Trisenox

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

26-11-2019

Активна съставка:
Арсеник Триоксид
Предлага се от:
Teva B.V.
АТС код:
L01XX27
INN (Международно Name):
arsenic trioxide
Терапевтична група:
Анти-туморни агенти,
Терапевтична област:
Левкемия, промиелоцитна, остра
Терапевтични показания:
Тризенокс е показан за индукция на ремисия и консолидация при възрастни пациенти с за първи път разкри нисък и междинен риск от остра промиелоцитарной левкемия (ОПЛ) (левкоцити ≤ 10 х 103/МЛ), в съчетание с напълно транс‑ретиноевая киселина (ПРОТИВОТАНКОВИ)relapsed/тугоплавким остър промиелоцитарный левкемия (ОПЛ) (предишна обращение трябва да съдържа ретиноиди и химиотерапия)се характеризира с наличието на T(15;17) транслокации и/или наличието на ПРО-Myelocytic Лейков/ретиноевая-киселина-рецептор-Алфа (ПМЛ/RAR-Алфа) ген. Скоростта на реакция друг остър миелобластный подтипове на левкемия до триоксида арсен не е считан за.
Каталог на резюме:
Revision: 27
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/000388
Дата Оторизация:
2002-03-05
EMEA код:
EMEA/H/C/000388

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - испански

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

25-01-2017

Листовка Листовка - чешки

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

26-11-2019

Листовка Листовка - датски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - датски

26-11-2019

Листовка Листовка - немски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - немски

26-11-2019

Листовка Листовка - естонски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

25-01-2017

Листовка Листовка - гръцки

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

26-11-2019

Листовка Листовка - английски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - английски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

25-01-2017

Листовка Листовка - френски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - френски

26-11-2019

Листовка Листовка - италиански

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

25-01-2017

Листовка Листовка - латвийски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

25-01-2017

Листовка Листовка - литовски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

25-01-2017

Листовка Листовка - унгарски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

25-01-2017

Листовка Листовка - малтийски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

25-01-2017

Листовка Листовка - нидерландски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

25-01-2017

Листовка Листовка - полски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - полски

26-11-2019

Листовка Листовка - португалски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

25-01-2017

Листовка Листовка - румънски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

25-01-2017

Листовка Листовка - словашки

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

25-01-2017

Листовка Листовка - словенски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

25-01-2017

Листовка Листовка - фински

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - фински

26-11-2019

Листовка Листовка - шведски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

26-11-2019

Листовка Листовка - норвежки

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

26-11-2019

Листовка Листовка - исландски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

26-11-2019

Листовка Листовка - хърватски

26-11-2019

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

26-11-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - хърватски

25-01-2017

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за пациента

TRISENOX 1 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

arsenic trioxide (арсенов триоксид)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да Ви бъде приложено това лекарство, тъй

като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява TRISENOX и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да Ви бъде приложен TRISENOX

Как се прилага TRISENOX

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате TRISENOX

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява TRISENOX и за какво се използва

TRISENOX се използва при възрастни пациенти с новодиагностицирана ниско до

среднорискова остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ) и при възрастни пациенти, чието

заболяване не се е повлияло от други видове терапия. ОПЛ представлява уникален вид

миелоидна левкемия – болест, при която възникват патологични бели кръвни клетки и

патологично кървене и образуване на кръвонасядания.

2.

Какво трябва да знаете, преди да Ви бъде приложен TRISENOX

TRISENOX трябва да се дава под контрола на лекар, обучен в лечението на остри левкемии.

Не трябва да ви се прилага TRISENOX

Aко сте алергични към арсенов триоксид или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6).

Предупреждения и предпазни мерки

Трябва да говорите с Вашия лекар или медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен

TRISENOX, ако

имате нарушена бъбречна функция.

ако имате някакви чернодробни проблеми.

Вашият лекар ще вземе следните предпазни мерки:

ще бъде направена проверка на количеството калий, магнезий, калций и креатинин в

кръвта Ви, преди първата доза на TRISENOX;

трябва да Ви се направи запис на електрическата дейност на сърцето

(електрокардиограма ЕКГ), преди първата доза TRISENOX;

кръвните изследвания (калий, калций, магнезий и чернодробна функция) трябва да се

повтарят по време на лечението Ви с TRISENOX;

освен това, два пъти седмично ще Ви се прави електрокардиограма;

ако сте изложени на риск от някои видове патологичен сърдечен ритъм (например

torsade de pointes

” или удължаване на QT интервала), сърцето Ви ще бъде следено

непрекъснато.

Вашият лекар може да проследи здравословното Ви състояние по време на и след

лечението, тъй като арсенов триоксид, активното вещество в TRISENOX, може да

причини други злокачествени заболявания. Трябва да съобщавате за всякакви нови и

необичайни симптоми и обстоятелства при всяко посещение при Вашия лекар.

Проследяване на Вашата познавателна и двигателна функция, ако сте с риск от дефицит

на витамин B

Деца и юноши

TRISENOX не се препоръчва за деца и юноши под 18-годишна възраст.

Други лекарства и TRISENOX

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемете други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта.

Специално информирайте Вашия лекар

ако приемате някое от лекарствата, които биха могли да предизвикат промяна в ритъма

на сърцето Ви. Те включват:

някои видове антиаритмични средства (лекарства, които се използват за коригиране

на неправилен сърдечен ритъм, например хинидин, амиодарон, соталол,

дофетилид);

лекарства за лечение на психози (загуба на връзка с реалността например

тиоридазин);

лекарства за депресия (например амитриптилин);

някои видове лекарства за лечение на бактериални инфекции (например

еритромицин и спарфлоксацин);

някои лекарства за лечение на алергии като сенна хрема, наричани

антихистаминови средства (например терфенадин и астемизол);

всякакви лекарства, които предизвикват спадане на магнезия и калия в кръвта Ви

(например амфотерицин B);

цизаприд (лекарство, което се използва за облекчаване на някои стомашни

проблеми).

Ефектът от тези лекарства върху сърдечната Ви дейност може да се влоши от TRISENOX.

Трябва непременно да съобщите на своя лекар за всички лекарства, които приемате.

ако приемате или наскоро сте приемали някакво лекарство, което може да повлияе

черния Ви дроб. Ако не сте сигурни в нещо, покажете бутилката или опаковката на

Вашия лекар.

TRISENOX с храна и напитки

Няма ограничения за храните и напитките, които приемате, докато получавате TRISENOX.

Бременност

Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на което и да е лекарство.

TRISENOX може да увреди плода при използване от бременни жени.

Ако сте в състояние да забременеете, трябва да използвате ефективно средство против

забременяване по време на лечението си с TRISENOX.

Ако сте бременна или забременеете по време на лечението с TRISENOX, трябва да се

посъветвате с Вашия лекар.

По време на лечението с TRISENOX мъжете също трябва да използват ефективна

контрацепция.

Кърмене

Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на което и да е лекарство.

Арсенът от TRISENOX преминава в кърмата. Поради вероятността TRISENOX да навреди на

кърмачета, не кърмете докато се лекувате с TRISENOX.

Шофиране и работа с машини

Очаква се TRISENOX да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността Ви за

шофиране и работа с машини.

Ако усещате дискомфорт или ако не се чувствате добре след инжектиране на TRISENOX,

трябва да изчакате симптомите да изчезнат, преди да шофирате или да работите с машини.

TRISENOX съдържа натрий

Trisenox съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа

натрий.

3.

Как се прилага TRISENOX

Продължителност и честота на лечението

Пациенти с новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия

Вашият лекар ще Ви инжектира TRISENOX веднъж дневно под формата на инфузия. През

първия Ви лечебен цикъл може да бъдете лекувани всеки ден в продължение на най-много

60 дни, или докато лекарят Ви прецени, че заболяването Ви се е подобрило. Ако заболяването

Ви се повлияе от TRISENOX, ще получите 4 допълнителни лечебни цикъла. Всеки цикъл се

състои от 20 дози, прилагани в 5 дни от седмицата (последвани от 2 дни прекъсване) в

продължение на 4 седмици, последвани от 4 седмици прекъсване. Вашият лекар ще реши точно

колко ще продължи терапията Ви с TRISENOX.

Пациенти с остра промиелоцитна левкемия, чието заболяване не се e повлияло от други видове

терапия

Вашият лекар ще Ви инжектира TRISENOX веднъж дневно под формата на инфузия. През

първия лечебен цикъл може да бъдете лекувани всеки ден в продължение на най-много 50 дни

или докато лекарят Ви прецени, че заболяването Ви се е подобрило. Ако заболяването Ви се

повлияе от TRISENOX, ще получите втори лечебен цикъл от 25 дози, приложени 5 дни в

седмицата (последвани от 2 дни прекъсване) в продължение на 5 седмици. Вашият лекар ще

реши точно колко ще продължи терапията Ви с TRISENOX.

Начин на приложение и път на въвеждане

TRISENOX трябва да се разреди с разтвор, съдържащ глюкоза или разтвор, съдържащ натриев

хлорид.

Обикновено TRISENOX се прилага от лекар или медицинска сестра. Прилага се като капкова

система (инфузия) във вена в продължение на 1-2 часа, но инфузията може да продължи по-

дълго, ако възникнат нежелани реакции като горещи вълни и замаяност.

TRISENOX не трябва да се смесва или инфузира през една и съща система с други лекарства.

Ако Вашият лекар или медицинска сестра Ви приложи повече от необходимата доза

TRISENOX

Може да получите гърчове, мускулна слабост и обърканост. Ако това се случи, лечението с

TRISENOX трябва незабавно да се спре и Вашият лекар ще лекува предозирането на арсен.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Веднага информирайте Вашия лекар или медицинска сестра ако забележите следните

нежелани реакции, тъй като те може да са признации на тежко състояние, наречено

“синдром на диференциация”, което може да бъде фатално

затруднено дишане;

кашлица;

болки в гърдите;

фебрилитет.

Веднага информирайте Вашия лекар или медицинска сестра ако забележите следните

нежелани реакции, тъй като те може да са признаци на алергична реакция:

затруднено дишане;

висока температура;

разко покачване на тегло;

задръжене на вода;

припадък;

сърцебиене (силно пулсиране на сърцето, което може да усетите в гърдите си).

Докато сте на лечение с TRISENOX, може да получите някои от следните реакции:

Много чести (може да засегнат повече от 1 на 10 души):

умора (изтощение), болка, висока температура, главоболие;

гадене, повръщане, диария;

замаяност, мускулна болка, изтръпване или мравучкане;

обрив или сърбеж;

повишена кръвна захар, оток (подуване, в резултат на по-голямо количество течност);

недостиг на въздух, сърцебиене, промени в ЕКГ записа;

намаляване на калия или магнезия в кръвта, промени в изследванията на чернодробната

функция, включително наличие на повишение на билирубина или гама-глутамилтрансферазата

в кръвта, над нормата.

Чести (може да засегнат до 1 на 10 души):

намален брой на кръвните клетки (тромбоцити, червени и/или бели кръвни клетки), повишен

брой на белите кръвни клетки;

втрисане, повишаване на теглото;

висока температура, дължаща се на инфекция и ниски нива на белите кръвни клетки, херпес

зостер инфекция;

гръдна болка, кръвотечение в белите дробове, хипоксия (ниско ниво на кислорода),

събиране на течност около сърцето или белите дробове, ниско кръвно налягане, променен

сърдечен ритъм;

припадък, ставна или костна болка, възпаление на кръвоносните съдове;

увеличаване на натрия или магнезия, кетони в кръвта и урината (кетоацидоза), промени в

изследванията на бъбречната функция, бъбречна недостатъчност;

стомашна (коремна) болка;

зачервяване на кожата, подуване на лицето, замъглено зрение.

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка за

честотата):

белодробна инфекция, инфекция на кръвта;

възпаление на белите дробове, което причинява болка в гърдите и задух, сърдечна

недостатъчност;

дехидратация, обърканост;

мозъчно заболяване (енцефалопатия, енцефалопатия на Вернике) с разнообразни прояви,

включително затруднено използване на ръцете и краката, нарушения на речта и обърканост.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани

реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за

съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете

своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате TRISENOX

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета на ампулата и на

картонената опаковка.

Това лекарство не изисква специални условия на съхранение.

След разреждане, ако не се използва незабавно, времената и условията на съхранение в периода

на използване преди употреба са отговорност на Вашия лекар, фармацевт или медицинска

сестра и нормално не би трябвало да надвишават 24 часа при 2 до 8°C, освен ако разреждането

не е извършено в стерилна среда.

Не използвайте това лекарство, ако забележите чужди твърди частици, или ако разтворът е с

променен цвят.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа TRISENOX

Активното вещество е арсенов триоксид. Всеки ml от концентрата съдържа 1 mg арсенов

триоксид. Всяка ампула от 10 ml съдържа 10 mg арсенов триоксид.

Другите съставки са натриев хидроксид, хлороводородна киселина и вода за инжекции.

Вижте точка 2 „Trisenox съдържа натрий“.

Как изглежда TRISENOX и какво съдържа опаковката

TRISENOX е концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат). TRISENOX се

предлага в стъклени ампули под формата на концентриран, бистър, безцветен воден

разтвор. Всяка картонена опаковка съдържа 10 стъклени ампули за еднократна употреба.

Притежател на разрешението за употреба

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Нидерландия

Производител

Almac Pharma Services Limited, Almac House, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5QD,

Обединено кралство

Almac Pharma Services (Ireland) Limited; Finnabair Industrial Estate, Dundalk, Co. Louth,

A91 P9KD, Ирландия

Teva Pharmaceuticals Europe B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Нидерландия

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Посочени са също линкове към други уебсайтове, където може да се намери информация за

редки заболявания и лечения.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Посочената по-долу информация е предназначена само за медицински специалисти:

НЕОБХОДИМО Е СТРИКТНОТО СПАЗВАНЕ НА АСЕПТИЧНА ТЕХНИКА ПРЕЗ ЦЕЛИЯ

ПЕРИОД НА РАБОТА С TRISENOX, ТЪЙ КАТО В НЕГО НАЯМА КОНСЕРВАНТ.

Разреждане на TRISENOX

TRISENOX трябва да се разреди преди прилагане.

Персоналът трябва да бъде обучен да работи със и да разрежда арсеновия триоксид и трябва да

носи подходящо защитно облекло.

Отваряне на ампулата: Дръжте ампулата с TRISENOX с цветната точка насочена нагоре и към

Вас. Разклатете или почукайте ампулата, за да свалите течността от връхчето в тялото на

ампулата. Сега натиснете с палец върху цветната точка и счупете ампулата, като държите

здраво тялото ú с другата ръка.

Разреждане: Внимателно вкарайте иглата на спринцовката в ампулата и изтеглете цялото

съдържание. След това TRISENOX трябва веднага да се разреди със 100 до 250 ml глюкоза

50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

Неизразходваното количество от всяка ампула трябва да се изхвърли по подходящ начин. Не

съхранявайте неизразходвани количества за по-нататъшна употреба.

Употреба на TRISENOX

TRISENOX е само за еднократна употреба. Той не трябва да се смесва или да се прилага

едновременно в една и съща интравенозна система с други лекарствени продукти.

TRISENOX трябва да се прилага интравенозно в продължение на 1-2 часа. Продължителността

на инфузията може да се удължи до 4 часа ако се забележат вазомоторни реакции. Не се налага

използването на централен венозен катетър.

Разреденият разтвор трябва да бъде бистър и безцветен. Преди употреба, всички парентерални

разтвори трябва да се проверяват визуално за твърди частици и промяна в цвета. Не

използвайте препарата ако в него има чужди твърди частици.

След разреждане в интравенозен разтвор, TRISENOX е химически и физически стабилен в

продължение на 24 часа при 15-30°C и 72 часа при хладилни температури (2-8°C). От

микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва

незабавно, времената и условията на съхранение в периода на използване преди употреба са

отговорност на потребителя и нормално не би трябвало да надвишават 24 часа при 2-8°C, освен

ако разреждането не е извършено при контролирани и стандартизирани асептични условия.

Процедура за правилно изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт, всички принадлежности влизали в контакт с продукта,

или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните

изисквания.

Листовка: информация за пациента

TRISENOX 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

arsenic trioxide (арсенов триоксид)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да Ви бъде приложено това лекарство, тъй

като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява TRISENOX и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да Ви бъде приложен TRISENOX

Как се прилага TRISENOX

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате TRISENOX

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява TRISENOX и за какво се използва

TRISENOX се използва при възрастни пациенти с новодиагностицирана ниско до

среднорискова остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ) и при възрастни пациенти, чието

заболяване не се е повлияло от други видове терапия. ОПЛ представлява уникален вид

миелоидна левкемия – болест, при която възникват патологични бели кръвни клетки и

патологично кървене и образуване на кръвонасядания.

2.

Какво трябва да знаете, преди да Ви бъде приложен TRISENOX

TRISENOX трябва да се дава под контрола на лекар, обучен в лечението на остри левкемии.

Не трябва да Ви се прилага TRISENOX

Aко сте алергични към арсенов триоксид или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6).

Предупреждения и предпазни мерки

Трябва да говорите с Вашия лекар или медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен

TRISENOX, ако

имате нарушена бъбречна функция.

ако имате някакви чернодробни проблеми.

Вашият лекар ще вземе следните предпазни мерки:

ще бъде направена проверка на количеството калий, магнезий, калций и креатинин в

кръвта Ви, преди първата доза на TRISENOX;

трябва да Ви се направи запис на електрическата дейност на сърцето

(електрокардиограма ЕКГ), преди първата доза TRISENOX;

кръвните изследвания (калий, калций, магнезий и чернодробна функция) трябва да се

повтарят по време на лечението Ви с TRISENOX;

освен това, два пъти седмично ще Ви се прави електрокардиограма;

ако сте изложени на риск от някои видове патологичен сърдечен ритъм (например

torsade de pointes

” или удължаване на QT интервала), сърцето Ви ще бъде следено

непрекъснато.

Вашият лекар може да проследи здравословното Ви състояние по време на и след

лечението, тъй като арсенов триоксид, активното вещество в TRISENOX, може да

причини други злокачествени заболявания. Трябва да съобщавате за всякакви нови и

необичайни симптоми и обстоятелства при всяко посещение при Вашия лекар.

Проследяване на Вашата познавателна и двигателна функция, ако сте с риск от дефицит

на витамин B

Деца и юноши

TRISENOX не се препоръчва за деца и юноши под 18-годишна възраст.

Други лекарства и TRISENOX

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемете други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта.

Специално информирайте Вашия лекар

ако приемате някое от лекарствата, които биха могли да предизвикат промяна в ритъма

на сърцето Ви. Те включват:

някои видове антиаритмични средства (лекарства, които се използват за коригиране

на неправилен сърдечен ритъм, например хинидин, амиодарон, соталол,

дофетилид);

лекарства за лечение на психози (загуба на връзка с реалността например

тиоридазин);

лекарства за депресия (например амитриптилин);

някои видове лекарства за лечение на бактериални инфекции (например

еритромицин и спарфлоксацин);

някои лекарства за лечение на алергии като сенна хрема, наричани

антихистаминови средства (например терфенадин и астемизол);

всякакви лекарства, които предизвикват спадане на магнезия и калия в кръвта Ви

(например амфотерицин B);

цизаприд (лекарство, което се използва за облекчаване на някои стомашни

проблеми).

Ефектът от тези лекарства върху сърдечната Ви дейност може да се влоши от TRISENOX.

Трябва непременно да съобщите на своя лекар за всички лекарства, които приемате.

ако приемате или наскоро сте приемали някакво лекарство, което може да повлияе

черния Ви дроб. Ако не сте сигурни в нещо, покажете бутилката или опаковката на

Вашия лекар.

TRISENOX с храна и напитки

Няма ограничения за храните и напитките, които приемате, докато получавате TRISENOX.

Бременност

Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на което и да е лекарство.

TRISENOX може да увреди плода при използване от бременни жени.

Ако сте в състояние да забременеете, трябва да използвате ефективно средство против

забременяване по време на лечението си с TRISENOX.

Ако сте бременна или забременеете по време на лечението с TRISENOX, трябва да се

посъветвате с Вашия лекар.

По време на лечението с TRISENOX мъжете също трябва да използват ефективна

контрацепция.

Кърмене

Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на което и да е лекарство.

Арсенът от TRISENOX преминава в кърмата. Поради вероятността TRISENOX да навреди на

кърмачета, не кърмете докато се лекувате с TRISENOX.

Шофиране и работа с машини

Очаква се TRISENOX да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността Ви за

шофиране и работа с машини.

Ако усещате дискомфорт или ако не се чувствате добре след инжектиране на TRISENOX,

трябва да изчакате симптомите да изчезнат, преди да шофирате или да работите с машини.

TRISENOX съдържа натрий

Trisenox съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа

натрий.

3.

Как се прилага TRISENOX

Продължителност и честота на лечението

Пациенти с новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия

Вашият лекар ще Ви инжектира TRISENOX веднъж дневно под формата на инфузия. През

първия Ви лечебен цикъл може да бъдете лекувани всеки ден в продължение на най-много

60 дни, или докато лекарят Ви прецени, че заболяването Ви се е подобрило. Ако заболяването

Ви се повлияе от TRISENOX, ще получите 4 допълнителни лечебни цикъла. Всеки цикъл се

състои от 20 дози, прилагани в 5 дни от седмицата (последвани от 2 дни прекъсване) в

продължение на 4 седмици, последвани от 4 седмици прекъсване. Вашият лекар ще реши точно

колко ще продължи терапията Ви с TRISENOX.

Пациенти с остра промиелоцитна левкемия, чието заболяване не се e повлияло от други видове

терапия

Вашият лекар ще Ви инжектира TRISENOX веднъж дневно под формата на инфузия. През

първия лечебен цикъл може да бъдете лекувани всеки ден в продължение на най-много 50 дни

или докато лекарят Ви прецени, че заболяването Ви се е подобрило. Ако заболяването Ви се

повлияе от TRISENOX, ще получите втори лечебен цикъл от 25 дози, приложени 5 дни в

седмицата (последвани от 2 дни прекъсване) в продължение на 5 седмици. Вашият лекар ще

реши точно колко ще продължи терапията Ви с TRISENOX.

Начин на приложение и път на въвеждане

TRISENOX трябва да се разреди с разтвор, съдържащ глюкоза или разтвор, съдържащ натриев

хлорид.

Обикновено TRISENOX се прилага от лекар или медицинска сестра. Прилага се като капкова

система (инфузия) във вена в продължение на 1-2 часа, но инфузията може да продължи по-

дълго, ако възникнат нежелани реакции като горещи вълни и замаяност.

TRISENOX не трябва да се смесва или инфузира през една и съща система с други лекарства.

Ако Вашият лекар или медицинска сестра Ви приложи повече от необходимата доза

TRISENOX

Може да получите гърчове, мускулна слабост и обърканост. Ако това се случи, лечението с

TRISENOX трябва незабавно да се спре и Вашият лекар ще лекува предозирането на арсен.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Веднага информирайте Вашия лекар или медицинска сестра ако забележите следните

нежелани реакции, тъй като те може да са признации на тежко състояние, наречено

“синдром на диференциация”, което може да бъде фатално

затруднено дишане;

кашлица;

болки в гърдите;

фебрилитет.

Веднага информирайте Вашия лекар или медицинска сестра ако забележите следните

нежелани реакции, тъй като те може да са признаци на алергична реакция:

затруднено дишане;

висока температура;

разко покачване на тегло;

задръжене на вода;

припадък;

сърцебиене (силно пулсиране на сърцето, което може да усетите в гърдите си).

Докато сте на лечение с TRISENOX, може да получите някои от следните реакции:

Много чести (може да засегнат повече от 1 на 10 души):

умора (изтощение), болка, висока температура, главоболие;

гадене, повръщане, диария;

замаяност, мускулна болка, изтръпване или мравучкане;

обрив или сърбеж;

повишена кръвна захар, оток (подуване, в резултат на по-голямо количество течност);

недостиг на въздух, сърцебиене, промени в ЕКГ записа;

намаляване на калия или магнезия в кръвта, промени в изследванията на чернодробната

функция, включително наличие на повишение на билирубина или гама-глутамилтрансферазата

в кръвта, над нормата.

Чести (може да засегнат до 1 на 10 души):

намален брой на кръвните клетки (тромбоцити, червени и/или бели кръвни клетки), повишен

брой на белите кръвни клетки;

втрисане, повишаване на теглото;

висока температура, дължаща се на инфекция и ниски нива на белите кръвни клетки, херпес

зостер инфекция;

гръдна болка, кръвотечение в белите дробове, хипоксия (ниско ниво на кислорода),

събиране на течност около сърцето или белите дробове, ниско кръвно налягане, променен

сърдечен ритъм;

припадък, ставна или костна болка, възпаление на кръвоносните съдове;

увеличаване на натрия или магнезия, кетони в кръвта и урината (кетоацидоза), промени в

изследванията на бъбречната функция, бъбречна недостатъчност;

стомашна (коремна) болка;

зачервяване на кожата, подуване на лицето, замъглено зрение.

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка за

честотата):

белодробна инфекция, инфекция на кръвта;

възпаление на белите дробове, което причинява болка в гърдите и задух, сърдечна

недостатъчност;

дехидратация, обърканост;

мозъчно заболяване (енцефалопатия, енцефалопатия на Вернике) с разнообразни прояви,

включително затруднено използване на ръцете и краката, нарушения на речта и обърканост.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани

реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за

съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете

своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате TRISENOX

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета на флакона и на

картонената опаковка.

Това лекарство не изисква специални условия на съхранение.

След разреждане, ако не се използва незабавно, времената и условията на съхранение в периода

на използване преди употреба са отговорност на Вашия лекар, фармацевт или медицинска

сестра и нормално не би трябвало да надвишават 24 часа при 2 до 8°C, освен ако разреждането

не е извършено в стерилна среда.

Не използвайте това лекарство, ако забележите чужди твърди частици, или ако разтворът е с

променен цвят.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа TRISENOX

Активното вещество е арсенов триоксид. Всеки ml от концентрата съдържа 2 mg арсенов

триоксид. Всеки флакон от 6 ml съдържа 12 mg арсенов триоксид

Другите съставки са натриев хидроксид, хлороводородна киселина и вода за инжекции.

Вижте точка 2 „TRISENOX съдържа натрий“.

Как изглежда TRISENOX и какво съдържа опаковката

TRISENOX е концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат). TRISENOX се

предлага в стъклени флакони под формата на концентриран, бистър, безцветен воден

разтвор. Всяка картонена опаковка съдържа 10 стъклени флакона за еднократна употреба.

Притежател на разрешението за употреба

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Нидерландия

Производител

Teva Pharmaceuticals Europe B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Нидерландия

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Посочени са също линкове към други уебсайтове, където може да се намери информация за

редки заболявания и лечения.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Посочената по-долу информация е предназначена само за медицински специалисти:

НЕОБХОДИМО Е СТРИКТНОТО СПАЗВАНЕ НА АСЕПТИЧНА ТЕХНИКА ПРЕЗ ЦЕЛИЯ

ПЕРИОД НА РАБОТА С TRISENOX, ТЪЙ КАТО В НЕГО НАЯМА КОНСЕРВАНТ.

Разреждане на TRISENOX

TRISENOX трябва да се разреди преди прилагане.

Персоналът трябва да бъде обучен да работи със и да разрежда арсеновия триоксид и трябва да

носи подходящо защитно облекло.

Разреждане: Внимателно вкарайте иглата на спринцовката във флакона и изтеглете

необходимия обем. След това TRISENOX трябва веднага да се разреди със 100 до 250 ml

глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен

разтвор.

Неизразходваното количество от всеки флакон трябва да се изхвърли по подходящ начин. Не

съхранявайте неизразходвани количества за по-нататъшна употреба.

Употреба на TRISENOX

TRISENOX е само за еднократна употреба. Той не трябва да се смесва или да се прилага

едновременно в една и съща интравенозна система с други лекарствени продукти.

TRISENOX трябва да се прилага интравенозно в продължение на 1-2 часа. Продължителността

на инфузията може да се удължи до 4 часа ако се забележат вазомоторни реакции. Не се налага

използването на централен венозен катетър.

Разреденият разтвор трябва да бъде бистър и безцветен. Преди употреба, всички парентерални

разтвори трябва да се проверяват визуално за твърди частици и промяна в цвета. Не

използвайте препарата ако в него има чужди твърди частици.

След разреждане в интравенозен разтвор, TRISENOX е химически и физически стабилен в

продължение на 24 часа при 15-30°C и 72 часа при хладилни температури (2-8°C). От

микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва

незабавно, времената и условията на съхранение в периода на използване преди употреба са

отговорност на потребителя и нормално не би трябвало да надвишават 24 часа при 2-8°C, освен

ако разреждането не е извършено при контролирани и стандартизирани асептични условия.

Процедура за правилно изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт, всички принадлежности влизали в контакт с продукта,

или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните

изисквания.

ВНИМАНИЕ, ОБЪРНЕТЕ ВНИМАНИЕ – НОВА КОНЦЕНТРАЦИЯ (2 mg/ml)

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

TRISENOX 1 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

TRISENOX 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

TRISENOX 1 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

Всеки ml от концентрата съдържа 1 mg арсенов триоксид (arsenic trioxide).

Всяка ампула от 10 ml съдържа 10 mg арсенов триоксид (arsenic trioxide).

TRISENOX 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

Всеки ml от концентрата съдържа 2 mg арсенов триоксид (arsenic trioxide).

Всeки флакон от 6 ml съдържа 12 mg арсенов триоксид (arsenic trioxide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат)

Бистър, безцветен, воден разтвор.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

TRISENOX е показан за индукция на ремисия и консолидация при възрастни пациенти с:

новодиагностицирана, ниско до средно рискова, остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ)

(брой на белите кръвни клетки ≤10 x 10

/µl) в комбинация с

транс

-ретиноева киселина

(all-

trans

-retinoic acid, ATRA),

рецидивираща/рефрактерна остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ) (предходното лечение

трябва да е включвало ретиноид и химиотерапия,

характеризираща се с наличието на t (15;17) транслокация и/или наличието на ген за

промиелоцитна левкемия/алфа рецептор на ретиноевата киселина (promyelocytic

leukaemia/retinoic-acid-receptor-alpha, PML/RAR-alpha).

Степента на повлияване на други субтипове остра миелогенна левкемия от арсенов триоксид не

е изследвана.

4.2

Дозировка и начин на приложение

TRISENOX трябва да се прилага под контрола на лекар, обучен в лечението на остри левкемии

и трябва да се спазват специалните процедури на мониториране описани в точка 4.4.

Дозировка

Препоръчва се една и съща доза за възрастни и хора в старческа възраст.

Новодиагностицирана, ниско до среднорискова, остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ)

Схема на индукционно лечение

TRISENOX трябва да се прилага интравенозно в доза от 0,15 mg/kg/ден, приложена ежедневно

до постигане на пълна ремисия. Ако до 60-тия ден не се получи пълна ремисия, прилагането

трябва да се прекрати.

Консолидираща схема

TRISENOX трябва да се прилага интравенозно в доза от 0,15 mg/kg/ден, 5 дни в седмицата.

Лечението трябва да продължи 4 седмици, последвано от 4 седмици прекъсване, в продължение

на общо 4 цикъла.

Рецидивираща/рефрактерна остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ)

Схема за индукционно лечение

TRISENOX трябва да се прилага интравенозно във фиксирана доза от 0,15 mg/kg/ден,

приложена ежедневно до постигане на пълна ремисия (под 5% бласти в костния мозък без

данни за левкемични клетки). Ако до 50-я ден не се получи пълна ремисия, прилагането трябва

да се прекрати.

Консолидираща схема

Консолидиращото лечение трябва да започне 3 до 4 седмици след приключване на

индукционната терапия. TRISENOX трябва да се прилага интравенозно в доза 0,15 mg/kg/ден в

общо количество 25 дози, които се правят 5 дни седмично, последвани от 2 дни прекъсване,

като циклите се повтарят в продължение на 5 седмици.

Временно прекратяване, модификация и повторно започване на дозата

Лечението с TRISENOX трябва временно да се прекъсне преди насрочения край на терапията в

момента, в който се наблюдава токсичност от степен 3 или по-висока по Общите критерии за

токсичност на Националния онкологичен институт и се прецени, че тя е вероятно свързана с

лечението с TRISENOX. Пациенти, при които се наблюдават такива реакции, за които се

предполага, че са свързани с TRISENOX, трябва да започнат лечението отново само след

отзвучаване на токсичните прояви или след възстановяване до изходния патологичен статус,

довел до прекъсването. В такива случаи, лечението трябва да зaпочне отново с 50% от

предишната доза. Ако токсичното събитие не рецидивира в рамките на 7 дни от повторното

започване на лечението, при редуцирана доза, дневната доза може да се увеличи отново до

100% от първоначалната доза. Пациентите, получили рецидив на токсичността трябва да бъдат

отстранени от лечението.

За отклонения в ЕКГ, електролитите и хепатотоксичност вижте точка 4.4.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Тъй като няма данни от всички групи с чернодробни увреждания и по време на лечението с

TRISENOX могат да възникнат хепатотоксични ефекти, се препоръчва TRISENOX да се

прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 и 4.8).

Бъречно увреждане

Тъй като няма данни от всички групи с бъбречни увреждания, се препоръчва TRISENOX да се

прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на TRISENOX при деца на възраст до 17 години не са

установени. Наличните понастоящем данни при деца на възраст от 5 до 16 години са описани в

точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени. Липсват данни за деца под

5 години.

Начин на приложение

TRISENOX трябва да се прилага интравенозно в продължение на 1-2 часа. Продължителността

на инфузията може да се увеличи до 4 часа, ако се наблюдават вазомоторни реакции. Не се

изисква поставянето на централен венозен катетър. Пациентите трябва да бъдат

хоспитализирани в началото на лечението поради симптоматиката на заболяването и за да се

гарантира адекватно мониториране.

За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Клинично нестабилните пациенти с ОПЛ са особено изложени на риск и се нуждаят от по-чест

контрол на електролитите и кръвната захар, както и от по-чести изследвания на

хематологичните, чернодробните, бъбречните и коагулационните параметри.

Синдром на левкоцитна активация (Синдром на диференциация на ОПЛ)

27% от пациентите с ОПЛ, в групата на лечение за рецидивираща/рефрактерна ОПЛ, лекувани

с арсенов триоксид получават симптоми подобни на синдром наречен ретинолово-киселинна-

остра промиелоцитна левкемия (РК-ОПЛ) или синдром на диференциация на ОПЛ, който се

характеризира с фебрилитет, диспнея, повишаване на телесното тегло, белодробни инфилтрати

и плеврални или перикардни изливи с или без левкоцитоза. Този синдром може да бъде

фатален. При новодиагностицирани пациенти с ОПЛ, лекувани с арсенов триоксид и

транс

ретиноева киселина (ATRA), синдром на диференциация на ОПЛ e наблюдаван при 19%,

включително 5 тежки случая. При първите признаци, които намекват за синдрома (неочакван

фебрилитет, диспнея и/или наддаване на тегло, патологична аускултаторна находка в гръдния

кош или рентгенографска патология), лечението с TRISENOX трябва временно да се прекрати

и незабавно трябва да се включат стероиди във висока доза (дексаметазон 10 mg интравенозно

два пъти дневно), независимо от броя на левкоцитите, и трябва да се продължат в продължение

на поне 3 или повече дни до стихване на признаците и симптомите. Ако е клинично

оправдано/необходимо, се препоръчва и едновременна терапия с диуретик. Мнозинството от

пациентите не се нуждаят от дълготрайно прекратяване на терапията с TRISENOX по време на

лечение на синдрома на диференциация на ОПЛ. Веднага след отзвучаване на признаците и

симптомите, лечението с TRISENOX може да бъде възстановено с приложение на 50% от

предходната доза през първите 7 дни. След това, при отсъствие на влошаване на предходната

токсичност, приложението на TRISENOX може да бъде възстановено с приложение на цялата

доза. В случай на повторна поява на симптомите TRISENOX трябва да се намали до

предишната дозировка. За да се предотврати развитието на синдром на диференциация на ОПЛ

по време на индукционното лечение, при пациенти с ОПЛ може да се прилага преднизон

(0,5 mg/kg телесно тегло дневно през целия период на индукционното лечение) от 1-вия ден на

приложението на TRISENOX до края на индукционната терапия. Препоръчва се към лечението

със стероиди да не се прибавя химиотерапия, тъй като няма натрупан опит в едновременното

прилагане на стероиди и химиотерапия по време на лечение на синдрома на левкоцитна

активация вследствие TRISENOX. Пост-маркетинговият опит сочи, че подобен синдром може

да възникне при пациенти с други видове малигнени заболявания. Мониторирането и

лечението на тези пациенти трябва да се провежда по описания по-горе начин.

Електрокардиографска (ЕКГ) патология

Арсеновият триоксид може да предизвика удължаване на QT интервала и пълен атрио-

вентрикуларен блок. Удължаването на QT интервала може да доведе до камерна аритмия тип

torsade

de pointes

”, която може да бъде фатална. Предходно лечение с антрациклини може да

повиши риска от удължаване на QT интервала. Рискът от „

torsade de pointes

” е свързан със

степента на удължаване на QT интервала, едновременното прилагане на лекарствени продукти,

удължаващи QT (като антиаритмични средства класове Ia и III (напр. хинидин, амиодарон,

соталол, дофетилид), антипсихотични средства (напр. тиоридазин), антидепресанти (напр.

амитриптилин), някои макролиди (напр. еритромицин), някои антихистамини (напр.

терфенадин и астемизол), някои хинолонови антибиотици (напр. спарфлоксацин) и отделни

други лекарствени продукти, за които е известно че удължават QT интервала (напр. цисаприд)),

анамнеза за „

torsade de pointes

”, предходно налично удължение на QT интервала, застойна

сърдечна недостатъчност, прилагане на калий-губещи диуретици, амфотерицин B или други

състояния водещи до хипокалиемия или хипомагнезиемия. В клинични проучвания, в групата

на лечение за рецидивираща/рефрактерна ОПЛ, 40% от пациентите, лекувани с TRISENOX

имат поне едно удължаване на QT коригирания (QTc) интервал над 500 msec. Удължаването на

QTc е наблюдавано между 1 и 5 седмици след инфузията на TRISENOX, след което

състоянието се връща до първоначалното до края на 8 седмица след приложението на

TRISENOX. Един пациент (получаващ няколко, съпътстващи лекарствени продукти,

включително амфотерицин B) е имал безсимптомна „

torsade de pointes

” по време на

индукционната терапия с арсенов триоксид, поради рецидив на ОПЛ. При

новодиагностицирани пациенти с ОПЛ 15,6% са показали удължаване на QTc интервала при

приложение на арсенов триоксид в комбинация с ATRA (вж. точка 4.8). При един

новодиагностициран пациент индукционното лечение е било прекратено поради тежко

удължаване на QTc интервала и отклонения в електролитите на 3-ия ден от индукционното

лечение.

Препоръки за мониториране на ЕКГ и електролити

Преди започване на терапия с TRISENOX, трябва да се направи 12-канална ЕКГ и трябва да се

изследват серумните електролити (калий, калций и магнезий) и креатинина; предварително

съществуващите електролитни аномалии трябва да се коригират и ако е възможно, трябва да

бъде прекратено приложението на лекарствените продукти за които се знае че удължават QT

интервала. Пациенти с рискови фактори за удължаване на QTc или с рискови фактори за

torsade de pointes

” трябва да бъдат мониторирани посредством постоянно сърдечно

мониториране (ЕКГ). При QTc над 500 msec, трябва да се предприемат мерки за корекция и

трябва да се преоцени QTc с помощта на серийни ЕКГ и, ако има на разположение, би могло да

се потърси консултация със специалист, преди да се вземе решение за прилагане на

TRISENOX. По време на терапията с TRISENOX, концентрациите на калий трябва да се

поддържат над 4 mEq/l и концентрациите на магнезий трябва да се поддържат над 1,8 mg/dl.

Пациентите, достигнали абсолютна стойност на QT интервала >500 msec трябва да бъдат

преоценени и трябва да се предприемат незабавни мерки за корекция на съпътстващите

рискови фактори, ако има такива, като се прецени съотношението риск/полза за продължаване

спрямо спиране на терапията с TRISENOX. Ако се получи синкоп, ускорена или аритмична

сърдечна дейност, пациентът трябва да бъде хоспитализиран и мониториран непрекъснато,

трябва да се изследват серумните електролити, терапията с TRISENOX трябва временно да се

преустанови докато QTc интервалът се скъси до под 460 msec, електролитните нарушения се

коригират и синкопите и аритмиите престанат. След възстановяването, лечението трябва да се

възобнови с прием на 50% от предходната дневна доза. Ако не се получи отново удължаване на

QTc в рамките на 7 дни от започването на лечението отново с прием на редуцираната доза,

лечението с TRISENOX може да се възобнови с прием на 0,11 mg/kg телесно тегло дневно за

още една седмица. Ако не се появи удължаване, дневната доза може да се повиши обратно до

100% от първоначалната доза. Няма данни относно ефекта на арсенов триоксид върху QTc

интервала по време на инфузия. По време на индукционното и на консолидиращото лечение

два пъти седмично трябва да се правят електрокардиограми, а при клинично нестабилните

пациенти по-често.

Хепатотоксичност (от степен 3 или по-висока)

При новодиагностицирани пациенти с ниско или среднорискова ОПЛ 63,2% са развили

чернодробни токсични ефекти от степен 3 или 4 по време на индукционно или консолидиращо

лечение с арсенов триоксид в комбинация с ATRA (вж. точка 4.8). Токсичните ефекти обаче са

отзвучали при временно преустановяване на арсенов триоксид или ATRA, или и на двете.

Лечението с TRISENOX трябва да се преустанови преди насрочения край на терапията във

всеки момент, в който се отбележи токсичност от степен 3 или по-висока по Общите критерии

за токсичност на Националния онкологичен институт. Веднага след като билирубинът и/или

СГОТ, и/или алкалната фосфатаза се понижат до повече от 4 пъти по-ниски нива от горната

граница на нормата, лечението с TRISENOX трябва да се възобнови с прием на 50% от

предходната доза през първите 7 дни. След това, при липса на влошаване на предходната

токсичност, трябва да се възобнови приемът на цялата доза TRISENOX. В случай на повторна

поява на хепатотоксичност, приемът на TRISENOX трябва завинаги да се преустанови.

Временно прекратяване и модификация на дозата

Лечението с TRISENOX трябва временно да се прекъсне, преди насрочения край на терапията

във всеки момент, в който се отбележи токсичност от степен 3 или по-висока по Общите

критерии за токсичност на Националния онкологичен институт и се прецени, че тя е вероятно

свързана с лечението с TRISENOX. (вж. точка 4.2).

Лабораторни изследвания

Електролитите и нивата на кръвната захар, както и хематологичните, чернодробните,

бъбречните и коагулационните параметри на пациентите трябва да се следят поне два пъти

седмично, и по-често при клинично нестабилни пациенти по време на индукционната фаза и

поне веднъж седмично по време на консолидацията.

Бъбречно увреждане

Тъй като няма данни от всички групи с бъбречно увреждане се препоръчва повишено внимание

при употребата на TRISENOX при пациенти с бъбречно увреждане. Опитът при пациенти с

тежко

бъбречно увреждане е недостатъчен да определи необходимостта от коригиране на

дозата.

Употребата на TRISENOX при пациенти на диализа не е проучена.

Чернодробно увреждане

Тъй като няма данни от всички групи с чернодробно увреждане и по време на лечението с

арсенов триоксид могат да възникнат хепатотоксични ефекти, се препоръчва повишено

внимание при употребата на TRISENOX при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4

за хепатотоксичност и точка 4.8). Опитът при пациенти с тежко чернодробно увреждане е

недостатъчен за определяне на необходимостта от коригиране на дозата.

Старческа възраст

Налице е ограничена клинична информация относно употребата на TRISENOX сред

популацията в старческа възраст. При тези пациенти е необходима особена предпазливост.

Хиперлевкоцитоза

Лечението с арсенов триоксид е свързано с развитието на хиперлевкоцитоза (≥10 x 10

/μl) при

някои пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ. Не изглежда да има връзка между

първоначалния брой на белите кръвни клетки (WBC) и развитието на хиперлевкоцитоза, нито

изглежда да има връзка между първоначалния брой на WBC и пиковите стойности на WBC.

Хиперлевкоцитозата никога не е лекувана с допълнителна химиотерапия и отзвучаваше с

продължаването на лечението с TRISENOX. Броят на WBC по време на консолидиращата

терапия не е толкова висок, както по време на индукционното лечение и е <10 x 10

/μl, с

изключение на един пациент, който по време на стабилизационното лечение имаше брой на

WBC = 22 x 10

/μl. Двадесет пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ (50%) са получили

левкоцитоза; при всички тези пациенти обаче, броят на WBC спада или се нормализира до

момента на костно-мозъчна ремисия и не се наложи цитотоксична химиотерапия или

левкофереза. При новодиагностицирани пациенти с ниска до среднорискова ОПЛ, по време на

индукционната терапия, 35 от 74 (47%) пациенти са развили левкоцитоза (вж. точка 4.8.).

Всички случаи, обаче, са успешно овладяни с лечение с хидроксиурея.

При новодиагностицирани пациенти и пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ, които

развиват трайна леквоцитоза след започване на терапия, трябва да се приложи хидроксиурея.

Приложението на хидроксиурея трябва да продължи в определена доза, за да се поддържа брой

на белите кръвни клетки ≤10 x 10

/μl и след това да се преустанови с постепенно намаляване на

дозата.

Таблица 1 Препоръки за започване на лечение с хидроксиурея

Хидроксиурея

10–50 x 10

/µl

500 mg четири пъти дневно

>50 x 10

/µl

1 000 mg четири пъти дневно

Развитие на втори първични злокачествени заболявания

Активната съставки на TRISENOX, арсенов триоксид, е канцерогенна за хората. Пациентите

трябва да се проследяват за развитие на втори първични злокачествени заболявания.

Енцефалопатия

Съобщени са случаи на енцефалопатия при лечение с арсенов триоксид. Съобщена е

енцефалопатия на Wernicke след лечение с арсенов триоксид при пациенти с дефицит на

витамин B

. Пациенти с риск от дефицит на витамин B

трябва внимателно да се наблюдават за

признаци и симптоми на енцефалопатия след започване на лечение с арсенов триоксид. Някои

случаи отшумяват при добавяне на витамин B

Помощно вещество с известно действие

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се

каже, че практически не съдържа натрий.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани официални изследвания върху фармакокинетичните взаимодействия между

TRISENOX и други терапевтични лекарствени продукти.

Лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват удължаване на QT/QTс интервала,

хипокалемия или хипомагнезиемия.

По време на лечение с арсенов триоксид се очаква удължаване на QT/QTc, като се съобщава за

torsade de pointes

” и пълен AV блок. Пациенти, които получават или са получавали

лекарствени продукти, за които е известно че предизвикват хипокалиемия или

хипомагнезиемия, като диуретици или амфотерицин B, могат да са изложени на повишен риск

от „

torsade de pointes

”. Препоръчва се предпазливост в случаите, когато TRISENOX се прилага

едновременно с други лекарствени продукти, за които е известно че предизвикват удължаване

на QT/QTc интервала като макролидни антибиотици, антипсихотичното средство тиоридазин,

или лекарствени продукти, за които е известно че предизвикват хипокалиемия или

хипомагнезиемия. Допълнителна информация относно лекарствени продукти, удължаващи QT

интервала е представена в точка 4.4.

Лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хепатотоксични ефекти

По време на лечението с арсенов триоксид могат да възникнат хепатотоксични ефекти;

препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на TRISENOX с други

лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хепатотоксични ефекти (вж.

точка 4.4 и 4.8).

Други противолевкемични лекарствени продукти

Влиянието на TRISENOX върху ефикасността на други противолевкемични лекарствени

продукти не е известно.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Жените с детероден потенциал и мъжете трябва да използват ефективна контрацепция по време

на лечението с TRISENOX.

Бременност

При проучванията при животни е доказано, че арсеновият триоксид е ембриотоксичен и

тератогенен (вж. точка 5.3). Не са извършвани проучвания при бременни жени, които използват

TRISENOX. Ако този лекарствен продукт се използва по време на бременност или ако

пациентката забременее докато приема този продукт, пациентката трябва да бъде уведомена

относно потенциалните вреди за плода.

Кърмене

Арсенът се екскретира в кърмата. Поради вероятност от тежки нежелани лекарствени реакции

при кърмачетата и децата от ТRISENOX, кърменето трябва да се преустанови преди и по време

на прилагането.

Фертилитет

Не са провеждани клинични или неклинични проучвания върху фертилитета с TRISENOX.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TRISENOX не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с

машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасността

Свързаните с общите критерии за токсичност степени 3 и 4 нежелани лекарствени реакции се

проявяват при 37% от пациентите с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ по време на клиничните

проучвания, при тези с ОПЛ. Най-често докладваните реакции са хипергликемия,

хипокалиемия, неутропения и повишение на аланин аминотрансферазата (ALT). Левкоцитоза

възниква при 50% от пациентите с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ, което е определено чрез

хематологично изследване.

Сериозните нежелани лекарствени реакции са чести (1-10%) и не са неочаквани в популацията

с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ. Сериозните нежелани лекарствени реакции, приписани на

арсенов триоксид включват синдром на диференциация на ОПЛ (3), левкоцитоза (3),

удължаване на QT интервала (4,1 с „

torsade de pointes

”), предсърдно мъждене/предсърдно

трептене (1), хипергликемия (2) и известен брой сериозни нежелани лекарствени реакции,

свързани с кръвоизлив, инфекции, болки, диария, гадене.

Като цяло, възникналите по време на лечението нежелани лекарствени реакции са с тенденция

да затихват с течение на времето, при пациентите с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ вероятно

поради процеса на облекчаване на основното заболяване. Пациентите са с тенденция да понасят

консолидиращото и поддържащото лечение с по-малко токсични прояви в сравнение с

индукцията. Това вероятно се дължи на объркването на нежеланите реакции от неовладения

болестен процес в ранните етапи на лечението и множеството съпътстващи лекарствени

продукти, необходими за овладяване на симптомите и заболяването.

В едно многоцентрово, неинфериорно изпитване фаза 3, сравняващо

транс

-ретиноева киселина

(ATRA) плюс химиотерапия с ATRA плюс арсенов триоксид при новодиагностицирани

пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ (Проучване APL0406; вж. също точка 5.1) са

наблюдавани сериозни нежелани реакции, включително чернодробна токсичност,

тромбоцитопения, неутропения и удължаване на QT интервала при пациенти, лекувани с

арсенов триоксид.

Таблица със списък на нежелани реакции

Посочените по-долу нежелани реакции са съобщени в проучването APL0406 при

новодиагностицирани пациенти и в клинични проучвания и/или по време на

постмаркетинговия опит при пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ. Нежеланите

лекарствени реакции са изброени в таблица 2 по-долу като предпочитани термини по MedDRA

по системо-органни класове и по честоти, наблюдавани по време на клиничните изпитвания с

TRISENOX при 52 пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ. Честотите се дефинират като:

(много чести ≥1/10), (чести ≥1/100 до <1/10), (нечести ≥1/1 000 до <1/100), с неизвестна честота

(от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в

низходящ ред по отношение на тежестта.

Таблица 2

Всички степени

Степени≥3

Инфекции и инфестации

Херпес зостер

Чести

С неизвестна честота

Сепсис

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Пневмония

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Нарушения на кръвта и лимфната система

Фебрилна неутропения

Чести

Чести

Левкоцитоза

Чести

Чести

Неутропения

Чести

Чести

Панцитопения

Чести

Чести

Тромбоцитопения

Чести

Чести

Анемия

Чести

С неизвестна честота

Левкопения

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Лимфопения

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Нарушения на метаболизма и храненето

Хипергликемия

Много чести

Много чести

Хипокалиемия

Много чести

Много чести

Хипомагнезиемия

Много чести

Чести

Хипернатриемия

Чести

Чести

Кетоацидоза

Чести

Чести

Хипермагнезиемия

Чести

Чести

Дехидратация

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Задръжка на течности

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Психични нарушения

Състояние на обърканост

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Нарушения на нервната система

Парестезии

Много чести

Чести

Замаяност

Много чести

С неизвестна честота

Главоболие

Много чести

С неизвестна честота

Гърчове

Чести

С неизвестна честота

Енцефалопатия, енцефалопатия на

Wernicke

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Нарушения на очите

Замъглено зрение

Чести

С неизвестна честота

Сърдечни нарушения

Тахикардия

Много чести

Чести

Перикардиален излив

Чести

Чести

Камерни екстрасистоли

Чести

С неизвестна честота

Сърдечна недостатъчност

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Камерна тахикардия

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Съдови нарушения

Васкулити

Чести

Чести

Хипотония

Чести

С неизвестна честота

Всички степени

Степени≥3

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Синдром на диференциация

Много чести

Много чести

Диспнея

Много чести

Чести

Хипоксия

Чести

Чести

Плеврален излив

Чести

Чести

Плевритна болка

Чести

Чести

Белодробна алвеоларна хеморагия

Чести

Чести

Пневмонит

С неизвестна честота

С неизвестна честота

Стомашно-чревни нарушения

Диария

Много чести

Чести

Повръщане

Много чести

С неизвестна честота

Гадене

Много чести

С неизвестна честота

Коремна болка

Чести

Чести

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Пруритус

Много чести

С неизвестна честота

Обрив

Много чести

С неизвестна честота

Еритем

Чести

Чести

Оток на лицето

Чести

С неизвестна честота

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите

Миалгия

Много чести

Чести

Артралгия

Чести

Чести

Болки в костите

Чести

Чести

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Бъбречна недостатъчност

Чести

С неизвестна честота

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Пирексия

Много чести

Чести

Болка

Много чести

Чести

Умора

Много чести

С неизвестна честота

Оток

Много чести

С неизвестна честота

Болка в гърдите

Чести

Чести

Втрисане

Чести

С неизвестна честота

Изследвания

Повишена аланин-аминотрансферазата

Много чести

Чести

Повишена аспартат-

аминотрансферазата

Много чести

Чести

Удължен QT-интервал в

електрокардиограмата-

Много чести

Чести

Хипербилирубинемия

Чести

Чести

Повишен креатинин в кръвта

Чести

С неизвестна честота

Повишено теглото

Чести

С неизвестна честота

Повишени нива на гама-

глутамилтрансферазата*

С неизвестна

честота*

С неизвестна честота*

При проучването на CALGB C9710, се съобщава за 2 случая на степен ≥3 повишаване на GGT

от 200 пациенти, които са получавали консолидиращи цикли с TRISENOX (цикъл 1 и цикъл 2,

срещу нито един в контролното рамо.

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на диференциация

По време на лечението с TRISENOX, 14 от 52 пациенти в проучванията върху ОПЛ в групата

на лечение за рецидивираща ОПЛ са имали един или повече симптоми на синдром на

диференциация на ОПЛ, характеризиращ се с фебрилитет, диспнея, наддаване на тегло,

белодробни инфилтрати и плеврални или перикардни изливи, с или без левкоцитоза (вж.

точка 4.4). 27 пациенти са имали левкоцитоза (WBC

10 x 10

l) по време на индукцията, 4 от

които са със стойности над 100 000/

l. Първоначалният брой на белите кръвни клетки (WBC)

не корелира с развитието на левкоцитоза по време на проучването, и броят на WBC по време на

консолидиращата терапия не е толкова висок колкото по време на индукцията. По време на

тези проучвания, левкоцитозата не е лекувана с химиотерапевтични лекарствени продукти.

Лекарствените продукти, които се използват за понижаване броя на белите кръвни клетки често

влошават токсичностите свързани с левкоцитозата, като никой от стандартните подходи не е

доказал ефективността си. Един пациент, лекуван по програма извън проучването почина от

мозъчен инфаркт вследствие левкоцитоза, след лечение с химиотерапевтични лекарствени

продукти за снижаване броя на левкоцитите. Препоръчителният подход е наблюдение с намеса

само в избрани случаи.

По време на основните проучвания, в групата на лечение за рецидивираща ОПЛ, смъртността

от кръвоизлив, свързан с дисеминирана вътресъдова коагулация (DIC) е много честа (>10%),

което отговаря на ранната смъртност, докладвана в литературата.

При новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ синдром на

диференциация е наблюдаван при 19%, включително 5 тежки случая.

От постмаркетинговия опит е докладван също синдром на диференциация, като синдром в

резултат на лечение с ретиноева киселина, при употребата на TRISENOX за лечение на

злокачествени заболявания, различни от ОПЛ.

Удължаване на QT

интервала

Арсеновият триоксид може да предизвика удължаване на QT интервала (вж. точка 4.4).

Удължаването на QT може да доведе до камерна аритмия тип „

torsade de pointes

” която може да

бъде смъртоносна. Рискът от

„torsade de pointes

” е свързан със степента на удължаване на QT,

едновременното приложение на лекарствени продукти удължаващи QT интервала, анамнеза за

torsade de pointes

”, предварително съществуващо удължение на QT интервала, застойна

сърдечна недостатъчност, използване на калий-губещи диуретици, или други състояния водещи

до хипокалиемия или хипомагнезиемия. Една пациентка (получаваща няколко съпътстващи

лекарствени продукта, включително амфотерицин B) развива безсимптомна „

torsade de pointes

по време на индукционна терапия с арсенов триоксид по повод рецидив на ОПЛ. Тя продължи с

консолидираща терапия без допълнителни данни за удължаване на QT интервала.

При новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ удължаване нa QTc е

наблюдавано при 15,6%. При един пациент индукционното лечение е прекратено поради тежко

удължаване на QTc интервала и отклонения в електролитите на 3-тия ден.

Периферната невропатия

Периферната невропатия, характеризираща се с парестезии/дизестезии, е честа и добре позната

реакция от приложението на арсена. Само 2 пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ

прекратиха лечението преждевременно вследствие тази нежелана реакция, а един продължи да

получава допълнителен TRISENOX по следващ протокол. 44% от пациентите с

рецидивираща/рефрактерна ОПЛ получиха симптоми, които могат да бъдат свързани с

невропатия; повечето са леки до умерени и са обратими при спиране на лечението с

TRISENOX.

Хепатотоксичност (степен 3-4)

При новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ 63,2% са развили

хепатотоксични ефекти от степен 3 или 4 по време на индукционно или консолидиращо

лечение с TRISENOX в комбинация с ATRA. Хепатотоксичните ефекти, обаче, са отзвучали

при временно преустановяване на TRISENOX или ATRA, или и на двете (вж. точка 4.4).

Хематологична и стомашно-чревна токсичност

При новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ са възникнали стомашно-

чревна токсичност, неутропения степен 3-4 и тромбоцитопения степен 3 или 4; те обаче са били

2,2 пъти по-малко чести при пациентите, лекувани с TRISENOX в комбинация с ATRA в

сравнение с пациентите, лекувани с ATRA + химиотерапия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Ако се появят симптоми, насочващи към тежка арсенова интоксикация (

напр.

гърчове,

мускулна слабост и обърканост), TRISENOX трябва да се спре незабавно и може да се обмисли

включването на хелираща терапия с пенициламин в дневна доза ≤1 g дневно.

Продължителността на лечението с пенициламин трябва да се прецени като се вземат предвид

лабораторните стойности на арсен в урината. За пациенти, които не са в състояние да приемат

лекарствен продукт през устата, може да се обмисли прилагането на димеркапрол в доза

3 mg/kg интрамускулно на всеки 4 часа до стихване на всички непосредствено застрашаващи

живота токсичности. След това, може да се дава пенициламин в дневна доза ≤1 g дневно. При

наличие на коагулопатия, се препоръчва перорално приложение на хелиращия агент сукцимер

(димеркаптосукцинова киселина) (DCI) 10 mg/kg или 350 mg/m

на всеки 8 часа в продължение

на 5 дни, след което на всеки 12 часа в продължение на 2 седмици. При пациенти с тежко, остро

предозиране с арсен, трябва да се обмисли въпроса за диализа.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични агенти, ATC код: L01XX27

Механизъм на действие

Механизмът на действие на TRISENOX не е напълно изяснен. Арсеновият триоксид

предизвиква

in vitro

морфологични промени и фрагментация на дезоксирибонуклеиновата

киселина (ДНК) характерни за апоптоза в NB4 човешки промиелоцитни левкемични клетки.

Също така, арсеновият триоксид предизвиква увреждания или разпад на фузионния протеин

промиелоцитна левкемия/ алфа-рецептор за ретиноева киселина (PML/RAR alpha).

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностицирани пациенти с невисокорискова ОПЛ

TRISENOX е изследван при 77 новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ

в едно контролирано, рандомизирано, неинфериорно клинично проучване фаза 3, сравняващо

ефикасността и безопасността на TRISENOX в комбинация с

транс

-ретиноева киселина

(ATRA) с тези на ATRA+химиотерапия (напр., идарубицин и митоксантрон) (Проучване

APL0406). Включени са пациенти с новодиагностицирана ОПЛ, потвърдена с наличието на

t(15; 17) или PML-RARα чрез RT-PCR или микропетнисто (micro speckeld) нуклеарно

разпределение на PML в левкемични клетки. Липсват данни за пациенти с различни

транслокации като t(11;17) (PLZF/RARα). Пациенти със значими аритмии, отклонения в ЕКГ

(вроден синдром на удължен QT интервал, анамнеза или наличие на значима камерна или

предсърдна тахиаритмия, клинично значима брадикардия в покой (<50 удара в минута), QTc

>450 msec в ЕКГ при скрининга, десен бедрен блок плюс ляв преден хемиблок,

бифасцикуларен блок) или невропатия са изключени от проучването. Пациентите в групата на

лечение с ATRA+ TRISENOX са получавали ATRA перорално в доза 45 mg/m

дневно и

TRISENOX интравенозно в доза 0,15 mg/kg дневно, до пълна ремисия (ПР). По време на

консолидация ATRA е прилаган в същата доза за периоди от 2 седмици, последвани от

2 седмици прекъсване, за общо 7 курса, а TRISENOX е прилаган при същата доза 5 дни в

седмицата, в продължение на 4 седмици, последвани от 4 седмици прекъсване, за общо 4 курса.

Пациентите в групата на лечение с ATRA+химиотерапия са получавали идарубицин

интравенозно в доза 12 mg/m

в дни 2, 4, 6, и 8 и ATRA перорално в доза 45 mg/m

дневно до

пълна ремисия (ПР). По време на консолидация пациентите са получавали идарубицин в доза

5 mg/m

в дни 1 до 4 и ATRA в доза 45 mg/m

дневно за 15 дни, а след това митоксантрон

интравенозно в доза 10 mg/m

в дни 1 до 5 и ATRA отново в доза 45 mg/m

дневно за 15 дни, и

накрая единична доза идарубицин в доза 12 mg/m

и ATRA в доза 45 mg/m

дневно за 15 дни.

Всеки курс на консолидация е започвал при хематологично възстановяване от предишния курс,

определено като абсолютен брой неутрофили >1,5 × 10

/l и тромбоцити >100 × 10

Пациентите в групата на лечение с ATRA+химиотерапия са получавали също поддържащо

лечение в продължение на до 2 години, състоящо се 6-меркаптопурин перорално в доза

50 mg/m

дневно, метотрексат интрамускулно в доза 15 mg/m

седмично и ATRA в доза

45 mg/m

дневно за 15 дни на всеки 3 месеца.

Основните резултати за ефикасност са обобщени в таблица 3 по-долу

Таблица 3

Крайна точка

ATRA +

TRISENOX

(n = 77)

[%]

ATRA +

химиотерапия

(n = 79)

[%]

Доверителен

интервал

(ДИ)

P-стойност

2-годишна

преживяемост без

събития (ПБС)

95% ДИ за

разликата,

2-22

процентни

точки

p<0,001

за неинфериорност

p = 0,02

за супериорност на

ATRA+TRISENOX

Хематологична

пълна ремисия

(ХПР)

p = 0,12

2-годишна обща

преживяемост (ОП)

p = 0,02

2-годишна

преживяемост без

заболяване (ПБЗ)

p = 0,11

2-годишна

кумулативна

честота на рецидив

(КЧР)

p = 0,24

ОПЛ = остра промиелоцитна левкемия; ATRA =

транс

-ретиноева киселина

Рецидивираща/рефрактерна ОПЛ

TRISENOX е изследван при 52 пациенти с ОПЛ, лекувани преди това с антрациклин и

ретиноиди, в две отворени, еднораменни, несравнителни проучвания. Едното е клинично

проучване с единствен изследовател (n = 12), а другото е мултицентрово проучване в 9

заведения (n = 40). Пациентите от първото проучване получават средна доза от 0,16 mg/kg/ден

TRISENOX (диапазон 0,06 до 0,20 mg/kg/ден), а пациентите от мултицентровото проучване

получават фиксирана доза от 0,15 mg/kg/ден. TRISENOX се прилага интравенозно в

продължение на 1 до 2 часа, докато костният мозък се освободи от левкемични клетки, в

продължение най-много на 60 дни. Пациентите с пълна ремисия получават консолидираща

терапия с TRISENOX в общо количество 25 допълнителни дози за 5-седмичен период.

Консолидиращата терапия започва 6 седмици (диапазон, 3-8) след индукцията при проучването

в единственото заведение, и 4 седмици (диапазон, 3-6) при мултицентровото проучване. Пълна

ремисия (ПР) се дефинира като отсъствие на видими левкемични клетки в костния мозък и

възстановяване на броя на тромбоцитите и белите кръвни клетки в периферното

кръвообръщение.

Пациентите от едноцентровото проучване са получили рецидив след 1-6 предходни

терапевтични схеми и 2 пациенти са получили рецидив след трансплантация на стволови

клетки. Пациентите от мултицентровото проучване бяха получили рецидив след 1-4 предходни

терапевтични схеми и 5 пациенти бяха получили рецидив след трансплантация на стволови

клетки. Средната възраст в едноцентровото проучване е 33 години (възрастов диапазон 9 до 75

години). Средната възраст в мултицентровото проучване е 40 години (възрастов диапазон 5 до

73 години).

Резултатите са обобщени в таблица 4 по-долу.

Таблица 4

Едноцентрово

проучване

N = 12

Мултицентрово

проучване

N = 40

Доза на TRISENOX, mg/kg/ден

(медиана, диапазон)

0,16 (0,06 – 0,20)

0,15

Пълна ремисия (ПР)

11 (92%)

34 (85%)

Време до костно-мозъчна

ремисия (медиана)

32 дни

35 дни

Време до ПР (медиана)

54 дни

59 дни

18-месечна преживяемост

Едноцентровото проучване включва 2 педиатрични пациенти (<18 години), като и двамата

постигнат ПР. Мултицентровото проучване включва 5 педиатрични пациенти (<18 години), 3

от които получават ПР. Не са лекувани деца на възраст под 5 години.

При последващо лечение след консолидация, 7 пациенти в едноцентровото проучване и 18

пациенти в мултицентровото проучване получават поддържаща терапия с TRISENOX. На

трима пациенти от едноцентровото проучване и на 15 пациенти от мултицентровото проучване

са трансплантирани стволови клетки след приключване на лечението с TRISENOX. Средната

продължителност на преживяемостта по Kaplan-Meier за едноцентровото проучване се оказа 14

месеца и не е достигната от мултицентровото проучване. При последното проследяване, 6 от 12

пациенти от едноцентровото проучване са живи със средно време на проследяване 28 месеца

(диапазон 25 до 29). В мултицентровото проучване 27 от пациенти са живи със средно време на

проследяване 16 месеца (диапазон 9 до 25). Оценките по Kaplan-Meier на 18-месечната

преживяемост за всяко проучване са показани по-долу.

0

6

12

18

24

30

36

Месеци

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Едноцентрово

Мултицентрово

проучване

Рискови

12

40

Смърт

6

13

18-Месечно

67%

66%

Цитогенетичното потвърждение на конверсията към нормален генотип и откриването на

PML/RAR

конверсия към норма чрез обратна транскриптаза-полимеразо-верижна реакция

(RT-PCR) са показани в таблица 5 по-долу.

Цитогенетика след терапия с TRISENOX

Таблица 5

Едноцентрово пилотно

проучване

N с ПР = 11

Мултицентрово проучване

N с ПР = 34

Конвенционална

цитогенетика [t(15;17)]

Липсва

Налична

Не може да се прецени

8 (73%)

1 (9%)

2 (18%)

31 (91%)

3 (9%)

RT-PCR за PML/ RAR

Отрицателна

Положителна

Не може да се прецени

8 (73%)

3 (27%)

27 (79%)

4 (12%)

3 (9%)

Повлияване се наблюдава сред всички изследвани възрастови групи в диапазона от 6 до 75

години. Степента на повлияване е сходна и при двата пола. Няма натрупан опит относно ефекта

на TRISENOX върху варианта на ОПЛ съдържащ t(11;17) и t(5;17) хромозомни транслокации.

Педиатрична популация

Опитът при деца е ограничен. От 7 пациенти на възраст под 18 години (от 5 до 16 години),

лекувани с TRISENOX в препоръчителната доза от 0,15 mg/kg/ден, при 5 е постигнат пълен

отговор (вж. точка 4.2).

5.2

Фармакокинетични свойства

Неорганичната, лиофилизирана форма на арсеновия триоксид, поставена в разтвор, образува

незабавно хидролизния продукт арсенова киселина (As

). As

е фармакологично активният

вид на арсеновия триоксид.

Разпределение

Обемът на разпределение (V

) на As

е обширен (>400 l), като показва значително

разпределение в тъканите и незначително свързване с протеин. V

зависи също от теглото, като

се увеличава с повишаване на телесното тегло. Арсенът се отлага главно в черния дроб,

бъбреците, сърцето и в по-малка степен в белия дроб, косите и ноктите.

Биотрансформация

Метаболизмът на арсеновия триоксид включва оксидиране на арсеновата киселина (As

), която

е активният вид на арсеновия триоксид, дo арсенова киселина (As

), както и оксидативно

метилиране до монометиларсенова киселина (MMA

) и диметиларсенова киселина (DMA

) от

метилтрансферази, предимно в черния дроб. Пентавалентните метаболити MMA

и DMA

се

появяват бавно в плазмата (приблизително 10-24 часа след първото приложение на арсенов

триоксид), но поради по-дълъг полуживот те се отлагат повече при множествено дозиране,

отколкото As

. Степента на отлагане на тези метаболити зависи от схемата на дозиране.

Приблизителното отлагане е в диапазон от 1,4- дo 8-кратно след приложение на множествени в

сравнение с еднократни дози. As

е наличен в плазмата само в относително ниски нива.

In vitro

ензимните изследвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че арсеновият

триоксид не притежава инхибираща активност върху субстрати на основните цитохром P450

ензими като 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11. Не се очаква вещества,

които са субстрати за тези P450 ензими, да взаимодействат с TRISENOX.

Eлиминиране

Приблизително 15% oт приложената доза TRISENOX се отделя в урината като непроменен

. Метилираните метаболити на As

(MMA

, DMA

) се отделят предимно чрез урината.

Плазмената концентрация на As

намалява от пиковата плазмена концентрация бифазно със

среден полуживот на крайно елиминиране oт 10 дo 14 часа. Общият клирънс на As

диапазона на еднократна доза oт 7-32 mg (приложена като 0,15 mg/kg) е 49 l/h, а реналният

клирънс е 9 l/h. Клирънсът не зависи от теглото на лицето или от приложената доза в

проучвания дозов интервал. Очакваните средни стойности на полуживот на крайно

елиминиране на метаболитите MMA

и DMA

са съответно 32 часа и 70 часа.

Бъбречно увреждане

Плазменият клирънс на As

не е нарушен при пациенти с леко бъбречно увреждане

(креатининов клирънс 50-80 ml/min) или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс

30-49 ml/min). Плазменият клирънс на As

при пациенти с тежко бъбречно увреждане

(креатининов клирънс под 30 ml/min) е 40% по-нисък в сравнение с този при пациенти с

нормална бъбречна функция (вж. точка 4.4).

Системната експозиция на MMA

и DMA

е по-голяма при пациенти с бъбречно увреждане.

Клиничното последствие от това не е известно, но не се наблюдава повишена токсичност.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетичните данни при пациенти с хепатоцелуларен карцином с леко до умерено

чернодробно увреждане показват, че As

или As

не се натрупват след инфузии два пъти

седмично. Не е наблюдавана ясна тенденция към повишаване на системната експозиция към

, As

, MMA

или DMA

с намаляване на нивото на чернодробна функция, преценена чрез

доза-нормализирана (за mg доза) AUC.

Линейност/нелинейност

В целия диапазон на единична доза oт 7 дo 32 mg (приложена като 0,15 mg/kg), системната

експозиция (AUC) изглежда, че е линеарна. Намаляването от пикова плазмена концентрация на

настъпва бифазно и се характеризира с фаза на бързо начално разпределение, последвана

от по-бавна фаза на крайно елиминиране. След приложението на 0,15 mg/kg по схема

ежедневно (n = 6) или два пъти седмично (n = 3) се наблюдава приблизително 2-кратно

натрупване на As

, в сравнение с единична инфузия. Tова натрупване е малко по-голямо от

очакваното, във основа на резултатите от едичнатна доза.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Ограничените изследвания върху репродуктивната токсичност на арсеновия триоксид върху

животни сочат ембриотоксичност и тератогенност (дефекти на невралната тръба, анофталмия и

микрофталмия) при прилагане в дози 1-10 пъти препоръчителната клинична доза (mg/m

Изследвания на фертилитета не са провеждани с TRISENOX. Арсеновите съединения

предизвикват хромозомни аберации и морфологични трансформации на клетки от бозайници

in

vitro

in vivo

. Не са извършвани официални изследвания за карциногенност на арсенов

триоксид. Арсеновият триоксид обаче, както и други неорганични арсенови съединения, са

приети за човешки карциногени.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроксид

Хлороводородна киселина (за корекция на рН)

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с

други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3

Срок на годност

TRISENOX 1 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

4 години

TRISENOX 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

3 години

След разреждане в интравенозен разтвор, TRISENOX е химически и физически стабилен в

продължение на 24 часа при 15-30°C и 72 часа при хладилни температури (2-8°C). От

микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва

незабавно, времената и условията на съхранение в периода на използване преди употреба са

отговорност на потребителя и нормално не би трябвало да надвишават 24 часа при 2-8°C, освен

ако разреждането не е извършено при контролирани и стандартизирани асептични условия.

6.4

Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

TRISENOX 1 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

Ампула от боросиликатно стъкло тип I, съдържаща 10 ml концентрат. Всяка опаковка съдържа

10 ампули.

TRISENOX 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

6 ml концентрат във флакон от прозрачно боросиликатно стъкло тип I със запушалка от

хлоробутилова гума (тапа с покритие FluroTec) и капачка с алуминиева обкатка и пластмасово

отчупващо се капаче. Всяка опаковка съдържа 10 флакона.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Приготвяне на TRISENOX

Необходимо е стриктното спазване на асептична техника по време на работа с TRISENOX, тъй

като в него няма консервант.

TRISENOX трябва да се разреди със 100 до 250 ml глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен

разтвор или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор непосредствено след

изтеглянето му от ампулата или флакона.

TRISENOX не трябва да се смесва или да се прилага едновременно в една и съща интравенозна

система с други лекарствени продукти.

Разреденият разтвор трябва да бъде бистър и безцветен. Преди употреба, всички парентерални

разтвори трябва да се проверяват визуално за твърди частици и промяна в цвета. Не

използвайте препарата ако в него има чужди твърди частици.

Процедура за правилно изхвърляне

TRISENOX е само за еднократна употреба и неизразходваното количество от всяка ампула или

всеки флакон трябва да се изхвърли по подходящ начин. Не съхранявайте неизразходвани

количества за по-нататъшна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт, всички принадлежности влизали в контакт с продукта или

отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Нидерландия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

TRISENOX 1 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

EU/1/02/204/001

TRISENOX 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

EU/1/02/204/002

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 05 март 2002 г.

Дата на последно подновяване: 05 март 2007 г.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/714870/2016

EMEA/H/C/000388

Резюме на EPAR за обществено ползване

Trisenox

arsenic trioxide

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Trisenox. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча разрешаване

за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да предоставя

практически съвети относно употребата на Trisenox.

За практическа информация относно употребата на Trisenox пациентите следва да прочетат

листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Trisenox и за какво се използва?

Trisenox се използва за лечение на възрастни (на 18 и повече години) с остра промиелоцитна

левкемия (ОПЛ) — рядка форма на левкемия (рак на белите кръвни клетки), причинена от

генетична „транслокация“ (когато настъпва размяна на гени между две хромозоми). Транслокацията

влияе върху растежа на белите кръвни клетки и в резултат на това те загубват способността си да

усвояват ретиноевата киселина (витамин А). Обикновено пациентите с ОПЛ се лекуват с ретиноиди

(вещества, производни от витамин А).

Trisenox се прилага при:

пациенти с наскоро диагностициран малък или среден риск от ОПЛ, като в този случай се

прилага в комбинация с пълна транс-ретиноева киселина (ATRA);

пациенти с ОПЛ, които не са се повлияли от предходно лечение с ретиноид и

противоракови лекарства или когато след този тип лечение е настъпил рецидив на

заболяването.

Trisenox съдържа активното вещество арсенов триоксид (arsenic trioxide).

Trisenox

EMA/714870/2016

Страница 2/3

Как се използва Trisenox?

Trisenox се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да се наблюдава от лекар с опит

в грижата за пациенти с остра левкемия. Предлага се под формата на концентрат за приготвяне

на инфузионен разтвор за вливане във вена. Инфузията трябва да е с продължителност един до

два часа, но може да продължи по-дълго, ако пациентът получи определени нежелани реакции.

Препоръчителната доза Trisenox зависи от телесното тегло на пациента. Лечението е разделено

на 2 фази: индукционно и консолидиращо лечение.

По време на индукционното лечение Trisenox се прилага всеки ден, докато има признаци, че

лечението има ефект (костният мозък не съдържа левкемични клетки). Ако не настъпи ефект до

ден 50 (при лекувани преди това пациенти) или до ден 60 (при наскоро диагностицирани

пациенти), лечението трябва да бъде прекратено.

По време на консолидиращото лечение Trisenox се прилага веднъж дневно в продължение на пет

дни, последвано от два дни почивка, като това се повтарят в продължение на четири или пет

седмици. Колко пъти се повтарят циклите зависи от това, дали на пациентите е прилагано

лечение преди това. За повече информация вижте листовката.

Как действа Trisenox?

Активното вещество в Trisenox, арсенов триоксид, е химично вещество, използвано от много

години в лекарства, включително за лечение на левкемия. Не е напълно изяснен начинът, по

който действа при това заболяване. Смята се, че предотвратява производството на ДНК, която е

необходима за растежа на левкемичните клетки.

Какви ползи от Trisenox са установени в проучванията?

Trisenox е изследван при 159 наскоро диагностицирани пациенти, на които още не е прилагано

лечение за ОПЛ. Trisenox е сравнен с антрациклин (вид противораково лекарство), като и двете

лекарства са прилагани в комбинация с ATRA, а основната мярка за ефективност е броят на

пациентите, при които не е настъпило събитие (напр. влошаване на заболяването или смърт) 2

години след диагнозата. При 97% (72 от 74) от пациентите, лекувани с Trisenox, не настъпва

събитие в сравнение с 86% (65 от 76) от пациентите, лекувани с антрациклини.

Освен това Trisenox е изследван в две проучвания при общо 52 пациенти с ОПЛ, които са лекувани

преди това с антрациклин и ретиноид. Четиридесет и пет от пациентите в проучванията са

възрастни. В нито едно от тях Trisenox не е сравнен с друго лекарство. Основната мярка за

ефективност е броят на пациентите с пълна ремисия. Пълна ремисия настъпва, когато в костния

мозък няма повече левкемични клетки, а нивата на тромбоцитите и белите кръвни клетки в кръвта

се възстановява. При обобщаване на резултатите от тези две проучвания 87% от пациентите имат

пълна ремисия (45 от 52). Пълна ремисия е постигната средно за 57 дни.

Какви са рисковете, свързани с Trisenox?

Най-честите нежелани лекарствени реакции при Trisenox (наблюдавани при 1 на 10 пациенти) са

хипергликемия (високи нива на глюкозата в кръвта), хипомагнезиемия (ниски нива на магнезий в

кръвта), хипокалиемия (ниски нива на калий в кръвта), парестезии (необичайни усещания като

изтръпване и иглички), замаяност, главоболие, тахикардия (ускорено сърцебиене), диспнея

(затруднения при дишане), диференциален синдром (потенциално фатално усложнение на

химиотерапията при пациенти с ОПЛ), диария, повръщане, гадене (позиви за повръщане), пруритус

Trisenox

EMA/714870/2016

Страница 3/3

(сърбеж), обрив, миалгия (мускулна болка), пирексия (повишена температура), болка, умора, оток,

удължен QT-интервал в електрокардиограмата (промяна в електрическата активност на сърцето) и

повишени нива на аланин-аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата (чернодробни

ензими). За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции и ограничения, съобщени при

Trisenox, вижте листовката.

Защо Trisenox е разрешен за употреба?

CHMP реши, че ползите от Trisenox са по-големи от рисковете, и препоръча Trisenox да бъде

разрешен за употреба в ЕС.

Първоначално Trisenox е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“, тъй като

болестта е рядка и към момента на одобряване наличната информация е ограничена. Тъй като

фирмата е предоставила необходимата допълнителна информация, „извънредните обстоятелства“

са отменени на 10 август 2010 г.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Trisenox?

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Trisenox, които да се

спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени в кратката характеристика на

продукта и в листовката.

Допълнителна информация за Trisenox:

На 5 март 2002 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Trisenox, валидно в

Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR за Trisenox може да се намери на уебсайта на

Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За

повече информация относно лечението с Trisenox прочетете листовката (също част от EPAR) или

попитайте вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 11-2016.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация