Atazanavir Krka

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
atazanavir (as sulfate)
Dostupné s:
Krka, d.d., Novo mesto
ATC kód:
J05AE08
INN (Mezinárodní Name):
atazanavir
Terapeutické skupiny:
Antivirotika pro systémové použití,
Terapeutické oblasti:
HIV infekce
Terapeutické indikace:
Atazanavir Krka kapsle, současně podáván s nízkou dávkou ritonaviru, je indikován pro léčbu HIV-1 infikovaných dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky. Na základě dostupných virologické a klinické údaje od dospělých pacientů, žádný přínos lze očekávat u pacientů s kmeny rezistentní na více inhibitory proteázy (≥ 4 PI mutací). Výběr Atazanavir Krka léčba léčených dospělých a pediatrických pacientů by měla být založena na individuálním testování virové rezistence a na léčbu pacienta historie.
Stav Autorizace:
Autorizovaný
Registrační číslo:
EMEA/H/C/004859
Datum autorizace:
2019-03-25
EMEA kód:
EMEA/H/C/004859

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

01-01-1970

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

01-01-1970

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

01-01-1970

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky

Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky

atazanavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě.

Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

Co je Atazanavir Krka a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Atazanavir Krka užívat

Jak se Atazanavir Krka užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Atazanavir Krka uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Atazanavir Krka a k čemu se používá

Atazanavir Krka je antivirový (nebo antiretrovirový) lék.

Patří do skupiny léků nazývaných

inhibitory proteázy

. Tyto léky zamezují infekci virem HIV ( virus lidské imunitní nedostatečnosti) tím,

že blokují bílkovinu, kterou virus HIV potřebuje pro své množení. Tyto léky snižují množství viru

HIV ve vašem těle a následně posilují Váš imunitní systém. Takto Atazanavir Krka snižuje riziko

rozvoje chorob spojených s HIV infekcí.

Atazanavir Krka tobolky mohou užívat dospělí a děti ve věku 6 let a starší. Váš lékař Vám předepsal

přípravek Atazanavir Krka, protože jste nakažený(á) virem HIV, který způsobuje onemocnění AIDS.

Je běžné, že se používá v kombinaci s jinými léky proti HIV. Váš lékař Vám doporučí, která

kombinace těchto léků s přípravkem Atazanavir Krka je pro Vás nejlepší.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Atazanavir Krka užívat

Neužívejte přípravek Atazanavir Krka

-

jestliže jste alergický(á)

na atazanavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

-

jestliže máte středně těžké až těžké jaterní potíže.

Váš lékař zhodnotí závažnost jaterního

onemocnění předtím, než rozhodne o tom, zda můžete užívat přípravek Atazanavir Krka.

-

jestliže užíváte některý z těchto léků:

viz také

Další léčivé přípravky a Atazanavir Krka

rifampicin (antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy).

astemizol nebo terfenadin (jsou běžně užívané k léčbě alergických projevů; tyto léky

mohou být volně prodejné); cisaprid (používaný k léčbě žaludečního refluxu, někdy

zvaného pálení žáhy); pimozid (používaný k léčbě schizofrenie); chinidin nebo bepridil

(užívané k úpravě srdečního rytmu); ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin,

methylergometrin (používané k léčbě bolestí hlavy); a alfuzosin (používaný k léčbě

zvětšené prostaty).

kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a velké depresivní poruchy);

lurasidon (používaný k léčbě schizofrenie).

přípravky obsahující třezalku tečkovanou (

Hypericum perforatum

, rostlinný přípravek)

triazolam a perorálně (ústy) podávaný midazolam (používané k usnutí a/nebo k

odstranění úzkosti).

simvastatin a lovastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu).

přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru a

fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru (používané k léčbě chronické infekce

virem hepatitidy C (zánětu jater)).

Neužívejte s přípravkem Atazanavir Krka sildenafil, který se užívá k léčbě plicní arteriální hypertenze

(tj. vysoký krevní tlak v plicních tepnách). Sildenafil se také užívá k léčbě poruch erekce (porucha

ztopoření). Upozorněte svého lékaře, pokud užíváte sildenafil k léčbě poruch erekce.

Upozorněte okamžitě svého lékaře, pokud se Vás něco z tohoto týká.

Upozornění a opatření

Atazanavir Krka HIV infekci nevyléčí.

Nadále může pokračovat rozvoj infekce nebo jiných

onemocnění spojených s infekcí HIV . I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV,

ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních

potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

Někteří lidé budou vyžadovat zvláštní péči před začátkem nebo i během podávání přípravku

Atazanavir Krka. Před užitím přípravku Atazanavir Krka se ujistěte, že Váš lékař nebo lékárník je

informován o tom, že:

máte hepatitidu B nebo C (zánět jater)

pokud se u Vás objeví známky nebo příznaky žlučových kamenů (bolest na pravé straně břicha)

máte hemofilii typu A nebo B

potřebujete hemodialýzu.

Atazanavir Krka může mít vliv na to, jak dobře Vám pracují ledviny.

U pacientů, kteří užívali atazanavir, byly hlášeny ledvinové kameny. Pokud se u Vás rozvinou známky

nebo příznaky ledvinových kamenů (bolest v boku, krev v moči, bolest při močení), ihned kontaktujte

svého lékaře.

U některých pacientů s HIV infekcí (AIDS) v pokročilém stadiu, kteří dříve prodělali oportunní

infekce, se mohou brzy po zahájení léčby infekce HIV vyskytnout známky a příznaky zánětu z

předchozích infekcí. Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi

organizmu umožňující zdolávat infekce, které mohou být v těle přítomné bez viditelných příznaků.

Všimnete-li si jakýchkoli příznaků infekce, informujte, prosím, ihned svého lékaře. Jakmile začnete

užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout

autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně).

Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte

příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukou a chodidlech

a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte

ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.

U některých pacientů se může při užívání kombinované antiretrovirové terapie vyvinout kostní

onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením kosti

krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu,

závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových

faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště

kyčelních, kolenních a ramenních) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků,

informujte o tom prosím svého lékaře.

U pacientů, kteří užívali atazanavir, se objevila hyperbilirubinemie (zvýšená hladina bilirubinu v krvi).

Příznaky mohou být mírné zežloutnutí kůže nebo očního bělma. Jestliže si všimnete některých z těchto

příznaků, prosím oznamte to svému lékaři.

U pacientů, kteří užívali atazanavir, byla hlášena závažná forma kožní vyrážky, včetně Stevensova-

Johnsonova syndromu. Pokud se u Vás vyrážka objeví, oznamte to ihned svému lékaři.

Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte změnu, jak Vám tluče srdce (změny srdečního rytmu). U

dětí, které dostávají Atazanavir Krka, může být potřeba monitorovat jejich srdce. O tom rozhodne Váš

dětský lékař.

Děti

Nepodávejte tento lék dětem

mladším než 3 měsíce věku s tělesnou hmotností menší než 5 kg.

Užívání přípravku Atazanavir Krka u dětí mladších než 3 měsíce s tělesnou hmotností méně než 5 kg

nebylo vzhledem k riziku závažných komplikací sledováno.

Další léčivé přípravky a Atazanavir Krka

Přípravek Atazanavir Krka nesmíte užívat s některými léčivými přípravky.

Tyto léky jsou

uvedeny v části Neužívejte přípravek Atazanavir Krka, kterou začíná bod 2.

Jsou i jiné léky, které nelze s přípravkem Atazanavir Krka kombinovat. Informujte svého lékaře o

všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době nebo které možná budete užívat. Zvláště

důležité je upozornit na:

jiné přípravky k léčbě HIV infekce (např. indinavir, nevirapin a efivarenz)

boceprevir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (používané k léčbě hepatitidy C)

sildenafil, vardenafil nebo tadalafil (používané k léčbě impotence (poruch ztopoření))

jestliže užíváte perorální antikoncepci (

"Pilulky"

) s přípravkem Atazanavir Krka jako prevenci

otěhotnění, je třeba vše užívat přesně podle instrukcí Vašeho lékaře a neopomenout žádnou z

dávek

léky používané k léčbě nemocí spojených s žaludeční kyselinou (např. antacida, která se mají

užívat 1 hodinu před užitím přípravku Atazanavir Krka nebo 2 hodiny po jeho užití, H

blokátory jako famotidin a inhibitory protonové pumpy jako omeprazol)

léky, které snižují krevní tlak, zpomalují tepovou frekvenci nebo upravují srdeční rytmus

(amiodaron, diltiazem, systémově podávaný lidokain, verapamil)

atorvastatin, pravastatin a fluvastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu)

salmeterol (používaný k léčbě astmatu)

cyklosporin, takrolimus a sirolimus (léky snižující odpověď imunitního systému)

některá antibiotika (rifabutin, klarithromycin)

ketokonazol, itrakonazol a vorikonazol (léky k léčbě plísňových infekcí)

warfarin (používaný ke snížení krevní srážlivosti)

karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, lamotrigin (léky k léčbě epilepsie)

irinotekan (používaný k léčbě rakoviny)

uklidňující léky (např. midazolam podávaný injekčně)

buprenorfin (užívaný k léčbě závislosti na opioidech a k léčbě bolesti).

Některé léky se mohou vzájemně ovlivňovat s ritonavirem, lékem, který se užívá spolu s přípravkem

Atazanavir Krka. Je důležité, abyste informoval(a) svého lékaře o tom, že užíváte flutikason nebo

budesonid (léky podávané na nosní sliznici nebo inhalačně k léčbě alergických projevů nebo astmatu).

Atazanavir Krka s jídlem a pitím

Je důležité užívat Atazanavir Krka s jídlem (během hlavního jídla nebo vydatné svačiny), protože to

tělu napomáhá vstřebat lék.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Atazanavir, léčivá látka přípravku

Atazanavir Krka, se vylučuje do mateřského mléka. Pokud užíváte Atazanavir Krka, nemáte kojit.

Ženám infikovaným HIV se kojení v žádném případě nedoporučuje, protože by mohlo dojít k přenosu

viru na dítě mlékem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Jestliže cítíte únavu nebo máte závratě, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje a ihned

kontaktujte svého lékaře.

Atazanavir Krka obsahuje monohydrát laktosy

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se Atazanavir Krka užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem. Takto si budete jist(a), že Váš lék je plně účinný a že jste snížil(a) riziko rozvoje virové

rezistence na léčbu.

Doporučená dávka přípravku Atazanavir Krka tobolky pro dospělé je 300 mg jednou denně se

100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem,

v kombinaci s ostatními přípravky k léčbě infekce

HIV. Na základě Vaší léčby infekce HIV může lékař upravit dávku přípravku Atazanavir Krka.

U dětí (6 let až do 18 let) Váš dětský lékař rozhodne o vhodné dávce podle tělesné hmotnosti

dítěte.

Dávka přípravku Atazanavir Krka tobolky se u dětí vypočítá podle tělesné hmotnosti a užívá se

jednou denně s jídlem a s ritonavirem v dávce 100 mg, jak je uvedeno níže:

Tělesná hmotnost

(kg)

Dávka přípravku Atazanavir

Krka jednou denně

(mg)

Dávka ritonaviru* jednou denně

(mg)

15 až méně než 35

Alespoň 35

*Lze užívat ritonavir ve formě tobolek, tablet nebo perorálního roztoku.

Pro pediatrické pacienty minimálně 3 měsíce věku a hmotnosti nejméně 5 kg jsou k dispozici jiné

lékové formy léčivého přípravku (viz souhrn údajů o přípravku jiné lékové formy). Doporučuje se

přechod z jiné lékové formy na tobolky, jakmile jsou pacienti schopni bez problémů polykat tobolky.

Užívejte Atazanavir Krka s jídlem

(hlavním jídlem nebo vydatnou svačinou). Tobolky polykejte

celé.

Tobolky neotvírejte.

Jestliže jste užil(a) více Atazanaviru Krka, než jste měl(a)

Jestliže jste Vy nebo Vaše dítě užili více Atazanaviru Krka, může se objevit zežloutnutí kůže a/nebo

očního bělma (žloutenka) a nepravidelný srdeční tep (prodloužení QTc intervalu).

Jestliže jste užili náhodně více tobolek Atazanaviru Krka, než Vám předepsal lékař, kontaktujte ihned

svého lékaře nebo požádejte o radu v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Atazanavir Krka

Zapomenete-li užít dávku v předepsanou dobu, užijte ji spolu s jídlem co nejdříve. Další normální

dávku užijte v předepsanou dobu podle rozpisu. Chybí-li do doby užití další dávky již jen krátký

interval, počkejte a užijte další dávku až v předepsaném čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste

nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Atazanavir Krka

Nepřestávejte užívat Atazanavir Krka bez porady s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého. Během léčby HIV infekce není vždy snadné odlišit nežádoucí účinky vyvolané

Atazanavirem Krka od nežádoucích účinků způsobených jinými léky užívanými souběžně a od

komplikací samotné HIV infekce. Pokud si všimnete na svém zdravotním stavu cokoli neobvyklého,

řekněte to svému lékaři.

Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a

glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě

lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto

změny zjistil.

Ihned informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne některý z těchto závažných nežádoucích

účinků:

Byly hlášeny vyrážka a svědění, které mohou být někdy závažné. Vyrážka obvykle zmizí během

2 týdnů bez nutnosti změny léčby. Závažná vyrážka se může rozvinout v souvislosti s jinými

příznaky, které mohou být závažné. Přestaňte užívat Atazanavir Krka a okamžitě to sdělte

svému lékaři, pokud se u Vás rozvine závažná vyrážka nebo vyrážka společně s příznaky

podobnými chřipce, či pokud se objeví puchýře, horečka, vřídky v ústech, bolesti svalů a

kloubů, otoky v obličeji, zánět oka, který způsobuje zarudnutí (zánět spojivek), bolestivé, teplé,

nebo červené bulky (uzlinky).

Často bylo hlášeno zežloutnutí kůže či očního bělma způsobené vysokými hodnotami billirubinu

v krvi. Tento nežádoucí účinek není obvykle nebezpečný u dospělých a dětí starších než 3

měsíce věku; ale může být příznakem závažného problému. Pokud dojde k zežloutnutí kůže či

očního bělma, sdělte to ihned svému lékaři.

V některých případech dochází ke změnám srdečního rytmu. Sdělte ihned svému lékaři, pokud

máte závratě, cítíte motání hlavy či náhlou slabost. Mohou to být příznaky závažného

onemocnění srdce.

Zřídka může dojít k problémům s játry. Váš doktor má před začátkem a během Vaší léčby

Atazanavirem Krka provést vyšetření krve. Máte-li problémy s játry včetně infekce hepatitidy B

nebo C, může u Vás dojít ke zhoršení obtíží. Sdělte ihned svému lékaři, pokud se u Vás

vyskytne tmavá moč (barvy čaje), svědění či žloutnutí kůže či očního bělma, bolest břicha,

světle zbarvená stolice nebo pocit na zvracení.

Zřídka může dojít u lidí užívajících atazanavir k problémům se žlučníkem. Mezi příznaky obtíží

se žlučníkem mohou patřit bolest v pravé či střední horní oblasti břicha, pocit na zvracení,

zvracení, horečka či žloutnutí kůže či očního bělma.

Atazanavir Krka může mít vliv na to, jak dobře Vám pracují ledviny.

Zřídka může dojít u lidí užívajících atazanavir k výskytu ledvinových kamenů. Sdělte ihned

svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou příznaky ledvinových kamenů jako bolesti v dolní části

zad či dolní oblasti břicha, krev v moči či bolestivé močení.

Pacienti léčeni atazanavirem hlásili následující nežádoucí účinky:

Časté (postihují více než 1 pacienta z 10):

bolesti hlavy

zvracení, průjem, bolest břicha (bolest a nepříjemné pocity), pocit na zvracení, poruchy trávení

únava (extrémní vyčerpanost)

Méně časté (postihují více než 1 pacienta ze 100):

periferní neuropatie (znecitlivění, slabost, brnění nebo bolest rukou a nohou)

hypersenzitivita (alergická reakce)

astenie (neobvyklá únava nebo slabost)

pokles tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení chuti

k jídlu

deprese, úzkost, poruchy spánku

dezorientace, ztráta paměti, závrať, spavost, abnormální sny

mdloby, hypertenze (vysoký krevní tlak)

dušnost

zánět slinivky břišní, zánět žaludku, zánět sliznice dutiny ústní s tvorbou vředů a opary, poruchy

chuti, zvýšený odchod plynů, sucho v ústech, nadmutí břicha

angioedém (závažný otok kůže a dalších tkání, nejčastěji rtů nebo očí)

neobvyklá ztráta nebo zeslabení vlasů, svědění

úbytek svalové hmoty, bolesti kloubů, bolesti svalů

zánět ledvin (intersticiální nefritida), krev v moči, nález bílkoviny v moči, časté nucení k močení

zvětšení prsů u mužů

bolest na hrudi, malátnost, horečka

nespavost

Vzácné (postihují více než 1 pacienta z 1 000):

poruchy chůze (abnormální způsob chůze)

otok

zvětšení jater a sleziny

myopatie (svalová bolest, svalová citlivost a slabost nezpůsobená fyzickou zátěží)

bolest ledvin

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení

nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k

získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak Atazanavir Krka uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za EXP. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, při uchovávání při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Atazanavir Krka obsahuje

Léčivou látkou je atazanavirum.

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 150 mg (jako atazanaviri sulfas).

Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 200 mg (jako atazanaviri sulfas).

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas).

Pomocnými látkami jsou:

Obsah tobolky: monohydrát laktosy, krospovidon (typ A) a magnesium-stearát. Viz bod 2

"Atazanavir Krka obsahuje monohydrát laktosy".

Obal tobolky Atazanaviru Krka 150 mg tvrdé tobolky

Tělo:

oxid titaničitý (E171) a želatina

Víčko:

oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), želatina

a inkoust (šelak, černý oxid železitý (E172), hydroxid draselný)

Obal tobolky Atazanaviru Krka 200 mg tvrdé tobolky

Tělo:

oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) a želatina

Víčko:

oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), želatina

a inkoust (šelak, černý oxid železitý (E172), hydroxid draselný)

Obal tobolky Atazanaviru Krka 300 mg tvrdé tobolky

Tělo:

oxid titaničitý (E171) a želatina

Víčko:

oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), černý

oxid železitý (E172), želatina a inkoust (šelak, oxid titaničitý (E171), hydroxid draselný)

Jak Atazanavir Krka vypadá a co obsahuje toto balení

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1. Tělo tobolky je bílé až téměř bílé, víčko tobolky je

hnědooranžové. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A150. Obsah tobolky je nažloutle bílý až

žlutobílý prášek.

Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 0. Tělo i víčko tobolky jsou hnědooranžové. Víčko tobolky je

opatřeno potiskem A200. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek.

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 00. Tělo tobolky je bílé až téměř bílé, víčko tobolky je tmavě

hnědé. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A300. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek.

Atazanavir Krka 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v lahvičkách obsahujících 60 tvrdých

tobolek v krabičce.

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky je dostupný v lahvičkách obsahujících 30 tvrdých tobolek nebo

90 (3 x 30) tvrdých tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Výrobce

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Τηλ: + 30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0)203 751 1888

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky

Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 150 mg (jako atazanaviri sulfas).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 79,43 mg monohydrátu laktosy.

Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 200 mg (jako atazanaviri sulfas).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 105,91 mg monohydrátu laktosy.

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 158,86 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1. Tělo tobolky je bílé až téměř bílé, víčko tobolky je

hnědooranžové. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A150. Obsah tobolky je nažloutle bílý až

žlutobílý prášek.

Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 0. Tělo i víčko tobolky jsou hnědooranžové. Víčko tobolky je

opatřeno potiskem A200. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek.

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 00. Tělo tobolky je bílé až téměř bílé, víčko tobolky je tmavě

hnědé. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A300. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Tobolky přípravku Atazanavir Krka podávané společně s nízkou dávkou ritonaviru jsou určeny k

léčbě infekce HIV-1 u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších v kombinaci s

jinými antiretrovirovými léky (viz bod 4.2).

Na základě dostupných virologických a klinických údajů u dospělých pacientů se neočekává přínos u

pacientů s výskytem kmenů rezistentních na více inhibitorů proteázy (≥ 4 PI mutací).

Volba léku Atazanavir Krka u již léčených dospělých a pediatrických pacientů má záviset na

individuální virové rezistenci a pacientově předchozí léčbě (viz body 4.4 a 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Terapie má být zahájena lékařem majícím zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Atazanavir Krka je 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou

denně spolu s jídlem. Ritonavir se užívá proto, že pozitivně ovlivňuje farmakokinetiku atazanaviru

(viz body 4.5 a 5.1). (Také viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek).

Pediatričtí pacienti (ve věku 6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg)

Dávka atazanaviru se u pediatrických pacientů stanoví dle tělesné hmotnosti, jak ukazuje Tabulka 1, a

nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé. Atazanavir Krka tobolky je nezbytné užívat s

ritonavirem a musí se užívat s jídlem.

Tabulka 1:

Dávka u pediatrických pacientů (6 let až do méně než 18 let s tělesnou

hmotností nejméně 15 kg) přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka přípravku Atazanavir Krka

jednou denně

Dávka ritonaviru

a

jednou

denně

15 až méně než 35

200 mg

100 mg

alespoň 35

300 mg

100 mg

Ritonavir ve formě tobolek, tablet nebo perorálního roztoku.

Pediatričtí pacienti (minimálně 3 měsíce věku a s tělesnou hmotností nejméně 5 kg)

Pro pediatrické pacienty od 3 měsíců věku a hmotnosti nejméně 5 kg jsou k dispozici jiné lékové

formy léčivého přípravku (viz příslušný souhrn údajů o přípravku pro atazanavir v jiné lékové formě).

Přechod z jiných lékových forem na tobolky se doporučuje se, jakmile jsou pacienti schopni bez

problémů polykat tobolky.

Při přechodu na jinou lékovou formu může být potřebná změna v dávkování. Prostudujte tabulku

dávkování pro konkrétní formulace (viz odpovídající souhrn údajů o přípravku pro atazanavir v jiné

lékové formě).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování. Atazanavir Krka s ritonavirem se nedoporučuje u pacientů

podstupujících hemodialýzu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Podávání přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem nebylo u pacientů s poruchou funkce jater

sledováno. Atazanavir Krka s ritonavirem vyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce jater

opatrnost. Atazanavir Krka s ritonavirem se nesmí podávat pacientům se středně těžkou až těžkou

poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

V případě vysazení ritonaviru z počátečního doporučeného ritonavirem posíleného režimu (viz bod

4.4), může být nepotencovaný Atazanavir Krka podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater v

dávce 400 mg jednou denně a pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater, avšak se sníženou

dávkou na 300 mg jednou denně podávanou spolu s jídlem (viz bod 5.2). Nepotencovaný atazanavir

nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater.

Těhotenství a období po porodu

Během druhého a třetího trimestru těhotenství:

Atazanavir Krka 300 mg s ritonavirem 100 mg nemusí vždy zajistit dostatečnou expozici atazanaviru,

zejména pokud aktivita atazanaviru nebo celého léčebného režimu může být problematická z důvodu

rezistence na přípravek. Protože jsou dostupné pouze omezené údaje a z důvodu variability mezi

těhotnými pacientkami, je možné zvážit monitorování léčby, aby byla zajištěna adekvátní expozice.

Riziko dalšího snížení expozice atazanaviru lze očekávat, pokud se atazanavir podává s léčivými

přípravky, o kterých je známo, že snižují jeho expozici (např. tenofovir-disoproxil nebo antagonisté H

receptoru).

Jestliže je třeba podat tenofovir-disoproxil nebo antagonistu H

-receptoru, lze zvážit zvýšení

dávky přípravku Atazanavir Krka na 400 mg s ritonavirem 100 mg společně s monitorováním

léčby (viz body 4.6 a 5.2).

Užívání přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem u těhotných pacientek, které užívají jak

tenofovir-disoproxil, tak antagonistu H

-receptoru, se nedoporučuje.

(Viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek).

Poporodní období:

Po případném snížení expozice atazanaviru ve druhém a třetím trimestru mohou být expozice

atazanaviru během prvních dvou měsíců po porodu zvýšeny (viz bod 5.2). Proto mají být pacientky po

porodu pečlivě sledovány kvůli nežádoucím účinkům.

Během této doby mají pacientky po porodu pokračovat ve stejném doporučeném dávkování,

které platí pro netěhotné pacientky, včetně těch, které souběžně užívají léčivé přípravky známé

svým vlivem na expozici atazanaviru (viz bod 4.5).

Pediatričtí pacienti (méně než 3 měsíce věku)

Atazanavir Krka se nemá z bezpečnostních důvodů podávát dětem mladším než 3 měsíce, zejména

vzhledem k potenciálnímu riziku kernikteru.

Způsob podání

Perorální podání. Tobolky se polykají celé.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v

bodě 6.1.

Atazanavir Krka je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a

5.2). Atazanavir Krka s ritonavirem je kontraindikován u pacientů se středně těžkou poruchou funkce

jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Souběžné podávání přípravku se simvastatinem nebo lovastatinem (viz bod 4.5).

Kombinace s rifampicinem (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku s inhibitorem PDE5 sildenafilem, pokud se užívá pouze k léčbě plicní

arteriální hypertenze (PAH) (viz bod 4.5). Souběžné podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce

viz body 4.4 a 4.5.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty izoformy CYP3A4 cytochromu P450, a

které mají úzkou terapeutickou šíři (jako např. kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin,

cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění týkající se

parenterálně podávaného midazolamu viz bod 4.5) a námelové alkaloidy, zejména ergotamin,

dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek

elbasviru/grazopreviru (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s

fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (

Hypericum perforatum

) (viz bod

4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko

sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v

souladu s národními doporučeními.

Souběžné podávání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo

klinicky vyhodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru může změnit bezpečnostní profil atazanaviru

(kardiální účinky, hyperbilirubinemie), a proto se nedoporučuje. Pouze je-li atazanavir s ritonavirem

podáván spolu s efavirenzem, je možné zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. Tato

situace si vyžaduje pečlivé klinické monitorování (viz Interakce s jinými léčivými přípravky níže).

Pacienti se zdravotními potížemi

Porucha funkce jater: Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce

jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 4.3). Bezpečnost a účinnost

atazanaviru nebyla u pacientů s výrazným primárním postižením jater stanovena. Pacienti s

chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko

vzniku těžkých a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících játra. V případě souběžně

probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C, přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů o

přípravku pro tyto léky (viz bod 4.8).

U pacientů s již existující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, je po dobu

kombinované antiretrovirové terapie četnost funkčních jaterních abnormalit zvýšena, a proto mají být

monitorováni podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování

jaterní choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Avšak u

pacientů na hemodialýze se podávání přípravku Atazanavir Krka nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Prodloužení QT intervalu: V klinických studiích s atazanavirem bylo pozorováno, na velikosti dávky

závislé, asymptomatické prodloužení PR intervalu. Pozornost vyžaduje užití léků, o nichž je známo, že

mohou prodloužení PR vyvolat. Podávání přípravku Atazanavir Krka pacientům s již existujícími

převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) vyžaduje

zvýšenou opatrnost a je možné jen za předpokladu, že prospěch převažuje možné riziko (viz bod 5.1).

Zvláštní pozornost má být věnována pacientům, kterým je přípravek Atazanavir Krka předepisován

spolu s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval a/nebo pacientům s preexistujícími

rizikovými faktory (bradykardie, vrozený dlouhý QT interval, elektrolytová dysbalance), (viz body 4.8

a 5.3).

Pacienti s hemofilií: U pacientů s hemofilií typu A a B, léčenými inhibitory proteázy, byly

zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu.

Některým pacientům byl podán navíc faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba

inhibitory proteáz pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah,

ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici proto mají být na možnost zvýšeného

krvácení upozorněni.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a

glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti

není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba

sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir (s nebo bez ritonaviru) vyvolává dyslipidemii

nižšího rozsahu než komparátory.

Hyperbilirubinemie

U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého

(nekonjugovaného) bilirubinu, souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod

4.8). Je-li u pacientů, kteří dostávají atazanavir, zvýšení bilirubinu provázeno zvýšením jaterních

aminotransferáz, je nutné posoudit, zda to nemá jiný etiologický původ. Pokud projevy ikteru nebo

ikteru sklér jsou pro pacienta nepřijatelné, je možné zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu místo

podávání přípravku Atazanavir Krka. Snížení dávky atazanaviru se nedoporučuje, protože může vést

ke ztrátě terapeutického efektu a rozvoji rezistence.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, díky inhibici UGT.

Kombinace atazanaviru a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se

nedoporučuje (viz bod 4.5).

Vysazení ritonaviru pouze za striktně daných podmínek

Doporučenou standardní léčbou je Atazanavir Krka posílený ritonavirem při zajištění optimálních

farmakokinetických parametrů a úrovně virologické suprese.

Vysazení ritonaviru z tohoto potencovaného režimu atazanaviru se nedoporučuje, ale může být

zváženo u dospělých pacientů, kteří užívají dávku 400 mg jednou denně s jídlem, avšak pouze za

těchto kombinovaných striktně daných podmínek:

absence předchozího virologického selhání

nedetekovatelná virová nálož v průběhu posledních 6 měsíců v rámci stávajícího režimu

virové kmeny bez mutací asociovaných s rezistencí na HIV (RAMs) do stávajícího režimu.

Atazanavir Krka podávaný bez ritonaviru se nemá podávat pacientům léčeným v režimu obsahujícím

tenofovir-disoproxil jako hlavní složku a s jinými současně podávanými léky, které snižují

biologickou dostupnost atazanaviru (viz bod 4.5 V případě vysazení ritonaviru z doporučeného

posíleného režimu atazanaviru), nebo v případě, že je dodržování takového režimu vnímáno jako

rizikové.

Atazanavir Krka podávaný bez ritonaviru se nemá používat u těhotných vzhledem k riziku

suboptimální expozice, zvláště se zřetelem na infekci matky a jejího přenosu na plod.

Cholelitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno

hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo

příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Chronické onemocnění ledvin

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir v

kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní

observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a

kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných

HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir-

disoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání

léčby (viz bod 4.8).

Nefrolitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno

hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla

nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky

nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u

HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo

zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních

týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované

a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogeny

Pneumocystis jirovecii

Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba

a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se

mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci

alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny

především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované

antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud

zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují

během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při používání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme,

toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají

být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce se musejí pečlivě monitorovat. Léčba

přípravkem Atazanavir Krka se musí ukončit, pokud se objeví závažné formy vyrážky.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby

kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený

s užíváním přípravku Atazanavir Krka, nesmí být léčba přípravkem Atazanavir Krka znovu zahájena.

Interakce s jinými léky

Podávání kombinace přípravku Atazanavir Krka s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Atazanavir Krka s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz

bod 4.5). Pokud situace vyžaduje souběžné podávání přípravku Atazanavir Krka s NNRTI, lze zvážit

kombinaci s efavirenzem a zvýšení dávky přípravku Atazanavir Krka na 400 mg a dávky ritonaviru na

200 mg, za pečlivého klinického monitorování.

Atazanavir je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání přípravku

Atazanavir Krka a léků stimulujících CYP3A4 se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané k léčbě erektilní dysfunkce: obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud jsou

inhibitory PDE5 (sildenafil, tadalafil nebo vardenafil) předepsány k léčbě erektilní dysfunkce u

pacientů užívajících Atazanavir Krka. Při souběžném podávání přípravku Atazanavir Krka s těmito

léčivými přípravky lze očekávat značné zvýšení jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem

nežádoucích účinků, jako je hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem se nedoporučuje, pokud

zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje použití vorikonazolu.

U většiny pacientů lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru. U malého počtu

pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu (viz bod

4.5).

Souběžné podávání přípravku Atazanavir Krka a ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů,

které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby

nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova

syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Souběžné užívání salmeterolu a Atazanaviru Krka může způsobit zvýšení kardiovaskulárních

nežádoucích účinků spojených se salmeterolem. Souběžné podávání salmeterolu a Atazanaviru Krka

se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Absorpce atazanaviru může být snížena v situacích, kdy je zvýšeno pH žaludku, a to bez ohledu na

příčinu.

Souběžné podávání Atazanaviru Krka s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Jestliže je kombinace Atazanaviru Krka s inhibitory protonové pumpy posouzena jako nezbytná,

doporučuje se pečlivé klinické sledování v kombinaci se zvýšením dávky Atazanaviru Krka na 400 mg

a 100 mg ritonaviru; dávky inhibitorů protonové pumpy srovnatelné s 20 mg omeprazolu nemají být

překročeny.

Souběžné podávání Atazanaviru Krka a další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce

obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebo norethisteronu nebylo studováno, a proto je třeba se

toho vyvarovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost

Asymptomatické prodloužení PR intervalu bylo častější u pediatrických pacientů než u dospělých. U

pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první a druhý stupeň AV bloku (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba při užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mohou způsobit prodloužení

PR. U dětských pacientů s již existujícími problémy převodu (druhý nebo vyšší stupeň

atrioventrikulárního bloku nebo komplexní blokády Tawarova raménka) se má Atazanavir Krka užívat

s opatrností a pouze tehdy, pokud prospěch převáží riziko. Na základě přítomnosti klinických nálezů

(např. bradykardie) se doporučuje monitorovat srdeční funkci.

Účinnost

Atazanavir/ritonavir není účinný u virových kmenů nesoucích mnohočetné mutace pro rezistenci.

Pomocné látky

Laktosa

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo

malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je-li Atazanavir Krka podáván souběžně s ritonavirem, je profil ritonaviru určující pro metabolické

lékové interakce, protože ritonavir je silnější inhibitor CYP3A4 než atazanavir. Před začátkem léčby

přípravkem Atazanavir Krka s ritonavirem je nutné prostudovat souhrn údajů o přípravku pro

ritonavir.

Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Tím CYP3A4 inhibuje. Proto je

podávání přípravku Atazanavir Krka kontraindikováno v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou

substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index: kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol,

terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, perorálně podávaný midazolam a námelové

alkaloidy, hlavně ergotamin a dihydroergotamin (viz bod 4.3).

Souběžné podávání atazanaviru s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek

elbasviru/grazopreviru je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru

a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenými koncentracemi

grazopreviru (viz bod 4.3). Souběžné podávání atazanaviru s fixní kombinací dávek

glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT v

důsledku významného zvýšení plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru (viz bod 4.3).

Jiné interakce

V následující tabulce jsou uvedeny interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky (zvýšení je

označeno jako “↑”, snížení jako “↓”, žádná změna jako “↔”). Pokud je dostupný, je 90% interval

spolehlivosti (CI) uveden v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, byly studie uvedené v Tabulce

2 prováděny na zdravých subjektech. Je důležité zmínit, že mnoho studií bylo provedeno s

nepotencovaným atazanavirem, který není doporučeným režimem pro atazanavir (viz bod 4.4).

Je-li vysazení ritonaviru lékařsky odůvodněné striktně danými podmínkami (viz bod 4.4), zvláštní

pozornost se má věnovat interakcím atazanaviru, které se mohou lišit vzhledem k nepřítomnosti

ritonaviru (viz informace v tabulce č. 2).

Tabulka 2: Interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

terapeutické indikace

Interakce

Doporučení při souběžném

podávání

ANTIVIROTIKA PROTI HCV

Grazoprevir 200 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg 1x denně)

Atazanavir AUC ↑ 43% (↑ 30% ↑ 57%)

Atazanavir C

↑ 12% (↑ 1% ↑ 24%)

Atazanavir C

↑ 23% (↑ 13% ↑ 134%)

Grazoprevir AUC: ↑ 958% (↑ 678%

↑ 1339%)

Grazoprevir C

: ↑ 524% (↑ 342%

↑ 781%)

Grazoprevir C

: ↑ 1064% (↑ 696%

↑ 1602%)

Koncentrace grazopreviru byly při

souběžném podávání s

atazanavirem/ritonavirem značně zvýšeny.

Souběžné podávání atazanaviru s

elbasvirem/grazoprevirem je

kontraindikováno kvůli

signifikantnímu zvýšení

plazmatických koncentrací

grazopreviru a souvisejícímu

potenciálnímu zvýšenému riziku

zvýšení hladin ALT (viz bod 4.3).

Elbasvir 50 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg 1x denně)

Atazanavir AUC ↑ 7% (↓ 2% ↑ 17%)

Atazanavir C

↑ 2% (↓ 4% ↑ 8%)

Atazanavir C

↑ 15% (↑ 2% ↑ 29%)

Elbasvir AUC: ↑ 376% (↑ 307% ↑ 456%)

Elbasvir C

: ↑ 315% (↑ 246% ↑ 397%)

Elbasvir C

: ↑ 545% (↑ 451% ↑ 654%)

Koncentrace elbasviru byly při souběžném

podávání s atazanavirem/ritonavirem

zvýšeny.

Sofosbuvir 400 mg/

velpatasvir 100 mg/voxilaprevir

100 mg

jednorázová dávka*

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg 1x denně)

Sofosbuvir AUC: ↑ 40% (↑ 25% ↑ 57%)

Sofosbuvir C

:↑ 29% (↑ 9% ↑ 52%)

Velpatasvir AUC: ↑ 93% (↑ 58% ↑ 136%)

Velpatasvir C

: ↑ 29% (↑ 7% ↑ 56%)

Voxilaprevir AUC: ↑ 331% (↑ 276%

↑ 393%)

Voxilaprevir C

: ↑ 342% (↑ 265%

↑ 435%)

*Nedostatek farmakokinetických

interakcí v rozmezí 70-143% .

Účinek na expozici atazanaviru a

ritonaviru nebyl studován.

Předpokládá se:

↔ Atazanavir

↔ Ritonavir

Mechanizmus interakce mezi

kombinacemi atazanavir/ritonavir a

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

spočívá v inhibici OATP1B, Pgp a

CYP3A.

U souběžného podávání

atazanaviru s přípravky

obsahujícími voxilaprevir lze

očekávat zvýšené koncentrace

voxilapreviru. Souběžné

podávání atazanaviru s režimy

obsahujícími voxilaprevir se

nedoporučuje.

Glekaprevir 300 mg/

pibrentasvir 120 mg jednou

denně

(atazanavir 300 mg / ritonavir

100 mg jednou denně*)

Glekaprevir AUC: ↑ 553% (↑ 424%

↑ 714%)

Glekaprevir C

: ↑ 306% (↑ 215%

↑ 423%)

Glekaprevir C

: ↑ 1330% (↑ 885%

↑ 1970%)

Pibrentasvir AUC: ↑ 64% (↑ 48% ↑ 82%)

Pibrentasvir C

: ↑ 29% (↑ 15% ↑ 45%)

Pibrentasvir C

: ↑ 129% (↑ 95% ↑ 168%)

* Je popsán účinek atazanaviru a

ritonaviru na první dávku glekapreviru

a pibrentasviru.

Souběžné podávání atazanaviru s

glekaprevirem/pibrentasvirem je

kontraindikováno z důvodu

možného rizika zvýšení hladin

ALT spojených s významným

zvýšením plazmatických

koncentrací glekapreviru a

pibrentasviru (viz bod 4.3).

ANTIRETROVIROTIKA

Inhibitory proteázy:

Souběžné podávání atazanaviru s ritonavirem a jinými inhibitory proteázy nebylo studováno, ale dá

se očekávat, že zvyšuje expozici vůči jiným inhibitorům proteáz. Tudíž se takové souběžné podávání nedoporučuje.

Ritonavir 100 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg 1x denně).

Studie provedeny u HIV-

infikovaných pacientů.

Atazanavir AUC: ↑ 250% (↑ 144%

↑ 403%)*

Atazanavir C

: ↑ 120% (↑ 56%

↑ 211%)*

Atazanavir C

: ↑ 713% (↑ 359%

↑ 1339%)*

* V kombinované analýze, atazanavir 300

mg a ritonavir 100 mg (n=33) byl

srovnáván s atazanavirem 400 mg bez

ritonaviru (n=28).

Mechanizmus interakce mezi atazanavirem

a ritonavirem je inhibice CYP3A4.

Ritonavir 100 mg 1x denně se

používá k potencování (jako

"booster") farmakokinetiky

atazanaviru.

Indinavir

Účinek indinaviru je spojený s nepřímou

(nekonjugovanou) hyperbilirubinemií v

důsledku inhibice UGT.

Souběžné podávání atazanaviru a

indinaviru se nedoporučuje (viz bod

4.4).

Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)

Lamivudin 150 mg 2x denně +

zidovudin 300 mg 2x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně)

Nebyl pozorován žádný významný vliv na

koncentrace lamivudinu a zidovudinu.

Na základě těchto údajů a také

proto, že u ritonaviru se

nepředpokládá signifikantní vliv na

farmakokinetiku NRTIs, by

souběžné podávání atazanaviru s

těmito přípravky nemělo významně

změnit expozici souběžně

podávaných léčivých přípravků.

Abakavir

Nepředpokládá se, že by souběžné

podávání abakaviru a atazanaviru

signifikantně měnilo expozici abakaviru.

Didanosin (pufrované tablety)

200 mg/stavudin 40 mg, oba v

jednorázové dávce

(atazanavir 400 mg jednorázová

dávka)

Atazanavir, současné podání s ddI+d4T

(nalačno)

Atazanavir AUC ↓ 87% (↓ 92% ↓ 79%)

Atazanavir C

↓ 89% (↓ 94% ↓ 82%)

Atazanavir C

↓ 84% (↓ 90% ↓ 73%)

atazanavir, podaný 1 hod. po ddI+d4T

(nalačno)

Atazanavir AUC ↔ 3% (↓ 36% ↑ 67%)

Atazanavir C

↑ 12% (↓ 33% ↑ 18%)

Atazanavir C

↔ 3% (↓ 39% ↑ 73%)

Koncentrace atazanaviru byly velmi

sníženy, když byl podáván souběžně s

didanosinem (pufrované tablety) a

stavudinem. Mechanizmem interakce je

snížená rozpustnost atazanaviru při

zvýšeném pH vzhledem k přítomnosti

antacid v pufrovaných tabletách

didanosinu.

Nebyl pozorován žádný významný vliv na

koncentrace didanosinu a stavudinu.

Didanosin má být podán nalačno 2

hodiny po podání atazanaviru, který

se podává s jídlem. Neočekává se,

že by souběžné podávání stavudinu

s atazanavirem signifikantně měnilo

expozici stavudinu.

Didanosin (gastrorezistentní

potahované tablety) 400 mg

jednorázová dávka

(atazanavir 300 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně)

Didanosin (s jídlem)

Didanosin AUC ↓ 34% (↓ 41% ↓ 27%)

Didanosin C

↓ 38% (↓ 48% ↓ 26%)

Didanosin C

↑ 25% (↓ 8% ↑ 69%)

Nebyl pozorován žádný významný vliv na

koncentrace atazanaviru, když byl podáván

s gastrorezistentním didanosinem, ale

podání s jídlem snížilo koncentrace

didanosinu.

Tenofovir-disoproxil-fumarát

300 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně).

300 mg tenofovir-disoproxil-

fumarátu odpovídá

245 mg tenofovir-disoproxilu.

Studie prováděná u pacientů

infikovaných HIV

Atazanavir AUC ↓ 22% (↓ 35% ↓ 6%)*

Atazanavir C

↓ 16% (↓ 30% ↔ 0%)*

Atazanavir C

↓ 23% (↓ 43% ↑ 2%)*

*V kombinované analýze z několika

klinických studií, atazanavir/ritonavir

300/100 mg podávaný souběžně s

tenofovir-disoproxil-fumarátem 300 mg

(n=39) byl srovnáván s

atazanavirem/ritonavirem 300/100 mg

(n=33).

Účinnost atazanavir/ritonavir v kombinaci

s tenofovir-disoproxil-fumarátem u již

dříve léčených pacientů byla

demonstrována v klinické studii 045 a u

dosud neléčených pacientů v klinické

studii 138 (viz body 4.8 a 5.1).

Mechanizmus interakce mezi atazanavirem

a tenofovir-disoproxil-fumarátem není

známý.

Při souběžném podávání s

tenofovir-disoproxil-fumarátem, se

doporučuje podávat atazanavir v

dávce 300 mg společně s

ritonavirem v dávce 100 mg a

tenofovir-disoproxil-fumarátem v

dávce 300 mg (vše v jediné dávce s

jídlem).

Tenofovir-disoproxil-fumarát

300 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně).

300 mg tenofovir-disoproxil-

fumarátu odpovídá

245 mg tenofovir-disoproxilu.

Tenofovir-disoproxil-fumarát AUC ↑ 37%

(↑ 30% ↑ 45%)

Tenofovir-disoproxil-fumarát C

↑ 34%

(↑ 20% ↑ 51%)

Tenofovir-disoproxil-fumarát C

↑ 29%

(↑ 21% ↑ 36%)

Pacienti mají být pečlivě

monitorováni pro nežádoucí účinky

spojené s tenofovir-disoproxil-

fumarátem, včetně renálních

poruch.

Nenukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)

Efavirenz 600 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně)

Atazanavir (pm): vše podáno s jídlem

Atazanavir AUC ↔ 0%(↓ 9% ↑ 10%)*

Atazanavir C

↑ 17%(↑ 8% ↑ 27%)*

Atazanavir C

↓ 42%(↓ 51% ↓ 31%)*

Souběžné podávání efavirenzu a

atazanaviru se nedoporučuje (viz

bod 4.4).

Efavirenz 600 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně s

ritonavirem 200 mg 1x denně)

Atazanavir (pm): vše podáno s jídlem

Atazanavir AUC ↔ 6% (↓ 10%

↑ 26%)*/**

Atazanavir C

↔ 9% (↓ 5% ↑ 26%)*/**

Atazanavir C

↔ 12% (↓ 16%

↑ 49%)*/**

* v porovnání s kombinací atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně večer

bez efavirenzu. Tento pokles v C

atazanaviru by mohl negativně ovlivnit

účinnost atazanaviru. Mechanizmus

interakce efavirenz/atazanavir spočívá v

indukci CYP3A4.

** na základě historického porovnáni

Nevirapin 200 mg 2x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně)

Studie provedená u pacientů

infikovaných HIV

Nevirapin AUC ↑ 26% (↑ 17% ↑ 36%)

Nevirapin C

↑ 21% (↑ 11% ↑ 32%)

Nevirapin C

↑ 35% (↑ 25% ↑ 47%)

Atazanavir AUC ↓ 19% (↓ 35% ↑ 2%)*

Atazanavir C

↔ 2% (↓ 15% ↑ 24%)*

Atazanavir C

↓ 59% (↓ 73% ↓ 40%)*

* v porovnání s kombinací atazanavir

300 mg s ritonavirem 100 mg bez

nevirapinu. Tento pokles v C

atazanaviru by mohl negativně ovlivnit

účinnost atazanaviru. Mechanizmus

interakce nevirapin/atazanavir spočívá v

indukci CYP3A4.

Souběžné podávání nevirapinu a

atazanaviru se nedoporučuje (viz

bod 4.4).

Inhibitory integrázy

Raltegravir 400 mg 2x denně

(atazanavir/ritonavir)

Raltegravir AUC ↑ 41%

Raltegravir C

↑ 24%

Raltegravir C

12hr

↑ 77%

Mechanizmus spočívá v inhibici UGT1A1.

Úprava dávky raltegraviru není

potřebná.

Inhibitory proteázy HCV

Boceprevir 800 mg 3x denně

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg 1x denně)

boceprevir AUC ↔ 5%

boceprevir C

↔ 7%

boceprevir C

↔ 18%

atazanavir AUC ↓ 35%

atazanavir C

↓ 25%

atazanavir C

↓ 49%

ritonavir AUC ↓ 36%

ritonavir C

↓ 27%

ritonavir C

↓ 45%

Souběžné podávání

atazanaviru/ritonaviru s

boceprevirem vede k nižší expozici

atazanaviru, což může být spojeno

se sníženou účinností a ztrátou

kontroly HIV. Pokud je to nutné,

lze takové souběžné podávání

zvážit případ od případu u pacientů

se sníženou virovou náloží a s HIV

kmenem, u kterého není žádné

podezření na rezistenci k HIV

léčebnému režimu. Zvýšené

klinické a laboratorní monitorování

suprese HIV je pak na místě.

ANTIBIOTIKA

Klarithromycin 500 mg 2x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně)

Klarithromycin AUC ↑ 94% (↑ 75%

↑ 116%)

Klarithromycin C

↑ 50% (↑ 32%

↑ 71%)

Klarithromycin C

↑ 160% (↑ 135%

↑ 188%)

14-OH klarithromycin

14-OH klarithromycin AUC ↓ 70%

(↓ 74% ↓ 66%)

14-OH klarithromycin C

↓ 72% (↓ 76%

↓ 67%)

14-OH klarithromycin C

↓ 62% (↓ 66%

↓ 58%)

Atazanavir AUC ↑ 28% (↑ 16% ↑ 43%)

Atazanavir C

↔ 6% (↓ 7% ↑ 20%)

Atazanavir C

↑ 91% (↑ 66% ↑ 121%)

Snížení dávky klarithromycinu může vést

k subterapeutickým koncentracím 14-OH

klarithromycinu. Mechanizmus interakce

klarithromycin/atazanavir spočívá v

inhibici CYP3A4.

Nelze dát žádná doporučení týkající

se redukce dávky; je proto třeba

opatrnosti při souběžném podávání

přípravku atazanaviru a

klarithromycinu.

ANTIMYKOTIKA

Ketokonazol 200 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně)

Nebyl pozorován žádný významný vliv na

koncentrace atazanaviru.

Ketokonazol a itrakonazol mají být

použity s opatrností s atazanavirem

a ritonavirem, vysoké dávky

ketokonazolu a itrakonazolu

(>200 mg/den) nejsou doporučeny.

Itrakonazol

Itrakonazol, stejně jako ketokonazol, je

silným inhibitorem stejně jako substrátem

CYP3A4.

Na základě dat získaných s jinými

potencovanými PI a ketokonazolem, kdy

hodnota AUC ketokonazolu vykázala

3násobné zvýšení, se předpokládá, že

atazanavir/ritonavir bude zvyšovat

koncentrace ketokonazolu nebo

itrakonazolu.

Vorikonazol 200 mg 2x denně

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg 1x denně)

Pacienti s alespoň jednou funkční

alelou CYP2C19

Vorikonazol AUC ↓ 33% (↓ 42% ↓ 22%)

Vorikonazol C

↓ 10% (↓ 22% ↓ 4%)

Vorikonazol C

↓ 39% (↓ 49% ↓ 28%)

Atazanavir AUC ↓ 12% (↓ 18% ↓ 5%)

Atazanavir C

↓ 13% (↓ 20% ↓ 4%)

Atazanavir C

↓ 20 % (↓ 28 % ↓ 10%)

Ritonavir AUC ↓ 12% (↓ 17% ↓ 7%)

Ritonavir C

↓ 9% (↓ 17% ↔ 0%)

Ritonavir C

↓ 25% (↓ 35% ↓ 14%)

U většiny pacientů s alespoň jednou

funkční alelou CYP2C19 lze očekávat

snížení expozice jak vorikonazolu, tak

atazanaviru.

Souběžné podávání vorikonazolu a

atazanaviru s ritonavirem se

nedoporučuje, ledaže by u pacienta

zhodnocení poměru benefit/riziko

odůvodnilo použití vorikonazolu

(viz bod 4.4).

Pokud je vyžadována léčba

vorikonazolem, má být pokud

možno provedeno vyšetření

CYP2C19 genotypu pacienta.

Pokud se nelze kombinaci vyhnout,

doporučují se tedy podle CYP2C19

genotypu následující postupy:

- u pacientů s alespoň jednou

funkční alelou CYP2C19 se

doporučuje pečlivé sledování s

ohledem na možnou sníženou

účinnost jak vorikonazolu (klinické

příznaky), tak atazanaviru

(virologická odpověď).

- u pacientů bez funkční alely

CYP2C19 se doporučuje pečlivé

klinické i laboratorní sledování

možných nežádoucích účinků

souvisejících s vorikonazolem.

Pokud není vyšetření genotypu

možné, je třeba provádět kompletní

sledování bezpečnosti a účinnosti.

Vorikonazol 50 mg 2x denně

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg 1x denně)

Pacienti bez funkční alely

CYP2C19

Vorikonazol AUC ↑ 561% (↑ 451%

↑ 699%)

Vorikonazol C

↑ 438% (↑ 355%

↑ 539%)

Vorikonazol C

↑ 765% (↑ 571%

↑ 1,020%)

Atazanavir AUC ↓ 20% (↓ 35% ↓ 3%)

Atazanavir C

↓ 19% (↓ 34% ↔ 0,2%)

Atazanavir C

↓ 31 % (↓ 46 % ↓ 13%)

Ritonavir AUC ↓ 11% (↓ 20% ↓ 1%)

Ritonavir C

↓ 11% (↓ 24% ↑ 4%)

Ritonavir C

↓ 19% (↓ 35% ↑ 1%)

U malého počtu pacientů bez funkční alely

CYP2C19 lze očekávat významně

zvýšenou expozici vorikonazolu.

Flukonazol 200 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg a ritonavir 100

mg 1x denně)

Koncentrace atazanaviru a flukonazolu

nebyly významně modifikovány, když byl

atazanavir/ritonavir podáván souběžně s

flukonazolem.

Není potřebná žádná úprava dávky

při podání flukonazolu a

atazanaviru.

ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY

Rifabutin 150 mg dvakrát týdně

(atazanavir 300 mg a ritonavir

100 mg jednou denně)

Rifabutin AUC ↑ 48% (↑ 19% ↑ 84%)**

Rifabutin C

↑ 149% (↑ 103%

↑ 206%)**

Rifabutin C

↑ 40% (↑ 5% ↑ 87%)**

25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↑ 990%

(↑ 714% ↑ 1361%)**

25-O-desacetyl-rifabutin C

↑ 677%

(↑ 513% ↑ 883%)**

25-O-desacetyl-rifabutin C

↑ 1045%

(↑ 715% ↑ 1510%)**

** v porovnání se samotným rifabutinem v

dávce 150 mg jednou denně. Hodnota

AUC celkového rifabutinu a 25-O-

desacetyl-rifabutinu ↑ 119% (↑ 78%

↑ 169%).

V předchozích studiích nebyla

farmakokinetika atazanaviru rifabutinem

pozměněna.

Když je rifabutin podáván s

atazanavirem, doporučená dávka

rifabutinu je 150 mg 3krát týdně v

určené dny (například pondělí-

středa-pátek). Kvůli očekávanému

zvýšení expozice rifabutinu je

potřebné zvýšené monitorování

nežádoucích účinků spojených s

rifabutinem včetně neutropenie a

uveitidy. Další snížení dávky

rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně

ve stanovené dny se doporučuje u

pacientů, kteří netolerují dávku

150 mg 3x týdně. Musí se

pamatovat na to, že dávka 150 mg

dvakrát týdně nemusí zabezpečit

optimální expozici rifabutinu, a

může tak vést k riziku rezistence na

rifamycin a k selhání léčby. Dávku

atazanaviru není třeba upravovat.

Rifampicin

Rifampicin je silný induktor CYP3A4,

který způsobuje 72% snížení hodnoty

AUC atazanaviru, což může vést k

virologickému selhání a vzniku rezistence.

Během pokusů překonat sníženou expozici

zvýšením dávky atazanaviru nebo jiných

inhibitorů proteázy s ritonavirem se zjistila

vysoká četnost jaterních nežádoucích

účinků.

Kombinace rifampicinu a

atazanaviru je kontraindikována

(viz bod 4.3).

ANTIPSYCHOTIKA

Kvetiapin

Vzhledem k inhibici CYP3A4

atazanavirem lze očekávat zvýšené

koncentrace kvetiapinu.

Souběžné podávání kvetiapinu s

atazanavirem je kontraindikováno,

protože může dojít ke zvýšení

toxicity v souvislosti s kvetiapinem.

Zvýšené plazmatické koncentrace

kvetiapinu mohou vést ke kómatu

(viz bod 4.3).

Lurasidon

Předpokládá se, že atazanavir zvýší

plazmatické hladiny lurasidonu v důsledku

inhibice CYP3A4.

Souběžné podávání lurasidonu s

atazanavirem je kontraindikováno,

protože může dojít ke zvýšení

toxicity v souvislosti s lurasidonem

(viz bod 4.3).

ANTACIDA

Antagonisté H

2

-receptorů

Bez tenofovir-disoproxilu

Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 300/100 mg jednou denně u pacientů

infikovaných HIV

U pacientů, kteří neužívají

tenofovir- disoproxil,

se má

atazanavir 300 mg a ritonavir

100 mg podávat s antagonisty H

receptorů, nepřevyšujícími dávku

odpovídající 20 mg famotidinu 2x

denně. Jestliže je zapotřebí vyšší

dávky antagonistů H

-receptorů

(např. famotidin 40 mg 2x denně

nebo ekvivalent), lze zvážit zvýšení

dávky atazanaviru/ritonaviru ze

300/100 mg na 400/100 mg.

Famotidin 20 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↓ 18% (↓ 25% ↑ 1%)

Atazanavir C

↓ 20% (↓ 32% ↓ 7%)

Atazanavir C

↔ 1% (↓ 16% ↑ 18%)

Famotidin 40 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↓ 23% (↓ 32% ↓ 14%)

Atazanavir C

↓ 23% (↓ 33% ↓ 12%)

Atazanavir C

↓ 20% (↓ 31% ↓ 8%)

Atazanavir/ritonavir ve zvýšené dávce 400/100 mg 1x denně u zdravých

dobrovolníků.

Famotidin 40 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↔ 3% (↓ 14% ↑ 22%)

Atazanavir C

↔ 2% (↓ 13% ↑ 8%)

Atazanavir C

↓ 14% (↓ 32% ↑ 8%)

S tenofovir-disoproxil-fumarátem 300 mg 1x denně (ekvivalent 245 mg tenofovir-disoproxilu)

Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 300/100 mg jednou denně u pacientů

infikovaných HIV

U pacientů, kteří užívají

tenofovir-disoproxil,

pokud se

Famotidin 20 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↓ 21% (↓ 34% ↓ 4%)*

Atazanavir C

↓ 21% (↓ 36% ↓ 4%)*

Atazanavir C

↓ 19% (↓ 37% ↑ 5%)*

podává souběžně atazanavir a

ritonavir s tenofovir-disoproxilem a

antagonisty H

-receptorů , se

doporučuje zvýšení dávky

atazanaviru na 400 mg spolu se 100

mg ritonaviru. Ekvivalent dávky 40

mg famotidinu dvakrát denně nemá

být překročen.

Famotidin 40 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↓ 24% (↓ 36% ↓ 11*%)*

Atazanavir C

↓ 23% (↓ 36% ↓ 8%)*

Atazanavir C

↓ 25% (↓ 47% ↑ 7%)*

Atazanavir/ritonavir ve zvýšené 400/100 mg jednou denně u pacientů

infikovaných HIV

Famotidin 20 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↑ 18% (↑ 6,5% ↑ 30%)*

Atazanavir C

↑ 18% (↑ 6,7% ↑ 31%)*

Atazanavir C

↑ 24 % (↑ 10% ↑ 39%)*

Famotidin 40 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↔ 2,3% (↓ 13% ↑ 10%)*

Atazanavir C

↔ 5% (↓ 17% ↑ 8,4%)*

Atazanavir C

↔ 1,3% (↓ 10% ↑ 15)*

* v porovnání s atazanavirem 300 mg

jednou denně a ritonavirem 100 mg jednou

denně a s tenofovir-disoproxil-fumarátem

300 mg jako jednorázovou dávkou s

jídlem. V porovnání s atazanavirem

300 mg a ritonavirem 100 mg

bez

tenofovir-disoproxilu

, se předpokládá, že

koncentrace atazanaviru se navíc sníží asi

o 20 %.

Mechanizmus interakce spočívá ve snížené

rozpustnosti atazanaviru, jelikož

intragastrické pH je vyšší v důsledku

působení H

-blokátorů.

Inhibitory protonové pumpy

Omeprazol 40 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně)

Atazanavir (dopoledne): 2 hodiny po

omeprazolu

Atazanavir AUC ↓ 61% (↓ 65% ↓ 55%)

Atazanavir C

↓ 66% (↓ 62% ↓ 49%)

Atazanavir C

↓ 65% (↓ 71% ↓ 59%)

Souběžné podávání atazanaviru s

ritonavirem a inhibitory protonové

pumpy se nedoporučuje. Pokud je

kombinace shledána

nevyhnutelnou, doporučuje se

pečlivé klinické monitorování v

kombinaci se zvýšením dávky

atazanaviru na 400 mg se 100 mg

ritonaviru; dávky inhibitorů

protonové pumpy srovnatelné s

dávkou omeprazolu 20 mg nemají

být překročeny (viz bod 4.4).

Omeprazol 20 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně)

Atazanavir (dopoledne): 1 hodinu po

omeprazolu

Atazanavir AUC ↓ 30% (↓ 43% ↓ 14%)*

Atazanavir C

↓ 31% (↓ 42% ↓ 17%)*

Atazanavir C

↓ 31% (↓ 46% ↓ 12%)*

* ve srovnání s atazanavirem 300 mg 1x

denně a ritonavirem 100 mg 1x denně.

Snížení hodnot AUC, C

nebylo

zmírněno, když byla zvýšená dávka

atazanaviru/ritonaviru (400/100 mg jednou

denně) časově oddělena od omeprazolu o

12 hodin. Ačkoliv to nebylo studováno,

podobné výsledky se dají očekávat u

jiných inhibitorů protonové pumpy. Tento

pokles v expozici atazanaviru může mít

negativní vliv na účinnost atazanaviru.

Mechanizmus interakce spočívá ve snížené

rozpustnosti atazanaviru, jelikož intra-

gastrické pH je zvýšeno působením

inhibitorů protonové pumpy.

Antacida

Antacida a pufrované léčivé

přípravky

Snížené plazmatické koncentrace

atazanaviru mohou být důsledkem

zvýšeného pH v žaludku, pokud se

antacida, včetně pufrovaných léčivých

přípravků, podávají s atazanavirem.

Atazanavir se má podávat 2 hodiny

před nebo 1 hodinu po podání

antacid nebo pufrovaných léčivých

přípravků.

ANTAGONISTA ALPHA 1-ADRENORECEPTORU

Alfuzosin

Možnost zvýšených koncentrací

alfuzosinu může způsobit hypotenzi.

Mechanizmem interakce je inhibice

CYP3A4 atazanavirem a/nebo ritonavirem

Souběžné podávání alfuzosinu s

atazanavirem je kontraindikováno

(viz bod 4.3).

ANTIKOAGULANCIA

Warfarin

Souběžné podávání atazanaviru může

způsobit zvýšení nebo snížení koncentrací

warfarinu.

V průběhu léčby atazanavirem se

doporučuje pečlivé sledování

International Normalised Ratio

(INR), zejména při zahájení léčby.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin

Atazanavir může zvýšit hladiny

karbamazepinu v plazmě v důsledku

inhibice CYP3A4.

Vzhledem k indukčnímu účinku

karbamazepinu nelze vyloučit snížení

expozice atazanaviru.

Karbamazepin v kombinaci s

atazanavirem se musí užívat s

opatrností. Pokud je třeba,

doporučuje se monitorovat

koncentrace karbamazepinu v séru

a podle toho upravit dávku. Má se

provádět pečlivé sledování

virologické odpovědi pacienta.

Fenytoin, fenobarbital

Ritonavir může snížit plazmatické hladiny

fenytoinu a/nebo fenobarbitalu v důsledku

indukce CYP2C9 a CYP2C19.

Vzhledem k indukčnímu účinku

fenytoinu/fenobarbitalu nelze vyloučit

snížení expozice atazanaviru.

Fenobarbital a fenytoin v

kombinaci s atazanavirem a

ritonavirem je třeba užívat s

opatrností.

Pokud se atazanavir s ritonavirem

podává souběžně buď s fenytoinem

nebo s fenobarbitalem, může být

potřeba upravit dávku fenytoinu

nebo fenobarbitalu.

Má se provádět pečlivé sledování

virologické odpovědi pacienta.

Lamotrigin

Souběžné podávání lamotriginu a

atazanaviru s ritonavirem může snížit

plazmatické koncentrace lamotriginu v

důsledku indukce UGT1A4.

Lamotrigin v kombinaci s

atazanavirem a ritonavirem se má

užívat s opatrností.

Pokud je třeba, doporučuje se

sledovat koncentrace lamotriginu a

podle toho upravit dávku.

CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA

Cytostatika

Irinotekan

Atazanavir inhibuje UGT a může

interferovat s metabolizmem irinotekanu,

což vede ke zvýšené toxicitě irinotekanu.

Pokud je atazanavir podáván

souběžně s irinotekanem, pacienti

mají být pečlivě monitorováni kvůli

nežádoucím účinkům irinotekanu.

Imunosupresiva

Cyklosporin

Takrolimus

Sirolimus

Koncentrace těchto imunosupresiv může

být zvýšena, když jsou podávány souběžně

s atazanavirem, a to v důsledku inhibice

CYP3A4.

U těchto léčivých přípravků se

doporučuje častější sledování jejich

terapeutických koncentrací, dokud

nedojde ke stabilizaci

plazmatických hladin.

KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY

Antiarytmika

Amiodaron

Systémově podaný lidokain

Chinidin

Koncentrace těchto antiarytmik mohou být

zvýšeny při souběžném podávání s

atazanavirem. Mechanizmus interakce

amiodaronu nebo systémově podaného

lidokainu s atazanavirem spočívá v

inhibici CYP3A. Chinidin má úzké

terapeutické okno a je kontraindikován

kvůli potenciální inhibici CYP3A

atazanavirem.

Je potřeba opatrnosti a pokud je to

možné, doporučuje se sledovat

terapeutické koncentrace. Souběžné

užívání chinidinu je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Blokátory kalciových kanálů

Bepridil

Atazanavir se nemá užívat v kombinaci s

léčivými přípravky, které jsou substráty

CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno.

Souběžné podávání s bepridilem je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Diltiazem 180 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně)

Diltiazem AUC ↑ 125% (↑ 109% ↑ 141%)

Diltiazem C

↑ 98% (↑ 78% ↑ 119%)

Diltiazem C

↑ 142% (↑ 114% ↑ 173%)

Desacetyl-diltiazem AUC ↑ 165%

(↑ 145% ↑ 187%)

Desacetyl-diltiazem C

↑ 172% (↑ 144%

↑ 203%)

Desacetyl-diltiazem C

↑ 121% (↑ 102%

↑ 142%)

Nebyl pozorován žádný významný vliv na

koncentrace atazanaviru. Ve srovnání s

podáním samotného atazanaviru došlo

k prodloužení maximálního PR intervalu.

Souběžné podávání diltiazemu a

atazanaviru s ritonavirem nebylo

studováno. Mechanizmus interakce

diltiazem/atazanavirem spočívá v inhibici

CYP3A4.

Počáteční dávku diltiazemu se

doporučuje snížit o 50% s

následnou titrací dle potřeby a

monitorováním EKG.

Verapamil

Sérové koncentrace verapamilu mohou být

zvýšeny při podávání atazanaviru v

důsledku inhibice CYP3A4.

Opatrnost je potřebná při

souběžném podávání verapamilu a

atazanaviru.

KORTIKOSTEROIDY

Intranazální flutikason-

propionát 50 µg 4x denně po

dobu 7 dní

(ritonavir 100 mg tobolky 2x

denně)

Plazmatické hladiny flutikason-

propionátu se výrazně zvýšily, zatímco

vlastní hladiny kortizolu byly sníženy

zhruba o 86% (90% interval spolehlivosti

82-89%). Výraznější účinky lze očekávat

při inhalaci flutikason-propionátu.

Systémové účinky kortikosteroidů včetně

Cushingova syndromu a suprese nadledvin

byly zaznamenány u pacientů, kteří

dostávali ritonavir a inhalovali, nebo jim

byl intranazálně aplikován flutikason-

propionát; toto se může vyskytnout i u

jiných kortikoisteroidů metabolizovaných

cestou P450 3A jako např. budesonid.

Účinky vysoké systémové expozice

flutikasonu na plazmatické hladiny

ritonaviru jsou zatím neznámé.

Mechanizmus interakce spočívá v inhibici

CYP3A4.

Souběžné podávání atazanaviru s

ritonavirem a těmito

glukokortikoidy se nedoporučuje,

pokud možný přínos léčby

nepřeváží rizika účinků

systémových kortikoidů (viz bod

4.4). Má se zvážit snížení dávky

glukokortikoidů spolu s pečlivým

monitorováním lokálních a

systémových účinků nebo přechod

na glukokortikoid, který není

substrátem CYP3A4 (např.

beklometason). Navíc v případě

vysazení glukokortikoidů může být

potřeba progresivního snižování

dávky po delší dobu.

EREKTILNÍ DYSFUNKCE

Inhibitory PDE5

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sildenafil, tadalafil a vardenafil jsou

metabolizovány CYP3A4. Souběžné

podávání s atazanavirem může vést ke

zvýšeným koncentracím inhibitorů PDE5 a

ke zvýšení nežádoucích účinků PDE5

včetně hypotenze, změn zraku a priapismu.

Mechanizmus této interakce je inhibice

CYP3A4.

Pacienty je třeba na tyto možné

nežádoucí účinky upozornit, pokud

užívají inhibitory PDE5 s

atazanavirem kvůli poruchám

erekce (viz bod 4.4).

Viz také bod PLICNÍ

ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE v

této tabulce ohledně dalších

informací týkajících se souběžného

podávání atazanaviru se

sildenafilem.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

Třezalka tečkovaná (Hypericum

perforatum)

Souběžné užívání třezalky tečkované a

atazanaviru může vést k výraznému

snížení plazmatických hladin atazanaviru.

Tento účinek může být způsoben indukcí

CYP3A4. Je zde riziko ztráty léčebného

efektu a vzniku rezistence (viz bod 4.3).

Souběžné podávání atazanaviru s

přípravky obsahujícími třezalku

tečkovanou je kontraindikováno.

HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

Ethinylestradiol 25 μg +

norgestimát

(atazanavir 300 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně)

Ethinylestradiol AUC ↓ 19% (↓ 25%

↓ 13%)

Ethinylestradiol C

↓ 16% (↓ 26% ↓ 5%)

Ethinylestradiol C

↓ 37% (↓ 45%

↓ 29%)

Norgestimát AUC ↑ 85% (↑ 67% ↑ 105%)

Norgestimát C

↑ 68% (↑ 51% ↑ 88%)

Norgestimát C

↑ 102% (↑ 77% ↑ 131%)

Zatímco samostatným podáváním

atazanaviru byla koncentrace

ethinylestradiolu zvýšena díky jeho

inhibičnímu efektu na UGT a CYP3A4,

výsledným efektem podávání

atazanaviru/ritonaviru bylo snížení hladin

ethinylestradiolu díky indukčnímu efektu

ritonaviru.

Zvýšená expozice progestinu může vést k

souvisejícím nežádoucím účinkům (např.

inzulinové rezistenci, dyslipidemii, akné a

špinění), a tím k možnému ovlivnění

kompliance.

Pokud se perorální antikoncepce

podává s atazanavirem/ritonavirem,

doporučuje se, aby perorální

antikoncepce obsahovala nejméně

30 μg ethinylestradiolu a aby byla

pacientka upozorněna na přísné

dodržování tohoto dávkovacího

režimu. Souběžné podávání

atazanaviru/ritonaviru a další

hormonální antikoncepce nebo

perorální antikoncepce obsahující

progestogeny kromě norgestimátu

nebylo studováno, proto je třeba se

tomu vyvarovat. Doporučuje se

vhodná alternativní antikoncepční

metoda.

Ethinylestradiol 35 µg +

norethisteron

(atazanavir 400 mg 1 x denně)

Ethinylestradiol AUC ↑ 48% (↑ 31%

↑ 68%)

Ethinylestradiol C

↑ 15% (↓ 1% ↑ 32%)

Ethinylestradiol C

↑ 91% (↑ 57%

↑ 133%)

Norethisteron AUC ↑ 110% (↑ 68%

↑ 162%)

Norethisteron C

↑ 67% (↑ 42% ↑ 196%)

Norethisteron C

↑ 262% (↑ 157%

↑ 409%)

Zvýšená expozice progestinu může vést k

souvisejícím nežádoucím účinkům (např.

inzulinové rezistenci, dyslipidemii, akné a

špinění), a tím k možnému ovlivnění

kompliance.

HYPOLIPIDEMIKA

Inhibitory reduktázy HMG-CoA

Simvastatin

Lovastatin

Simvastatin a lovastatin jsou z hlediska

jejich metabolizmu vysoce závislé na

CYP3A4 a souběžné podávání s

atazanavirem může mít za následek

zvýšení koncentrací.

Souběžné podávání simvastatinu

nebo lovastatinu a atazanaviru je

kontraindikováno kvůli zvýšenému

riziku myopatie včetně

rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

Atorvastatin

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se

může zvýšit při podání atorvastatinu, který

je také metabolizován CYP3A4.

Souběžné podávání atorvastatinu a

atazanaviru se nedoporučuje. Pokud

je užití atorvastatinu nezbytně

nutné, lze při pečlivém sledování

bezpečnosti podat nejnižší možnou

dávku atorvastatinu (viz bod 4.4).

Pravastatin

Fluvastatin

Ačkoli to nebylo studováno, při

souběžném podávání inhibitorů proteázy

jsou možné zvýšené expozice pravastatinu

nebo fluvastatinu. Pravastatin není

metabolizován CYP3A4. Fluvastatin je

částečně metabolizován CYP2C9.

Je nutné dbát zvýšené opatrnosti.

INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ

Salmeterol

Souběžné podávání s atazanavirem může

způsobit zvýšené koncentrace salmeterolu

a zvýšit nežádoucí účinky spojené s

používáním salmeterolu.

Mechanizmem interakce je inhibice

CYP3A4 atazanavirem a/nebo ritonavirem

Souběžné podávání salmeterolu s

atazanavirem se nedoporučuje (viz

bod 4.4).

OPIOIDY

Buprenorfin 1x denně, stabilní

udržovací dávka

(atazanavir 300 mg 1x denně s

ritonavirem 100 mg 1x denně)

Buprenorfin AUC ↑ 67%

Buprenorfin C

↑ 37%

Buprenorfin C

↑ 69%

Norbuprenorfin AUC ↑ 105%

Norbuprenorfin C

↑ 61%

Norbuprenorfin C

↑ 101%

Mechanizmem interakce je inhibice

CYP3A4 a UGT1A1.

Koncentrace atazanaviru (souběžně

podávaného s ritonavirem) nebyly

významně ovlivněny.

Souběžné podávání s atazanavirem

s ritonavirem si vyžaduje klinické

monitorování kvůli sedaci a

kognitivním účinkům. Může se

zvážit úprava dávky buprenorfinu.

Methadon, stabilní udržovací

dávka

(atazanavir 400 mg 1x denně)

Nebyl pozorován žádný významný vliv na

koncentrace methadonu. Vzhledem k

tomu, že se prokázalo, že nízké dávky

ritonaviru (100 mg dvakrát denně) nemají

žádný signifikantní vliv na koncentrace

methadonu, na základě těchto údajů se

nepředpokládá žádná interakce, je-li

methadon podáván souběžně s

atazanavirem.

Není potřeba úprava dávky, je-li

methadon podáván spolu s

atazanavirem.

PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE

Inhibitory PDE5

Sildenafil

Souběžné podávání s atazanavirem může

způsobit zvýšené koncentrace inhibitoru

PDE5 a zvýšit nežádoucí účinky spojené s

užíváním inhibitorů PDE5.

Mechanizmem interakce je inhibice

CYP3A4 atazanavirem a/nebo

ritonavirem.

Bezpečná a účinná dávka v

kombinaci s atazanavirem nebyla

pro sildenafil stanovena, pokud se

užívá k léčbě plicní arteriální

hypertenze. Sildenafil užívaný k

léčbě plicní arteriální hypertenze je

kontraindikován (viz bod 4.3).

SEDATIVA

Benzodiazepiny

Midazolam

Triazolam

Midazolam a triazolam se extenzivně

metabolizují pomocí CYP3A4. Souběžné

podávání s atazanavirem může vést k

významnému zvýšení koncentrace těchto

benzodiazepinů. Nebyly provedeny žádné

studie interakce souběžného podávání

atazanaviru a benzodiazepinů. Na základě

údajů o jiných inhibitorech CYP3A4 se

předpokládá výrazné zvýšení koncentrací

midazolamu, pokud je midazolam podáván

perorálně. Údaje získané ze souběžného

parenterálního podávání midazolamu a

jiných proteázových inhibitorů naznačují

možné 3-4násobné zvýšení plazmatických

hladin midazolamu.

Souběžné podávání atazanaviru s

triazolamem nebo s perorálně

podávaným midazolamem je

kontraindikováno (viz bod 4.3),

zatímco při souběžném podávání

atazanaviru a parenterálně

podávaného midazolamu je

potřebná opatrnost. Pokud je

atazanavir podáván souběžně s

parenterálně podávaným

midazolamem, má tomu tak být na

jednotkách intenzivní péče nebo

podobných odděleních, která

umožňují pečlivé klinické

monitorování a vhodný lékařský

zásah v případě respirační deprese

a/nebo prodloužené sedace. Má se

zvážit úprava dávky midazolamu,

zejména pokud se podává více než

jednorázová dávka midazolamu.

V případě vysazení ritonaviru z doporučeného režimu potencovaného atazanaviru (viz bod 4.4)

Platí stejná doporučení pro lékové interakce kromě následujících:

nedoporučuje se souběžné podávání s tenofovirem, boceprevirem, karbamazepinem,

fenytoinem, fenobarbitalem, inhibitory protonové pumpy a buprenorfinem.

nedoporučuje se souběžné podávání s famotidinem, ale pokud je třeba, má se atazanavir bez

ritonaviru podávat vždy 2 hodiny po podání famotidinu nebo 12 hodin před jeho podáním.

Jednotlivá dávka famotidinu nemá přesáhnout 20 mg, a celková denní dávka famotidinu nemá

přesáhnout 40 mg.

je třeba zvážit, že

souběžné podávání vorikonazolu a atazanaviru bez ritonaviru může ovlivňovat

koncentrace atazanaviru,

souběžné podávání flutikasonu a atazanaviru bez ritonaviru může zvýšit koncentraci

flutikasonu ve srovnání s podáním flutikasonu samostatně,

pokud je souběžně podávána perorální hormonální antikoncepce s atazanavirem bez

ritonaviru, doporučuje se, aby hormonální antikoncepce neobsahovala více než 30 µg

ethinylestradiolu,

není nutná žádná úprava dávky lamotriginu.

Pediatrická populace

Interakce byly studovány pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství)

nenaznačují žádné malformační účinky atazanaviru. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční

toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem v těhotenství lze zvážit

pouze tehdy, převyšuje-li předpokládaný prospěch potenciální riziko.

V klinické studii AI424-182 bylo podáváno 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru nebo 400 mg

atazanaviru se 100 mg ritonaviru v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem 41 těhotným ženám

během druhého a třetího trimestru. U 6 žen z 20 (30 %) s kombinací atazanavir/ritonavir 300/100 mg a

u 13 žen z 21 (62 %) s kombinací atazanavir/ritonavir 400/100 mg se vyskytla hyperbilirubinemie

stupně 3-4. Ve studii AI424-182 nebyly pozorovány žádné případy laktátové acidózy.

Studie hodnotila 40 kojenců, kteří dostávali antiretrovirovou profylaktickou léčbu (která nezahrnovala

atazanavir), a byli HIV-1 DNA negativní v době narození a/nebo během prvních 6 týdnů po porodu. U

3 kojenců z 20 (15 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací atazanavir/ritonavir

300/100 mg, a u 4 kojenců z 20 (20 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací

atazanavir/ritonavir 400/100 mg, došlo ke zvýšení celkového bilirubinu (stupeň 3-4). Nic

nenasvědčovalo výskytu patologického ikteru a 6 kojenců ze 40 v této studii podstoupilo maximálně

4denní fototerapii. Nebyly hlášeny žádné případy kernikteru u novorozenců.

Doporučené dávkování viz bod 4.2 a farmakokinetické údaje viz bod 5.2.

Není známo, zda podávání atazanaviru s ritonavirem těhotným ženám může exacerbovat

fyziologickou hyperbilirubinemii a vést až ke kernikteru novorozenců a kojenců. V období před

porodem je nutné zvážit častější sledování.

Kojení

V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru. Všeobecně platné pravidlo je: doporučit

ženám infikovaným HIV své děti nekojit, aby se zabránilo přenosu HIV na dítě.

Fertilita

V neklinické studii zaměřené na fertilitu a časný embryonální vývoj u potkanů pozměnil atazanavir

cyklus hárání (estrus) bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni o tom, že v průběhu léčby, jejíž součástí je atazanavir, byly hlášeny

závratě (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost atazanaviru v terapeutické kombinaci s jinými antiretrovirovými léky byla sledována u

1 806 dospělých pacientů, kteří dostávali atazanavir 400 mg jednou denně (1 151 pacientů, medián

trvání 52 týdnů a maximální doba trvání 152 týdnů) anebo atazanavir 300 mg se 100 mg ritonaviru

jednou denně (655 pacientů, medián trvání 96 týdnů a maximální doba trvání 108 týdnů).

Nežádoucí účinky byly shodné mezi pacienty, kteří dostávali atazanavir 400 mg jednou denně a těmi,

kteří dostávali atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg jednou denně, kromě ikteru a zvýšení hladin

celkového bilirubinu, častěji hlášených u kombinace atazanavir plus ritonavir.

Mezi pacienty, kteří dostávali atazanavir v dávce 400 mg jednou denně nebo atazanavir v dávce

300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, byly, bez ohledu na závažnost, nejčastěji hlášenými

nežádoucími účinky, u nichž se předpokládala aspoň možná souvislost s léčebným režimem,

obsahujícím atazanavir spolu s jedním nebo více NRTI: nauzea (20%), průjem (10%) a ikterus (13%).

Mezi pacienty dostávajícími atazanavir v dávce 300 mg se 100 mg ritonaviru frekvence ikteru byla

19%. Ve většině případů byl vznik ikteru hlášen v průběhu několika dnů až několika měsíců od

začátku léčby (viz bod 4.4).

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir v

kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní

observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a

kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných

HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir-

disoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání

léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Zhodnocení nežádoucích účinků atazanaviru vychází z bezpečnostních údajů z klinických studií a

postmarketingových zkušeností. Frekvence výskytu nežádoucích účinků, uvedených níže, je

definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině frekvence

jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému:

méně časté: hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy:

méně časté: úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti,

anorexie, zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy:

méně časté: deprese, dezorientace, úzkost, nespavost, poruchy

spánku, abnormální sny

Poruchy nervového systému:

časté: bolesti hlavy;

méně časté: periferní neuropatie, synkopa, amnézie, závratě,

somnolence, dysgeuzie

Poruchy oka:

časté: oční ikterus

Srdeční poruchy:

méně časté: torsades de pointes

vzácné: prodloužení QTc intervalu

, edémy, palpitace

Cévní poruchy:

méně časté: hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální

poruchy:

méně časté: dyspnoe

Gastrointestinální poruchy:

časté: zvracení, průjem, bolest břicha, nauzea, dyspepsie;

méně časté: pankreatitida, gastritida, abdominální distenze, aftózní

stomatitida, flatulence, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest:

časté: ikterus;

méně časté: hepatitida, cholelitiáza

, cholestáza

vzácné: hepatosplenomegalie, cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

časté: exantém;

méně časté: erythema multiforme

, toxické kožní exantémy

léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS)

angioedém

, urtikarie, alopecie, pruritus;

vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom

, vezikobulózní vyrážka,

ekzém, vazodilatace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a

pojivové tkáně:

méně časté: svalová atrofie, artralgie, myalgie;

vzácné: myopatie

Poruchy ledvin a močových cest:

méně časté: nefrolitiáza

, hematurie, proteinurie, polakisurie;

intersticiální nefritida, chronické onemocnění ledvin

vzácné: bolesti ledvin

Poruchy reprodukčního systému a

prsu:

méně časté: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace:

časté: únava;

méně časté: bolest na hrudi, malátnost, pyrexie, astenie;

vzácné: poruchy chůze

Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingého sledování, nicméně četnost byla stanovena ze

statistických výpočtů založených na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru v randomizovaných kontrolovaných a

jiných dostupných klinických studiích (n = 2321).

Pro bližší informace viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou

imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní

infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a

autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou

objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,

s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii

(CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvyšování tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v

krvi (viz bod 4.4).

Exantém a s ním spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují

během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při používání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme,

toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality

Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru s

jedním nebo více NRTI byly zvýšení celkového bilirubinu vyskytující se převážně jako zvýšení

nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87 % stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení celkového bilirubinu

3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % (6% 4.stupně). U 53 % z celkového počtu pacientů již

léčených atazanavirem v dávce 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně v mediánu

doby trvání 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených

pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po

medián doby trvání 96 týdnů, 48 % pacientů mělo hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.-4.

stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2% pacientů,

léčených kombinací obsahující atazanavir s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení hladiny

kreatinkinázy (7%), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (5%), nízký počet neutrofilů

(5%), zvýšení hladiny aspartát-aminotransferázy (AST) (3%) a zvýšení hladiny lipázy (3%).

U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 3-4 stupně a

zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3 – 4 stupně.

Pediatrická populace

V klinické studii AI424-020 u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců až do < 18 let, kteří užívali

buď atazanavir ve formě perorálního prášku či tobolek, byla průměrná doba léčby atazanavirem 115

týdnů. Bezpečnostní profil v této studii byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u

dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první stupeň (23%) a druhý stupeň

(1%) atrioventrikulárního bloku. Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických

pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení celkového bilirubinu (≥ 2,6krát horní hranice normy,

stupně 3-4), které se vyskytlo u 45% pacientů.

V klinických studiích AI424-397 a AI424-451, u pediatrických pacientů od 3 měsíců do méně než 11

let věku, byla průměrná doba léčby atazanavirem ve formě perorálního prášku 80 týdnů. Nebyla lášena

žádná úmrtí. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s předchozími studiemi u

pediatrických a dospělých pacientů. Nejčastěji hlášenými laboratorními abnormalitami u pediatrických

pacientů užívajících atazanavir ve formě perorálního prášku bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu

(≥ 2,6násobek ULN, stupeň 3-4, 16%) a zvýšení hladiny amylázy (stupeň 3-4, 33%) většinou

nepankreatického původu. Zvýšení hladin ALT v těchto studiích bylo častěji hlášeno u pediatrických

pacientů než u dospělých.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a hepatitidy C

Mezi 1 151 pacienty léčenými 400 mg atazanaviru jednou denně bylo 177 pacientů současně

infikováno chronickou hepatitidou B nebo C a mezi 655 pacienty, kterým bylo podáváno 300 mg

atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, bylo infikováno chronickou hepatitidou B nebo C 97

pacientů. U takto infikovaných pacientů byla pravděpodobnost zvýšení jaterních aminotransferáz

oproti normálu vyšší než u těch bez chronické virové hepatitidy. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v

četnosti zvýšení hladiny bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy. Frekvence

léčbou vyvolané hepatitidy nebo elevace aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byla

srovnatelná mezi režimy s atazanavirem a s komparátorem (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkovaním atazanavirem u lidí jsou omezené. Jednorázové dávky až do

výše 1 200 mg podávané zdravým jedincům byly bez příznaků nežádoucích účinků. Při vysokých

dávkách, vedoucích k vysoké expozici byly zaznamenány případy ikteru způsobeného

hyperbilirubinemií nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu (bez přítomných změn funkčních

jaterních testů) nebo k prodloužení intervalu PR (viz body 4.4 a 4.8)

Léčba předávkování přípravkem Atazanavir Krka spočívá v použití obecných podpůrných opatření

včetně monitorování vitálních funkcí, elektrokardiogramu (EKG) a sledování klinického stavu

pacienta. V indikovaných případech lze neabsorbovaný atazanavir odstranit ze žaludku vyvoláním

zvracení nebo laváží. K odstranění neabsorbovaného léku lze použít i aktivní uhlí. Na předávkování

přípravkem Atazanavir Krka neexistuje žádné specifické antidotum. Jelikož se atazanavir extenzivně

metabolizuje v játrech a váže se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy

bylo přínosné pro odstranění signifikantního množství léku.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:

J05AE08

Mechanismus účinku

Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Sloučenina selektivně inhibuje virově

specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě

zralých virionů a infikování dalších buněk.

Antivirová aktivita in vitro:

atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů)

a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře.

Rezistence

Antiretrovirová léčba dříve neléčených dospělých pacientů

V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni

nepotencovaným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou

substituce pro rezistenci na atazanavir. Stupeň rezistence na atazanavir se pohyboval v rozmezí 3,5 až

29násobku bez důkazů pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. V klinických studiích

antiretrovirové léčby dříve neléčených pacientů léčených potencovaným atazanavirem se substituce

150L neobjevila u žádného pacienta bez výchozích substitucí PI. Substituce N88S byla vzácně

zaznamenána u pacientů s virologickým selháním léčených atazanavirem (s nebo bez ritonaviru).

Zatímco její výskyt s jinými substitucemi proteáz může být jednou z příčin snížené citlivosti na

atazanavir, samotná N88S v klinických studiích nevedla vždy k fenotypové rezistenci vůči atazanaviru

anebo měla stálý vliv na klinickou účinnost.

Tabulka 3. Substituce de novo v léčbě dosud neléčených pacientů, u kterých selhala léčba

atazanavirem + ritonavirem (studie 138, 96 týdnů)

Frekvence

de novo substituce PI (n=26)

a

>20%

žádná

10-20%

žádná

počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA ≥ 400 kopií/ml).

Substituce M184I/V se objevila u 5/26 pacientů s virologickým selháním léčených

atazanavirem/ritonavirem a u 7/26 pacientů s virologickým selháním léčených

lopinavirem/ritonavirem.

Antiretrovirová léčba léčených dospělých pacientů

Mezi 100 izoláty, získaných od pacientů ze studií 009, 043 a 045 již dříve podstoupivších

antiretrovirovou léčbu obsahující buď atazanavir, atazanavir + ritonavir nebo atazanavir + sachinavir,

a která byla označená jako neúspěšná, byl potvrzen rozvoj rezistence na atazanavir. U 60 izolátů od

pacientů léčených buď atazanavirem nebo atazanavirem + ritonavirem, 18 (30%) se objevil 150L

fenotyp, předtím popsaný u pacientů bez předchozí léčby.

Tabulka 4. Substituce de novo v léčbě pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem +

ritonavirem (studie 045, 48 týdnů)

Frekvence

de novo substituce PI (n=35)

a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA ≥ 400 kopií/ml).

10 pacientů mělo výchozí fenotypovou rezistenci na atazanavir + ritonavir (násobenou změnou [FC]>5.2). Citlivost FC v

buněčné kultuře závislé na referenčním nekontrolovaně rostoucím typu byla analyzována použitím PhenoSense

(Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA)

Žádná ze substitucí de novo (viz Tabulka 4) není specifická pro atazanavir a může reflektovat znovu

objevení rezistence skryté během léčby atazanavirem + ritonavirem u již dříve léčených pacientů ze

studie 045.

K rezistenci u pacientů již dříve léčených antiretrovirovými prostředky dochází hlavně kumulací

velkých a malých substitucí vedoucích k rezistenci již dříve popsaných, které způsobují rezistenci na

inhibitory proteáz.

Klinické výsledky

U dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky

Studie 138

je mezinárodní randomizovaná, otevřená, multicentrická, prospektivní studie zahrnující

pacienty dosud neléčené antretrovirotiky a srovnávající atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg jednou

denně) s lopinavirem/ritonavirem (400 mg/100 mg dvakrát denně), každý v kombinaci s fixní dávkou

tenofovir-disoproxil-fumarát/emtricitabin (300 mg/200 mg tablety jednou denně). Rameno atazanavir

/ritonavir ukázalo podobnou (non-inferiorita) antivirovou účinnost ve srovnání s ramenem

lopinavir/ritonavir, když tato byla stanovena podle podílu pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml v týdnu

48 (Tabulka 5).

Analýza údajů z 96 týdnů léčby ukázala přetrvávání antivirové aktivity (Tabulka 5).

Tabulka 5:

Výsledky účinnosti ve studii 138

a

Parametr

Atazanavir/ritonavir

b

(300 mg/100 mg jednou denně)

n=440

Lopinavir/ritonavir

c

(400 mg/100 mg

dvakrát denně)

n=443

týden 48

týden 96

týden 48

týden 96

HIV RNA <50 kopií/ml, %

Všichni pacienti

Odhad rozdílu

[95% CI]

týden 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

týden 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analýza pacientů, kteří

dokončili studii podle

protokolu

(n=392

(n=352)

(n=372)

(n=331)

Odhad rozdílu

[95% CI]

týden 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

týden 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV RNA <50 kopií/ml, % z výchozí charakteristiky

HIV RNA

<100 000 kopií/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 kopií/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

CD4 počet

<50 buněk/mm

78 (n=58)

78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

50 až <100 buněk/mm

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 až <200 buněk/mm

75 (n=106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

≥ 200 buněk/mm

80 (n=222)

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

Průměrná změna HIV RNA od výchozí hodnoty, log

10

kopií/ml

Všichni pacienti

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm

3

Všichni pacienti

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

290 (n=317)

Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm

z výchozí charakteristiky

HIV RNA

<100 000 kopií/ml

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

≥100 000 kopií/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 214 buněk/mm

(rozmezí 2 až 810 buněk/mm

) a průměrná výchozí plazmatická

hladina HIV-1 RNA byla 4,94 log

kopií/ml (rozmezí 2,6 až 5,88 log

kopií/ml)

Atazanavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).

Lopinavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).

Analýza "intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.

Analýza pacientů, kteří dokončili studii podle protokolu: vyřazení pacienti, kteří nedokončili léčbu, a pacienti s velkými

odchylkami od protokolu.

Počet hodnotitelných pacientů.

Údaje ohledně vysazení ritonaviru z doporučeného potencovaného režimu atazanaviru (viz také bod

4.4)

Studie 136 (INDUMA)

V otevřené randomizované, srovnávací studii sledující 26 až 30týdenní indukční fázi léčby

atazanavirem 300 mg + ritonavirem 100 mg 1x denně a s dvěma NRTI (n=85), neboostovaným

atazanavirem 400 mg jednou denně s dvěma NRTI podávanými během 48týdenní udržovací fáze

(n=87), měly oba typy léčby podobnou antivirovou účinnost u subjektů infikovaných HIV s plně

potlačenou replikací HIV. Podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml byl 78 %ve větvi

nepotencovaného atazanaviru se dvěma NRTI a 75 % ve větvi atazanavir + ritonavir se dvěma NRTI.

Jedenáct pacientů (13%) ve větvi nepotencovaného atazanaviru a 6 pacientů (7%) ve větvi atazanavir

+ ritonavir mělo virologický relaps. Čtyři pacienti ve větvi nepotencovaného atazanaviru a 2 pacienti

ve větvi atazanavir + ritonavir měli v průběhu udržovací fáze podíl HIV RNA > 500 kopií/ml. Ani v

jedné z větví se neprokázal vznik rezistence na inhibitory proteáz. U 2 pacientů ve větvi

nepotencovaného atazanaviru a u 1 pacienta ve větvi atazanavir + ritonavir došlo k substituci M184V

reverzní transkriptázy, která zajišťuje rezistenci k lamivudinu a emtricitabinu.

Ve větvi nepotencovaného atazanaviru došlo k menšímu počtu případů přerušení léčby než ve větvi

atazanavir + ritonavir (1 oproti 4 případům). Ve větvi nepotencovaného atazanaviru došlo k menšímu

počtu případů hyperbilirubinemie a ikteru než ve větvi atazanavir + ritonavir (18 oproti 28 případům).

U dospělých pacientů již léčených antiretrovirotiky

Studie 045

je randomizovaná, multicentrická studie srovnávající atazanavir/ritonavir (300/100 mg

jednou denně) a atazanavir/sachinavir (400/1 200 mg jednou denně) s kombinací lopinaviru +

ritonaviru (kombinace fixních dávek 400/100 mg dvakrát denně), každá v kombinaci s tenofovir-

disoproxilem (viz body 4.5 a 4.8) a jedním NRTI u pacientů s virologickým selháním při dvou nebo

více předchozích antiretrovirových terapeutických režimech obsahujících nejméně jeden PI, NRTI a

NNRTI. U randomizovaných pacientů představoval průměrný čas předchozí antiretrovirové expozice

138 týdnů pro PI, 281 týdnů pro NRTI a 85 týdnů pro NNRTI. Při zahájení 34% pacientů dostávalo PI

a 60% dostávalo NNRTI. 15 ze 120 pacientů (13%) v léčebné větvi atazanavir + ritonavir a 17 ze 123

pacientů (14%) větve lopinavirové + ritonavirové mělo 4 nebo více PI substitucí L10, M46, I54, V82,

I84 a L90. U 32 % pacientů ve studii byl nalezen virový kmen s méně než dvěma substitucemi NRTI.

Primárním cílovým parametrem byl průměrný časový rozdíl ve změnách hodnot HIV RNA proti

výchozím hodnotám v průběhu 48 týdnů (Tabulka 6).

Tabulka 6:

Výsledky účinnosti v týdnu 48

a

a v týdnu 96 (studie 045)

Parametr

ATV/RTV

b

(300 mg/ 100 mg

jednou denně)

n=120

LPV/RTV

c

(400 mg/ 100 mg

dvakrát denně)

n=123

Průměrný rozdíl v čase

ATV/RTV-LPV/RTV

[97,5% CI

d

]

Týden 48

Týden 96

Týden 48

Týden 96

Týden 48

Týden 96

Průměrná změna HIV RNA od výchozí hodnoty, log

10

kopií/ml

Všichni

pacienti

-1,93

(N=90

-2,29 (n=64)

-1,87 (n=99)

-2,08 (n=65)

0,13

[-0,12, 0,39]

0,14

[-0,13, 0,41]

HIV RNA <50 kopií/ml, %

f

(respondent/hodnotitelný)

Všichni

pacienti

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

HIV RNA <50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,

f, g

% (respondent/hodnotitelný)

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm

3

Všichni

pacienti

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 337 buněk/mm

(rozmezí: 14 až 1 543 buněk/mm

) a průměrná výchozí

plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,4 log

kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 5,88 log

kopií/ml).

ATV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).

LPV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).

Interval spolehlivosti.

Počet hodnotitelných pacientů.

Analýza "intent-to-treat", s chybějícími hodnotami považovanými za selhání. Respondenti na LPV/RTV, kteří dokončili

léčbu před týdnem 96, byli z analýzy týdne 96 vyřazeni. Procento pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml bylo 53% a 43% pro

ATV/RTV a 54% a 46% pro LPV/RTV v týdnech 48 a 96.

Zvolené substituce zahrnovaly jakoukoliv změnu na pozicích L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63,

A71, G73, V82, I84, a L90 (0-2, 3, 4 nebo více) od výchozích hodnot.

NA =není relevantní.

Během 48 týdnů léčby průměrné změny od výchozích hladin HIV RNA byly pro atazanavir +

ritonavir a pro lopinavir + ritonavir podobné (ne však horší). Shodné výsledky byly získány pomocí

analytické metody použité při posledním sledování (průměrný časový rozdíl 0,11, 97,5% interval

spolehlivosti [-0,15, 0,36]). Podle "as-treated" analýzy, vyjímaje chybějící hodnoty, byly podíly

pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (< 50 kopií/ml) ve větvi atazanavir + ritonavir 55% (40%) a ve

větvi lopinavir + ritonavir 56% (46%).

Během 96 týdnů léčby průměrné změny HIV RNA oproti výchozím hodnotám pro atazanavir +

ritonavir a pro lopinavir + ritonavir splnily kritéria pro neinferioritu na základě pozorovaných případů.

Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování. Podle „as-

treated“ analýzy s vyjmutím chybějících hodnot byl podíl pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (< 50

kopií/ml) pro atazanavir + ritonavir 84 % (72 %) a pro lopinavir+ritonavir 82 % (72 %). Je důležité

poukázat na to, že v době 96týdenní analýzy zůstalo ve studii 48 % všech pacientů.

Ukázalo se, že atazanavir + sachinavir je méně účinný než lopinavir + ritonavir.

Pediatrická populace

Zhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti atazanaviru bylo provedeno na

základě údajů z otevřené, multicentrické klinické studie AI424-020 vedené u pacientů ve věku od 3

měsíců až do 21 let. Celkem v této studii 182 pediatrických pacientů (81 dosud bez antiretrovirové

léčby a 101 s předchozí antiretrovirovou terapií) dostávalo jednou denně atazanavir (tobolky nebo

prášek) s ritonavirem nebo bez ritonaviru, v kombinaci s dvěma NRTI.

Klinické údaje získané z této studie nejsou dostatečné, aby podpořily užívání atazanaviru (s nebo bez

ritonaviru) u dětí mladších 6 let.

Údaje o účinnosti pozorované u 41 dětských pacientů od 6 let až do věku 18 let, kteří dostávali

atazanavir ve formě tobolky s ritonavirem jsou uvedeny v tabulce 7. U dětských dosud neléčených

pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4 344 buněk/mm

(rozmezí: 2 až 800 buněk/ mm

průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,67 log

kopií/ml (rozmezí: 3,70 až 5,00

kopií/ml). U již léčených pediatrických pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4 522

buněk/mm

(rozmezí: 100 až 1157 buněk/ mm

) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA

byla 4,09 log

kopií/ml (rozmezí: 3,28 až 5,00 log

kopií/ml).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti (pediatričtí pacienti ve věku 6 let až do 18 let) v týdnu 48 (studie

AI424-020)

Parametr

Pacienti dosud neléčení

atazanavirem/ritonavirem

(300 mg/100 mg jednou

denně) n=16

Pacienti již léčení

atazanavirem/ritonavirem

(300 mg/100 mg jednou

denně) n=25

HIV RNA <50 kopií/ml, %

a

Všichni pacienti

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNA <400 kopií/ml, %

a

Všichni pacienti

88 (14/16)

32 (8/25)

Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm

3

Všichni pacienti

293 (n=14

229 (n=14

HIV RNA <50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,

c

% (respondent/hodnotitelný

d

)

27 (4/15)

≥ 4

0 (0/3)

Analýza "Intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.

Počet hodnotitelných pacientů.

PI hlavní L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,

N88DS, L90M; PI méně závažné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

Zahrnuje pacienty s výchozími hodnotami rezistence.

NA = není relevantní

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika atazanaviru byla hodnocena u zdravých dospělých dobrovolníků a HIV-infikovaných

pacientů. Mezi oběma skupinami nebyly nalezeny signifikantní rozdíly. Farmakokinetika atazanaviru

byla nelineární povahy.

Absorpce:

u HIV infikovaných pacientů (n = 33, kombinované studie) opakované dávky atazanaviru

300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru podávané jednou denně s jídlem vedly ke geometrickému

průměru (CV%) hodnoty C

pro atazanavir 4 466 (42 %) ng/ml, čehož bylo dosaženo přibližně za

2,5 hodiny. Geometrický průměr (CV%) pro hodnoty atazanaviru C

a AUC byla 654 (76 %) ng/ml,

resp.44 185 (51%) ngh/ml.

U pacientů infikovaných HIV (n = 13) vedly opakované dávky atazanaviru 400 mg (bez ritonaviru)

jednou denně s jídlem ke geometrickému průměru (CV%) atazanaviru C

2298 (71) ng/ml, s časem

dosažení C

přibližně 2,0 hodiny. Geometrický průměr (CV%) atazanaviru byl pro C

120 (109) ng/ml a pro AUC 14874 (91) ngh/ml.

Vliv stravy: souběžné podávání atazanaviru a ritonaviru s jídlem optimalizovalo biologickou

dostupnost atazanaviru. Souběžné podání jedné dávky 300 mg atazanaviru a dávky 100 mg ritonaviru

vedlo k 33% zvýšení hodnoty AUC a k 40% zvýšení jak C

, tak i 24hodinové koncentrace

atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno. Souběžné podání s jídlem o vysokém obsahu tuku

neovlivnilo hodnotu AUC atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno a hodnota C

byla pod 11%

hodnoty nalačno. Hodnota 24hodinové koncentrace po vysoce tučném jídlu byla zvýšena zhruba o

33% vzhledem k opožděné absorpci; medián T

se zvýšil z 2,0 na 5,0 hodin. Podání atazanaviru s

ritonavirem buď s lehkým jídlem nebo s jídlem o vysokém obsahu tuku snížilo koeficient změny AUC

na přibližně 25% v porovnání se stavem nalačno. Aby se zlepšila biologická dostupnost a

minimalizovala variabilita, má se atazanavir užívat s jídlem.

Distribuce:

atazanavir se vázal asi z 86% na lidské sérové proteiny v koncentračním rozsahu 100 až

10 000 ng/ml. Atazanavir se vázal jak na alfa-1-acidoglykoprotein (AAG) tak na albumin v podobném

rozsahu (89 % a 86 % při 1 000 ng/ml). Ve studii opakovaného podávání HIV-infikovaným pacientům

byl po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů atazanavir

nalezen v cerebrospinálním moku a ve spermatu.

Metabolizmus:

studie na lidech a

in vitro

studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly,

že atazanavir je metabolizován izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté

vylučují do žluče buď jako volné nebo jako metabolity glukuronidované. Další méně významné

metabolické cesty představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné

metabolity atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval

in vitro

antivirovou aktivitu.

Eliminace:

po podání jednotlivé 400 mg dávky

C-atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a

13 % celkové radioaktivity. Přibližně 20 % a 7 % podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno v

nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg

jednou denně představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem (n = 33, kombinované studie)

byl průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po

podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem.

Zvláštní skupiny populace

Porucha funkce ledvin

: u zdravých subjektů bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z

podané dávky v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od

pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívali atazanavir s ritonavirem. Atazanavir (bez ritonaviru)

byl hodnocen u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n=20), včetně pacientů na

hemodialýze, při opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá

omezení (např. koncentrace volné látky nebyly sledovány), výsledky naznačily, že farmakokinetické

parametry atazanaviru byly sníženy o 30 % až 50 % u pacientů na hemodialýze oproti pacientům s

normální funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám. (Viz body 4.2 a 4.4)

Porucha funkce jater

: atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Atazanavir (bez

ritonaviru) byl hodnocen u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (14

pacientů s Child-Pugh třídy B a 2 pacienti s Child-Pugh třídy C) po jedné dávce 400 mg. Průměrný

(0-∞)

byl o 42 % vyšší u pacientů s poruchou funkce jater než u zdravých jedinců. Průměrný

biologický poločas atazanaviru u pacientů s poruchou funkce jater byl 12,1 hodin ve srovnání s 6,4

hodinami u zdravých subjektů. Nebyl sledován dopad poškozené funkce jater na farmakokinetiku

atazanaviru v dávce 300 mg s ritonavirem. Očekávají se zvýšené koncentrace atazanaviru podaného s

nebo bez ritonaviru u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3,

a 4.4).

Věk/pohlaví:

studie farmakokinetiky atazanaviru, která proběhla u 59 zdravých mužů a žen (29

mladých, 30 starších) neprokázala klinicky významné rozdíly mezi osobami různého věku nebo

pohlaví.

Rasa:

farmakokinetická analýza vzorků populace získaných z klinických studií fáze II prokázala, že

neexistuje rasové ovlivnění farmakokinetiky atazanaviru.

Těhotenství:

Farmakokinetická data u žen infikovaných HIV užívajících atazanavir ve formě tobolky s ritonavirem

jsou uvedená v tabulce 8.

Tabulka 8:

Farmakokinetika ustáleného stavu atazanaviru s ritonavirem u HIV

infikovaných sytých těhotných žen

atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg

Farmakokinetický parametr

2. trimestr

(n=9)

3. trimestr

(n=20)

po porodu

a

(n=36)

ng/ml

geometrický průměr

(CV%)

3729,09

(39)

3291,46

(48)

5649,10

(31)

AUC ngh/ml

geometrický průměr

(CV%)

34399,1

(37)

34251,5

(43)

60532,7

(33)

ng/ml

geometrický průměr

(CV%)

663,78

(36)

668,48

(50)

1420,64

(47)

atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg

Farmakokinetický parametr

2. trimestr

(n=9)

3. trimestr

(n=20)

po porodu

a

(n=36)

Bylo zjištěno, že vrcholová koncentrace atazanaviru a jeho plochy pod křivkami (AUC) byly přibližně o 26-40 % vyšší

v období po porodu (4.-12. týden) než hodnoty, které byly dříve nalezeny u HIV infikovaných netěhotných žen.

Minimální plazmatické koncentrace atazanaviru byly přibližně 2x vyšší v období po porodu ve srovnání s hodnotami

dříve pozorovanými u HIV infikovaných netěhotných pacientek.

je koncentrace po 24 hodinách po podání.

Pediatrická populace

Byla pozorována tendence k vyšší clearance u mladších dětí po normalizaci na tělesnou hmotnost.

Jako výsledek byl pozorován vyšší poměr mezi vrcholovými koncentracemi a minimálními

koncentracemi na konci dávkovacího intervalu; ačkoliv při doporučeném dávkování se očekávají

geometrické průměry expozice atazanaviru (C

a AUC) u pediatrických pacientů podobné jako

ty pozorované u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek, prováděných na myších, potkanech a psech, byly nálezy

týkající se atazanaviru obecně vázány na játra a zahrnovaly obvykle minimální až střední zvýšení

sérového bilirubinu a jaterních enzymů, hepatocelulární vakuolizaci a hypertrofii, a - pouze u myších

samic- nekrózu jednotlivých jaterních buněk. Systémové expozice atazanaviru u myších samců,

potkanů a psů dávkami spojenými s hepatickými změnami, byly přinejmenším stejné jako ty, které

byly nalezeny u lidí při dávkách 400 mg jednou denně. Expozice atazanaviru, která u myších samic

vyvolávala nekrózu jednotlivých buněk byla 12krát vyšší, než expozice u lidí při dávce 400 mg jednou

denně. Minimální až mírný vzestup cholesterolu v séru a glukosy byl zaznamenán u potkanů, ale ne u

myší a psů.

Ve studiích

in vitro

, při koncentraci atazanaviru (30 μM) odpovídající 30násobku C

koncentrace

nevázaného léčiva u lidí, byly draslíkové kanály klonovaných lidských kardiocytů (hERG) inhibovány

z 15 %. Podobné koncentrace atazanaviru ve studii s králičími Purkyňovými vlákny prodloužily dobu

trvání akčního potenciálu (APD

) o 13 %. Elektrokardiografické změny (sinusová bradykardie,

prodloužení PR intervalu, prodloužení QT intervalu a rozšíření QRS komplexu) byly pozorovány jen v

počáteční 2týdenní studii perorální toxicity uskutečněné na psech. Následné 9měsíční studie perorální

toxicity na psech neprokázaly elektrokardiografické změny související s lékem. Klinická relevance

těchto neklinických dat není známa. Potenciální účinky tohoto léčiva na srdce u lidí nelze vyloučit (viz

body 4.4 a 4.8). Možnost prodloužení PR intervalu je nutno brát v úvahu při předávkování (viz bod

4.9).

Ve studii fertility a časných embryonálních vývojových stádií u potkanů změnil atazanavir cyklus říje

bez efektu na páření nebo fertilitu. Žádné teratogenní vlivy nebyly pozorovány u potkanů a králíků při

dávkách pro matku již toxických. Ve studii na březích samicích králíka byly pozorovány u mrtvých

nebo skonávajících samiček těžké žaludeční a intestinální léze při podávání dávek samicím, které 2-

4krát převyšovaly nejvyšší dávky podávané ve studii sledující rozhodující stadia embryonálního

vývoje. Při hodnocení vlivu atazanaviru na pre- a postnatální vývoj u potkanů bylo zjištěno, že dávky,

pro samice již toxické, způsobovaly přechodné snížení hmotnosti mláďat. Systémová expozice

atazanaviru při podávání dávek, které byly již pro samice toxické, byla přinejmenším stejná nebo o

něco vyšší než ta, která byla zjištěna u lidí při podávání 400 mg jednou denně.

Atazanavir byl negativní v Amesově testu reverzní mutace, ale indukoval chromozomální aberace

in

vitro

jak bez, tak i s metabolickou aktivací. V

in vivo

studiích na potkanech atazanavir neovlivňoval

mikrojádra v kostní dřeni, nepoškozoval DNA v duodenu (comet assay) nebo neočekávanou DNA

reparaci v játrech při plazmatických a tkáňových koncentracích, převyšující ty, které byly klastogenní

in vitro

V dlouhodobých studiích kancerogenity atazanaviru na myších a potkanech byl pozorován zvýšený

výskyt benigních jaterních adenomů pouze u myších samic. Zvýšený výskyt benigních jaterních

adenomů u myších samic je pravděpodobně následek cytotoxických změn, manifestujících se jako

prostá nekróza buněk a tento nález je považován za irelevantní u lidí při zamýšlených terapeutických

expozicích. U myších samců a potkanů nebyly žádné známky kancerogenního působení nalezeny.

Atazanavir zvyšoval

in vitro

opacitu hovězí rohovky ve studii dráždivosti očí, což naznačuje, že by

mohl mít v přímém styku s očima dráždivé účinky.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

monohydrát laktosy

krospovidon (typ A)

magnesium-stearát

Obal tobolky Atazanaviru Krka 150 mg tvrdé tobolky

Tělo:

oxid titaničitý (E171)

želatina

Víčko:

oxid titaničitý (E171)

žlutý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

želatina

inkoust:

šelak

černý oxid železitý (E172)

hydroxid draselný

Obal tobolky Atazanaviru Krka 200 mg tvrdé tobolky

Tělo:

oxid titaničitý (E171)

žlutý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

želatina

Víčko:

oxid titaničitý (E171)

žlutý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

želatina

inkoust:

šelak

černý oxid železitý (E172)

hydroxid draselný

Obal tobolky Atazanaviru Krka 300 mg tvrdé tobolky

Tělo:

oxid titaničitý (E171)

želatina

Víčko:

oxid titaničitý (E171)

žlutý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

černý oxid železitý (E172)

želatina

inkoust:

šelak

oxid titaničitý (E171)

hydroxid draselný

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, v případě uchovávání při teplotě do 25 °C.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Atazanavir Krka 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem s vysoušedlem: 60 tvrdých

tobolek, krabička.

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem s vysoušedlem: 30 a 90

(3x30) tvrdých tobolek, krabička.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

150 mg tvrdé tobolky:

60 tvrdých tobolek: EU/1/19/1353/001

200 mg tvrdé tobolky:

60 tvrdých tobolek: EU/1/19/1353/002

300 mg tvrdé tobolky:

30 tvrdých tobolek: EU/1/19/1353/003

90 (3 x 30) tvrdých tobolek: EU/1/19/1353/004

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Přečtěte si celý dokument

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/107659/2019

EMEA/H/C/004859

Atazanavir Krka (atazanavirum)

Přehled pro přípravek Atazanavir Krka a proč byl přípravek registrován v EU

Co je přípravek Atazanavir Krka a k čemu se používá?

Atazanavir Krka je léčivý přípravek používaný k léčbě pacientů nakažených virem lidské

imunodeficience typu 1 (HIV-1), což je virus, který vyvolává syndrom získané imunodeficience (AIDS).

Používá se spolu s nízkými dávkami ritonaviru a jiných antivirotik k léčbě pacientů ve věku od 6 let.

Lékaři by měli předepisovat přípravek Atazanavir Krka až poté, co se obeznámí s léčivými přípravky,

které již pacient užíval, a provedou testy s cílem potvrdit, že virus pravděpodobně na léčbu přípravkem

Atazanavir Krka zareaguje. Nepředpokládá se, že by léčivý přípravek účinkoval u pacientů, u kterých

neúčinkuje celá řada léčivých přípravků ze stejné skupiny jako přípravek Atazanavir Krka (inhibitory

proteáz).

Přípravek Atazanavir Krka obsahuje léčivou látku atazanavir a je to „generikum“. Znamená to, že

přípravek Atazanavir Krka obsahuje stejnou léčivou látku a účinkuje stejným způsobem jako

„referenční léčivý přípravek“, který je již v EU registrován, a sice přípravek Reyataz. Více informací

o generických léčivých přípravcích naleznete v příslušném dokumentu otázek a odpovědí zde.

Jak se přípravek Atazanavir Krka používá?

Přípravek Atazanavir Krka je dostupný ve formě tobolek (150 mg, 200 mg a 300 mg). Výdej léčivého

přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčbu by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou

infekce HIV.

Doporučená dávka u dospělých je 300 mg jednou denně. U mladších pacientů závisí dávka přípravku

Atazanavir Krka na jejich tělesné hmotnosti. Každá dávka musí být užita spolu s jídlem.

Přípravek Atazanavir Krka se za účelem dosažení vyšší účinnosti obvykle podává společně

s ritonavirem, u dospělých však lékaři ve specifických případech mohou zvážit ukončení podávání

ritonaviru.

Více informací o používání přípravku Atazanavir Krka naleznete v příbalové informaci nebo se obraťte

na svého lékaře či lékárníka.

Atazanavir Krka (atazanavirum)

EMA/107659/2019

strana 2/2

Jak přípravek Atazanavir Krka působí?

Léčivá látka v přípravku Atazanavir Krka je inhibitor proteázy. Blokuje enzym nazývaný proteáza, který

je třeba k množení viru HIV. Blokování enzymu zabraňuje viru v množení, čímž se zpomaluje šíření

infekce. Malá dávka jiného léčiva, ritonaviru, se obvykle podává současně jako „booster“. Ritonavir

zpomaluje štěpení atazanaviru a zvyšuje tak hladiny atazanaviru v krvi. To umožňuje použít nižší

dávku atazanaviru k dosažení stejného antivirového účinku. Přípravek Atazanavir Krka užívaný

v kombinaci s jinými antivirotiky snižuje množství HIV v krvi a udržuje jeho hladinu na nízké úrovni.

Přípravek Atazanavir Krka infekci HIV ani AIDS neléčí, ale pokud se používá v kombinaci s dalšími

antivirotiky, oddaluje poškození imunitního systému a vznik infekcí a onemocnění souvisejících s AIDS.

Jak byl přípravek Atazanavir Krka zkoumán?

Studie přínosů a rizik s léčivou látkou ve schváleném použití již byly provedeny s referenčním léčivým

přípravkem Reyataz, a nemusí se tedy opakovat s přípravkem Atazanavir Krka.

Stejně jako u všech léčivých přípravků provedla společnost studie kvality přípravku Atazanavir Krka.

Společnost také provedla studii, která prokázala, že je přípravek „bioekvivalentní“ s referenčním

léčivým přípravkem. Dva léčivé přípravky jsou bioekvivalentní, pokud dosahují stejné hladiny léčivé

látky v těle, a proto se očekává, že budou mít stejný účinek.

Jaké jsou přínosy a rizika přípravku Atazanavir Krka?

Jelikož přípravek Atazanavir Krka je generikum, které je bioekvivalentní s referenčním léčivým

přípravkem, jeho přínosy a rizika se považují za shodné s přínosy a riziky referenčního léčivého

přípravku.

Na základě čeho byl přípravek Atazanavir Krka registrován v EU?

Evropská agentura pro léčivé přípravky dospěla k závěru, že v souladu s požadavky EU bylo

prokázáno, že přípravek Atazanavir Krka je kvalitativně srovnatelný a bioekvivalentní s přípravkem

Reyataz. Stanovisko agentury proto bylo takové, že stejně jako u přípravku Reyataz přínosy přípravku

Atazanavir Krka převyšují zjištěná rizika a může tak být registrován k použití v EU.

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Atazanavir Krka?

Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla zahrnuta doporučení a opatření pro bezpečné

a účinné používání přípravku Atazanavir Krka, která by měla být dodržována zdravotnickými

pracovníky i pacienty.

Jako u všech léčivých přípravků jsou údaje o používání přípravku Atazanavir Krka průběžně sledovány.

Nežádoucí účinky nahlášené v souvislosti s přípravkem Atazanavir Krka jsou pečlivě hodnoceny a jsou

učiněna veškerá nezbytná opatření, aby bylo chráněno zdraví pacientů.

Další informace o přípravku Atazanavir Krka

Další informace k přípravku Atazanavir Krka jsou k dispozici na internetových stránkách agentury na

adrese: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/atazanavir-krka

. Na internetových stránkách agentury

jsou rovněž k dispozici informace o referenčním léčivém přípravku.

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace