fleste patienter havde forværret hæmatologi ved sygdommens start, enten som

følge af selve sygdommen eller som følge af en tidligere myelosuppresiv behandling.

En kumulativ myelosuppression kan ses. Mens den kemo-inducerede myelosuppression

ofte er reversibel, skal anvendelse af fludarabinphosphat ske med omhyggelig

hæmatologisk kontrol.

Fludarabinphosphat er et potent antineoplastisk lægemiddel med potentielt signifikante

toksiske bivirkninger. Patienter, der er i behandling, skal observeres omhyggeligt for tegn

på hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet. Regelmæssig kontrol af det perifere

blod anbefales for at påvise udvikling af anæmi, neutropeni og trombocytopeni.

Der er blevet indberettet flere tilfælde af trestrenget knoglemarvshypoplasi eller aplasi hos

voksne førende til pancytopeni og nogle gange dødsfald. Varigheden af klinisk signifikant

cytopeni varierede i de indberettede tilfælde fra ca. 2 måneder til ca. 1 år. Disse episoder

forekom hos både tidligere behandlede og ubehandlede patienter.

Som ved andre cytostatika bør der udvises forsigtighed med fludarabinphosphat, når der

overvejes yderligere hæmatopoietisk stamcelleopsamling.

Autoimmune sygdomme

Uanset om der er autoimmune processer eller positiv Coombs-test i anamnesen, er der

blevet indberettet tilfælde af livstruende og til tider fatale autoimmune sygdomme (se pkt.

4.8), der er opstået under eller efter behandling med Fludarabinphosphat ”Ebewe”.

Størstedelen af de patienter, der oplevede hæmolytisk anæmi, udviklede recidiv i den

hæmolytiske proces efter genbehandling med Fludarabinphosphat ”Ebewe”. Patienter i

behandling med Fludarabinphosphat ”Ebewe” bør overvåges nøje for hæmolyse.

Det anbefales at seponere behandlingen med Fludarabinphosphat ”Ebewe”, hvis der opstår

hæmolyse. Blodtransfusioner (bestrålet blod, se nedenfor) og præparater med

kortikosteroider er de mest almindelige forholdsregler mod autoimmun hæmolytisk anæmi.

dk_hum_41940_spc.doc

Side 3 af 16

Neurotoksicitet

Effekten på centralnervesystemet ved kronisk anvendelse af Fludarabinphosphat ”Ebewe”

kendes ikke. Dog har patienter tolereret den anbefalede dosis, i nogle forsøg i relativt

langvarige behandlingsperioder (i op til 26 behandlingsforløb).

Patienter skal overvåges omhyggeligt for symptomer på neurologiske virkninger.

I dosisfastsættende studier med patienter med akut leukæmi har brug af intravenøs

Fludarabinphosphat ”Ebewe” i høje doser vist sig at være forbundet med alvorlige

neurologiske virkninger som blindhed, koma og død. Symptomerne forekom inden for 21

til 60 dage efter sidste dosis. Denne alvorlige toksicitet i centralnervesystemet forekom hos

36% af de patienter, som blev behandlet intravenøst med doser, der var cirka 4 gange

højere (96 mg/m

/dag i 5-7 dage) end den anbefalede dosis for CLL. Hos patienter, som er

behandlet med de doser, der er anbefalet til behandling af CLL, er svær toksicitet i

centralnervesystemet forekommet i sjældne tilfælde (koma, krampeanfald og agitation)

eller ikke almindeligt (konfusion).

Erfaringerne efter markedsføringen har vist, at tilfælde af neurotoksicitet er blevet

indberettet som forekommende tidligere eller senere end i de kliniske forsøg.

Tumorlysesyndrom

Tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet indberettet hos CLL-patienter med store

tumorforekomster. Da Fludarabinphosphat ”Ebewe” kan give effekt allerede i første uge af

behandlingen, skal der tages forholdsregler hos de patienter, der har risiko for at udvikle

denne komplikation.

Transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktion

Transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktioner (reaktion ved de transfunderede

immunkompetente host-lymfocytter) er observeret hos Fludarabinphosphat ”Ebewe”-

patienter efter transfusion med ikke-bestrålet blod. Rapporter om patienter, der er døde

som følge af denne sygdom, er hyppigt indberettet. For derfor at minimere risikoen for

transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktion, må patienter, som kræver blodtransfusion,

og som er eller har været i behandling med Fludarabinphosphat ”Ebewe”, kun modtage

bestrålet blod.

Hudkræft

Der er blevet indberettet tilfælde af reversibel forværring eller opblussen af tidligere

eksisterende hudkræftslidelser samt opståen af ny hudkræft hos patienter under eller efter

Fludarabinphosphat ”Ebewe”-behandlingen.

Forringet helbredstilstand

Hos patienter med forringet helbredstilstand skal Fludarabinphosphat ”Ebewe”

administreres med forsigtighed og efter nøje overvejelse af risici/fordele. Dette gælder især

patienter med alvorligt nedsat knoglemarvsfunktion (trombocytopeni, anæmi og/eller

granulocytopeni), immundefekt eller med opportunistisk infektion i anamnesen.

dk_hum_41940_spc.doc

Side 4 af 16

Nyreinsufficiens

Den totale body clearance af den primære plasmametabolit 2-F-ara-A viser en korrelation

med kreatininclearance, hvilket indikerer vigtigheden af renal udskillelse til eliminering af

forbindelsen. Patienter med nedsat nyrefunktion havde en forøget total kropseksponering

(AUC for 2F-ara-A). Der findes kun begrænsede kliniske data om patienter med nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <70 ml/min).

Fludarabinphosphat ”Ebewe” skal administreres med forsigtighed til patienter med

nyreinsufficiens. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

mellem 30 og 70 ml/min), skal dosis reduceres med op til 50% og patienten skal nøje

overvåges (se pkt. 4.2). Fludarabinphosphat ”Ebewe”-behandling er kontraindiceret hvis

kreatininclearance er < 30 ml/min. (se pkt. 4.3).

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede data for brug af Fludarabinphosphat ”Ebewe” til ældre

patienter (>75 år), bør der udvises forsigtighed ved administration af Fludarabinphosphat

”Ebewe” til disse patienter (se også pkt. 4.2).

Hos patienter ældre end 65 år bør creatininclearance måles inden initiering af behandling

(se ”Nedsat nyrefunktion” og pkt. 4.2).

Graviditet

Fludarabinphosphat ”Ebewe” må ikke anvendes under graviditet, hvis det ikke er absolut

nødvendigt (f.eks. i livstruende situationer, hvis der ikke er en alternativ og mere sikker

behandling, der ikke kompromitterer det terapeutiske udbytte, eller hvis behandling ikke

kan undgås). Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er under behandling med

Fludarabinphosphat ”Ebewe”. Det kan potentielt skade fostret (se pkt. 4.6 og 5.3).

Kvinder i den fertile alder skal oplyses om den potentielle risiko for fostret. Læger bør kun

beslutte at anvende Fludarabinphosphat ”Ebewe”, hvis det potentielle udbytte af

behandlingen opvejer de potentielle risici for fostret.

Kontraceptiva

Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal anvende sikker prævention, mens

behandling står på og i mindst 6 måneder efter behandlingens ophør (se pkt. 4.6).

Vaccination

Vaccination med levende vaccine skal undgås under og efter behandling med

Fludarabinphosphat ”Ebewe”.

Yderligere behandlingsvalg efter initialbehandling med Fludarabinphosphat

”Ebewe”

Det bør undgås at skifte fra initialbehandling med Fludarabinphosphat ”Ebewe” til

chlorambucil hos patienter, der ikke responderer på Fludarabinphosphat ”Ebewe”, da de

fleste patienter, der har været resistente over for Fludarabinphosphat ”Ebewe”, også har

udvist resistens over for chlorambucil.

dk_hum_41940_spc.doc

Side 5 af 16

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et klinisk studie, hvor Fludarabinphosphat ”Ebewe” er anvendt intravenøst i kombination

med pentostatin (deoxycoformycin) til behandling af patienter med refraktær kronisk

lymfatisk leukæmi (CLL), var der en uacceptabel høj forekomst af pulmonær toksicitet

med dødeligt forløb. Fludarabinphosphat ”Ebewe” bør derfor ikke anvendes i kombination

med pentostatin.

Dipyridamol og andre hæmmere af adenosin-optagelsen kan reducere den terapeutiske

effekt af Fludarabinphosphat ”Ebewe”.

Kliniske forsøg og in vitro-forsøg viste, at under brugen af Fludarabinphosphat ”Ebewe” i

kombination med cytarabin steg

den intracellulære maksimum-koncentration og den

intracellulære eksponering af Ara-CTP (aktiv metabolit af cytarabin) i leukæmiceller.

Plasmakoncentrationerne for Ara-C og Ara-CTPs eliminationsfrekvens var ikke påvirket.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Prækliniske data hos rotter har vist, at Fludarabinphosphat ”Ebewe” og/eller dets

metabolitter passerer over placenta. Resultaterne fra intravenøse embryotoksicitetsstudier i

rotter og kaniner indikerer, at der er et embryoletalt og teratogent potentiale ved

terapeutiske doser (se pkt. 5.3).

Der er meget begrænsede oplysninger om anvendelsen af Fludarabinphosphat ”Ebewe” hos

gravide kvinder i det første trimester.

Fludarabinphosphat ”Ebewe” må ikke anvendes under graviditet, hvis det ikke er absolut

nødvendigt (f.eks. i livstruende situationer, hvis der ikke er en alternativ og mere sikker

behandling, der ikke kompromitterer det terapeutiske udbytte, eller hvis behandling ikke

kan undgås). Det kan potentielt skade fostret.

Kvinder i den fertile alder skal oplyses om den potentielle risiko for fostret. Læger bør kun

beslutte at anvende Fludarabinphosphat ”Ebewe”, hvis det potentielle udbytte af

behandlingen opvejer de potentielle risici for fostret.

Både seksuelt aktive mænd og kvinder bør anvende sikker prævention under (og op til 6

måneder efter) behandlingen (se pkt. 4.4).

Amning

Det vides ikke, om lægemidlet eller dets metabolitter udskilles i modermælken hos

mennesker.

Prækliniske data viser imidlertid, at fludarabinphosphat og dets metabolitter overføres fra

moderens blod til mælken.

Fludarabinphosphat ”Ebewe” er kontraindiceret hos ammende kvinder på grund af risikoen

for alvorlige bivirkninger i forbindelse med Fludarabinphosphat ”Ebewe” hos det ammede

barn (se pkt. 4.3).

dk_hum_41940_spc.doc

Side 6 af 16

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Fludarabinphosphat ”Ebewe” kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, da der har været observeret træthed, slaphed, synsforstyrrelser, konfusion,

agitation og krampeanfald.

4.8

Bivirkninger

Baseret på erfaringen med brug af Fludarabinphosphat ”Ebewe” er de mest almindelige

bivirkninger myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni og anæmi), infektion herunder

pneumoni, hoste, feber, træthed, slaphed, kvalme, opkastning og diarré. Andre almindeligt

forekommende bivirkninger er kulderystelser, ødemer, utilpashed, perifer neuropati,

synsforstyrrelser, anoreksi, mucositis, stomatitis og hududslæt. Alvorlige opportunistiske

infektioner er opstået hos patienter i behandling med Fludarabinphosphat ”Ebewe”. Der er

indberettet dødsfald som følge af alvorlige bivirkninger.

I tabellen nedenfor vises bivirkninger i henhold til MedDRAs systemorganklasser

(MedDRA SOCs). Hyppigheden er baseret på data fra kliniske studier, uanset om der er

årsagssammenhæng

Fludarabinphosphat

”Ebewe”-behandling.

sjældne

bivirkninger blev hovedsageligt identificeret som følge af erfaring efter markedsføringen.

dk_hum_41940_spc.doc

Side 7 af 16

Systemorganklasse

Meget almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til <1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til <1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Ikke

kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra

forhånden

-værende

data

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektioner/

opportunistiske

infektioner (som

latent

virusreaktivering,

som f.eks.

progressiv

multifokal

leucoencephalopati

, Herpes zoster

virus, Epstein-

Barr-virus)

Pneumoni

Lymfoproliferativ

e sygdomme

(EBV-associeret)

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl. cyster

og polypper)

Myelodysplastisk

syndrom og akut

myeloid leukæmi

(hovedsagelig

associeret med

tidligere,

samtidig eller

senere

behandling med

alkylerende

stoffer,

topoisomerase-

hæmmere eller

strålebehandling)

Blod og lymfesystem Neutropeni,

anæmi,

trombocytopeni

Myelosuppressio

Immunsystemet

Autoimmune

sygdomme

(herunder

autoimmun

hæmolytisk

anæmi,

Evans syndrom,

trombocytopenisk

purpura,

erhvervet

hæmofili,

pemphigus)

dk_hum_41940_spc.doc

Side 8 af 16

Systemorganklasse

Meget almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til <1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til <1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Ikke

kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra

forhånden

-værende

data

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Tumorlysesyndro

(herunder

nyresvigt,

metabolisk

acidose,

hyperkaliæmi,

hypokalcæmi,

hyperurikæmi,

hæmaturi,

urinsten,

hyperphosphatæmi

Nervesystemet

Perifer neuropati

Konfusion

Koma,

krampeanfald,

agitation

Cerebral

blødning

Øjne

Synsforstyrrelser

Blindhed,

optisk neuritis,

optisk neuropati

Hjerte

Hjertestop,

arytmi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Pulmonær

toksicitet

(herunder

pulmonær fibrose,

pneumonitis,

dyspnø)

Pulmonær

blødning

Mave-tarmkanalen

Opkastning,

diaré,

kvalme

Stomatitis

Gastrointestinale

blødninger,

anormale

pancreasenzymer

Lever og galdeveje

Anormale

leverenzymer

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Hudkræft,

toksisk

epidermal

nekrolyse,

(Lyell-type),

Stevens-

Johnson-

syndrom

dk_hum_41940_spc.doc

Side 9 af 16

Systemorganklasse

Meget almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til <1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til <1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Ikke

kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra

forhånden

-værende

data

Nyrer og urinveje

Hæmora-

gisk

Cystitis

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Feber,

træthed,

slaphed

Ødem,

mucositis,

kulderystelser,

utilpashed

Den mest passende MedDRA betegnelse er brugt til at beskrive en bestemt reaktion.

Synonymer og relaterede tilstande er ikke angivet, men skal også tages med i betragtning.

Bivirkningsbeskrivelserne er baseret på MedDRA version 9.1.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Høje doser af Fludarabinphosphat ”Ebewe” har været forbundet med en irreversibel effekt

på centralnervesystemet karakteriseret ved senere blindhed, koma og død. Høje doser er

også forbundet med alvorlig trombocytopeni og neutropeni på grund af

knoglemarvssuppression.

Der er ingen kendt antidot til overdosering af Fludarabinphosphat ”Ebewe”. Behandlingen

består i ophør med brug af Fludarabinphosphat ”Ebewe” samt understøttende behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

L 01 BB 05

dk_hum_41940_spc.doc

Side 10 af 16

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Antineoplastiske stoffer

Fludarabinphosphat ”Ebewe” indeholder fludarabinphosphat, en vandopløselig fluoreret

nekleotid analog til det antivirale stof vidarabin, 9-ß-D-arabinofuranosyladenin (ara-A),

som er relativt resistent over for deaminering ved adenosin deaminase.

Fludarabinphosphat bliver hurtigt dephosphoryleret til 2-F-ara-A, som optages af cellerne,

og bliver derefter fosforyleret intracellulært ved hjælp af deoxycytidinkinase. Herved

dannes det aktive triphosphat, 2-F-ara-ATP. Denne metabolit viser sig at hæmme

ribonukleotid reduktase, DNA-polymerase

, DNA-primase, DNA-ligase og således

hæmme DNA-syntesen. Endvidere sker der en partiel hæmning af RNA-polymerase II og

en efterfølgende reduktion i proteinsyntesen.

Selv om nogle forhold omkring virkningsmekanismen af 2-F-ara-ATP stadig er uklare,

antages det, at virkningen på DNA, RNA og proteinsyntesen alle medvirker til hæmningen

af cellevækst, dog med virkningen på DNA-syntesen som værende den vigtigste. Desuden

viser in vitro-studier, at udsættelse af CLL-lymfocytter for 2F-ara-A udløser en udbredt

DNA-fragmentering og celledød karakteriseret ved apoptosis.

Et fase-III-studie med patienter med tidligere ubehandlet B-kronisk lymfocytleukæmi, der

sammenligner behandling med Fludarabinphosphat ”Ebewe” vs. chlorambucil (40 mg/m2

hver 4. uge) i henholdsvis 195 og 199 patienter viste følgende. Statistik signifikant højere

samlet responsfrekvens og komplet responsfrekvens efter 1. linje-behandling med

Fludarabinphosphat ”Ebewe” sammenlignet med chlorambucil (henholdsvis 61,1% vs.

37,6% og 14,9% vs. 3,4%); Statistik signifikant længere varighed af respons (19 vs. 12,2

måneder) og tid til progression (17 vs. 13,2 måneder) for patienter i Fludarabinphosphat

”Ebewe”-gruppen. Den gennemsnitlige overlevelse i de to patientgrupper var 56, 1 måned

for Fludarabinphosphat ”Ebewe” og 55,1 måned for chlorambucil. Der var desuden en

ikke-signifikant forskel med hensyn til performance status. Andelen af patienter, hvor der

blev indberettet toksicitet, var sammenlignelig mellem Fludarabinphosphat ”Ebewe”-

patienter (89,7%) og chlorambucil-patienter (89,9%). Mens der ikke var en signifikant

forskel i den samlede forekomst af hæmatologisk toksicitet i de to behandlingsgrupper,

oplevede en signifikant større del af Fludarabinphosphat ”Ebewe”-patienterne toksicitet i

de hvide blodlegemer (p=0,0054) og lymfocytter (p=0,0240) end chlorambucil-patienterne.

Den andel af patienterne, der oplevede kvalme, opkastning og diarré var signifikant lavere

for Fludarabinphosphat ”Ebewe”-patienter (henholdsvis p<0,0001, p<0,0001 og p=0,0489)

end for chlorambucil-patienter. Levertoksicitet blev også indberettet for signifikant

(p=0,0487) færre patienter i Fludarabinphosphat ”Ebewe”-gruppen end i chlorambucil-

gruppen.

Patienter, der initialt responderer på Fludarabinphosphat ”Ebewe” kan respondere igen på

Fludarabinphosphat ”Ebewe” monoterapi.

Et randomiseret studie med Fludarabinphosphat ”Ebewe” vs. cyclophosphamid,

adriamycin og prednison (CAP) med 208 patienter med CLL Binet niveau B eller C

afslørede følgende resultater i undergruppen af 103 tidligere behandlede patienter: Den

totale svarfrekvens og svarfrekvensen til remission var højere med Fludarabinphosphat

”Ebewe” sammenlignet med CAP (henholdsvis 45% vs. 26% og 13% vs. 6%). Svartiden

og den generelle overlevelsesfrekvens var den samme med Fludarabinphosphat ”Ebewe”

dk_hum_41940_spc.doc

Side 11 af 16

som med CAP. Inden for den fastsatte behandlingsperiode på 6 måneder var antallet af

dødsfald 9 med Fludarabinphosphat ”Ebewe” vs. 4 med CAP.

Post-hoc analyser som kun anvender data i op til 6 måneder efter behandlingsstart

afslørede en forskel mellem Fludarabinphosphat ”Ebewe”s og CAPs overlevelseskurver til

fordel for CAP i undergruppen af forudbehandlede Binet niveau C-patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik i plasma og i urin.

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik er blevet undersøgt efter en hurtig, intravenøs

bolusinjektion, ved en kortvarende intravenøs infusion, ved en kontinuerlig infusion og

efter oral administration af fludarabinphosphat (Fludarabinphosphat ”Ebewe”, 2F-ara-

AMP).

Der er ikke fundet nogen klar korrelation mellem 2F-ara-A’s farmakokinetik og

behandlingseffekten hos cancerpatienter.

Forekomst af neutropeni og ændringer i hæmatokrit indikerede dog, at fludarabinphosphat

’s cytotoksiske egenskaber hæmmer hæmatopoiesen på en dosisafhængig måde.

Distribuering og metabolisme

2F-ara-AMP er et vandopløseligt pro-drug af fludarabin (2F-ara-A), som defosforyleres

hurtigt og kvantitativt i den menneskelige organisme til nukleosidet fludarabin (2F-ara-A).

En anden metabolit, 2-F-ara-hypoxanthin, som er den største metabolit hos hunde, er

observeret hos mennesket i et mindre omfang.

Efter enkeltdosis infusion af 25 mg 2F-ara-AMP pr. m2 til CLL-patienter i 30 minutter,

opnåedes en gennemsnitlig maksimal koncentration af 2F-ara-A i plasma på 3,5 - 3,7

ved infusionens slutning. Tilsvarende koncentrationsmålinger af 2F-ara-A efter femte dosis

viser en moderat akkumulering med et gennemsnitligt maksimum på 4,4 - 4,8

M ved

infusionens slutning. Under et 5 dages behandlingsprogram steg 2F-ara-A dal-

plasmakoncentrationen med en faktor på ca. 2. En akkumulering af 2F-ara-A efter flere

behandlingscykler kan udelukkes. Koncentrationer i plasma efter maksimum falder i 3

fordelingsfaser: initial halveringstid på ca. 5 minutter, en intermediær halveringstid på 1-2

timer og en terminal halveringstid på ca. 20 timer.

Et interstudie af 2F-ara-A’s farmakokinetik viste en gennemsnitlig total plasmaclearance

(CL) på 79

40 ml/min/m2 (2,2

1,2 ml/min/kg) og et gennemsnitligt

fordelingsvolumen (Vss) på 83

55 l/m² (2,4

1,6 l/kg). Data viste en høj interindividuel

variation. Efter intravenøs og peroral administration af fludarabinphosphat steg

plasmakoncentrationen af 2F-ara-A og områderne under plasmakoncentrationstidskurverne

lineært med dosis, hvorimod halveringstid, plasmaclearance og fordelingsvolumen forblev

konstant uafhængig af dosis, hvilket tyder på dosis-linearitet.

Eliminering

dk_hum_41940_spc.doc

Side 12 af 16

2F-ara-A elimineres hovedsageligt via nyrerne. 40 – 60% af en intravenøst indgivet dosis

udskilles i urinen. Masse-balanceforsøg i dyr med

H-2F-ara-AMP viste en komplet

genfinding af det mærkede stof i urinen.

Karakteristika hos patienter

Personer med nedsat nyrefunktion havde en reduceret totalclearance, hvilket tyder på, der

er behov for dosisreduktion. In-vitro-undersøgelser med humane plasmaproteiner viste

ingen udtalt tendens til 2-F-ara-A-proteinbinding.

Fludarabintriphosphats cellulære farmakokinetik

2F-ara-A transporteres aktivt ind i leukæmiske celler, hvor de re-fosforyleres til

monophosphat og derefter til di- og triphosphat. Triphosphat 2F-ara-ATP er den største

intracellulære metabolit og den eneste, der er kendt for at have cytotoksisk aktivitet.

Maksimumværdier af 2F-ara-ATP i leukæmiske lymfocytter er hos CLL-patienter set efter

4 timer (mediantid). Der blev set betydelige variationer med en median maksimum-

koncentration på ca. 20

M. Værdier af 2F-ara-ATP i leukæmiske celler er betydeligt

højere end maksimumværdier af 2F-ara-A i plasma, hvilket viser en opsamling hos

målcellerne. In-vitro inkubering af leukæmiske lymfocytter viste et lineært forhold mellem

den ekstracellulære 2F-ara-A-eksponering (produktet af indgivet 2F-ara-A og

inkubationstiden) og det intracellulære 2F-ara-ATP-indhold. Eliminationen af 2F-ara-A fra

målcellerne viste mediane halveringstider på 15 og 23 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Systemisk toksicitet

I studier med akut toksicitet gav en enkelt dosis fludarabinphosphat alvorlige toksiske

symptomer eller dødsfald ved doser, der var 2 størrelsesordner højere end den terapeutiske

dosis. Som det kan forventes af et cytotoksisk stof blev knoglemarven, lymfekirtlerne, mave-

tarmkanalens slimhinde, nyrerne og de mandlige kønsorganer påvirket. Hos patienter, der

blev behandlet med doser tættere på den anbefalede dosis (faktor 3 til 4), blev der observeret

alvorlige bivirkninger, som omfattede neurotoksisk effekt delvist med dødelig udgang (se pkt.

4.9).

Studier med systemisk toksicitet påviste, efter gentagen administration af fludarabinphosphat,

også den forventede effekt på hurtigt udviklet væv over en grænsedosis.. Alvorligheden af

de morfologiske reaktioner steg i takt med en øget dosis og længden af behandlingen. De

observerede ændringer blev generelt vurderet til at være reversible. Principielt peger den

terapeutiske brug af Fludarabinphosphat ”Ebewe” på en sammenlignelig toksikologisk profil

hos mennesket, selvom yderligere uønskede bivirkninger som neurotoksicitet er set hos

patienter (se pkt. 4.8).

Embryotoksicitet

Resultaterne fra intravenøse embryotoksicitetsstudier i rotter og kaniner indikerer. At der er et

embryoletalt og teratogent potentiale i forbindelse med fludarabinphosphat, manifesteret som

skeletale misdannelser, vægttab hor fostret og post-implantationstab.

Når man ser på den snævre sikkerhedsmargin mellem den teratogene dosis hos dyr og den

terapeutiske dosis hos mennesket, samtidig med, at der ses på ligheden med andre

antimetabolitter, som antages at interferere med udviklingsprocessen, så er den terapeutiske

dk_hum_41940_spc.doc

Side 13 af 16

anvendelse af Fludarabinphosphat ”Ebewe” forbundet med en relevant risiko for at være

teratogent i mennesket (se pkt. 4.6).

Genotoksisk potentiale, tumorigenicitet

Fludarabinphosphat har vist sig at forårsage skade på DNA i en søster-chromatoid

udviklingstest, at inducere kromosomforandringer i en in vitro cytogenetisk prøve og at øge

forekomsten af mikronuklei hos mus (in vivo), mens det var negativt i genmutationsprøver og

i den dominerende letale test i hanmus. Således blev mutagenpotentialet påvist i somatiske

celler, men kunne ikke påvises i kønsceller.

Den kendte aktivitet, Fludarabinphosphat har på DNA-niveau og de resultater mutagenicitets-

undersøgelserne viser, danner grundlaget for at tro, at stoffet er tumorigent. Der er ikke blevet

udført nogle dyrestudier, som direkte skulle opklare dette spørgsmål, fordi mistanken om en

øget risiko for en anden tumor som følge af Fludarabinphosphat ”Ebewe”-behandling

udelukkende kan verificeres ved epidemiologiske data.

Lokal tolerance

Ifølge resultaterne fra dyrestudier, hvor fludarabinphosphat er anvendt intravenøst, forventes

ingen bemærkelsesværdig lokal irritation på injektionsstedet. Selv efter fejlagtige injektioner

er der ikke set relevante lokale irritationer efter paravenøs, intraarteriel eller intramuskulær

anvendelse af en vandig opløsning med 7,5 mg fludarabinphosphat/ml.

Ligheden af de observerede typer læsioner i mave-tarmkanalen efter intravenøs eller

intragastrisk dosering i dyrestudier, understøtter den antagelse, at fludarabinphosphat-

induceret enteritis er en systemisk virkning

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Dinatriumphosphatdihydrat

Natriumhydroxid (pH-justering)

Vand til injektionsvæsker.

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler ud over dem, der er anført under

pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

I originalemballage:

3 år.

Opbevaringstid efter fortynding:

Kemisk og fysisk stabilitet ved anvendelse af den injektions- eller infusionsklare opløsning

er påvist i 28 dage ved 25 °C og i

2 °C - 8 °C

, når opløsningen er fortyndet med en 9 mg/ml

(0,9 %) natriumchloridopløsning til infusion eller 50 mg/ml (5 %) glucoseopløsning til

infusion.

dk_hum_41940_spc.doc

Side 14 af 16

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes umiddelbart efter

fortynding. Hvis det ikke anvendes umiddelbart, hviler ansvaret for opbevaringstiden inden

anvendelse og forholdene før anvendelsen på brugeren, og vil normalt ikke være længere

end 24 timer ved 2 °C - 8 °C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og

validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

I originalemballage: Opbevares i køleskab (2

C – 8

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Farveløst hætteglas (type I, indeholdende 2 ml) med grå fluoropolymer chlorobutyl-

overtrukket gummiprop forseglet med aluminiumkappe.

Pakningsstørrelser: 1 hætteglas, 5 hætteglas, 10 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Fortynding

Den nødvendige dosis (udregnet på basis af patientens legemsoverflade) trækkes op i en

sprøjte.

Til bolusinjektion fortyndes med 10 ml 9 mg/ml (0,9%), natriumchloridopløsning. Til

infusion fortyndes med 100 ml 9 mg/ml (0,9%), natriumchloridopløsning og indgives over

ca. 30 min.

Til brug i kliniske undersøgelser har der været anvendt 100 ml eller 125 ml 5% dextrose (til

injektion) eller 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridopløsning.

Inspektion før anvendelse

Opløsningen er klar, farveløs eller næsten farveløs. Opløsningen bør inspiceres visuelt før

brug.. Fludarabinphosphat ”Ebewe” må ikke anvendes, hvis beholderen er defekt.

Håndtering og destruktion:

Fludarabinphosphat må ikke håndteres af gravide. Procedurer for omhyggelig håndtering skal

følges i forhold til lokale retningslinier for cytotoksiske lægemidler. Spildt eller ikke opbrugt stof

skal bortskaffes ved destruktion.

Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af fludarabinphosphatopløsningen.

Det anbefales at anvende gummihandsker og sikkerhedsbriller for at hindre, at brud på glasset

eller andet uheld volder skade. Hvis opløsningen kommer i berøring med hud eller slimhinder skal

det pågældende område vaskes omhyggeligt med sæbe og vand. Hvis opløsningen kommer i

øjnene, skyldes med rigelige mængder vand.

Lægemidlet er beregnet til éngangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal

bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

dk_hum_41940_spc.doc

Side 15 af 16

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Østrig

Repræsentant:

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

41940

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. april 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

27. september 2018

dk_hum_41940_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information