Brilique

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
ticagrelor
Tilgængelig fra:
AstraZeneca AB
ATC-kode:
B01AC24
INN (International Name):
ticagrelor
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Perifere Kar-Sygdomme, Akut Koronar Syndrom
Terapeutiske indikationer:
Brilique, co gives sammen med acetylsalicylsyre (ASA), er indiceret til forebyggelse af atherothrombotic begivenheder i voksne patienter withacute koronar syndrom (ACS) ora historie af myocardial infarction (MI) og en høj risiko for at udvikle en atherothrombotic eventBrilique, co-administreres med acetyl salicylsyre (ASA), er indiceret til forebyggelse af atherothrombotic begivenheder i voksne patienter med en historie af myocardial infarction (MI skete mindst et år siden), og en høj risiko for at udvikle en atherothrombotic begivenhed.
Produkt oversigt:
Revision: 15
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001241
Autorisation dato:
2010-12-03
EMEA kode:
EMEA/H/C/001241

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Brilique 60 mg filmovertrukne tabletter

ticagrelor

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Brilique til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlægsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Brilique

Sådan skal du tage Brilique

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Brilique er

Brilique indeholder et aktivt stof, der hedder ticagrelor. Lægemidlet tilhører en gruppe lægemidler, der

kaldes blodfortyndende midler.

Hvad Brilique anvendes til

Brilique i kombination med acetylsalicylsyre (et andet blodfortyndende middel) må kun bruges til

voksne. Du har fået denne medicin, fordi du har haft:

et hjerteanfald for mere end et år siden.

Det nedsætter risikoen for, at du får endnu et hjerteanfald, slagtilfælde eller at du dør som følge af en

hjertekarsygdom.

Hvordan Brilique virker

Brilique påvirker celler, der kaldes ”blodplader” eller ”trombocytter”. Blodplader er meget små celler i

blodet. De medvirker til at stoppe blødninger ved at klumpe sammen, så de kan tilstoppe bittesmå

flænger eller skader på blodkar.

Der kan dog også dannes blodpropper inde i et beskadiget blodkar i hjertet eller hjernen. Dette kan

være meget farligt, fordi:

Blodproppen kan afskære blodforsyningen fuldstændigt: dette kan resultere i en blodprop i

hjertet (myokardieinfarkt) eller et slagtilfælde (apopleksi).

Blodproppen kan delvist blokere blodkar der fører til hjertet: dette reducerer hjertets

blodforsyning og kan give forbigående smerter i brystet (kaldet ”ustabil angina pectoris”).

Brilique forhindrer sammenklumpningen af blodpladerne. Dette reducerer risikoen for dannelsen af en

blodprop, der kan nedsætte blodgennemstrømningen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Brilique

Tag ikke Brilique:

hvis du er allergisk over for ticagrelor eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du bløder nu.

hvis du har haft et slagtilfælde, der skyldtes en blødning i hjernen.

hvis du lider af en svær leversygdom

hvis du tager et af disse lægemidler:

ketoconazol (mod svampeinfektioner)

clarithromycin (mod infektioner der skyldes bakterier)

nefazodon (mod depression)

ritonavir og atazanavir (mod hiv-infektion og aids)

Hvis et eller flere af ovennævnte udsagn gælder for dig, må du ikke tage Brilique. Hvis du er usikker,

så tal med lægen eller apoteket, før du tager dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Brilique:

hvis du har øget risiko for blødning på grund af:

en nylig alvorlig kvæstelse

en nylig operation (gælder også tandoperationer; spørg din tandlæge om dette)

at du har en lidelse, der påvirker blodets evne til at størkne

en nylig blødning fra maven eller tarmene (som f.eks. et mavesår eller udposninger på

tyktarmen)

hvis du på noget som helst tidspunkt skal opereres (herunder tandoperationer), mens du tager

Brilique. Dette skyldes den øgede risiko for blødning. Din læge vil muligvis have dig til at

stoppe behandlingen med dette lægemiddel 5 dage før indgrebet.

hvis din puls er unormalt langsom (sædvanligvis under 60 slag i minuttet), og du ikke allerede

har fået indopereret et apparat, der sikrer regelmæssig hjerterytme (pacemaker).

hvis du har astma eller andre lungesygdomme eller åndedrætsbesvær.

hvis du har haft problemer med leveren eller tidligere har haft en sygdom, som kan have

påvirket din lever.

hvis du har fået taget en blodprøve, der viste, at du har en højere mængde urinsyre i blodet end

sædvanlig.

Hvis et eller flere af ovennævnte udsagn gælder for dig (eller du er usikker), så tal med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager dette lægemiddel.

Hvis du tager både Brilique og heparin:

Din læge kan muligvis få brug for en blodprøve til diagnostiske tests, hvis der er mistanke om

en sjælden blodpladeforstyrrelse forårsaget af heparin. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, at

du tager både Brilique og heparin, da Brilique kan påvirke den diagnostiske test.

Børn og unge

Brilique anbefales ikke til børn og teenagere under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Brilique

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det skyldes, at Brilique kan påvirke virkningen af nogle lægemidler, og at nogle lægemidler kan

påvirke Brilique.

Fortæl din læge eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

mere end 40 mg daglig af enten simvastatin eller lovastatin (til behandling af for højt kolesterol)

rifampicin (et antibiotikum)

phenytoin, carbamazepin og phenobarbital (anvendes til at kontrollere krampeanfald)

digoxin (til behandling af hjertesvigt)

ciclosporin (anvendes til at nedsætte din krops forsvarssystem)

quinidin og diltiazem (til behandling af unormal hjerterytme)

betablokkere og verapamil (til behandling af forhøjet blodtryk)

morfin og andre opioider (til behandling af stærke smerter)

Det er især vigtigt, at du fortæller din læge eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af

følgende lægemidler, der kan øge din risiko for blødning:

"Orale antikoagulantia", ofte kaldet "blodfortyndende medicin", som omfatter warfarin.

Non-Steroide Antiinflammatoriske Midler (forkortet NSAID) der ofte tages som smertestillende

medicin, såsom ibuprofen og naproxen.

Selektive Serotoningenoptagelseshæmmere (forkortet SSRI), der tages mod depression, såsom

paroxetin, sertralin og citalopram.

Anden medicin såsom ketoconazol (mod svampeinfektioner), clarithromycin (mod bakterielle

infektioner), nefazodon (mod depression), ritonavir og atazanavir (mod hiv-infektion og aids),

cisaprid (mod halsbrand), sekalealkaloider (mod migræne og hovedpine).

Fortæl også din læge, at fordi du tager Brilique, kan du have en øget blødningsrisiko, hvis lægen giver

dig fibrinolytika, som er medicin der kan opløse blodpropper, såsom streptokinase eller alteplase.

Graviditet og amning

Det frarådes at bruge Brilique hvis du er gravid eller kan blive gravid. Kvinder skal anvende en sikker

præventionsform for at undgå graviditet mens de tager denne medicin.

Tal med din læge, før du tager denne medicin, hvis du ammer. Din læge vil drøfte fordelene og

risiciene ved at tage Brilique i denne periode.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Brilique vil sandsynligvis ikke påvirke din evne til at køre eller betjene værktøj eller maskiner. Hvis

du bliver svimmel eller forvirret, mens du tager dette lægemiddel, skal du være forsigtig, når du kører

bil eller betjener maskiner.

Natriumindhold

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

3.

Sådan skal du tage Brilique

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Så meget skal du tage

Den sædvanlige dosis er én tablet på 60 mg to gange dagligt. Fortsæt med at tage Brilique så

længe, din læge har sagt.

Tag dette lægemiddel på omtrent samme tidspunkt hver dag (f.eks. én tablet morgen og aften).

Indtagelse af Brilique sammen med anden blodfortyndende medicin

Din læge vil i reglen anbefale, at du også tager acetylsalicylsyre. Det er et stof, som indgår i mange

lægemidler til at forebygge blodpropper. Din læge vil fortælle dig, hvor meget du skal tage

(sædvanligvis 75-150 mg dagligt).

Sådan skal du tage Brilique

Du kan tage tabletten med eller uden mad.

Du kan kontrollere, hvornår du sidst tog en tablet Brilique, ved at kigge på blisterkortet. Der er

en sol (for morgen) og en måne (for aften). Så kan du nemt se, om du har taget tabletten.

Hvis du har problemer med at sluge tabletten

Hvis du har problemer med at sluge tabletten, kan du knuse den og blande den med vand på følgende

måde:

Knus tabletten til et fint pulver

Hæld pulveret i et halvt glas vand

Rør rund og drik det straks

For at være sikker på, at der ikke er mere medicin tilbage, skal du skylle det tomme glas med

endnu et halvt glas vand og drikke det

Hvis du er på hospitalet, kan du få denne tablet blandet med noget vand og givet gennem en slange via

næsen (nasogastrisk sonde).

Hvis du har taget for mange Brilique

Hvis du har taget for mange Brilique, skal du straks kontakte din læge eller tage på sygehuset. Tag

medicinpakningen med. Du kan have forøget risiko for blødning.

Hvis du har glemt at tage Brilique

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du bare tage næste dosis som normalt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis (to doser på samme tidspunkt) som erstatning for den glemte

dosis.

Hvis du holder op med at tage Brilique

Du må ikke holde op med at tage Brilique uden først at have talt med din læge. Tag dette lægemiddel

regelmæssigt, så længe din læge fortsat ordinerer det. Hvis du stopper med at tage Brilique, kan det

øge risikoen for, at du får et til hjerteanfald eller slagtilfælde, eller at du dør af en sygdom i hjertet

eller blodkarrene.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

følgende bivirkninger kan forekomme ved denne medicin:

Brilique påvirker blodstørkningen, så de fleste bivirkninger er forbundet med blødning. Der kan opstå

blødninger i alle dele af kroppen. Lidt blødning er almindeligt (såsom blå mærker og næseblod).

Svære blødninger er ikke almindelige, men kan være livstruende.

Søg straks læge, hvis du bemærker noget af det følgende - du kan have brug for akut

lægebehandling:

Blødning i hjernen eller på indersiden af kraniet er en ikke almindelig bivirkning og kan

forårsage tegn på et slagtilfælde, såsom:

pludselig opstået følelsesløshed eller nedsat kraft i din arm, dit ben eller ansigtet, især

hvis det kun rammer den ene side af kroppen

pludselig opstået konfusion, problemer med at tale eller forstå andre

pludseligt opståede balance- eller koordinationsproblemer eller vanskeligheder med at gå

pludselig opstået svimmelhed eller pludselig svær hovedpine uden kendt årsag

Tegn på blødning, for eksempel:

kraftig blødning eller blødning, du ikke kan kontrollere

uventet blødning eller blødning, der varer lang tid

lyserød, rød eller brun urin

opkastning af rødt blod eller opkast, der ligner ”kaffegrums”

rød eller sort afføring (ligner tjære)

ophostning eller opkastning af blodklumper.

Besvimelse (synkope)

midlertidigt tab af bevidsthed på grund af et pludseligt fald i blodgennemstrømningen til

hjernen (almindeligt)

Tegn på en blodprop-sygdom, som hedder trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP),

såsom:

feber og lilla pletter (kaldet purpura) på huden eller i munden, med eller uden gulfarvning af

huden eller øjne (gulsot), uforklarlig ekstrem træthed eller forvirring.

Drøft det med lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Forpustet/stakåndethed - denne bivirkning er meget almindelig. Det kan skyldes din

hjertesygdom eller en anden årsag, eller det kan være en bivirkning til Brilique. Stakåndethed på

grund af Brilique er almindeligvis mild og kendetegnes som en pludselig, uventet behov for luft,

der sædvanligvis forekommer, når du hviler dig og kan forekomme i de første uger af

behandlingen. Bivirkningen kan forsvinde igen for mange patienter. Hvis din fornemmelse af at

være stakåndet forværres eller varer længe, skal du fortælle din læge det. Din læge vil afgøre,

om det skal behandles eller undersøges yderligere.

Andre mulige bivirkninger

Meget almindelige (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter)

Højt niveau af urinsyre i blodet (kan ses i undersøgelser)

Blødning på grund af blodsygdomme

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Blå mærker

Hovedpine

Fornemmelse af at være rundtosset, eller at rummet drejer rundt

Diarré eller fordøjelsesbesvær

Kvalme

Forstoppelse

Udslæt

Kløe

Stærke smerter og hævelse i leddene - dette er tegn på urinsyregigt

Svimmelhed eller ørhed eller sløret syn - dette er tegn på lavt blodtryk

Næseblod

Blødning efter en operation eller efter flænger (for eksempel under barbering) og sår ud over det

sædvanlige

Blødning fra mavens slimhinde (mavesår)

Blødende tandkød

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Allergisk reaktion – udslæt, kløe eller hævelser i ansigt eller hævede læber eller tunge kan være

tegn på en allergisk reaktion

Forvirring

Synsproblemer på grund af blod i øjet

Blødning fra skeden i større mængder eller på andre tidspunkter end din normale

menstruationsblødning

Blødning i led og muskler, som giver smertefulde hævelser

Blod i øret

Indre blødning; dette kan medføre svimmelhed eller ørhed

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisterkortet og æsken efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Brilique indeholder

Aktivt stof: ticagrelor. Hver Brilique filmovertrukken tablet indeholder 60 mg ticagrelor.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: mannitol (E421), calciumhydrogenphosphatdihydrat, natriumstivelsesglycolat

type A, hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearat (E470b).

Tablettens filmovertræk: hypromellose (E464), titandioxid (E171), macrogol 400, jernoxid, sort

(E172), jernoxid, rød (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Filmovertrukket tablet (tablet): Tabletterne er runde, bikonvekse, pink, filmovertrukne, præget med

"60" over "T" på den ene side.

Brilique fås i:

Standardblisterkort (med sol/måne-symbol) i æsker med 60 og 180 tabletter

Kalenderblisterkort (med sol/måne-symbol) i æsker med 14, 56 og 168 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Sverige

Fremstiller:

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85

Södertälje

Sverige

Fremstiller:

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park

Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA

Storbritannien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Brilique, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Teл.: +359 2 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca kft

Tel.: + 36 1 883 6500

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: + 356 2277 8000

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: + 49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: + 47 21 00 64 00

Ελλάδα

AstraZeneca A.E.

Τηλ: + 30 2 106871500

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.

Tel: + 34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: + 33 1 41 29 40 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 434 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: + 40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: + 353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: + 386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: + 421 2 5737 7777

Italia

AstraZeneca S.p.A.

Tel: + 39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: + 358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

United Kingdom

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: + 371 67377 100

AstraZeneca UK Ltd

Tel: + 44 1582 836 836

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Brilique 90 mg filmovertrukne tabletter

ticagrelor

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Brilique til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlægsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Brilique

Sådan skal du tage Brilique

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Brilique er

Brilique indeholder et aktivt stof, der hedder ticagrelor. Lægemidlet tilhører en gruppe lægemidler, der

kaldes blodfortyndende midler.

Hvad Brilique anvendes til

Brilique i kombination med acetylsalicylsyre (et andet blodfortyndende middel) må kun bruges til

voksne. Du har fået denne medicin, fordi du har haft:

et hjerteanfald eller

ustabil angina pectoris (hjertekrampe eller smerter i brystkassen, der ikke er velkontrolleret).

Det reducerer risikoen for, at du får en ny blodprop i hjertet, et slagtilfælde, eller for at du dør som

følge af hjertekarsygdom.

Hvordan Brilique virker

Brilique påvirker celler, der kaldes ”blodplader” eller ”trombocytter”. Blodplader er meget små celler i

blodet. De medvirker til at stoppe blødninger ved at klumpe sammen, så de kan tilstoppe bittesmå

flænger eller skader på blodkar.

Der kan dog også dannes blodpropper inde i et beskadiget blodkar i hjertet eller hjernen. Dette kan

være meget farligt, fordi:

Blodproppen kan afskære blodforsyningen fuldstændigt: dette kan resultere i en blodprop i

hjertet (myokardieinfarkt) eller et slagtilfælde (apopleksi).

Blodproppen kan delvist blokere blodkar der fører til hjertet: dette reducerer hjertets

blodforsyning og kan give forbigående smerter i brystet (kaldet ”ustabil angina pectoris”).

Brilique forhindrer sammenklumpningen af blodpladerne. Dette reducerer risikoen for dannelsen af en

blodprop, der kan nedsætte blodgennemstrømningen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Brilique

Tag ikke Brilique:

hvis du er allergisk over for ticagrelor eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du bløder nu.

hvis du har haft et slagtilfælde, der skyldtes en blødning i hjernen.

hvis du lider af en svær leversygdom

hvis du tager et af disse lægemidler:

ketoconazol (mod svampeinfektioner)

clarithromycin (mod infektioner der skyldes bakterier)

nefazodon (mod depression)

ritonavir og atazanavir (mod hiv-infektion og aids)

Hvis et eller flere af ovennævnte udsagn gælder for dig, må du ikke tage Brilique. Hvis du er usikker,

så tal med lægen eller apoteket, før du tager dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Brilique:

hvis du har øget risiko for blødning på grund af:

en nylig alvorlig kvæstelse

en nylig operation (gælder også tandoperationer; spørg din tandlæge om dette)

at du har en lidelse, der påvirker blodets evne til at størkne

en nylig blødning fra maven eller tarmene (som f.eks. et mavesår eller udposninger på

tyktarmen)

hvis du på noget som helst tidspunkt skal opereres (herunder tandoperationer), mens du tager

Brilique. Dette skyldes den øgede risiko for blødning. Din læge vil muligvis have dig til at

stoppe behandlingen med dette lægemiddel 5 dage før indgrebet.

hvis din puls er unormalt langsom (sædvanligvis under 60 slag i minuttet), og du ikke allerede

har fået indopereret et apparat, der sikrer regelmæssig hjerterytme (pacemaker).

hvis du har astma eller andre lungesygdomme eller åndedrætsbesvær.

hvis du har haft problemer med leveren eller tidligere har haft en sygdom, som kan have

påvirket din lever.

hvis du har fået taget en blodprøve, der viste, at du har en højere mængde urinsyre i blodet end

sædvanlig.

Hvis et eller flere af ovennævnte udsagn gælder for dig (eller du er usikker), så tal med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager dette lægemiddel.

Hvis du tager både Brilique og heparin:

Din læge kan muligvis få brug for en blodprøve til diagnostiske tests, hvis der er mistanke om

en sjælden blodpladeforstyrrelse forårsaget af heparin. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, at

du tager både Brilique og heparin, da Brilique kan have påvirke den diagnostiske test.

Børn og unge

Brilique anbefales ikke til børn og teenagere under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Brilique

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det skyldes, at Brilique kan påvirke virkningen af nogle lægemidler, og at nogle lægemidler kan

påvirke Brilique.

Fortæl din læge eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

mere end 40 mg daglig af enten simvastatin eller lovastatin (til behandling af for højt kolesterol)

rifampicin (et antibiotikum)

phenytoin, carbamazepin og phenobarbital (anvendes til at kontrollere krampeanfald)

digoxin (til behandling af hjertesvigt)

ciclosporin (anvendes til at nedsætte din krops forsvarssystem)

quinidin og diltiazem (til behandling af unormal hjerterytme)

betablokkere og verapamil (til behandling af forhøjet blodtryk)

morfin og andre opioider (til behandling af stærke smerter)

Det er især vigtigt, at du fortæller din læge eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af

følgende lægemidler, der kan øge din risiko for blødning:

"Orale antikoagulantia", ofte kaldet "blodfortyndende medicin", som omfatter warfarin.

Non-Steroide Antiinflammatoriske Midler (forkortet NSAID) der ofte tages som smertestillende

medicin, såsom ibuprofen og naproxen.

Selektive Serotoningenoptagelseshæmmere (forkortet SSRI), der tages mod depression, såsom

paroxetin, sertralin og citalopram.

Anden medicin såsom ketoconazol (mod svampeinfektioner), clarithromycin (mod bakterielle

infektioner), nefazodon (mod depression), ritonavir og atazanavir (mod hiv-infektion og aids),

cisaprid (mod halsbrand), sekalealkaloider (mod migræne og hovedpine).

Fortæl også din læge, at fordi du tager Brilique, kan du have en øget blødningsrisiko, hvis lægen giver

dig fibrinolytika, som er medicin der kan opløse blodpropper, såsom streptokinase eller alteplase.

Graviditet og amning

Det frarådes at bruge Brilique hvis du er gravid eller kan blive gravid. Kvinder skal anvende en sikker

præventionsform for at undgå graviditet mens de tager denne medicin.

Tal med din læge, før du tager denne medicin, hvis du ammer. Din læge vil drøfte fordelene og

risiciene ved at tage Brilique i denne periode.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Brilique vil sandsynligvis ikke påvirke din evne til at køre eller betjene værktøj eller maskiner. Hvis

du bliver svimmel eller forvirret, mens du tager dette lægemiddel, skal du være forsigtig, når du kører

bil eller betjener maskiner.

Natriumindhold

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

3.

Sådan skal du tage Brilique

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Så meget skal du tage

Startdosis er to tabletter samtidig (mætningsdosis på 180 mg). Du vil sædvanligvis få denne

dosis på hospitalet.

Efter denne startdosis er den sædvanlige dosis én tablet (90 mg) to gange dagligt i op til

12 måneder, medmindre lægen siger noget andet.

Tag dette lægemiddel på omtrent samme tidspunkt hver dag (f.eks. én tablet morgen og aften).

Indtagelse af Brilique sammen med anden blodfortyndende medicin

Din læge vil i reglen anbefale, at du også tager acetylsalicylsyre. Det er et stof, som indgår i mange

lægemidler til at forebygge blodpropper. Din læge vil fortælle dig, hvor meget du skal tage

(sædvanligvis 75-150 mg dagligt).

Sådan skal du tage Brilique

Du kan tage tabletten med eller uden mad.

Du kan kontrollere, hvornår du sidst tog en tablet Brilique, ved at kigge på blisterkortet. Der er

en sol (for morgen) og en måne (for aften). Så kan du nemt se, om du har taget tabletten.

Hvis du har problemer med at sluge tabletten

Hvis du har problemer med at sluge tabletten, kan du knuse den og blande den med vand på følgende

måde:

Knus tabletten til et fint pulver

Hæld pulveret i et halvt glas vand

Rør rund og drik det straks

For at være sikker på, at der ikke er mere medicin tilbage, skal du skylle det tomme glas med

endnu et halvt glas vand og drikke det

Hvis du er på hospitalet, kan du få denne tablet blandet med noget vand og givet gennem en slange via

næsen (nasogastrisk sonde).

Hvis du har taget for mange Brilique

Hvis du har taget for mange Brilique, skal du straks kontakte din læge eller tage på sygehuset. Tag

medicinpakningen med. Du kan have forøget risiko for blødning.

Hvis du har glemt at tage Brilique

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du bare tage næste dosis som normalt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis (to doser på samme tidspunkt) som erstatning for den glemte

dosis.

Hvis du holder op med at tage Brilique

Du må ikke holde op med at tage Brilique uden først at have talt med din læge. Tag dette lægemiddel

regelmæssigt, så længe din læge fortsat ordinerer det. Hvis du stopper med at tage Brilique, kan det

øge risikoen for, at du får et til hjerteanfald eller slagtilfælde, eller at du dør af en sygdom i hjertet

eller blodkarrene.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

følgende bivirkninger kan forekomme ved denne medicin:

Brilique påvirker blodstørkningen, så de fleste bivirkninger er forbundet med blødning. Der kan opstå

blødninger i alle dele af kroppen. Lidt blødning er almindeligt (såsom blå mærker og næseblod).

Svære blødninger er ikke almindelige, men kan være livstruende.

Søg straks læge, hvis du bemærker noget af det følgende - du kan have brug for akut

lægebehandling:

Blødning i hjernen eller på indersiden af kraniet er en ikke almindelig bivirkning og kan

forårsage tegn på et slagtilfælde, såsom:

pludselig opstået følelsesløshed eller nedsat kraft i din arm, dit ben eller ansigtet, især

hvis det kun rammer den ene side af kroppen

pludselig opstået konfusion, problemer med at tale eller forstå andre

pludseligt opståede balance- eller koordinationsproblemer eller vanskeligheder med at gå

pludselig opstået svimmelhed eller pludselig svær hovedpine uden kendt årsag

Tegn på blødning, for eksempel:

kraftig blødning eller blødning, du ikke kan kontrollere

uventet blødning eller blødning, der varer lang tid

lyserød, rød eller brun urin

opkastning af rødt blod eller opkast, der ligner ”kaffegrums”

rød eller sort afføring (ligner tjære)

ophostning eller opkastning af blodklumper

Besvimelse (synkope)

midlertidigt tab af bevidsthed på grund af et pludseligt fald i blodgennemstrømningen til

hjernen (almindeligt)

Tegn på en blodprop-sygdom, som hedder trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP),

såsom:

feber og lilla pletter (kaldet purpura) på huden eller i munden, med eller uden gulfarvning af

huden eller øjne (gulsot), uforklarlig ekstrem træthed eller forvirring.

Drøft det med lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Forpustet/stakåndethed - denne bivirkning er meget almindelig. Det kan skyldes din

hjertesygdom eller en anden årsag, eller det kan være en bivirkning til Brilique. Stakåndethed på

grund af Brilique er almindeligvis mild og kendetegnes som en pludselig, uventet behov for luft,

der sædvanligvis forekommer, når du hviler dig og kan forekomme i de første uger af

behandlingen. Bivirkningen kan forsvinde igen for mange patienter. Hvis din fornemmelse af at

være stakåndet forværres eller varer længe, skal du fortælle din læge det. Din læge vil afgøre,

om det skal behandles eller undersøges yderligere.

Andre mulige bivirkninger

Meget almindelige (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter)

Højt niveau af urinsyre i blodet (kan ses i undersøgelser)

Blødning på grund af blodsygdomme

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Blå mærker

Hovedpine

Fornemmelse af at være rundtosset, eller at rummet drejer rundt

Diarré eller fordøjelsesbesvær

Kvalme

Forstoppelse

Udslæt

Kløe

Stærke smerter og hævelse i leddene - dette er tegn på urinsyregigt

Svimmelhed eller ørhed eller sløret syn - dette er tegn på lavt blodtryk

Næseblod

Blødning efter en operation eller efter flænger (for eksempel under barbering) og sår ud over det

sædvanlige

Blødning fra mavens slimhinde (mavesår)

Blødende tandkød

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Allergisk reaktion – udslæt, kløe eller hævelser i ansigt eller hævede læber eller tunge kan være

tegn på en allergisk reaktion

Forvirring

Synsproblemer på grund af blod i øjet

Blødning fra skeden i større mængder eller på andre tidspunkter end din normale

menstruationsblødning

Blødning i led og muskler, som giver smertefulde hævelser

Blod i øret

Indre blødning; dette kan medføre svimmelhed eller ørhed

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisterkortet og æsken efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Brilique indeholder

Aktivt stof: ticagrelor. Hver Brilique filmovertrukken tablet indeholder 90 mg ticagrelor.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: mannitol (E421), calciumhydrogenphosphatdihydrat, natriumstivelsesglycolat

type A, hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearat (E470b).

Tablettens filmovertræk: hypromellose (E464), titandioxid (E171), talcum, macrogol 400,

jernoxid, gul (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Filmovertrukket tablet (tablet): Tabletterne er runde, bikonvekse, gule, filmovertrukne, præget med

"90" over "T" på den ene side.

Brilique fås i:

Standardblisterkort (med sol/måne-symbol) i æsker med 60 og 180 tabletter

Kalenderblisterkort (med sol/måne-symbol) i æsker med 14, 56 og 168 tabletter

Perforerede enkeltdosis-blisterkort i æsker med 100x1 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Sverige

Fremstiller:

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85

Södertälje

Sverige

Fremstiller:

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park

Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA

Storbritannien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Brilique, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Teл.: +359 2 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca kft

Tel.: + 36 1 883 6500

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: + 356 2277 8000

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: + 49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: + 47 21 00 64 00

Ελλάδα

AstraZeneca A.E.

Τηλ: + 30 2 106871500

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.

Tel: + 34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: + 33 1 41 29 40 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 434 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: + 40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: + 353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: + 386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: + 421 2 5737 7777

Italia

AstraZeneca S.p.A.

Tel: + 39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: + 358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: + 371 67377 100

United Kingdom

AstraZeneca UK Ltd

Tel: + 44 1582 836 836

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Brilique 90 mg smeltetabletter

ticagrelor

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Brilique til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlægsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Brilique

Sådan skal du tage Brilique

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Brilique er

Brilique indeholder et aktivt stof, der hedder ticagrelor. Lægemidlet tilhører en gruppe lægemidler, der

kaldes blodfortyndende midler.

Hvad Brilique anvendes til

Brilique i kombination med acetylsalicylsyre (et andet blodfortyndende middel) må kun bruges til

voksne. Du har fået denne medicin, fordi du har haft:

et hjerteanfald eller

ustabil angina pectoris (hjertekrampe eller smerter i brystkassen, der ikke er velkontrolleret).

Det reducerer risikoen for, at du får en ny blodprop i hjertet, et slagtilfælde, eller for at du dør som

følge af hjertekarsygdom.

Hvordan Brilique virker

Brilique påvirker celler, der kaldes ”blodplader” eller ”trombocytter”. Blodplader er meget små celler i

blodet. De medvirker til at stoppe blødninger ved at klumpe sammen, så de kan tilstoppe bittesmå

flænger eller skader på blodkar.

Der kan dog også dannes blodpropper inde i et beskadiget blodkar i hjertet eller hjernen. Dette kan

være meget farligt, fordi:

Blodproppen kan afskære blodforsyningen fuldstændigt: dette kan resultere i en blodprop i

hjertet (myokardieinfarkt) eller et slagtilfælde (apopleksi).

Blodproppen kan delvist blokere blodkar der fører til hjertet: dette reducerer hjertets

blodforsyning og kan give forbigående smerter i brystet (kaldet ”ustabil angina pectoris”).

Brilique forhindrer sammenklumpningen af blodpladerne. Dette reducerer risikoen for dannelsen af en

blodprop, der kan nedsætte blodgennemstrømningen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Brilique

Tag ikke Brilique:

hvis du er allergisk over for ticagrelor eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du bløder nu.

hvis du har haft et slagtilfælde, der skyldtes en blødning i hjernen.

hvis du lider af en svær leversygdom

hvis du tager et af disse lægemidler:

ketoconazol (mod svampeinfektioner)

clarithromycin (mod infektioner der skyldes bakterier)

nefazodon (mod depression)

ritonavir og atazanavir (mod hiv-infektion og aids)

Hvis et eller flere af ovennævnte udsagn gælder for dig, må du ikke tage Brilique. Hvis du er usikker,

så tal med lægen eller apoteket, før du tager dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Brilique:

hvis du har øget risiko for blødning på grund af:

en nylig alvorlig kvæstelse

en nylig operation (gælder også tandoperationer; spørg din tandlæge om dette)

at du har en lidelse, der påvirker blodets evne til at størkne

en nylig blødning fra maven eller tarmene (som f.eks. et mavesår eller udposninger på

tyktarmen)

hvis du på noget som helst tidspunkt skal opereres (herunder tandoperationer), mens du tager

Brilique. Dette skyldes den øgede risiko for blødning. Din læge vil muligvis have dig til at

stoppe behandlingen med dette lægemiddel 5 dage før indgrebet.

hvis din puls er unormalt langsom (sædvanligvis under 60 slag i minuttet), og du ikke allerede

har fået indopereret et apparat, der sikrer regelmæssig hjerterytme (pacemaker).

hvis du har astma eller andre lungesygdomme eller åndedrætsbesvær.

hvis du har haft problemer med leveren eller tidligere har haft en sygdom, som kan have

påvirket din lever.

hvis du har fået taget en blodprøve, der viste, at du har en højere mængde urinsyre i blodet end

sædvanlig.

Hvis et eller flere af ovennævnte udsagn gælder for dig (eller du er usikker), så tal med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager dette lægemiddel.

Hvis du tager både Brilique og heparin:

Din læge kan muligvis få brug for en blodprøve til diagnostiske tests, hvis der er mistanke om

en sjælden blodpladeforstyrrelse forårsaget af heparin. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, at

du tager både Brilique og heparin, da Brilique kan have påvirke den diagnostiske test.

Børn og unge

Brilique anbefales ikke til børn og teenagere under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Brilique

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det skyldes, at Brilique kan påvirke virkningen af nogle lægemidler, og at nogle lægemidler kan

påvirke Brilique.

Fortæl din læge eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

mere end 40 mg daglig af enten simvastatin eller lovastatin (til behandling af for højt kolesterol)

rifampicin (et antibiotikum)

phenytoin, carbamazepin og phenobarbital (anvendes til at kontrollere krampeanfald)

digoxin (til behandling af hjertesvigt)

ciclosporin (anvendes til at nedsætte din krops forsvarssystem)

quinidin og diltiazem (til behandling af unormal hjerterytme)

betablokkere og verapamil (til behandling af forhøjet blodtryk)

morfin og andre opioider (til behandling af stærke smerter)

Det er især vigtigt, at du fortæller din læge eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af

følgende lægemidler, der kan øge din risiko for blødning:

"Orale antikoagulantia", ofte kaldet "blodfortyndende medicin", som omfatter warfarin.

Non-Steroide Antiinflammatoriske Midler (forkortet NSAID) der ofte tages som smertestillende

medicin, såsom ibuprofen og naproxen.

Selektive Serotoningenoptagelseshæmmere (forkortet SSRI), der tages mod depression, såsom

paroxetin, sertralin og citalopram.

Anden medicin såsom ketoconazol (mod svampeinfektioner), clarithromycin (mod bakterielle

infektioner), nefazodon (mod depression), ritonavir og atazanavir (mod hiv-infektion og aids),

cisaprid (mod halsbrand), sekalealkaloider (mod migræne og hovedpine).

Fortæl også din læge, at fordi du tager Brilique, kan du have en øget blødningsrisiko, hvis lægen giver

dig fibrinolytika, som er medicin der kan opløse blodpropper, såsom streptokinase eller alteplase.

Graviditet og amning

Det frarådes at bruge Brilique hvis du er gravid eller kan blive gravid. Kvinder skal anvende en sikker

præventionsform for at undgå graviditet mens de tager denne medicin.

Tal med din læge, før du tager denne medicin, hvis du ammer. Din læge vil drøfte fordelene og

risiciene ved at tage Brilique i denne periode.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Brilique vil sandsynligvis ikke påvirke din evne til at køre eller betjene værktøj eller maskiner. Hvis

du bliver svimmel eller forvirret, mens du tager dette lægemiddel, skal du være forsigtig, når du kører

bil eller betjener maskiner.

Natriumindhold

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

3.

Sådan skal du tage Brilique

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Så meget skal du tage

Startdosis er to tabletter samtidig (mætningsdosis på 180 mg). Du vil sædvanligvis få denne

dosis på hospitalet.

Efter denne startdosis er den sædvanlige dosis én tablet (90 mg) to gange dagligt i op til

12 måneder, medmindre lægen siger noget andet.

Tag dette lægemiddel på omtrent samme tidspunkt hver dag (f.eks. én tablet morgen og aften).

Indtagelse af Brilique sammen med anden blodfortyndende medicin

Din læge vil i reglen anbefale, at du også tager acetylsalicylsyre. Det er et stof, som indgår i mange

lægemidler til at forebygge blodpropper. Din læge vil fortælle dig, hvor meget du skal tage

(sædvanligvis 75-150 mg dagligt).

Sådan skal du tage Brilique

Åbn ikke blisteren, før det er tid til at tage din medicin.

Tag tabletten ud ved at rive blisterfolien af – skub ikke tabletten gennem folien, da tabletten

derved kan knække.

Læg tabletten på tungen og lad den gå i opløsning.

Du kan derefter sluge den med eller uden vand.

Du kan tage tabletten med eller uden mad.

Hvis du er på hospitalet, kan du få denne tablet blandet med noget vand og givet gennem en slange via

næsen (nasogastrisk sonde).

Hvis du har taget for mange Brilique

Hvis du har taget for mange Brilique, skal du straks kontakte din læge eller tage på sygehuset. Tag

medicinpakningen med. Du kan have forøget risiko for blødning.

Hvis du har glemt at tage Brilique

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du bare tage næste dosis som normalt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis (to doser på samme tidspunkt) som erstatning for den glemte

dosis.

Hvis du holder op med at tage Brilique

Du må ikke holde op med at tage Brilique uden først at have talt med din læge. Tag dette lægemiddel

regelmæssigt, så længe din læge fortsat ordinerer det. Hvis du stopper med at tage Brilique, kan det

øge risikoen for, at du får et til hjerteanfald eller slagtilfælde, eller at du dør af en sygdom i hjertet

eller blodkarrene.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

følgende bivirkninger kan forekomme ved denne medicin:

Brilique påvirker blodstørkningen, så de fleste bivirkninger er forbundet med blødning. Der kan opstå

blødninger i alle dele af kroppen. Lidt blødning er almindeligt (såsom blå mærker og næseblod).

Svære blødninger er ikke almindelige, men kan være livstruende.

Søg straks læge, hvis du bemærker noget af det følgende - du kan have brug for akut

lægebehandling:

Blødning i hjernen eller på indersiden af kraniet er en ikke almindelig bivirkning og kan

forårsage tegn på et slagtilfælde, såsom:

pludselig opstået følelsesløshed eller nedsat kraft i din arm, dit ben eller ansigtet, især

hvis det kun rammer den ene side af kroppen

pludselig opstået konfusion, problemer med at tale eller forstå andre

pludseligt opståede balance- eller koordinationsproblemer eller vanskeligheder med at gå

pludselig opstået svimmelhed eller pludselig svær hovedpine uden kendt årsag

Tegn på blødning, for eksempel:

kraftig blødning eller blødning, du ikke kan kontrollere

uventet blødning eller blødning, der varer lang tid

lyserød, rød eller brun urin

opkastning af rødt blod eller opkast, der ligner ”kaffegrums”

rød eller sort afføring (ligner tjære)

ophostning eller opkastning af blodklumper

Besvimelse (synkope)

midlertidigt tab af bevidsthed på grund af et pludseligt fald i blodgennemstrømningen til

hjernen (almindeligt)

Tegn på en blodprop-sygdom, som hedder trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP),

såsom:

feber og lilla pletter (kaldet purpura) på huden eller i munden, med eller uden gulfarvning af

huden eller øjne (gulsot), uforklarlig ekstrem træthed eller forvirring.

Drøft det med lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Forpustet/stakåndethed - denne bivirkning er meget almindelig. Det kan skyldes din

hjertesygdom eller en anden årsag, eller det kan være en bivirkning til Brilique. Stakåndethed på

grund af Brilique er almindeligvis mild og kendetegnes som en pludselig, uventet behov for luft,

der sædvanligvis forekommer, når du hviler dig og kan forekomme i de første uger af

behandlingen. Bivirkningen kan forsvinde igen for mange patienter. Hvis din fornemmelse af at

være stakåndet forværres eller varer længe, skal du fortælle din læge det. Din læge vil afgøre,

om det skal behandles eller undersøges yderligere.

Andre mulige bivirkninger

Meget almindelige (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter)

Højt niveau af urinsyre i blodet (kan ses i undersøgelser)

Blødning på grund af blodsygdomme

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Blå mærker

Hovedpine

Fornemmelse af at være rundtosset, eller at rummet drejer rundt

Diarré eller fordøjelsesbesvær

Kvalme

Forstoppelse

Udslæt

Kløe

Stærke smerter og hævelse i leddene - dette er tegn på urinsyregigt

Svimmelhed eller ørhed eller sløret syn - dette er tegn på lavt blodtryk

Næseblod

Blødning efter en operation eller efter flænger (for eksempel under barbering) og sår ud over det

sædvanlige

Blødning fra mavens slimhinde (mavesår)

Blødende tandkød

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Allergisk reaktion – udslæt, kløe eller hævelser i ansigt eller hævede læber eller tunge kan være

tegn på en allergisk reaktion

Forvirring

Synsproblemer på grund af blod i øjet

Blødning fra skeden i større mængder eller på andre tidspunkter end din normale

menstruationsblødning

Blødning i led og muskler, som giver smertefulde hævelser

Blod i øret

Indre blødning; dette kan medføre svimmelhed eller ørhed

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisterkortet og æsken efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Brilique indeholder

Aktivt stof: ticagrelor. Hver Brilique smeltetablet indeholder 90 mg ticagrelor.

Øvrige indholdsstoffer:

mannitol (E421), mikrokrystallinsk cellulose (E460), crospovidon (E1202), xylitol (E967),

vandfrit kalciumhydrogenphosphat (E341), natriumstearylfumarat, hydroxyproylcellulose

(E463), kolloidt vandfrit silica.

Udseende og pakningsstørrelser

Smeltetabletterne er runde, flade med skrå kanter, hvide til svagt lyserøde præget med "90" over "TI"

på den ene side.

Brilique fås i:

Perforerede enkeltdosis-blisterkort i æsker med 10x1, 56x1, 60x1 smeltetabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Sverige

Fremstiller:

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85

Södertälje

Sverige

Fremstiller:

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park

Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA

Storbritannien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Brilique, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Teл.: +359 2 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca kft

Tel.: + 36 1 883 6500

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: + 356 2277 8000

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: + 49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: + 47 21 00 64 00

Ελλάδα

AstraZeneca A.E.

Τηλ: + 30 2 106871500

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.

Tel: + 34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: + 33 1 41 29 40 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 434 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: + 40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: + 353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: + 386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: + 421 2 5737 7777

Italia

AstraZeneca S.p.A.

Tel: + 39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: + 358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: + 371 67377 100

United Kingdom

AstraZeneca UK Ltd

Tel: + 44 1582 836 836

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Brilique 60 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 60 mg ticagrelor.

Brilique indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det væsentlige natrium-

frit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Runde, bikonvekse, lyserøde tabletter præget med "60" over "T" på den ene side og glat på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brilique, der administreres sammen med acetylsalicylsyre (ASA), er indiceret til forebyggelse af

aterotrombotiske hændelser hos voksne patienter med

akut koronart syndrom (AKS) eller

myokardieinfarkt (MI) i anamnesen og en høj risiko for at udvikle en aterotrombotisk hændelse

(se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Patienter, der tager Brilique, skal også dagligt tage en lav vedligeholdelsesdosis af ASA 75-150 mg,

medmindre det udtrykkeligt er kontraindiceret.

Akut koronart syndrom

Brilique-behandling skal indledes med en enkelt 180 mg mætningsdosis (to tabletter på hver 90 mg)

og derefter fortsættes med 90 mg to gange dagligt.

Det anbefales at behandle med Brilique 90 mg to gange dagligt i 12 måneder hos AKS-patienter,

medmindre seponering er klinisk indiceret (se pkt. 5.1).

Myokardieinfarkt i anamnesen

Brilique 60 mg to gange dagligt er den anbefalede dosis når en forlænget behandling er nødvendig til

patienter med tidligere MI for mindst et år siden og en høj risiko for en aterotrombotisk hændelse (se

pkt. 5.1). Behandlingen kan indledes uden afbrydelse som fortsættelse af behandlingen efter den

indledende et-årsbehandling med Brilique 90 mg eller anden behandling med en adenosindifosfat

(ADP)-receptorhæmmer hos AKS-patienter, der har høj risiko for en aterotrombotisk hændelse.

Behandlingen kan også indledes i op til 2 år fra MI, eller inden for et år efter ophør af tidligere

behandling med ADP-receptorhæmmer. Der er begrænsede data om virkning og sikkerhed af

ticagrelor ud over 3 års udvidet behandling.

Hvis der er behov for et skift, skal første dosis af Brilique administreres 24 timer efter sidst indgivne

dosis af den foregående antitrombotiske behandling.

Glemt dosis

Afbrydelser af behandlingen skal også undgås. En patient, der springer en dosis Brilique over, må kun

tage én tablet (næste dosis) på det planlagte doseringstidspunkt.

Specielle populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig for ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Ticagrelor er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og dets anvendelse

til disse patienter er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der er kun begrænset information tilgængelig

om patienter med moderat nedsat leverfunktion. Dosisjustering anbefales ikke, men ticagrelor bør

anvendes med forsigtighed (se pkt 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let

nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Ticagrelors sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

Brilique kan administreres med eller uden mad.

Til patienter, der ikke er i stand til at synke tabletten hel/tabletterne hele, kan tabletterne knuses til et

fint pulver, der blandes i et halvt glas vand og drikkes straks. Glasset skal renses med yderligere et

halvt glas vand og indholdet drikkes. Blandingen kan også administreres via en nasogastrisk sonde

(CH8 eller højere). Det er vigtigt at skylle den nasogastriske sonde igennem med vand efter

administration af blandingen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1 (se pkt. 4.8).

Aktiv patologisk blødning

Intrakraniel blødning i anamnesen (se pkt. 4.8).

Svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Samtidig administration af ticagrelor og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol,

clarithromycin, nefazodon, ritonavir og atazanavir), da det kan medføre en væsentlig stigning i

eksponeringen af ticagrelor (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødningsrisiko

Brugen af ticagrelor hos patienter med kendt øget risiko for blødning afvejes mod fordelene ved

forebyggelse af aterotrombotiske hændelser (se pkt. 4.8 og 5.1). Hvis ticagrelor er klinisk indiceret,

skal det bruges med forsigtighed hos følgende patientgrupper:

Patienter med blødningstendens (f.eks. som følge af nyligt traume, nylig operation,

koagulationsforstyrrelser, aktiv eller nylig gastrointestinal blødning). Brugen af ticagrelor er

kontraindiceret hos patienter med aktiv patologisk blødning, hos patienter med intrakraniel

blødning i anamnesen og hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Patienter med samtidig administration af lægemidler, der kan øge blødningsrisikoen (f.eks. non-

steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), orale antikoagulantia og/eller fibrinolytika) inden

for 24 timer fra dosering af ticagrelor.

Trombocyttransfusion reverterede ikke den trombocytfunktionshæmmende virkning af ticagrelor hos

raske frivillige, og det er ikke sandsynligt, at det vil have klinisk gavn hos patienter med blødninger.

Da samtidig administration af ticagrelor og desmopressin ikke reducerede den normale

(standardiserede) blødningstid, er det usandsynligt, at desmopressin vil være effektivt til behandling af

kliniske blødningshændelser (se pkt. 4.5).

Antifibrinolytisk behandling (aminokapronsyre eller Cyklokapron) og/eller rekombinant faktor

VIIa-behandling kan øge hæmostase. Ticagrelor kan genoptages, når årsagen til blødningen er blevet

identificeret og kontrolleret.

Operation

Patienterne skal rådes til at oplyse læger og tandlæger om, at de tager ticagrelor, før planlægning af

kirurgi, og før de begynder at anvende ny medicin.

Hos PLATO-patienter, der fik foretaget koronar bypassoperation (CABG), havde ticagrelor flere

blødninger end clopidogrel, når behandlingen blev seponeret inden for et døgn før indgrebet, men

samme incidens af større blødninger sammenlignet med clopidogrel efter seponering af behandlingen

to eller flere dage før indgrebet (se pkt. 4.8). For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og

hvor en trombocythæmmende effekt ikke ønskes, skal ticagrelor seponeres 5 dage før operationen (se

pkt. 5.1).

Patienter med tidligere iskæmisk apopleksi

AKS-patienter med tidligere iskæmisk apopleksi kan behandles med ticagrelor i op til 12 måneder

(PLATO-studiet).

I PEGASUS blev patienter med MI i anamnesen med tidligere iskæmisk apopleksi ikke inkluderet. På

grund af manglende data frarådes behandling ud over et år derfor til disse patienter.

Nedsat leverfunktion

Anvendelsen af ticagrelor er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2

og 4.3). Der er begrænset erfaring med ticagrelor til patienter med moderat nedsat leverfunktion, og

derfor bør der udvises forsigtighed ved disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med risiko for bradykardi-hændelser

Holter EKG-overvågning har vist en øget frekvens af overvejende asymptomatiske ventrikulære

pauser ved behandling med ticagrelor sammenlignet med clopidogrel. Patienter med øget risiko for

bradykardi-hændelser (f.eks. patienter uden en pacemaker som har syg sinus-knude, 2. eller 3. grads

AV-blok eller bradykardi-relateret synkope) var udelukket fra hovedstudierne, der vurderede

sikkerheden og effekt af ticagrelor. Som følge af begrænset klinisk erfaring skal ticagrelor anvendes

med forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 5.1).

Der skal desuden udvises forsigtighed, når ticagrelor administreres samtidig med lægemidler, der er

kendt for at inducere bradykardi. Der var dog ingen evidens af klinisk signifikante bivirkninger i

PLATO-studiet efter samtidig administration af et eller flere lægemidler, der er kendt for at inducere

bradykardi (f.eks. 96 % betablokkere, 33 % calciumantagonister (diltiazem og verapamil) og

4 % digoxin) (se pkt. 4.5).

Et Holter-monitorerings-substudie i PLATO viste, at flere patienter havde ventrikulære pauser

>3 sekunder med ticagrelor end med clopidogrel i den akutte fase af deres akutte koronare syndrom

(AKS). Stigningen i Holter-påviste ventrikulære pauser med ticagrelor var større hos patienter med

kronisk hjerteinsufficiens (CHF) end hos den samlede studiepopulation i den akutte fase af AKS, men

ikke efter en måneds behandling med ticagrelor eller i forhold til clopidogrel. Der sås ingen uønskede

kliniske konsekvenser forbundet med disse forstyrrelser (inklusive synkope eller indsættelse af

pacemaker) hos denne patientpopulation (se pkt. 5.1).

Dyspnø

Dyspnø blev indberettet hos patienter, der blev behandlet med ticagrelor. Dyspnø er i reglen af mild til

moderat styrke og forsvinder ofte uden behov for seponering af behandlingen. Patienter med

astma/kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) kan have en øget absolut risiko for at få dyspnø under

behandling med ticagrelor. Ticagrelor bør anvendes med forsigtighed hos patienter med en anamnese

med astma og/eller KOL. Virkningsmekanismen kendes ikke. Hvis en patient rapporterer ny,

langvarig eller forværret dyspnø, skal dette undersøges fuldt ud, og hvis dyspnøen ikke tolereres, skal

behandling med ticagrelor stoppes. Se pkt. 4.8 for yderligere information.

Kreatininforhøjelser

Kreatininniveauerne kan blive forhøjet under behandling med ticagrelor. Mekanismen er endnu ikke

forklaret. Nyrefunktionen bør kontrolleres ifølge rutinemæssig medicinsk praksis. Hos patienter med

AKS anbefales det, at nyrefunktionen også undersøges én måned efter behandlingsstart med ticagrelor,

idet der udvises særlig opmærksomhed hos patienter ≥75 år, patienter med moderat/alvorligt nedsat

nyrefunktion samt hos patienter, der er i samtidig behandling med en angiotensin II-receptorantagonist

(ARB).

Forhøjet urinsyre

Hyperurikæmi kan opstå under behandling med ticagrelor (se pkt. 4.8). Der skal udvises forsigtighed

ved patienter med en anamnese med hyperurikæmi eller podagra. Som en sikkerhedsforanstaltning

frarådes brugen af ticagrelor hos patienter med urinsyre-nefropati.

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er meget sjældent rapporteret ved brug af ticagrelor. Det

er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi forbundet med enten

neurologiske fund, nyresvigt eller feber. TTP er en potentielt letal tilstand, der kræver hurtig

behandling, herunder plasmaferese.

Interferens med trombocytfunktionstest til diagnosticering af heparininduceret thrombocytopeni (HIT)

I heparin-induceret trombocytaktivering (HIPA) test, der bliver anvendt til at diagnosticere HIT,

aktiverer anti-trombocytfaktor 4/heparin-antistoffer i patientserum trombocytter fra raske donorer ved

tilstedeværelse af heparin.

Der er rapporteret om falsk negative resultater i en trombocytfunktionstest (herunder, men måske ikke

begrænset til HIPA-test) for HIT hos patienter, der får indgivet ticagrelor. Dette er relateret til den

inhibering, som ticagrelor i patientens serum/plasma udøver på P2Y

-receptoren på de raske

donortrombocytter i testen. Oplysninger om samtidig behandling med ticagrelor er påkrævet for at

fortolke HIT-trombocytfunktionstests.

Hos patienter, der har udviklet HIT, skal benefit/risk ved fortsat behandling med ticagrelor vurderes

under hensyntagen til både den protrombotiske tilstand af HIT og den øgede risiko for blødning ved

samtidig antikoagulansbehandling og behandling med ticagrelor.

Andet

Baseret på et forhold observeret i PLATO mellem vedligeholdelsesdosis af ASA og relativ effekt af

ticagrelor sammenlignet med clopidogrel bør ticagrelor ikke administreres samtidig med høje vedlige-

holdelsesdoser af ASA (>300 mg) (se pkt. 5.1).

Præmatur seponering

Præmatur seponering af en antitrombotisk behandling, herunder Brilique, kan resultere i øget risiko for

kardiovaskulært (CV) dødsfald, MI eller apopleksi som følge af patientens tilgrundliggende sygdom.

Præmatur seponering af behandling skal derfor undgås.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ticagrelor er primært et CYP3A4-substrat og en svag CYP3A4-hæmmer. Ticagrelor er desuden et

P-glykoprotein (P-gp) substrat og en svag P-gp-hæmmer og kan øge eksponeringen for P-gp-

substrater.

Lægemidlers og andre produkters indvirkning på ticagrelor

CYP3A4-hæmmere

Stærke CYP3A4-hæmmere - Samtidig administration af ketoconazol og ticagrelor øgede

ticagrelors C

og AUC svarende til hhv. 2,4 gange og 7,3 gange. C

og AUC for den aktive

metabolit blev reduceret med hhv. 89 % og 56 %. Andre stærke hæmmere af CYP3A4

(clarithromycin, nefazodon, ritonavir og atazanavir) kan forventes at have en lignende virkning,

og derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere og ticagrelor kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Moderate CYP3A4-hæmmere - Samtidig administration af diltiazem og ticagrelor øgede

ticagrelors C

med 69 % og AUC 2,7 gange og reducerede den aktive metabolits C

38 %. AUC var uændret. Ticagrelor havde ingen indvirkning på diltiazem-plasmaniveauerne.

Andre moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. amprenavir, aprepitant, erythromycin og fluconazol)

forventes at have en lignende virkning og kan også administreres samtidig med ticagrelor.

Der blev observeret en 2-fold stigning i ticagreloreksponeringen efter daglig indtagelse af større

mængder grapefrugtjuice (3 x 200 ml). Øget eksponering af denne størrelse forventes ikke at

være klinisk relevant for størstedelen af patienterne.

CYP3A4-induktorer

Samtidig administration af rifampicin og ticagrelor reducerede ticagrelors C

og AUC med hhv.

73 % og 86 %. C

for den aktive metabolit var uændret, og AUC blev reduceret med 46 %. Andre

CYP3A-induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital) forventes også at reducere

eksponeringen for ticagrelor. Samtidig administration af ticagrelor og potente CYP3A-induktorer kan

nedsætte eksponeringen for ticagrelor og dets virkning og derfor frarådes samtidig brug af

CYP3A-induktorer og ticagrelor.

Ciclosporin (P-gp- og CYP3A-hæmmer)

Samtidig administration af ciclosporin (600 mg) og ticagrelor øgede ticagrelors C

og AUC svarende

til hhv. 2,3 gange og 2,8 gange. AUC for den aktive metabolit blev øget med 32 % og C

blev

reduceret med 15 % ved tilstedeværelse af ciclosporin.

Der foreligger ingen data om samtidig anvendelse af ticagrelor og andre aktive stoffer, der også er

potente P-gp-hæmmere og moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. verapamil og quinidin), der kan øge

eksponeringen for ticagrelor. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, tilrådes forsigtighed.

Andre

Kliniske farmakologiske interaktionsstudier viste, at samtidig administration af ticagrelor og heparin,

enoxaparin og ASA eller desmopressin ikke havde nogen indvirkning på ticagrelors eller den aktive

metabolits farmakokinetik eller på ADP-induceret trombocytaggregation sammenlignet med ticagrelor

alene. Hvis det er klinisk indiceret, tilrådes forsigtighed ved anvendelse af lægemidler, der ændrer

hæmostasen, i kombination med ticagrelor.

Der er observeret en forsinket og reduceret eksponering for orale P2Y

-inhibitorer, herunder

ticagrelor og dets aktive metabolit, hos patienter med AKS, som blev behandlet med morfin (35 %

reduktion i ticagreloreksponering). Denne interaktion kan være forbundet med nedsat gastrointestinal

motilitet og gælder for andre opioider. Den kliniske relevans er ukendt, men data indikerer potentiale

for nedsat virkning af ticagrelor hos patienter, der får ticagrelor og morfin samtidig. Hos patienter med

AKS, hvor morfin ikke kan seponeres og hvor hurtig P2Y

-inhibering anses for afgørende, kan det

overvejes at anvende en parenteral P2Y

-inhibitor.

Indvirkning af ticagrelor på andre lægemidler

Lægemidler der metaboliseres af CYP3A4

Simvastatin - Samtidig administration af ticagrelor og simvastatin øgede simvastatins C

81 % og AUC med 56 % og øgede simvastatinsyres C

med 64 % og AUC med 52 % med

nogle enkeltstående forøgelser svarende til det dobbelte og tredobbelte. Samtidig administration

af ticagrelor og simvastatindoser på mere end 40 mg dagligt kan forårsage

simvastatinbivirkninger og skal vejes op mod potentielle fordele. Simvastatin havde ingen

indvirkning på ticagrelor-plasmaniveauerne. Ticagrelor kan have en lignende indvirkning på

lovastatin. Ticagrelor bør ikke anvendes samtidig med doser af simvastatin eller lovastatin over

40 mg.

Atorvastatin - Samtidig administration af atorvastatin og ticagrelor øgede atorvastatinsyrens

med 23 % og AUC med 36 %. Der blev observeret lignende forøgelser af AUC og C

alle atorvastatinsyremetabolitter. Disse forøgelser betragtes ikke som klinisk signifikante.

En sammenlignelig virkning på andre statiner, der metaboliseres af CYP3A4, kan ikke

udelukkes. Patienter i PLATO, der fik ticagrelor, anvendte forskellige statiner, uden at dette

blev sat i forbindelse med sikkerhedsproblemer ved statin hos de 93 % i PLATO-kohorten, der

tog disse lægemidler.

Ticagrelor er en mild CYP3A4-hæmmer. Ticagrelor bør ikke administreres samtidig med CYP3A4-

substrater med snævert terapeutisk indeks (f.eks. cisaprid eller sekalealkaloider), da ticagrelor kan øge

eksponeringen for disse lægemidler.

P-gp-substrater (herunder digoxin, ciclosporin)

Samtidig administration af ticagrelor øgede digoxins C

med 75 % og AUC med 28 %. De laveste

gennemsnitlige digoxin-niveauer blev øget med omkring 30 % ved samtidig administration af

ticagrelor med nogle enkeltstående maksimum-stigninger til det dobbelte. Der var ingen indvirkning

på C

og AUC for ticagrelor og dets aktive metabolit under forekomst af digoxin. Relevant klinisk

og/eller laboratoriemæssig monitorering anbefales derfor, når der gives P-gp-afhængige lægemidler

med et snævert terapeutisk indeks såsom digoxin samtidig med ticagrelor.

Ticagrelor havde ingen indvirkning på ciclosporins blodkoncentration. Ticagrelors virkning på andre

P-gp-substrater er ikke blevet undersøgt.

Lægemidler der metaboliseres af CYP2C9

Samtidig administration af ticagrelor og tolbutamid resulterede ikke i en ændring af plasmaniveauerne

for de to lægemidler, hvilket indikerer at ticagrelor ikke er en CYP2C9-hæmmer og med stor

sandsynlighed ikke vil ændre den CYP2C9-medierede metabolisme af lægemidler som warfarin og

tolbutamid.

P-piller

Samtidig administration af ticagrelor og levonorgestrel og ethinylestradiol øgede ethinylestradiols

eksponering med ca. 20 %, men ændrede ikke farmakokinetikken for levonorgestrel. Der forventes

ingen klinisk relevant indvirkning på p-pillers virkning, når levonorgestrel og ethinylestradiol

administreres samtidig med Brilique.

Lægemidler, der er kendt for at inducere bradykardi

På grund af observationer af hovedsagelig asymptomatiske ventrikulære pauser og bradykardi bør der

udvises forsigtighed i forbindelse med samtidig administration af ticagrelor og lægemidler, der vides

inducere

bradykardi

pkt. 4.4).

imidlertid

ingen

evidens

klinisk

signifikante

bivirkninger i PLATO-studiet efter samtidig administration af ét eller flere lægemidler, kendt for at

inducere bradykardi (f.eks. 96 % betablokkere, 33 % calciumantagonister diltiazem og verapamil og

4 % digoxin).

Anden samtidig behandling

I kliniske studier blev ticagrelor ofte administreret sammen med ASA, syrepumpehæmmere, statiner,

betablokkere, angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) og angiotensin II-

receptorantagonister efter behov for samtidige sygdomme gennem længere tid og ligeledes sammen

med heparin, lavmolekylært heparin og intravenøse GpIIb/IIIa-hæmmere i kortere tid (se pkt. 5.1). Der

er ikke observeret evidens for klinisk signifikante uønskede interaktioner med disse lægemidler.

Samtidig administration af ticagrelor og heparin, enoxaparin eller desmopressin påvirkede ikke P-

aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstid eller faktor Xa-analyser. På grund

af potentiel farmakodynamiske interaktioner tilrådes dog forsigtighed under samtidig administration af

ticagrelor og lægemidler, der vides at ændre hæmostasen.

På grund af rapporter om kutane blødningsabnormiteter i forbindelse med SSRI (f.eks. paroxetin,

sertralin og citalopram) rådes til forsigtighed ved samtidig administration af SSRI og ticagrelor, da

dette kan øge risikoen for blødning.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med ticagrelor for at

undgå graviditet.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ticagrelor til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Ticagrelor bør ikke anvendes under graviditeten.

Amning

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at ticagrelor og dets

aktive metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke

udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med ticagrelor seponeres, idet

der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Ticagrelor havde ingen indvirkning på fertiliteten hos han- og hundyr i dyreforsøg (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ticagrelor påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Tilfælde af svimmelhed og forvirring er indberettet under behandling med ticagrelor. Patienter, der

oplever disse symptomer, skal derfor være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Ticagrelors sikkerhedsprofil er blevet vurderet i to store fase 3-effektundersøgelser (PLATO og

PEGASUS), der omfatter mere end 39.000 patienter (se pkt. 5.1).

I PLATO var der en højere forekomst af seponering hos patienter, der fik ticagrelor, på grund af

bivirkninger end for clopidogrel (7,4 % versus 5,4 %). I PEGASUS var der en højere forekomst af

seponering hos patienter, der fik ticagrelor, på grund af bivirkninger i sammenligning med

ASA-behandling alene (16,1 % for ticagrelor 60 mg med ASA versus 8,5 % for ASA-behandling

alene). De mest almindeligt indberettede bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med ticagrelor,

var blødning og dyspnø (se pkt. 4.4).

Bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger er identificeret i studier med ticagrelor eller indberettet efter markedsføringen

af ticagrelor (tabel 1).

Bivirkningerne er anført efter MedDRA-systemorganklasse (SOC). Inden for hver SOC er

bivirkningerne opstillet efter frekvenskategori. Hyppigheden er opdelt i følgende kategorier: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

1/100), sjælden

(≥1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkninger, efter hyppighed og systemorganklasse (SOC)

SOC

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Tumorblødninger

Blod og

lymfesystem

Blødning i

forbindelse med

blodsygdomme

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura

Immunsystemet

Overfølsomhed

inklusive

angioødem

Metabolisme og

ernæring

Hyperurikæmi

Podagra/Urinsyre

gigt

Psykiske

forstyrrelser

Konfusion

Nervesystemet

Svimmelhed,

synkope,

hovedpine

Intrakraniel

blødning

Øjne

Øjenblødning

Øre og labyrint

Vertigo

Øreblødning

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø

Hæmoptyse

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

blødning

diarré, kvalme,

dyspepsi,

obstipation

Retroperitoneal

blødning

Hud og subkutane

væv

Subkutan eller

dermal blødning

udslæt, pruritus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelblødninger

Nyrer og urinveje

Blødning fra

urinvejene

Det reproduktive

system og

mammae

Blødninger i det

reproduktive

system

Undersøgelser

Forhøjet serum-

kreatinin

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

Blødning post

procedure,

Traumatiske

SOC

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

komplikationer

blødninger

f.eks. blødning fra blærecancer, mavecancer, tarmcancer

f.eks. øget risiko for blå mærker, spontane hæmatomer, hæmoragisk diatese

Identificeret efter markedsføring

Frekvenser fra laboratorieobservationer (Urinsyrestigninger til >øvre normalgrænse fra baseline under eller inden for

referenceområde. Kreatininstigninger på >50 % fra baseline.) og ikke summarisk frekvens af bivirkningsindberetning.

f.eks. konjunktival, retinal, intraokulær blødning

f.eks. epistaksis, hæmoptyse

f.eks. gingival blødning, rektal blødning, blødende gastrisk ulcus

f.eks. ekkymose, blødning i huden, petekkier

f.eks. hæmartrose, muskelblødning

f.eks. hæmaturi, hæmoragisk cystitis

f.eks. vaginal blødning, hæmatospermi, postmenopausal blødning

f.eks. kontusion, traumatisk hæmatom, traumatisk blødning

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Blødning

Blødningsfund i PLATO

Det samlede resultat for blødningshyppigheder i PLATO-studiet er vist i tabel 2.

Tabel 2 – Analyse af samlede blødningshændelser, Kaplan-Meier-estimater efter 12 måneder

(PLATO)

Ticagrelor

90 mg

to gange

dagligt

N=9235

Clopidogrel

N=9186

p-værdi*

PLATO Total Major

11,6

11,2

0,4336

PLATO Major Fatal/Life-Threatening

0,6988

Non-CABG PLATO Major

0,0264

Non-Procedural PLATO Major

0,0058

PLATO Total Major + Minor

16,1

14,6

0,0084

Non-Procedural PLATO Major + Minor

0,0001

TIMI-defined Major

0,5669

TIMI-defined Major + Minor

11,4

10,9

0,3272

Definition af blødningskategorier:

Major Fatal/Life-threatening Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på >50 g/l af hæmoglobin eller ≥4 infunderede

erytrocytenheder; eller fatal; eller intrakraniel; eller intraperikardiel med hjertetamponade; eller med hypovolæmisk shock

eller svær hypotension, der kræver pressorstoffer eller operation.

Major Other: Klinisk åbenbar med en reduktion på 30-50 g/l af hæmoglobin eller 2-3 infunderede erytrocytenheder eller

svært invaliderende.

Minor Bleed: Kræver medicinsk intervention for at stoppe eller behandle blødningen.

TIMI Major Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på >50 g/l af hæmoglobin eller intrakraniel blødning.

TIMI Minor Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på 30-50 g/l af hæmoglobin.

*p-værdi beregnet fra Cox proportional hazards-model med behandlingsgruppe som den eneste forklarende variabel.

Ticagrelor og clopidogrel adskilte sig ikke med hensyn til hyppighed af PLATO Major Fatal/Life-

threatening bleeding, PLATO total Major bleeding, TIMI Major bleeding eller TIMI Minor bleeding

(Tabel 2). Der forekom dog flere kombinerede Major + Minor bleedings iht. PLATO med ticagrelor

sammenlignet med clopidogrel. Der var få patienter i PLATO, der havde letale blødninger: 20 (0,2 %)

for ticagrelor og 23 (0,3 %) for clopidogrel (se pkt. 4.4).

Hverken alder, køn, vægt, etnicitet, geografisk region, samtidige sygdomme, samtidig behandling eller

anamnese, herunder tidligere apopleksi og transitorisk iskæmisk attak, kunne forudsige de samlede

eller non-procedurale PLATO Major bleeding. Der kunne derfor ikke identificeres en særlig

risikogruppe for nogen kategorier af blødninger.

Koronar bypass-relateret (CABG) blødning:

42 % af de 1584 patienter (12 % af kohorten) i PLATO, der fik foretaget koronar bypassoperation

(CABG), fik en PLATO Major Fatal/Life-threatening bleeding uden forskel behandlingsgrupperne

imellem. Der forekom letal koronar bypass-blødning hos 6 patienter i hver behandlingsgruppe (se

pkt. 4.4).

Ikke koronar-bypass (non-CABG)-relateret blødning og ikke-procedurerelateret blødning:

Der var ingen forskel ticagrelor og clopidogrel imellem mht. non-CABG PLATO-defineret Major

Fatal/Life-threatening bleeding, mens PLATO-definerede Total Major, TIMI Major og TIMI Major +

Minor bleeding var mere almindelige med ticagrelor. Ligeledes forekom der, når alle

procedurerelaterede blødninger blev fjernet, flere blødninger med ticagrelor end med clopidogrel

(tabel 2). Behandlingsophør som følge af ikke-procedurerelateret blødning var mere almindelig for

ticagrelor (2,9 %) end for clopidogrel (1,2 %; p<0,001).

Intrakraniel blødning:

Der var flere intrakranielle ikke-procedurerelaterede blødninger med ticagrelor (n=27 blødninger hos

26 patienter, 0,3 %) end med clopidogrel (n=14 blødninger, 0,2 %), hvoraf 11 blødninger med

ticagrelor og 1 med clopidogrel var letale. Der var ingen forskel i det samlede antal letale blødninger.

Blødningsfund i PEGASUS

Det samlede resultat af blødningshændelser i PEGASUS-studiet er vist i tabel 3.

Tabel 3 – Analyse af samlede blødningshændelser, Kaplan-Meier-estimater efter 36 måneder

(PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg to gange

dagligt + ASA

N=6958

ASA alene

N=6996

Sikkerhedsendepunkter

KM%

Hazard Ratio

(95% KI)

KM%

p-værdi

TIMI-definerede blødningskategorier

TIMI Major

2,32

(1,68, 3,21)

<0,0001

Fatal

1,00

(0,44, 2,27)

1,0000

1,33

(0,77, 2,31)

0,3130

Anden TIMI Major

3,61

(2,31, 5,65)

<0,0001

TIMI Major eller Minor

2,54

(1,93, 3,35)

<0,0001

TIMI Major eller Minor eller kræver

lægehjælp

16,6

2,64

(2,35, 2,97)

<0,0001

PLATO-definerede blødningskategorier

PLATO Major

2,57

(1,95, 3,37)

<0,0001

Fatal/Life-threatening

2,38

(1,73, 3,26)

<0,0001

Other PLATO Major

3,37

(1,95, 5,83)

<0,0001

PLATO Major or Minor

15,2

2,71

<0,0001

(2,40, 3,08)

Bleeding category definitions:

TIMI Major: Fatal blødning ELLER en intrakraniel blødning ELLER klinisk åbenlyse tegn på blødning forbundet med fald

i hæmoglobin (Hgb) på ≥50 g/l, eller når Hgb ikke er tilgængelig, et fald i hæmatokrit (Hct) på 15 %.

Fatal: En blødningshændelse, der fører direkte til dødsfald inden for 7 dage.

ICH: Intrakraniel blødning.

Anden TIMI Major: Ikke-fatal ikke- ICH TIMI Major bleeding.

TIMI Minor: Klinisk åbenlys med 30-50 g/l fald i hæmoglobin.

TIMI, der kræver lægehjælp: Kræver intervention, ELLER medfører hospitalsindlæggelse, ELLER foranlediger vurdering.

PLATO Major Fatal/life-threatening: Fatal blødning, ELLER en intrakraniel blødning, ELLER intraperikardiel med

hjertetamponade, ELLER med hypovolæmisk shock eller svær hypotension, der kræver pressorstoffer/inotroper eller

operation ELLER klinisk åbenlys med >50 g/l fald i hæmoglobin eller ≥4 infunderede erytrocytenheder.

PLATO Major Other: Signifikant invaliderende, ELLER klinisk åbenlys med 30-50 g/l fald i hæmoglobin, ELLER 2-3

infunderede erytrocytenheder.

PLATO Minor: Kræver medicinsk intervention for at stoppe eller behandle blødninger.

I PEGASUS var TIMI Major bleeding for ticagrelor 60 mg to gange dagligt højere end for ASA alene.

Der blev ikke set nogen øget blødningsrisiko for letal blødning og kun en mindre stigning blev

observeret i intrakranielle blødninger i sammenligning med ASA-behandling alene. Der var få letale

blødningshændelser i studiet, 11 (0,3 %) for ticagrelor 60 mg og 12 (0,3 %) for ASA-behandling

alene. Den observerede øgede risiko for TIMI Major bleeding med ticagrelor 60 mg skyldtes primært

en højere frekvens af andre TIMI Major bleedings på grund af hændelser i den gastrointestinale SOC.

Øgede blødningsmønstre svarende til TIMI Major blev set for blødningskategorierne TIMI Major eller

Minor og PLATO Major og PLATO Major eller Minor (se tabel 3). Afbrydelse af behandlingen på

grund af blødning var mest almindeligt med ticagrelor 60 mg i forhold til ASA-behandling alene

(henholdsvis 6,2 % og 1,5 %). Størstedelen af disse blødninger var mindre alvorlige (klassificeret som

TIMI, der kræver lægehjælp), f.eks. epistaksis, blå mærker og hæmatomer.

Blødningsprofilen for ticagrelor 60 mg var konsistent over flere prædefinerede undergrupper (f.eks.

efter alder, køn, vægt, etnicitet, geografisk region, samtidige sygdomme, samtidig behandling og

anamnese) for TIMI Major, TIMI Major eller Minor og PLATO Major blødningshændelser.

Intrakraniel blødning:

Spontane intrakranielle blødninger blev rapporteret i samme størrelsesorden for ticagrelor 60 mg og

for ASA-behandling alene (n=13, 0,2 % i begge behandlingsgrupper). Traumatiske og

procedurerelaterede intrakranielle blødninger viste en mindre stigning ved behandling med ticagrelor

60 mg, (n=15, 0,2 %) sammenlignet med ASA-behandling alene (n=10, 0,1 %). Der var 6 letale

intrakranielle blødninger med ticagrelor 60 mg og 5 letale intrakranielle blødninger med

ASA-behandling alene. Forekomsten af intrakraniel blødning var lav i begge behandlingsgrupper på

trods af den signifikante comorbiditet og CV-risikofaktorer i studiepopulationen.

Dyspnø

Der er blevet rapporteret om dyspnø, en fornemmelse af kortåndethed, hos patienter, som blev

behandlet med ticagrelor. Der blev i PLATO rapporteret bivirkninger med dyspnø (dyspnø, dyspnø

under hvile, dyspnø ved anstrengelse, paroksysmal natlig dyspnø og natlig dyspnø) sammenlagt hos

13,8 % af de patienter, der blev behandlet med ticagrelor, og hos 7,8 % af de patienter, der blev

behandlet med clopidogrel. Hos 2,2 % af de patienter, der tog ticagrelor og hos 0,6 %, der tog

clopidogrel anså investigatorerne dyspnøen for at være kausalt forbundet til behandlingen i

PLATO-studiet, og få tilfælde var alvorlige (0,14 % ticagrelor; 0,02 % clopidogrel), (se pkt. 4.4). De

hyppigst rapporterede symptomer af dyspnø var milde til moderate i styrke og de fleste blev

rapporteret som enkelte episoder tidligt efter behandlingsstart.

I sammenligning med clopidogrel kan patienter med astma/KOL, som behandles med ticagrelor, have

en øget risiko for at få ikke-alvorlig dyspnø (3.29 % ticagrelor versus 0,53 % clopidogrel) og alvorlig

dyspnø (0,38 % ticagrelor versus 0,00 % clopidogrel). I absolutte termer var risikoen højere end i den

samlede PLATO-population. Ticagrelor bør anvendes med forsigtighed til patienter med astma

og/eller KOL i anamnesen (se pkt. 4.4).

Omkring 30 % af episoderne gik over af sig selv inden for 7 dage. PLATO omfattede patienter med

baseline kongestivt hjertesvigt, KOL eller astma; det var mere sandsynligt, at disse patienter, og de

ældre, indberettede dyspnø. Ved ticagrelor afbrød 0,9 % af patienterne studielægmidlet på grund af

dyspnø sammenlignet med 0,1 %, der fik clopidogrel. Den højere frekvens af dyspnø med ticagrelor er

ikke forbundet med ny eller forværret hjerte- eller lungesygdom (se pkt. 4.4). Ticagrelor påvirker ikke

tests af lungefunktionen.

I PEGASUS blev der rapporteret dyspnø hos 14,2 % af de patienter, der tog ticagrelor 60 mg to gange

dagligt og hos 5,5 % af de patienter, der kun tog ASA. Ligesom i PLATO var de fleste indberettede

tilfælde af dyspnø lette til moderate i styrke (se pkt. 4.4). De patienter, som rapporterede dyspnø havde

en tendens til at være ældre og med en hyppigere frekvens af dyspnø, CHF, KOL eller astma ved

baseline.

Undersøgelser

Forhøjet urinsyre: I PLATO steg serum-urinsyre til mere end den øvre normalgrænse hos 22 % af de

patienter, der fik ticagrelor, sammenlignet med 13 % af de patienter, der fik clopidogrel. De

tilsvarende tal for PEGASUS var 9,1 %, 8,8 % og 5,5 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg, 60 mg og

placebo. Den gennemsnitlige urinsyre steg ca. 15 % på ticagrelor sammenlignet med ca. 7,5 % på

clopidogrel, og faldt efter behandlingen blev stoppet til ca. 7 % på ticagrelor, mens der ikke blev set

noget fald for clopidogrel. I PEGASUS blev der observeret en reversibel stigning i de gennemsnitlige

urinsyreniveauer i serum på 6,3 % og 5,6 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg og 60 mg, sammenlignet

med et 1,5 % fald i placebogruppen. I PLATO var hyppigheden af podagra 0,2 % for ticagrelor vs

0,1 % for clopidogrel. De tilsvarende tal for urinsyregigt/podagra i PEGASUS var 1,6 %, 1,5 % og

1,1 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg, 60 mg og placebo.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Ticagrelor er veltolereret i enkeltdoser på op til 900 mg. Gastrointestinal toksicitet var dosis-

begrænsende i et studie, der undersøgte en enkelt stigende dosis. Andre klinisk betydningsfulde

bivirkninger, der kan forekomme ved overdosering, inkluderer dyspnø og ventrikulære pauser (se

pkt. 4.8).

I tilfælde af en overdosis kan ovennævnte potentielle bivirkninger opstå, og EKG-monitorering bør

overvejes.

Der er i øjeblikket ingen kendt antidot til at reversere virkningerne af ticagrelor, og ticagrelor er ikke

dialyserbart (se pkt. 5.2). Behandling af overdosering skal følge lokal medicinsk standardpraksis. Den

forventede virkning af for høj dosering med ticagrelor er, at den blødningsrisiko, der er forbundet med

trombocythæmning, vil vare længere. Det er ikke sandsynligt, at trombocytinfusion vil have klinisk

gavn hos patienter med blødninger (se pkt. 4.4). Der skal i tilfælde af blødning tages andre relevante

understøttende forholdsregler.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler ekskl. heparin, ATC-kode:

B01AC24

Virkningsmekanisme

Brilique indeholder ticagrelor, som tilhører den kemiske gruppe CPTP

(cyklopentyltriazolpyrimidiner), som er en oral direkte virkende, selektiv og reversibelt bindende

-receptorantagonist, der hindrer ADP-medieret P2Y

-afhængig trombocytaktivering og -

aggregation. Ticagrelor hindrer ikke ADP-binding, men når det er bundet til P2Y

-receptoren,

forhindrer det ADP-induceret signaltransduktion. Eftersom trombocytter deltager i initieringen og/eller

udviklingen af trombotiske komplikationer ved aterosklerotisk sygdom, er hæmning af

trombocytfunktionen vist at reducere risikoen for CV-hændelser såsom død, MI og apopleksi.

Ticagrelor øger tillige de lokale endogene adenosinniveauer ved at hæmme den equilibrative

nukleosidtransportør -1 (ENT-1).

Det er påvist, at ticagrelor forstærker følgende adenosininducerede virkninger hos raske

forsøgspersoner og hos patienter med akut koronart syndrom: vasodilatation (målt som stigning i den

koronare blodgennemstrømning hos raske forsøgspersoner og patienter med akut koronart syndrom;

hovedpine), hæmning af trombocytfunktion (i humant fuldblod in vitro) og dyspnø. En forbindelse

mellem de observerede adenosin-stigninger og de kliniske resultater (f.eks. morbiditet-mortalitet) er

dog ikke blevet fuldstændigt klarlagt.

Farmakodynamisk virkning

Start på virkning

Hos patienter med stabil koronararteriesygdom (CAD) i ASA-behandling udviste ticagrelor en hurtigt

indsættende farmakologisk virkning, hvilket blev påvist ud fra en gennemsnitlig IPA (inhibition of

platelet aggregation) for ticagrelor på omkring 41 % en halv time efter en 180 mg mætningsdosis, en

maksimal IPA på 89 % 2 til 4 timer efter dosering; denne blev fastholdt i 2-8 timer. 90 % af

patienterne havde en endelig påvirkning af IPA på >70 % 2 timer efter dosering.

Ophør af virkning

Hvis der er planlagt en koronar bypass-operation, vil der være en øget blødningsrisiko med ticagrelor

sammenlignet med clopidogrel, når behandlingen afbrydes mindre end 96 timer inden proceduren.

Data vedr. skift

Et skift fra clopidogrel 75 mg til ticagrelor 90 mg to gange dagligt resulterer i en absolut IPA-stigning

på 26,4 %, og et skift fra ticagrelor til clopidogrel resulterer i en absolut IPA-reduktion på 24,5 %.

Patienter kan skiftes fra clopidogrel til ticagrelor, uden at hæmningen af trombocytfunktionen afbrydes

(se pkt. 4.2).

Klinisk virkning og sikkerhed

Den kliniske evidens for virkning og sikkerhed ved ticagrelor stammer fra to fase 3-studier:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]-studiet, en sammenligning mellem

ticagrelor og clopidogrel, begge givet i kombination med ASA og anden standardbehandling.

PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in

High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients]-studiet, en sammenligning mellem ticagrelor

kombineret med ASA og ASA-behandling alene.

PLATO-studiet (akut koronart syndrom)

PLATO-studiet omfattede 18.624 patienter, som henvendte sig inden for 24 timer efter debut af

symptomer på ustabil angina (UA), non-ST-elevationsmyokardieinfarkt (NSTEMI) eller ST-

elevationsmyokardieinfarkt (STEMI), og som indledningsvist blev behandlet med medicin eller fik en

perkutan koronar intervention (PCI) eller en CABG.

Klinisk virkning

Baseret på dagligt brug af ASA viste ticagrelor 90 mg to gange dagligt sig at være bedre end

clopidogrel 75 mg dagligt til at forebygge det sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI eller

apopleksi, hvor forskellen var forårsaget af CV-dødsfald og MI. Patienterne fik en mætningsdosis på

300 mg clopidogrel (evt. 600 mg, hvis de skulle have PCI) eller 180 mg ticagrelor.

Resultatet viste sig tidligt (absolut risikoreduktion [ARR] på 0,6 % og relativ risikoreduktion [RRR]

på 12 % efter 30 dage) med en konstant behandlingseffekt gennem hele den 12 måneders periode,

hvilket gav en ARR på 1,9 % pr. år med en RRR på 16 %. Dette indikerer, at det er hensigtsmæssigt at

behandle patienter med ticagrelor 90 mg to gange dagligt i 12 måneder (se pkt. 4.2). Ved at behandle

54 AKS-patienter med ticagrelor i stedet for clopidogrel forebygges 1 aterotrombotisk hændelse; ved

at behandle 91 patienter forebygges 1 kardiovaskulært dødsfald (se figur 1 og tabel 4).

Effekten af behandling med ticagrelor i forhold til clopidogrel synes at være konsistent på tværs af

mange undergrupper, herunder vægt; køn; anamnese med diabetes mellitus, transitorisk iskæmisk

attak eller non-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering; samtidige behandlinger herunder

hepariner, GpIIb/IIIa-hæmmere og syrepumpehæmmere (se pkt. 4.5); den endelige indeks-

hændelsesdiagnose (STEMI, NSTEMI eller UA); og behandlingsmetode bestemt ved randomisering

(invasiv eller medicinsk).

Der sås en svagt signifikant behandlingsinteraktion i forhold til region, hvorved hazard ratio (HR) for

det primære endepunkt falder ud til fordel for ticagrelor i resten af verden men ikke i Nordamerika,

hvor udfaldet er til fordel for clopidogrel i Nordamerika, som udgjorde ca. 10 % af den samlede

undersøgte population (interaktion-p-værdi = 0,045). Eksplorative analyser tyder på en mulig

forbindelse med ASA-dosis, således at der blev observeret reduceret effekt af ticagrelor med øgede

ASA-doser. Kroniske daglige ASA-doser i kombination med ticagrelor bør være 75-150 mg (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Figur 1 viser den estimerede risiko for den første forekomst af en hændelse ved det sammensatte

effekt-endepunkt.

Figur 1 – Analyse af det primære kliniske sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og

apopleksi (PLATO)

Ticagrelor reducerede forekomsten af det primære sammensatte endepunkt sammenlignet med

clopidogrel i både UA/NSTEMI- og STEMI-populationen (tabel 4). Således kan Brilique 90 mg to

gange dagligt anvendes sammen med en lav dosis ASA til patienter med AKS (ustabil angina, non-ST-

elevationsmyokardieinfarkt [NSTEMI] eller ST-elevationsmyokardieinfarkt [STEMI]. Dette

inkluderer patienter, som er blevet medicinsk behandlet, og patienter, som har fået en perkutan

koronar intervention (PCI) eller en koronar bypassoperation (CABG).

Tabel 4. Analyse af primære og sekundære endepunkter (PLATO)

Ticagrelor

90 mg to

gange dagligt

(% patienter

med

hændelse)

N=9333

Clopidogrel

75 mg én

gang

dagligt (%

patienter

med

hændelse)

N=9291

ARR

a

(%/år)

RRR

a

(95 % CI)

P-værdi

CV-dødsfald/MI

(tavst MI undtaget)

eller apopleksi

10,9

16 (8, 23)

0,0003

Invasiv

behandling planlagt

10,0

16 (6, 25)

0,0025

Medicinsk

behandling planlagt

11,3

13,2

15 (0,3, 27)

0,0444

CV-dødsfald

21 ( 9, 31)

0,0013

MI (tavst MI

undtaget)

16 (5, 25)

0,0045

Apopleksi

-0,2

-17 (-52, 9)

0,2249

Mortalitet uanset

årsag, MI (tavst MI

undtaget) eller

apopleksi

11,5

16 (8, 23)

0,0001

CV-dødsfald/MI i

alt/apopleksi/SRI/RI/

TIA eller andre

13,8

15,7

12 (5, 19)

0,0006

Mortalitet uanset

årsag

22 (11, 31)

0,0003

Definitiv

stenttrombose

32 (8, 49)

0,0123

ARR = absolut risikoreduktion; RRR = relativ risikoreduktion = (1-risikoraten) x 100 %. En negativ RRR indikerer en

stigning i relativ risiko.

Tavst MI undtaget.

SRI = alvorlig recidiverende iskæmi; RI = recidiverende iskæmi; TIA = transitorisk iskæmisk attak; ATE = arteriel

trombotisk hændelse. MI i alt inkluderer tavst MI, -dato for hændelsen er sat til dato for konstatering.

Nominel signifikansværdi; alle andre er formelt statistisk signifikante ifølge prædefinerede hierarkiske tests.

Genetisk PLATO-substudie

CYP2C19- og ABCB1-genotypebestemmelse af 10.285 patienter i PLATO muliggjorde en

undersøgelse af sammenhæng mellem genotypegrupper og PLATO-resultater. At ticagrelor var bedre

end clopidogrel til at reducere alvorlige CV-hændelser blev ikke signifikant påvirket af patienternes

CYP2C19- eller ABCB1-genotype. I lighed med det overordnede PLATO-studie, var samlet PLATO

Major Bleeding ikke forskellig ticagrelor og clopidogrel imellem, uanset CYP2C19- eller ABCB1-

genotypen. Der sås en øgning i non-CABG PLATO Major Bleeding med ticagrelor sammenlignet med

clopidogrel hos patienter med en eller flere CYP2C19-alleler med nedsat funktion, men på samme

niveau som clopidogrel hos patienter uden alleler med funktionstab.

Kombineret virknings- og sikkerhedsprofil

En kombineret virknings- og sikkerhedsprofil (kardiovaskulære dødsfald, MI, apopleksi eller

PLATO-defineret "Total Major" blødning) indikerer, at fordelen ved ticagrelors virkning

sammenlignet med clopidogrels ikke udlignes af de alvorlige blødningshændelser (ARR 1,4 %, RRR

8 %, HR 0,92; p=0,0257) gennem 12 måneder efter AKS.

Klinisk sikkerhed

Holter-substudie:

For at undersøge forekomsten af ventrikulære pauser og andre arytmiske episoder under PLATO

udførte investigatorerne Holter-monitorering i en undergruppe på knap 3000 patienter, hvoraf ca.

2000 havde optagelser i såvel den akutte fase af deres AKS som efter én måned. Den primære variabel

af interesse var forekomsten af ventrikulære pauser på ≥3 sekunder. Der var flere patienter der havde

ventrikulære pauser med ticagrelor (6,0 %) end med clopidogrel (3,5 %) i den akutte fase; og hhv.

2,2 % og 1,6 % efter 1 måned (se pkt. 4.4). Stigningen i ventrikulære pauser i den akutte fase af et

AKS var mere udtalt for ticagrelor-patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens i anamnesen (9,2 %

versus 5,4 % af patienter uden anamnestisk hjerteinsufficiens. For clopidogrel-patienter var forholdet

4,0 % af dem med versus 3,6 % af dem uden hjerteinsufficiens i anamnesen). Denne ubalance forekom

ikke efter en måned: 2,0 % versus 2,1 % af ticagrelor patienter henholdsvis med og uden

hjerteinsufficiens i anamnesen, og 3,8 % versus 1,4 % med clopidogrel. Der var ingen uønskede

kliniske konsekvenser forbundet med denne ubalance (herunder anlæggelse af pacemaker) hos denne

patientpopulation.

PEGASUS-studiet (myokardieinfarkt i anamnesen)

PEGASUS TIMI-54-studiet var et randomiseret, hændelsesdrevet, dobbeltblindet, placebokontrolleret,

internationalt multicenterstudie med parallelgrupper med 21.162 deltagende patienter. Studiet skulle

vurdere forebyggelse af aterotrombotiske hændelser, hvor ticagrelor blev givet i 2 doser (enten 90 mg

to gange dagligt eller 60 mg to gange dagligt) i kombination med en lav dosis ASA (75-150 mg),

sammenlignet med ASA-behandling alene til patienter med tidligere MI og yderligere risikofaktorer

for aterotrombose.

Patienterne var egnede til at deltage, hvis de var 50 år eller derover, tidligere havde haft MI (1 til 3 år

før randomisering) og havde mindst én af følgende risikofaktorer for aterotrombose: alder ≥65 år,

diabetes mellitus med behov for medicin, et andet tidligere MI, evidens for multikar-CAD eller

kronisk nedsat nyrefunktion, der ikke er i slutstadiet.

Patienterne var uegnede, hvis der var planlagt anvendelse af en P2Y

-receptorantagonist,

dipyridamol, cilostazol eller behandling med antikoagulantia under studiet; hvis de havde en

blødningsforstyrrelse eller tidligere iskæmisk apopleksi eller intrakraniel blødning, en tumor i

centralnervesystemet eller en intrakraniel vaskulær abnormitet; hvis de havde haft gastrointestinal

blødning inden for de foregående 6 måneder eller gennemgået større operationer inden for de

foregående 30 dage.

Klinisk virkning

Figur 2 - Analyse af det primære kliniske sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og

apopleksi (PEGASUS)

Tabel 5 - Analyse af primære og sekundære endepunkter for virkning (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg to gange dagligt

+ASA

N = 7045

ASA alene

N = 7067

p-værdi

Karakteristika

Patienter

med

hændelser

KM %

HR

(95% CI)

Patienter

med

hændelser

KM %

Primært endepunkt

Sammensat

endepunkt

CV-dødsfald/MI/

apopleksi

487 (6,9 %)

7,8 %

0,84

(0,74, 0,95)

578 (8,2 %)

9,0 %

0,0043 (s)

CV-dødsfald

174 (2,5 %)

2,9 %

0,83

(0,68, 1,01)

210 (3,0 %)

3,4 %

0,0676

285 (4,0 %)

4,5 %

0,84

(0,72, 0,98)

338 (4,8 %)

5,2 %

0,0314

Apopleksi

91 (1,3 %)

1,5 %

0,75

(0,57, 0,98)

122 (1,7 %)

1,9 %

0,0337

Ticagrelor 60 mg to gange dagligt

+ASA

N = 7045

ASA alene

N = 7067

p-værdi

Karakteristika

Patienter

med

hændelser

KM %

HR

(95% CI)

Patienter

med

hændelser

KM %

Sekundært endepunkt

CV-dødsfald

174 (2,5 %)

2,9 %

0,83

(0,68, 1,01)

210 (3,0 %)

3,4 %

Dødsfald af alle

årsager

289 (4,1 %)

4,7 %

0,89

(0,76, 1,04)

326 (4,6 %)

5,2 %

Hazard ratio og p-værdier er beregnet separat for ticagrelor versus ASA-behandling alene ud fra Cox proportional

hazards-model med behandlingsgruppe som den eneste forklarende variabel.

KM-procentdel beregnet efter 36 måneder.

Bemærk: antallet af første hændelser for komponenterne CV-dødsfald, MI og apopleksi er det faktiske antal af første

hændelser for hver komponent og adderer ikke op til antallet af hændelser i det sammensatte endepunkt

(s) Indikerer statistisk signifikans.

CI = Konfidensinterval; CV = Kardiovaskulær; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; MI = Myokardieinfarkt; N = Antal

patienter

Både behandling med ticagrelor 60 mg to gange dagligt og 90 mg to gange dagligt i kombination med

ASA havde bedre effekt end ASA alene til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser (sammensat

endepunkt: CV-dødsfald, MI og apopleksi) med en konsistent behandlingseffekt over hele

studieperioden og gav en 16 % RRR og 1,27 % ARR for ticagrelor 60 mg og en 15 % RRR og 1,19 %

ARR for ticagrelor 90 mg.

Selvom virkningsprofilerne for 90 mg og 60 mg var ens er der evidens for, at den lavere dosis har en

bedre tolerance- og sikkerhedsprofil i forbindelse med risiko for blødning og dyspnø. Derfor anbefales

kun Brilique 60 mg to gange dagligt administreret sammen med ASA til forebyggelse af

aterotrombotiske hændelser (CV-dødsfald, MI og apopleksi) til patienter med tidligere MI og en høj

risiko for at udvikle en aterotrombotisk hændelse.

I forhold til ASA alene reducerede ticagrelor 60 mg to gange dagligt signifikant det primære

sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og apopleksi. Hver af disse komponenter bidrog til

reduktionen i det primære sammensatte endepunkt (CV-dødsfald 17 % RRR, MI 16 % RRR og

apopleksi 25 % RRR).

RRR for det sammensatte endepunkt fra 1 til 360 dage (17 % RRR) og fra 361 dage og derover (16 %

RRR) var ens. Der er begrænsede data om virkning og sikkerhed for ticagrelor ud over 3 års udvidet

behandling.

Der var ingen beviser for fordele (ingen reduktion af det primære sammensatte endepunkt for CV-død,

MI og apopleksi, men en stigning i major bleeding) når ticagrelor 60 mg to gange dagligt blev givet til

klinisk stabile patienter >2 år fra MI eller mere end et år efter seponering af tidligere behandling med

en ADP-receptorhæmmer (se også pkt. 4.2).

Klinisk sikkerhed

Ticagrelor 60 mg seponeredes hyppigere på grund af blødning og dyspnø hos patienter på >75 år end

hos yngre patienter (interval: 23-31 %) med en forskel versus placebo, der var større end 10 % (42 %

versus 29 %) hos patienter >75 år.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Brilique i alle undergrupper af den pædiatriske populationmed akut koronart syndrom (AKS) og

myokardieinfarkt (MI) i anamnesen (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Ticagrelor udviste lineær farmakokinetik og eksponering for ticagrelor, og den aktive metabolit

(AR-C124910XX) er omtrent dosisproportional op til 1260 mg.

Absorption

Absorptionen af ticagrelor er hurtig med en gennemsnitlig t

på ca. 1,5 time. Dannelsen af den

vigtigste cirkulerende metabolit AR-C124910XX (også aktiv) fra ticagrelor er hurtig med en median

på ca. 2,5 timer. Efter en oral enkeltdosis af ticagrelor 90 mg til fastende raske forsøgspersoner er

529 ng/ml og AUC 3451 ng*h/ml. Metabolit/stamform-forholdet er 0,28 for C

og 0,42 for

AUC. Farmakokinetikken for ticagrelor og AR-C124910XX hos patienter med MI i anamnesen

svarede generelt til farmakokinetikken for AKS-populationen. På baggrund af en farmakokinetisk

populationsanalyse af PEGASUS-studiet var median ticagrelor C

391 ng/ml og AUC var

3801 ng*t/ml ved steady state for ticagrelor 60 mg. For ticagrelor 90 mg var C

627 ng/ml og AUC

var 6255 ng*t/ml ved steady state.

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af ticagrelor blev estimeret til at være 36 %.

Indtagelse af et måltid med højt fedtindhold resulterede i en 21 % forøgelse af ticagrelors AUC og en

22 % reduktion af den aktive metabolits C

, men havde ingen indvirkning på ticagrelors C

eller

AUC for den aktive metabolit. Disse små ændringer betragtes kun som havende minimal klinisk

signifikans, og ticagrelor kan derfor gives med eller uden mad. Ticagrelor samt den aktive metabolit er

P-gp-substrater.

Biotilgængeligheden af ticagrelor og de aktive metabolitter for knuste tabletter, blandet i vand, givet

oralt eller administreret gennem en nasogastrisk sonde ned til maven, er sammenlignelig med

biotilgængeligheden af de hele filmovertrukne tabletter med hensyn til AUC og C

. Den initiale

eksposition (0,5-1 time efter dosering) af knuste ticagrelor-tabletter blandet i vand var højere

sammenlignet med hele tabletter, hvorefter koncentrationsprofilerne overordnet var identiske (2 til

48 timer).

Fordeling

Steady state-distributionsvolumen for ticagrelor er 87,5 l. Ticagrelor og den aktive metabolit er i

udstrakt grad bundet til humant plasmaprotein (>99,0 %).

Biotransformation

CYP3A4 er det vigtigste enzym ansvarligt for metaboliseringen af ticagrelor og dannelsen af den

aktive metabolit, og deres interaktion med andre CYP3A-substrater spænder fra aktivering til

hæmning.

Ticagrelors vigtigste metabolit er AR-C124910XX, som også er aktiv vurderet ud fra in vitro-binding

til trombocyt P2Y

ADP-receptoren. Den systemiske eksponering for den aktive metabolit er ca.

30-40 % af den, der opnås for ticagrelor.

Elimination

Den primære udskillelsesvej for ticagrelor er via metabolisme i leveren. Ved administration af

radioaktivt mærket ticagrelor genfindes gennemsnitligt ca. 84 % af radioaktiviteten (57,8 % i fæces,

26,5 % i urin). Genfinding af ticagrelor og den aktive metabolit i urin var begge mindre end 1 % af

dosen. Den primære eliminationsvej for den aktive metabolit er mest sandsynligt via galdesekretion.

Den gennemsnitlige t

var ca. 7 timer for ticagrelor og 8,5 timer for den aktive metabolit.

Særlige populationer

Ældre

Der sås højere eksponeringer for ticagrelor (ca. 25 % for både C

og AUC) og den aktive metabolit

hos ældre forsøgspersoner (≥75 år) AKS-patienter sammenlignet med yngre forsøgspersoner. Disse

forskelle anses ikke for klinisk signifikante (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Ticagrelor er ikke blevet vurderet i en pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1).

Køn

Der sås højere eksponeringer for ticagrelor og den aktive metabolit hos kvinder sammenlignet med

mænd. Forskellene anses ikke for klinisk signifikante.

Nedsat nyrefunktion

Eksponeringen for ticagrelor var ca. 20 % lavere og eksponeringen for den aktive metabolit var ca.

17 % højere hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min)

sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

Hos patienter i hæmodialyse med nyresygdom i slutstadiet var AUC og C

af ticagrelor 90 mg,

administreret på en dag uden dialyse, 38 % og 51 % højere, sammenlignet med personer med normal

nyrefunktion. En tilsvarende stigning i eksponeringen blev observeret, da ticagrelor blev administreret

umiddelbart før dialyse (henholdsvis 49 % og 61 %), hvilket viser, at ticagrelor ikke er dialyserbar.

Eksponering af den aktive metabolit steg i mindre grad (AUC 13-14 % og C

17-36 %). Inhiberingen

af ticagrelors blodpladeaggregering (IPA) var uafhængig af dialyse hos patienter med nyresygdom i

slutstadiet og lignede den hos personer med normal nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

og AUC for ticagrelor var hhv. 12 % og 23 % højere hos patienter med mildt nedsat leverfunktion

sammenlignet med tilsvarende raske forsøgspersoner, men IPA-effekten af ticagrelor var ens for de to

grupper. Der er ikke behov for nogen dosisjustering for patienter med let nedsat leverfunktion.

Ticagrelor er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og der er ingen

farmakokinetisk information om patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hos patienter, der havde

moderat eller alvorlig forhøjelse i en eller flere leverfunktionstests ved baseline, var

ticagrelor-plasmakoncentrationer gennemsnitligt ens eller lidt højere i sammenligning med dem, der

ikke havde baseline- forhøjelser. Der anbefales ikke dosisjustering hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Etnicitet

Patienter af asiatisk afstamning havde en 39 % højere gennemsnitlig biotilgængelighed sammenlignet

med kaukasiske patienter. Patienter, der selv opfatter sig som negroide, havde en 18 % lavere

biotilgængelighed af ticagrelor sammenlignet med kaukasiske patienter, og i kliniske

farmakologistudier var eksponeringen (C

og AUC) for ticagrelor hos japanske forsøgspersoner ca.

40 % (20 % efter justering for kropsvægt) højere end hos kaukasiske forsøgspersoner. Eksponeringen

hos patienter, der selv opfatter sig som latinamerikanske, var tilsvarende den hos kaukasiske patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data for ticagrelor og dens vigtigste metabolit har ikke påvist uacceptable risici for

bivirkninger hos mennesker. Dette baseres på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi,

toksicitet ved enkeltdosis og gentagne doseringer samt genotoksisk potentiale.

Der blev observeret gastrointestinal irritation hos flere dyrearter ved klinisk relevante

eksponeringsniveauer (se pkt. 4.8).

Ticagrelor i høje doser til hunrotter viste en øget incidens af uterine tumorer (adenokarcinomer) og en

øget incidens af leveradenomer. De uterine tumorers mekanisme er sandsynligvis hormonforstyrrelser,

som kan føre til tumorer hos rotter. Mekanismen bag leveradenomer skyldes sandsynligvis

gnaverspecifik enzyminduktion i leveren. Derfor synes de karcinogene fund ikke relevante for

mennesker.

Der blev hos rotter set mindre udviklingsanomalier ved en for moderen toksisk dosis

(sikkerhedsmargin på 5,1). Der blev hos kaniner set en ganske lille forsinkelse i hepatisk modenhed og

skeletudvikling hos fostre fra moderdyr på høj dosis uden en indikation af toksicitet hos moderen

(sikkerhedsmargin på 4,5).

Studier med rotter og kaniner har vist reproduktionstoksicitet med let nedsat øgning af moderens

legemsvægt, reduceret neonatal levedygtighed og fødselsvægt samt forsinket vækst. Ticagrelor gav

uregelmæssige cyklusser (hovedsageligt forlængede cyklusser) hos hunrotter, men påvirkede ikke den

overordnede fertilitet hos han- og hunrotter. Farmakokinetikstudier, der blev foretaget med radioaktivt

mærket ticagrelor, har vist, at stamstoffet og dets metabolitter udskilles i mælken hos rotter

(se pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol (E421)

Calciumhydrogenphosphatdihydrat

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumstivelsesglycolat type A

Hydroxypropylcellulose (E463)

Tabletovertræk

Titandioxid (E171)

Sort jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Macrogol 400

Hypromellose (E464)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC-PVDC/Al gennemsigtige blisterkort (med sol/måne-symbol) a 10 tabletter i æsker med

60 tabletter (6 blisterkort) og 180 tabletter (18 blisterkort).

PVC-PVDC/Al gennemsigtige kalender-blisterkort (med sol/måne-symbol) a 14 tabletter i

æsker med 14 tabletter (1 blisterkort), 56 tabletter (4 blisterkort) og 168 tabletter

(12 blisterkort).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/655/007-011

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 3. december 2010

Dato for seneste fornyelse: 17. juli 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Brilique 90 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 90 mg ticagrelor.

Brilique indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det væsentlige natrium-

frit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Runde, bikonvekse, gule tabletter præget med "90" over "T" på den ene side og glat på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brilique, der administreres sammen med acetylsalicylsyre (ASA), er indiceret til forebyggelse af

aterotrombotiske hændelser hos voksne patienter med

akut koronart syndrom (AKS) eller

myokardieinfarkt (MI) i anamnesen og en høj risiko for at udvikle en aterotrombotisk hændelse

(se pkt. 4.2 og 5.1)

4.2

Dosering og administration

Dosering

Patienter, der tager Brilique, skal også dagligt tage en lav vedligeholdelsesdosis af ASA 75-150 mg,

medmindre det udtrykkeligt er kontraindiceret.

Akut koronart syndrom

Brilique-behandling skal indledes med en enkelt 180 mg mætningsdosis (to tabletter på hver 90 mg)

og derefter fortsættes med 90 mg to gange dagligt.

Det anbefales at behandle med Brilique 90 mg i 12 måneder hos AKS-patienter, medmindre

seponering er klinisk indiceret (se pkt. 5.1).

Myokardieinfarkt i anamnesen

Brilique 60 mg to gange dagligt er den anbefalede dosis når en forlænget behandling er nødvendig til

patienter med tidligere MI for mindst et år siden og en høj risiko for en aterotrombotisk hændelse (se

pkt. 5.1). Behandlingen kan indledes uden afbrydelse som fortsættelse af behandlingen efter den

indledende et-årsbehandling med Brilique 90 mg eller anden behandling med en adenosindifosfat

(ADP)-receptorhæmmer hos AKS-patienter, der har høj risiko for en aterotrombotisk hændelse.

Behandlingen kan også indledes i op til 2 år fra MI, eller inden for et år efter ophør af tidligere

behandling med ADP-receptorhæmmer. Der er begrænsede data om virkning og sikkerhed af

ticagrelor ud over 3 års udvidet behandling.

Hvis der er behov for et skift, skal første dosis af Brilique administreres 24 timer efter sidst indgivne

dosis af den foregående antitrombotiske behandling.

Glemt dosis

Afbrydelser af behandlingen skal også undgås. En patient, der springer en dosis Brilique over, må kun

tage én tablet (næste dosis) på det planlagte doseringstidspunkt.

Specielle populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig for ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Ticagrelor er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og dets anvendelse

til disse patienter er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der er kun begrænset information tilgængelig

om patienter med moderat nedsat leverfunktion. Dosisjustering anbefales ikke, men ticagrelor bør

anvendes med forsigtighed (se pkt 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let

nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Ticagrelors sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

Brilique kan administreres med eller uden mad.

Til patienter, der ikke er i stand til at synke tabletten hel/tabletterne hele, kan tabletterne knuses til et

fint pulver, der blandes i et halvt glas vand og drikkes straks. Glasset skal renses med yderligere et

halvt glas vand og indholdet drikkes. Blandingen kan også administreres via en nasogastrisk sonde

(CH8 eller højere). Det er vigtigt at skylle den nasogastriske sonde igennem med vand efter

administration af blandingen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1 (se pkt. 4.8).

Aktiv patologisk blødning

Intrakraniel blødning i anamnesen (se pkt. 4.8).

Svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Samtidig administration af ticagrelor og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol,

clarithromycin, nefazodon, ritonavir og atazanavir), da det kan medføre en væsentlig stigning i

eksponeringen af ticagrelor (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødningsrisiko

Brugen af ticagrelor hos patienter med kendt øget risiko for blødning afvejes mod fordelene ved

forebyggelse af aterotrombotiske hændelser (se pkt. 4.8 og 5.1). Hvis ticagrelor er klinisk indiceret,

skal det bruges med forsigtighed hos følgende patientgrupper:

Patienter med blødningstendens (f.eks. som følge af nyligt traume, nylig operation,

koagulationsforstyrrelser, aktiv eller nylig gastrointestinal blødning). Brugen af ticagrelor er

kontraindiceret hos patienter med aktiv patologisk blødning, hos patienter med intrakraniel

blødning i anamnesen og hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Patienter med samtidig administration af lægemidler, der kan øge blødningsrisikoen (f.eks. non-

steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), orale antikoagulantia og/eller fibrinolytika) inden

for 24 timer fra dosering af ticagrelor.

Trombocyttransfusion reverterede ikke den trombocytfunktionshæmmende virkning af ticagrelor hos

raske frivillige, og det er ikke sandsynligt, at det vil have klinisk gavn hos patienter med blødninger.

Da samtidig administration af ticagrelor og desmopressin ikke reducerede den normale

(standardiserede) blødningstid, er det usandsynligt, at desmopressin vil være effektivt til behandling af

kliniske blødningshændelser (se pkt. 4.5).

Antifibrinolytisk behandling (aminokapronsyre eller Cyklokapron) og/eller rekombinant faktor

VIIa-behandling kan øge hæmostase. Ticagrelor kan genoptages, når årsagen til blødningen er blevet

identificeret og kontrolleret.

Operation

Patienterne skal rådes til at oplyse læger og tandlæger om, at de tager ticagrelor, før planlægning af

kirurgi, og før de begynder at anvende ny medicin.

Hos PLATO-patienter, der fik foretaget koronar bypassoperation (CABG), havde ticagrelor flere

blødninger end clopidogrel, når behandlingen blev seponeret inden for et døgn før indgrebet, men

samme incidens af større blødninger sammenlignet med clopidogrel efter seponering af behandlingen

to eller flere dage før indgrebet (se pkt. 4.8). For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og

hvor en trombocythæmmende effekt ikke ønskes, skal ticagrelor seponeres 5 dage før operationen (se

pkt. 5.1).

Patienter med tidligere iskæmisk apopleksi

AKS-patienter med tidligere iskæmisk apopleksi kan behandles med ticagrelor i op til 12 måneder

(PLATO-studiet).

I PEGASUS blev patienter med MI i anamnesen med tidligere iskæmisk apopleksi ikke inkluderet. På

grund af manglende data frarådes behandling ud over et år derfor til disse patienter.

Nedsat leverfunktion

Anvendelsen af ticagrelor er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2

og 4.3). Der er begrænset erfaring med ticagrelor til patienter med moderat nedsat leverfunktion, og

derfor bør der udvises forsigtighed ved disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med risiko for bradykardi-hændelser

Holter EKG-overvågning har vist en øget frekvens af overvejende asymptomatiske ventrikulære

pauser ved behandling med ticagrelor sammenlignet med clopidogrel. Patienter med øget risiko for

bradykardi-hændelser (f.eks. patienter uden en pacemaker som har syg sinus-knude, 2. eller 3. grads

AV-blok eller bradykardi-relateret synkope) var udelukket fra hovedstudierne, der vurderede

sikkerheden og effekt af ticagrelor. Som følge af begrænset klinisk erfaring skal ticagrelor anvendes

med forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 5.1).

Der skal desuden udvises forsigtighed, når ticagrelor administreres samtidig med lægemidler, der er

kendt for at inducere bradykardi. Der var dog ingen evidens af klinisk signifikante bivirkninger i

PLATO-studiet efter samtidig administration af et eller flere lægemidler, der er kendt for at inducere

bradykardi (f.eks. 96 % betablokkere, 33 % calciumantagonister (diltiazem og verapamil) og

4 % digoxin) (se pkt. 4.5).

Et Holter-monitorerings-substudie i PLATO viste, at flere patienter havde ventrikulære pauser

>3 sekunder med ticagrelor end med clopidogrel i den akutte fase af deres akutte koronare syndrom

(AKS). Stigningen i Holter-påviste ventrikulære pauser med ticagrelor var større hos patienter med

kronisk hjerteinsufficiens (CHF) end hos den samlede studiepopulation i den akutte fase af AKS, men

ikke efter en måneds behandling med ticagrelor eller i forhold til clopidogrel. Der sås ingen uønskede

kliniske konsekvenser forbundet med disse forstyrrelser (inklusive synkope eller indsættelse af

pacemaker) hos denne patientpopulation (se pkt. 5.1).

Dyspnø

Dyspnø blev indberettet hos patienter, der blev behandlet med ticagrelor. Dyspnø er i reglen af mild til

moderat styrke og forsvinder ofte uden behov for seponering af behandlingen. Patienter med

astma/kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) kan have en øget absolut risiko for at få dyspnø under

behandling med ticagrelor. Ticagrelor bør anvendes med forsigtighed hos patienter med en anamnese

med astma og/eller KOL. Virkningsmekanismen kendes ikke. Hvis en patient rapporterer ny,

langvarig eller forværret dyspnø, skal dette undersøges fuldt ud, og hvis dyspnøen ikke tolereres, skal

behandling med ticagrelor stoppes. Se pkt. 4.8 for yderligere information.

Kreatininforhøjelser

Kreatininniveauerne kan blive forhøjet under behandling med ticagrelor. Mekanismen er endnu ikke

forklaret. Nyrefunktionen bør kontrolleres ifølge rutinemæssig medicinsk praksis. Hos patienter med

AKS anbefales det, at nyrefunktionen også undersøges én måned efter behandlingsstart med ticagrelor,

idet der udvises særlig opmærksomhed hos patienter ≥75 år, patienter med moderat/alvorligt nedsat

nyrefunktion samt hos patienter, der er i samtidig behandling med en angiotensin II-receptorantagonist

(ARB).

Forhøjet urinsyre

Hyperurikæmi kan opstå under behandling med ticagrelor (se pkt. 4.8). Der skal udvises forsigtighed

ved patienter med en anamnese med hyperurikæmi eller podagra. Som en sikkerhedsforanstaltning

frarådes brugen af ticagrelor hos patienter med urinsyre-nefropati.

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er meget sjældent rapporteret ved brug af ticagrelor. Det

er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi forbundet med enten

neurologiske fund, nyresvigt eller feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver hurtig

behandling, herunder plasmaferese.

Andet

Baseret på et forhold observeret i PLATO mellem vedligeholdelsesdosis af ASA og relativ effekt af

ticagrelor sammenlignet med clopidogrel bør ticagrelor ikke administreres samtidig med høje vedlige-

holdelsesdoser af ASA (>300 mg) (se pkt. 5.1).

Præmatur seponering

Præmatur seponering af en antitrombotisk behandling, herunder Brilique, kan resultere i øget risiko for

kardiovaskulært (CV) dødsfald, MI eller apopleksi som følge af patientens tilgrundliggende sygdom.

Præmatur seponering af behandling skal derfor undgås.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ticagrelor er primært et CYP3A4-substrat og en svag CYP3A4-hæmmer. Ticagrelor er desuden et

P-glykoprotein (P-gp) substrat og en svag P-gp-hæmmer og kan øge eksponeringen for P-gp-

substrater.

Lægemidlers og andre produkters indvirkning på ticagrelor

CYP3A4-hæmmere

Stærke CYP3A4-hæmmere - Samtidige administration af ketoconazol og ticagrelor øgede

ticagrelors C

og AUC svarende til hhv. 2,4 gange og 7,3 gange. C

og AUC for den aktive

metabolit blev reduceret med hhv. 89 % og 56 %. Andre stærke hæmmere af CYP3A4

(clarithromycin, nefazodon, ritonavir og atazanavir) kan forventes at have en lignende virkning,

og derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere og ticagrelor kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Moderate CYP3A4-hæmmere - Samtidig administration af diltiazem og ticagrelor øgede

ticagrelors C

med 69 % og AUC 2,7 gange og reducerede den aktive metabolits C

38 %. AUC var uændret. Ticagrelor havde ingen indvirkning på diltiazem-plasmaniveauerne.

Andre moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. amprenavir, aprepitant, erythromycin og fluconazol)

forventes at have en lignende virkning og kan også administreres samtidig med ticagrelor.

Der blev observeret en 2-fold stigning i ticagreloreksponeringen efter daglig indtagelse af større

mængder grapefrugtjuice (3 x 200 ml). Øget eksponering af denne størrelse forventes ikke at

være klinisk relevant for størstedelen af patienterne.

CYP3A4-induktorer

Samtidig administration af rifampicin og ticagrelor reducerede ticagrelors C

og AUC med hhv.

73 % og 86 %. C

for den aktive metabolit var uændret, og AUC blev reduceret med 46 %. Andre

CYP3A-induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital) forventes også at reducere

eksponeringen for ticagrelor. Samtidig administration af ticagrelor og potente CYP3A-induktorer kan

nedsætte eksponeringen for ticagrelor og dets virkning og derfor frarådes samtidig brug af

CYP3A-induktorer og ticagrelor.

Ciclosporin (P-gp- og CYP3A-hæmmer)

Samtidig administration af ciclosporin (600 mg) og ticagrelor øgede ticagrelors C

og AUC svarende

til hhv. 2,3 gange og 2,8 gange. AUC for den aktive metabolit blev øget med 32 % og C

blev

reduceret med 15 % ved tilstedeværelse af ciclosporin.

Der foreligger ingen data om samtidig anvendelse af ticagrelor og andre aktive stoffer, der også er

potente P-gp-hæmmere og moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. verapamil og quinidin), der kan øge

eksponeringen for ticagrelor. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, tilrådes forsigtighed.

Interferens med trombocytfunktionstest til diagnosticering af heparininduceret thrombocytopeni (HIT)

I heparin-induceret trombocytaktivering (HIPA) test, der bliver anvendt til at diagnosticere HIT,

aktiverer anti-trombocytfaktor 4/heparin-antistoffer i patientserum trombocytter fra raske donorer ved

tilstedeværelse af heparin.

Der er rapporteret om falsk negative resultater i en trombocytfunktionstest (herunder, men måske ikke

begrænset til HIPA-test) for HIT hos patienter, der får indgivet ticagrelor. Dette er relateret til den

inhibering, som ticagrelor i patientens serum/plasma udøver på P2Y

-receptoren på de raske

donortrombocytter i testen. Oplysninger om samtidig behandling med ticagrelor er påkrævet for at

fortolke HIT-trombocytfunktionstests.

Hos patienter, der har udviklet HIT, skal benefit/risk ved fortsat behandling med ticagrelor vurderes

under hensyntagen til både den protrombotiske tilstand af HIT og den øgede risiko for blødning ved

samtidig antikoagulansbehandling og behandling med ticagrelor.

Andre

Kliniske farmakologiske interaktionsstudier viste, at samtidig administration af ticagrelor og heparin,

enoxaparin og ASA eller desmopressin ikke havde nogen indvirkning på ticagrelors eller den aktive

metabolits farmakokinetik eller på ADP-induceret trombocytaggregation sammenlignet med ticagrelor

alene. Hvis det er klinisk indiceret, tilrådes forsigtighed ved anvendelse af lægemidler, der ændrer

hæmostasen, i kombination med ticagrelor.

Der er observeret en forsinket og reduceret eksponering for orale P2Y

-inhibitorer, herunder

ticagrelor og dets aktive metabolit, hos patienter med AKS, som blev behandlet med morfin (35 %

reduktion i ticagreloreksponering). Denne interaktion kan være forbundet med nedsat gastrointestinal

motilitet og gælder for andre opioider. Den kliniske relevans er ukendt, men data indikerer potentiale

for nedsat virkning af ticagrelor hos patienter, der får ticagrelor og morfin samtidig. Hos patienter med

AKS, hvor morfin ikke kan seponeres og hvor hurtig P2Y

-inhibering anses for afgørende, kan det

overvejes at anvende en parenteral P2Y

-inhibitor.

Indvirkning af ticagrelor på andre lægemidler

Lægemidler der metaboliseres af CYP3A4

Simvastatin - Samtidig administration af ticagrelor og simvastatin øgede simvastatins C

81 % og AUC med 56 % og øgede simvastatinsyres C

med 64 % og AUC med 52 % med

nogle enkeltstående forøgelser svarende til det dobbelte og tredobbelte. Samtidig administration

af ticagrelor og simvastatindoser på mere end 40 mg dagligt kan forårsage

simvastatinbivirkninger og skal vejes op mod potentielle fordele. Simvastatin havde ingen

indvirkning på ticagrelor-plasmaniveauerne. Ticagrelor kan have en lignende indvirkning på

lovastatin. Ticagrelor bør ikke anvendes samtidig med doser af simvastatin eller lovastatin over

40 mg.

Atorvastatin - Samtidig administration af atorvastatin og ticagrelor øgede atorvastatinsyrens

med 23 % og AUC med 36 %. Der blev observeret lignende forøgelser af AUC og C

alle atorvastatinsyremetabolitter. Disse forøgelser betragtes ikke som klinisk signifikante.

En sammenlignelig virkning på andre statiner, der metaboliseres af CYP3A4, kan ikke

udelukkes. Patienter i PLATO, der fik ticagrelor, anvendte forskellige statiner, uden at dette

blev sat i forbindelse med sikkerhedsproblemer ved statin hos de 93 % i PLATO-kohorten, der

tog disse lægemidler.

Ticagrelor er en mild CYP3A4-hæmmer. Ticagrelor bør ikke administreres samtidig med CYP3A4-

substrater med snævert terapeutisk indeks (f.eks. cisaprid eller sekalealkaloider), da ticagrelor kan øge

eksponeringen for disse lægemidler.

P-gp-substrater (herunder digoxin, ciclosporin)

Samtidig administration af ticagrelor øgede digoxins C

med 75 % og AUC med 28 %. De laveste

gennemsnitlige digoxin-niveauer blev øget med omkring 30 % ved samtidig administration af

ticagrelor med nogle enkeltstående maksimum-stigninger til det dobbelte. Der var ingen indvirkning

på C

og AUC for ticagrelor og dets aktive metabolit under forekomst af digoxin. Relevant klinisk

og/eller laboratoriemæssig monitorering anbefales derfor, når der gives P-gp-afhængige lægemidler

med et snævert terapeutisk indeks såsom digoxin samtidig med ticagrelor.

Ticagrelor havde ingen indvirkning på ciclosporins blodkoncentration. Ticagrelors virkning på andre

P-gp-substrater er ikke blevet undersøgt.

Lægemidler der metaboliseres af CYP2C9

Samtidig administration af ticagrelor og tolbutamid resulterede ikke i en ændring af plasmaniveauerne

for de to lægemidler, hvilket indikerer at ticagrelor ikke er en CYP2C9-hæmmer og med stor

sandsynlighed ikke vil ændre den CYP2C9-medierede metabolisme af lægemidler som warfarin og

tolbutamid.

P-piller

Samtidig administration af ticagrelor og levonorgestrel og ethinylestradiol øgede ethinylestradiols

eksponering med ca. 20 %, men ændrede ikke farmakokinetikken for levonorgestrel. Der forventes

ingen klinisk relevant indvirkning på p-pillers virkning, når levonorgestrel og ethinylestradiol

administreres samtidig med Brilique.

Lægemidler, der er kendt for at inducere bradykardi

På grund af observationer af hovedsagelig asymptomatiske ventrikulære pauser og bradykardi bør der

udvises forsigtighed i forbindelse med samtidig administration af ticagrelor og lægemidler, der vides

inducere

bradykardi

pkt. 4.4).

imidlertid

ingen

evidens

klinisk

signifikante

bivirkninger i PLATO-studiet efter samtidig administration af ét eller flere lægemidler, kendt for at

inducere bradykardi (f.eks. 96 % betablokkere, 33 % calciumantagonister diltiazem og verapamil og

4 % digoxin).

Anden samtidig behandling

I kliniske studier blev ticagrelor ofte administreret sammen med ASA, syrepumpehæmmere, statiner,

betablokkere, angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) og angiotensin II-

receptorantagonister efter behov for samtidige sygdomme gennem længere tid og ligeledes sammen

med heparin, lavmolekylært heparin og intravenøse GpIIb/IIIa-hæmmere i kortere tid (se pkt. 5.1). Der

er ikke observeret evidens for klinisk signifikante uønskede interaktioner med disse lægemidler.

Samtidig administration af ticagrelor og heparin, enoxaparin eller desmopressin påvirkede ikke P-

aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstid eller faktor Xa-analyser. På grund

af potentiel farmakodynamiske interaktioner tilrådes dog forsigtighed under samtidig administration af

ticagrelor og lægemidler, der vides at ændre hæmostasen.

På grund af rapporter om kutane blødningsabnormiteter i forbindelse med SSRI (f.eks. paroxetin,

sertralin og citalopram) rådes til forsigtighed ved samtidig administration af SSRI og ticagrelor, da

dette kan øge risikoen for blødning.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med ticagrelor for at

undgå graviditet.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ticagrelor til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Ticagrelor bør ikke anvendes under graviditeten.

Amning

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at ticagrelor og dets

aktive metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke

udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med ticagrelor seponeres, idet

der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Ticagrelor havde ingen indvirkning på fertiliteten hos han- og hundyr i dyreforsøg (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ticagrelor påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Tilfælde af svimmelhed og forvirring er indberettet under behandling med ticagrelor. Patienter, der

oplever disse symptomer, skal derfor være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Ticagrelors sikkerhedsprofil er blevet vurderet i to store fase 3-effektundersøgelser (PLATO og

PEGASUS), der omfatter mere end 39.000 patienter (se pkt. 5.1).

I PLATO var der en højere forekomst af seponering hos patienter, der fik ticagrelor, på grund af

bivirkninger end for clopidogrel (7,4 % versus 5,4 %). I PEGASUS var der en højere forekomst af

seponering hos patienter, der fik ticagrelor, på grund af bivirkninger i sammenligning med

ASA-behandling alene (16,1 % for ticagrelor 60 mg med ASA versus 8,5 % for ASA-behandling

alene). De mest almindeligt indberettede bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med ticagrelor,

var blødning og dyspnø (se pkt. 4.4).

Bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger er identificeret i studier med ticagrelor eller indberettet efter markedsføringen

af ticagrelor (tabel 1).

Bivirkningerne er anført efter MedDRA-systemorganklasse (SOC). Inden for hver SOC er

bivirkningerne opstillet efter frekvenskategori. Hyppigheden er opdelt i følgende kategorier: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

1/100), sjælden

(≥1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkninger, efter hyppighed og systemorganklasse (SOC)

SOC

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Tumorblødninger

Blod og

lymfesystem

Blødning i

forbindelse med

blodsygdomme

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura

Immunsystemet

Overfølsomhed

inklusive

angioødem

Metabolisme og

ernæring

Hyperurikæmi

Podagra/Urinsyre

gigt

Psykiske

forstyrrelser

Konfusion

Nervesystemet

Svimmelhed,

synkope,

hovedpine

Intrakraniel

blødning

Øjne

Øjenblødning

Øre og labyrint

Vertigo

Øreblødning

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø

Hæmoptyse

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

blødning

diarré, kvalme,

dyspepsi,

obstipation

Retroperitoneal

blødning

Hud og

subkutane væv

Subkutan eller

dermal blødning

udslæt, pruritus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelblødninge

Nyrer og urinveje

Blødning fra

urinvejene

Det reproduktive

system og

mammae

Blødninger i det

reproduktive

system

Undersøgelser

Forhøjet serum-

kreatinin

SOC

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Blødning post

procedure,

Traumatiske

blødninger

f.eks. blødning fra blærecancer, mavecancer, tarmcancer

f.eks. øget risiko for blå mærker, spontane hæmatomer, hæmoragisk diatese

Identificeret efter markedsføring

Frekvenser fra laboratorieobservationer (Urinsyrestigninger til >øvre normalgrænse fra baseline under eller inden for

referenceområde. Kreatininstigninger på >50 % fra baseline.) og ikke summarisk frekvens af bivirkningsindberetning.

f.eks. konjunktival, retinal, intraokulær blødning

f.eks. epistaksis, hæmoptyse

f.eks. gingival blødning, rektal blødning, blødende gastrisk ulcus

f.eks. ekkymose, blødning i huden, petekkier

f.eks. hæmartrose, muskelblødning

f.eks. hæmaturi, hæmoragisk cystitis

f.eks. vaginal blødning, hæmatospermi, postmenopausal blødning

f.eks. kontusion, traumatisk hæmatom, traumatisk blødning

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Blødning

Blødningsfund i PLATO

Det samlede resultat for blødningshyppigheder i PLATO-studiet er vist i tabel 2.

Tabel 2 – Analyse af samlede blødningshændelser, Kaplan-Meier-estimater efter 12 måneder

(PLATO)

Ticagrelor

90 mg

to gange

dagligt

N=9235

Clopidogrel

N=9186

p-værdi*

PLATO Total Major

11,6

11,2

0,4336

PLATO Major Fatal/Life-Threatening

0,6988

Non-CABG PLATO Major

0,0264

Non-Procedural PLATO Major

0,0058

PLATO Total Major + Minor

16,1

14,6

0,0084

Non-Procedural PLATO Major + Minor

0,0001

TIMI-defined Major

0,5669

TIMI-defined Major + Minor

11,4

10,9

0,3272

Definition af blødningskategorier:

Major Fatal/Life-threatening Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på >50 g/l af hæmoglobin eller ≥4 infunderede

erytrocytenheder; eller fatal; eller intrakraniel; eller intraperikardiel med hjertetamponade; eller med hypovolæmisk shock

eller svær hypotension, der kræver pressorstoffer eller operation.

Major Other: Klinisk åbenbar med en reduktion på 30-50 g/l af hæmoglobin eller 2-3 infunderede erytrocytenheder eller

svært invaliderende.

Minor Bleed: Kræver medicinsk intervention for at stoppe eller behandle blødningen.

TIMI Major Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på >50 g/l af hæmoglobin eller intrakraniel blødning.

TIMI Minor Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på 30-50 g/l af hæmoglobin.

*p-værdi beregnet fra Cox proportional hazards-model med behandlingsgruppe som den eneste forklarende variabel.

Ticagrelor og clopidogrel adskilte sig ikke med hensyn til hyppighed af PLATO Major Fatal/Life-

threatening bleeding, PLATO total Major bleeding, TIMI Major bleeding eller TIMI Minor bleeding

(Tabel 2). Der forekom dog flere kombinerede Major + Minor bleedings iht. PLATO med ticagrelor

sammenlignet med clopidogrel. Der var få patienter i PLATO, der havde letale blødninger: 20 (0,2 %)

for ticagrelor og 23 (0,3 %) for clopidogrel (se pkt. 4.4).

Hverken alder, køn, vægt, etnicitet, geografisk region, samtidige sygdomme, samtidig behandling eller

anamnese, herunder tidligere apopleksi og transitorisk iskæmisk attak, kunne forudsige de samlede

eller non-procedurale PLATO Major bleeding. Der kunne derfor ikke identificeres en særlig

risikogruppe for nogen kategorier af blødninger.

Koronar bypass-relateret (CABG) blødning:

42 % af de 1584 patienter (12 % af kohorten) i PLATO, der fik foretaget koronar bypassoperation

(CABG), fik en PLATO Major Fatal/Life-threatening bleeding uden forskel behandlingsgrupperne

imellem. Der forekom letal koronar bypass-blødning hos 6 patienter i hver behandlingsgruppe (se

pkt. 4.4).

Ikke koronar-bypass (non-CABG)-relateret blødning og ikke-procedurerelateret blødning:

Der var ingen forskel ticagrelor og clopidogrel imellem mht. non-CABG PLATO-defineret Major

Fatal/Life-threatening bleeding, mens PLATO-definerede Total Major, TIMI Major og TIMI Major +

Minor bleeding var mere almindelige med ticagrelor. Ligeledes forekom der, når alle

procedurerelaterede blødninger blev fjernet, flere blødninger med ticagrelor end med clopidogrel

(tabel 2). Behandlingsophør som følge af ikke-procedurerelateret blødning var mere almindelig for

ticagrelor (2,9 %) end for clopidogrel (1,2 %; p<0,001).

Intrakraniel blødning:

Der var flere intrakranielle ikke-procedurerelaterede blødninger med ticagrelor (n=27 blødninger hos

26 patienter, 0,3 %) end med clopidogrel (n=14 blødninger, 0,2 %), hvoraf 11 blødninger med

ticagrelor og 1 med clopidogrel var letale. Der var ingen forskel i det samlede antal letale blødninger.

Blødningsfund i PEGASUS

Det samlede resultat af blødningshændelser i PEGASUS-studiet er vist i tabel 3.

Tabel 3 – Analyse af samlede blødningshændelser, Kaplan-Meier-estimater efter 36 måneder

(PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg to gange

dagligt + ASA

N=6958

ASA alene

N=6996

Sikkerhedsendepunkter

KM%

Hazard Ratio

(95% KI)

KM%

p-værdi

TIMI-definerede blødningskategorier

TIMI Major

2,32

(1,68, 3,21)

<0,0001

Fatal

1,00

(0,44, 2,27)

1,0000

1,33

(0,77, 2,31)

0,3130

Anden TIMI Major

3,61

(2,31, 5,65)

<0,0001

TIMI Major eller Minor

2,54

(1,93, 3,35)

<0,0001

TIMI Major eller Minor eller kræver

lægehjælp

16,6

2,64

(2,35, 2,97)

<0,0001

PLATO-definerede blødningskategorier

PLATO Major

2,57

(1,95, 3,37)

<0,0001

Fatal/Life-threatening

2,38

(1,73, 3,26)

<0,0001

Other PLATO Major

3,37

<0,0001

(1,95, 5,83)

PLATO Major or Minor

15,2

2,71

(2,40, 3,08)

<0,0001

Bleeding category definitions:

TIMI Major: Fatal blødning ELLER en intrakraniel blødning ELLER klinisk åbenlyse tegn på blødning forbundet med fald

i hæmoglobin (Hgb) på ≥50 g/l, eller når Hgb ikke er tilgængelig, et fald i hæmatokrit (Hct) på 15 %.

Fatal: En blødningshændelse, der fører direkte til dødsfald inden for 7 dage.

ICH: Intrakraniel blødning.

Anden TIMI Major: Ikke-fatal ikke- ICH TIMI Major bleeding.

TIMI Minor: Klinisk åbenlys med 30-50 g/l fald i hæmoglobin.

TIMI, der kræver lægehjælp: Kræver intervention, ELLER medfører hospitalsindlæggelse, ELLER foranlediger vurdering.

PLATO Major Fatal/life-threatening: Fatal blødning, ELLER en intrakraniel blødning, ELLER intraperikardiel med

hjertetamponade, ELLER med hypovolæmisk shock eller svær hypotension, der kræver pressorstoffer/inotroper eller

operation ELLER klinisk åbenlys med >50 g/l fald i hæmoglobin eller ≥4 infunderede erytrocytenheder.

PLATO Major Other: Signifikant invaliderende, ELLER klinisk åbenlys med 30-50 g/l fald i hæmoglobin, ELLER 2-3

infunderede erytrocytenheder.

PLATO Minor: Kræver medicinsk intervention for at stoppe eller behandle blødninger.

I PEGASUS var TIMI Major bleeding for ticagrelor 60 mg to gange dagligt højere end for ASA alene.

Der blev ikke set nogen øget blødningsrisiko for letal blødning og kun en mindre stigning blev

observeret i intrakranielle blødninger i sammenligning med ASA-behandling alene. Der var få letale

blødningshændelser i studiet, 11 (0,3 %) for ticagrelor 60 mg og 12 (0,3 %) for ASA-behandling

alene. Den observerede øgede risiko for TIMI Major bleeding med ticagrelor 60 mg skyldtes primært

en højere frekvens af andre TIMI Major bleedings på grund af hændelser i den gastrointestinale SOC.

Øgede blødningsmønstre svarende til TIMI Major blev set for blødningskategorierne TIMI Major eller

Minor og PLATO Major og PLATO Major eller Minor (se tabel 3). Afbrydelse af behandlingen på

grund af blødning var mest almindeligt med ticagrelor 60 mg i forhold til ASA-behandling alene

(henholdsvis 6,2 % og 1,5 %). Størstedelen af disse blødninger var mindre alvorlige (klassificeret som

TIMI, der kræver lægehjælp), f.eks. epistaksis, blå mærker og hæmatomer.

Blødningsprofilen for ticagrelor 60 mg var konsistent over flere prædefinerede undergrupper (f.eks.

efter alder, køn, vægt, etnicitet, geografisk region, samtidige sygdomme, samtidig behandling og

anamnese) for TIMI Major, TIMI Major eller Minor og PLATO Major blødningshændelser.

Intrakraniel blødning:

Spontane intrakranielle blødninger blev rapporteret i samme størrelsesorden for ticagrelor 60 mg og

for ASA-behandling alene (n=13, 0,2 % i begge behandlingsgrupper). Traumatiske og

procedurerelaterede intrakranielle blødninger viste en mindre stigning ved behandling med ticagrelor

60 mg, (n=15, 0,2 %) sammenlignet med ASA-behandling alene (n=10, 0,1 %). Der var 6 letale

intrakranielle blødninger med ticagrelor 60 mg og 5 letale intrakranielle blødninger med

ASA-behandling alene. Forekomsten af intrakraniel blødning var lav i begge behandlingsgrupper på

trods af den signifikante comorbiditet og CV-risikofaktorer i studiepopulationen.

Dyspnø

Der er blevet rapporteret om dyspnø, en fornemmelse af kortåndethed, hos patienter, som blev

behandlet med ticagrelor. Der blev i PLATO rapporteret bivirkninger med dyspnø (dyspnø, dyspnø

under hvile, dyspnø ved anstrengelse, paroksysmal natlig dyspnø og natlig dyspnø) sammenlagt hos

13,8 % af de patienter, der blev behandlet med ticagrelor, og hos 7,8 % af de patienter, der blev

behandlet med clopidogrel. Hos 2,2 % af de patienter, der tog ticagrelor og hos 0,6 %, der tog

clopidogrel anså investigatorerne dyspnøen for at være kausalt forbundet til behandlingen i

PLATO-studiet, og få tilfælde var alvorlige (0,14 % ticagrelor; 0,02 % clopidogrel), (se pkt. 4.4). De

hyppigst rapporterede symptomer af dyspnø var milde til moderate i styrke og de fleste blev

rapporteret som enkelte episoder tidligt efter behandlingsstart.

I sammenligning med clopidogrel kan patienter med astma/KOL, som behandles med ticagrelor, have

en øget risiko for at få ikke-alvorlig dyspnø (3.29 % ticagrelor versus 0,53 % clopidogrel) og alvorlig

dyspnø (0,38 % ticagrelor versus 0,00 % clopidogrel). I absolutte termer var risikoen højere end i den

samlede PLATO-population. Ticagrelor bør anvendes med forsigtighed til patienter med astma

og/eller KOL i anamnesen (se pkt. 4.4).

Omkring 30 % af episoderne gik over af sig selv inden for 7 dage. PLATO omfattede patienter med

baseline kongestivt hjertesvigt, KOL eller astma; det var mere sandsynligt, at disse patienter, og de

ældre, indberettede dyspnø. Ved ticagrelor afbrød 0,9 % af patienterne studielægmidlet på grund af

dyspnø sammenlignet med 0,1 %, der fik clopidogrel. Den højere frekvens af dyspnø med ticagrelor er

ikke forbundet med ny eller forværret hjerte- eller lungesygdom (se pkt. 4.4). Ticagrelor påvirker ikke

tests af lungefunktionen.

I PEGASUS blev der rapporteret dyspnø hos 14,2 % af de patienter, der tog ticagrelor 60 mg to gange

dagligt og hos 5,5 % af de patienter, der kun tog ASA. Ligesom i PLATO var de fleste indberettede

tilfælde af dyspnø lette til moderate i styrke (se pkt. 4.4). De patienter, som rapporterede dyspnø havde

en tendens til at være ældre og med en hyppigere frekvens af dyspnø, CHF, KOL eller astma ved

baseline.

Undersøgelser

Forhøjet urinsyre: I PLATO steg serum-urinsyre til mere end den øvre normalgrænse hos 22 % af de

patienter, der fik ticagrelor, sammenlignet med 13 % af de patienter, der fik clopidogrel. De

tilsvarende tal for PEGASUS var 9,1 %, 8,8 % og 5,5 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg, 60 mg og

placebo. Den gennemsnitlige urinsyre steg ca. 15 % på ticagrelor sammenlignet med ca. 7,5 % på

clopidogrel, og faldt efter behandlingen blev stoppet til ca. 7 % på ticagrelor, mens der ikke blev set

noget fald for clopidogrel. I PEGASUS blev der observeret en reversibel stigning i de gennemsnitlige

urinsyreniveauer i serum på 6,3 % og 5,6 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg og 60 mg, sammenlignet

med et 1,5 % fald i placebogruppen. I PLATO var hyppigheden af podagra 0,2 % for ticagrelor vs

0,1 % for clopidogrel. De tilsvarende tal for urinsyregigt/podagra i PEGASUS var 1,6 %, 1,5 % og

1,1 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg, 60 mg og placebo.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Ticagrelor er veltolereret i enkeltdoser på op til 900 mg. Gastrointestinal toksicitet var dosis-

begrænsende i et studie, der undersøgte en enkelt stigende dosis. Andre klinisk betydningsfulde

bivirkninger, der kan forekomme ved overdosering, inkluderer dyspnø og ventrikulære pauser (se

pkt. 4.8).

I tilfælde af en overdosis kan ovennævnte potentielle bivirkninger opstå, og EKG-monitorering bør

overvejes.

Der er i øjeblikket ingen kendt antidot til at reversere virkningerne af ticagrelor, og ticagrelor er ikke

dialyserbart (se pkt. 5.2). Behandling af overdosering skal følge lokal medicinsk standardpraksis.

Den forventede virkning af for høj dosering med ticagrelor er, at den blødningsrisiko, der er forbundet

med trombocythæmning, vil vare længere. Det er ikke sandsynligt, at trombocytinfusion vil have

klinisk gavn hos patienter med blødninger (se pkt. 4.4). Der skal i tilfælde af blødning tages andre

relevante understøttende forholdsregler.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler ekskl. heparin, ATC-kode:

B01AC24

Virkningsmekanisme

Brilique indeholder ticagrelor, som tilhører den kemiske gruppe CPTP

(cyklopentyltriazolpyrimidiner), som er en oral direkte virkende, selektiv og reversibelt bindende

-receptorantagonist, der hindrer ADP-medieret P2Y

-afhængig trombocytaktivering og -

aggregation. Ticagrelor hindrer ikke ADP-binding, men når det er bundet til P2Y

-receptoren,

forhindrer det ADP-induceret signaltransduktion. Eftersom trombocytter deltager i initieringen og/eller

udviklingen af trombotiske komplikationer ved aterosklerotisk sygdom, er hæmning af

trombocytfunktionen vist at reducere risikoen for CV-hændelser såsom død, MI og apopleksi.

Ticagrelor øger tillige de lokale endogene adenosinniveauer ved at hæmme den equilibrative

nukleosidtransportør -1 (ENT-1).

Det er påvist, at ticagrelor forstærker følgende adenosininducerede virkninger hos raske

forsøgspersoner og hos patienter med akut koronart syndrom: vasodilatation (målt som stigning i den

koronare blodgennemstrømning hos raske forsøgspersoner og patienter med akut koronart syndrom;

hovedpine), hæmning af trombocytfunktion (i humant fuldblod in vitro) og dyspnø. En forbindelse

mellem de observerede adenosin-stigninger og de kliniske resultater (f.eks. morbiditet-mortalitet) er

dog ikke blevet fuldstændigt klarlagt.

Farmakodynamisk virkning

Start på virkning

Hos patienter med stabil koronararteriesygdom (CAD) i ASA-behandling udviste ticagrelor en hurtigt

indsættende farmakologisk virkning, hvilket blev påvist ud fra en gennemsnitlig IPA (inhibition of

platelet aggregation) for ticagrelor på omkring 41 % en halv time efter en 180 mg mætningsdosis, en

maksimal IPA på 89 % 2 til 4 timer efter dosering; denne blev fastholdt i 2-8 timer. 90 % af

patienterne havde en endelig påvirkning af IPA på >70 % 2 timer efter dosering.

Ophør af virkning

Hvis der er planlagt en koronar bypass-operation, vil der være en øget blødningsrisiko med ticagrelor

sammenlignet med clopidogrel, når behandlingen afbrydes mindre end 96 timer inden proceduren.

Data vedr. skift

Et skift fra clopidogrel 75 mg til ticagrelor 90 mg to gange dagligt resulterer i en absolut IPA-stigning

på 26,4 %, og et skift fra ticagrelor til clopidogrel resulterer i en absolut IPA-reduktion på 24,5 %.

Patienter kan skiftes fra clopidogrel til ticagrelor, uden at hæmningen af trombocytfunktionen afbrydes

(se pkt. 4.2).

Klinisk virkning og sikkerhed

Den kliniske evidens for virkning og sikkerhed ved ticagrelor stammer fra to fase 3-studier:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]-studiet, en sammenligning mellem

ticagrelor og clopidogrel, begge givet i kombination med ASA og anden standardbehandling.

PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in

High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients]-studiet, en sammenligning mellem ticagrelor

kombineret med ASA og ASA-behandling alene.

PLATO-studiet (akut koronart syndrom)

PLATO-studiet omfattede 18.624 patienter, som henvendte sig inden for 24 timer efter debut af

symptomer på ustabil angina (UA), non-ST-elevationsmyokardieinfarkt (NSTEMI) eller ST-

elevationsmyokardieinfarkt (STEMI), og som indledningsvist blev behandlet med medicin eller fik en

perkutan koronar intervention (PCI) eller en CABG.

Klinisk virkning

Baseret på dagligt brug af ASA viste ticagrelor 90 mg to gange dagligt sig at være bedre end

clopidogrel 75 mg dagligt til at forebygge det sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI eller

apopleksi, hvor forskellen var forårsaget af CV-dødsfald og MI. Patienterne fik en mætningsdosis på

300 mg clopidogrel (evt. 600 mg, hvis de skulle have PCI) eller 180 mg ticagrelor.

Resultatet viste sig tidligt (absolut risikoreduktion [ARR] på 0,6 % og relativ risikoreduktion [RRR]

på 12 % efter 30 dage) med en konstant behandlingseffekt gennem hele den 12 måneders periode,

hvilket gav en ARR på 1,9 % pr. år med en RRR på 16 %. Dette indikerer, at det er hensigtsmæssigt at

behandle patienter med ticagrelor 90 mg to gange dagligt i 12 måneder (se pkt. 4.2). Ved at behandle

54 AKS-patienter med ticagrelor i stedet for clopidogrel forebygges 1 aterotrombotisk hændelse; ved

at behandle 91 patienter forebygges 1 kardiovaskulært dødsfald (se figur 1 og tabel 4).

Effekten af behandling med ticagrelor i forhold til clopidogrel synes at være konsistent på tværs af

mange undergrupper, herunder vægt; køn; anamnese med diabetes mellitus, transitorisk iskæmisk

attak eller non-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering; samtidige behandlinger herunder

hepariner, GpIIb/IIIa-hæmmere og syrepumpehæmmere (se pkt. 4.5); den endelige indeks-

hændelsesdiagnose (STEMI, NSTEMI eller UA); og behandlingsmetode bestemt ved randomisering

(invasiv eller medicinsk).

Der sås en svagt signifikant behandlingsinteraktion i forhold til region, hvorved hazard ratio (HR) for

det primære endepunkt falder ud til fordel for ticagrelor i resten af verden men ikke i Nordamerika,

hvor udfaldet er til fordel for clopidogrel i Nordamerika, som udgjorde ca. 10 % af den samlede

undersøgte population (interaktion-p-værdi = 0,045). Eksplorative analyser tyder på en mulig

forbindelse med ASA-dosis, således at der blev observeret reduceret effekt af ticagrelor med øgede

ASA-doser. Kroniske daglige ASA-doser i kombination med ticagrelor bør være 75-150 mg (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Figur 1 viser den estimerede risiko for den første forekomst af en hændelse ved det sammensatte

effekt-endepunkt.

Figur 1 – Analyse af det primære kliniske sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og

apopleksi (PLATO)

Ticagrelor reducerede forekomsten af det primære sammensatte endepunkt sammenlignet med

clopidogrel i både UA/NSTEMI- og STEMI-populationen (tabel 4). Således kan Brilique 90 mg to

gange dagligt anvendes sammen med en lav dosis ASA til patienter med AKS (ustabil angina, non-ST-

elevationsmyokardieinfarkt [NSTEMI] eller ST-elevationsmyokardieinfarkt [STEMI]. Dette

inkluderer patienter, som er blevet medicinsk behandlet, og patienter, som har fået en perkutan

koronar intervention (PCI) eller en koronar bypassoperation (CABG).

Tabel 4. Analyse af primære og sekundære endepunkter (PLATO)

Ticagrelor

90 mg to

gange dagligt

(% patienter

med

hændelse)

N=9333

Clopidogrel

75 mg én

gang

dagligt (%

patienter

med

hændelse)

N=9291

ARR

a

(%/år)

RRR

a

(95 % CI)

P-værdi

CV-dødsfald/MI

(tavst MI undtaget)

eller apopleksi

10,9

16 (8, 23)

0,0003

Invasiv

behandling planlagt

10,0

16 (6, 25)

0,0025

Medicinsk

behandling planlagt

11,3

13,2

15 (0,3, 27)

0,0444

CV-dødsfald

21 ( 9, 31)

0,0013

MI (tavst MI

undtaget)

16 (5, 25)

0,0045

Apopleksi

-0,2

-17 (-52, 9)

0,2249

Mortalitet uanset

årsag, MI (tavst MI

undtaget) eller

apopleksi

11,5

16 (8, 23)

0,0001

CV-dødsfald/MI i

alt/apopleksi/SRI/RI/

TIA eller andre

13,8

15,7

12 (5, 19)

0,0006

Mortalitet uanset

årsag

22 (11, 31)

0,0003

definitiv

stenttrombose

32 (8, 49)

0,0123

ARR = absolut risikoreduktion; RRR = relativ risikoreduktion = (1-risikoraten) x 100 %. En negativ RRR indikerer en

stigning i relativ risiko.

Tavst MI undtaget.

SRI = alvorlig recidiverende iskæmi; RI = recidiverende iskæmi; TIA = transitorisk iskæmisk attak; ATE = arteriel

trombotisk hændelse. MI i alt inkluderer tavst MI, -dato for hændelsen er sat til dato for opdagelse.

Nominel signifikansværdi; alle andre er formelt statistisk signifikante ifølge prædefinerede hierarkiske tests.

Genetisk PLATO-substudie

CYP2C19- og ABCB1-genotypebestemmelse af 10.285 patienter i PLATO muliggjorde en

undersøgelse af sammenhæng mellem genotypegrupper og PLATO-resultater. At ticagrelor var bedre

end clopidogrel til at reducere alvorlige CV-hændelser blev ikke signifikant påvirket af patienternes

CYP2C19- eller ABCB1-genotype. I lighed med det overordnede PLATO-studie, var samlet PLATO

Major Bleeding ikke forskellig ticagrelor og clopidogrel imellem, uanset CYP2C19- eller ABCB1-

genotypen. Der sås en øgning i non-CABG PLATO Major Bleeding med ticagrelor sammenlignet med

clopidogrel hos patienter med en eller flere CYP2C19-alleler med nedsat funktion, men på samme

niveau som clopidogrel hos patienter uden alleler med funktionstab.

Kombineret virknings- og sikkerhedsprofil

En kombineret virknings- og sikkerhedsprofil (kardiovaskulære dødsfald, MI, apopleksi eller

PLATO-defineret "Total Major" blødning) indikerer, at fordelen ved ticagrelors virkning

sammenlignet med clopidogrels ikke udlignes af de alvorlige blødningshændelser (ARR 1,4 %, RRR

8 %, HR 0,92; p=0,0257) gennem 12 måneder efter AKS.

Klinisk sikkerhed

Holter-substudie

For at undersøge forekomsten af ventrikulære pauser og andre arytmiske episoder under PLATO

udførte investigatorerne Holter-monitorering i en undergruppe på knap 3000 patienter, hvoraf ca.

2000 havde optagelser i såvel den akutte fase af deres AKS som efter én måned. Den primære variabel

af interesse var forekomsten af ventrikulære pauser på ≥3 sekunder. Der var flere patienter der havde

ventrikulære pauser med ticagrelor (6,0 %) end med clopidogrel (3,5 %) i den akutte fase; og hhv.

2,2 % og 1,6 % efter 1 måned (se pkt. 4.4). Stigningen i ventrikulære pauser i den akutte fase af et

AKS var mere udtalt for ticagrelor-patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens i anamnesen (9,2 %

versus 5,4 % af patienter uden anamnestisk hjerteinsufficiens. For clopidogrel-patienter var forholdet

4,0 % af dem med versus 3,6 % af dem uden hjerteinsufficiens i anamnesen). Denne ubalance forekom

ikke efter en måned: 2,0 % versus 2,1 % af ticagrelor patienter henholdsvis med og uden

hjerteinsufficiens i anamnesen, og 3,8 % versus 1,4 % med clopidogrel. Der var ingen uønskede

kliniske konsekvenser forbundet med denne ubalance (herunder anlæggelse af pacemaker) hos denne

patientpopulation.

PEGASUS-studiet (myokardieinfarkt i anamnesen)

PEGASUS TIMI-54-studiet var et randomiseret, hændelsesdrevet, dobbeltblindet, placebokontrolleret,

internationalt multicenterstudie med parallelgrupper med 21.162 deltagende patienter. Studiet skulle

vurdere forebyggelse af aterotrombotiske hændelser, hvor ticagrelor blev givet i 2 doser (enten 90 mg

to gange dagligt eller 60 mg to gange dagligt) i kombination med en lav dosis ASA (75-150 mg),

sammenlignet med ASA-behandling alene til patienter med tidligere MI og yderligere risikofaktorer

for aterotrombose.

Patienterne var egnede til at deltage, hvis de var 50 år eller derover, tidligere havde haft MI (1 til 3 år

før randomisering) og havde mindst én af følgende risikofaktorer for aterotrombose: alder ≥65 år,

diabetes mellitus med behov for medicin, et andet tidligere MI, evidens for multikar-CAD eller

kronisk nedsat nyrefunktion, der ikke er i slutstadiet.

Patienterne var uegnede, hvis der var planlagt anvendelse af en P2Y

-receptorantagonist,

dipyridamol, cilostazol eller behandling med antikoagulantia under studiet; hvis de havde en

blødningsforstyrrelse eller tidligere iskæmisk apopleksi eller intrakraniel blødning, en tumor i

centralnervesystemet eller en intrakraniel vaskulær abnormitet; hvis de havde haft gastrointestinal

blødning inden for de foregående 6 måneder eller gennemgået større operationer inden for de

foregående 30 dage.

Klinisk virkning

Figur 2 - Analyse af det primære kliniske sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og

apopleksi (PEGASUS)

Tabel 5 - Analyse af primære og sekundære endepunkter for virkning (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg to gange dagligt

+ASA

N = 7045

ASA alene

N = 7067

p-værdi

Karakteristika

Patienter

med

hændelser

KM %

HR

(95% CI)

Patienter

med

hændelser

KM %

Primært endepunkt

Sammensat

endepunkt

CV-dødsfald/MI/

apopleksi

487 (6,9 %)

7,8 %

0,84

(0,74, 0,95)

578 (8,2 %)

9,0 %

0,0043 (s)

CV-dødsfald

174 (2,5 %)

2,9 %

0,83

(0,68, 1,01)

210 (3,0 %)

3,4 %

0,0676

285 (4,0 %)

4,5 %

0,84

(0,72, 0,98)

338 (4,8 %)

5,2 %

0,0314

Apopleksi

91 (1,3 %)

1,5 %

0,75

(0,57, 0,98)

122 (1,7 %)

1,9 %

0,0337

Ticagrelor 60 mg to gange dagligt

+ASA

N = 7045

ASA alene

N = 7067

p-værdi

Karakteristika

Patienter

med

hændelser

KM %

HR

(95% CI)

Patienter

med

hændelser

KM %

Sekundært endepunkt

CV-dødsfald

174 (2,5 %)

2,9 %

0,83

(0,68, 1,01)

210 (3,0 %)

3,4 %

Dødsfald af alle

årsager

289 (4,1 %)

4,7 %

0,89

(0,76, 1,04)

326 (4,6 %)

5,2 %

Hazard ratio og p-værdier er beregnet separat for ticagrelor versus ASA-behandling alene ud fra Cox proportional

hazards-model med behandlingsgruppe som den eneste forklarende variabel.

KM-procentdel beregnet efter 36 måneder.

Bemærk: antallet af første hændelser for komponenterne CV-dødsfald, MI og apopleksi er det faktiske antal af første

hændelser for hver komponent og adderer ikke op til antallet af hændelser i det sammensatte endepunkt

(s) Indikerer statistisk signifikans.

CI = Konfidensinterval; CV = Kardiovaskulær; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; MI = Myokardieinfarkt; N = Antal

patienter

Både behandling med ticagrelor 60 mg to gange dagligt og 90 mg to gange dagligt i kombination med

ASA havde bedre effekt end ASA alene til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser (sammensat

endepunkt: CV-dødsfald, MI og apopleksi) med en konsistent behandlingseffekt over hele

studieperioden og gav en 16 % RRR og 1,27 % ARR for ticagrelor 60 mg og en 15 % RRR og 1,19 %

ARR for ticagrelor 90 mg.

Selvom virkningsprofilen for 90 mg og 60 mg var ens er der evidens for, at den lavere dosis har en

bedre tolerance- og sikkerhedsprofil i forbindelse med risiko for blødning og dyspnø. Derfor anbefales

kun Brilique 60 mg to gange dagligt administreret sammen med ASA til forebyggelse af

aterotrombotiske hændelser (CV-dødsfald, MI og apopleksi) til patienter med tidligere MI og en høj

risiko for at udvikle en aterotrombotisk hændelse.

I forhold til ASA alene reducerede ticagrelor 60 mg to gange dagligt signifikant det primære

sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og apopleksi. Hver af disse komponenter bidrog til

reduktionen i det primære sammensatte endepunkt (CV-dødsfald 17 % RRR, MI 16 % RRR og

apopleksi 25 % RRR).

RRR for det sammensatte endepunkt fra 1 til 360 dage (17 % RRR) og fra 361 dage og derover (16 %

RRR) var ens. Der er begrænsede data om virkning og sikkerhed for ticagrelor ud over 3 års udvidet

behandling.

Der var ingen beviser for fordele (ingen reduktion af det primære sammensatte endepunkt for CV-død,

MI og apopleksi, men en stigning i major bleeding) når ticagrelor 60 mg to gange dagligt blev givet til

klinisk stabile patienter >2 år fra MI eller mere end et år efter seponering af tidligere behandling med

en ADP-receptorhæmmer (se også pkt. 4.2).

Klinisk sikkerhed

Ticagrelor 60 mg seponeredes hyppigere på grund af blødning og dyspnø hos patienter på >75 år end

hos yngre patienter (interval: 23-31 %) med en forskel versus placebo, der var større end 10 % (42 %

versus 29 % hos patienter >75 år.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Brilique i alle undergrupper af den pædiatriske population med akut koronart syndrom (AKS) og

myokardieinfarkt (MI) i anamnesen (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Ticagrelor udviste lineær farmakokinetik og eksponering for ticagrelor, og den aktive metabolit

(AR-C124910XX) er omtrent dosisproportional op til 1260 mg.

Absorption

Absorptionen af ticagrelor er hurtig med en gennemsnitlig t

på ca. 1,5 time. Dannelsen af den

vigtigste cirkulerende metabolit AR-C124910XX (også aktiv) fra ticagrelor er hurtig med en median

på ca. 2,5 timer. Efter en oral enkeltdosis af ticagrelor 90 mg til fastende raske forsøgspersoner er

529 ng/ml og AUC 3451 ng*h/ml. Metabolit/stamform-forholdet er 0,28 for C

og 0,42 for

AUC. Farmakokinetikken for ticagrelor og AR-C124910XX hos patienter med MI i anamnesen

svarede generelt til farmakokinetikken for AKS-populationen. På baggrund af en farmakokinetisk

populationsanalyse af PEGASUS-studiet var median ticagrelor C

391 ng/ml og AUC var

3801 ng*t/ml ved steady state for ticagrelor 60 mg. For ticagrelor 90 mg var C

627 ng/ml og AUC

var 6255 ng*t/ml ved steady state.

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af ticagrelor blev estimeret til at være 36 %.

Indtagelse af et måltid med højt fedtindhold resulterede i en 21 % forøgelse af ticagrelors AUC og en

22 % reduktion af den aktive metabolits C

, men havde ingen indvirkning på ticagrelors C

eller

AUC for den aktive metabolit. Disse små ændringer betragtes kun som havende minimal klinisk

signifikans, og ticagrelor kan derfor gives med eller uden mad. Ticagrelor samt den aktive metabolit er

P-gp-substrater.

Biotilgængeligheden af ticagrelor og de aktive metabolitter for knuste tabletter, blandet i vand, givet

oralt eller administreret gennem en nasogastrisk sonde ned til maven, er sammenlignelig med

biotilgængeligheden af de hele filmovertrukne tabletter med hensyn til AUC og C

. Den initiale

eksposition (0,5-1 time efter dosering) af knuste ticagrelor-tabletter blandet i vand var højere

sammenlignet med hele tabletter, hvorefter koncentrationsprofilerne overordnet var identiske (2 til

48 timer).

Fordeling

Steady state-distributionsvolumen for ticagrelor er 87,5 l. Ticagrelor og den aktive metabolit er i

udstrakt grad bundet til humant plasmaprotein (>99,0 %).

Biotransformation

CYP3A4 er det vigtigste enzym ansvarligt for metaboliseringen af ticagrelor og dannelsen af den

aktive metabolit, og deres interaktion med andre CYP3A-substrater spænder fra aktivering til

hæmning.

Ticagrelors vigtigste metabolit er AR-C124910XX, som også er aktiv vurderet ud fra in vitro-binding

til trombocyt P2Y

ADP-receptoren. Den systemiske eksponering for den aktive metabolit er ca.

30-40 % af den, der opnås for ticagrelor.

Elimination

Den primære udskillelsesvej for ticagrelor er via metabolisme i leveren. Ved administration af

radioaktivt mærket ticagrelor genfindes gennemsnitligt ca. 84 % af radioaktiviteten (57,8 % i fæces,

26,5 % i urin). Genfinding af ticagrelor og den aktive metabolit i urin var begge mindre end 1 % af

dosen. Den primære eliminationsvej for den aktive metabolit er mest sandsynligt via galdesekretion.

Den gennemsnitlige t

var ca. 7 timer for ticagrelor og 8,5 timer for den aktive metabolit.

Særlige populationer

Ældre

Der sås højere eksponeringer for ticagrelor (ca. 25 % for både C

og AUC) og den aktive metabolit

hos ældre forsøgspersoner (≥75 år) AKS-patienter sammenlignet med yngre forsøgspersoner. Disse

forskelle anses ikke for klinisk signifikante (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Ticagrelor er ikke blevet vurderet i en pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1).

Køn

Der sås højere eksponeringer for ticagrelor og den aktive metabolit hos kvinder sammenlignet med

mænd. Forskellene anses ikke for klinisk signifikante.

Nedsat nyrefunktion

Eksponeringen for ticagrelor var ca. 20 % lavere og eksponeringen for den aktive metabolit var ca.

17 % højere hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min)

sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

Hos patienter i hæmodialyse med nyresygdom i slutstadiet var AUC og C

af ticagrelor 90 mg,

administreret på en dag uden dialyse, 38 % og 51 % højere, sammenlignet med personer med normal

nyrefunktion. En tilsvarende stigning i eksponeringen blev observeret, da ticagrelor blev administreret

umiddelbart før dialyse (henholdsvis 49 % og 61 %), hvilket viser, at ticagrelor ikke er dialyserbar.

Eksponering af den aktive metabolit steg i mindre grad (AUC 13-14 % og C

17-36 %). Inhiberingen

af ticagrelors blodpladeaggregering (IPA) var uafhængig af dialyse hos patienter med nyresygdom i

slutstadiet og lignede den hos personer med normal nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

og AUC for ticagrelor var hhv. 12 % og 23 % højere hos patienter med mildt nedsat leverfunktion

sammenlignet med tilsvarende raske forsøgspersoner, men IPA-effekten af ticagrelor var ens for de to

grupper. Der er ikke behov for nogen dosisjustering for patienter med let nedsat leverfunktion.

Ticagrelor er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og der er ingen

farmakokinetisk information om patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hos patienter, der havde

moderat eller alvorlig stigning i en eller flere leverfunktionstests ved baseline, var

ticagrelor-plasmakoncentrationer gennemsnitligt ens eller lidt højere i sammenligning med dem, der

ikke havde baseline- forhøjelser. Der anbefales ikke dosisjustering hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Etnicitet

Patienter af asiatisk afstamning havde en 39 % højere gennemsnitlig biotilgængelighed sammenlignet

med kaukasiske patienter. Patienter, der selv opfatter sig som negroide, havde en 18 % lavere

biotilgængelighed af ticagrelor sammenlignet med kaukasiske patienter, og i kliniske

farmakologistudier var eksponeringen (C

og AUC) for ticagrelor hos japanske forsøgspersoner ca.

40 % (20 % efter justering for kropsvægt) højere end hos kaukasiske forsøgspersoner. Eksponeringen

hos patienter, der selv opfatter sig som latinamerikanske, var tilsvarende den hos kaukasiske patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data for ticagrelor og dens vigtigste metabolit har ikke påvist uacceptable risici for

bivirkninger hos mennesker. Dette baseres på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi,

toksicitet ved enkeltdosis og gentagne doseringer samt genotoksisk potentiale.

Der blev observeret gastrointestinal irritation hos flere dyrearter ved klinisk relevante

eksponeringsniveauer (se pkt. 4.8).

Ticagrelor i høje doser til hunrotter viste en øget incidens af uterine tumorer (adenokarcinomer) og en

øget incidens af leveradenomer. De uterine tumorers mekanisme er sandsynligvis hormonforstyrrelser,

som kan føre til tumorer hos rotter. Mekanismen bag leveradenomer skyldes sandsynligvis

gnaverspecifik enzyminduktion i leveren. Derfor synes de karcinogene fund ikke relevante for

mennesker.

Der blev hos rotter set mindre udviklingsanomalier ved en for moderen toksisk dosis

(sikkerhedsmargin på 5,1). Der blev hos kaniner set en ganske lille forsinkelse i hepatisk modenhed og

skeletudvikling hos fostre fra moderdyr på høj dosis uden en indikation af toksicitet hos moderen

(sikkerhedsmargin på 4,5).

Studier med rotter og kaniner har vist reproduktionstoksicitet med let nedsat øgning af moderens

legemsvægt, reduceret neonatal levedygtighed og fødselsvægt samt forsinket vækst. Ticagrelor gav

uregelmæssige cyklusser (hovedsageligt forlængede cyklusser) hos hunrotter, men påvirkede ikke den

overordnede fertilitet hos han- og hunrotter. Farmakokinetikstudier, der blev foretaget med radioaktivt

mærket ticagrelor, har vist, at stamstoffet og dets metabolitter udskilles i mælken hos rotter

(se pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol (E421)

Calciumhydrogenphosphatdihydrat

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumstivelsesglycolat type A

Hydroxypropylcellulose (E463)

Tabletovertræk

Talcum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Macrogol 400

Hypromellose (E464)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC-PVDC/Al gennemsigtige blisterkort (med sol/måne-symbol) a 10 tabletter i æsker med

60 tabletter (6 blisterkort) og 180 tabletter (18 blisterkort).

PVC-PVDC/Al gennemsigtige kalender-blisterkort (med sol/måne-symbol) a 14 tabletter i

æsker med 14 tabletter (1 blisterkort), 56 tabletter (4 blisterkort) og 168 tabletter

(12 blisterkort).

PVC-PVDC-Al perforerede, gennemsigtige blisterkort med enkeltdoseringer a 10 tabletter i

æsker med 100x1 tabletter (10 blisterkort).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/655/001-006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 3. december 2010

Dato for seneste fornyelse: 17. juli 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Brilique 90 mg smeltetabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver smeltetablet indeholder 90 mg ticagrelor.

Brilique indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det væsentlige natrium-

frit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Smeltetabletter.

Runde, flade, hvide til svagt lyserøde tabletter med skrå kanter, præget med "90" over "TI" på den ene

side og glat på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brilique, der administreres sammen med acetylsalicylsyre (ASA), er indiceret til forebyggelse af

aterotrombotiske hændelser hos voksne patienter med

akut koronart syndrom (AKS) eller

myokardieinfarkt (MI) i anamnesen og en høj risiko for at udvikle en aterotrombotisk hændelse

(se pkt. 4.2 og 5.1)

4.2

Dosering og administration

Dosering

Patienter, der tager Brilique, skal også dagligt tage en lav vedligeholdelsesdosis af ASA 75-150 mg,

medmindre det udtrykkeligt er kontraindiceret.

Akut koronart syndrom

Brilique-behandling skal indledes med en enkelt 180 mg mætningsdosis (to tabletter på hver 90 mg)

og derefter fortsættes med 90 mg to gange dagligt.

Det anbefales at behandle med Brilique 90 mg i 12 måneder hos AKS-patienter, medmindre

seponering er klinisk indiceret (se pkt. 5.1).

Myokardieinfarkt i anamnesen

Brilique 60 mg to gange dagligt er den anbefalede dosis når en forlænget behandling er nødvendig til

patienter med tidligere MI for mindst et år siden og en høj risiko for en aterotrombotisk hændelse (se

pkt. 5.1). Behandlingen kan indledes uden afbrydelse som fortsættelse af behandlingen efter den

indledende et-årsbehandling med Brilique 90 mg eller anden behandling med en adenosindifosfat

(ADP)-receptorhæmmer hos AKS-patienter, der har høj risiko for en aterotrombotisk hændelse.

Behandlingen kan også indledes i op til 2 år fra MI, eller inden for et år efter ophør af tidligere

behandling med ADP-receptorhæmmer. Der er begrænsede data om virkning og sikkerhed af

ticagrelor ud over 3 års udvidet behandling.

Hvis der er behov for et skift, skal første dosis af Brilique administreres 24 timer efter sidst indgivne

dosis af den foregående antitrombotiske behandling.

Glemt dosis

Afbrydelser af behandlingen skal også undgås. En patient, der springer en dosis Brilique over, må kun

tage én tablet (næste dosis) på det planlagte doseringstidspunkt.

Specielle populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig for ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Ticagrelor er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og dets anvendelse

til disse patienter er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der er kun begrænset information tilgængelig

om patienter med moderat nedsat leverfunktion. Dosisjustering anbefales ikke, men ticagrelor bør

anvendes med forsigtighed (se pkt 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let

nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Ticagrelors sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

Brilique kan administreres med eller uden mad.

Smeltetabletterne kan anvendes som et alternativ til Brilique 90 mg filmovertrukne tabletter til

patienter, der har svært ved at sluge tabletterne hele, eller for hvem der er en præference for

smeltetabletter. Tabletten skal placeres på tungen, hvor den hurtigt vil dispergeres i spyttet. Den kan

derefter synkes med eller uden vand (se afsnit 5.2). Tabletten kan også dispergeres i vand og

administreres via en nasogastrisk sonde (CH8 eller større). Det er vigtigt at skylle den nasogastriske

sonde igennem med vand efter indgivelse af blandingen. En 60 mg smeltetablet forefindes ikke.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1 (se pkt. 4.8).

Aktiv patologisk blødning

Intrakraniel blødning i anamnesen (se pkt. 4.8).

Svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Samtidig administration af ticagrelor og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol,

clarithromycin, nefazodon, ritonavir og atazanavir), da det kan medføre en væsentlig stigning i

eksponeringen af ticagrelor (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødningsrisiko

Brugen af ticagrelor hos patienter med kendt øget risiko for blødning afvejes mod fordelene ved

forebyggelse af aterotrombotiske hændelser (se pkt. 4.8 og 5.1). Hvis ticagrelor er klinisk indiceret,

skal det bruges med forsigtighed hos følgende patientgrupper:

Patienter med blødningstendens (f.eks. som følge af nyligt traume, nylig operation,

koagulationsforstyrrelser, aktiv eller nylig gastrointestinal blødning). Brugen af ticagrelor er

kontraindiceret hos patienter med aktiv patologisk blødning, hos patienter med intrakraniel

blødning i anamnesen og hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Patienter med samtidig administration af lægemidler, der kan øge blødningsrisikoen (f.eks. non-

steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), orale antikoagulantia og/eller fibrinolytika) inden

for 24 timer fra dosering af ticagrelor.

Trombocyttransfusion reverterede ikke den trombocytfunktionshæmmende virkning af ticagrelor hos

raske frivillige, og det er ikke sandsynligt, at det vil have klinisk gavn hos patienter med blødninger.

Da samtidig administration af ticagrelor og desmopressin ikke reducerede den normale

(standardiserede) blødningstid, er det usandsynligt, at desmopressin vil være effektivt til behandling af

kliniske blødningshændelser (se pkt. 4.5).

Antifibrinolytisk behandling (aminokapronsyre eller Cyklokapron) og/eller rekombinant faktor

VIIa-behandling kan øge hæmostase. Ticagrelor kan genoptages, når årsagen til blødningen er blevet

identificeret og kontrolleret.

Operation

Patienterne skal rådes til at oplyse læger og tandlæger om, at de tager ticagrelor, før planlægning af

kirurgi, og før de begynder at anvende ny medicin.

Hos PLATO-patienter, der fik foretaget koronar bypassoperation (CABG), havde ticagrelor flere

blødninger end clopidogrel, når behandlingen blev seponeret inden for et døgn før indgrebet, men

samme incidens af større blødninger sammenlignet med clopidogrel efter seponering af behandlingen

to eller flere dage før indgrebet (se pkt. 4.8). For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og

hvor en trombocythæmmende effekt ikke ønskes, skal ticagrelor seponeres 5 dage før operationen (se

pkt. 5.1).

Patienter med tidligere iskæmisk apopleksi

AKS-patienter med tidligere iskæmisk apopleksi kan behandles med ticagrelor i op til 12 måneder

(PLATO-studiet).

I PEGASUS blev patienter med MI i anamnesen med tidligere iskæmisk apopleksi ikke inkluderet. På

grund af manglende data frarådes behandling ud over et år derfor til disse patienter.

Nedsat leverfunktion

Anvendelsen af ticagrelor er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2

og 4.3). Der er begrænset erfaring med ticagrelor til patienter med moderat nedsat leverfunktion, og

derfor bør der udvises forsigtighed ved disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med risiko for bradykardi-hændelser

Holter EKG-overvågning har vist en øget frekens af overvejende asymptomatiske ventrikulære pauser

ved behandling med ticagrelor sammenlignet med clopidogrel. Patienter med øget risiko for

bradykardi-hændelser (f.eks. patienter uden en pacemaker som har syg sinus-knude, 2. eller 3. grads

AV-blok eller bradykardi-relateret synkope) var udelukket fra hovedstudierne, der vurderede

sikkerheden og effekt af ticagrelor. Som følge af begrænset klinisk erfaring skal ticagrelor anvendes

med forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 5.1).

Der skal desuden udvises forsigtighed, når ticagrelor administreres samtidig med lægemidler, der er

kendt for at inducere bradykardi. Der var dog ingen evidens af klinisk signifikante bivirkninger i

PLATO-studiet efter samtidig administration af et eller flere lægemidler, der er kendt for at inducere

bradykardi (f.eks. 96 % betablokkere, 33 % calciumantagonister (diltiazem og verapamil) og

4 % digoxin) (se pkt. 4.5).

Et Holter-monitorerings-substudie i PLATO viste, at flere patienter havde ventrikulære pauser

>3 sekunder med ticagrelor end med clopidogrel i den akutte fase af deres akutte koronare syndrom

(AKS). Stigningen i Holter-påviste ventrikulære pauser med ticagrelor var større hos patienter med

kronisk hjerteinsufficiens (CHF) end hos den samlede studiepopulation i den akutte fase af AKS, men

ikke efter en måneds behandling med ticagrelor eller i forhold til clopidogrel. Der sås ingen uønskede

kliniske konsekvenser forbundet med disse forstyrrelser (inklusive synkope eller indsættelse af

pacemaker) hos denne patientpopulation (se pkt. 5.1).

Dyspnø

Dyspnø blev indberettet hos patienter, der blev behandlet med ticagrelor. Dyspnø er i reglen af mild til

moderat styrke og forsvinder ofte uden behov for seponering af behandlingen. Patienter med

astma/kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) kan have en øget absolut risiko for at få dyspnø under

behandling med ticagrelor. Ticagrelor bør anvendes med forsigtighed hos patienter med en anamnese

med astma og/eller KOL. Virkningsmekanismen kendes ikke. Hvis en patient rapporterer ny,

langvarig eller forværret dyspnø, skal dette undersøges fuldt ud, og hvis dyspnøen ikke tolereres, skal

behandling med ticagrelor stoppes. Se pkt. 4.8 for yderligere information.

Kreatininforhøjelser

Kreatininniveauerne kan blive forhøjet under behandling med ticagrelor. Mekanismen er endnu ikke

forklaret. Nyrefunktionen bør kontrolleres ifølge rutinemæssig medicinsk praksis. Hos patienter med

AKS anbefales det, at nyrefunktionen også undersøges én måned efter behandlingsstart med ticagrelor,

idet der udvises særlig opmærksomhed hos patienter ≥75 år, patienter med moderat/alvorligt nedsat

nyrefunktion samt hos patienter, der er i samtidig behandling med en angiotensin II-receptorantagonist

(ARB).

Forhøjet urinsyre

Hyperurikæmi kan opstå under behandling med ticagrelor (se pkt. 4.8). Der skal udvises forsigtighed

ved patienter med en anamnese med hyperurikæmi eller podagra. Som en sikkerhedsforanstaltning

frarådes brugen af ticagrelor hos patienter med urinsyre-nefropati.

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er meget sjældent rapporteret ved brug af ticagrelor. Det

er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi forbundet med enten

neurologiske fund, nyresvigt eller feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver hurtig

behandling, herunder plasmaferese.

Andet

Baseret på et forhold observeret i PLATO mellem vedligeholdelsesdosis af ASA og relativ effekt af

ticagrelor sammenlignet med clopidogrel bør ticagrelor ikke administreres samtidig med høje vedlige-

holdelsesdoser af ASA (>300 mg) (se pkt. 5.1).

Præmatur seponering

Præmatur seponering af en antitrombotisk behandling, herunder Brilique, kan resultere i øget risiko for

kardiovaskulært (CV) dødsfald, MI eller apopleksi som følge af patientens tilgrundliggende sygdom.

Præmatur seponering af behandling skal derfor undgås.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ticagrelor er primært et CYP3A4-substrat og en svag CYP3A4-hæmmer. Ticagrelor er desuden et

P-glykoprotein (P-gp) substrat og en svag P-gp-hæmmer og kan øge eksponeringen for P-gp-

substrater.

Lægemidlers og andre produkters indvirkning på ticagrelor

CYP3A4-hæmmere

Stærke CYP3A4-hæmmere - Samtidige administration af ketoconazol og ticagrelor øgede

ticagrelors C

og AUC svarende til hhv. 2,4 gange og 7,3 gange. C

og AUC for den aktive

metabolit blev reduceret med hhv. 89 % og 56 %. Andre stærke hæmmere af CYP3A4

(clarithromycin, nefazodon, ritonavir og atazanavir) kan forventes at have en lignende virkning,

og derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere og ticagrelor kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Moderate CYP3A4-hæmmere - Samtidig administration af diltiazem og ticagrelor øgede

ticagrelors C

med 69 % og AUC 2,7 gange og reducerede den aktive metabolits C

38 %. AUC var uændret. Ticagrelor havde ingen indvirkning på diltiazem-plasmaniveauerne.

Andre moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. amprenavir, aprepitant, erythromycin og fluconazol)

forventes at have en lignende virkning og kan også administreres samtidig med ticagrelor.

Der blev observeret en 2-fold stigning i ticagreloreksponeringen efter daglig indtagelse af større

mængder grapefrugtjuice (3 x 200 ml). Øget eksponering af denne størrelse forventes ikke at

være klinisk relevant for størstedelen af patienterne.

CYP3A4-induktorer

Samtidig administration af rifampicin og ticagrelor reducerede ticagrelors C

og AUC med hhv.

73 % og 86 %. C

for den aktive metabolit var uændret, og AUC blev reduceret med 46 %. Andre

CYP3A-induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital) forventes også at reducere

eksponeringen for ticagrelor. Samtidig administration af ticagrelor og potente CYP3A-induktorer kan

nedsætte eksponeringen for ticagrelor og dets virkning og derfor frarådes samtidig brug af

CYP3A-induktorer og ticagrelor.

Ciclosporin (P-gp- og CYP3A-hæmmer)

Samtidig administration af ciclosporin (600 mg) og ticagrelor øgede ticagrelors C

og AUC svarende

til hhv. 2,3 gange og 2,8 gange. AUC for den aktive metabolit blev øget med 32 % og C

blev

reduceret med 15 % ved tilstedeværelse af ciclosporin.

Der foreligger ingen data om samtidig anvendelse af ticagrelor og andre aktive stoffer, der også er

potente P-gp-hæmmere og moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. verapamil og quinidin), der kan øge

eksponeringen for ticagrelor. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, tilrådes forsigtighed.

Interferens med trombocytfunktionstest til diagnosticering af heparininduceret thrombocytopeni (HIT)

I heparin-induceret trombocytaktivering (HIPA) test, der bliver anvendt til at diagnosticere HIT,

aktiverer anti-trombocytfaktor 4/heparin-antistoffer i patientserum trombocytter fra raske donorer ved

tilstedeværelse af heparin.

Der er rapporteret om falsk negative resultater i en trombocytfunktionstest (herunder, men måske ikke

begrænset til HIPA-test) for HIT hos patienter, der får indgivet ticagrelor. Dette er relateret til den

inhibering, som ticagrelor i patientens serum/plasma udøver på P2Y

-receptoren på de raske

donortrombocytter i testen. Oplysninger om samtidig behandling med ticagrelor er påkrævet for at

fortolke HIT-trombocytfunktionstests.

Hos patienter, der har udviklet HIT, skal benefit/risk ved fortsat behandling med ticagrelor vurderes

under hensyntagen til både den protrombotiske tilstand af HIT og den øgede risiko for blødning ved

samtidig antikoagulansbehandling og behandling med ticagrelor.

Andre

Kliniske farmakologiske interaktionsstudier viste, at samtidig administration af ticagrelor og heparin,

enoxaparin og ASA eller desmopressin ikke havde nogen indvirkning på ticagrelors eller den aktive

metabolits farmakokinetik eller på ADP-induceret trombocytaggregation sammenlignet med ticagrelor

alene. Hvis det er klinisk indiceret, tilrådes forsigtighed ved anvendelse af lægemidler, der ændrer

hæmostasen, i kombination med ticagrelor.

Der er observeret en forsinket og reduceret eksponering for orale P2Y

-inhibitorer, herunder

ticagrelor og dets aktive metabolit, hos patienter med AKS, som blev behandlet med morfin (35 %

reduktion i ticagreloreksponering). Denne interaktion kan være forbundet med nedsat gastrointestinal

motilitet og gælder for andre opioider. Den kliniske relevans er ukendt, men data indikerer potentiale

for nedsat virkning af ticagrelor hos patienter, der får ticagrelor og morfin samtidig. Hos patienter med

AKS, hvor morfin ikke kan seponeres og hvor hurtig P2Y

-inhibering anses for afgørende, kan det

overvejes at anvende en parenteral P2Y

-inhibitor.

Indvirkning af ticagrelor på andre lægemidler

Lægemidler der metaboliseres af CYP3A4

Simvastatin - Samtidig administration af ticagrelor og simvastatin øgede simvastatins C

81 % og AUC med 56 % og øgede simvastatinsyres C

med 64 % og AUC med 52 % med

nogle enkeltstående forøgelser svarende til det dobbelte og tredobbelte. Samtidig administration

af ticagrelor og simvastatindoser på mere end 40 mg dagligt kan forårsage

simvastatinbivirkninger og skal vejes op mod potentielle fordele. Simvastatin havde ingen

indvirkning på ticagrelor-plasmaniveauerne. Ticagrelor kan have en lignende indvirkning på

lovastatin. Ticagrelor bør ikke anvendes samtidig med doser af simvastatin eller lovastatin over

40 mg.

Atorvastatin - Samtidig administration af atorvastatin og ticagrelor øgede atorvastatinsyrens

med 23 % og AUC med 36 %. Der blev observeret lignende forøgelser af AUC og C

alle atorvastatinsyremetabolitter. Disse forøgelser betragtes ikke som klinisk signifikante.

En sammenlignelig virkning på andre statiner, der metaboliseres af CYP3A4, kan ikke

udelukkes. Patienter i PLATO, der fik ticagrelor, anvendte forskellige statiner, uden at dette

blev sat i forbindelse med sikkerhedsproblemer ved statin hos de 93 % i PLATO-kohorten, der

tog disse lægemidler.

Ticagrelor er en mild CYP3A4-hæmmer. Ticagrelor bør ikke administreres samtidig med CYP3A4-

substrater med snævert terapeutisk indeks (f.eks. cisaprid eller sekalealkaloider), da ticagrelor kan øge

eksponeringen for disse lægemidler.

P-gp-substrater (herunder digoxin, ciclosporin)

Samtidig administration af ticagrelor øgede digoxins C

med 75 % og AUC med 28 %. De laveste

gennemsnitlige digoxin-niveauer blev øget med omkring 30 % ved samtidig administration af

ticagrelor med nogle enkeltstående maksimum-stigninger til det dobbelte. Der var ingen indvirkning

på C

og AUC for ticagrelor og dets aktive metabolit under forekomst af digoxin. Relevant klinisk

og/eller laboratoriemæssig monitorering anbefales derfor, når der gives P-gp-afhængige lægemidler

med et snævert terapeutisk indeks såsom digoxin samtidig med ticagrelor.

Ticagrelor havde ingen indvirkning på ciclosporins blodkoncentration. Ticagrelors virkning på andre

P-gp-substrater er ikke blevet undersøgt.

Lægemidler der metaboliseres af CYP2C9

Samtidig administration af ticagrelor og tolbutamid resulterede ikke i en ændring af plasmaniveauerne

for de to lægemidler, hvilket indikerer at ticagrelor ikke er en CYP2C9-hæmmer og med stor

sandsynlighed ikke vil ændre den CYP2C9-medierede metabolisme af lægemidler som warfarin og

tolbutamid.

P-piller

Samtidig administration af ticagrelor og levonorgestrel og ethinylestradiol øgede ethinylestradiols

eksponering med ca. 20 %, men ændrede ikke farmakokinetikken for levonorgestrel. Der forventes

ingen klinisk relevant indvirkning på p-pillers virkning, når levonorgestrel og ethinylestradiol

administreres samtidig med Brilique.

Lægemidler, der er kendt for at inducere bradykardi

På grund af observationer af hovedsagelig asymptomatiske ventrikulære pauser og bradykardi bør der

udvises forsigtighed i forbindelse med samtidig administration af ticagrelor og lægemidler, der vides

inducere

bradykardi

pkt. 4.4).

imidlertid

ingen

evidens

klinisk

signifikante

bivirkninger i PLATO-studiet efter samtidig administration af ét eller flere lægemidler, kendt for at

inducere bradykardi (f.eks. 96 % betablokkere, 33 % calciumantagonister diltiazem og verapamil og

4 % digoxin).

Anden samtidig behandling

I kliniske studier blev ticagrelor ofte administreret sammen med ASA, syrepumpehæmmere, statiner,

betablokkere, angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) og angiotensin II-

receptorantagonister efter behov for samtidige sygdomme gennem længere tid og ligeledes sammen

med heparin, lavmolekylært heparin og intravenøse GpIIb/IIIa-hæmmere i kortere tid (se pkt. 5.1). Der

er ikke observeret evidens for klinisk signifikante uønskede interaktioner med disse lægemidler.

Samtidig administration af ticagrelor og heparin, enoxaparin eller desmopressin påvirkede ikke P-

aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstid eller faktor Xa-analyser. På grund

af potentiel farmakodynamiske interaktioner tilrådes dog forsigtighed under samtidig administration af

ticagrelor og lægemidler, der vides at ændre hæmostasen.

På grund af rapporter om kutane blødningsabnormiteter i forbindelse med SSRI (f.eks. paroxetin,

sertralin og citalopram) rådes til forsigtighed ved samtidig administration af SSRI og ticagrelor, da

dette kan øge risikoen for blødning.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med ticagrelor for at

undgå graviditet.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ticagrelor til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Ticagrelor bør ikke anvendes under graviditeten.

Amning

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at ticagrelor og dets

aktive metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke

udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med ticagrelor seponeres, idet

der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Ticagrelor havde ingen indvirkning på fertiliteten hos han- og hundyr i dyreforsøg (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ticagrelor påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Tilfælde af svimmelhed og forvirring er indberettet under behandling med ticagrelor. Patienter, der

oplever disse symptomer, skal derfor være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Ticagrelors sikkerhedsprofil er blevet vurderet i to store fase 3-effektundersøgelser (PLATO og

PEGASUS), der omfatter mere end 39.000 patienter (se pkt. 5.1).

I PLATO var der en højere forekomst af seponering hos patienter, der fik ticagrelor, på grund af

bivirkninger end for clopidogrel (7,4 % versus 5,4 %). I PEGASUS var der en højere forekomst af

seponering hos patienter, der fik ticagrelor, på grund af bivirkninger i sammenligning med

ASA-behandling alene (16,1 % for ticagrelor 60 mg med ASA versus 8,5 % for ASA-behandling

alene). De mest almindeligt indberettede bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med ticagrelor,

var blødning og dyspnø (se pkt. 4.4).

Bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger er identificeret i studier med ticagrelor eller indberettet efter markedsføringen

af ticagrelor (tabel 1).

Bivirkningerne er anført efter MedDRA-systemorganklasse (SOC). Inden for hver SOC er

bivirkningerne opstillet efter frekvenskategori. Hyppigheden er opdelt i følgende kategorier: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

1/100), sjælden

(≥1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkninger, efter hyppighed og systemorganklasse (SOC)

SOC

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Tumorblødninger

Blod og

lymfesystem

Blødning i

forbindelse med

blodsygdomme

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura

Immunsystemet

Overfølsomhed

inklusive

angioødem

Metabolisme og

ernæring

Hyperurikæmi

Podagra/Urinsyre

gigt

Psykiske

forstyrrelser

Konfusion

Nervesystemet

Svimmelhed,

synkope,

hovedpine

Intrakraniel

blødning

Øjne

Øjenblødning

Øre og labyrint

Vertigo

Øreblødning

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø

Hæmoptyse

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

blødning

diarré, kvalme,

dyspepsi,

obstipation

Retroperitoneal

blødning

Hud og

subkutane væv

Subkutan eller

dermal blødning

udslæt, pruritus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelblødninge

Nyrer og urinveje

Blødning fra

urinvejene

Det reproduktive

system og

mammae

Blødninger i det

reproduktive

system

SOC

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Undersøgelser

Forhøjet serum-

kreatinin

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Blødning post

procedure,

Traumatiske

blødninger

f.eks. blødning fra blærecancer, mavecancer, tarmcancer

f.eks. øget risiko for blå mærker, spontane hæmatomer, hæmoragisk diatese

Identificeret efter markedsføring

Frekvenser fra laboratorieobservationer (Urinsyrestigninger til >øvre normalgrænse fra baseline under eller inden for

referenceområde. Kreatininstigninger på >50 % fra baseline.) og ikke summarisk frekvens af bivirkningsindberetning.

f.eks. konjunktival, retinal, intraokulær blødning

f.eks. epistaksis, hæmoptyse

f.eks. gingival blødning, rektal blødning, blødende gastrisk ulcus

f.eks. ekkymose, blødning i huden, petekkier

f.eks. hæmartrose, muskelblødning

f.eks. hæmaturi, hæmoragisk cystitis

f.eks. vaginal blødning, hæmatospermi, postmenopausal blødning

f.eks. kontusion, traumatisk hæmatom, traumatisk blødning

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Blødning

Blødningsfund i PLATO

Det samlede resultat for blødningshyppigheder i PLATO-studiet er vist i tabel 2.

Tabel 2 – Analyse af samlede blødningshændelser, Kaplan-Meier-estimater efter 12 måneder

(PLATO)

Ticagrelor

90 mg

to gange

dagligt

N=9235

Clopidogrel

N=9186

p-værdi*

PLATO Total Major

11,6

11,2

0,4336

PLATO Major Fatal/Life-Threatening

0,6988

Non-CABG PLATO Major

0,0264

Non-Procedural PLATO Major

0,0058

PLATO Total Major + Minor

16,1

14,6

0,0084

Non-Procedural PLATO Major + Minor

0,0001

TIMI-defined Major

0,5669

TIMI-defined Major + Minor

11,4

10,9

0,3272

Definition af blødningskategorier:

Major Fatal/Life-threatening Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på >50 g/l af hæmoglobin eller ≥4 infunderede

erytrocytenheder; eller fatal; eller intrakraniel; eller intraperikardiel med hjertetamponade; eller med hypovolæmisk shock

eller svær hypotension, der kræver pressorstoffer eller operation.

Major Other: Klinisk åbenbar med en reduktion på 30-50 g/l af hæmoglobin eller 2-3 infunderede erytrocytenheder eller

svært invaliderende.

Minor Bleed: Kræver medicinsk intervention for at stoppe eller behandle blødningen.

TIMI Major Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på >50 g/l af hæmoglobin eller intrakraniel blødning.

TIMI Minor Bleed: Klinisk åbenbar med en reduktion på 30-50 g/l af hæmoglobin.

*p-værdi beregnet fra Cox proportional hazards-model med behandlingsgruppe som den eneste forklarende variabel.

Ticagrelor og clopidogrel adskilte sig ikke med hensyn til hyppighed af PLATO Major Fatal/Life-

threatening bleeding, PLATO total Major bleeding, TIMI Major bleeding eller TIMI Minor bleeding

(Tabel 2). Der forekom dog flere kombinerede Major + Minor bleedings iht. PLATO med ticagrelor

sammenlignet med clopidogrel. Der var få patienter i PLATO, der havde letale blødninger: 20 (0,2 %)

for ticagrelor og 23 (0,3 %) for clopidogrel (se pkt. 4.4).

Hverken alder, køn, vægt, etnicitet, geografisk region, samtidige sygdomme, samtidig behandling eller

anamnese, herunder tidligere apopleksi og transitorisk iskæmisk attak, kunne forudsige de samlede

eller non-procedurale PLATO Major bleeding. Der kunne derfor ikke identificeres en særlig

risikogruppe for nogen kategorier af blødninger.

Koronar bypass-relateret (CABG) blødning:

42 % af de 1584 patienter (12 % af kohorten) i PLATO, der fik foretaget koronar bypassoperation

(CABG), fik en PLATO Major Fatal/Life-threatening bleeding uden forskel behandlingsgrupperne

imellem. Der forekom letal koronar bypass-blødning hos 6 patienter i hver behandlingsgruppe (se

pkt. 4.4).

Ikke koronar-bypass (non-CABG)-relateret blødning og ikke-procedurerelateret blødning:

Der var ingen forskel ticagrelor og clopidogrel imellem mht. non-CABG PLATO-defineret Major

Fatal/Life-threatening bleeding, mens PLATO-definerede Total Major, TIMI Major og TIMI Major +

Minor bleeding var mere almindelige med ticagrelor. Ligeledes forekom der, når alle

procedurerelaterede blødninger blev fjernet, flere blødninger med ticagrelor end med clopidogrel

(tabel 2). Behandlingsophør som følge af ikke-procedurerelateret blødning var mere almindelig for

ticagrelor (2,9 %) end for clopidogrel (1,2 %; p<0,001).

Intrakraniel blødning:

Der var flere intrakranielle ikke-procedurerelaterede blødninger med ticagrelor (n=27 blødninger hos

26 patienter, 0,3 %) end med clopidogrel (n=14 blødninger, 0,2 %), hvoraf 11 blødninger med

ticagrelor og 1 med clopidogrel var letale. Der var ingen forskel i det samlede antal letale blødninger.

Blødningsfund i PEGASUS

Det samlede resultat af blødningshændelser i PEGASUS-studiet er vist i tabel 3.

Tabel 3 – Analyse af samlede blødningshændelser, Kaplan-Meier-estimater efter 36 måneder

(PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg to gange

dagligt + ASA

N=6958

ASA alene

N=6996

Sikkerhedsendepunkter

KM%

Hazard Ratio

(95% KI)

KM%

p-værdi

TIMI-definerede blødningskategorier

TIMI Major

2,32

(1,68, 3,21)

<0,0001

Fatal

1,00

(0,44, 2,27)

1,0000

1,33

(0,77, 2,31)

0,3130

Anden TIMI Major

3,61

(2,31, 5,65)

<0,0001

TIMI Major eller Minor

2,54

(1,93, 3,35)

<0,0001

TIMI Major eller Minor eller kræver

lægehjælp

16,6

2,64

(2,35, 2,97)

<0,0001

PLATO-definerede blødningskategorier

PLATO Major

2,57

(1,95, 3,37)

<0,0001

Fatal/Life-threatening

2,38

(1,73, 3,26)

<0,0001

Other PLATO Major

3,37

(1,95, 5,83)

<0,0001

PLATO Major or Minor

15,2

2,71

(2,40, 3,08)

<0,0001

Bleeding category definitions:

TIMI Major: Fatal blødning ELLER en intrakraniel blødning ELLER klinisk åbenlyse tegn på blødning forbundet med fald

i hæmoglobin (Hgb) på ≥50 g/l, eller når Hgb ikke er tilgængelig, et fald i hæmatokrit (Hct) på 15 %.

Fatal: En blødningshændelse, der fører direkte til dødsfald inden for 7 dage.

ICH: Intrakraniel blødning.

Anden TIMI Major: Ikke-fatal ikke- ICH TIMI Major bleeding.

TIMI Minor: Klinisk åbenlys med 30-50 g/l fald i hæmoglobin.

TIMI, der kræver lægehjælp: Kræver intervention, ELLER medfører hospitalsindlæggelse, ELLER foranlediger vurdering.

PLATO Major Fatal/life-threatening: Fatal blødning, ELLER en intrakraniel blødning, ELLER intraperikardiel med

hjertetamponade, ELLER med hypovolæmisk shock eller svær hypotension, der kræver pressorstoffer/inotroper eller

operation ELLER klinisk åbenlys med >50 g/l fald i hæmoglobin eller ≥4 infunderede erytrocytenheder.

PLATO Major Other: Signifikant invaliderende, ELLER klinisk åbenlys med 30-50 g/l fald i hæmoglobin, ELLER 2-3

infunderede erytrocytenheder.

PLATO Minor: Kræver medicinsk intervention for at stoppe eller behandle blødninger.

I PEGASUS var TIMI Major bleeding for ticagrelor 60 mg to gange dagligt højere end for ASA alene.

Der blev ikke set nogen øget blødningsrisiko for letal blødning og kun en mindre stigning blev

observeret i intrakranielle blødninger i sammenligning med ASA-behandling alene. Der var få letale

blødningshændelser i studiet, 11 (0,3 %) for ticagrelor 60 mg og 12 (0,3 %) for ASA-behandling

alene. Den observerede øgede risiko for TIMI Major bleeding med ticagrelor 60 mg skyldtes primært

en højere frekvens af andre TIMI Major bleedings på grund af hændelser i den gastrointestinale SOC.

Øgede blødningsmønstre svarende til TIMI Major blev set for blødningskategorierne TIMI Major eller

Minor og PLATO Major og PLATO Major eller Minor (se tabel 3). Afbrydelse af behandlingen på

grund af blødning var mest almindeligt med ticagrelor 60 mg i forhold til ASA-behandling alene

(henholdsvis 6,2 % og 1,5 %). Størstedelen af disse blødninger var mindre alvorlige (klassificeret som

TIMI, der kræver lægehjælp), f.eks. epistaksis, blå mærker og hæmatomer.

Blødningsprofilen for ticagrelor 60 mg var konsistent over flere prædefinerede undergrupper (f.eks.

efter alder, køn, vægt, etnicitet, geografisk region, samtidige sygdomme, samtidig behandling og

anamnese) for TIMI Major, TIMI Major eller Minor og PLATO Major blødningshændelser.

Intrakraniel blødning:

Spontane intrakranielle blødninger blev rapporteret i samme størrelsesorden for ticagrelor 60 mg og

for ASA-behandling alene (n=13, 0,2 % i begge behandlingsgrupper). Traumatiske og

procedurerelaterede intrakranielle blødninger viste en mindre stigning ved behandling med ticagrelor

60 mg, (n=15, 0,2 %) sammenlignet med ASA-behandling alene (n=10, 0,1 %). Der var 6 letale

intrakranielle blødninger med ticagrelor 60 mg og 5 letale intrakranielle blødninger med

ASA-behandling alene. Forekomsten af intrakraniel blødning var lav i begge behandlingsgrupper på

trods af den signifikante comorbiditet og CV-risikofaktorer i studiepopulationen.

Dyspnø

Der er blevet rapporteret om dyspnø, en fornemmelse af kortåndethed, hos patienter, som blev

behandlet med ticagrelor. Der blev i PLATO rapporteret bivirkninger med dyspnø (dyspnø, dyspnø

under hvile, dyspnø ved anstrengelse, paroksysmal natlig dyspnø og natlig dyspnø) sammenlagt hos

13,8 % af de patienter, der blev behandlet med ticagrelor, og hos 7,8 % af de patienter, der blev

behandlet med clopidogrel. Hos 2,2 % af de patienter, der tog ticagrelor og hos 0,6 %, der tog

clopidogrel anså investigatorerne dyspnøen for at være kausalt forbundet til behandlingen i

PLATO-studiet, og få tilfælde var alvorlige (0,14 % ticagrelor; 0,02 % clopidogrel), (se pkt. 4.4). De

hyppigst rapporterede symptomer af dyspnø var milde til moderate i styrke og de fleste blev

rapporteret som enkelte episoder tidligt efter behandlingsstart.

I sammenligning med clopidogrel kan patienter med astma/KOL, som behandles med ticagrelor, have

en øget risiko for at få ikke-alvorlig dyspnø (3.29 % ticagrelor versus 0,53 % clopidogrel) og alvorlig

dyspnø (0,38 % ticagrelor versus 0,00 % clopidogrel). I absolutte termer var risikoen højere end i den

samlede PLATO-population. Ticagrelor bør anvendes med forsigtighed til patienter med astma

og/eller KOL i anamnesen (se pkt. 4.4).

Omkring 30 % af episoderne gik over af sig selv inden for 7 dage. PLATO omfattede patienter med

baseline kongestivt hjertesvigt, KOL eller astma; det var mere sandsynligt, at disse patienter, og de

ældre, indberettede dyspnø. Ved ticagrelor afbrød 0,9 % af patienterne studielægmidlet på grund af

dyspnø sammenlignet med 0,1 %, der fik clopidogrel. Den højere frekvens af dyspnø med ticagrelor er

ikke forbundet med ny eller forværret hjerte- eller lungesygdom (se pkt. 4.4). Ticagrelor påvirker ikke

tests af lungefunktionen.

I PEGASUS blev der rapporteret dyspnø hos 14,2 % af de patienter, der tog ticagrelor 60 mg to gange

dagligt og hos 5,5 % af de patienter, der kun tog ASA. Ligesom i PLATO var de fleste indberettede

tilfælde af dyspnø lette til moderate i styrke (se pkt. 4.4). De patienter, som rapporterede dyspnø havde

en tendens til at være ældre og med en hyppigere frekvens af dyspnø, CHF, KOL eller astma ved

baseline.

Undersøgelser

Forhøjet urinsyre: I PLATO steg serum-urinsyre til mere end den øvre normalgrænse hos 22 % af de

patienter, der fik ticagrelor, sammenlignet med 13 % af de patienter, der fik clopidogrel. De

tilsvarende tal for PEGASUS var 9,1 %, 8,8 % og 5,5 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg, 60 mg og

placebo. Den gennemsnitlige urinsyre steg ca. 15 % på ticagrelor sammenlignet med ca. 7,5 % på

clopidogrel, og faldt efter behandlingen blev stoppet til ca. 7 % på ticagrelor, mens der ikke blev set

noget fald for clopidogrel. I PEGASUS blev der observeret en reversibel stigning i de gennemsnitlige

urinsyreniveauer i serum på 6,3 % og 5,6 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg og 60 mg, sammenlignet

med et 1,5 % fald i placebogruppen. I PLATO var hyppigheden af podagra 0,2 % for ticagrelor vs

0,1 % for clopidogrel. De tilsvarende tal for urinsyregigt/podagra i PEGASUS var 1,6 %, 1,5 % og

1,1 % for henholdsvis ticagrelor 90 mg, 60 mg og placebo.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Ticagrelor er veltolereret i enkeltdoser på op til 900 mg. Gastrointestinal toksicitet var dosis-

begrænsende i et studie, der undersøgte en enkelt stigende dosis. Andre klinisk betydningsfulde

bivirkninger, der kan forekomme ved overdosering, inkluderer dyspnø og ventrikulære pauser (se

pkt. 4.8).

I tilfælde af en overdosis kan ovennævnte potentielle bivirkninger opstå, og EKG-monitorering bør

overvejes.

Der er i øjeblikket ingen kendt antidot til at reversere virkningen af ticagrelor, og ticagrelor er ikke

dialyserbart (se pkt. 5.2). Behandling af overdosering skal følge lokal medicinsk standardpraksis.

Den forventede virkning af for høj dosering med ticagrelor er, at den blødningsrisiko, der er forbundet

med trombocythæmning, vil vare længere. Det er ikke sandsynligt, at trombocytinfusion vil have

klinisk gavn hos patienter med blødninger (se pkt. 4.4). Der skal i tilfælde af blødning tages andre

relevante understøttende forholdsregler.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler ekskl. heparin, ATC-kode:

B01AC24

Virkningsmekanisme

Brilique indeholder ticagrelor, som tilhører den kemiske gruppe CPTP

(cyklopentyltriazolpyrimidiner), som er en oral direkte virkende, selektiv og reversibelt bindende

-receptorantagonist, der hindrer ADP-medieret P2Y

-afhængig trombocytaktivering og -

aggregation. Ticagrelor hindrer ikke ADP-binding, men når det er bundet til P2Y

-receptoren,

forhindrer det ADP-induceret signaltransduktion. Eftersom trombocytter deltager i initieringen og/eller

udviklingen af trombotiske komplikationer ved aterosklerotisk sygdom, er hæmning af

trombocytfunktionen vist at reducere risikoen for CV-hændelser såsom død, MI og apopleksi.

Ticagrelor øger tillige de lokale endogene adenosinniveauer ved at hæmme den equilibrative

nukleosidtransportør -1 (ENT-1).

Det er påvist, at ticagrelor forstærker følgende adenosininducerede virkninger hos raske

forsøgspersoner og hos patienter med akut koronart syndrom: vasodilatation (målt som stigning i den

koronare blodgennemstrømning hos raske forsøgspersoner og patienter med akut koronart syndrom;

hovedpine), hæmning af trombocytfunktion (i humant fuldblod in vitro) og dyspnø. En forbindelse

mellem de observerede adenosin-stigninger og de kliniske resultater (f.eks. morbiditet-mortalitet) er

dog ikke blevet fuldstændigt klarlagt.

Farmakodynamisk virkning

Start på virkning

Hos patienter med stabil koronararteriesygdom (CAD) i ASA-behandling udviste ticagrelor en hurtigt

indsættende farmakologisk virkning, hvilket blev påvist ud fra en gennemsnitlig IPA (inhibition of

platelet aggregation) for ticagrelor på omkring 41 % en halv time efter en 180 mg mætningsdosis, en

maksimal IPA på 89 % 2 til 4 timer efter dosering; denne blev fastholdt i 2-8 timer. 90 % af

patienterne havde en endelig påvirkning af IPA på >70 % 2 timer efter dosering.

Ophør af virkning

Hvis der er planlagt en koronar bypass-operation, vil der være en øget blødningsrisiko med ticagrelor

sammenlignet med clopidogrel, når behandlingen afbrydes mindre end 96 timer inden proceduren.

Data vedr. skift

Et skift fra clopidogrel 75 mg til ticagrelor 90 mg to gange dagligt resulterer i en absolut IPA-stigning

på 26,4 %, og et skift fra ticagrelor til clopidogrel resulterer i en absolut IPA-reduktion på 24,5 %.

Patienter kan skiftes fra clopidogrel til ticagrelor, uden at hæmningen af trombocytfunktionen afbrydes

(se pkt. 4.2).

Klinisk virkning og sikkerhed

Den kliniske evidens for virkning og sikkerhed ved ticagrelor stammer fra to fase 3-studier:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]-studiet, en sammenligning mellem

ticagrelor og clopidogrel, begge givet i kombination med ASA og anden standardbehandling.

PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in

High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients]-studiet, en sammenligning mellem ticagrelor

kombineret med ASA og ASA-behandling alene.

PLATO-studiet (akut koronart syndrom)

PLATO-studiet omfattede 18.624 patienter, som henvendte sig inden for 24 timer efter debut af

symptomer på ustabil angina (UA), non-ST-elevationsmyokardieinfarkt (NSTEMI) eller ST-

elevationsmyokardieinfarkt (STEMI), og som indledningsvist blev behandlet med medicin eller fik en

perkutan koronar intervention (PCI) eller en CABG.

Klinisk virkning

Baseret på dagligt brug af ASA viste ticagrelor 90 mg to gange dagligt sig at være bedre end

clopidogrel 75 mg dagligt til at forebygge det sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI eller

apopleksi, hvor forskellen var forårsaget af CV-dødsfald og MI. Patienterne fik en mætningsdosis på

300 mg clopidogrel (evt. 600 mg, hvis de skulle have PCI) eller 180 mg ticagrelor.

Resultatet viste sig tidligt (absolut risikoreduktion [ARR] på 0,6 % og relativ risikoreduktion [RRR]

på 12 % efter 30 dage) med en konstant behandlingseffekt gennem hele den 12 måneders periode,

hvilket gav en ARR på 1,9 % pr. år med en RRR på 16 %. Dette indikerer, at det er hensigtsmæssigt at

behandle patienter med ticagrelor 90 mg to gange dagligt i 12 måneder (se pkt. 4.2). Ved at behandle

54 AKS-patienter med ticagrelor i stedet for clopidogrel forebygges 1 aterotrombotisk hændelse; ved

at behandle 91 patienter forebygges 1 kardiovaskulært dødsfald (se figur 1 og tabel 4).

Effekten af behandling med ticagrelor i forhold til clopidogrel synes at være konsistent på tværs af

mange undergrupper, herunder vægt; køn; anamnese med diabetes mellitus, transitorisk iskæmisk

attak eller non-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering; samtidige behandlinger herunder

hepariner, GpIIb/IIIa-hæmmere og syrepumpehæmmere (se pkt. 4.5); den endelige indeks-

hændelsesdiagnose (STEMI, NSTEMI eller UA); og behandlingsmetode bestemt ved randomisering

(invasiv eller medicinsk).

Der sås en svagt signifikant behandlingsinteraktion i forhold til region, hvorved hazard ratio (HR) for

det primære endepunkt falder ud til fordel for ticagrelor i resten af verden men ikke i Nordamerika,

hvor udfaldet er til fordel for clopidogrel i Nordamerika, som udgjorde ca. 10 % af den samlede

undersøgte population (interaktion-p-værdi = 0,045). Eksplorative analyser tyder på en mulig

forbindelse med ASA-dosis, således at der blev observeret reduceret effekt af ticagrelor med øgede

ASA-doser. Kroniske daglige ASA-doser i kombination med ticagrelor bør være 75-150 mg (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Figur 1 viser den estimerede risiko for den første forekomst af en hændelse ved det sammensatte

effekt-endepunkt.

Figur 1 – Analyse af det primære kliniske sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og

apopleksi (PLATO)

Ticagrelor reducerede forekomsten af det primære sammensatte endepunkt sammenlignet med

clopidogrel i både UA/NSTEMI- og STEMI-populationen (tabel 4). Således kan Brilique 90 mg to

gange dagligt anvendes sammen med en lav dosis ASA til patienter med AKS (ustabil angina, non-ST-

elevationsmyokardieinfarkt [NSTEMI] eller ST-elevationsmyokardieinfarkt [STEMI]. Dette

inkluderer patienter, som er blevet medicinsk behandlet, og patienter, som har fået en perkutan

koronar intervention (PCI) eller en koronar bypassoperation (CABG).

Tabel 4. Analyse af primære og sekundære endepunkter (PLATO)

Ticagrelor

90 mg to

gange dagligt

(% patienter

med

hændelse)

N=9333

Clopidogrel

75 mg én

gang

dagligt (%

patienter

med

hændelse)

N=9291

ARR

a

(%/år)

RRR

a

(95 % CI)

P-værdi

CV-dødsfald/MI

(tavst MI undtaget)

eller apopleksi

10,9

16 (8, 23)

0,0003

Invasiv

behandling planlagt

10,0

16 (6, 25)

0,0025

Medicinsk

behandling planlagt

11,3

13,2

15 (0,3, 27)

0,0444

CV-dødsfald

21 ( 9, 31)

0,0013

MI (tavst MI

undtaget)

16 (5, 25)

0,0045

Apopleksi

-0,2

-17 (-52, 9)

0,2249

Mortalitet uanset

årsag, MI (tavst MI

undtaget) eller

apopleksi

11,5

16 (8, 23)

0,0001

CV-dødsfald/MI i

alt/apopleksi/SRI/RI/

TIA eller andre

13,8

15,7

12 (5, 19)

0,0006

Mortalitet uanset

årsag

22 (11, 31)

0,0003

definitiv

stenttrombose

32 (8, 49)

0,0123

ARR = absolut risikoreduktion; RRR = relativ risikoreduktion = (1-risikoraten) x 100 %. En negativ RRR indikerer en

stigning i relativ risiko.

Tavst MI undtaget.

SRI = alvorlig recidiverende iskæmi; RI = recidiverende iskæmi; TIA = transitorisk iskæmisk attak; ATE = arteriel

trombotisk hændelse. MI i alt inkluderer tavst MI, -dato for hændelsen er sat til dato for opdagelse.

Nominel signifikansværdi; alle andre er formelt statistisk signifikante ifølge prædefinerede hierarkiske tests.

Genetisk PLATO-substudie

CYP2C19- og ABCB1-genotypebestemmelse af 10.285 patienter i PLATO muliggjorde en

undersøgelse af sammenhæng mellem genotypegrupper og PLATO-resultater. At ticagrelor var bedre

end clopidogrel til at reducere alvorlige CV-hændelser blev ikke signifikant påvirket af patienternes

CYP2C19- eller ABCB1-genotype. I lighed med det overordnede PLATO-studie, var samlet PLATO

Major Bleeding ikke forskellig ticagrelor og clopidogrel imellem, uanset CYP2C19- eller ABCB1-

genotypen. Der sås en øgning i non-CABG PLATO Major Bleeding med ticagrelor sammenlignet med

clopidogrel hos patienter med en eller flere CYP2C19-alleler med nedsat funktion, men på samme

niveau som clopidogrel hos patienter uden alleler med funktionstab.

Kombineret virknings- og sikkerhedsprofil

En kombineret virknings- og sikkerhedsprofil (kardiovaskulære dødsfald, MI, apopleksi eller

PLATO-defineret "Total Major" blødning) indikerer, at fordelen ved ticagrelors virkning

sammenlignet med clopidogrels ikke udlignes af de alvorlige blødningshændelser (ARR 1,4 %, RRR

8 %, HR 0,92; p=0,0257) gennem 12 måneder efter AKS.

Klinisk sikkerhed

Holter-substudie

For at undersøge forekomsten af ventrikulære pauser og andre arytmiske episoder under PLATO

udførte investigatorerne Holter-monitorering i en undergruppe på knap 3000 patienter, hvoraf ca.

2000 havde optagelser i såvel den akutte fase af deres AKS som efter én måned. Den primære variabel

af interesse var forekomsten af ventrikulære pauser på ≥3 sekunder. Der var flere patienter der havde

ventrikulære pauser med ticagrelor (6,0 %) end med clopidogrel (3,5 %) i den akutte fase; og hhv.

2,2 % og 1,6 % efter 1 måned (se pkt. 4.4). Stigningen i ventrikulære pauser i den akutte fase af et

AKS var mere udtalt for ticagrelor-patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens i anamnesen (9,2 %

versus 5,4 % af patienter uden anamnestisk hjerteinsufficiens. For clopidogrel-patienter var forholdet

4,0 % af dem med versus 3,6 % af dem uden hjerteinsufficiens i anamnesen). Denne ubalance forekom

ikke efter en måned: 2,0 % versus 2,1 % af ticagrelor patienter henholdsvis med og uden

hjerteinsufficiens i anamnesen, og 3,8 % versus 1,4 % med clopidogrel. Der var ingen uønskede

kliniske konsekvenser forbundet med denne ubalance (herunder anlæggelse af pacemaker) hos denne

patientpopulation.

PEGASUS-studiet (myokardieinfarkt i anamnesen)

PEGASUS TIMI-54-studiet var et randomiseret, hændelsesdrevet, dobbeltblindet, placebokontrolleret,

internationalt multicenterstudie med parallelgrupper med 21.162 deltagende patienter. Studiet skulle

vurdere forebyggelse af aterotrombotiske hændelser, hvor ticagrelor blev givet i 2 doser (enten 90 mg

to gange dagligt eller 60 mg to gange dagligt) i kombination med en lav dosis ASA (75-150 mg),

sammenlignet med ASA-behandling alene til patienter med tidligere MI og yderligere risikofaktorer

for aterotrombose.

Patienterne var egnede til at deltage, hvis de var 50 år eller derover, tidligere havde haft MI (1 til 3 år

før randomisering) og havde mindst én af følgende risikofaktorer for aterotrombose: alder ≥65 år,

diabetes mellitus med behov for medicin, et andet tidligere MI, evidens for multikar-CAD eller

kronisk nedsat nyrefunktion, der ikke er i slutstadiet.

Patienterne var uegnede, hvis der var planlagt anvendelse af en P2Y

receptorantagonist, dipyridamol,

cilostazol eller behandling med antikoagulantia under studiet; hvis de havde en blødningsforstyrrelse

eller tidligere iskæmisk apopleksi eller intrakraniel blødning, en tumor i centralnervesystemet eller en

intrakraniel vaskulær abnormitet; hvis de havde haft gastrointestinal blødning inden for de foregående

6 måneder eller gennemgået større operationer inden for de foregående 30 dage.

Klinisk virkning

Figur 2 - Analyse af det primære kliniske sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og

apopleksi (PEGASUS)

Tabel 5 - Analyse af primære og sekundære endepunkter for virkning (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg to gange dagligt

+ASA

N = 7045

ASA alene

N = 7067

p-værdi

Karakteristika

Patienter

med

hændelser

KM %

HR

(95% CI)

Patienter

med

hændelser

KM %

Primært endepunkt

Sammensat

endepunkt

CV-dødsfald/MI/

apopleksi

487 (6,9 %)

7,8 %

0,84

(0,74, 0,95)

578 (8,2 %)

9,0 %

0,0043 (s)

CV-dødsfald

174 (2,5 %)

2,9 %

0,83

(0,68, 1,01)

210 (3,0 %)

3,4 %

0,0676

285 (4,0 %)

4,5 %

0,84

(0,72, 0,98)

338 (4,8 %)

5,2 %

0,0314

Apopleksi

91 (1,3 %)

1,5 %

0,75

(0,57, 0,98)

122 (1,7 %)

1,9 %

0,0337

Ticagrelor 60 mg to gange dagligt

+ASA

N = 7045

ASA alene

N = 7067

p-værdi

Karakteristika

Patienter

med

hændelser

KM %

HR

(95% CI)

Patienter

med

hændelser

KM %

Sekundært endepunkt

CV-dødsfald

174 (2,5 %)

2,9 %

0,83

(0,68, 1,01)

210 (3,0 %)

3,4 %

Dødsfald af alle

årsager

289 (4,1 %)

4,7 %

0,89

(0,76, 1,04)

326 (4,6 %)

5,2 %

Hazard ratio og p-værdier er beregnet separat for ticagrelor versus ASA-behandling alene ud fra Cox proportional

hazards-model med behandlingsgruppe som den eneste forklarende variabel.

KM-procentdel beregnet efter 36 måneder.

Bemærk: antallet af første hændelser for komponenterne CV-dødsfald, MI og apopleksi er det faktiske antal af første

hændelser for hver komponent og adderer ikke op til antallet af hændelser i det sammensatte endepunkt

(s) Indikerer statistisk signifikans.

CI = Konfidensinterval; CV = Kardiovaskulær; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; MI = Myokardieinfarkt; N = Antal

patienter

Både behandling med ticagrelor 60 mg to gange dagligt og 90 mg to gange dagligt i kombination med

ASA havde bedre effekt end ASA alene til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser (sammensat

endepunkt: CV-dødsfald, MI og apopleksi) med en konsistent behandlingseffekt over hele

studieperioden og gav en 16 % RRR og 1,27 % ARR for ticagrelor 60 mg og en 15 % RRR og 1,19 %

ARR for ticagrelor 90 mg.

Selvom virkningsprofilen for 90 mg og 60 mg var ens er der evidens for, at den lavere dosis har en

bedre tolerance- og sikkerhedsprofil i forbindelse med risiko for blødning og dyspnø. Derfor anbefales

kun Brilique 60 mg to gange dagligt administreret sammen med ASA til forebyggelse af

aterotrombotiske hændelser (CV-dødsfald, MI og apopleksi) til patienter med tidligere MI og en høj

risiko for at udvikle en aterotrombotisk hændelse.

I forhold til ASA alene reducerede ticagrelor 60 mg to gange dagligt signifikant det primære

sammensatte endepunkt for CV-dødsfald, MI og apopleksi. Hver af disse komponenter bidrog til

reduktionen i det primære sammensatte endepunkt (CV-dødsfald 17 % RRR, MI 16 % RRR og

apopleksi 25 % RRR).

RRR for det sammensatte endepunkt fra 1 til 360 dage (17 % RRR) og fra 361 dage og derover (16 %

RRR) var ens. Der er begrænsede data om virkning og sikkerhed for ticagrelor ud over 3 års udvidet

behandling.

Der var ingen beviser for fordele (ingen reduktion af det primære sammensatte endepunkt for CV-død,

MI og apopleksi, men en stigning i major bleeding) når ticagrelor 60 mg to gange dagligt blev givet til

klinisk stabile patienter >2 år fra MI eller mere end et år efter seponering af tidligere behandling med

en ADP-receptorhæmmer (se også pkt. 4.2).

Klinisk sikkerhed

Ticagrelor 60 mg seponeredes hyppigere på grund af blødning og dyspnø hos patienter på >75 år end

hos yngre patienter (interval: 23-31 %) med en forskel versus placebo, der var større end 10 % (42 %

versus 29 % hos patienter >75 år.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Brilique i alle undergrupper af den pædiatriske population med akut koronart syndrom (AKS) og

myokardieinfarkt (MI) i anamnesen (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Ticagrelor udviste lineær farmakokinetik og eksponering for ticagrelor, og den aktive metabolit

(AR-C124910XX) er omtrent dosisproportional op til 1260 mg.

Absorption

Absorptionen af ticagrelor er hurtig med en gennemsnitlig t

på ca. 1,5 time. Dannelsen af den

vigtigste cirkulerende metabolit AR-C124910XX (også aktiv) fra ticagrelor er hurtig med en median

på ca. 2,5 timer. Efter en oral enkeltdosis af ticagrelor 90 mg til fastende raske forsøgspersoner er

529 ng/ml og AUC 3451 ng*h/ml. Metabolit/stamform-forholdet er 0,28 for C

og 0,42 for

AUC. Farmakokinetikken for ticagrelor og AR-C124910XX hos patienter med MI i anamnesen

svarede generelt til farmakokinetikken for AKS-populationen. På baggrund af en farmakokinetisk

populationsanalyse af PEGASUS-studiet var median ticagrelor C

391 ng/ml og AUC var

3801 ng*t/ml ved steady state for ticagrelor 60 mg. For ticagrelor 90 mg var C

627 ng/ml og AUC

var 6255 ng*t/ml ved steady state.

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af ticagrelor blev estimeret til at være 36 %.

Indtagelse af et måltid med højt fedtindhold resulterede i en 21 % forøgelse af ticagrelors AUC og en

22 % reduktion af den aktive metabolits C

, men havde ingen indvirkning på ticagrelors C

eller

AUC for den aktive metabolit. Disse små ændringer betragtes kun som havende minimal klinisk

signifikans, og ticagrelor kan derfor gives med eller uden mad. Ticagrelor samt den aktive metabolit er

P-gp-substrater.

Ticagrelor smeltetabletter, der er dispergeret i spyt og synkes uden vand eller er suspenderet i vand og

administreres gennem en nasogastrisk sonde i maven, var bioækvivalente med filmovertrukne hele

tabletter (AUC og C

inden for 80-125 % for ticagrelor og den aktive metabolit). Når smeltetabletten

blev dispergeret i spyt og sunket med vand, var ticagrelors AUC ens, mens C

var omkring 15 %

lavere end for den filmovertrukne tablet. Det er usandsynligt, at den bemærkede lille forskel i C

af klinisk relevans.

Fordeling

Steady state-distributionsvolumen for ticagrelor er 87,5 l. Ticagrelor og den aktive metabolit er i

udstrakt grad bundet til humant plasmaprotein (>99,0 %).

Biotransformation

CYP3A4 er det vigtigste enzym ansvarligt for metaboliseringen af ticagrelor og dannelsen af den

aktive metabolit, og deres interaktion med andre CYP3A-substrater spænder fra aktivering til

hæmning.

Ticagrelors vigtigste metabolit er AR-C124910XX, som også er aktiv vurderet ud fra in vitro-binding

til trombocyt P2Y

ADP-receptoren. Den systemiske eksponering for den aktive metabolit er ca.

30-40 % af den, der opnås for ticagrelor.

Elimination

Den primære udskillelsesvej for ticagrelor er via metabolisme i leveren. Ved administration af

radioaktivt mærket ticagrelor genfindes gennemsnitligt ca. 84 % af radioaktiviteten (57,8 % i fæces,

26,5 % i urin). Genfinding af ticagrelor og den aktive metabolit i urin var begge mindre end 1 % af

dosen. Den primære eliminationsvej for den aktive metabolit er mest sandsynligt via galdesekretion.

Den gennemsnitlige t

var ca. 7 timer for ticagrelor og 8,5 timer for den aktive metabolit.

Særlige populationer

Ældre

Der sås højere eksponeringer for ticagrelor (ca. 25 % for både C

og AUC) og den aktive metabolit

hos ældre forsøgspersoner (≥75 år) AKS-patienter sammenlignet med yngre forsøgspersoner. Disse

forskelle anses ikke for klinisk signifikante (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Ticagrelor er ikke blevet vurderet i en pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1).

Køn

Der sås højere eksponeringer for ticagrelor og den aktive metabolit hos kvinder sammenlignet med

mænd. Forskellene anses ikke for klinisk signifikante.

Nedsat nyrefunktion

Eksponeringen for ticagrelor var ca. 20 % lavere og eksponeringen for den aktive metabolit var ca.

17 % højere hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min)

sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

Hos patienter i hæmodialyse med nyresygdom i slutstadiet var AUC og C

af ticagrelor 90 mg,

administreret på en dag uden dialyse, 38 % og 51 % højere, sammenlignet med personer med normal

nyrefunktion. En tilsvarende stigning i eksponeringen blev observeret, da ticagrelor blev administreret

umiddelbart før dialyse (henholdsvis 49 % og 61 %), hvilket viser, at ticagrelor ikke er dialyserbar.

Eksponering af den aktive metabolit steg i mindre grad (AUC 13-14 % og C

17-36 %). Inhiberingen

af ticagrelors blodpladeaggregering (IPA) var uafhængig af dialyse hos patienter med nyresygdom i

slutstadiet og lignede den hos personer med normal nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

og AUC for ticagrelor var hhv. 12 % og 23 % højere hos patienter med mildt nedsat leverfunktion

sammenlignet med tilsvarende raske forsøgspersoner, men IPA-effekten af ticagrelor var ens for de to

grupper. Der er ikke behov for nogen dosisjustering for patienter med let nedsat leverfunktion.

Ticagrelor er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og der er ingen

farmakokinetisk information om patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hos patienter, der havde

moderat eller alvorlig stigning i en eller flere leverfunktionstests ved baseline, var

ticagrelor-plasmakoncentrationer gennemsnitligt ens eller lidt højere i sammenligning med dem, der

ikke havde baseline- forhøjelser. Der anbefales ikke dosisjustering hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Etnicitet

Patienter af asiatisk afstamning havde en 39 % højere gennemsnitlig biotilgængelighed sammenlignet

med kaukasiske patienter. Patienter, der selv opfatter sig som negroide, havde en 18 % lavere

biotilgængelighed af ticagrelor sammenlignet med kaukasiske patienter, og i kliniske

farmakologistudier var eksponeringen (C

og AUC) for ticagrelor hos japanske forsøgspersoner ca.

40 % (20 % efter justering for kropsvægt) højere end hos kaukasiske forsøgspersoner. Eksponeringen

hos patienter, der selv opfatter sig som latinamerikanske, var tilsvarende den hos kaukasiske patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data for ticagrelor og dens vigtigste metabolit har ikke påvist uacceptable risici for

bivirkninger hos mennesker. Dette baseres på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi,

toksicitet ved enkeltdosis og gentagne doseringer samt genotoksisk potentiale.

Der blev observeret gastrointestinal irritation hos flere dyrearter ved klinisk relevante

eksponeringsniveauer (se pkt. 4.8).

Ticagrelor i høje doser til hunrotter viste en øget incidens af uterine tumorer (adenokarcinomer) og en

øget incidens af leveradenomer. De uterine tumorers mekanisme er sandsynligvis hormonforstyrrelser,

som kan føre til tumorer hos rotter. Mekanismen bag leveradenomer skyldes sandsynligvis

gnaverspecifik enzyminduktion i leveren. Derfor synes de karcinogene fund ikke relevante for

mennesker.

Der blev hos rotter set mindre udviklingsanomalier ved en for moderen toksisk dosis

(sikkerhedsmargin på 5,1). Der blev hos kaniner set en ganske lille forsinkelse i hepatisk modenhed og

skeletudvikling hos fostre fra moderdyr på høj dosis uden en indikation af toksicitet hos moderen

(sikkerhedsmargin på 4,5).

Studier med rotter og kaniner har vist reproduktionstoksicitet med let nedsat øgning af moderens

legemsvægt, reduceret neonatal levedygtighed og fødselsvægt samt forsinket vækst. Ticagrelor gav

uregelmæssige cyklusser (hovedsageligt forlængede cyklusser) hos hunrotter, men påvirkede ikke den

overordnede fertilitet hos han- og hunrotter. Farmakokinetikstudier, der blev foretaget med radioaktivt

mærket ticagrelor, har vist, at stamstoffet og dets metabolitter udskilles i mælken hos rotter (se

pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon (E1202)

Xylitol (E967)

Vandfrit calciumhydrogenphosphat (E341)

Natriumstearylfumarat

Hydroxypropylcellulose (E463)

Kolloid vandfri silica

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Al/Al perforerede enhedsdosisblister på 8 eller 10 tabletter; kartoner med 10 x 1 tablet (1 blister),

æsker med 56 x 1 tablet (7 blister) og kartoner med 60 x 1 tablet (6 blister).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/655/012-014

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 3. december 2010

Dato for seneste fornyelse: 17. juli 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

EMA/61037/2016

EMEA/H/C/001241

EPAR - sammendrag for offentligheden

Brilique

ticagrelor

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Brilique.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Brilique skal anvendes.

Hvad er Brilique?

Brilique er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof ticagrelor. Det leveres som tabletter (60 og

90 mg).

Hvad anvendes Brilique til?

Brilique anvendes sammen med aspirin (acetylsalicylsyre) til forebyggelse af aterotrombotiske

hændelser (problemer, der skyldes blodpropper og åreforkalkning), såsom hjerteanfald og slagtilfælde.

Det anvendes til voksne med akut koronart syndrom, som er en gruppe tilstande, hvor

blodgennemstrømningen i de blodkar, der forsyner hjertet, er blokeret, så hjertevævet ikke virker,

som det skal, eller dør. De omfatter bl.a. hjerteanfald eller ustabil angina (en type svære

brystsmerter). Brilique anvendes desuden til voksne, som har haft et hjerteanfald for mindst et år

siden, og som har høj risiko for en aterotrombotisk hændelse.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Brilique?

For patienter med akut koronart syndrom er startdosen af Brilique to 90 mg-tabletter, der tages

samtidig, hvorefter den faste dosis er én 90 mg-tablet to gange dagligt. Patienterne skal tage Brilique i

et år, medmindre lægen beder dem stoppe tidligere. Ved længerevarende behandling skal dosen af

Brilique reduceres til én 60 mg-tablet to gange dagligt.

For patienter, som har haft et hjerteanfald for 1-2 år siden, og som har høj risiko for en

aterotrombotisk hændelse, er dosen af Brilique én 60 mg-tablet to gange dagligt. Patienter, der får

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Brilique, bør også tage aspirin, som anvist af lægen. Lægen kan af sundhedsmæssige årsager give

patienten besked om ikke at tage aspirin. Yderligere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Brilique?

Det aktive stof i Brilique, ticagrelor, forhindrer blodpladerne i at aggregere (klæbe sig sammen). Det

betyder, at det hjælper med til at modvirke dannelse af blodpropper. Når blodet koagulerer, skyldes

det, at cellefragmenterne i blodet (blodpladerne) klæber sig sammen. Ticagrelor forhindrer

blodpladerne i at klæbe sig sammen ved at blokere virkningen af et stof, der kaldes ADP, når det

binder sig til blodpladernes overflade. Dermed bliver blodpladerne mindre klæbrige, hvilket mindsker

risikoen for, at der opstår en blodprop, og det er med til at forebygge slagtilfælde eller endnu et

hjerteanfald.

Hvordan blev Brilique undersøgt?

Brilique blev sammenlignet med clopidogrel (et andet stof, der hæmmer blodpladernes aggregering) i

en hovedundersøgelse med over 18 000 voksne, som havde haft et hjerteanfald eller havde ustabil

angina. Patienterne tog også aspirin og blev behandlet i op til et år.

I en anden hovedundersøgelse blev Brilique sammenlignet med placebo (en uvirksom behandling) hos

over 21 000 voksne, som havde haft et hjerteanfald 1-3 år tidligere og som har høj risiko for en

aterotrombotisk hændelse. Patienterne tog Brilique to gange dagligt i en dosis på enten 60 mg eller

90 mg. Patienterne tog desuden aspirin og blev behandlet i op til tre år.

Det primære mål for virkningen i begge undersøgelser var antallet af patienter, der fik et nyt

hjerteanfald, et slagtilfælde eller døde af en hjerte-kar-sygdom.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Brilique?

Brilique viste sig af have en gavnlig virkning på patienter, der har haft et hjerteanfald eller ustabil

angina. I den første hovedundersøgelse (hos patienter med akut koronart syndrom) fik 9,3 % af de

patienter, der blev behandlet med Brilique, endnu et hjerteanfald, et slagtilfælde eller døde af en

hjerte-kar-sygdom sammenlignet med 10,9 % af de patienter, der blev behandlet med clopidogrel.

I den anden hovedundersøgelse (hos patienter, der tidligere havde haft hjerteanfald) fik 7,8 % af

patienter, der tog 60 mg Brilique to gange dagligt, endnu et hjerteanfald, et slagtilfælde eller døde af

en hjerte-kar-sygdom sammenlignet med 9,0 % af patienter, der fik placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Brilique?

De hyppigste bivirkninger ved Brilique (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er dyspnø

(åndedrætsbesvær), blødning og forhøjet urinsyreindhold i blodet. Den fuldstændige liste over

indberettede bivirkninger ved Brilique fremgår af indlægssedlen.

Brilique må ikke anvendes til patienter, som lider af svær leversygdom, har en aktiv blødning eller har

haft en hjerneblødning. Det må heller ikke anvendes til patienter, der tager andre lægemidler, som har

en stærkt blokerende virkning på et af leverenzymerne (CYP3A4). Disse lægemidler er f.eks.

ketoconazol (mod svampeinfektioner), clarithromycin (et antibiotikum), atazanavir og ritonavir (til hiv-

positive patienter) og nefazodon (mod depression). Den fuldstændige liste over begrænsninger ved

Brilique fremgår af indlægssedlen.

Brilique

EMA/61037/2016

Side 2/3

Hvorfor blev Brilique godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Brilique opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Brilique.

Hos patienter med akut koronart syndrom vurderede CHMP, at Brilique i en dosis på 90 mg to gange

dagligt og givet sammen med aspirin mindsker risikoen for aterotrombotiske hændelser såsom

hjerteanfald, slagtilfælde eller død som følge af en kardiovaskulær hændelse. I forbindelse med

hjerteanfald, slagtilfælde eller død som følge af en kardiovaskulær hændelse er der desuden påvist en

gavnlig virkning hos patienter, som har haft et hjerteanfald for mindst et år siden og har høj risiko for

en aterotrombotisk hændelse. Der anbefales en lavere dosis på 60 mg to gange dagligt til disse

patienter.

Andre oplysninger om Brilique

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Brilique den 3. december 2010.

Den fuldstændige EPAR for Brilique findes på agenturets websted under:

website ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Brilique, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 01-2016.

Brilique

EMA/61037/2016

Side 3/3

Andre produkter

search_alerts

share_this_information