IMATINIB AUROVITAS

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
IMATINIB-MESILÁT (IMATINIBI MESILAS)
Dostupné s:
Aurovitas, spol. s r.o., Praha
ATC kód:
L01EA01
INN (Mezinárodní Name):
IMATINIB MESILATE (IMATINIB)
Dávkování:
100MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
60; 120 Obal na tablety
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
IMATINIB
Přehled produktů:
IMATINIB AUROVITAS
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 506/16-C
Datum autorizace:
2020-12-17

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls125084/2019

a k sp. zn. sukls95855/2020

Příbalová informace: informace pro uživatele

Imatinib Aurovitas 100 mg potahované

tablety

Imatinib Aurovitas 400 mg potahované

tablety

imatinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Imatinib Aurovitas a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Imatinib Aurovitas užívat

Jak se Imatinib Aurovitas užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Imatinib Aurovitas uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Imatinib Aurovitas a k čemu se

používá

Imatinib Aurovitas je lék obsahující léčivou látku imatinib. Tento lék tlumí růst abnormálních buněk

u níže uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorových onemocnění.

Imatinib Aurovitas se používá k léčbě dospělých a dětí s:

Chronickou myeloidní leukemií (CML).

Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek.

Bílé krvinky obvykle pomáhají organismu bojovat proti infekci. Chronická myeloidní leukemie

je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky (nazvané myeloidní buňky) začnou

růst nekontrolovaně.

U dospělých pacientů se Imatinib Aurovitas používá k léčbě pozdního stadia chronické

myeloidní leukemie zvaného „blastická krize“. U dětí a dospívajících může však být použit k

léčbě všech stadií onemocnění.

Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph

-

pozitivní

ALL).

Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Tyto bílé krvinky obvykle pomáhají tělu

bojovat proti infekci. Akutní lymfatická leukemie je forma leukemie, při které určité

abnormální bílé krvinky (nazvané lymfoblasty) začnou nekontrolovaně růst. Imatinib Aurovitas

tlumí růst těchto buněk.

Imatinib Aurovitas se také používá k léčbě dospělých s:

Myelodysplatickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD).

Jde o skupinu

onemocnění krve, u kterých některé krvinky začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Aurovitas

tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.

Syndromem hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL).

Jsou to

krevní onemocnění, při nichž určité krvinky (nazvané eozinofily) začnou růst nekontrolovaně.

Imatinib Aurovitas tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.

Dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP). DFSP je nádorové onemocnění podkožní

tkáně, při kterém některé buňky začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Aurovitas tlumí růst

těchto buněk.

V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky.

Jestliže máte nějaké dotazy, jak Imatinib Aurovitas působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě

Vám, zeptejte se svého lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Imatinib Aurovitas

užívat

Imatinib Aurovitas Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových

onemocnění krve nebo solidních nádorů (pevných ohraničených nádorů).

Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací

uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte Imatinib Aurovitas:

jestliže jste alergický(á) na imatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto

přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud se Vás to týká,

oznamte to svému lékaři, aniž byste Imatinib Aurovitas užíval(a).

Jestliže si myslíte, že můžete být alergický(á), ale nejste si tím jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Imatinib Aurovitas se poraďte se svým lékařem:

jestliže máte nebo jste v minulosti měl(a) potíže s játry, ledvinami nebo se srdcem.

jestliže užíváte levothyroxin, protože Vám byla odstraněna štítná žláza.

pokud jste někdy měl(a) infekční hepatitidu B (žloutenka typu B) nebo toto onemocnění máte

v současné době. Přípravek Imatinib Aurovitas může hepatitidu B znovu aktivovat, což může

v některých případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří

s ohledem na možný výskyt známek této infekce.

jestliže se u Vás během léčby přípravkem Imatinib Aurovitas objeví modřiny, krvácení, horečka,

únava a zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév známá

jako trombotická mikroangiopatie (TMA).

Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká,

oznamte to lékaři před užíváním přípravku

Imatinib Aurovitas.

Pokud začnete velmi rychle přibývat na váze

během léčby přípravkem Imatinib Aurovitas, sdělte

to ihned svému lékaři.

Imatinib Aurovitas může způsobit zadržování vody ve Vašem těle (závažnou

retenci tekutin).

Během užívání přípravku Imatinib Aurovitas bude Váš lékař pravidelně sledovat, zda lék účinkuje.

Také Vám bude pravidelně kontrolován krevní obraz a tělesná hmotnost.

Děti a dospívající

Imatinib Aurovitas je také léčba pro děti s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML

mladších než 2 roky. Zkušenosti s podáváním u dětí s Ph-pozitivní ALL jsou omezené a u dětí s

MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou velmi omezené.

U některých dětí a dospívajících, kteří užívají Imatinib Aurovitas, se může projevit pomalejší tělesný

růst, než je běžné. Lékař bude sledovat růst při pravidelných návštěvách.

Další léčivé přípravky a Imatinib Aurovitas

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu

(jako je paracetamol), včetně rostlinných přípravků (jako je třezalka tečkovaná). Některé léky, pokud

jsou užívány společně s přípravkem Imatinib Aurovitas, mohou účinek přípravku Imatinib Aurovitas

ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak snížit účinnost přípravku Imatinib Aurovitas, což vede buď ke

zvýšení jeho nežádoucích účinků, nebo ke snížení jeho účinnosti. Stejně tak může Imatinib Aurovitas

ovlivňovat i některé jiné léky.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky zamezující tvorbě krevních sraženin.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete

otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Užívání přípravku Imatinib Aurovitas během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není

nezbytně nutné, protože může poškodit Vaše dítě. Lékař Vám vysvětlí možná rizika užívání

přípravku Imatinib Aurovitas během těhotenství.

Ženám, které by mohly otěhotnět, se doporučuje během léčby účinná antikoncepce.

Během léčby přípravkem Imatinib Aurovitas nekojte.

Pacienti, kteří se obávají o svou plodnost během užívání přípravku Imatinib Aurovitas, by se

měli poradit se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se objeví rozmazané vidění.

Pokud se to stane, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit

dobře.

3.

Jak se Imatinib Aurovitas

užívá

Lékař Vám předepsal Imatinib Aurovitas, protože máte závažné onemocnění. Imatinib Aurovitas

Vám může pomoci v boji s tímto onemocněním.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Je důležité

pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař nebo lékárník. Pokud si nejste jistý(á), poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Nepřerušujte užívání přípravku Imatinib Aurovitas, dokud Vám to Váš lékař neřekne. Pokud

nemůžete užívat lék podle pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete, kontaktujte

okamžitě svého lékaře.

Pokud jste těhotná nebo byste mohla být těhotná a pokoušíte se otevřít HDPE nádobku, manipulujte

s umělým hedvábím a tabletami s opatrností, abyste se vyhnula kontaktu s kůží či očima nebo inhalaci

(vdechnutí). Umyjte si ruce okamžitě po manipulaci s umělým hedvábím a tabletami.

Kolik přípravku Imatinib Aurovitas máte užívat

Použití u dospělých

Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet přípravku Imatinib Aurovitas máte užívat.

Jestliže jste léčen(a) pro CML

blastické

krizi:

Obvyklá počáteční dávka je 600 mg, která se užívá jako 6 tablet o síle 100 mg nebo 1 tableta o

síle 400 mg plus 2 tablety o síle 100 mg jednou denně.

Pro CML v blastické krizi může Vám lékař podle Vaší odpovědi na léčbu předepsat vyšší nebo nižší

dávky. Jestliže je Vaše denní dávka 800 mg (8 tablet o síle 100 mg nebo 2 tablety o síle 400 mg),

měl(a) byste užívat 4 tablety o síle 100 mg nebo 1 tabletu o síle 400 mg ráno a 4 tablety o síle 100

mg nebo 1 tabletu o síle 400 mg večer.

Jestliže jste léčen(a) pro Ph

-

pozitivní

ALL:

Počáteční dávka je 600 mg užitá jako 6 tablet o síle 100 mg nebo 1 tableta o síle 400 mg plus

2 tablety o síle 100 mg jednou denně.

Jestliže jste léčen(a

) pro MDS/MPD:

Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 4 tablety o síle 100 mg nebo 1 tableta o síle 400 mg

jednou denně.

Jestliže jste léčen(a) pro

HES/CEL:

Počáteční dávka je 100 mg užitá jako 1 tableta o síle 100 mg jednou denně. Podle Vaší

odpovědi na léčbu může lékař zvážit zvýšení dávky na 400 mg podáním 4 tablet o síle 100

mg nebo jedné tablety o síle 400 mg jednou denně.

Jestliže jste léčen(a) pro

DFSP:

Dávka je 800 mg denně (užitá jako 4 tablety o síle 100 mg nebo 1 tableta o síle 400 mg ráno a

4 tablety o síle 100 mg nebo 1 tableta o síle 400 mg večer).

Použití u dětí a dospívajících

Lékař Vám řekne, kolik tablet přípravku Imatinib Aurovitas má být Vašemu dítěti podáno. Množství

podaného přípravku Imatinib Aurovitas závisí na zdravotním stavu Vašeho dítěte, na jeho tělesné

hmostnosti a výšce. Celková podaná denní dávka u dětí nesmí překročit dávku 800 mg pro CML a

600 mg pro Ph-pozitivní ALL. Léčba může být Vašemu dítěti podávána buď jednou denně, nebo

může být dávka rozdělena do dvou podání (polovina dávky ráno a polovina večer).

Kdy a jak užívat Imatinib Aurovitas

Imatinib Aurovitas užívejte s jídlem

. Můžete tak předejít žaludečním potížím při užívání

přípravku Imatinib Aurovitas.

Tablety polykejte celé a zapijte je velkou sklenicí

vody.

Jestliže nemůžete tablety polykat celé, můžete je rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo

v jablečném džusu.

Použijte přibližně 50 ml pro každou 100mg tabletu nebo 200 ml na jednu 400mg tabletu.

Zamíchejte lžící, dokud se tablety zcela nerozpustí.

Když je tableta rozpuštěná, vypijte ihned celý obsah sklenice. Stopy rozpuštěných tablet mohou

zůstat na sklenici.

Jak dlouho se Imatinib Aurovitas užívá

Imatinib Aurovitas užívejte denně tak dlouho, jak Vám lékař sdělí.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Imatinib Aurovitas, než jste měl(a)

Jestliže jste nedopatřením užil(a) příliš mnoho tablet, sdělte to ihned svému lékaři. Můžete potřebovat

lékařskou pomoc. Vezměte balení léku s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Imatinib Aurovit

as

Jestliže jste zapomněl užít dávku, užijte ji ihned, jakmile si vzpomenete. Pokud se však blíží

doba další dávky, vynechte zapomenutou dávku.

Poté pokračujte v obvyklém rozvrhu.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře

nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého. Jsou obvykle lehké až středně těžké.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u

Vás objeví:

Velmi časté

(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

nebo časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout

až 1 z 10 lidí):

Rychlý nárůst tělesné hmotnosti. Imatinib Aurovitas může způsobit zadržování vody v

těle (závažná retence tekutin).

Příznaky infekce, jako je horečka, silná zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech. Imatinib

Aurovitas může snižovat počet bílých krvinek v krvi, a tak u Vás může snáze dojít k infekci.

Neočekávané krvácení nebo výskyt modřin (bez toho, abyste se poranil(a)).

Méně časté

(mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)

nebo vzácné nežádoucí účinky

(mohou

postihnout až 1 z 1000 lidí):

Bolest na hrudi, nepravidelný srdeční tep (známky srdečních potíží).

Kašel, ztížené nebo bolestivé dýchání (známky plicních potíží).

Točení hlavy, závratě nebo mdloby (známky nízkého krevního tlaku).

Nevolnost (pocit na zvracení) se ztrátou chuti k jídlu, tmavě zabarvená moč, žloutnutí

kůže nebo očí (známky jaterních potíží).

Vyrážka, červená kůže s puchýřky na rtech, očích, kůži nebo v ústech, olupování kůže,

horečka, vystouplá červená nebo nachová místa na kůži, svědění, pocit pálení, puchýřkovitá

vyrážka (známky kožních potíží).

Silná bolest břicha, krev ve zvratcích, stolici nebo v moči, černá stolice (známky

potíží zažívacího traktu).

Závažný pokles výdeje moči, pocit žízně (známky potíží ledvin).

Nevolnost (pocit na zvracení) s průjmem a zvracením, bolest břicha nebo horečka (známky

střevních potíží).

Silná bolest hlavy, slabost nebo ochrnutí končetin nebo obličeje, potíže s mluvením,

náhlá ztráta vědomí (známky potíží nervového systému jako je krvácení nebo otoky

uvnitř lebky/mozku).

Bledá kůže, pocit únavy a dušnost a tmavá moč (známky nízkého množství červených krvinek).

Bolest očí nebo zhoršené vidění, krvácení do očí.

Bolest v oblasti kyčlí nebo potíže při chůzi.

Necitlivé nebo studené prsty na rukou i nohou (známky Raynaudova syndromu).

Náhlé otoky a zčervenání kůže (známky kožní infekce zvané celulitida).

Potíže se sluchem.

Svalová slabost a svalové křeče s abnormálním srdečním rytmem (známky změn

hladiny draslíku v krvi).

Podlitiny.

Bolest břicha s nevolností (pocit na zvracení).

Svalové křeče s horečkou, červenohnědou močí, bolestí svalů nebo svalovou

ochablostí (známky svalových potíží).

Bolest v oblasti pánve někdy spojená s pocitem na zvracení a zvracením, s neočekávaným

vaginálním (poševním) krvácením, pocit závrati nebo mdloby z důvodu nízkého krevního

tlaku (známky potíží vaječníků nebo dělohy).

Pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, zakalená moč, únava a/nebo kloubní

potíže spojené s neobvyklými výsledky laboratorních testů (např. vysoká hladina draslíku,

kyseliny močové a vápníku a nízké hladiny fosforu v krvi).

Krevní sraženiny v malých cévách (trombotická mikroangiopatie)

Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit):

Kombinace závažné rozsáhlé vyrážky, pocitu nevolnosti, horečky, vysokého počtu určitého

typu bílých krvinek či žlutá barva kůže nebo očí (známky žloutenky) s dušností,

bolestí/nepříjemným pocitem na hrudi, výrazným snížením objemu moči a pocitem žízně

atd. (známky alergické reakce spojené s léčbou).

Chronické selhání ledvin.

Recidiva (reaktivace) hepatitidy B, pokud jste v minulosti měl(a) toto onemocnění

(infekce jater).

Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků,

oznamte to okamžitě

svému lékaři.

Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat:

Velmi časté

(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):

Bolesti hlavy nebo pocit únavy.

Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem nebo porucha zažívání.

Vyrážka.

Svalové křeče nebo bolesti kloubů, svalů a kostí.

Otoky, jako např. otoky kolem kotníků nebo oteklé oči.

Zvýšení tělesné hmotnosti.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě,

oznamte to okamžitě

svému lékaři.

Časté

(mohou postihnout až 1 z 10 lidí):

Nechutenství, ztráta tělesné hmotnosti nebo porucha chuti k jídlu.

Pocit závratě a slabosti.

Potíže se spánkem (nespavost).

Výtok z očí se svěděním, zarudnutí a otoky (zánět spojivek), zvýšená produkce slz nebo

neostré vidění.

Krvácení z nosu.

Bolest nebo zduření břicha, nadýmání, pálení žáhy nebo zácpa.

Svědění.

Neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich prořídnutí.

Znecitlivění rukou nebo nohou.

Vředy v ústech.

Bolest kloubů s otoky.

Sucho v ústech, suchá kůže nebo suché oči.

Snížená nebo zvýšená citlivost kůže.

Návaly horka, zimnice nebo noční pocení.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě,

oznamte to okamžitě

svému lékaři.

Není známo

(četnost z dostupných údajů nelze určit):

Zčervenání a/nebo otoky dlaní rukou a chodidel, které mohou být doprovázené pocitem brnění

a pálení.

Zpomalení růstu u dětí a dospívajících.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě,

oznamte to okamžitě

svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti

tohoto přípravku.

5

Jak Imatinib Aurovitas

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru, štítku, krabičce a

lahvičce za Použitelné do:. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C

Pro 100 mg: spotřebujte do 135 dnů po prvním otevření HDPE obalu.

Pro 400 mg: spotřebujte do 45 dnů po prvním otevření HDPE obalu.

Po každém podání potahovaných tablet prosím vraťte do obalu těsnění z umělého hedvábí, aby se

zabránilo fyzickému poškození tablet.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se

svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit

životní prostředí.

6.

Obsah balení a další

informace

Co Imatinib Aurovitas obsahuje

Léčivou látkou je imatinibi mesilas.

Jedna tableta Imatinib Aurovitas obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas).

Jedna tableta Imatinib Aurovitas obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas).

Dalšími složkami jsou: Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety je vyrobena z: Opadry hnědé obsahující hypromelosu, červený oxid

železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), mastek.

Jak Imatinib Aurovitas vypadá a co obsahuje toto balení

Potahovaná tableta

100 mg:

Imatinib Aurovitas 100 mg potahované tablety jsou nahnědlé, kulaté, bikonvexní (přibližně 3,5 mm x

7,3 mm), potahované tablety s vyraženým označením „100“ na jedné straně a s půlicí rýhou na straně

druhé, s vyznačeným „N“ na jedné straně půlicí rýhy a „I“ na druhé straně půlicí rýhy. Tabletu lze

rozdělit na stejné dávky.

400 mg:

Imatinib Aurovitas 400 mg potahované tablety jsou nahnědlé, oválné, bikonvexní (přibližně 5,7 mm x

17,3 mm), potahované tablety s vyraženým označením „400“ na jedné straně a „NI“ na straně druhé.

Imatinib Aurovitas potahované tablety jsou dostupné v:

Blistrovém balení: Al/Al (OPA-Al-PVC / Al) blistr

HDPE obalu: Bílý neprůhledný válcovitý HDPE obal se šroubovacím dětským

bezpečnostním uzávěrem s vloženým umělým hedvábím.

Velikost balení pro Al/Al blistr:

60 a 120 potahovaných tablet (pro 100 mg)

30 potahovaných tablet (pro 400 mg)

Velikost balení pro HDPE obal:

60 a 120 potahovaných tablet (pro 100 mg)

30 potahovaných tablet (pro 400 mg)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Aurovitas, spol. s r.o.

Karlovarská 77/12

161 00 Praha 6

Česká republika

Výrobce:

S.C. POLISANO PHARMACEUTICALS S.A.

Alba Iulia Street 156

550052 Sibiu, Sibiu County

Rumunsko

Pharmacare Premium Ltd.

HHF003 Hal Far Industrial Estate, Hal Far

Birzebbugia, BBG 3000

Malta

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Belgie

Imatinib AB 100 mg/400 mg filmomhulde tabletten

Česká

republika

Imatinib Aurovitas

Nizozemsko

Imatinib Aurobindo 100 mg/400 mg, filmomhulde tabletten

Portugalsko

Imatinib Aurobindo

Rumunsko

Imatinib Aurobindo 100 mg/400 mg comprimate filmate

VelkáBritánie

Imatinib Milpharm 100 mg/400 mg film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

2. 4. 2020.

Přečtěte si celý dokument

sp.zn. sukls319956/2019, sukls319963/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Aurovitas 100 mg potahované tablety

Imatinib Aurovitas 400 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas).

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

100 mg:

Nahnědlé, kulaté, bikonvexní (přibližně 3,5 mm x 7,3 mm), potahované tablety s vyraženým

označením „100“ na jedné straně a s půlicí rýhou na straně druhé, s vyznačeným „N“ na jedné straně

půlicí rýhy a „I“ na druhé straně půlicí rýhy. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

400 mg:

Nahnědlé, oválné, bikonvexní (přibližně 5,7 mm x 17,3 mm), potahované tablety s vyraženým

označením „400“ na jedné straně a „NI“ na straně druhé.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Imatinib Aurovitas je indikován k léčbě

pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní

(Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně

považována za léčbu první volby.

pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba

interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění.

dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v blastické krizi.

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní

akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.

dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD)

spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).

dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou

eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek Imatinib Aurovitas na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib Aurovitas je indikován

k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a

dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatzujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí

operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost Imatinib hodnocena podle výskytu celkové

hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu

hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické

odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním

a/nebo metastatickým DFSP. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným

s přeskupením genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné

kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených

onemocnění.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a

maligními sarkomy.

Pro dávku 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 400mg tablety (nedělitelné).

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 100mg dělitelné

tablety.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se

minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány

jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně jako 400 mg dvakrát denně, ráno a

večer.

Pacientům, kteří nemohou polykat celé potahované tablety je možné tablety rozpustit ve sklenici

neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet se vhodí do odpovídajícího množství

nápoje (přibližně 50 ml pro 100mg tabletu a 200 ml pro 400mg tabletu) a zamíchá se lžící. Suspenze

musí být podána neprodleně po kompletním rozpadnutí tablety (tablet). Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu. Potencionální riziko pro lidský plod není známo. Proto se doporučuje ženám ve

fertilním věku, které otevírají HDPE nádobku, aby s umělým hedvábím a tabletami manipulovaly

s opatrností a vyhnuly se kontaktu s kůží či očima nebo inhalaci. Po manipulaci s umělým hedvábím i

tabletami je nutné si okamžitě umýt ruce.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka přípravku Imatinib Aurovitas 600 mg/den.

Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni

30 % nebo extramedulárním

postižením jiným než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv

zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů s v blastické krizi je možné zvýšit dávku z 600 mg na maximum 800 mg (podávaných jako

400 mg 2krát denně) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či

trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: při progresi onemocnění

(kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi;

pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené

hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě

sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro děti by mělo být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m

). Dávka 340 mg/m

denně

se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku

800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí –

jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu

pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m

denně na 570 mg/m

denně (nepřekročit

celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či

trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění

(kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi,

pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím dosažené

hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě

sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka přípravku Imatinib Aurovitas 600 mg/den.

Hematologové se specializací na toto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku Imatinib

Aurovitas u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce

600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po

chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby přípravkem Imatinib Aurovitas se může lišit s vybraným

léčebným programem, ale obecně delší expozice přípravku Imatinib Aurovitas přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie přípravkem Imatinib

Aurovitas při dávce 600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat, dokud se neobjeví progrese

onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m

). U dětí s Ph+ ALL se

doporučuje dávka 340 mg/m

denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imatinib Aurovitas 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese

onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imatinib Aurovitas 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při

hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka přípravku Imatinib Aurovitas 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli

nežádoucí

m

účinkům

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě přípravkem Imatinib Aurovitas vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí

účinky, musí být léčba do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena

v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při

zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba přípravkem Imatinib Aurovitas

přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k <

2,5násobku IULN. Léčba přípravkem Imatinib Aurovitas potom může pokračovat nižšími denními

dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 400 na 300 mg nebo z 600 na 400 mg nebo z 800 mg

na 600 mg a u dětí z 340 na 260 mg/m

/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,

jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací

dávka 100 mg)

ANC < 1,0 x 10

/l a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1. Přerušte podávání přípravku Imatinib

Aurovitas, dokud není ANC

1,5 x 10

/l a

trombocyty

75 x 10

2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib

Aurovitas na úroveň předchozí dávky

(tj. před závažnými nežádoucími účinky).

MDS/MPD

(zahajovací dávka 400

mg) HES/CEL (v

dáv

ce 400 mg)

ANC < 1,0 x 10

/l a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1. Přerušte podávání přípravku Imatinib

Aurovitas, dokud není ANC

1,5 x 10

/l a

trombocyty

75 x 10

2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib

Aurovitas na úroveň předchozí dávky (tj.

před závažnými nežádoucími účinky).

3. V případě opakování ANC < 1,0 x 10

a/nebo trombocytů < 50 x 10

/l, opakujte

bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib

Aurovitas obnovte sníženou dávkou 300

Chronická fáz

e CML

u dětí (dávka 340

mg/m

2

)

ANC < 1,0 x 10

/l a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1. Přerušte podávání přípravku Imatinib

Aurovitas, dokud není ANC

1,5 x 10

/l a

trombocyty

75 x 10

2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib

Aurovitas na úroveň předchozí dávky (tj.

před závažnými nežádoucími účinky).

3. V případě opakování ANC < 1,0 x10

a/nebo trombocytů < 50 x10

/l, opakujte

bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib

Aurovitas obnovte sníženou dávkou

260 mg/m

.

B

lastická krize

CMLa

Ph+ ALL (počáteční

dávka 600 m

g)

ANC < 0,5 x 10

/l a/nebo

trombocyty < 10 x 10

1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií

(aspirací kostní dřeně nebo biopsií).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,

snižte dávku přípravku Imatinib Aurovitas

na 400 mg.

3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,

snižte dále dávku na 300 mg.

4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a

stále nesouvisí s leukemií, přerušte

podávání přípravku Imatinib Aurovitas,

dokud není ANC

1 x 10

/l a trombocyty

20 x 10

/l, potom obnovte léčbu dávkou

300 mg.

Ak

celerovaná fáze

CML a blastická krize

u dětí (počáteční

dávka 340 mg/m

2

)

ANC < 0,5 x 10

/l a/nebo

trombocyty < 10 x 10

1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií

(aspirací kostní dřeně nebo biopsií).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,

snižte dávku přípravku Imatinib Aurovitas

na 260 mg/m

3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,

snižte dále dávku na 200 mg/m

4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a

stále nesouvisí s leukemií, přerušte

podávání přípravku Imatinib Aurovitas,

dokud není ANC

1 x 10

/l a trombocyty

20 x 10

/l, potom obnovte léčbu dávkou

200 mg/m

.

DFSP (v

dávce 800

mg)

ANC < 1,0 x 10

/l a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1. Přerušte podávání přípravku Imatinib

Aurovitas, dokud není ANC

1,5 x 10

/l a

trombocyty

75 x 10

2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib

Aurovitas v dávce 600 mg.

3. V případě opakování ANC < 1,0 x 10

a/nebo trombocytů k < 50 x 10

/l, opakujte

krok 1 a léčbu přípravkem Imatinib

Aurovitas obnovte se sníženou dávkou 400

ANC = absolutní počet neutrofilů

výskyt alespoň po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Pou

žití u dětí:

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky (viz bod 5.1).

K dispozici jsou omezené zkušenosti u dětí s Ph + ALL a zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP a

HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL nebyla v

klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale

na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou

nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka

může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater

Vyšetření jaterních funkcí

Lehká

Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: > ULN (může být

normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)

Středně těžká

Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN AST: jakákoliv

Těžká

Celkový bilirubin: > 3–10 ULN AST: jakákoliv

ULN = horní hranice normy

AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita

počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud

dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné

účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší

pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických

studiích, které zahrnovaly 20% pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů

pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné

doporučovat zvláštní dávkování.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.

Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod

4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin)

nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason,

fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako

třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu Imatinib a potenciálně zvyšovat riziko selhání

léčby Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla

provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto

pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13% je vylučováno ledvinami. U pacientů

s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních

elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti

s jinými zde neuvedenými stavy mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních

funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní

nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými

režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,

jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají

spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl

hlášen přibližně u 2,5% nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících Imatinib. Proto se velice

doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě

vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.

V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním

onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou

pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním

selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky

shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly

ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po

zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových

kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly

hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby

pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo

být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním Imatinib pacientům

s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření

kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek

kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání

systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením

léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i

intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné

predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily

pacienty s jinými zde neuvedenými stavy do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení.

Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu jiných

zde neuvedených stavů, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a

zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také

gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).

V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba

vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS)

(viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby

inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní

hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Aurovitas mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před

zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a

u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na

odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem

Imatinib Aurovitas, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě

sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Laboratorní testy

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u

pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto

cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s

akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba

imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy,

bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibem v plazmě patrně vyšší, než u pacientů

s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu

(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má

podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni s

opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.

Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě

sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální

dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je

v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy

retardace růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst dětí nejsou známé. Proto je

doporučené pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou

zvyšovat

koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová

antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako

je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat

koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým

jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C

imatinibu vzrostla o

26% a AUC o 40%). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou

snižovat

koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,

fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná)

mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí

léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg Imatinib

měla za následek snížení C

nejméně o 54 % a AUC

(0-∞)

o 74 % ve srovnání s hodnotami bez

předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy,

kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika (EIAED) jako např. karbamazepin, oxkarbazepin

a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o

73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo

jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna

imatinibem

Imatinib zvyšuje průměrnou C

simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát,

což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4

s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin).

Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např.

triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů

HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např.

hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je

warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,

která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na

metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C

a AUC metoprololu o

přibližně 23% (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty

CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost

substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených

metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato

inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky

imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu

snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně

mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání Imatinib a chemoterapie (viz

bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře

známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat,

protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením

jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby.

Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh

byly u žen užívajících Imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených

dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro

plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít pouze, pokud je to nezbytně nutné. Pokud je

během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících

žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.

Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven

0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do

mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem

mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10% terapeutické dávky).

Nicméně jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy

užívající imatinib kojit.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie

u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly

provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, by se měli poradit se

svým lékařem.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí

účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů

doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8

Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží

vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo

množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti

výskytu nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly

v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných

pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4% pacientů

v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby

interferonem. U pacientů s jinými zde neuvedenými stavy bylo podávání hodnoceného léku přerušeno

pro nežádoucí reakce související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla

častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy, pravděpodobně

způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy se u

7 (5%) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru

(3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do

gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může

být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (

10%) nežádoucí

reakce vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava,

svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích

a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly

jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením

dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla

pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití

omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se

známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti

u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné

hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto

nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou

vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné

nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem

zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích

nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd

orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle

následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů

nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace

Méně časté:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie

sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka,

infekce močových cest, gastroenteritida, sepse

Vzácné:

Mykotické infekce

Není známo:

Reaktivace hepatitidy B*

Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Vzácné:

Syndrom nádorového rozpadu

Není známo:

Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*

Poruchy imunitního systému

Není známo:

Anafylaktický šok*

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Neutropenie, trombocytopenie, anemie

Časté:

Pancytopenie, febrilní neutropenie

Méně časté:

Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie,

lymfadenopatie

Vzácné:

Hemolytická anemie

Por

uchy metabolismu a výživy

Časté:

Anorexie

Méně časté:

Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k

jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie,

hyperglykemie, hyponatremie

Vzácné:

Hyperkalemie, hypomagnezemie

Psychiatrick

é poruchy

Časté:

Insomnie

Méně časté:

Deprese, snížení libida, úzkost

Vzácné:

Stav zmatenosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie

Méně časté:

Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení

paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální

krvácení

Vzácné:

Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida

Není známo:

Cerebrální edém*

Poruchy oka

Časté:

Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky,

konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění

Méně časté:

Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení

do sítnice, blefaritida, makulární edém

Není známo:

Krvácení do sklivce*

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté:

Vertigo, tinitus, ztráta sluchu

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání

, plicní edém

Vzácné:

Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina

pectoris, perikardiální výpotek

Není znám

o:

Perikarditida*, srdeční tamponáda*

Cévní poruchy

4

Časté:

Zrudnutí, krvácení

Méně časté:

Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad,

hypotenze, Raynaudův fenomén

Není známo:

Trombóza/embolie*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dušnost, epistaxe, kašel

Méně časté:

Pleurální výpotek

, laryngofaryngeální bolest, faryngitida

Vzácné:

Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic

Není známo:

Akutní respirační selhání

*, intersticiální plicní onemocnění*

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha

Časté:

Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa,

sucho v ústech, gastritida

Méně časté:

Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení

, eruktace,

meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeze,

cheilitida, dysfagie, pankreatitida

Vzácné:

Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění

Není známo:

Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*,

divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Zvýšení jaterních enzymů

Méně časté:

Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka

Vzácné:

Jaterní selhání

, jaterní nekróza

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka

Časté:

Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,

fotosenzitivní reakce

Méně časté:

Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza,

zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace

kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie,

lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů

Vzácné:

Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta

barvy nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní

erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom,

akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)

Není známo:

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*,

lichen planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s

eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně

myalgie, artralgie, bolest kostí

Časté:

Otoky kloubů

Méně časté:

Kloubní a svalová ztuhlost

Vzácné:

Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie

Není známo:

Avaskulární nekróza/nekróza proximálního konce femuru*, retardace

růstu u dětí*

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence

močení

Není známo:

Chronické selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná

menstruace, sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů,

edém skrota

Vzácné:

Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Zadržování tekutin a edémy, únava

Časté:

Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost

Méně časté:

Bolest na hrudi, malátnost

Vyšetření

Velmi časté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Časté:

Snížení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v

krvi, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy

v krvi

Vzácné:

Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy nežádoucích účinků byly hlášeny po uvedení imatinibu na trhu. Jsou zde zahrnuta

spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií,

programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných

studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny z populace

neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit

kauzální vztah vůči expozici imatinibem.

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s jinými

zde neuvedenými stavy.

Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy.

Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního

selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou

CML.

Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a krvácení (hematomy,

hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a s transformovanou

CML (CML-AP a CML-BC).

Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a u pacientů

s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s jinými

zde neuvedenými stavy.

Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterní nekrózy.

Muskuloskeletální bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML

než u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy.

Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, těžkými infekcemi,

těžkou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,

s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl

však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0

x 10

/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10

/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a

akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve

srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7% neutropenií a 8,9%

trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4

neutropenie (ANC < 0,5 x 10

/l) pozorován u 3,6% a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x

/l) u < 1% pacientů. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie byl obvykle v rozmezí od 2 do

3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo

přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby.

U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím

účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii.

Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4% a stupeň 4 u

0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením

nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 4 u 2,7 %

pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň 4

trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů

léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5%) nebo bilirubinu (< 1%) bylo pozorováno u pacientů s

CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání

těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot

jaterních testů trvale přerušena u méně než 1% pacientů s CML. U pacientů s jinými zde

neuvedenými stavy bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 %

a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než

3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly

fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy

vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater, nebo

došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy

předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování by měl být

pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto

případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání

různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky,

únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť

k jídlu.

1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota

kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila

nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot

transamináz.

8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a

anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn

snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE01

Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL

tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor

kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové

domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro

trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat

buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in

vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních

buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním

Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii

pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček (platelet-derived

growth factor PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk (stem cell factor (SCF), c-Kit, a

inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci a

indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají

schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu

tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce

PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a

proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby

přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou

k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení

projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Jedna velká, mezinárodní, otevřená nekontrolovaná studie fáze II byla provedena u pacientů s

pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML ve fázi blastické krize. Navíc děti

byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

V klinické studii bylo 38% pacientů ve věku

60 let a 12% pacientů bylo ve věku ≥ 70 let.

Myeloidní blastická krize:

Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí.

95 (37%) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi

(„předléčení pacienti“), zatímco 165 (63%) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“).

Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval

podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako

kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML.

V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a

22% u dříve léčených pacientů). Výskyt odpovědí byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg

(33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný

medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize:

Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra

dosažené hematologické odpovědi byla 70% s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 2

Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 0102 38měsíční

data Myeloidní

blastická krize

(n=260)

% pacientů (CI

Hematologická odpověď

31% (25,2–36,8)

Kompletní hematologická

odpověď (CHR)

Bez průkazu leukemie (NEL)

Návrat do chronické fáze

(RTC)

Velká cytogenetická odpověď

Kompletní

(Potvrzeno

) [95% CI]

Parciální

15% (11,2–20,4)

(2%) [0,6–4,4]

1

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):

CHR: [ANC

1,5 x 10

/l, trombocyty

100 x 10

/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné

extramedulární postižení]

NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC

1 x 10

/l a trombocyty

20 x 10

RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,

žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech.

BM = Kostní dřeň, PB = periferní krev

2

Kritéria cytogenetické odpovědi:

Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze),

parciální (1–35%)

Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně

provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti:

Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických

pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+

akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve

léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami

Imatinib 260 mg/m

/den (n=5), 340 mg/m

/den (n=9), 440 mg/m

/den (n=7) a 570 mg/m

/den (n=5).

Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44%) kompletní

a 3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77%.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických

pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem

340 mg/m

/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala

rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech

léčby. Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR)

u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální

cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří

dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby

s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace

bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL:

V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib

s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib

podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí

než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům,

kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo

u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi.

Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů

léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali

imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 3) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů

stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl

v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti

s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší

výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech

nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky

popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 3) vedlo

k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93% (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a

k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní

molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a

AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a

tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 3

Chemoterapeutický režim

po

užívaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10

Prefáze DEX 10 mg/m

perorálně, den 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., den 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekálně, den 1

Indukce remise DEX 10 mg/m

perorálně, den 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., den 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v.(1 h) den 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., den 22-25, 29-32

Konsolidační terapie

I, III, V MTX 500 mg/m

i.v. (24 h), den 1, 15;

6-MP 25 mg/m

perorálně, den 1-20

Konsolidační terapie

II, IV Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), den 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 h), den 1-5

Studie AAU02

Indukční terapie (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., den 1-3, 15-16;

VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., den 1, 8;

Prednison 60 mg/m

perorálně, den 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

perorálně, den 1-28;

MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;

Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22

Konsolidace (de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h i.v.(3 h), den 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m

i.v. den 3-5;

MTX 15 mg intratekálně, den 1;

Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1

Studie ADE04

Prefáze DEX 10 mg/m

perorálně, den 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., den 3-5;

MTX 15 mg intratekálně, den 1

Indukční terapie I DEX 10 mg/m

perorálně, den 1-5;

VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m

i.v., den 6-7, 13-14

Indukční terapie II CP 1 g/m

i.v. (1 h), den 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

perorálně, den 26-46

Konsolidační terapie DEX 10 mg/m

perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m

i.v., den 1;

MTX 1,5 g/m

i.v. (24 h), den 1;

Etoposid 250 mg/m

i.v. (1 h) den 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 h, q 12 h), den 5

Studie AJP01

Indukční terapie CP 1,2 g/m

i.v. (3 h), den 1;

Daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 h), den 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m

i.v., den 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m

/den perorálně

Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s

MTX 1 g/m

i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 h), den 2-3, po

4 cyklech

Udržovací terapie VCR 1,3 g/m

i.v., den 1;

Prednisolon 60 mg/m

perorálně, den 1-5

Studie AUS01

Indukční - konsolidační terapie

Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m

i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 h), den 4;

DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m

i.v. (24 h),

den 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 8 léčebných

cyklů)

Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;

Prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců

Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:

6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti:

Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se

sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých

pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m

/den) v kombinaci

s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5

s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší

intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním

dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná

expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50)

zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které

používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové

přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům

z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 4

Chemoterapeutické režimy používané ve st

udii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok 1

(3 týdny)

VP-16 (100 mg/m

/den, i.v.): dny 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m

/den, i.v.): dny 1-5

MESNA (360 mg/m

/dávka q3h, x 8 dávky/den, i.v.): dny 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15

Konsolidační blok 2

(3 týdny)

Methotrexát (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1

Leukovorin (75 mg/m

ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

i.v. nebo p.o. q6h x

6 dávek)iii: dny 2 a 3

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1

ARA-C (3 g/m

/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

Reindukční blok 1 (3

týdny)

VCR (1,5 mg/m

/den, i.v.): dny 1, 8, a 15

DAUN (45 mg/m

/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2

CPM (250 mg/m

/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4

PEG-ASP (2500 IU/m

, i.m.): den 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15

DEX (6 mg/m

/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21

Intenzifikační blok 1

(9 týdnů)

Methotrexát (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15

Leukovorin (75 mg/m

ve 36. hodině, IV; 15 mg/m

i.v. nebo p.o. q6h x

6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17

Trojnásobná i.t.léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22

VP-16 (100 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

CPM (300 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

MESNA (150 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dny 43, 44

L-ASP (6000 IU/m

, i.m.): den 44

Reindukční blok 2 (3

týdny)

VCR (1,5 mg/m

/den, i.v.): dny 1, 8 a 15

DAUN (45 mg/m

/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2

CPM (250 mg/m

/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4

PEG-ASP (2500 IU/m

, i.m.): den 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15

DEX (6 mg/m

/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21

Intenzifikační blok 2

(9 týdnů)

Methotrexát (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15

Leukovorin (75 mg/m

ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

i.v. nebo p.o. q6h x

6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22

VP-16 (100 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

CPM (300 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

MESNA (150 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dny 43, 44

L-ASP (6000 IU/m

, i.m.): den 44

Udržovací terapie

(8týdenní cykly)

Cykly 1–4

MTX (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1

Leukovorin (75 mg/m

ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

i.v. nebo p.o. q6h x

6 dávek)iii: dny 2 a 3

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, i.v.): dny 1, 29

DEX (6 mg/m

/den p.o.): dny 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/den, p.o.): dny 8-28

Methotrexát (20 mg/m

/týden, p.o.): dny 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, i.v.): dny 29-33

CPM (300 mg/m

, i.v.): dny 29-33

MESNA i.v. dny 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-43

Udržovací terapie

(8týdenní cykly)

Cyklus 5

Ozařování krania (pouze cyklus 5)

12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze

18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze

VCR (1,5 mg/m

/den, i.v.): dny 1, 29

DEX (6 mg/m

/den, p.o.): dny 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní

ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP

první den po dokončení ozařování krania.)

Methotrexát (20 mg/m

/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Udržovací terapie

(8týdenní cykly)

Cykly 6-12

VCR (1,5 mg/m

/den, i.v.): dny 1, 29

DEX (6 mg/m

/den, p.o.): dny 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/den, p.o.): dny 1-56

Methotrexát (20 mg/m

/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX =

methotrexát,

i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární,

ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =

daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG

asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do <

0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto

128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní

data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL:

Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s

recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového

počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9% kompletní) a velké cytogenetické

odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci

programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do

progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi

2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od

4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve

věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a

cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch

nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib

zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,

Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni

Imatinib 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a

jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř

pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).

Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé

bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-

β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s

mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až

12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané

od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního

předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla

pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %)

pacientů. Je-li výskyt odpovědi vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost

odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno

imatinibem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla

zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od

2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů

zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje

dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie

B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců).

U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo

kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení

fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60)

a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od

stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání Imatinib pacientům bez genetické translokace

obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve

4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk

těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg

denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m

denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní

hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl Imatinib zkoušen u různých

populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR

tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno Imatinib 100 mg až 1,000 mg denně.

Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno Imatinib

v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové

populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα.

Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní

kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo

CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době

hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní

molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto

pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách

symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch

funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,

muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve

3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk

těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m

denně

anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické

odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů

s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP

byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie

vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi.

Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální

odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián

doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších

6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl

v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou

Imatinib buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět pacientů,

3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až

více než 20 měsíců. Translokace t(17:22) [(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř

u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích

bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od

narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až

520 mg/m

denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil

léku v plazmě byl analyzován 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného

stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98%. Po perorálním podání byla mezi

pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem,

byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení C

a prodloužení t

o 1,5 h),

s malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí

gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické

proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na

lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in

vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla

pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je

podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity

(AUC

(0-48h)

). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který

katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol,

aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,

penicillin V) pouze eryhtromycin (IC

50 μM) a flukonazol (IC

118 μM) inhibovaly metabolismus

imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,

CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 μmol/l.

Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice

metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib

neinterferuje s biotranformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem

kompetitivní inhibice CYP2C8 (K

= 34,7 μM). Odpovídající hodnota K

je daleko vyšší než

očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném

podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace z organismu

Na základě sledování vylučování radioaktivní(ch) sloučenin(y) po perorálním podání

C-značeného

imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13%

dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily

metabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t

přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání

jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a

závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném

podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace

v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo

ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány

za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů

s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů

vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly

k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i

u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m

/den bylo u dětí dosaženo

stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC

(0-24)

8. den s 1. dnem

při dávce 340 mg/m

/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání

jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů

s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými

imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA

neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky

významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických

pacientů užívajících 260 mg/m

jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m

jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří

užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů

s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici

než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá

1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu

je pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin

vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz

bod 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední

expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty

s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické

změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně

výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny

albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny

se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií

žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací

renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a

kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách

6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie

přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči.

Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

V 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině

maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez

nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení

normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové

buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita

imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách

(ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti

metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním

přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní

při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60

mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného

povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií.

Tento účinek nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo

také pozorováno u psů po perorálních dávkách

30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím

potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet

březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním

ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo

15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených

mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F

, byla při

stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl

také snížen. Fertilita F

nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů

stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla

pro mateřská zvířata a F

generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální

dávky 800 mg u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,

přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.

Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí

a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly

zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění

otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice

při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m

. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna

mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce

340 mg/m

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a

60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a

u samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu

pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii

(u samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly

ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska,

nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od

30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané

u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky

340 mg/m

/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná

dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry,

adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory

nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce

60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka

(podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m

/den

u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka

30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka

objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly

v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny

zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých

zvířat.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety:

Opadry hnědá:

Hypromelosa

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Mastek

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření pro HDPE obal:

Pro 100 mg: 135 dní

Pro 400 mg: 45 dní

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Imatinib Aurovitas balený v HDPE obalu obsahuje výplň - čištěné umělé hedvábí. Po každém

otevření HDPE obalu se má umělé hedvábí vyndat a udržovat na čistém a suchém místě. Po

následném vyjmutí tablety (tablet) se má umělé hedvábí opatrně umístit zpět do nádobky.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Blistr: Al/Al (OPA-Al-PVC / Al) blistr

HDPE obal: Bílý neprůhledný kulatý HDPE obal se šroubovacím uzávěrem hrdla, mající

bezpečnostní uzávěr odolný vůči dětem a vložené umělé hedvábí uvnitř nádobky.

Velikost balení pro Al/Al blistr:

60 a 120 potahovaných tablet (pro 100 mg)

30 potahovaných tablet (pro 400 mg)

Velikost balení pro HDPE obal:

60 a 120 potahovaných tablet (pro 100 mg)

30 potahovaných tablet (pro 400 mg)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.

Karlovarská 77/12

161 00 Praha 6

Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

100 mg: 44/506/16-C

400 mg: 44/507/16-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22. 3. 2017

10.

DATUM REVIZE TEXTU

9. 1. 2020

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace