Iclusig

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

29-10-2019

Активна съставка:
ponatinib
Предлага се от:
Incyte Biosciences Distribution B.V.
АТС код:
L01XE24
INN (Международно Name):
ponatinib
Терапевтична група:
И противоракови лекарства, инхибитори на протеинкиназы
Терапевтична област:
Левкемия, Левкемия, Левкемия, Лимфоидната
Терапевтични показания:
Iclusig е показан при възрастни пациенти с хронична фаза, ускорена фаза или експлозия-фаза на хронична миелоидного левкемия (ХМЛ), които са устойчиви на дазатиниб или звено nilotinib, които нетерпим на дазатиниб или nilotinib и за които последващо лечение с imatinib не е клинично уместно, или някой има T315I мутации;Филаделфия-хромозома-положителен остра лимфоцитна левкемия (pH+ all), които са устойчиви на дазатиниб, които нетерпим на дазатиниб и за които последващо лечение с imatinib не е клинично уместно, или някой има мутация T315I .
Каталог на резюме:
Revision: 20
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/002695
Дата Оторизация:
2013-07-01
EMEA код:
EMEA/H/C/002695

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - испански

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

03-08-2018

Листовка Листовка - чешки

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

29-10-2019

Листовка Листовка - датски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - датски

29-10-2019

Листовка Листовка - немски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - немски

29-10-2019

Листовка Листовка - естонски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

03-08-2018

Листовка Листовка - гръцки

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

29-10-2019

Листовка Листовка - английски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - английски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

03-08-2018

Листовка Листовка - френски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - френски

29-10-2019

Листовка Листовка - италиански

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

03-08-2018

Листовка Листовка - латвийски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

03-08-2018

Листовка Листовка - литовски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

03-08-2018

Листовка Листовка - унгарски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

03-08-2018

Листовка Листовка - малтийски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

03-08-2018

Листовка Листовка - нидерландски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

03-08-2018

Листовка Листовка - полски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - полски

29-10-2019

Листовка Листовка - португалски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

03-08-2018

Листовка Листовка - румънски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

03-08-2018

Листовка Листовка - словашки

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

03-08-2018

Листовка Листовка - словенски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

03-08-2018

Листовка Листовка - фински

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - фински

29-10-2019

Листовка Листовка - шведски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

29-10-2019

Листовка Листовка - норвежки

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

29-10-2019

Листовка Листовка - исландски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

29-10-2019

Листовка Листовка - хърватски

29-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

29-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - хърватски

03-08-2018

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за пациента

Iclusig 15 mg филмирани таблетки

Iclusig 30 mg филмирани таблетки

Iclusig 45 mg филмирани таблетки

понатиниб (ponatinib)

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като

съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани

реакции вижте края на точка 4.

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или

фармацевт. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Iclusig и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да приемете Iclusig

Как да приемате Iclusig

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Iclusig

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Iclusig и за какво се използва

Iclusig се използва за лечение на възрастни пациенти със следните видове левкемия, при

които вече няма полза от лечение с други лекарства или имат определено генетично различие,

известно като T315I мутация:

хронична миелоидна левкемия (ХМЛ): рак на кръвта, свързан с твърде много абнормни

бели кръвни клетки в кръвта и костния мозък (където се образуват кръвните клетки).

остра лимфобластна левкемия, положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+ ОЛЛ):

вид левкемия, свързана с прекалено много незрели бели кръвни клетки в кръвта и

кръвотворния костен мозък. При този вид левкемия, част от ДНК (генетичният материал)

е пренареден и образува променена хромозома – филаделфийската хромозома.

Iclusig принадлежи към група лекарства, наречени тирозинкиназни инхибитори. При пациенти

с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, промени в ДНК създават сигнал, който нарежда на организма да

произвежда абнормни бели кръвни клетки. Iclusig блокира този сигнал като по този начин

спира производството на тези клетки.

2.

Какво трябва да знаете, преди да приемете Iclusig

Не приемайте Iclusig

ако сте алергични към понатиниб или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6).

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Iclusig, ако имате:

чернодробно или панкреатично заболяване или нарушена бъбречна функция. Вашият

лекар може да иска да вземе допълнителни предпазни мерки.

данни за злоупотреба с алкохол

предходен сърдечен инфаркт или инсулт

образуване на кръвни съсиреци в кръвоносните съдове в миналото

стеноза на бъбречната артерия (стесняване на кръвоносните съдове на единия или на

двата бъбрека) в миналото

сърдечни проблеми, включително сърдечна недостатъчност, неравномерен сърдечен

ритъм и удължен QT-интервал

високо кръвно налягане

или сте имали аневризма (разширяване и отслабване на стена на кръвоносен съд) или

разкъсване на стена на кръвоносен съд

проблеми, свързани с кървене в миналото

или някога сте имали инфекция с хепатит В. Това е така, защото Iclusig може да причини

преминаването на инфекцията с хепатит В отново в активна форма, което може да бъде

със смъртен изход в някои случаи. Пациентите ще бъдат внимателно прегледани от лекар

за признаци на тази инфекция, преди да започне лечението.

Вашият лекар ще направи:

оценки на работата на сърцето Ви и състоянието на Вашите артерии и вени

пълна кръвна картина

Това ще се повтаря на всеки 2 седмици в първите 3 месеца след започване на терапията.

След това ще се прави ежемесечно или по преценка на лекаря.

изследване на серумен белтък, наречен липаза

Серумен белтък, наречен липаза, ще се проверява на всеки 2 седмици за първите 2 месеца

и периодично след това. При повишаване на липазата може да се наложи прекъсване на

лечението или намаляване на дозата.

чернодробни изследвания

Чернодробни функционални тестове ще се правят периодично, по преценка на Вашия

лекар.

Съобщава се за заболяване на мозъка, наречено синдром на постериорна обратима

енцефалопатия (PRES) при пациенти, лекувани с понатиниб. Симптомите могат да включват

внезапно настъпване на тежко главоболие, объркване, припадъци и промени в зрението.

Уведомете незабавно Вашия лекар, ако получите някой от тези симптоми по време на

лечението Ви с понатиниб, тъй като това може да бъде сериозно.

Деца и юноши

Не давайте това лекарство на деца под 18 години, защото няма налични данни при деца.

Други лекарства и Iclusig

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно

да приемете други лекарства.

Следните лекарства могат да повлияят върху или да бъдат повлияни от Iclusig:

кетоконазол, итраконазол, вориконазол: лекарства за гъбични инфекции;

индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир: лекарства за ХИВ инфекция.

кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин: лекарства за бактериални

инфекции.

нефазодон: лекарство за депресия.

жълт кантарион: билков продукт, използван за лечение на депресия.

карбамазепин: лекарство за епилепсия, еуфорични/депресивни състояния и определени

болкови състояния.

фенобарбитал, фенитоин: лекарства за епилепсия.

рифабутин, рифампицин: лекарства за туберкулоза или определени други инфекции.

дигоксин: лекарство за сърдечна слабост.

дабигатран: лекарство за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци.

колхицин: лекарство за подагрозни пристъпи.

правастатин, розувастатин: лекарства за намаляване на повишени нива на холестерол.

метотрексат: лекарство за тежки ставни възпаления (ревматоиден артрит), рак и кожното

заболяване псориазис.

сулфасалазин: лекарство за тежки чревни и ревматични ставни възпаления.

Iclusig с храна и напитки

Избягвайте продукти от грейпфрут, като сок от грейпфрут.

Бременност и кърмене

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство.

Съвети за контрацепция при мъже и жени

Жени в детеродна възраст, които се лекуват с Iclusig, не трябва да забременяват. Мъже,

лекувани с Iclusig, не трябва да зачеват дете по време на лечение. По време на лечение

трябва да се използва ефективна контрацепция.

Използвайте Iclusig по време на бремнност само ако Вашият лекар Ви каже, че е

абсолютно наложително, тъй като съществуват потенциални рискове за плода.

Кърмене

Спрете кърменето по време на лечение с Iclusig. Не е известно дали Iclusig преминава в

кърмата.

Шофиране и работа с машини

Трябва да сте особено внимателни при шофиране и работа с машини, тъй като пациентите,

приемащи Iclusig може да получат зрителни нарушения, замаяност, сънливост и умора.

Iclusig съдържа лактоза

Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него,

преди да приемете този лекарствен продукт.

3.

Как да приемате Iclusig

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако не

сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Лечението с Iclusig трябва да бъде предписано от лекар с опит в лечението на левкемията.

Iclusig е наличен под формата на:

45 mg филмирани таблетки за препоръчителната доза.

15 mg филмирани таблетки и 30 mg филмирани таблетки, които позволяват корекции на

дозата.

Препоръчителната начална доза е една филмирана таблетка от 45 mg веднъж дневно.

Вашият лекар може да намали дозата Ви или да Ви каже временно да спрете да приемате

Iclusig, ако:

е постигнато достатъчно повлияване от лечението.

броят на белите кръвни клетки, наречени неутрофили, намалее.

броят на тромбоцитите в кръвта намалее.

възникне тежка нежелана реакция, която не засяга кръвта

възпаление на панкреаса.

повишени нива на серумните белтъци липаза или амилаза.

развиете проблеми със сърцето или кръвоносните съдове.

имате чернодробно нарушение.

Употребата на Iclusig може да се възобнови със същата доза или с намалена доза след

отшумяване или постигане на контрол над събитието. Вашият лекар ще оценява редовно как се

повлиявате от лечението.

Начин на приложение

Поглъщайте таблетките цели, с чаша вода. Таблетките могат да се приемат със или без храна.

Не разчупвайте и не разтваряйте таблетките.

Не поглъщайте контейнера със сушител, който се намира в бутилката.

Продължителност на употреба

Непременно приемайте Iclusig ежедневно за периода, за който Ви е предписано. Това е

дългосрочно лечение.

Ако сте приели повече от необходимата доза Iclusig

Говорете веднага с Вашия лекар, ако това се случи.

Ако сте пропуснали да приемете Iclusig

Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза. Вземете следващата си доза в

редовното време.

Ако сте спрели приема на Iclusig

Не спирайте да приемате Iclusig без разрешението на Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

При пациентите на възраст 65 и повече години е по-вероятно да възникнат нежелани реакции.

Потърсете медицинска помощ веднага, ако получите някоя от следните сериозни нежелани

реакции.

Ако се получат резултати от кръвните изследвания с отклонения от нормата, трябва незабавно

да се свържете с лекар.

Сериозни нежелани реакции (чести: могат да засегнат до 1 на 10 души):

инфекция на белите дробове (може да причини затруднения в дишането)

възпаление на панкреаса. Уведомете незабавно Вашия лекар, ако развиете възпаление на

панкреаса. Симптомите са силна болка в стомаха и гърба.

повишена температура, често с други симптоми на инфекция, вследствие на намален

брой бели кръвни клетки

сърдечен инфаркт (симптомите включват: внезапно усещане за ускорен сърдечен ритъм,

болка в гърдите, задух)

промени в кръвните нива:

намален брой червени кръвни клетки (симптомите включват: слабост,

замаяност, умора)

намален брой тромбоцити в кръвта (симптомите включват: повишена тенденция

за кървене или образуване на синини)

намален брой бели кръвни клетки, наречени неутрофили (симптомите включват:

повишена тенденция за инфекции)

повишено ниво на серумен белтък, известен като липаза

нарушение на сърдечния ритъм, неравномерен пулс

сърдечна недостатъчност (симптомите включват: слабост, умора, подуване на краката)

неприятно усещане за натиск, тежест, стягане или болка в центъра на гръдния кош

(стенокардия) и болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето

високо кръвно налягане

стесняване на артериалните съдове в мозъка

проблеми с кръвоносните съдове в сърдечния мускул

инфекция на кръвта

подута или зачервена област от кожата, която се усеща като гореща и болезнена

(целулит)

дехидратация

затруднения в дишането

течност в гръдния кош (може да причини затруднения в дишането)

диария

кръвен съсирек в дълбока вена, внезапно запушване на вена, кръвен съсирек в

кръвоносен съд в белия дроб (симптомите включват: топли вълни, зачервяване,

зачервяване на лицето, затруднения в дишането)

инсулт (симптомите включват: затруднен говор или движение, сънливост, мигрена,

абнормни усещания)

проблеми с кръвообръщението (симптомите включват: болка в краката или ръцете,

студенина в крайниците)

кръвен съсирек в главните артерии, пренасящи кръв към главата или шията (сънната

артерия)

запек

намаляване на натрия в кръвта

повишена тенденция за кървене или образуване на синини

Други възможни нежелани реакции, които могат да възникнат със следните честоти, са:

Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души):

инфекция на горните дихателни пътища (може да причини затруднения в дишането)

намален апетит

безсъние

главоболие, замаяност

кашлица

диария, повръщане, гадене

повишени нива в кръвта на някои чернодробни ензими, наречени:

аланин аминотрансфераза

аспартат аминотрансфераза

обрив, суха кожа, сърбеж

болка в костите, ставите, болка в мускулите, ръцете или краката, мускулни спазми

умора, натрупване на течност в ръцете и/или краката, повишена температура, болка

Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души):

възпаление на космените фоликули, подута зачервена област от кожата или под кожата,

която се усеща гореща и болезнена

намалена активност на щитовидната жлеза

задръжка на течности

ниски нива на калций, фосфати или калий в кръвта

повишена кръвна захар или повишени нива на пикочна киселина в кръвта, високи

стойности на масти и триглицериди в кръвта

загуба на тегло

микроинсулт

неврологично нарушение в ръцете и/или краката (често причинява изтръпване и болка в

ръцете и ходилата)

летаргия, мигрена

засилено или отслабено усещане за допир, необичайно усещане, подобно на боцкане,

мравучкане и сърбеж

замъглено зрение, сухота в очите, инфекция в окото, нарушение на зрението

подуване на тъкани в клепачите или около очите, причинено от голямо количество

течност

сърцебиене

болка в единия или двата крака, когато ходите или правите упражнения, която изчезва

след няколко минути покой

топли вълни, почервеняване

кървене от носа, затруднено произнасяне на звуци, белодробна хипертония

повишени нива в кръвта на чернодробни и панкреатични ензими:

амилаза

алкална фосфатаза

гама-глутамилтрансфераза

парене зад гръдната кост, причинено от връщане на стомашни сокове, възпаление в

устата, раздуване на корема или дискомфорт, или затруднено храносмилане, сухота в

устата

стомашно кървене (симптомите включват: болка в стомаха, повръщане на кръв)

повишено ниво на билирубин в кръвта - жълтото вещество, получаващо се от разпада на

кръвния пигмент (симптомите включват: тъмна, кехлибареножълта урина)

болка в скелетната система или шията

кожен обрив, лющене на кожата, анормално задебеляване на кожата, зачервяване, болка в

кожата, промени в цвета на кожата, косопад

подуване на лицето, причинено от прекомерно количество течност

нощни изпотявания, повишено потене

невъзможност за постигане или поддържане на ерекция

втрисане, грипоподобно заболяване

Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души):

метаболитни нарушения, причинени от разпадните продукти на умиращите ракови

клетки

кървене в мозъка

запушване на кръвоносните съдове в окото

проблеми със сърцето, болка в лявата страна на гръдния кош, нарушена функция на

лявата сърдечна камера

стесняване на кръвоносните съдове, слаба циркулация на кръвта, внезапно повишаване на

кръвното налягане

стеноза на бъбречна артерия (стесняване на кръвоносните съдове на единия или на двата

бъбрека)

нарушение на кръвообръщението в далака

увреждане на черния дроб, жълтеница (симптомите включват: пожълтяване на кожата и

очите)

главоболие, объркване, припадъци и загуба на зрение, които могат да бъдат симптоми на

заболяване на мозъка, известно като синдром на постериорна обратима енцефалопатия

(PRES).

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата)

рецидив (повторно активиране) на инфекция с хепатит В, когато сте имали хепатит B в

миналото (инфекция на черния дроб).

тревожни кожни обриви, включващи образуване на мехури или лющене на кожата и

разпространението им по цялото тяло, включително и умора. Съобщете незабавно на

Вашия лекар, ако получите тези симптоми.

разширяване и отслабване на стена на кръвоносен съд или разкъсване на стена на

кръвоносен съд (аневризми и артериални дисекации).

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да

съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване

на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Iclusig

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета на бутилката и

на картонената опаковка след „Годен до:”. Срокът на годност отговаря на последния ден от

посочения месец.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Бутилката съдържа един запечатан пластмасов контейнер, в който е поставен сушител

молекулно сито. Съхранявайте контейнера в бутилката. Не поглъщайте контейнера със

сушителя.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Iclusig

Активното вещество е понатиниб.

Всяка филмирана таблетка от 15 mg съдържа 15 mg понатиниб (като понатиниб

хидрохлорид).

Всяка филмирана таблетка от 30 mg съдържа 30 mg понатиниб (като понатиниб

хидрохлорид).

Всяка филмирана таблетка от 45 mg съдържа 45 mg понатиниб (като понатиниб

хидрохлорид).

Другите съставки са лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, натриев нишестен

гликолат, силициев диоксид (колоиден безводен), магнезиев стеарат, талк, макрогол 4000,

поливинилов алкохол, титанов диоксид (E171). Вижте точка 2 „Iclusig съдържа лактоза“.

Как изглежда Iclusig и какво съдържа опаковката

Iclusig филмирани таблетки са бели, кръгли и заоблени от горната и долната страна.

Iclusig 15 mg филмирани таблетки са с диаметър приблизително 6 mm с "A5" от едната страна.

Iclusig 30 mg филмирани таблетки са с диаметър приблизително 8 mm с "C7" от едната страна.

Iclusig 45 mg филмирани таблетки са с диаметър приблизително 9 mm с "AP4" от едната страна.

Iclusig се предлага в пластмасови бутилки, всяка, съдържаща един контейнер със сушител

молекулно сито. Бутилките са опаковани в картонена кутия.

Бутилките с Iclusig 15 mg съдържат 30, 60 или 180 филмирани таблетки.

Бутилките с Iclusig 30 mg съдържат 30 филмирани таблетки.

Бутилките с Iclusig 45 mg съдържат 30 или 90 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател на разрешението за употреба

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Нидерландия

Производител

Haupt Pharma Amareg GmbH

Donaustaufer Str. 378

93055 Regensburg

Германия

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Нидерландия

Tjoapack Netherlands B.V.

Nieuwe Donk 9

4879 AC Etten-Leur

Нидерландия

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}

Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата: http://www.ema.europa.eu.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Iclusig 15 mg филмирани таблетки

Iclusig 30 mg филмирани таблетки

Iclusig 45 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Iclusig 15 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 15 mg понатиниб (ponatinib) (като хидрохлорид).

Помощни вещества с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 40 mg лактоза монохидрат.

Iclusig 30 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 30 mg понатиниб (ponatinib) (като хидрохлорид).

Помощни вещества с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 80 mg лактоза монохидрат.

Iclusig 45 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 45 mg понатиниб (ponatinib) (като хидрохлорид).

Помощни вещества с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 120 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Iclusig 15 mg филмирани таблетки

Бяла, двойноизпъкнала, кръгла филмирана таблетка, с размер приблизително 6 mm в диаметър,

с вдлъбнато релефно означение „A5” от едната страна.

Iclusig 30 mg филмирани таблетки

Бяла, двойноизпъкнала, кръгла филмирана таблетка, с размер приблизително 8 mm в диаметър,

с вдлъбнато релефно означение „C7” от едната страна.

Iclusig 45 mg филмирани таблетки

Бяла, двойноизпъкнала, кръгла филмирана таблетка, с размер приблизително 9 mm в диаметър,

с вдлъбнато релефно означение „AP4” от едната страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Iclusig е показан при възрастни пациенти с

хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) в хронична фаза, фаза на акселерация или бластна

фаза, които са резистентни към дазатиниб или нилотиниб; които имат непоносимост към

дазатиниб или нилотиниб и за които последващо лечение с иматиниб не е клинично

уместно, или които са с мутация T315I

остра лимфобластна левкемия, положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+ ОЛЛ),

които са резистентни към дазатиниб; които имат непоносимост към дазатиниб и за които

последващо лечение с иматиниб не е клинично уместно, или които са с мутация T315I.

Вижте точки 4.2 за оценяването на сърдечносъдовия статус преди започване на терапия и 4.4 за

ситуации, в които може да се обмисли алтернативно лечение.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне от лекар с опит в диагностицирането и лечението на пациенти с

левкемия. Хематологични поддържащи мерки, като тромбоцитна трансфузия и хемопоетични

растежни фактори, могат да се използват по време на лечение, ако са клинично показани.

Преди започване на лечение с понатиниб, трябва да се оцени сърдечносъдовият статус на

пациента, включително анамнеза и физикален преглед, и сърдечносъдовите рискови фактори

трябва активно да се контролират. Сърдечносъдовият статус трябва да продължи да се

наблюдава и медикаментозното и поддържащо лечение на заболявания, които допринасят за

сърдечносъдов риск, трябва да се оптимизира по време на лечението с понатиниб.

Дозировка

Препоръчителната начална доза е 45 mg понатиниб веднъж дневно. За стандартната доза 45 mg

веднъж дневно е налична 45 mg филмирана таблетка. Лечението трябва да се продължи, докато

пациентът не показва данни за прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Пациентите трябва да се наблюдават за отговор в съответствие със стандартните клинични

препоръки.

Трябва да се обмисли прекратяване на понатиниб, ако не настъпи пълен хематологичен отговор

до 3 месеца (90 дни).

Рискът от артериални оклузивни събития вероятно е свързан с дозата. Трябва да се обмисли

намаляване на дозата на Iclusig до 15 mg за пациенти с ХМЛ в хронична фаза (ХФ), които са

постигнали голям цитогенетичен отговор, като при всеки отделен пациент трябва да се вземат

предвид следните фактори: сърдечносъдов риск, нежелани реакции от терапията с понатиниб,

време до цитогенетичен отговор и нива на BCR-ABL транскрипти (вж. точки 4.4 и 5.1). Ако се

предприеме намаляване на дозата, е препоръчително стриктно наблюдение на отговора.

Лечение на случаи на токсичност

Трябва да се обмисли промяна на дозата или прекъсване на прилагането за контролиране на

хематологични и нехематологични случаи на токсичност. В случай на тежки нежелани реакции,

лечението трябва да се преустанови.

При пациенти, чиито нежелани реакции са отшумели или отслабнали по тежест, Iclusig може да

се започне отново и може да се обмисли увеличаване на дозата обратно до дневната доза,

използвана преди нежеланата реакция, ако е клинично уместно.

За доза 30 mg или 15 mg веднъж дневно са налични филмирани таблетки от 15 mg и 30 mg.

Миелосупресия

Промените на дозата при неутропения (ANC* < 1,0 x 10

/l) и тромбоцитопения (тромбоцити

< 50 x 10

/l), които не са свързани с левкемия, са обобщени в Таблица 1.

Таблица 1

Модификации на дозата за миелосупресия

ANC* < 1,0 x 10

или

тромбоцити < 50 x 10

Първа проява:

Трябва да се спре приложението на Iclusig и да се

възобнови със същата доза след възстановяване на ANC

≥ 1,5 x 10

/l и тромбоцити ≥ 75 x 10

Повторна проява при 45mg:

Трябва да се спре приложението на Iclusig и да се

възобнови с доза 30 mg след възстановяване на ANC

≥ 1,5 x 10

/l и тромбоцити ≥ 75 x 10

Повторна проява при 30 mg:

Трябва да се спре приложението на Iclusig и да се

възобнови с доза 15 mg след възстановяване на ANC

≥ 1,5 x 10

/l и тромбоцити ≥ 75 x 10

*ANC = абсолютен брой неутрофили

Артериална оклузия и венозен тромбоемболизъм

При пациент, при който има съмнение за развитие на артериално оклузивно събитие или

венозен тромбоемболизъм, приемът на Iclusig трябва веднага да се прекрати. Преценката на

съотношението полза/риск трябва да ръководи решението за подновяване на терапията с Iclusig

(вж. точки 4.4 и 4.8) след овладяване на събитието.

Наличието на хипертония може да допринесе за риск от артериални оклузивни събития.

Лечението с Iclusig трябва временно да се прекъсне, ако хипертонията не е с добър

медикаментозен контрол.

Панкреатит

Препоръчителните промени при панкреатични нежелани реакции са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2

Промени на дозата при панкреатит и повишение на липазата/амилазата

Панкреатит степен 2 и/или

асимптоматично повишение на

липазата/амилазата

Iclusig трябва да се продължи със същата доза

Асимптоматично повишение на

липазата/амилазата, само

степен 3 или 4 (> 2,0 x IULN*)

Поява при доза 45 mg:

Трябва да се спре приложението на Iclusig и да се

възобнови с доза 30 mg след възстановяване до ≤ степен 1

(< 1,5 x IULN)

Поява при доза 30 mg:

Трябва да се спре приложението на Iclusig и да се

възобнови с доза 15 mg след възстановяване до ≤ степен 1

(< 1,5 x IULN)

Поява при доза 15 mg:

Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на

Iclusig

Панкреатит, степен 3

Поява при доза 45 mg:

Трябва да се спре приложението на Iclusig и да се

възобнови с доза 30 mg след възстановяване до < степен 2

Поява при доза 30

Трябва да се спре приложението на Iclusig и да се

възобнови с доза 15 mg след възстановяване до < степен 2

Поява при доза 15 mg:

Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на

Iclusig

Панкреатит, степен 4

Трябва да се прекрати приложението на Iclusig

*IULN = горна граница на нормата за здравното заведение

Чернодробна токсичност

Може да се изисква прекъсване или прекратяване на приложението на дозата, както е описано в

Таблица 3.

Таблица 3 Препоръчителни промени на дозата при чернодробна токсичност

Повишение на чернодробните

трансаминази >3 x ULN*

Персистираща степен 2 (повече

от 7 дни)

Степен 3 или по-висока

Поява при доза 45 mg:

Трябва да се прекъсне приложението на Iclusig и да се

проследи чернодробната функция

Трябва да се възобнови приложението на Iclusig с доза

30 mg след възстановяване до ≤ степен 1 (< 3 x ULN) или

възстановяване на степента преди лечението

Поява при доза 30 mg:

Трябва да се прекъсне приложението на Iclusig и да се

възобнови с доза 15 mg след възстановяване до ≤ степен 1

или възстановяване на степента преди лечението

Поява при доза 15 mg:

Трябва да се прекрати приложението на Iclusig

Повишение на АСАТ или АЛАТ

> 3 x ULN със съпътстващо

повишение на билирубина

> 2 x ULN или на алкалната

фосфатаза >2 x ULN

Трябва да се прекрати приложението на Iclusig

*ULN = горна граница на нормата за лабораторията

Пациенти в старческа въраст

От 449-те пациенти в клиничното проучване на Iclusig, 155 (35%) са били на възраст

≥ 65 години. В сравнение с пациентите на възраст < 65 години, за по-възрастните пациенти е

по-вероятно да получат нежелани реакции.

Чернодробно увреждане

Пациенти с чернодробно увреждане могат да получават препоръчителната начална доза.

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с чернодробно

увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Бъбречната екскреция не е основен път на елиминиране на понатиниб. Iclusig не е бил проучван

при пациенти с бъбречно увреждане. Пациенти с изчислен креатининов клирънс ≥ 50 ml/min би

трябвало да могат да получават безопасно Iclusig без корекция на дозата. Препоръчва се

повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с изчислен креатининов клирънс

< 50 ml/min или терминална бъбречна недостатъчност.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Iclusig при деца на възраст под 18 години все още не са

установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Iclusig е за перорална употреба. Таблетките трябва да се поглъщат цели. Пациентите не трябва

да разчупват или разтварят таблетките. Iclusig може да се приема със или без храна.

Пациентите трябва да бъдат информирани да не поглъщат контейнера със сушител, който се

намира в бутилката.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Важни нежелани реакции

Миелосупресия

Iclusig е свързван с тежка (степен 3 или 4 по общите терминологични критерии за нежелани

лекарствени реакции на Националния институт по ракови заболявания) тромбоцитопения,

неутропения и анемия. Повечето пациенти със степен 3 или 4 тромбоцитопения, анемия или

неутропения я развиват в рамките на първите 3 месеца от лечението. Честотата на тези събития

е по-голяма при пациенти с ХМЛ във фаза на акселерация (ФА-ХМЛ) или в бластна фаза

(БФ-ХМЛ)/Ph+ ОЛЛ, отколкото при пациенти с ХМЛ в хронична фаза (ХФ-ХМЛ). Трябва да се

прави пълна кръвна картина на всеки 2 седмици за първите 3 месеца, a след това - на всеки

месец или според клиничните нужди. Миелосупресията е била в повечето случаи обратима и

обикновено контролирана чрез временно спиране на Iclusig или намаляване на дозата (вж.

точка 4.2).

Артериална оклузия

При пациенти, лекувани с Iclusig, са възниквали артериални оклузии, включително инфаркт на

миокарда с летален изход, инсулт, артериални оклузии на ретината, свързани в някои случаи с

трайно нарушение или загуба на зрението, артериална стеноза на големи съдове на мозъка,

тежка болест на периферните съдове, стеноза на бъбречната артерия (свързана с влошаваща се,

лабилна или резистентна на лечение хипертония) и нужда от спешни процедури на

реваскуларизация. Тези събития са се получили при пациенти със или без сърдечносъдови

рискови фактори, включително пациенти на възраст 50 години или по-малко. Нежеланите

събития, свързани с артериална оклузия, са били по-чести с увеличаването на възрастта и при

пациенти с анамнеза за исхемия, хипертония, диабет или хиперлипидемия.

Рискът от артериални оклузивни събития вероятно е свързан с дозата (вж. точки 4.2 и 5.1).

В проучването фаза 2 (с проследяване минимум 64 месеца) оклузивни нежелани реакции на

артериалните съдове са възникнали при 25% от пациентите (честота на настъпващи по време на

лечението). При някои пациенти е възникнало повече от 1 тип събитие. Артериални оклузивни

нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните съдове и периферните

съдове (честота на настъпващи по време на лечението) са възникнали съответно при 13%, 9% и

11% от пациентите, лекувани с Iclusig.

В проучването фаза 2 сериозни артериални оклузивни нежелани реакции са възникнали при

20% от пациентите (честота на настъпващи по време на лечението). Сериозни артериални

оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните съдове и

периферните съдове (честота на настъпващи по време на лечението) са възникнали съответно

при 10%, 7% и 9% от пациентите, лекувани с Iclusig (вж. точка 4.8).

Медианата на времето до настъпване на първите оклузивни събития по отношение на

артериалните съдове на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове е съответно 351, 611

и 605 дни.

Iclusig не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, предходна

реваскуларизация или инсулт, освен ако потенциалната полза от лечението не е по-голяма от

потенциалния риск (вж. точки 4.2 и 4.8). При тези пациенти трябва да се обмислят и

алтернативни възможности за лечение, преди започване на лечение с понатиниб.

Преди започване на лечение с понатиниб, трябва да се оцени сърдечносъдовият статус на

пациента, включително анамнеза и физикален преглед, и сърдечносъдовите рискови фактори

трябва активно да се контролират. Сърдечносъдовият статус трябва да продължи да се

наблюдава и медикаментозното и поддържащо лечение на заболявания, които допринасят за

сърдечносъдов риск, трябва да се оптимизира по време на лечението с понатиниб.

Пациентите трябва да се наблюдават за данни за артериална оклузия и да се проведе

офталмологично изследване (включително фундоскопия) при поява на намалено или замъглено

зрение. Лечението с Iclusig трябва незабавно да се прекъсне в случай на артериална оклузия.

Преценката на съотношението полза/риск трябва да ръководи решението за подновяване на

терапията с Iclusig (вж. точки 4.2 и 4.8).

Венозен тромбоемболизъм

В проучването фаза 2 (с проследяване минимум 64 месеца) нежелани реакции, свързани с

венозен тромбоемболизъм, са възникнали при 6% от пациентите (честота на настъпващи по

време на лечението). Сериозни нежелани реакции, свързани с венозен тромбоемболизъм, са

възникнали при 5% от пациентите (честота на настъпващи по време на лечението) (вж. точка

4.8).

Пациентите трябва да се наблюдават за данни за тромбоемболизъм. Лечението с Iclusig трябва

незабавно да се прекъсне в случай на тромбоемболизъм. Преценката на съотношението

полза/риск трябва да ръководи решението за подновяване на терапията с Iclusig (вж. точки 4.2 и

4.8).

Венозни оклузии на ретината, свързани в някои случаи с трайно зрително нарушение или

загуба на зрението, са възниквали при пациенти, лекувани с Iclusig. При поява на намалено или

замъглено зрение трябва да се проведе офталмологично изследване (включително

фундоскопия).

Хипертония

Наличието на хипертония може да допринесе за риск от артериални тромботични събития,

включително стеноза на бъбречната артерия. По време на лечение с Iclusig кръвното налягане

трябва да се наблюдава и контролира на всяко посещение в клиниката, а хипертонията трябва

да се лекува до нормални стойности на кръвното налягане. Лечението с Iclusig трябва временно

да се прекъсне, ако хипертонията не е с добър медикаментозен контрол (вж. точка 4.2).

В случай на значително влошаваща се, лабилна или резистентна на лечение хипертония трябва

да се прекъсне лечението и да се обмисли изследване във връзка със стеноза на бъбречната

артерия.

Хипертония, свързана с лечението (включително хипертонична криза), е възниквала при

пациенти, лекувани с Iclusig. При пациентите може да има нужда от спешна клинична

интервенция за хипертония, свързана с обърканост, главоболие, болка в гърдите или задух.

Аневризми и артериални дисекации

Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да

подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на

лечение с Iclusig трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори

като хипертония или анамнеза за аневризма.

Застойна сърдечна недостатъчност

При пациенти, лекувани с Iclusig, са възниквали летална и сериозна сърдечна недостатъчност

или левокамерна дисфункция, включително събития, свързани с предхождащи артериални

оклузивни събития. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци или симптоми,

насочващи към сърдечна недостатъчност, и да се лекуват според клиничните показания,

включително прекъсване на Iclusig. Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на

понатиниб при пациенти, които развиват сериозна сърдечна недостатъчност (вж. точки 4.2 и

4.8).

Панкреатит и серумна липаза

Iclusig е свързан с панкреатит. Честотата на възникване на панкреатит е по-висока в първите

2 месеца на употреба. Проверявайте серумната липаза на всеки 2 седмици за първите 2 месеца и

периодично след това. Може да се наложи прекъсване на приема или намаляване на дозата. Ако

повишенията на липазата се придружават от абдоминални симптоми, приемът на Iclusig трябва

да се спре и пациентите да се оценят за данни за панкреатит (вж. точка 4.2). Препоръчва се

повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит или злоупотреба с алкохол.

Пациенти с тежка или много тежка хипертриглицеридемия трябва да бъдат лекувани по

подходящ начин, за да се намали рискът от панкреатит.

Хепатотоксичност

Iclusig може да доведе до повишение на АЛАТ, АСАТ, билирубина и алкалната фосфатаза. При

повечето пациенти със събитие на хепатотоксичност първото събитие е настъпило през първата

година от лечението. Наблюдавана е чернодробна недостатъчност (включително с ле

тален изход). Чернодробни функционални тестове трябва да се правят преди започване на

лечението и да се наблюдават периодично, според клиничните нужди.

Кръвоизлив

При пациенти, лекувани с Iclusig, са възниквали тежки кръвоизливи, включително случаи с

летален изход. Честотата на тежките събития на кървене е била по-висока при пациенти с ФА-

ХМЛ, БФ-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. Най-често съобщаваните събития на кървене степен 3/4 са били

стомашно-чревен кръвоизлив и субдурален хематом. Повечето хеморагични събития, но не

всички, са възниквали при пациенти с тромбоцитопения степен 3/4. Трябва да се прекъсне

приложението на Iclusig при серизен или тежък кръвоизлив и да се оцени състоянието.

Реактивация на хепатит В

Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този

вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва

остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна

трансплантация или летален изход.

Преди да започнат лечение с Iclusig, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция.

Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези

с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на

лечението, трябва бъдат консултарани със специалисти в лечението на хепатит В. Носителите

на HBV, които имат нужда от лечение с Iclusig, трябва да бъдат внимателно проследявани за

признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след

края на лечението (вж. точка 4.8).

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)

Постмаркетингови случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) се

съобщават при пациенти, лекувани с Iclusig.

PRES е неврологично разстройство, което може да се прояви с признаци и симптоми като

припадъци, главоболие, намалена бдителност, промяна в психичните функции, загуба на зрение

и други визуални и неврологични смущения.

Ако се диагностицира, прекъснете лечението с Iclusig и възобновете лечението само след като

събитието отшуми и ако ползата от продължаването на лечението превишава риска от PRES.

Взаимодействия с лекарствени продукти

Трябва да се внимава при едновременна употреба на Iclusig с умерени и силни инхибитори на

CYP3A и умерени и силни индуктори на CYP3A (вж. точка 4.5).

Към едновременна употреба на понатиниб с антикоагуланти трябва да се подхожда с повишено

внимание при пациенти, при които може да има риск от събития на кървене

(вж. „Миелосупресия“ и „Кръвоизлив“). Не са провеждани официални проучвания на

понатиниб с антикоагуланти.

Удължаване на QT-интервала

Възможността за удължаване на QT-интервала при Iclusig е оценена при 39 пациенти с

левкемия и не е наблюдавано клинично значимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 5.1).

Цялостно проучване по отношение на QT-интервала обаче не е провеждано. Поради това не

може да бъде изключен клинично значим ефект върху QT-интервала.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Пациенти с чернодробно увреждане могат да получават препоръчителната начална доза.

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с чернодробно

увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с изчислен

креатининов клирънс < 50 ml/min или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени

заболявания като галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна

малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Вещества, които могат да увеличат серумните концентрации на понатиниб

Инхибитори на CYP3A

Понатиниб се метаболизира чрез CYP3A4.

Едновременното приложение на единична перорална доза 15 mg Iclusig при наличието на

кетоконазол (400 mg дневно), силен инхибитор на CYP3A, води до умерено увеличение на

системната експозиция на понатиниб със стойности на AUC

0-∞

и C

, които са съответно със

78% и 47% по-високи от стойностите, наблюдавани при самостоятелно прилагане на

понатиниб.

Трябва да се внимава и трябва да се обмисли намаляване на началната доза на Iclusig на 30 mg

при съпътстващо приложение н силни инхибитори на CYP3A, като кларитромицин, индинавир,

итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сакинавир, телитромицин,

тролеандомицин, вориконазол и сок от грейпфрут.

Вещества, които могат да намалят серумните концентрации на понатиниб

Индуктори на CYP3A

Едновременно приложение на единична доза 45 mg Iclusig с рифампин (600 mg дневно), силен

индуктор на CYP3A, при 19 здрави доброволци, намалява AUC

0-∞

и C

на понатиниб

съответно с 62% и 42% в сравнение със самостоятелното приложение на понатиниб.

Едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A4, като карбамазепин, фенобарбитал,

фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион с понатиниб трябва да се избягва и да се

търсят алтернативи на индуктора на CYP3A4, освен ако ползата превишава възможния риск от

намалена експозиция на понатиниб.

Вещества, чиито серумни концентрации могат да се променят от понатиниб

Субстрати на транспортерите

In vitro понатиниб е инхибитор на P-gp и BCRP. Поради това, понатиниб може да има

потенциала да повиши плазмените концентрации на съпътстващо приложени субстрати на P-gp

(напр. дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) или BCRP (напр. метотрексат,

розувастатин, сулфасалазин) и може да увеличи техния терапевтичен ефект и нежелани

реакции. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато понатиниб се прилага с тези

лекарствени продукти.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал, които се лекуват с Iclusig, трябва да бъдат съветвани да не

забременяват и мъже, които се лекуват с Iclusig, трябва да бъдат съветвани да не зачеват дете

по време на лечението. Трябва да се използва ефективен метод за контрацепция по време на

лечението. Не е известно дали понатиниб влияе върху ефективността на системните

хормонални контрацептиви. Трябва да се използва друг или допълнителен метод за

контрацепция.

Бременност

Липсват адекватни данни от употребата на Iclusig при бременни жени. Проучванията при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е

известен. Iclusig трябва да се използва по време на бременност само при категорична

необходимост. Ако се използва по време на бременност, пациентката трябва да бъде

информирана за възможния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали Iclusig се екскретира в кърмата. Наличните фармакодинамични и

токсикологични данни не могат да изключат възможна екскреция в кърмата. Кърменето трябва

да се преустанови по време на лечение с Iclusig.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на понатиниб върху фертилитета при хора. При плъхове третирането с

понатиниб е показало ефекти върху фертилитета при женските, а фертилитетът при мъжките

животни не е бил засегнат (вж. точка 5.3). Клиничното значение на тези находки за

фертилитета при хора е неизвестно.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Iclusig повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани

реакции като летаргия, замаяност и замъглено зрение, са свързвани с Iclusig. Поради това се

препоръчва внимание при шофиране или работа с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Нежеланите реакции, описани в тази точка, са били установени в открито, международно,

многоцентрово изпитване с едно рамо при 449 пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, които са били

резистентни или са проявили непоносимост към предишна TKI терапия, включително такива с

BCR-ABL T315I мутация. Всички пациенти са получили 45 mg Iclusig веднъж дневно.

Корекции на дозата до 30 mg веднъж дневно или 15 mg веднъж дневно са били позволени за

контролиране на токсичността от лечението. Освен това, след около 2 години проследяване, на

всички пациенти, които все още са приемали дневна доза 45 mg, е препоръчано намаляване на

дозата, дори и при липса на нежелани събития, в отговор на продължаващата поява на

артериалниоклузивни събития в клиничното изпитване.

Към момента на съобщаване, всички

лекувани в момента пациенти са имали минимален период на проследяване 64 месеца.

Медианата на продължителността на лечението с Iclusig е била 32,2 месеца при пациенти с ХФ-

ХМЛ, 19,4 месеца при пациенти с ФА-ХМЛ и 2,9 месеца при пациенти с БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ.

Медианата на интензитетa на дозата е била 28 mg/ден при пациенти с ХФ-ХМЛ или 63% от

очакваната доза 45 mg; медианата на интензитета на дозата е била по-голяма при заболявания в

напреднал стадий (32 mg/ден при пациентите с ФА-ХМЛ и 44 mg/ден при пациентите с

БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ).

Най-честите сериозни нежелани реакции > 2% (честота на настъпващи по време на лечението)

са пневмония (7,3%), панкреатит (5,8%), болка в корема (4,7%), предсърдно мъждене (4,5%),

пирексия (4,5%), инфаркт на миокарда (4,0%), периферна артериална оклузивна болест (3,8%),

анемия (3,8%), стенокардия (3,3%), понижен брой тромбоцити (3,1%), фебрилна неутропения

(2,9%), хипертония (2,9%), коронарна артериална болест (2,7%), застойна сърдечна

недостатъчност (2,4%), мозъчносъдов инцидент (2,4%), сепсис (2,4%), целулит (2,2%), остро

бъбречно увреждане (2,0%), инфекция на пикочните пътища (2,0%) и увеличена липаза (2,0%).

Сериозни артериални оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето,

мозъчните съдове и периферните съдове (честота на настъпващи по време на лечението) са

възникнали съответно при 10%, 7% и 9% от пациентите, лекувани с Iclusig. Сериозни венозни

оклузивни реакции (честота на настъпващи по време на лечението) са възникнали при 5% от

пациентите.

Артериални оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните

съдове и периферните съдове (честота на настъпващи по време на лечението) са възникнали

съответно при 13%, 9% и 11% от пациентите, лекувани с Iclusig. Като цяло, артериални

оклузивни нежелани реакции са възникнали при 25% от пациентите, лекувани с Iclusig от

проучването фаза 2, с възникнали при 20% от пациентите сериозни нежелани реакции. При

някои пациенти е възникнал повече от един тип събитие.

Венозни тромбоемболични реакции (честота на настъпващи по време на лечението) са

възникнали при 6% от пациентите. Честотата на тромбоемболичните събития е по-висока при

пациенти с Ph+ ОЛЛ или БФ-ХМЛ в сравнение с ФА-ХМЛ или ХФ-ХМЛ. Венозните

оклузивни събития не са били с леталнен изход.

След минимален период на проследяване от 64 месеца, честотата на нежелани реакции, водещи

до прекратяване на лечението, е била 20% при пациенти с ХФ-ХМЛ, 11% при пациенти с ФА-

ХМЛ, 15% при пациенти с БФ-ХМЛ и 9% при Ph+ ОЛЛ.

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, съобщени при всички пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, са представени в

Таблица 4. Категориите по честота са много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести

(≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна

честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка от групите по

честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната

сериозност.

Таблица 4

Нежелани реакции, наблюдавани при пациентите с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ – по

честота на настъпващи по време на лечението събития

Системо-органен клас

Честота

Нежелани реакции

Инфекции и инфестации

Много чести

инфекция на горните дихателни пътища

Чести

пневмония, сепсис, фоликулит, целулит

Нарушения на кръвта и

лимфната система

Много чести

анемия, намален брой на тромбоцитите,

намален брой на неутрофилите

Чести

панцитопения, фебрилна неутропения,

намален брой на левкоцитите, намален

брой на лимфоцитите

Нарушения на ендокринната

система

Чести

хипотиреоидизъм

Нарушения на метаболизма

и храненето

Много чести

понижен апетит

Чести

дехидратация, задържане на течности,

хипокалциемия, хипергликемия,

хиперурикемия, хипофосфатемия,

хипертриглицеридемия, хипокалиемия,

намаляване на теглото, хипонатриемия

Нечести

тумор-лизис синдром

Психични нарушения

Много чести

инсомния

Нарушения на нервната

система

Много чести

главоболие, замаяност

Чести

мозъчносъдов инцидент, мозъчен

инфаркт, периферна невропатия,

летаргия, мигрена, хиперестезия,

хипестезия, парестезии, преходна

исхемична атака

Нечести

стеноза на мозъчни артерии, мозъчен

кръвоизлив, вътречерепен кръвоизлив,

синдром на постериорна обратима

енцефалопатия *

Нарушения на очите

Чести

замъглено зрение, сухота в очите,

периорбитален едем, едем на клепача,

конюнктивит, нарушение на зрението

Нечести

ретинална венозна тромбоза, ретинална

венозна оклузия, оклузия на артерия на

ретината

Сърдечни нарушения

Чести

сърдечна недостатъчност, инфаркт на

миокарда, застойна сърдечна

недостатъчност, коронарна артериална

болест, стенокардия, перикарден излив,

предсърдно мъждене, намалена фракция

на изтласкване, остър коронарен

синдром, предсърдно трептене

Нечести

миокардна исхемия, сърдечен

дискомфорт, исхемична кардиомиопатия,

спазъм на коронарни артерии,

дисфункция на лявата камера

Системо-органен клас

Честота

Нежелани реакции

Съдови нарушения

Много чести

хипертония

Чести

периферна артериална оклузивна болест,

периферна исхемия, стеноза на

периферни артерии, интермитентна

клаудикация, дълбока венозна тромбоза,

топли вълни, зачервяване

Нечести

слаба периферна циркулация, инфаркт на

слезката, венозна емболия, венозна

тромбоза, хипертонична криза, стеноза на

бъбречната артерия

Неизвестна

аневризми и артериални дисекации

Респираторни, гръдни и

медиастинални нарушения

Много чести

диспнея, кашлица

Чести

белодробна емболия, плеврален излив,

епистаксис, дисфония, белодробна

хипертония

Стомашно-чревни

нарушения

Много чести

болка в корема, диария, повръщане,

констипация, гадене, повишена липаза

Чести

панкреатит, повишена амилаза в кръвта,

гастроезофагеална рефлуксна болест,

стоматит, диспепсия, раздуване на

корема, дискомфорт в корема, сухота в

устата, стомашен кръвоизлив

Хепатобилиарни нарушения

Много чести

повишена аланин аминотрансфераза,

повишена аспартат аминотрансфераза

Чести

повишен билирубин в кръвта, повишена

алкална фосфатаза в кръвта, повишена

гама-глутамилтрансфераза

Нечести

хепатотоксичност, чернодробна

недостатъчност, жълтеница

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Много чести

обрив, суха кожа, сърбеж

Чести

сърбящ обрив, ексфолиативен обрив,

еритем, алопеция, лющене на кожата,

нощни изпотявания, хиперхидроза,

петехии, екхимоза, болка по кожата,

ексфолиативен дерматит, хиперкератоза,

свърхпигментация на кожата

Нарушения на мускулно-

скелетната система и

съединителната тъкан

Много чести

болка в костите, артралгия, миалгия,

болка в крайник, болка в гърба, мускулни

спазми

Чести

мускулно-скелетна болка, болка във

врата, мускулно-скелетна болка в гръдния

кош

Нарушения на

възпроизводителната

система и гърдата

Чести

еректилна дисфункция

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести

умора, астения, периферни отоци,

пирексия, болка

Чести

втрисане, грипоподобно заболяване,

болка в гръдния кош от несърдечен

произход, инфилтрат, лицев едем

* Спонтанни съобщения от постмаркетинговия опит

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Съдова оклузия (вж. точки 4.2 и 4.4)

При пациенти, лекувани с Iclusig, е възниквала сериозна съдова оклузия, включително

сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, събития, свързани с периферните съдове и венозни

тромботични събития. Тези събития са се получавали при пациенти със или без

сърдечносъдови рискови фактори, включително пациенти на възраст 50 години или по-малко.

Нежеланите събития, свързани с артериална оклузия, са били по-чести с увеличаването на

възрастта и при пациенти с анамнеза за исхемия, хипертония, диабет или хиперлипидемия.

Миелосупресия

Имало е чести съобщения за миелосупресия във всички популации пациенти. Честотата на

тромбоцитопения, неутропения и анемия степен 3 или 4 е била по-висока при пациенти с

ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ, отколкото при пациенти с ХФ-ХМЛ (вж. Таблица 5).

Съобщения за миелосупресия е имало при пациенти с нормални изходни лабораторни

стойности, както и при пациенти с предварително съществуващи лабораторни отклонения.

Прекъсването поради миелосупресия е нечесто (тромбоцитопения 4%, неутропения <1% и

анемия < 1%).

Реактивация на хепатит В

Съобщена е реактивация на хепатит В във връзка с BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори

(TKI). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит,

водещ до чернодробна трансплантация или летален изход (вж. точка 4.4).

Тежки кожни нежелани реакции (ТКНР)

Тежки кожни реакции (като синдром на Stevens-Johnson) са съобщени при някои BCR-ABL

тирозин киназни инхибитори. Пациентите трябва да бъдат предупредени да съобщават

незабавно подозирани кожни реакции, особено ако са свързани с образуване на мехури,

лющене на кожата, засягане на лигавиците или системни симптоми.

Таблица 5 Честота на клинично значими лабораторни отклонения степен 3/4* при ≥ 2%

от пациентите във всяка група по заболяване от проучването фаза 2 (N=449):

минимален период на проследяване 64 месеца за всички лекувани в момента

пациенти

Лабораторно изследване

Всички

пациенти

(N=449)

(%)

ХФ-ХМЛ

(N=270)

(%)

ФА-ХМЛ

(N=85)

(%)

БФ-

ХМЛ/Ph+ ОЛЛ

(N=94)

(%)

Хематология

Тромбоцитопения (понижен брой

тромбоцити)

Неутропения (понижен брой ANC)

Левкопения (понижен брой WBC)

Анемия (понижен Hgb)

Лимфопения

Биохимия

Повишена липаза

Понижен фосфор

Повишена глюкоза

Повишена АЛАТ

Понижен натрий

Повишена АСАТ

Повишена амилаза

Понижен калий

< 1

Повишен калий

Повишена алкална фосфатаза

Билирубин

< 1

Понижен калций

< 1

АЛАТ=аланин аминотрансфераза, ANC=абсолютен брой неутрофили, АСАТ=аспартат

аминотрансфераза, Hgb=хемоглобин, WBC=брой на бели кръвни клетки.

*Съобщавани с използване на общите терминологични критерии за нежелани лекарствени

реакции на Националния институт по ракови заболявания, версия 4.0.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

В клинични изпитвание е имало изолирани съобщения за непреднамерено предозиране на

Iclisug. Единични дози от 165 mg и изчислени 540 mg при двама пациенти не са довели до

никакви клинично значими нежелани реакции. Многократно прилагани дози от 90 mg дневно за

12 дни при един пациент са довели до пневмония, системен възпалителен отговор, предсърдно

мъждене и асимптоматичен умерен перикарден излив. Лечението е било прекъснато, събитията

са отшумели и приложението на Iclusig е било възобновено с доза 45 mg веднъж дневно. В

случай на предозиране на Iclusig пациентът трябва да се наблюдава и да се прилага подходящо

поддържащо лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC

код: L01XE24

Понатиниб е мощен широкоспектърен инхибитор на BCR-ABL със структурни елементи,

включително тройна връзка въглерод-въглерод, които позволяват свързване с висок афинитет

към нативни BCR-ABL и мутантни форми на ABL киназата. Понатиниб инхибира тирозин

киназната активност на ABL и T315I мутантни ABL със стойности на IC

съответно 0,4 и

2,0 nM. В клетъчни тестове понатиниб показва преодоляване на резистентността към иматиниб,

дазатиниб и нилотиниб, медиирана от мутации на домейна на BCR-ABL киназа. В

предклинични проучвания за мутагенеза 40 nM е концентрацията на понатиниб, определена

като достатъчна за инхибиране на жизнеността на клетки, експресиращи всички тествани

BCR-ABL мутантни форми с > 50% (включително T315I) и за потискане на възникването на

мутантни клонове. В клетъчно базиран ускорен тест за мутагенеза не е открита мутация на

BCR-ABL, която би могла да допринесе за резистентност към 40 nM понатиниб.

Понатиниб е довел до свиване на тумора и по-продължителна преживяемост при мишки,

носители на тумори, експресиращи нативни или T315I мутантни BCR-ABL.

При дози, равни на или по-високи от 30 mg, плазмените стационарни най-ниски концентрации

на понатиниб обичайно надвишават 21 ng/ml (40 nM). При дози, равни на или по-високи от

15 mg, 32 от 34 пациенти (94%) са демонстрирали ≥ 50% редукция на CRK- подобно (CRKL)

фосфорилиране, биомаркер за инхибиране на BCR-ABL, в мононуклеарните клетки от

периферната кръв.

Понатиниб инхибира активността на други клинично значими кинази със стойности на IC

под

20 nM и е демонстрирал клетъчна активност срещу RET, FLT3 и KIT и членове на фамилиите

кинази FGFR, PDGFR и VEGFR.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на Iclusig при пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, които са показали

резистентност или непоносимост към предхождаща терапия с тирозинкиназен инхибитор (TKI),

са оценени в открито, международно, многоцентрово проучване с едно рамо. При всички

пациенти е прилаган 45 mg Iclusig веднъж дневно с възможност за намаляване на дозата и

прекъсване на приложението, последвано от възобновяване и ново повишаване на дозата.

Пациентите са причислявани към една от шест кохорти въз основа на фазата на заболяването

(ХФ-ХМЛ; ФА-ХМЛ или БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ), резистентността или непоносимостта (R/I) към

дазатиниб или нилотиниб, и наличието на мутацията T315I. Проучването продължава.

Резистентността при ХФ-ХМЛ е дефинирана като неуспех да се постигне или пълен

хематологичен отговор (към 3-ия месец), малък цитогенетичен отговор (към 6-ия месец) или

голям цитогенетичен отговор (към 12-ия месец) на лечение с дазатиниб или нилотиниб.

Пациенти с ХФ-ХМЛ, при които е имало загуба на отговор или възникване на мутация в

киназния домейн при липса на пълен цитогенетичен отговор или прогресия до ФА-ХМЛ или

БФ-ХМЛ, в който и да било момент на лечението с дазатиниб или нилотиниб, също са считани

за резистентни. Резистентността при ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ е дефинирана като неуспех

да се постигне голям хематологичен отговор (ФА-ХМЛ към 3-ия месец, БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ към

1-ия месец), загуба на голям хематологичен отговор (към всеки момент), или възникване на

мутация в киназния домейн при липса на голям хематологичен отговор на лечение с дазатиниб

или нилотиниб.

Непоносимостта е дефинирана като прекратяване на приложението на дазатиниб или

нилотиниб поради токсичност, въпреки оптималното лечение при липса на пълен

цитогенетичен отговор за пациентите с ХФ-ХМЛ или голям хематологичен отговор за

пациентите с ФА-ХМЛ, БФ-ХМЛ или Ph+ ОЛЛ.

Първичната крайна точка за ефикасност при ХФ-ХМЛ е голям цитогенетичен отговор (MCyR),

което включва пълен и частичен цитогенетичен отговор (CCyR и PCyR). Вторичните крайни

точки за ефикасност при ХФ-ХМЛ са пълен хематологичен отговор (CHR) и голям

молекулярен отговор (MMR).

Първичната крайна точка за ефикасност при ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ е голям

хематологичен отговор (MaHR), дефиниран като пълен хематологичен отговор (CHR) или

липса на данни за левкемия (NEL). Вторичните крайни точки за ефикасност при ФА-ХМЛ и

БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ са MCyR и MMR.

За всички пациенти допълнителните вторични крайни точки за ефикасност включват:

потвърден MCyR, време до отговор, продължителност на отговор, преживяемост без прогресия

и обща преживяемост. Освен това са проведени post-hoc анализи за оценка на връзката на

краткосрочните резултати за цитогенетичния (MCyR) и молекулярния (MMR) отговор с

дългосрочните резултати за PFS и OS, поддържането на отговора (MCyR и MMR) след

намаляване на дозата, както и за PFS и OS според статуса на артериалното оклузивно събитие.

Проучването е включвало 449 пациенти, от които 444 са били подходящи за анализ: 267

пациенти с ХФ-ХМЛ (R/I кохорта: n=203, T315I кохорта: n=64), 83 пациенти с AP-CML (R/I

кохорта: n=65, T315I кохорта: n=18), 62 пациенти с БФ-ХМЛ (R/I кохорта: n=38, T315I кохорта:

n=24) и 32 с Ph+ ОЛЛ (R/I кохорта: n=10, T315I кохорта: n=22). Предхождащ MCyR или

по-добър (MCyR, MMR или CMR) към дазатиниб или нилотиниб е постигнат само при 26% от

пациентите с ХФ-ХМЛ и предхождащ MaHR или по-добър (MaHR, MCyR, MMR или CMR) е

постигнат само при съответно 21% от пациентите с ФА-ХМЛ и 24% от пациентите с БФ-

ХМЛ/Ph+ОЛЛ. Изходните демографски характеристики са описани в Таблица 6 по-долу.

Таблица 6

Демографски данни и характеристики на заболяването

Характеристики на пациента при включване

Обща популация за

безопасност

N=449

Възраст

Медиана, години (диапазон)

59 (18 - 94)

Пол, n (%)

Мъже

238 (53%)

Раса, n (%)

Азиатци

59 (13%)

Чернокожи/афро-американци

25 (6%)

Бели

352 (78%)

Други

13 (3%)

Функционален статус по ECOG, n (%)

ECOG=0 или 1

414 (92%)

История на заболяването

Медиана на времето от диагнозата до първата доза, години

(диапазон)

6,09 (0,33 - 28,47)

Резистентност към предходна TKI терапия

*, n (%)

374 (88%)

Предходна TKI терапия – брой схеми, n (%)

32 (7%)

155 (35%)

≥ 3

262 (58%)

BCR-ABL мутация, открита при включване, n (%)

Няма

198 (44%)

192 (43%)

≥ 2

54 (12%)

* от 427 пациенти, съобщаващи за предходна TKI терапия с дазатиниб или нилотиниб

От пациентите с една или повече мутации в BCR-ABL киназния домейн, открити при

включването; открити са 37 уникални мутации.

Като цяло 55% от пациентите са имали една или повече мутации в BCR-ABL киназния домейн

при включване, с най-често срещани: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) и E359V (4%). При

67% от пациентите с ХФ-ХМЛ в R/I кохортата не са открити мутации при включване в

проучването.

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 7, Таблица 8 и Таблица 9.

Таблица 7

Ефикасност на Iclusig при пациенти с ХМЛ в хронична фаза, при които е

налице резистентност или непоносимост

Общо

(N=267)

Резистентност или непоносимост

R/I

кохорта

(N=203)

T315I

кохорта

(N=64)

Цитогенетичен отговор

Голям

(MCyR)

(95% ДИ)

(49-62)

(44-58)

(58-81)

Пълен (CCyR)

(95% ДИ)

(40-52)

(33-47)

(53-77)

Голям молекулярен

отговор

б

(95% ДИ)

(35-47)

(28-42)

(45-70)

Първична крайна точка за кохортите с ХФ-ХМЛ е MCyR, който комбинира пълен (без

откриваеми Ph+ клетки) и частичен (1% до 35% Ph+ клетки) цитогенетичен отговор.

Измерени в периферна кръв. Дефинира се като съотношение ≤0,1% на BCR-ABL към ABL

транскрипти по международната скала (International Scale, IS) (т.е. ≤ 0,1% BCR-ABL

пациентите трябва да имат транскрипт b2a2/b3a2 (p210)), в периферна кръв, измерени чрез

количествена полимеразна верижна реакция с обратна транскриптаза (qRT PCR).

Дата на заключване на базата данни 06 февруари 2017 г.

Пациенти с ХФ-ХМЛ, които са получили по-малко предходни TKI терапии, са постигнали

по-високи цитогенетични, хематологични и молекулярни отговори. От пациентите с ХФ-ХМЛ,

лекувани преди това с една, две, три или четири предходни TKI, съответно 75% (12/16), 68%

(66/97), 44% (63/142) и 58% (7/12) са постигнали MCyR при лечение с Iclusig.

От пациентите с ХФ-ХМЛ, които не са имали открита мутация при включването, 49% (66/136)

са постигнали McyR.

За вяка мутация на BCR-ABL, открита при повече от един пациент с ХФ-ХМЛ при

включването, след лечение с Iclusig е постигнат MCyR.

При пациенти с ХФ-ХМЛ, които са постигнали MCyR, медианата на времето до MCyR е

2,8 месеца (диапазон: 1,6 до 11,3 месеца), а при пациентите, постигнали MMR, медианата на

времето до MMR е 5,5 месеца (диапазон: 1,8 до 55,5 месеца). Към момента на актуализирано

съобщаване с минимален период на проследяване 64 месеца за всички лекувани в момента

пациенти, медианите на продължителност на MCyR и MMR все още не са били достигнати. Въз

основа на изчисления по метода на Kaplan-Meier, 82% (95% ДИ: [74%–88%]) от пациентите с

ХФ-ХМЛ (медиана на продължителност на лечението: 32,2 месеца), които са постигнали

MCyR, се очаква да запазят този отговор към 48-ия месец, и 61% (95% ДИ: [51%-70%]) от

пациентите с ХФ-ХМЛ, които са постигнали MMR, се очаква да запазят този отговор към 36-ия

месец. Вероятността за всички пациенти с ХФ-ХМЛ, поддържащи MCyR и MMR, не се е

променила допълнително, когато анализът е удължен до 5 години.

При минимален период на проследяване 64 месеца при 3,4% (9/267) от пациентите с ХФ-ХМЛ

заболяването се трансформира във ФА-ХМЛ или БФ-ХМЛ.

Като цяло при пациенти с ХФ-ХМЛ (N = 267), както и при пациенти с ХФ-ХМЛ R/I кохорта А

(N = 203) и T315I кохорта В (N = 64), медианата на общата преживяемост все още не е

достигната. За цялата група със заболяване ХФ-ХМЛ вероятността за оцеляване при 2, 3, 4 и 5

години се оценява съответно като 86,0%, 81,2%, 76,9% и 73,3%, както е показано на Фигура 1.

Фигура 1 – Оценка на Kaplan-Meier за общата преживяемост при популация с ХФ-ХМЛ

(лекувана популация)

Пациентите с ХФ-ХМЛ, постигнали MCyR или MMR отговор в рамките на първата година от

лечението имат статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) и

общата преживяемост (OS) в сравнение с пациентите, които не са достигнали съответните

етапи на лечението. MCyR на 3-месечния етап корелира силно и статистически значимо с PFS и

OS (съответно р < 0,0001 и р = 0,0006). Статистическа значимост е постигната в корелацията на

PFS и OS с MCyR на 12-месечния етап (съответно р = 0,0001 и р = 0,0012).

Таблица 8 Ефикасност на Iclusig при пациенти с ХМЛ в напреднала фаза, при които е

налице резистентност или непоносимост

ХМЛ във фаза на

акселерация

ХМЛ в бластна фаза

Общо

(N=83)

Резистентност или

непоносимост

Общо

(N=62)

Резистентност или

непоносимост

R/I

кохорта

(N=65)

T315I

кохорта

(N=18)

R/I

кохорта

(N=38)

T315I

кохорта

(N=24)

Степен на хематологичен

отговор

Голям

(MaHR)

(95% ДИ)

(45-68)

(44-69)

(31-79)

(20–44)

(18–49)

(13–51)

Пълен

(CHR)

(95% ДИ)

(39-62)

(37-62)

(31-79)

(12-33)

(11-40)

(5-37)

Голям цитогенетичен

отговор

в

(95% ДИ)

(28-50)

(23-47)

(31-79)

(13-35)

(8-34)

(13-51)

Първична крайна точка за кохортите с ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ е MaHR, който

комбинира пълни хематологични отговори и липса на данни за левкемия.

CHR: WBC ≤ ULN на здравното заведение, ANC ≥ 1 000/mm

, тромбоцити ≥ 100 000/mm

липса на бласти или промиелоцити в периферната кръв, бласти в костния мозък ≤ 5%, < 5%

миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, базофили < 5% в периферната кръв, без

екстрамедуларно засягане (включително липса на хепатомегалия или спленомегалия).

MCyR комбинира пълен (без откриваеми Ph+ клетки) и частичен (1% до 35% Ph+ клетки)

цитогенетичен отговор.

Дата на заключване на базата данни 06 февруари 2017 г.

Таблица 9

Ефикасност на Iclusig при пациенти с Ph+ ОЛЛ, които са резистентни или

проявяват непоносимост

Общо

(N=32)

Резистентни или с непоносимост

R/I

кохорта

(N=10)

T315I

кохорта

(N=22)

Степен на хематологичен

отговор

Голям

(MaHR)

(95% ДИ)

(24-59)

(19-81)

(17-59)

Пълен

(CHR)

(95% ДИ)

(19-53)

(12-74)

(14-55)

Голям цитогенетичен

отговор

в

(95% ДИ)

(29-65)

(26-88)

(21-64)

Първична крайна точка за кохортите с ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ е MaHR, който

комбинира пълни хематологични отговори и липса на данни за левкемия.

CHR: WBC ≤ ULN на здравното заведение, ANC ≥1 000/mm

, тромбоцити ≥100 000/mm

липса на бласти или промиелоцити в периферната кръв, бласти в костния мозък ≤ 5%, < 5%

миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, базофили < 5% в периферната кръв, без

екстрамедуларно засягане (включително липса на хепатомегалия или спленомегалия).

MCyR комбинира пълен (без откриваеми Ph+ клетки) и частичен (1% до 35% Ph+ клетки)

цитогенетичен отговор.

Дата на заключване на базата данни 06 февруари 2017 г.

Медианата на времето до MaHR при пациенти с ФА-ХМЛ, БФ-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ е съответно

0,7 месеца (диапазон: 0,4 до 5,8 месеца), 1,0 месеца (диапазон: 0,4 до 3,7 месеца) и 0,7 месеца

(диапазон: 0,4 до 5,5 месеца). Към момента на актуализираното съобщаване с минимален

период на проследяване 64 месеца за всички лекувани в момента пациенти, медианата на

продължителност на MaHR при пациентите с ФА-ХМЛ (медиана на продължителност на

лечението: 19,4 месеца), БФ-ХМЛ (медиана на продължителност на лечението: 2,9 месеца) и

Ph+ ОЛЛ (медиана на продължителност на лечението: 2,7 месеца) е изчислена съответно на

12,9 месеца (диапазон: 1,2 до 68,4 месеца), 6,0 месеца (диапазон: 1,8 до 59,6 месеца) и

3,2 месеца (диапазон: 1,8 до 12,8 месеца).

За всички пациенти в проучването фаза 2, връзката интензитет на дозата-безопасност показва,

че има значително увеличаване на нежеланите събития степен ≥ 3 (сърдечна недостатъчност,

артериална тромбоза, хипертония, тромбоцитопения, панкреатит, неутропения, обрив,

повишение на АЛАТ, повишение на АСАТ, повишение на липазата, миелосупресия, артралгия)

в дозовия диапазон от 15 до 45 mg веднъж дневно.

Заключението от анализа на връзката интензитет на дозата-безопасност в проучването фаза 2 е,

че след корекция за ковариатите, общият интензитет на дозата е в значителна степен свързан с

повишен риск от съдова оклузия, с коефициент на вероятност приблизително 1,6 за всеки 15 mg

повишение. В допълнение, резултатите от логистичните регресионни анализи на данните от

пациентите в проучването фаза 1, предполагат връзка между системната експозиция (AUC) и

възникването на артериални тромботични събития. Затова се очаква намалението на дозата да

намали риска от артериални оклузивни събития, въпреки това, анализът предполага, че може да

има ефект на „пренасяне“ на високите дози, който да доведе до това да трябва да минат до

няколко месеца преди намалението на дозата да се прояви в намаление на риска. Други

ковариати, които показват статистически значима връзка с възникването на

артериалниоклузивни събития в този анализ са анамнезата за исхемия и възрастта.

Намаляване на дозата при пациенти с ХФ-ХМЛ

В проучването фаза 2 е препоръчано намаляване на дозата след нежелани събития; в

допълнение през октомври 2013 г. в това проучване са въведени нови препоръки за

проспективно намаляване на дозата при всички пациенти с ХФ-ХМЛ при липса на нежелани

събития, с цел намаляване на риска от артериални оклузивни събития.

При минимален период на проследяване 48 месеца и приблизително 2 години след препоръката

за проспективно намаляване на дозата е имало 110 лекувани пациенти с ХФ-ХМЛ. Съобщено е,

че по-голямата част от тези лекувани пациенти (82/110 пациенти; 75%) са получили 15 mg при

последното прилагане, докато 24/110 пациенти (22%) са получили 30 mg, а 4/110 (4%) са

получили 45 mg. В края на проучването (минимален период на проследяване от 64 месеца и

повече от 3 години след препоръката за проспективно намаляване на дозата) е имало

99 лекувани пациенти с ХФ-ХМЛ и 77 (78%) от тези пациенти са получили 15 mg като

последна доза от проучването.

Безопасност

В проучването фаза 2, 86 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR при доза 45 mg, 45

пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR след намаляване на дозата до 30 mg, най-вече

поради нежелани събития.

Артериални оклузивни събития са възникнали при 44 от тези 131 пациенти. Повечето от тези

събития са възникнали при дозата, при която пациентът е постигнал MCyR; по-малко събития

са възникнали след намаляване на дозата.

Таблица 10

Артериални оклузивни първи нежелани събития при пациенти с ХФ-ХМЛ,

които са постигнали MCyR при доза 45 mg или 30 mg (екстракция на данни

от 7 април 2014 г.)

Най-скорошна доза при възникване на първо съдово

оклузивно събитие

45 mg

30 mg

15 mg

Постигнали MCyR при 45 mg

(N=86)

Постигнали MCyR при 30 mg

(N=45)

Медианата на времето до настъпване на първите оклузивни събития по отношение на

артериалните съдове на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове е съответно 351, 611

и 605 дни. Когато е направена корекция за експозиция, честотата на първите оклузивни събития

по отношение на артериалните съдове е била най-висока в първите две години от

проследяването и спада с намаляването на интензитета на дневната доза (след препоръката за

проспективно намаляване на дозата). Фактори, различни от дозата, също могат да допринасят

за този риск от артериална оклузия.

Ефикасност

Налични са данни от проучването фаза 2 за поддържането на отговор (MCyR и MMR) при

всички пациенти с ХФ-ХМЛ, при които има намаляване на дозата по каквато и да било

причина. В таблица 10 са показани тези данни за пациенти, които са постигнали MCyR и MMR

при 45 mg; подобни данни са налични за пациенти, които са постигнали MCyR и MMR при

30 mg.

Повечето пациенти, при които има намаляване на дозата, са поддържали отговор (MCyR и

MMR) за цялата продължителност на наличното към момента проследяване. Определен

процент от пациентите не са имали никакво намаляване на дозата въз основа на

индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

Таблица 11 Поддържане на отговор при пациенти с ХФ-ХМЛ, които са постигнали MCyR

или MMR при доза 45 mg (данни, извлечени на 6 февруари 2017 г.)

Постигнали MCyR

при 45 mg (N=86)

Постигнали MMR

при 45 mg (N=63)

Брой

пациенти

Поддържан

MCyR

Брой

пациенти

Поддържан

MMR

Без намаляване на дозата

13 (68%)

11 (61%)

Намаляване на дозата само до

30 mg

13 (87%)

3 (60%)

≥ 3 месеца намаление на 30 mg

10 (83%)

2 (67%)

≥ 6 месеца намаление на 30 mg

9 (82%)

2 (67%)

≥ 12 месеца намаление на 30 mg

7 (88%)

2 (67%)

≥ 18 месеца намаление на 30 mg

6 (86%)

2 (100%)

≥ 24 месеца намаление на 30 mg

6 (100%)

2 (100%)

≥ 36 месеца намаление на 30 mg

1 (100%)

Каквото и да било намаляване

на дозата до 15 mg

51 (98%)

36 (90%)

≥ 3 месеца намаление на 15 mg

49 (100%)

36 (92%)

≥ 6 месеца намаление на 15 mg

47 (100%)

35 (95%)

≥ 12 месеца намаление на 15 mg

44 (100%)

33 (97%)

≥ 18 месеца намаление на 15 mg

38 (100%)

29 (100%)

≥ 24 месеца намаление на 15 mg

32 (100%)

23 (100%)

≥ 36 месеца намаление на 15 mg

8 (100%)

4 (100%)

Антилевкемичната активност на Iclusig е оценена и в проучване фаза 1 с повишаване на дозата,

което включва 65 пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ; проучването е завършено. От 43 пациенти с

ХФ-ХМЛ, 31 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR с медиана на продължителност на

проследяване 55,5 месеца (диапазон: 1,7 до 91,4 месеца). Към момента на съобщаване 25

пациенти с ХФ-ХМЛ са били с MCyR (не е достигната медианата на продължителност на

MCyR).

Сърдечна електрофизиология

Потенциалът на Iclusig да причинява удължаване на QT-интервала е оценен при 39 пациенти с

левкемия, които са получили по 30 mg, 45 mg или 60 mg Iclusig веднъж дневно. Серийни

трикратни ЕКГ са регистрирани на изходно ниво и при стационарно състояние с цел оценяване

на ефекта на понатиниб върху QT-интервала. В проучването не са открити клинично значими

промени в средния QTc-интервал (т.е. > 20 ms) от изходното ниво. Освен това

фармакокинетичните-фармакодинамични модели не показват връзка експозиция-ефект, с

изчислена средна промяна на QTcF 6,4 ms (горен доверителен интервал –0,9 ms) при C

за

групата на 60 mg.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Iclusig при деца от раждането до 1 година с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с Iclusig при педиатрични пациенти от 1 година до 18 години с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ

(вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Пикови концентрации на понатиниб се наблюдават приблизително 4 часа след перорално

приложение. В рамките на диапазона от клинично значими дози, оценявани при пациенти

(15 mg до 60 mg), понатиниб показва дозово пропорционални повишения на C

и AUC.

Средно геометричните (CV%) C

и AUC

(0-τ)

стойности за експозицията, постигнати за

понатиниб 45 mg дневно при стационарно състояние, са съответно 77 ng/ml (50%) и

1 296 ngчас/ml (48%). След прием на храна с високо и ниско съдържание на мазнини,

плазмените експозиции на понатиниб (C

и AUC) не са различни от тази при прием на гладно.

Iclusig може да се приема със или без храна. Едновременното приложение на Iclusig с мощен

инхибитор на секрецията на стомашна киселина води до малко намаление на C

без

намаление на AUC

0-∞

на понатиниб.

Разпределение

Понатиниб се свързва във висока степен (> 99%) с плазмените протеини in vitro.

Съотношението кръв/плазма за понатиниб е 0,96. Понатиниб не се измества при съпътстващо

приложение на ибупрофен, нифедипин, пропранолол, салицилова киселина или варфарин. При

дневни дози 45 mg, средно геометричният (CV%) привиден обем на разпределение в

стационарно състояние е 1 101 l (94%), което предполага, че понатиниб се разпределя

екстензивно в екстраваскуларното пространство. In vitro проучвания показват, че понатиниб

или не е субстрат, или е слаб субстрат както на P-gp, така и на протеина на резистентност към

рак на гърдата BCRP. Понатиниб не е субстрат на полипептидите OATP1B1, OATP1B3,

транспортиращи човешки органични аниони и транспортера на органични катиони OCT-1.

Биотрансформация

Понатиниб се метаболизира до неактивна карбоксилна киселина чрез естерази и/или амидази и

се метаболизира чрез CYP3A4 до N-десметил метаболит, който е 4 пъти по-слабо активен от

понатиниб. Карбоксилната киселина и N-десметил метаболитът представляват съответно 58% и

2% от циркулиращия понатиниб.

В терапевтични серумни концентрации понатиниб не инхибира OATP1B1 или OATP1B3, OCT1

или OCT2, транспортерите на органични аниони OAT1 или OAT3 или експортната помпа за

жлъчни соли (BSEP) in vitro. Поради това е малко вероятно да се получат клинични

лекарствени взаимодействия в резултат на понатиниб-медиирано инхибиране на субстратите на

тези транспортери. In vitro проучвания показват, че клинични лекарствени взаимодействия е

малко вероятно да се получат в резултат на понатиниб-медиирано инхибиране на метаболизма

на субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A или CYP2D6.

Едно in vitro проучване с човешки хепатоцити показва, че клинични лекарствени

взаимодействия е малко вероятно да се получат в резултат на понатиниб-медиирана индукция

на метаболизма на субстрати на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A.

Елиминиране

След единична и многократно приложена доза 45 mg Iclusig, терминалният елиминационен

полуживот на понатиниб е 22 часа, а стационарно състояние обикновено се постига в рамките

на 1 седмица непрекъснато приложение. При прием на доза веднъж дневно плазмената

експозиция на понатиниб се повишава приблизително 1,5-кратно между първата доза и

стационарното състояние. Въпреки че плазмената експозиция на понатиниб се повишава до

нива на стационарно състояние при непрекъснато приложение на дози, популационният

фармакокинетичен анализ предвижда ограничено повишаване на привидния клирънс след

перорално приложение в рамките на първите две седмици на непрекъснато приложение на

дози, което не се счита за клинично значимо. Понатиниб се елиминира основно чрез фекалиите.

След единична перорална доза [

C]-маркиран понатиниб, приблизително 87% от

радиоактивната доза се възстановява във фекалиите и приблизително 5% - в урината.

Непромененият понатиниб представлява съответно 24% и < 1% от приложената доза във

фекалиите и урината, а остатъкът от дозата са неговите метаболити.

Бъбречно увреждане

Iclusig не е проучен при пациенти с бъбречно увреждане. Бъбречната екскреция не е основен

път на елиминиране на понатиниб, но възможността умерено или тежко бъбречно увреждане да

повлияе на чернодробното елиминиране не е установена (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Единична доза 30 mg понатиниб е приложена на пациенти с леко, умерено или тежко

чернодробно увреждане и на здрави доброволци с нормална чернодробна функция. C

на

понатиниб е сравнима при пациенти с леко чернодробно увреждане и при здравите доброволци

с нормална чернодробна функция. При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане,

и AUC

0-∞

на понатиниб са по-ниски, а плазменият елиминационен полуживот на понатиниб

е по-дълъг при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане, но не клинично

значимо различен от този при здрави доброволци с нормална чернодробна функция.

In vitro данните не показват разлика в свързването с плазмените протеини в проби от плазма на

здрави индивиди и индивиди с чернодробно увреждане (леко, умерено и тежко). В сравнение

със здрави доброволци с нормална чернодробна функция не са наблюдавани големи разлики

във ФК на понатиниб при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане. Не се налага

намаляване на началната доза на Iclusig при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2

и 4.4).

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с чернодробно

увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Iclusig не е проучван при дози над 30 mg при пациенти с чернодробно увреждане (класове A, B

и C по скалата на Childs-Pugh).

Присъщи фактори, влияещи върху фармакокинетиката на понатиниб

Не са провеждани специални проучвания за оценка на ефектите на пола, възрастта, расата и

телесното тегло върху фармакокинетиката на понатиниб. Интегриран популационен

фармакокинетичен анализ, направен за понатиниб, предполага, че въз основа на възрастта може

да се прогнозира вариабилността на привидния перорален клирънс на понатиниб (CL/F). Полът,

расата и телесното тегло не са прогностични за обясняване на интериндивидуалната

вариабилност на фармакокинетиката на понатиниб.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Iclusig е оценен във фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно

прилагане, генотоксичност, репродуктивна токсичност, фототоксичност и канцерогенност.

Понатиниб не показва генотоксични свойства при оценяване в стандартните in vitro и in vivo

системи.

Нежеланите реакции, които не се наблюдават при клиничните проучвания, но се наблюдават

при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция и е възможно

да имат значение за клиничната употреба, са описани по-долу.

Изчерпване на лимфоидните органи е наблюдавано в проучвания за токсичност при

многократно прилагане при плъхове и дългоопашати макаци. Ефектите са били обратими след

прекратяване на лечението.

Хипер-/хипопластични промени на хондроцитите във физата са забелязани в проучвания за

токсичност при многократно прилагане при плъхове.

При плъховете са открити възпалителни промени и увеличени нива на неутрофили, моноцити,

еозинофили и фибриноген в жлезите на препуциума и клитора след продължително прилагане.

В проучвания за токсичност при дългоопашати макаци са наблюдавани кожни промени под

формата на крусти, хиперкератоза или еритем. В проучвания за токсичност при плъхове е

наблюдавана суха лющеща се кожа.

В проучване при плъхове е наблюдаван дифузен оток на роговицата с неутрофилна клетъчна

инфилтрация и хиперпластични промени в лентикуларния епител, показващи лека

фототоксична реакция при животни, третирани с 5 и 10 mg/kg понатиниб.

При дългоопашати макаци са забелязани систолни сърдечни шумове без макроскопска или

микроскопска корелация при отделни животни, третирани с 5 и 45 mg/kg в проучване за

токсичност с единична доза и с дози 1, 2,5 и 5 mg/kg в 4-седмично проучване за токсичност при

многократно прилагане. Клиничното значение на тази находка не е известно.

При дългоопашати макаци са наблюдавани фоликуларна атрофия на щитовидната жлеза,

най-често свързана с намаляване на нивата на T3 и тенденция за повишени нива на TSH, в

4-седмично проучване за токсичност при многократно прилагане при дългоопашати макаци.

В проучването за токсичност при многократно прилагане при дългоопашати макаци са

забелязани свързани с понатиниб микроскопски находки в яйчниците (повишена фоликуларна

атрезия) и тестисите (минимална дегенерация на герминативните клетки) при животни,

лекувани с 5 mg/kg понатиниб.

Понатиниб при дози 3, 10 и 30 mg/kg е довел до повишаване на отделянето на урина и

екскрецията на електролити и е причинил намалено изпразване на стомаха във фармакологични

проучвания за безопасност при плъхове.

При плъхове е наблюдавана ембриофетална токсичност под формата на постимплантационна

загуба, намалено телесно тегло на плода и множествени мекотъканни и скелетни промени при

токсични за майката дози. При нетоксични за майката дози са наблюдавани и множествени

мекотъканни и скелетни промени в плода.

В проучване на фертилитета при мъжки и женски плъхове, параметрите на фертилитета при

женските са редуцирани при дози, съответстващи на клиничните експозиции при хора.

Съобщени са данни за пре- и постимплантационна загуба при женски плъхове следователно

понатиниб може да увреди фертилитета на женските. Ефекти върху параметрите на

фертилитета при мъжките плъхове не е имало. Клиничното значение на тези находки за

фертилитета при хора е неизвестно.

При млади плъхове е наблюдавана смъртност, свързана с възпалителни ефекти, при животните,

третирани с 3 mg/kg/ден, а при дози 0,75, 1,5 и 3 mg/kg/ден е наблюдавано намаление на

наддаването на телесно тегло по време на третиране във фазата преди отбиване и ранната фаза

след отбиване. Понатиниб не е повлиял неблагоприятно върху важните показатели на

развитието в проучването за токсичност при ювенилни животни.

В двегодишно проучване за канцерогенност при мъжки и женски плъхове, пероралното

приложение на понатиниб при дози 0,05, 0,1 и 0,2 mg/kg/ден при мъжките и при 0,2 и

0,4 mg/kg/ден при женските не е довело до никакви туморогенни ефекти. Дозата от

0,8 mg/kg/ден при женските плъхове е довела до ниво на плазмена експозиция, което

обикновено е по-ниско или еквивалентно на експозицията при хора в дозовия диапазон от

15 mg до 45 mg дневно. При тази доза е наблюдавана статистически значимo повишена честота

на сквамозноклетъчен карцином на главичката на клитора. Клиничното значение на тази

находка при хора не е известно.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Лактоза монохидрат

Микрокристална целулоза

Натриев нишестен гликолат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Магнезиев стеарат

Таблетна обвивка

Талк

Макрогол 4000

Поли(винилов алкохол)

Титанов диоксид (E171)

6.2

Несъвместимости

Неприложимо

6.3

Срок на годност

3 години

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Бутилката съдържа един запечатан контейнер, в който е поставен сушител молекулно сито.

Съхранявайте контейнера в бутилката

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Iclusig 15 mg филмирани таблетки

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с капачки на винт, съдържащи 30, 60 или

180 филмирани таблетки, заедно с един пластмасов контейнер, в който е поставен сушител

молекулно сито.

Iclusig 30 mg филмирани таблетки

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с капачки на винт, съдържащи 30, заедно с

един пластмасов контейнер, в който е поставен сушител молекулно сито.

Iclusig 45 mg филмирани таблетки

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с капачки на винт, съдържащи 30 или

90 филмирани таблетки, заедно с един пластмасов контейнер, в който е поставен сушител

молекулно сито.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Нидерландия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Iclusig 15 mg филмирани таблетки

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg филмирани таблетки

EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg филмирани таблетки

EU/1/13/839/003

EU/1/13/839/004

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 1 юли 2013 г.

Дата на последно подновяване: 8 февруари 2018 г.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/418308/2018

EMEA/H/C/002695

Iclusig (ponatinib)

Общ преглед на Iclusig и защо е разрешен за употреба в ЕС

Какво представлява Iclusig и за какво се използва?

Iclusig е лекарство за рак, което съдържа активното вещество понатиниб (ponatinib). Използва се

за лечение на възрастни пациенти със следните видове левкемия (рак на белите кръвни клетки):

хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) в различните ѝ стадии, известни като хронична фаза,

фаза на акцелерация и бластна фаза;

остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ) при пациенти, положителни за Филаделфийска

хромозома (Ph+). Ph+ означава, че някои от гените на пациента са се прегрупирали и са

образували специфична хромозома, наречена Филаделфийска хромозома, което води до

развитието на левкемия. Филаделфийски хромозоми се установяват при някои пациенти с

ОЛЛ и са налични при повечето пациенти с ХМЛ.

Iclusig се използва при пациенти, които имат непоносимост или не се повлияват от лечение с

дазатиниб (при пациенти с ХМЛ или ОЛЛ) или нилотиниб (при пациенти с ХМЛ) — други

лекарства за рак от същия клас, и за които последващо лечение с иматиниб (трето подобно

лекарство) не се счита за подходящо. Използва се също при пациенти, които имат генетична

мутация, наречена T315I, което ги прави резистентни на лечение с иматиниб, дазатиниб и

нилотиниб.

Тези заболявания се считат за „редки“ и Iclusig е определен като „лекарство сирак“ (лекарство,

използвано при редки заболявания) на 2 февруари 2010 г. Допълнителна информация за

„лекарства сираци“ можете да намерите тук: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare

disease designation (ХМЛ; ОЛЛ).

Как се използва Iclusig?

Iclusig се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да се започне от лекар с опит в

диагностицирането и лечението на пациенти с левкемия.

Iclusig се предлага под формата на таблетки (15 mg, 30 mg и 45 mg). Препоръчителната начална

доза е 45 mg веднъж дневно. Лечението продължава, докато пациентът се повлиява

положително. Ако даден пациент развие определени тежки нежелани реакции, лекарят може да

реши да намали последващите дози, да отложи, или да прекрати лечението. Лекарят трябва да

Iclusig (ponatinib)

EMA/418308/2018

Страница 2/4

обмисли спиране на лечението, ако нивото на белите кръвни клетки в кръвта не се нормализира

до три месеца.

Iclusig може да доведе до съсиреци или блокиране на артериите и вените, затова състоянието на

сърцето и кръвообращението на пациента трябва да бъде взето предвид преди започване и по

време на лечението, а пациентите да бъдат лекувани подходящо в случай на проблеми. Ако

пациентът изпита определени нежелани реакции, може да се наложи дозата да бъде намалена

или спряна; тя трябва да бъде спряна незабавно, ако настъпи блокиране на артерия или вена.

За повече информация относно употребата на Iclusig вижте листовката или се свържете с вашия

лекар или фармацевт.

Как действа Iclusig?

Активното вещество в Iclusig, понатиниб, принадлежи към група лекарства, наречени

„тирозинкиназни инхибитори“. Тези молекули действат, като блокират ензимите, познати като

тирозинкинази. Понатиниб блокира ензима тирозинкиназа, наречен Bcr-Abl. Този ензим се намира

по повърхността на левкемичните клетки и участва в стимулирането на клетките да се делят

неконтролирано. Като блокира Bcr-Abl, Iclusig помага да се контролират растежът и

разпространението на левкемичните клетки.

Какви ползи от Iclusig са установени в проучванията?

Iclusig е изследван в едно основно проучване при 449 пациенти с ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, които имат

непоносимост или резистентност към лечение с дазатиниб или нилотиниб или които имат мутация

T315I. В проучването Iclusig не е сравнен с друго лечение. Повлияването от лечението е оценено

чрез измерване на дела на пациентите с „голям хематологичен отговор“ (броят на белите кръвни

клетки се връща в нормата или липсват данни за левкемия) или с „голям цитогенетичен отговор“

(делът на белите кръвни клетки, съдържащи Филаделфийска хромозома, спада под 35%).

Резултатите от проучването показват, че лечението с Iclusig води до клинично значим отговор при

всички групи пациенти:

сред пациентите с ХМЛ в хронична фаза при около 54% (144 от 267) се наблюдава голям

цитогенетичен отговор;

сред пациентите с ХМЛ във фаза на акцелерация при около 58% (48 от 83) се наблюдава

голям хематологичен отговор;

сред пациентите с ХМЛ в бластна фаза при около 31% (19 от 62) се наблюдава голям

хематологичен отговор;

сред пациентите с Ph+ ОЛЛ при около 41% (13 от 32) се наблюдава голям хематологичен

отговор.

Какви са рисковете, свързани с Iclusig?

Най-често срещаните сериозни нежелани реакции при Iclusig (които може да засегнат повече от 2

на 100 души) са пневмония (инфекция на белите дробове), панкреатит (възпаление на

панкреаса), пирексия (повишена температура), болка в корема (стомашна болка), инфаркт на

миокарда (инфаркт), предсърдно мъждене (нередовни бързи контракции на горните камери на

сърцето), периферна артериална оклузивна болест (проблем с кръвообращението в артериите),

Iclusig (ponatinib)

EMA/418308/2018

Страница 3/4

анемия (нисък брой на червените кръвни клетки), ангина пекторис (болки в гръдния кош,

челюстта и гърба поради проблеми с притока на кръв към сърцето), понижаване на кръвните нива

на тромбоцитите (компоненти, които помагат на кръвта да се съсирва), фебрилна неутропения

(нисък брой бели кръвни клетки с повишена температура), хипертония (високо кръвно налягане),

коронарна артериална болест (сърдечно заболяване, причинено от запушване на кръвоносните

съдове, които доставят сърдечния мускул), сърдечна недостатъчност (когато сърцето не работи

както трябва), мозъчно-съдово заболяване (инсулт), сепсис (натравяне на кръвта), целулит

(възпаление на дълбоката кожна тъкан), остро бъбречно увреждане (увреждане на бъбреците),

инфекция на пикочните пътища (инфекция на структурите, които пренасят урина) и повишени

нива на липаза (ензим).

Артериалните оклузивни нежелани събития (съсиреци или блокиране на артериите) се

наблюдават при 25% от пациентите, като сериозните нежелани събития се проявяват при 20% от

пациентите. Сериозни венозни оклузивни нежелани събития (съсиреци или блокиране във

вените) се наблюдават при 5% от пациентите. Венозни тромбоемболични реакции (проблеми,

дължащи се на кръвни съсиреци във вените) се наблюдават при 6% от пациентите.

За пълния списък на всички нежелани реакции и ограничения при Iclusig вижте листовката.

Защо Iclusig е разрешен за употреба в ЕС?

Европейската агенция по лекарствата реши, че ползите от употребата на Iclusig са по-големи от

рисковете и този продукт може да бъде разрешен за употреба в ЕС. Iclusig е показал ефективност

при пациентите с ХМЛ или Ph+ОЛЛ, които имат ограничени терапевтични възможности. По

отношение на безопасността нежеланите лекарствени реакции при Iclusig са много сходни с тези

при другите тирозинкиназни инхибитори и повечето се лекуват с намаляване на дозата или с

удължаване на дозовия интервал. Рискът от проблеми (включително сърдечни пристъпи и удари)

в резултат от кръвосъсирвания или запушване на артерии и вени може да се намали, като се

проверяват и лекуват съпътстващите заболявания, например високо кръвно налягане и повишен

холестерол, преди и по време на лечението.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Iclusig?

Фирмата, която предлага Iclusig на пазара, ще предостави обучителни материали за всички

лекари, които се очаква да предписват лекарствения продукт. В материалите ще са обяснени

важните рискове, за които се препоръчва наблюдение и коригиране на дозата. Освен това

фирмата ще проведе проучване, за да определи най-добрата начална доза Iclusig и за да оцени

безопасността и ефективността на Iclusig след намаляване на дозата при пациенти с хронична

фаза на ХМЛ, при които се наблюдава голям цитогенетичен отговор.

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Iclusig, които следва

да се спазват от медицинските специалисти и пациентите, са включени и в кратката

характеристика на продукта и в листовката.

Както при всички лекарства, данните във връзка с употребата на Iclusig непрекъснато се

проследяват. Съобщените нежелани реакции, свързани с употребата на Iclusig, внимателно се

оценяват и се предприемат всички необходими мерки за защита на пациентите.

Iclusig (ponatinib)

EMA/418308/2018

Страница 4/4

Допълнителна информация за Iclusig

Iclusig получава разрешение за употреба, валидно в EС, на 01 юли 2013 г.

Допълнителна информация за Iclusig можете да намерите на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

Дата на последно актуализиране на текста: 07-2018 г.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация