Tyverb

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)
07-03-2022
Активна съставка:
лапатиниб
Предлага се от:
Novartis Europharm Limited
АТС код:
L01EH01
INN (Международно Name):
lapatinib
Терапевтична група:
Инхибитори на протеинкиназы
Терапевтична област:
Неоплазми на гърдата
Терапевтични показания:
Tyverb е показан за лечение на пациенти с рак на гърдата, тумор на които присъства гена HER2 и (Еrbв2):в комбинация с капецитабином за лечение на доминиращия или метастатичен заболявания с прогресия след предварително лечение, което трябва да бъде включено антрациклины и таксаны и терапия трастузумабом при метастатическом инсталация;в комбинация с трастузумабом при пациенти с хормон-рецептор-негативна метастазирал заболяване, което прогрессировало по предварителна трастузумаб терапия или терапия в комбинация с химиотерапия;в комбинация с инхибитор на ароматаза, за жени в постменопауза с хормон-рецептор-положителен метастазирал заболяване, в днешно време не са предназначени за химиотерапия. Пациенти в регистрационном проучване по-рано не са били третирани с трастузумабом или инхибитор на ароматаза . Няма данни за ефективността на тази комбинация сравнително трастузумаб в комбинация с инхибитор на ароматаза в тази популация пациенти .
Каталог на резюме:
Revision: 33
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/000795
Дата Оторизация:
2008-06-10
EMEA код:
EMEA/H/C/000795

Документи на други езици

Листовка Листовка
испански 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
испански 07-03-2022
Листовка Листовка
чешки 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
чешки 07-03-2022
Листовка Листовка
датски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
датски 07-03-2022
Листовка Листовка
немски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
немски 07-03-2022
Листовка Листовка
естонски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
естонски 07-03-2022
Листовка Листовка
гръцки 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
гръцки 07-03-2022
Листовка Листовка
английски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
английски 07-03-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
английски 07-09-2018
Листовка Листовка
френски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
френски 07-03-2022
Листовка Листовка
италиански 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
италиански 07-03-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
италиански 07-09-2018
Листовка Листовка
латвийски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
латвийски 07-03-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
латвийски 07-09-2018
Листовка Листовка
литовски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
литовски 07-03-2022
Листовка Листовка
унгарски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
унгарски 07-03-2022
Листовка Листовка
малтийски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
малтийски 07-03-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
малтийски 07-09-2018
Листовка Листовка
нидерландски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
нидерландски 07-03-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
нидерландски 07-09-2018
Листовка Листовка
полски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
полски 07-03-2022
Листовка Листовка
португалски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
португалски 07-03-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
португалски 07-09-2018
Листовка Листовка
румънски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
румънски 07-03-2022
Листовка Листовка
словашки 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
словашки 07-03-2022
Листовка Листовка
словенски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
словенски 07-03-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
словенски 07-09-2018
Листовка Листовка
фински 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
фински 07-03-2022
Листовка Листовка
шведски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
шведски 07-03-2022
Листовка Листовка
норвежки 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
норвежки 07-03-2022
Листовка Листовка
исландски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
исландски 07-03-2022
Листовка Листовка
хърватски 07-03-2022
Данни за продукта Данни за продукта
хърватски 07-03-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
хърватски 07-09-2018

Прочетете целия документ

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tyverb 250 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа лапатиниб дитозилат монохидрат (lapatinib ditosylate

monohydrate), еквивалентен на 250 mg лапатиниб.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Овални, двойноизпъкнали, жълти филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение

“GS XJG” от едната страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Tyverb е показан за лечение на възрастни пациенти с рак на гърдата, чиито тумори

свръхекспресират HER2 (ErbB2):

в комбинация с капецитабин при пациенти с напреднало или метастатично заболяване с

прогресия след предшестващо лечение, което трябва да е включвало антрациклини и

таксани, и лечение с трастузумаб при случаи на метастази (вж. точка 5.1).

в комбинация с трастузумаб при пациенти с негативно за хормонални рецептори

метастатично заболяване с прогресия след предшестваща терапия(и) с трастузумаб в

комбинация с химиотерапия (вж. точка 5.1).

в комбинация с ароматазен инхибитор при жени в постменопауза с хормонозависимо

метастатично заболяване, които за момента не са подходящи за химиотерапия.

Пациентите в изпитването за разрешаване за употреба не са били лекувани преди това с

трастузумаб или ароматазен инхибитор (вж. точки 4.4 и 5.1). Липсват данни за

ефикасността на тази комбинация в сравнение с комбинацията трастузумаб с ароматазен

инхибитор при тази популация пациенти.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечение с Tyverb трябва да се започва само от лекар с опит в приложението на противотуморни

лекарствени продукти.

Туморната HER2 (ErbB2) свръхекспресия се определя чрез IHC3+ или IHC2+ с генна

амплификация, или само с генна амплификация. Статусът на HER2 трябва да се определя чрез

точни и валидирани методи.

Дозировка

Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/капецитабин

Препоръчителната доза Tyverb е 1 250 mg (т.e. пет таблетки) веднъж дневно за продължителен

период от време.

Препоръчваната доза капецитабин е 2 000 mg/m

/дневно, приета като 2 дози през 12 часа в

дни 1-14 за цикъл от 21 дни (вж. точка 5.1). Капецитабин трябва да се приема с храна или в

рамките на 30 минути след хранене. Моля направете справка с Кратката характеристика на

продукта на капецитабин.

Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/трастузумаб

Препоръчваната доза Tyverb е 1 000 mg (т.e. четири таблетки) веднъж дневно за продължителен

период от време.

Препоръчваната доза трастузумаб е 4 mg/kg, приложена като интравенозна натоварваща доза,

последвана от 2 mg/kg интравенозно седмично (вж. точка 5.1). Моля направете справка с

кратката характеристика на продукта на трастузумаб.

Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/ароматазен инхибитор

Препоръчваната доза Tyverb е 1 500 mg (т.e. шест таблетки) веднъж дневно за продължителен

период от време.

Моля направете справка с Кратката характеристика на продукта на едновременно прилагания

ароматазен инхибитор за повече информация относно дозировката.

Отлагане на прием на доза и намаляване на дозата

Кардиологични събития

Приемът на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти със симптоми, свързани с намалена

фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF), които са 3-та или по-висока степен съгласно

Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт

(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI CTCAE), или

ако тяхната LVEF пада под установената долна граница на нормата (вж. точка 4.4). Лечението с

Tyverb може да започне отново с намалена доза (750 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб,

1 000 mg/ден, когато се прилага с капецитабин, или 1 250 mg/ден, когато се прилага с

ароматазен инхибитор) след най-малко 2 седмици и при положение, че LVEF се върне в

границите на нормата и пациентът е асимптоматичен.

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

Приемът на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти, които получават симптоми от страна

на белия дроб с 3-та или по-висока степен по NCI CTCAE (вж. точка 4.4).

Диария

Приложението на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти с диария, която е NCI CTCAE

степен 3 или степен 1 или 2 с усложнения (умерени до тежки коремни спазми, гадене или

повръщане NCI CTCAE степен 2 или по-висока, влошено функционално състояние, повишена

температура, сепсис, неутропения, явно кървене или дехидратация) (вж. точки 4.4 и 4.8). Tyverb

може да започне да се прилага отново при по-ниска доза (намалена от 1 000 mg/ден на

750 mg/ден, от 1 250 mg/ден на 1 000 mg/ден или от 1 500 mg/ден на 1 250 mg/ден), когато

диарията отзвучи до степен 1 или по-малко. Приложението на Tyverb трябва да се спре

окончателно при пациенти с диария NCI CTCAE степен 4.

Други форми на токсичност

Спиране или прекъсване на приема на Tyverb може да се обмисли при пациенти, които развиват

токсични реакции от 2-ра или по-висока степен по NCI CTCAE. Лечението може да започне

отново при намаляване на тежестта на токсичната реакция до 1-ва или по-ниска степен, при

доза 1 000 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб, 1 250 mg/ден, когато се прилага с

капецитабин, или 1 500 mg/ден, когато се прилага с ароматазен инхибитор. При рецидив на

токсичната реакция, повторното започване на лечението с Tyverb трябва да е с по-ниска доза

(750 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб, 1 000 mg/ден, когато се прилага с капецитабин,

или 1 250 mg/ден, когато се прилага с ароматазен инхибитор).

Бъбречно увреждане

Не е необходима промяна на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При

пациенти с тежко бъбречно увреждане се препоръчва повишено внимание, тъй като няма опит с

приложението на Tyverb при тази популация (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Лечението с Tyverb трябва да се преустанови, ако промените в чернодробната функция са

тежки и пациентите не трябва да започват повторно лечение (вж. точка 4.4).

Приложението на Tyverb при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане трябва да

става с повишено внимание поради повишената експозиция на лекарствения продукт.

Наличните данни при пациенти с чернодробно увреждане са недостатъчни, за да може да се

направят препоръки за адаптиране на дозата (вж. точка 5.2).

Старческа възраст

Данните за употреба на Tyverb/капецитабин и Tyverb/трастузумаб при пациенти на възраст

≥65 години са ограничени.

В клиничното изпитване фаза III на Tyverb в комбинация с летрозол 44% от общия брой на

пациентите с хормонозависим метастатичен рак на гърдата (intent to treat популация N = 642) са

били на възраст ≥65 години. Като цяло не са наблюдавани различия в ефикасността и

безопасността на комбинацията от Tyverb и летрозол при тези пациенти и пациентите на

възраст <65 години.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Tyverb при деца на възраст под 18 години все още не са

установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Tyverb е предназначен за перорално приложение.

Дневната доза Tyverb не трябва да се разделя. Tyverb трябва да се приема или най-малко един

час преди хранене, или най-малко един час след хранене. За да се намали вариабилността при

отделния пациент, приложението на Tyverb трябва да е уеднаквено по отношение на приема на

храна, напр. винаги да се приема един час преди хранене (вж. точки 4.5 и 5.2 за информация

относно абсорбцията).

При пропусната доза не трябва да се приема двойна доза, а да се приеме следваща дневна доза в

определеното време (вж. точка 4.9).

Трябва да се направи справка с Кратката характеристика на продукта на едновременно

прилаганите лекарствени продукти за информация относно дозировката, включително

намаляване на дозата, противопоказания и информация за безопасността.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Има данни, които показват, че Tyverb в комбинация с химиотерапия е по-малко ефективен от

трастузумаб в комбинация с химиотерапия.

Кардиотоксичност

Лапатиниб се свързва със съобщения за намаляване на левокамерната фракция на изтласкване

(LVEF) (вж. точка 4.8). Приложението на лапатиниб не е било изследвано при пациенти със

симптоматична сърдечна недостатъчност. Tyverb трябва да се прилага с повишено внимание

при пациенти със състояния, които могат да нарушат функцията на лявата камера

(включително едновременно приложение на потенциални кардиотоксични лекарствени

продукти). Преди започване на лечение с Tyverb при всички пациенти трябва да се направи

оценка на сърдечната функция, включително определяне на LVEF, за да е сигурно, че

изходните стойности на LVEF при пациента са в установените граници на нормата. LVEF

трябва да се оценява периодично по време на лечението с Tyverb, за да е сигурно, че

стойностите й не падат под допустимото ниво (вж. точка 4.2). В някои случаи понижението на

LVEF може да е значително и да доведе до сърдечна недостатъчност. Съобщавани са случаи с

летален изход, като причините за смъртта са неопределени. В проучванията по време на

програмата за клинично разработване на лапатиниб, при приблизително 1% от пациентите са

съобщавани кардиологични събития, включително намаляване на LVEF. Симптоматично

намаляване на LVEF е наблюдавано при приблизително 0,3% от пациентите, които са

получавали лапатиниб. Обаче, когато лапатиниб е прилаган в комбинация с трастузумаб при

случаи на метастази, честотата на кардиологични събития, включително намаляване на LVEF, е

по-висока (7%) в сравнение с рамото на приложение само на лапатиниб (2%) в основното

изпитване. Кардиологичните събития, наблюдавани в това проучване, са сравними по характер

и тежест с тези, наблюдавани преди това с лапатиниб.

В специално плацебо-контролирано, кръстосано проучване при пациенти с авансирали солидни

тумори се демонстрира зависещо от концентрацията удължаване на QT интервала.

Трябва да се подхожда с повишено внимание, ако Tyverb се прилага на пациенти със състояния,

които могат да доведат до удължаване на QTc (включително хипокалиемия, хипомагнезиемия и

вроден синдром на удължения QT интервал), едновременно приложение на други лекарствени

продукти, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала или състояния, които

повишават експозицията на лапатиниб, като например съвместно приложение със силни

инхибитори на CYP3A4. Хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да се коригират,

преди да се започне лечение. Трябва да се направи електрокардиограма с измерване на QT

интервала преди и една до две седмици след започване на лечението с Tyverb. При клинични

показания, напр. започване на съпътстващо лечение, което може да повлияе QT интервала или

да взаимодейства с лапатиниб, също трябва да се има предвид извършване на ЕКГ изследване.

Интерстициална белодробна болест и пневмонит

Лапатиниб е свързан със съобщения за белодробна токсичност, включително интерстициална

белодробна болест и пневмонит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват за

симптоми на белодробна токсичност (диспнея, кашлица, повишена температура) и лечението

трябва да се прекъсне при пациенти, които получат симптоми с 3-та или по-висока степен по

NCI CTCAE. Белодробната токсичност може да бъде тежка и да доведе до дихателна

недостатъчност. Съобщавани са случаи с фатален изход, като причините за смъртта са

неопределени.

Хепатотоксичност

При употреба на Tyverb е наблюдавана хепатотоксичност, която може да бъде фатална.

Хепатотоксичността може да се появи до няколко дни или няколко месеца след започване на

лечение. При започване на лечението пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността

за хепатотоксичност. Преди започване на лечението и всеки месец след това, или според

клиничните показания, трябва да се проследява чернодробната функция (трансаминази,

билирубин и алкална фосфатаза). Ако промените в чернодробната функция са тежки, приемът

на Tyverb трябва да се прекъсне и лечението при тези пациенти не трябва да се започва отново.

Пациенти, които носят HLA алели DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имат повишен риск от

хепатотоксичност, свързана с приложение на Tyverb. При едно голямо, рандомизирано

клинично проучване на монотерапия с Tyverb (n=1194), кумулативната честота на тежко

чернодробно увреждане (ALT >5 пъти горната граница на нормата, NCI CTCAE степен 3) след

една година лечение, е била общо 2,8%. Кумулативната честота при пациентите, носители на

алели DQA1*02:01 и DRB1*07:01, е била 10,3%, а при пациентите, които не носят тези алели, е

била 0,5%. Носителството на рисковите HLA алели е често срещано (15 до 25%) при

индоевропейската, азиатската, африканската и латиноамериканската популации, но е по-рядко

срещано (1%) при японските популации.

Tyverb трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с умерено до тежко

чернодробно увреждане и при пациенти с тежко бъбречно увредане (вж. точки 4.2 и 5.2).

Диария

По време на лечение с Tyverb са съобщавани случаи на диария, включително тежка (вж.

точка 4.8). Диарията може да бъде потенциално животозастрашаваща, ако е придружена с

дехидратация, бъбречна недостатъчност, неутропения и/или електролитни нарушения и са

съобщавани случаи с фатален изход. В повечето случаи диарията се появява рано по време на

лечение с Tyverb, като при почти половината от пациентите, които са получили диария, тя се е

появила през първите 6 дни. Обикновено продължава 4-5 дни. Диарията, причинена от Tyverb,

обикновено е с ниска степен, като тежка диария NCI CTCAE степени 3 и 4 се наблюдава

съответно при <10% и <1% от пациентите. При започване на терапията трябва да се определи

ритъмът на дефекация на пациентите, както и други симптоми (напр. повишена температура,

коликообразна болка, гадене, повръщане, замаяност и жажда), което ще позволи

идентифицирането на промени по време на лечението и ще помогне за определяне на

пациентите с повишен риск от диария. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да

съобщават незабавно за всяка промяна в перисталтиката им. При потенциално тежки случаи на

диария трябва да се обмисли определяне на броя на неутрофилите и измерване на телесната

температура. Важно е активното лечение на диарията с антидиарични лекарствени продукти.

Тежките случаи на диария могат да наложат перорално или интравенозно приложение на

електролити и течности, приложение на антибиотици като флуорохинолони (особено, ако

диарията продължава повече от 24 часа, има повишена температура, или неутропения степен 3

или 4) и прекъсване или спиране на лечението с Tyverb (вж. точка 4.2 – Отлагане на прием на

доза и намаляване на дозата

– диария).

Сериозни кожни реакции

Сериозни кожни реакции са съобщавани при употребата на Tyverb. Ако има съмнение за

еритема мултиформе или животозастрашаващи реакции като синдром на Stevens-Johnson или

токсична епидермална некролиза (напр. прогресивен кожен обрив често с мехури или лезии на

лигавиците), лечението с Tyverb трябва да се прекрати.

Съпътстващо лечение с инхибитори или индуктори на CYP3A4

Трябва да се избягва съпътстващо лечение с индуктори на CYP3A4 поради риск от намаляване

на експозицията на лапатиниб (вж. точка 4.5).

Трябва да се избягва съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 поради риск от

повишаване на експозицията на лапатиниб (вж. точка 4.5).

По време на лечение с Tyverb трябва да се избягва прием на сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

Трябва да се избягва едновременното приложение на Tyverb с перорално прилагани

лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на CYP3A4 и/или

CYP2C8 (вж. точка 4.5).

Трябва да се избягва съпътстващо лечение с вещества, които повишават стомашното pH, тъй

като може да се понижи разтворимостта и абсорбцията на лапатиниб (вж. точка 4.5).

Tyverb съдържа натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да

се каже, че практически не съдържа натрий.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху лапатиниб

Лапатиниб се метаболизира главно чрез CYP3A (вж. точка 5.2).

При здрави доброволци, приемащи кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, при доза

200 mg два пъти дневно за 7 дни, системната експозиция на лапатиниб (100 mg дневно) се е

повишила приблизително 3,6 пъти, а полуживотът се е удължил 1,7 пъти. Трябва да се избягва

едновременното приложение на Tyverb с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. ритонавир,

саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон).

Едновременното приложение на Tyverb с умерени инхибитори на CYP3A4 трябва да става с

повишено внимание и клиничните нежелани лекарствени реакции да се проследяват

внимателно.

При здрави доброволци, приемащи карбамазепин, индуктор на CYP3A4, при доза 100 mg два

пъти дневно за 3 дни и 200 mg два пъти дневно за 17 дни, системната експозиция на лапатиниб

е била намалена с приблизително 72%. Едновременното приложение на Tyverb с лекарствени

продукти, за които е известно, че са индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, рифабутин,

карбамазепин, фенитоин или

Hypericum perforatum

[жълт кантарион]), трябва да се избягва.

Лапатиниб е субстрат за транспортните протеини Pgp и BCRP. Инхибиторите (кетоконазол,

итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин и еритромицин) и индукторите (рифампицин и

жълт кантарион) на тези протеини също могат да променят експозицията и/или

разпределението на лапатиниб (вж. точка 5.2).

Разтворимостта на лапатиниб е pH-зависима. Трябва да се избягва съпътстващо лечение с

вещества, които повишават стомашното pH, тъй като може да се понижи разтворимостта и

абсорбцията на лапатиниб. Предшестващо лечение с инхибитор на протонната помпа

(езомепразол) понижава експозицията на лапатиниб средно с 27% (граници: от 6% до 49%).

Този ефект намалява с увеличаване на възрастта от приблизително 40 до 60 години.

Ефекти на лапатиниб върху други лекарствени продукти

В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира

in vitro

CYP3A4. Едновременното

приложение на Tyverb с перорално прилаган мидазолам е довело до повишаване на AUC на

мидазолам с приблизително 45%. Не е наблюдавано клинично значимо повишаване на AUC,

когато мидазолам е бил приложен интравенозно. Трябва да се избягва едновременното

приложение на Tyverb с перорално прилагани лекарствени продукти с тесен терапевтичен

прозорец, които са субстрати на CYP3A4 (напр. цизаприд, пимозид и хинидин) (вж. точки 4.4 и

5.2).

В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира

in vitro

CYP2C8. Трябва да се избягва

едновременното приложение на Tyverb с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец,

които са субстрати на CYP2C8 (напр. репаглинид) (вж. точки 4.4 и 5.2).

Едновременното приложение на лапатиниб с интравенозно прилаган паклитаксел е повишило

експозицията на паклитаксел с 23%, което се дължи на инхибиране на CYP2C8 и/или Pgp от

лапатиниб. В клинични проучвания при тази комбинация е наблюдавано повишаване на

честотата и сериозността на диарията и неутропенията. Препоръчва се повишено внимание при

едновременно приложение на лапатиниб с паклитаксел.

Едновременното приложение на лапатиниб с интравенозно прилаган доцетаксел не е повлияло

значително AUC или C

и на двете активни вещества. Обаче честотата на индуцираната от

доцетаксел неутропения се е повишила.

Едновременното приложение на Tyverb с иринотекан (когато се прилага като част от схемата

FOLFIRI) е довело до повишаване на AUC на SN-38, активния метаболит на иринотекан, с

приблизително 40%. Точният механизъм на това взаимодействие не е известен, но се

предполага, че се дължи на инхибирането на един или повече транспортни протеини от

лапатиниб. Ако Tyverb се прилага едновременно с иринотекан, нежеланите лекарствени

реакции трябва да се проследяват внимателно и трябва да се обмисли намаляване на дозата на

иринотекан.

В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира транспортния протеин Pgp

in vitro

Едновременното приложение на лапатиниб с перорално прилаган дигоксин е довело до

повишаване на AUC на дигоксин с приблизително 80%. Едновременното приложение на

лапатиниб с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на Pgp,

трябва да става с повишено внимание и трябва да се обмисли намаляване на дозата на

субстрата на Pgp.

Лапатиниб инхибира транспортните протеини BCRP и OATP1B1

in vitro

. Не е оценено

клиничното значение на този ефект. Не може да се изключи влияние на лапатиниб върху

фармакокинетиката на субстратите на BCRP (напр. топотекан) и OATP1B1 (напр.

росувастатин) (вж. точка 5.2).

Едновременното приложение на Tyverb с капецитабин, летрозол или трастузумаб не променя

значимо фармакокинетиката на тези лекарствени продукти (или метаболитите на капецитабин)

или на лапатиниб.

Взаимодействия с храни и напитки

Бионаличността на лапатиниб се повишава до около 4 пъти, в зависимост например от

съдържанието на мазнини в храната. Освен това, в зависимост от типа на храната,

бионаличността е приблизително 2-3 пъти по-висока, когато лапатиниб се приема 1 час след

хранене, в сравнение с бионаличността, когато лапатиниб се приема 1 час преди първото

хранене за деня (вж. точки 4.2 и 5.2).

Сокът от грейпфрут може да инхибира CYP3A4 в чревната стена и да повиши бионаличността

на лапатиниб, поради което приемът му по време на лечение с Tyverb трябва да се избягва.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция и да избягват забременяване по време на лечението с Tyverb и в продължение на

поне 5 дни след приема на последната доза.

Бременност

Няма достатъчно данни за приложението на Tyverb при бременни жени. Проучвания при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е

известен.

Tyverb не трябва да се използва по време на бременност освен в случай на категорична

необходимост.

Кърмене

Безопасността при приложение на Tyverb по време на кърмене не е проучена. Не е известно

дали лапатиниб се екскретира в кърмата. При новородени плъхове с експозиция на лапатиниб

чрез майчиното мляко, е наблюдавано забавяне на растежа. Кърменето трябва да се спре при

жени, които са на лечение с Tyverb, и в продължение на поне 5 дни след приема на последната

доза.

Фертилитет

Няма достатъчно данни за приложението на Tyverb при жени с детероден потенциал.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Tyverb не повлиява способността за шофиране и работа с машини.Фармакологичните свойства

на лапатиниб не предполагат вредно влияние върху тези дейности. При оценка на

способностите на пациента за извършване на дейности, които изискват преценка, двигателни

или когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът

на безопасност на лапатиниб.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на лапатиниб е оценена при приложение на лекарството като монотерапия или в

комбинация с други химиотерапевтици при различни видове рак при повече от

20 000 пациенти, включително 198 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с

капецитабин, 149 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с трастузумаб и

654 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с летрозол (вж. точка 5.1).

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (>25%) по време на лечение с

лапатиниб са били гастроинтестинални събития (като диария, гадене и повръщане) и обрив.

Палмарно-плантарна еритродизестезия (PPE) също е била честа (>25%) при приложение на

лапатиниб в комбинация с капецитабин. Честотата на PPE е била сходна в групата на лечение с

лапатиниб плюс капецитабин и в групата на лечение с капецитабин като монотерапия. Най-

честата нежелана реакция е била диария, която е водела до прекъсване на лечението, когато

лапатиниб е бил прилаган в комбинация с капецитабин или в комбинация с летрозол.

Допълнителни нежелани реакции, свързани с приложението на лапатиниб в комбинация с

трастузумаб, не са съобщавани. Има повишена честота на кардиотоксичност, но тези събития са

били сравними по характер и тежест със събитията, съобщавани от клиничната програма за

лапатиниб (вж. точка 4.4 - кардиотоксичност). Тези данни се основават на експозицията на тази

комбинация на 149 пациенти в основното изпитване.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Следните нежелани реакции са съобщавани като причинно свързани с приложение само на

лапатиниб или на лапатиниб в комбинация с капецитабин, трастузумаб или летрозол.

Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани по честота по следната конвенция: много

чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до

<1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде

направена оценка).

Прочетете целия документ

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tyverb 250 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа лапатиниб дитозилат монохидрат (lapatinib ditosylate

monohydrate), еквивалентен на 250 mg лапатиниб.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Овални, двойноизпъкнали, жълти филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение

“GS XJG” от едната страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Tyverb е показан за лечение на възрастни пациенти с рак на гърдата, чиито тумори

свръхекспресират HER2 (ErbB2):

в комбинация с капецитабин при пациенти с напреднало или метастатично заболяване с

прогресия след предшестващо лечение, което трябва да е включвало антрациклини и

таксани, и лечение с трастузумаб при случаи на метастази (вж. точка 5.1).

в комбинация с трастузумаб при пациенти с негативно за хормонални рецептори

метастатично заболяване с прогресия след предшестваща терапия(и) с трастузумаб в

комбинация с химиотерапия (вж. точка 5.1).

в комбинация с ароматазен инхибитор при жени в постменопауза с хормонозависимо

метастатично заболяване, които за момента не са подходящи за химиотерапия.

Пациентите в изпитването за разрешаване за употреба не са били лекувани преди това с

трастузумаб или ароматазен инхибитор (вж. точки 4.4 и 5.1). Липсват данни за

ефикасността на тази комбинация в сравнение с комбинацията трастузумаб с ароматазен

инхибитор при тази популация пациенти.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечение с Tyverb трябва да се започва само от лекар с опит в приложението на противотуморни

лекарствени продукти.

Туморната HER2 (ErbB2) свръхекспресия се определя чрез IHC3+ или IHC2+ с генна

амплификация, или само с генна амплификация. Статусът на HER2 трябва да се определя чрез

точни и валидирани методи.

Дозировка

Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/капецитабин

Препоръчителната доза Tyverb е 1 250 mg (т.e. пет таблетки) веднъж дневно за продължителен

период от време.

Препоръчваната доза капецитабин е 2 000 mg/m

/дневно, приета като 2 дози през 12 часа в

дни 1-14 за цикъл от 21 дни (вж. точка 5.1). Капецитабин трябва да се приема с храна или в

рамките на 30 минути след хранене. Моля направете справка с Кратката характеристика на

продукта на капецитабин.

Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/трастузумаб

Препоръчваната доза Tyverb е 1 000 mg (т.e. четири таблетки) веднъж дневно за продължителен

период от време.

Препоръчваната доза трастузумаб е 4 mg/kg, приложена като интравенозна натоварваща доза,

последвана от 2 mg/kg интравенозно седмично (вж. точка 5.1). Моля направете справка с

кратката характеристика на продукта на трастузумаб.

Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/ароматазен инхибитор

Препоръчваната доза Tyverb е 1 500 mg (т.e. шест таблетки) веднъж дневно за продължителен

период от време.

Моля направете справка с Кратката характеристика на продукта на едновременно прилагания

ароматазен инхибитор за повече информация относно дозировката.

Отлагане на прием на доза и намаляване на дозата

Кардиологични събития

Приемът на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти със симптоми, свързани с намалена

фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF), които са 3-та или по-висока степен съгласно

Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт

(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI CTCAE), или

ако тяхната LVEF пада под установената долна граница на нормата (вж. точка 4.4). Лечението с

Tyverb може да започне отново с намалена доза (750 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб,

1 000 mg/ден, когато се прилага с капецитабин, или 1 250 mg/ден, когато се прилага с

ароматазен инхибитор) след най-малко 2 седмици и при положение, че LVEF се върне в

границите на нормата и пациентът е асимптоматичен.

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

Приемът на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти, които получават симптоми от страна

на белия дроб с 3-та или по-висока степен по NCI CTCAE (вж. точка 4.4).

Диария

Приложението на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти с диария, която е NCI CTCAE

степен 3 или степен 1 или 2 с усложнения (умерени до тежки коремни спазми, гадене или

повръщане NCI CTCAE степен 2 или по-висока, влошено функционално състояние, повишена

температура, сепсис, неутропения, явно кървене или дехидратация) (вж. точки 4.4 и 4.8). Tyverb

може да започне да се прилага отново при по-ниска доза (намалена от 1 000 mg/ден на

750 mg/ден, от 1 250 mg/ден на 1 000 mg/ден или от 1 500 mg/ден на 1 250 mg/ден), когато

диарията отзвучи до степен 1 или по-малко. Приложението на Tyverb трябва да се спре

окончателно при пациенти с диария NCI CTCAE степен 4.

Други форми на токсичност

Спиране или прекъсване на приема на Tyverb може да се обмисли при пациенти, които развиват

токсични реакции от 2-ра или по-висока степен по NCI CTCAE. Лечението може да започне

отново при намаляване на тежестта на токсичната реакция до 1-ва или по-ниска степен, при

доза 1 000 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб, 1 250 mg/ден, когато се прилага с

капецитабин, или 1 500 mg/ден, когато се прилага с ароматазен инхибитор. При рецидив на

токсичната реакция, повторното започване на лечението с Tyverb трябва да е с по-ниска доза

(750 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб, 1 000 mg/ден, когато се прилага с капецитабин,

или 1 250 mg/ден, когато се прилага с ароматазен инхибитор).

Бъбречно увреждане

Не е необходима промяна на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При

пациенти с тежко бъбречно увреждане се препоръчва повишено внимание, тъй като няма опит с

приложението на Tyverb при тази популация (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Лечението с Tyverb трябва да се преустанови, ако промените в чернодробната функция са

тежки и пациентите не трябва да започват повторно лечение (вж. точка 4.4).

Приложението на Tyverb при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане трябва да

става с повишено внимание поради повишената експозиция на лекарствения продукт.

Наличните данни при пациенти с чернодробно увреждане са недостатъчни, за да може да се

направят препоръки за адаптиране на дозата (вж. точка 5.2).

Старческа възраст

Данните за употреба на Tyverb/капецитабин и Tyverb/трастузумаб при пациенти на възраст

≥65 години са ограничени.

В клиничното изпитване фаза III на Tyverb в комбинация с летрозол 44% от общия брой на

пациентите с хормонозависим метастатичен рак на гърдата (intent to treat популация N = 642) са

били на възраст ≥65 години. Като цяло не са наблюдавани различия в ефикасността и

безопасността на комбинацията от Tyverb и летрозол при тези пациенти и пациентите на

възраст <65 години.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Tyverb при деца на възраст под 18 години все още не са

установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Tyverb е предназначен за перорално приложение.

Дневната доза Tyverb не трябва да се разделя. Tyverb трябва да се приема или най-малко един

час преди хранене, или най-малко един час след хранене. За да се намали вариабилността при

отделния пациент, приложението на Tyverb трябва да е уеднаквено по отношение на приема на

храна, напр. винаги да се приема един час преди хранене (вж. точки 4.5 и 5.2 за информация

относно абсорбцията).

При пропусната доза не трябва да се приема двойна доза, а да се приеме следваща дневна доза в

определеното време (вж. точка 4.9).

Трябва да се направи справка с Кратката характеристика на продукта на едновременно

прилаганите лекарствени продукти за информация относно дозировката, включително

намаляване на дозата, противопоказания и информация за безопасността.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Има данни, които показват, че Tyverb в комбинация с химиотерапия е по-малко ефективен от

трастузумаб в комбинация с химиотерапия.

Кардиотоксичност

Лапатиниб се свързва със съобщения за намаляване на левокамерната фракция на изтласкване

(LVEF) (вж. точка 4.8). Приложението на лапатиниб не е било изследвано при пациенти със

симптоматична сърдечна недостатъчност. Tyverb трябва да се прилага с повишено внимание

при пациенти със състояния, които могат да нарушат функцията на лявата камера

(включително едновременно приложение на потенциални кардиотоксични лекарствени

продукти). Преди започване на лечение с Tyverb при всички пациенти трябва да се направи

оценка на сърдечната функция, включително определяне на LVEF, за да е сигурно, че

изходните стойности на LVEF при пациента са в установените граници на нормата. LVEF

трябва да се оценява периодично по време на лечението с Tyverb, за да е сигурно, че

стойностите й не падат под допустимото ниво (вж. точка 4.2). В някои случаи понижението на

LVEF може да е значително и да доведе до сърдечна недостатъчност. Съобщавани са случаи с

летален изход, като причините за смъртта са неопределени. В проучванията по време на

програмата за клинично разработване на лапатиниб, при приблизително 1% от пациентите са

съобщавани кардиологични събития, включително намаляване на LVEF. Симптоматично

намаляване на LVEF е наблюдавано при приблизително 0,3% от пациентите, които са

получавали лапатиниб. Обаче, когато лапатиниб е прилаган в комбинация с трастузумаб при

случаи на метастази, честотата на кардиологични събития, включително намаляване на LVEF, е

по-висока (7%) в сравнение с рамото на приложение само на лапатиниб (2%) в основното

изпитване. Кардиологичните събития, наблюдавани в това проучване, са сравними по характер

и тежест с тези, наблюдавани преди това с лапатиниб.

В специално плацебо-контролирано, кръстосано проучване при пациенти с авансирали солидни

тумори се демонстрира зависещо от концентрацията удължаване на QT интервала.

Трябва да се подхожда с повишено внимание, ако Tyverb се прилага на пациенти със състояния,

които могат да доведат до удължаване на QTc (включително хипокалиемия, хипомагнезиемия и

вроден синдром на удължения QT интервал), едновременно приложение на други лекарствени

продукти, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала или състояния, които

повишават експозицията на лапатиниб, като например съвместно приложение със силни

инхибитори на CYP3A4. Хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да се коригират,

преди да се започне лечение. Трябва да се направи електрокардиограма с измерване на QT

интервала преди и една до две седмици след започване на лечението с Tyverb. При клинични

показания, напр. започване на съпътстващо лечение, което може да повлияе QT интервала или

да взаимодейства с лапатиниб, също трябва да се има предвид извършване на ЕКГ изследване.

Интерстициална белодробна болест и пневмонит

Лапатиниб е свързан със съобщения за белодробна токсичност, включително интерстициална

белодробна болест и пневмонит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват за

симптоми на белодробна токсичност (диспнея, кашлица, повишена температура) и лечението

трябва да се прекъсне при пациенти, които получат симптоми с 3-та или по-висока степен по

NCI CTCAE. Белодробната токсичност може да бъде тежка и да доведе до дихателна

недостатъчност. Съобщавани са случаи с фатален изход, като причините за смъртта са

неопределени.

Хепатотоксичност

При употреба на Tyverb е наблюдавана хепатотоксичност, която може да бъде фатална.

Хепатотоксичността може да се появи до няколко дни или няколко месеца след започване на

лечение. При започване на лечението пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността

за хепатотоксичност. Преди започване на лечението и всеки месец след това, или според

клиничните показания, трябва да се проследява чернодробната функция (трансаминази,

билирубин и алкална фосфатаза). Ако промените в чернодробната функция са тежки, приемът

на Tyverb трябва да се прекъсне и лечението при тези пациенти не трябва да се започва отново.

Пациенти, които носят HLA алели DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имат повишен риск от

хепатотоксичност, свързана с приложение на Tyverb. При едно голямо, рандомизирано

клинично проучване на монотерапия с Tyverb (n=1194), кумулативната честота на тежко

чернодробно увреждане (ALT >5 пъти горната граница на нормата, NCI CTCAE степен 3) след

една година лечение, е била общо 2,8%. Кумулативната честота при пациентите, носители на

алели DQA1*02:01 и DRB1*07:01, е била 10,3%, а при пациентите, които не носят тези алели, е

била 0,5%. Носителството на рисковите HLA алели е често срещано (15 до 25%) при

индоевропейската, азиатската, африканската и латиноамериканската популации, но е по-рядко

срещано (1%) при японските популации.

Tyverb трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с умерено до тежко

чернодробно увреждане и при пациенти с тежко бъбречно увредане (вж. точки 4.2 и 5.2).

Диария

По време на лечение с Tyverb са съобщавани случаи на диария, включително тежка (вж.

точка 4.8). Диарията може да бъде потенциално животозастрашаваща, ако е придружена с

дехидратация, бъбречна недостатъчност, неутропения и/или електролитни нарушения и са

съобщавани случаи с фатален изход. В повечето случаи диарията се появява рано по време на

лечение с Tyverb, като при почти половината от пациентите, които са получили диария, тя се е

появила през първите 6 дни. Обикновено продължава 4-5 дни. Диарията, причинена от Tyverb,

обикновено е с ниска степен, като тежка диария NCI CTCAE степени 3 и 4 се наблюдава

съответно при <10% и <1% от пациентите. При започване на терапията трябва да се определи

ритъмът на дефекация на пациентите, както и други симптоми (напр. повишена температура,

коликообразна болка, гадене, повръщане, замаяност и жажда), което ще позволи

идентифицирането на промени по време на лечението и ще помогне за определяне на

пациентите с повишен риск от диария. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да

съобщават незабавно за всяка промяна в перисталтиката им. При потенциално тежки случаи на

диария трябва да се обмисли определяне на броя на неутрофилите и измерване на телесната

температура. Важно е активното лечение на диарията с антидиарични лекарствени продукти.

Тежките случаи на диария могат да наложат перорално или интравенозно приложение на

електролити и течности, приложение на антибиотици като флуорохинолони (особено, ако

диарията продължава повече от 24 часа, има повишена температура, или неутропения степен 3

или 4) и прекъсване или спиране на лечението с Tyverb (вж. точка 4.2 – Отлагане на прием на

доза и намаляване на дозата

– диария).

Сериозни кожни реакции

Сериозни кожни реакции са съобщавани при употребата на Tyverb. Ако има съмнение за

еритема мултиформе или животозастрашаващи реакции като синдром на Stevens-Johnson или

токсична епидермална некролиза (напр. прогресивен кожен обрив често с мехури или лезии на

лигавиците), лечението с Tyverb трябва да се прекрати.

Съпътстващо лечение с инхибитори или индуктори на CYP3A4

Трябва да се избягва съпътстващо лечение с индуктори на CYP3A4 поради риск от намаляване

на експозицията на лапатиниб (вж. точка 4.5).

Трябва да се избягва съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 поради риск от

повишаване на експозицията на лапатиниб (вж. точка 4.5).

По време на лечение с Tyverb трябва да се избягва прием на сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

Трябва да се избягва едновременното приложение на Tyverb с перорално прилагани

лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на CYP3A4 и/или

CYP2C8 (вж. точка 4.5).

Трябва да се избягва съпътстващо лечение с вещества, които повишават стомашното pH, тъй

като може да се понижи разтворимостта и абсорбцията на лапатиниб (вж. точка 4.5).

Tyverb съдържа натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да

се каже, че практически не съдържа натрий.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху лапатиниб

Лапатиниб се метаболизира главно чрез CYP3A (вж. точка 5.2).

При здрави доброволци, приемащи кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, при доза

200 mg два пъти дневно за 7 дни, системната експозиция на лапатиниб (100 mg дневно) се е

повишила приблизително 3,6 пъти, а полуживотът се е удължил 1,7 пъти. Трябва да се избягва

едновременното приложение на Tyverb с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. ритонавир,

саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон).

Едновременното приложение на Tyverb с умерени инхибитори на CYP3A4 трябва да става с

повишено внимание и клиничните нежелани лекарствени реакции да се проследяват

внимателно.

При здрави доброволци, приемащи карбамазепин, индуктор на CYP3A4, при доза 100 mg два

пъти дневно за 3 дни и 200 mg два пъти дневно за 17 дни, системната експозиция на лапатиниб

е била намалена с приблизително 72%. Едновременното приложение на Tyverb с лекарствени

продукти, за които е известно, че са индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, рифабутин,

карбамазепин, фенитоин или

Hypericum perforatum

[жълт кантарион]), трябва да се избягва.

Лапатиниб е субстрат за транспортните протеини Pgp и BCRP. Инхибиторите (кетоконазол,

итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин и еритромицин) и индукторите (рифампицин и

жълт кантарион) на тези протеини също могат да променят експозицията и/или

разпределението на лапатиниб (вж. точка 5.2).

Разтворимостта на лапатиниб е pH-зависима. Трябва да се избягва съпътстващо лечение с

вещества, които повишават стомашното pH, тъй като може да се понижи разтворимостта и

абсорбцията на лапатиниб. Предшестващо лечение с инхибитор на протонната помпа

(езомепразол) понижава експозицията на лапатиниб средно с 27% (граници: от 6% до 49%).

Този ефект намалява с увеличаване на възрастта от приблизително 40 до 60 години.

Ефекти на лапатиниб върху други лекарствени продукти

В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира

in vitro

CYP3A4. Едновременното

приложение на Tyverb с перорално прилаган мидазолам е довело до повишаване на AUC на

мидазолам с приблизително 45%. Не е наблюдавано клинично значимо повишаване на AUC,

когато мидазолам е бил приложен интравенозно. Трябва да се избягва едновременното

приложение на Tyverb с перорално прилагани лекарствени продукти с тесен терапевтичен

прозорец, които са субстрати на CYP3A4 (напр. цизаприд, пимозид и хинидин) (вж. точки 4.4 и

5.2).

В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира

in vitro

CYP2C8. Трябва да се избягва

едновременното приложение на Tyverb с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец,

които са субстрати на CYP2C8 (напр. репаглинид) (вж. точки 4.4 и 5.2).

Едновременното приложение на лапатиниб с интравенозно прилаган паклитаксел е повишило

експозицията на паклитаксел с 23%, което се дължи на инхибиране на CYP2C8 и/или Pgp от

лапатиниб. В клинични проучвания при тази комбинация е наблюдавано повишаване на

честотата и сериозността на диарията и неутропенията. Препоръчва се повишено внимание при

едновременно приложение на лапатиниб с паклитаксел.

Едновременното приложение на лапатиниб с интравенозно прилаган доцетаксел не е повлияло

значително AUC или C

и на двете активни вещества. Обаче честотата на индуцираната от

доцетаксел неутропения се е повишила.

Едновременното приложение на Tyverb с иринотекан (когато се прилага като част от схемата

FOLFIRI) е довело до повишаване на AUC на SN-38, активния метаболит на иринотекан, с

приблизително 40%. Точният механизъм на това взаимодействие не е известен, но се

предполага, че се дължи на инхибирането на един или повече транспортни протеини от

лапатиниб. Ако Tyverb се прилага едновременно с иринотекан, нежеланите лекарствени

реакции трябва да се проследяват внимателно и трябва да се обмисли намаляване на дозата на

иринотекан.

В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира транспортния протеин Pgp

in vitro

Едновременното приложение на лапатиниб с перорално прилаган дигоксин е довело до

повишаване на AUC на дигоксин с приблизително 80%. Едновременното приложение на

лапатиниб с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на Pgp,

трябва да става с повишено внимание и трябва да се обмисли намаляване на дозата на

субстрата на Pgp.

Лапатиниб инхибира транспортните протеини BCRP и OATP1B1

in vitro

. Не е оценено

клиничното значение на този ефект. Не може да се изключи влияние на лапатиниб върху

фармакокинетиката на субстратите на BCRP (напр. топотекан) и OATP1B1 (напр.

росувастатин) (вж. точка 5.2).

Едновременното приложение на Tyverb с капецитабин, летрозол или трастузумаб не променя

значимо фармакокинетиката на тези лекарствени продукти (или метаболитите на капецитабин)

или на лапатиниб.

Взаимодействия с храни и напитки

Бионаличността на лапатиниб се повишава до около 4 пъти, в зависимост например от

съдържанието на мазнини в храната. Освен това, в зависимост от типа на храната,

бионаличността е приблизително 2-3 пъти по-висока, когато лапатиниб се приема 1 час след

хранене, в сравнение с бионаличността, когато лапатиниб се приема 1 час преди първото

хранене за деня (вж. точки 4.2 и 5.2).

Сокът от грейпфрут може да инхибира CYP3A4 в чревната стена и да повиши бионаличността

на лапатиниб, поради което приемът му по време на лечение с Tyverb трябва да се избягва.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция и да избягват забременяване по време на лечението с Tyverb и в продължение на

поне 5 дни след приема на последната доза.

Бременност

Няма достатъчно данни за приложението на Tyverb при бременни жени. Проучвания при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е

известен.

Tyverb не трябва да се използва по време на бременност освен в случай на категорична

необходимост.

Кърмене

Безопасността при приложение на Tyverb по време на кърмене не е проучена. Не е известно

дали лапатиниб се екскретира в кърмата. При новородени плъхове с експозиция на лапатиниб

чрез майчиното мляко, е наблюдавано забавяне на растежа. Кърменето трябва да се спре при

жени, които са на лечение с Tyverb, и в продължение на поне 5 дни след приема на последната

доза.

Фертилитет

Няма достатъчно данни за приложението на Tyverb при жени с детероден потенциал.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Tyverb не повлиява способността за шофиране и работа с машини.Фармакологичните свойства

на лапатиниб не предполагат вредно влияние върху тези дейности. При оценка на

способностите на пациента за извършване на дейности, които изискват преценка, двигателни

или когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът

на безопасност на лапатиниб.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на лапатиниб е оценена при приложение на лекарството като монотерапия или в

комбинация с други химиотерапевтици при различни видове рак при повече от

20 000 пациенти, включително 198 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с

капецитабин, 149 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с трастузумаб и

654 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с летрозол (вж. точка 5.1).

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (>25%) по време на лечение с

лапатиниб са били гастроинтестинални събития (като диария, гадене и повръщане) и обрив.

Палмарно-плантарна еритродизестезия (PPE) също е била честа (>25%) при приложение на

лапатиниб в комбинация с капецитабин. Честотата на PPE е била сходна в групата на лечение с

лапатиниб плюс капецитабин и в групата на лечение с капецитабин като монотерапия. Най-

честата нежелана реакция е била диария, която е водела до прекъсване на лечението, когато

лапатиниб е бил прилаган в комбинация с капецитабин или в комбинация с летрозол.

Допълнителни нежелани реакции, свързани с приложението на лапатиниб в комбинация с

трастузумаб, не са съобщавани. Има повишена честота на кардиотоксичност, но тези събития са

били сравними по характер и тежест със събитията, съобщавани от клиничната програма за

лапатиниб (вж. точка 4.4 - кардиотоксичност). Тези данни се основават на експозицията на тази

комбинация на 149 пациенти в основното изпитване.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Следните нежелани реакции са съобщавани като причинно свързани с приложение само на

лапатиниб или на лапатиниб в комбинация с капецитабин, трастузумаб или летрозол.

Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани по честота по следната конвенция: много

чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до

<1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде

направена оценка).

Прочетете целия документ

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/516307/2018

EMEA/H/C/000795

Tyverb (lapatinib)

Общ преглед на Tyverb и защо е разрешен за употреба в ЕС

Какво представлява Tyverb и за какво се използва?

Tyverb е противораково лекарство, което се използва за лечение на пациенти с рак на млечната

жлеза, който „експресира“ големи количества HER2. Това означава, че ракът произвежда

специфичен протеин, наречен HER2 (известен също като ErbB2), в големи количества по

повърхността на раковите клетки. Tyverb се използва по следните начини:

в комбинация с капецитабин (друго противораково лекарство), когато ракът е авансирал или

метастатичен и се е влошил след предходно лечение, включващо антрациклин и таксан (други

видове противоракови лекарства), и след лечение на метастатичното заболяване на пациента

с трастузумаб (друго противораково лекарство). „Авансирал“ означава, че ракът е започнал

да се разпространява, а „метастатичен“ — че се е разпространил в други части на тялото;

в комбинация с трастузумаб за метастатичен рак, който не се повлиява от хормони

(заболяване на отрицателните хормонални рецептори) и се е влошил след предходно лечение

с комбинация от трастузумаб и други противоракови лекарства (химиотерапия);

в комбинация с ароматазен инхибитор (друг вид противораково лекарство) при жени в

постменопауза, когато ракът е метастатичен и се повлиява от хормони. Тази комбинация се

използва при жени, при които понастоящем няма нужда от стандартна химиотерапия за

лечение на рака.

Tyverb съдържа активното вещество лапатиниб (lapatinib).

Как се използва Tyverb?

Tyverb се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да се започне само от лекар с

опит в прилагането на противоракови лекарства.

Tyverb се предлага под формата на таблетки (250 mg), като препоръчителната доза е четири

таблетки дневно, когато се използва с трастузумаб, пет таблетки дневно, когато се използва с

капецитабин, и шест таблетки дневно, когато се приема с ароматазен инхибитор. Всички таблетки

трябва да се приемат едновременно по едно и също време всеки ден, поне 1 час преди или 1 час

след хранене.

Tyverb (lapatinib)

EMA/516307/2018

Страница 2/3

Лекарят може да реши да прекъсне или да спре лечението при пациенти с определени нежелани

лекарствени реакции, особено при такива, които засягат сърцето, белите дробове или черния

дроб. Ако пациентите възобновят приема на Tyverb, може да се наложи прилагане на по-ниска

доза. Пациентите, при които лечението с Tyverb е спряно след развиване на сериозни

чернодробни проблеми, не трябва да възобновяват приема на лекарството.

За повече информация относно употребата на Tyverb вижте листовката или се свържете с Вашия

лекар или фармацевт.

Как действа Tyverb?

Активното вещество в Tyverb, лапатиниб, принадлежи към група лекарства, наречени

протеинкиназни инхибитори. Тези лекарства действат, като блокират ензимите, наречени протеин

кинази, които се срещат в някои рецептори (цели) по повърхността на раковите клетки,

включително HER2. HER2 е рецептор на вещество, наречено епидермален растежен фактор, което

стимулира раковите клетки да се делят неконтролируемо. Като блокира HER2 рецепторите, Tyverb

помага да се контролира разрастването на рака. При около една четвърт от случаите на рак на

млечната жлеза се произвежда HER2.

Какви ползи от Tyverb са установени в проучванията?

Доказано е, че Tyverb в комбинация с друго противораково лекарство е по-ефективен от

контролното лечение в три основни проучвания при жени с рак на млечната жлеза. Във всички

проучвания основната мярка за ефективност е колко дълго живеят пациентите без влошаване на

тяхното заболяване, което се оценява чрез образно изследване. В проучванията се разглежда

също общата преживяемост на пациентите.

В първото проучване се сравнява Tyverb, приеман в комбинация с капецитабин, със

самостоятелен прием на капецитабин. Обхванати са 408 жени с авансирал или метастатичен рак,

произвеждащ големи количества HER2, които вече са били лекувани с антрациклини, таксани и

трастузумаб, но чието заболяване се е влошило или е рецидивирало. Според оценките на

лекуващите лекари жените, приемащи Tyverb в комбинация с капецитабин, живеят средно

23,9 седмици без влошаване на тяхното заболяване, сравнено с 18,3 седмици при жените,

приемащи капецитабин самостоятелно. Жените, приемащи Tyverb с капецитабин, живеят средно

75 седмици, а тези, които приемат капецитабин самостоятелно, живеят средно 64,7 седмици.

Във второто проучване се сравнява Tyverb, приеман самостоятелно, с комбинация от Tyverb с

трастузумаб. Обхванати са 296 жени с метастатично заболяване, което произвежда големи

количества HER2 и се влошава независимо от лечението с трастузумаб и други противоракови

лекарства (включително антрациклини и таксани). Жените, приемащи Tyverb с трастузумаб, живеят

средно 12,0 седмици без влошаване на тяхното заболяване в сравнение с 8,1 седмици при тези,

които приемат Tyverb самостоятелно. Освен това жените, приемащи комбинацията, преживяват

средно 14,0 месеца, сравнено с 9,5 месеца при жените, които приемат Tyverb самостоятелно.

В третото проучване се сравнява Tyverb с плацебо (сляпо лечение), като и двете лекарства се

приемат с летрозол (ароматазен инхибитор). Обхванати са 1 286 жени в постменопауза с

метастатичен, хормоночувствителен рак на млечната жлеза. 219 от жените имат рак, който

произвежда големи количества HER2. Жените не са приемали трастузумаб или ароматазен

инхибитор, преди да бъдат включени в проучването. Жените, при които ракът произвежда големи

количества HER2 по време на приема на Tyverb в комбинация с летрозол, преживяват средно

35,4 седмици без влошаване на тяхното заболяване. Това е сравнено с 13,0 седмици при тези,

които приемат плацебо в комбинация с летрозол.

Tyverb (lapatinib)

EMA/516307/2018

Страница 3/3

Какви са рисковете, свързани с Tyverb?

Най-честите нежелани лекарствени реакции при Tyverb (които може да засегнат повече от 1 на

4 пациенти) са обрив и нежелани реакции, засягащи стомаха и червата (като диария, гадене

(позиви за повръщане) и повръщане). Палмарно-плантарна еритродисестезия (обрив и

изтръпване на дланите и стъпалата) също е често срещана реакция, когато Tyverb се приема с

капецитабин. За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции и ограничения,

съобщени при Tyverb, вижте листовката.

Защо Tyverb е разрешен за употреба в ЕС?

Европейската агенция по лекарствата реши, че ползите от употребата на Tyverb са по-големи от

рисковете и този продукт може да бъде разрешен за употреба в ЕС. Доказано е, че Tyverb в

комбинация с други противоракови лекарства подобрява преживяемостта на пациенти с рак на

млечната жлеза, който произвежда големи количества HER2, и неговите нежелани реакции се

считат за приемливи.

Първоначално Tyverb е разрешен за употреба по т.нар. схема „разрешаване под условие“. Това

означава, че се очакват допълнителни данни за лекарството. Тъй като фирмата е предоставила

необходимата допълнителна информация, разрешението е променено от „условно“ на „безусловно“.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Tyverb?

Фирмата, която предлага Tyverb, ще оцени начини за предвиждане на резистентност (лекарството

става по-малко ефективно) при пациенти с рак на млечната жлеза, приемащи Tyverb в

комбинация с други противоракови лекарства.

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Tyverb, които следва

да се спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени и в кратката характеристика

на продукта, и в листовката.

Както при всички лекарства, данните във връзка с употребата на Tyverb непрекъснато се

проследяват. Съобщените нежелани реакции, свързани с употребата на Tyverb, внимателно се

оценяват и се предприемат всички необходими мерки за защита на пациентите.

Допълнителна информация за Tyverb

Tyverb получава разрешение за употреба „под условие“, валидно в EС, на 10 юни 2008 г.

Разрешението става безусловно на 17 февруари 2015 г.

Допълнителна информация за Tyverb можете да намерите на уебсайта на

Агенцията:ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

Дата на последно актуализиране на текста: 07-2018.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация