Pemetrexed Mylan 500 mg Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

23-04-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

23-04-2018

Aktiva substanser:
pemetrexeddinatrium-2,5-hydrat
Tillgänglig från:
Mylan S.A.S.
ATC-kod:
L01BA04
INN (International namn):
pemetrexeddinatrium-2,5-hydrat
Dos:
500 mg
Läkemedelsform:
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Sammansättning:
mannitol Hjälpämne; pemetrexeddinatrium-2,5-hydrat 551,42 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
51892
Tillstånd datum:
2016-06-16

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Pemetrexed Mylan 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

pemetrexed

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Pemetrexed Mylan är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Pemetrexed Mylan

Hur du använder Pemetrexed Mylan

Eventuella biverkningar

Hur Pemetrexed Mylan ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Pemetrexed Mylan är och vad det används för

Pemetrexed Mylan är ett läkemedel som används för behandling av cancer.

Pemetrexed Mylan ges tillsammans med cisplatin, ett annat läkemedel mot cancer, för behandling av

malignt pleuramesoteliom, en form av lungsäckscancer, till patienter som inte tidigare har fått

läkemedelsbehandling mot cancer.

Pemetrexed Mylan används även tillsammans med cisplatin vid den inledande behandlingen av långt

framskriden lungcancer.

Pemetrexed Mylan kan ordineras till dig om du har långt framskriden lungcancer och din sjukdom har

svarat på behandling eller om den är i stort sett oförändrad efter inledande läkemedelsbehandling.

Dessutom används Pemetrexed Mylan till behandling av långt framskriden lungcancer hos patienter

vars sjukdom har framskridit, efter det att annan tidigare läkemedelsbehandling har använts.

Pemetrexed som finns i Pemetrexed Mylan kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Pemetrexed Mylan

Använd inte Pemetrexed Mylan

om du är allergisk mot pemetrexed eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du ammar. Du ska avbryta amningen under behandling med Pemetrexed Mylan.

om du nyligen vaccinerats eller just tänker vaccinera dig mot gula febern.

Varningar och försiktighet

Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du får Pemetrexed Mylan.

Tala med din läkare ellerapotekspersonal, om du har eller har haft problem med njurarna, eftersom du

kanske inte kan få Pemetrexed Mylan.

Före varje infusion kommer blodprov att tas för att ta reda på om funktionen hos njurar och lever är

tillräcklig och för att kontrollera att mängden blodkroppar räcker till för att erhålla Pemetrexed

Mylan. Din läkare kan välja att förändra dosen eller skjuta upp din behandling beroende på ditt

allmäntillstånd och om blodvärdena är alltför låga. Om du också får cisplatin kommer din läkare att

försäkra sig om att du har fått tillräckligt mycket vätska och att du får lämplig behandling före och

efter cisplatinbehandlingen för att förhindra kräkning.

Om du har fått strålbehandling eller om sådan behandling planeras ska du tala om det för din läkare,

eftersom strålbehandling och Pemetrexed Mylan kan ge omedelbara eller sena biverkningar.

Om du nyligen vaccinerats bör du tala om det för din läkare, eftersom Pemetrexed Mylan i anslutning

till vaccination eventuellt kan ge upphov till icke önskvärda reaktioner.

Berätta för din läkare om du har, eller tidigare haft, hjärtsjukdom.

Om du har vätskeansamling kring lungorna kan läkaren bestämma att ta bort vätskan före behandling

med Pemetrexed Mylan.

Barn och ungdomar

Det finns ingen relevant användning av Pemetrexed Mylan till barn och ungdomar.

Andra läkemedel och Pemetrexed Mylan

Tala om för din läkare om du tar något läkemedel mot smärta eller inflammation (svullnad), som t ex

så kallade icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), även receptfria sådana (som ibuprofen).

Det finns många olika typer av dessa läkemedel med varierande verkningstid. Med kännedom om

datum för den planerade infusionen av Pemetrexed Mylan och/eller njurfunktionsstatus måste din

läkare ge dig råd angående vilka läkemedel du kan ta och när du kan ta dem. Om du är osäker, fråga

din läkare eller farmaceut om något av dina läkemedel är ett NSAID.

Tala om för läkare eller apotekspersonal om använder, nyligen har använt eller kan tänkas använda

andra läkemedel.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Graviditet

Behandling med Pemetrexed Mylan ska undvikas under graviditet. Din läkare kommer att diskutera

eventuell risk som föreligger då Pemetrexed Mylan ges under graviditet. Kvinnor ska använda

effektiva

preventivmedel under behandling med Pemetrexed Mylan.

Amning

Amning ska avbrytas under behandling med Pemetrexed Mylan.

Fertilitet

Män uppmanas att inte skaffa barn under och upp till 6 månader efter Pemetrexed Mylan-behandling

och därför använda effektivt preventivmedel under Pemetrexed Mylan-behandling och upp till

6 månader efter att behandlingen har avslutats. Om du under behandlingen eller de följande

6 månaderna efter behandlingen planerar att skaffa barn ska du rådfråga din läkare eller farmaceut. Du

kanske vill söka råd angående konservering av sperma före behandlingens början.

Körförmåga och användning av maskiner

Behandling med Pemetrexed Mylan kan göra att du känner dig trött. Var försiktig då du kör bil eller

använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Pemetrexed Mylan innehåller natrium

Pemetrexed Mylan 500 mg innehåller cirka 54 mg (2,35 mmol) natrium per injektionsflaska. Detta

bör beaktas av patienter som följer en saltfattig diet.

3.

Hur du använder Pemetrexed Mylan

Pemetrexed Mylan ges i en dos av 500 mg per kvadratmeter kroppsyta. Din längd och vikt används

för att räkna ut kroppsytan. Din läkare använder måttet på kroppsytan för att beräkna rätt dos för dig.

Denna dos

kan justeras eller behandlingen kan uppskjutas beroende på blodvärden och ditt

allmäntillstånd. En

sjukhusfarmaceut, sjuksköterska eller läkare kommer att ha blandat Pemetrexed

Mylan-pulvret i steril

natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) innan det ges till dig.

Pemetrexed Mylan ges alltid som infusion i en ven. Infusionen pågår i cirka 10 minuter.

Då Pemetrexed Mylan ges i kombination med cisplatin:

Läkaren eller sjukhusfarmaceuten kommer att ha beräknat den dos som krävs med hjälp av din längd

och vikt. Cisplatin ges också som infusion i en ven och det ges cirka 30 minuter efter Pemetrexed

Mylan-infusionens slut. Infusionen av cisplatin pågår i cirka 2 timmar.

Vanligtvis får du infusionen en gång var tredje vecka.

Andra läkemedel:

Kortikosteroider (kortison): läkaren kommer att förskriva steroidtabletter (motsvarande 4 mg

dexametason två gånger dagligen). Dessa tabletter ska du ta dagen före, på själva behandlingsdagen

och dagen efter behandlingen med Pemetrexed Mylan. Tabletterna ges för att minska frekvens och

svårighetsgrad på de hudreaktioner som kan uppkomma under behandlingen mot cancer.

Vitamintillägg: läkaren kommer att förskriva folsyra (vitamin) att tas genom munnen eller

multivitaminpreparat innehållande folsyra (350

1 000 mikrogram) som du ska ta en gång om dagen

under behandlingen med Pemetrexed Mylan. Du ska ta minst 5 doser under de 7 dagar som föregår

den första dosen av Pemetrexed Mylan. Du ska fortsätta att ta folsyra i 21 dagar efter den sista

Pemetrexed Mylan-dosen. Du kommer också att få en vitamin B-injektion (1 000 mikrogram) veckan

före Pemetrexed Mylan-infusionen och sedan ungefär var 9:e vecka (motsvarande

3 behandlingscykler med Pemetrexed Mylan). Vitamin B12

och folsyra ges för att reducera de

eventuella skadliga effekterna av behandlingen mot cancer.

Om du fått för stor mängd av Pemetrexed Mylan

Du kommer att få detta läkemedel på sjukhus och det är därför inte troligt att du får för stor mängd.

Om du är orolig att du fått för hög dos eller om du har frågor om den dos du fått ska du tala med

läkaren eller sköterskan som ger dig läkemedlet.

Om du har frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Du ska omedelbart kontakta din läkare om du observerar någon av följande biverkningar:

Feber eller infektion (vanligt): om du har en temperatur på 38 °C eller mer, svettningar eller

andra tecken på en infektion (eftersom du kanske kan ha lägre antal vita blodkroppar än

normalt, vilket är mycket vanligt). Infektionen (blodförgiftning) kan vara allvarlig och leda till

döden.

Om du börjar känna bröstsmärta (vanligt) eller har snabb hjärtfrekvens (mindre vanligt).

Om du känner smärta, rodnad, svullnad eller ömhet i munnen (mycket vanligt).

Allergisk reaktion: om du får hudutslag (mycket vanligt)/brännande eller stickande känsla

(vanligt) eller feber (vanligt). Hudreaktioner kan vara allvarliga och leda till döden (sällsynt).

Kontakta din läkare om du får mycket hudutslag, klåda eller blåsor (Stevens-Johnson syndrom

eller toxisk epidermal nekrolys).

Om du blir trött, känner dig svag, lätt blir andfådd eller om du ser blek ut (eftersom du kan ha

mindre hemoglobin än normalt, vilket är mycket vanligt).

Om det blöder från tandköttet, näsan eller munnen eller du får någon blödning som inte vill

avstanna, rödaktig eller rosaaktig urin, oväntade blåmärken (eftersom du kan ha färre

trombocyter än normalt, vilket är mycket vanligt).

Om du får plötslig andnöd, hård bröstsmärta eller hosta med blodiga upphostningar (mindre

vanligt) (kan tyda på en propp i lungans blodkärl).

Andra biverkningar av Pemetrexed Mylan som kan uppkomma:

Mycket vanliga: kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare

minskat antal vita blodkroppar

lågt hemoglobinvärde (anemi)

minskat antal blodplättar

diarré

kräkningar

smärta, rodnad, svullnad eller sår i munnen

illamående

aptitnedsättning

utmattning (trötthet)

hudutslag

håravfall

förstoppning

känselbortfall

njurar: onormala blodvärden

Vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare

allergisk reaktion: hudutslag / brännande eller stickande känsla

infektion, inklusive blodförgiftning

feber

uttorkning

njursvikt

hudirritation och klåda

bröstsmärta

muskelsvaghet

konjunktivit (inflammerat öga)

krånglande mage

smärta i buken

smakförändringar

lever: onormala blodvärden

rinnande ögon

Mindre vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare

akut njursvikt

snabb hjärtfrekvens

inflammation i matstrupens slemhinna har förekommit hos patienter som fått strålbehandling

och med Pemetrexed Mylan

kolit (inflammation i tjocktarmens vägg, som kan åtföljas av blödning från tarmarna)

interstitiell pneumonit (ärrbildning i lungans luftblåsor)

ödem (vätskeansamling i någon kroppsvävnad som orsakar svullnad)

några patienter har fått hjärtattack, stroke eller övergående störning i hjärnans blodcirkulation

under behandling med Pemetrexed Mylan, vanligtvis i kombination med någon annan

behandling mot cancer

pancytopeni – kombinerat lågt antal av vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar

strålningspneumonit (ärrbildning i lungans luftblåsor i samband med strålbehandling) kan

uppkomma hos patienter som även fått strålbehandling antingen före, under eller efter

behandlingen med Pemetrexed Mylan

smärta och låg temperatur i armar eller ben med missfärgning

blodproppar i lungans blodkärl (lungemboli)

Sällsynta: kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare

sena effekter av strålbehandling (hudutslag, som ser ut som svår solskada), kan inträffa på hud

som tidigare (flera dagar eller år tillbaka) har utsatts för strålbehandling

bullösa tillstånd (hudsjukdomar med blåsbildning) inklusive Stevens-Johnson syndrom och

toxisk epidermal nekrolys

hemolytisk anemi (blodbrist som orsakas av att de röda blodkropparna förstörs)

hepatit (leverinflammation)

anafylaktisk chock (allvarlig allergisk reaktion).

Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data

Ökad urinavgång

Törst och ökat vattenintag

Hypernatremi – ökad natriumhalt i blodet.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som

inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan).

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Pemetrexed Mylan ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och etiketten efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Detta läkemedel har inga särskilda förvaringsanvisningar.

Färdigberedda lösningar och infusionslösningar:

Om beredning skett enligt anvisningarna, innehåller upplöst lösning och färdigberedd Pemetrexed

Mylan infusionslösning inga antimikrobiella konserveringsmedel. Kemisk och fysikalisk stabilitet av

färdigberedd lösning har påvisats i 24 timmar vid 25 °C och 2–8 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel ska

produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstider och

förvaringsförhållanden före användning på användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än

24 timmar vid 2–8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska

förhållanden.

Detta läkemedel är endast för engångsbruk. Ej använd lösning ska kasseras enligt lokala föreskrifter.

Använd inte detta läkemedel om du observerar partiklar i lösningen.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet. Fråga apotekspersonalen hur man kastar läkemedel som inte

längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är pemetrexed.

En injektionsflaska innehåller 500 mg pemetrexed (som pemetrexeddinatrium-2,5-hydrat).

Efter upplösning innehåller lösningen 25 mg/ml pemetrexed. Vårdpersonalen ska ytterligare

späda ut lösningen före injektion.

Övriga innehållsämnen är mannitol, saltsyra (för justering av pH) och natriumhydroxid (för

justering av pH).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Pemetrexed Mylan är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska förpackat i en injektionsflaska. Det

är ett vitt

till ljusgult eller gröngult, frystorkat pulver.

I Pemetrexed Mylan-förpackningen finns en injektionsflaska av Pemetrexed Mylan.

Innehavare av godkännande för försäljning

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Frankrike

Tillverkare

Agila Specialties Polska Sp Z O O

10, Daniszewska Str

03-230 Warszawa

Polen

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Frankrike

Wessling Hungary Kft.

Fóti út 56

1047 Budapest

Ungern

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan fås hos ombudet för innehavaren av godkännandet

för försäljning:

Mylan Hospital AS, Sørkedalsveien 10B, NO-0369 Oslo, Norge

Denna bipacksedel ändrades senast

2018-04-23

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

www.lakemedelsverket.se

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Använd aseptisk teknik under upplösning och spädning av pemetrexed för intravenös

infusion.

Beräkna den dos och det antal injektionsflaskor av Pemetrexed Mylan som krävs. Varje

injektionsflaska

innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta uttag av den mängd

som angetts på

etiketten.

Upplös pulvret i varje injektionsflaska (500 mg) i 20 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml

(0,9 %) utan konserveringsmedel. En lösning innehållande 25 mg/ml pemetrexed erhålls.

Sväng flaskan försiktigt tills pulvret är fullständigt upplöst. Erhållen lösning är klar och

varierar i färg från färglös till gul eller gröngul utan att det för den skull påverkar produktens

kvalitet negativt. Den upplösta lösningens pH ligger mellan 6,6 och 7,8.

Ytterligare

spädning krävs.

Den valda volymen upplöst pemetrexedlösning ska spädas ytterligare till 100 ml med steril

natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) utan konserveringsmedel och administreras som en

intravenös infusion under 10 minuter.

Infusionslösningar av pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med

administreringsapparat och infusionspåsar invändigt belagda med polyvinylklorid och

polyolefin.

Pemetrexed är inkompatibelt med spädningsvätskor innehållande kalcium,

inkluderande

infusionsvätskorna Ringer-laktat och Ringers lösning.

Läkemedel som ges parenteralt ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och

missfärgning före administrering. Om partiklar observeras ska lösningen ej administreras.

Pemetrexedlösningar är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras

enligt lokala föreskrifter.

Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering:

Liksom för andra potentiellt toxiska

läkemedel mot cancer ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av infusionslösningar

innehållande pemetrexed. Användning av handskar rekommenderas. Om pemetrexedlösning kommer i

kontakt med huden, tvätta huden omedelbart och grundligt med tvål och vatten. Om

pemetrexedlösning kommer i kontakt med slemhinnor spola grundligt med vatten. Pemetrexed ger inte

upphov till blåsor. Det finns ingen specifik antidot att använda vid extravasation av pemetrexed.

Några enstaka fall av pemetrexedextravasation har rapporterats men de bedömdes inte som allvarliga

av prövaren. Extravasation ska behandlas enligt lokal praxis som andra icke-blåsbildande medel.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Pemetrexed Mylan 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller 500 mg pemetrexed (som pemetrexeddinatrium-2,5-hydrat).

Efter upplösning (se avsnitt 6.6), innehåller en injektionsflaska pemetrexed 25 mg/ml.

Hjälpämnen med känd effekt:

En injektionsflaska innehåller cirka 54 mg (2,35 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljust gult eller gröngult, frystorkat pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Malignt pleuramesoteliom

Pemetrexed Mylan används i kombination med cisplatin för behandling av kemoterapinaiva patienter

med ickeresektabelt, malignt pleuramesoteliom.

Icke-småcellig lungcancer

Pemetrexed Mylan används i kombination med cisplatin som initial behandling av kemoterapinaiva

patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än den

dominerande skivepitelcellstypen (se avsnitt 5.1).

Pemetrexed Mylan används som monoterapi vid underhållsbehandling av lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp hos

patienter vars sjukdom inte progredierat. Behandlingen ska påbörjas omedelbart efter platinabaserad

kemoterapi (se avsnitt 5.1).

Pemetrexed Mylan används som monoterapi efter tidigare kemoterapi för behandling av patienter med

lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än den dominerande

skivepitelcellstypen (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Administrering av Pemetrexed Mylan får endast ske under överinseende av läkare med erfarenhet av

cytostatikabehandling.

Pemetrexed Mylan i kombination med cisplatin

Den rekommenderade dosen av Pemetrexed Mylan är 500 mg/m

kroppsyta administrerad som en

intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel. Den rekommenderade

dosen av cisplatin är 75 mg/m

kroppsyta, som infunderas under två timmar cirka 30 minuter efter

pemetrexedinfusionens slut den första dagen i varje 21-dagarscykel. Patienterna skall behandlas med

antiemetika och ges adekvat hydrering före och/eller efter cisplatin-infusionen. (För specifika

doseringsrekommendationer, se även cisplatins produktresumé).

Pemetrexed Mylan som monoterapi

För patienter som behandlas för icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi är den

rekommenderade dosen av Pemetrexed Mylan 500 mg/m

kroppsyta administrerad som en intravenös

infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.

Premedicinering

För att minska incidensen och allvarlighetsgraden av hudreaktioner skall en kortikosteroid ges dagen

före, samma dag och dagen efter pemetrexedadministreringen. Kortikosteroiden bör motsvara 4 mg

dexametason givet oralt två gånger dagligen (se avsnitt 4.4).

För att minska toxiciteten skall patienter som behandlas med pemetrexed även erhålla tillägg av

vitaminer (se avsnitt 4.4). Patienterna skall inta folsyra oralt eller någon multivitaminberedning

innehållande folsyra (350

1000 mikrogram) varje dag. Minst fem doser folsyra skall intas under de

sju dagar som föregår den första pemetrexeddosen och intaget av folsyra skall sedan fortsätta under

hela behandlingsperioden och i 21 dagar efter den sista pemetrexeddosen. Patienterna skall också

erhålla en intramuskulär injektion av vitamin B

(1000 mikrogram) under den vecka som föregår den

första pemetrexeddosen och därefter en gång var tredje cykel. Efterföljande vitamin B

-injektioner

kan ges på samma dag som pemetrexed.

Behandlingskontroll

Komplett blodkroppsräkning, inkluderande differential- och trombocyträkning, skall utföras före varje

dos på patienter som får pemetrexed. Före varje kemoterapibehandling skall blodkemiprov tas för att

utvärdera lever- och njurfunktionen. Vid initiering av en kemoterapicykel krävs att totalantalet

neutrofila granulocyter är ≥ 1 500/mm

och trombocyter ≥ 100 000/mm

. Kreatininclearance skall

vara ≥ 45 ml/min.

Totalbilirubin skall vara ≤ 1,5 gånger övre normalgräns. Alkalisk fosfatas, aspartataminotransferas

(ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) skall vara ≤ 3 gånger övre normalgräns. Värden på

alkalisk fosfatas, ASAT och ALAT som är ≤ 5 gånger övre normalgräns är acceptabla vid

tumörengagemang i levern.

Dosanpassning

Dosanpassningen skall vid start av efterföljande cykel, grunda sig på de lägsta blodvärdena och

maximivärdet för icke-hematologisk toxicitet från föregående behandlingscykel. Behandlingen kan

uppskjutas för att ge tillräcklig tid för återhämtning. Efter återhämtningen skall behandlingen

återupptas enligt de riktlinjer som ges i tabell 1, 2 och 3. Tabellerna är tillämpbara både för

monoterapi av Pemetrexed Mylan och för kombinationsbehandling med cisplatin.

Tabell 1 – Dosanpassning för Pemetrexed Mylan (som monoterapi eller kombinationsbehandling)

och cisplatin – Hematologisk toxicitet

Lägsta värde på totalantalet neutrofila granulocyter

< 500/mm

och lägsta värde på trombocyter ≥

50 000/mm

75 % av tidigare dos (både Pemetrexed Mylan och

cisplatin)

Lägsta värde för trombocyter < 50 000/mm

oavsett minsta värde på totalantalet neutrofila

granulocyter

75 % av tidigare dos (både Pemetrexed

Mylan och cisplatin)

Lägsta värde för trombocyter < 50 000/mm

blödning

, oavsett minsta värde på totalantalet

neutrofila granulocyter

50 % av tidigare dos (både Pemetrexed

Mylan och cisplatin)

I överensstämmelse med definitionen på ≥CTC grad 2 med blödning enligt National Cancer Institute Common

Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).

Om patienten utvecklar icke-hematologisk toxicitet ≥ grad 3 (undantaget neurotoxicitet) skall

Pemetrexed Mylan inte ges förrän värdet blivit mindre eller lika med patientens värde före

behandling. Behandlingen skall återupptas enligt de riktlinjer som ges i tabell 2.

Tabell 2 – Dosanpassning för Pemetrexed Mylan (som monoterapi eller kombinationsbehandling)

och cisplatin – Icke-hematologisk toxiciteta, b

Pemetrexed Mylan -dos

(mg/m

2

)

Cisplatin-dos (mg/m

2

)

Någon toxicitet av grad 3 eller 4

förutom mukosit

75 % av tidigare dos

75 % av tidigare dos

Diarré som kräver sjukhusvård

(oavsett grad) eller grad 3 eller 4

75 % av tidigare dos

75 % av tidigare dos

Mukosit, grad 3 eller 4

50 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998)

Exklusive neurotoxicitet

Vid neurotoxicitet rekommenderas att dosen för Pemetrexed Mylan och cisplatin anpassas enligt

tabell 3. Om neurotoxicitet av grad 3 eller 4 observeras skall patienten avbryta behandlingen.

Tabell 3 – Dosanpassning för Pemetrexed Mylan (monoterapi eller kombinationsbehandling) och

cisplatin – Neurotoxicitet

CTC

a

grad

Pemetrexed

Mylan -dos

(mg/m

2

)

Cisplatin-dos

(mg/m

2

)

0 – 1

100 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

50 % av tidigare dos

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998)

Behandling med Pemetrexed Mylan skall avbrytas om hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet

grad 3 eller 4 uppkommit efter 2 dosreduceringar. Behandlingen skall avbrytas omedelbart om

neurotoxicitet grad 3 eller 4 observeras.

Äldre:

I de kliniska studierna finns inget som tyder på att patienter som är äldre än 65 år löper större

risk att få biverkningar jämfört med patienter som är yngre än 65 år. Ingen dosreduktion, annat än den

som rekommenderas för övriga patienter, är nödvändig.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pemetrexed Mylan för en pediatrisk population för

indikationerna malignt pleuramesoteliom och icke-småcellig lungcancer

Patienter med försämrad njurfunktion

(Standard Cockcroft and Gault formula eller glomerulär

filtrationshastighet mätt med Tc99m-DPTA serumclearance-metod): Pemetrexed utsöndras

huvudsakligen oförändrad via njurarna. Patienter med kreatininclearance ≥ 45 ml/min behövde i de

kliniska studierna ingen dosjustering, annat än den som rekommenderas för alla patienter. Data för

användning av pemetrexed till patienter med kreatininclearance under 45 ml/min är otillräckliga.

Därför skall dessa patienter inte erhålla pemetrexed (se avsnitt 4.4).

Patienter med försämrad leverfunktion:

Något samband mellan ASAT, ALAT eller totalbilirubin och

farmakokinetiken av pemetrexed har inte fastställts. Patienter med försämrad leverfunktion, t ex

bilirubinvärde > 1,5 gånger övre normalvärdet och/eller aminotransferasvärde > 3,0 gånger övre

normalvärdet (i frånvaro av levermetastaser) eller > 5,0 gånger övre normalvärdet (vid

levermetastaser), har dock inte specifikt studerats.

Administreringssätt

För försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet, se avsnitt 6.6.

Pemetrexed Mylan bör administreras som en intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i

varje 21- dagarscykel.

För anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).

Samtidig vaccination mot gula febern (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Pemetrexed kan hämma benmärgens funktion, vilket visar sig i neutropeni, trombocytopeni och anemi

(eller pancytopeni) (se avsnitt 4.8). Den dosbegränsande toxiciteten utgörs vanligtvis av

myelosuppression. Patienterna skall kontrolleras med avseende på myelosuppression under

behandlingen, och pemetrexed skall inte ges till patienter förrän totalantalet neutrofila granulocyter

återgår till ≥ 1 500/mm

och antalet trombocyter återgår till ≥ 100 000/mm

. Dosreduktion för

efterföljande cykler baseras på lägsta värdet för totalantalet neutrofila leukocyter, trombocytvärdet

och maximal icke-hematologisk toxicitet som observerats vid föregående cykels slut (se avsnitt 4.2).

Lägre toxicitet och en reducerad hematologisk och icke-hematologisk toxicitet grad 3/4, som

neutropeni, neutropeni med feber och infektion med neutropeni grad 3/4 rapporterades då

förbehandling med folsyra och vitamin B

hade skett. Därför måste alla patienter som behandlas med

pemetrexed informeras om att ta folsyra och vitamin B

profylaktiskt för att reducera

behandlingsrelaterad toxicitet (se avsnitt 4.2).

Hudreaktioner har rapporterats hos patienter som inte förbehandlats med en kortikosteroid.

Förbehandling med dexametason (eller motsvarande) kan reducera incidensen och svårighetsgraden

av hudreaktioner (se avsnitt 4.2).

Tillräckligt antal patienter med kreatininclearance under 45 ml/min har inte studerats. Därför

rekommenderas inte användning av pemetrexed till patienter med kreatininclearance < 45 ml/min (se

avsnitt 4.2).

Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall undvika

att ta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), såsom ibuprofen och acetylsalicylsyra

(> 1,3 g per dag), från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).

Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens, för vilka behandling med pemetrexed planeras, bör

avbryta behandling med NSAIDs med lång halveringstid för eliminationen, från minst 5 dagar före till

minst 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).

Allvarliga njurbiverkningar, inkluderande akut njursvikt, har rapporterats för pemetrexed enbart eller i

kombination med andra kemoterapeutika. Många av de patienter hos vilka dessa biverkningar

rapporterades hade bakomliggande riskfaktorer för utveckling av renala effekter som t ex uttorkning

eller redan befintlig hypertoni eller diabetes. Nefrogen diabetes insipidus och renal tubulär nekros

rapporterades också efter försäljningsgodkännandet för pemetrexed, i monoterapi eller tillsammans

med andra kemoterapeutika. De flesta av dessa biverkningar försvann efter att pemetrexed satts ut.

Patienter bör regelbundet övervakas för akut tubulär nekros, nedsatt njurfunktion samt tecken och

symptom på nefrogen diabetes insipidus (t.ex. hypernatremi).

Effekten på pemetrexed av vätskeansamling som pleurautgjutning eller ascites är inte helt utredd. En

fas 2-studie med pemetrexed på 31 patienter med solida tumörer och stabil vätskeansamling visade

ingen skillnad i normaliserade plasmakoncentrationer för pemetrexeddosen eller clearance jämfört

med patienter utan vätskeansamlingar. Dränering av vätskeansamling bör övervägas före

pemetrexedbehandlingen, men är kanske inte nödvändig.

På grund av gastrointestinal toxicitet av pemetrexed i kombination med cisplatin har allvarlig

dehydrering observerats. Därför skall patienterna ges adekvat behandling med antiemetika och

hydrering före och/eller efter behandlingen.

Allvarliga kardiovaskulära händelser, inkluderande hjärtinfarkt, och cerebrovaskulära händelser har

rapporterats mindre vanligt i kliniska studier med pemetrexed, vanligtvis då det administrerats i

kombination med andra cytotoxiska läkemedel. De flesta patienter, hos vilka dessa händelser

observerats, hade sedan tidigare riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom (se avsnitt 4.8).

Det är vanligt att cancerpatienter är immunsupprimerade. Följaktligen rekommenderas inte

användning av levande, försvagade vacciner (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Pemetrexed kan ge genetiska skador. Könsmogna män avråds från att avla barn under behandlingen

och upp till 6 månader efter behandlingen. Preventiva åtgärder eller avhållsamhet rekommenderas. På

grund av risken för irreversibel sterilitet av pemetrexedbehandlingen rekommenderas män att söka råd

angående konservering av sperma före behandlingen.

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling med pemetrexed (se

avsnitt 4.6).

Fall av strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med strålning före, under

eller efter pemetrexedbehandlingen. Dessa patienter bör ges särskild uppmärksamhet och användning

av andra strålningssensibiliserande läkemedel bör ske med försiktighet.

Fall av strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall) har rapporterats hos patienter som fått

strålbehandling flera veckor eller år tillbaka.

Detta läkemedel innehåller cirka 54 mg (2,35 mmol) natrium per injektionsflaska. Detta bör beaktas

av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pemetrexed elimineras huvudsakligen oförändrad via njurarna genom tubulär sekretion och i mindre

grad genom glomerulär filtration. Samtidig administrering av nefrotoxiska läkemedel (t ex

aminoglykosider, loop-diuretika, platinaföreningar, ciklosporin) kan potentiellt leda till fördröjd

clearance av pemetrexed. Sådana kombinationer skall användas med försiktighet. Om nödvändigt

skall kreatininclearance följas noggrant.

Samtidig administrering av substanser som också utsöndras tubulärt (t ex probenecid, penicillin) kan

potentiellt leda till fördröjd clearance av pemetrexed. Kombination av pemetrexed och dessa

läkemedel skall ske med försiktighet. Om nödvändigt skall kreatininclearance följas noggrant.

Hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance ≥ 80 ml/min) kan höga doser av icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs, som ibuprofen > 1600 mg per dag) och

acetylsalicylsyra (≥ 1,3 g per dag) reducera eliminationen av pemetrexed och som följd därav öka

förekomsten av biverkningar av pemetrexed. Därför skall försiktighet iakttas då högre doser av

NSAIDs eller acetylsalicylsyra ges samtidigt med pemetrexed till patienter med normal njurfunktion

(kreatininclearance ≥ 80 ml/min).

Hos patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall

samtidig administrering av pemetrexed och NSAIDs (t ex ibuprofen) eller acetylsalicylsyra i högre

doser undvikas, från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.4).

Då data saknas avseende potentiell interaktion med NSAIDs med längre halveringstider, såsom

piroxikam eller rofecoxib, skall samtidig administrering med pemetrexed till patienter med lätt till

måttlig njurinsufficiens avbrytas från minst 5 dagar före till minst 2 dagar efter

pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.4). Om samtidig administrering av NSAIDs bedöms vara

nödvändig, bör patienten noga övervakas med avseende på toxicitet, särskilt myelosuppression och

gastrointestinal toxicitet.

Pemetrexed metaboliseras i begränsad omfattning i levern. Resultat som erhållits i

in vitro

studier

med humana levermikrosomer visar att pemetrexed inte kan förväntas ge en kliniskt betydelsefull

hämning av metabolisk clearance av läkemedel som metaboliseras via CYP3A, CYP2D6, CYP2C9

och CYP1A2.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytostatika:

På grund av den ökade trombosrisken hos patienter med cancer är behandling med antikoagulantia

vanlig. Den höga intraindividuella variabiliteten av koagulationsstatus under sjukdom och en

eventuell interaktion mellan orala antikoagulantia och kemoterapeutika kräver frekventare bestämning

av INR (International Normalised Ratio), om beslut fattats att behandla patienten med orala

antikoagulantia.

Samtidig användning kontraindicerad: Vaccin mot gula febern: risk för fatal, generaliserad, vaccinal

sjukdom (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning rekommenderas ej: Levande, försvagade vacciner (utom mot gula febern, där

samtidig användning är kontraindicerad): risk för systemisk, potentiellt livshotande sjukdom. Risken

ökar hos personer som redan är immunsupprimerade av den bakomliggande sjukdomen. Användning

av inaktiverat vaccin (polio) rekommenderas då sådant finns (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiva preventivmedel under behandling med pemetrexed.

Pemetrexed kan ge genetiska skador. Könsmogna män avråds från att avla barn under behandlingen

och upp till 6 månader efter behandlingen. Preventiva åtgärder eller avhållsamhet rekommenderas.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med pemetrexed saknas, men liksom andra antimetaboliter

misstänks pemetrexed orsaka allvarliga missbildningar om det ges under graviditet. Djurstudier har

visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Pemetrexed skall användas under

graviditet endast då det är absolut nödvändigt, efter ett noggrant övervägande av moderns behov i

förhållande till

riskerna för fostret (se avsnitt 4.4).

Amning

Det är inte känt om pemetrexed utsöndras i modersmjölk, och biverkningar hos det ammade barnet

kan inte uteslutas. Amning skall avbrytas under behandling med pemetrexed (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

På grund av risken för irreversibel sterilitet av pemetrexedbehandlingen rekommenderas män att söka

råd angående konservering av sperma före behandlingen.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har

dock

rapporterats att pemetrexed kan orsaka trötthet. Patienterna skall därför varnas för att köra

bil eller

använda maskiner om detta inträffar.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De mycket vanliga biverkningar som rapporterats med pemetrexed, oavsett om det använts som

monoterapi eller i kombination, är benmärgssuppression manifesterad som anemi, neutropeni,

leukopeni, trombocytopeni; och gastrointestinala toxiciteter, manifesterade som anorexi, illamående,

kräkningar, diarré, förstoppning, faryngit, mukosit och stomatit. Andra biverkningar är njurtoxiciteter,

förhöjda aminotransferaser, alopeci, trötthet, dehydrering, hudutslag, infektion/sepsis och neuropati.

Sällsynta biverkningar är Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

Lista över biverkningar i tabellformat

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som rapporterats hos

> 5 % av 168 patienter med mesoteliom, som randomiserats att erhålla cisplatin och pemetrexed, och

163 patienter med mesoteliom som randomiserats till att erhålla enbart cisplatin. I båda

behandlingsarmarna intog de kemoterapinaiva patienterna full dos av folsyra och vitamin B

Biverkningar

Frekvensangivelser: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100 och <1/10), Mindre vanliga (≥1/1000

och <1/100), Sällsynta (≥1/10000 och <1/1000), Mycket sällsynta (<1/10000) och ingen känd

frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga spontanrapporterade biverkningsdata)

Inom varje frekvensgrupp ordnas biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.

Pemetrexed/

cisplatin

Cisplatin

(N = 168)

(N = 163

)

Organsystem

Frekvens

Biverkning*

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Nedgång i

antal

neutrofiler/

granulocyter

56,0

23,2

13,5

Nedgång i

antal

leukocyter

53,0

14,9

16,6

Minskning av

hemoglobin

26,2

10,4

Blodet och

lymfsystemet

Mycket

vanliga

Nedgång i

antal

trombocyter

23,2

Metabolism och

nutrition

Vanliga

Dehydrering

Mycket

vanliga

Sensorisk

neuropati

10,1

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Smak-

förändring

0,0***

0,0***

Ögon

Vanliga

Konjunktivit

Diarré

16,7

Kräkningar

56,5

10,7

49,7

Stomatit/

Faryngit

23,2

Illamående

82,1

11,9

76,7

Anorexi

20,2

14,1

Mycket

vanliga

Förstoppning

11,9

Magtarmkanalen

Vanliga

Dyspepsi

Hudutslag

16,1

Hud och subkutan

vävnad

Mycket

vanliga

Alopeci

11,3

0,0***

0,0***

Kreatinin-

förhöjning

10,7

Njurar och

urinvägar

Mycket

vanliga

Minskat

kreatinin-

clearance**

16,1

17,8

Allmänna symtom

och/eller symtom

administrerings-

stället

Mycket

vanliga

Trötthet

47,6

10,1

42,3

*Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC version 2 utom för termen ”minskat kreatinin-

clearance”

** vilken ingår i CTC-termen ”renal/genitourinary other”.

*** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall smakförändring och alopeci endast rapporteras

som grad 1 eller 2.

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och cisplatin och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till cisplatin och pemetrexed inkluderar: njursvikt, infektion, pyrexi, neutropeni med

feber, förhöjt ASAT, ALAT och GT, urtikaria och bröstsmärta.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till

cisplatin och pemetrexed inkluderar arytmi och motorisk neuropati.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som rapporterats hos

> 5 % av 265 patienter som randomiserats till att erhålla pemetrexed enbart, med tillägg av folsyra

och vitamin B

och 276 patienter som randomiserats till att enbart erhålla docetaxel. Alla patienterna

hade diagnosen lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer och hade tidigare

erhållit kemoterapi.

Pemetrexed

N = 265

Docetaxel

N = 276

Organsystem

Frekvens

Biverkning*

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Nedgång i

antal

neutrofiler/

granulocyter

10,9

45,3

40,2

Nedgång i

antal

leukocyter

12,1

34,1

27,2

Mycket

vanliga

Minskning av

hemoglobin

19,2

22,1

Blodet och

lymfsystemet

Vanliga

Nedgång i

antal

trombocyter

Diarré

12,8

24,3

Kräkningar

16,2

12,0

Stomatit/

Faryngit

14,7

17,4

Illamående

30,9

16,7

Mycket

vanliga

Anorexi

21,9

23,9

Magtarmkanalen

Vanliga

Förstoppning

ALAT

förhöjning

Lever och

gallvägar

Vanliga

ASAT

förhöjning

Mycket

vanliga

Utslag/

Deskvamation

14,0

Klåda

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Alopeci

0,4**

37,7

2,2**

Mycket

vanliga

Trötthet

34,0

35,9

Allmänna symtom

och/eller symtom

vid admini-

streringsstället

Vanliga

Feber

*Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC version 2.

** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall alopeci endast rapporteras som grad 1 eller 2.

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till pemetrexed inkluderar: infektion utan neutropeni, neutropeni med feber, allergisk

reaktion/överkänslighet, ökning av kreatinin, motorisk neuropati, sensorisk neuropati, erythema

multiforme och buksmärta.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till

pemetrexed inkluderar supraventrikulär arytmi.

De kliniskt relevanta laboratorievärdena med toxicitetsgrad 3 och 4 var jämförliga för det

sammanslagna resultatet av de tre fas 2-studierna (n=164) med pemetrexed enbart och den ovan

beskrivna fas 3-studien med pemetrexed enbart, med undantag av neutropeni (12,8 % respektive

5,3 %) och alaninaminotransferasförhöjning (15,2 % respektive 1,9 %). Dessa skillnader berodde

sannolikt på olikheter i patientpopulationen, då fas 2-studierna omfattade både kemoterapinaiva och

kraftigt förbehandlade bröstcancerpatienter med förekomst av levermetastaser och/eller onormala

leverfunktionsvärden vid studiestart.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som bedömts ha ett

möjligt samband med studieläkemedlet och som har rapporterats hos > 5 % av 839 patienter med icke-

småcellig lungcancer som randomiserats till att erhålla cisplatin och pemetrexed och 830 patienter

med icke-småcellig lungcancer som randomiserats till att erhålla cisplatin och gemcitabin. Alla

patienter fick studiebehandlingen som initial behandling för lokalt avancerad eller metastaserad icke-

småcellig lungcancer och båda grupperna fick komplett tillägg av folsyra och vitamin B

Pemetrexed/

cisplatin (N = 839)

Gemcitabin/

cisplatin (N = 830)

Organsystem

Frekvens

Biverkning**

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Minskning av

hemoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Nedgång i

antal

neutrofiler/

granulocyter

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Nedgång i

antal

leukocyter

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Blodet och

lymfsystemet

Mycket

vanliga

Nedgång i

antal

trombocyter

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Sensorisk

neuropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Smak-

förändring

0,0***

0,0***

Illamående

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Kräkningar

39,7

35,5

Anorexi

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Förstoppning

21,0

19,5

Stomatit/

Faryngit

13,5

12,4

Mycket

vanliga

Diarré utan

kolostomi

12,4

12,8

Magtarmkanalen

Vanliga

Dyspepsi/

Halsbränna

Mycket

vanliga

Alopeci

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Utslag/

Deskvamation

Njurar och

urinvägar

Mycket

vanliga

Kreatinin-

förhöjning

10,1*

6,9*

Allmänna symtom

och/eller symtom

administrerings-

stället

Mycket

vanliga

Trötthet

42,7

44,9

*P-värden < 0,05 vid jämförelse mellan pemetrexed/cisplatin och gemcitabin/cisplatin vid användning av

Fisher´s Exact test.

**Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998).

** *Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall smakförändring och alopeci endast rapporteras

som grad 1 eller 2.

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och cisplatin och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som randomiserats till

cisplatin och pemetrexed inkluderar: ASAT-förhöjning, ALAT-förhöjning, infektion, neutropeni med

feber, njursvikt, pyrexi, dehydrering, konjunktivit och minskad kreatinin clearance.

Kliniskt relevant toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till cisplatin

och pemetrexed inkluderar: GT-förhöjning, bröstsmärta, arytmi och motorisk neuropati.

Kliniskt relevant toxicitet med avseende på kön var hos patienter som fick pemetrexed plus cisplatin

liknande den som sågs hos populationen som helhet.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som bedömts ha ett

möjligt samband med studieläkemedlet och som har rapporterats hos > 5 % av de 800 patienter som

randomiserats till att erhålla enbart pemetrexed och de 402 patienter som randomiserats till att erhålla

placebo i underhållsstudien med enbart pemetrexed (JMEN; N=663) och fortsättningsstudien av

pemetrexed underhållsbehandling (PARAMOUNT; N=539). Alla patienterna hade diagnosen icke-

småcellig lungcancer (Stage IIIb eller IV) och hade tidigare erhållit platinabaserad kemoterapi.

Patienterna i de båda grupperna fick komplett tillägg av folsyra och vitamin B

Pemetrexed

***

(n=800)

Placebo

***

(n=402)

Organsystem

Frekvens

*

Biverkning

**

Toxi-

citet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Mycket

vanliga

Sänkt

hemoglobin

18,06

Minskat

antal

leukocyter

Blodet och

lymfsystemet

Vanliga

Minskat

antal

neutrofiler

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Sensorisk

neuropati

Illamående

17,3

Mycket

vanliga

Anorexi

12,8

Kräkningar

Magtarmkanalen

Vanliga

Mukosit/

stomatit

Förhöjt

ALAT

(GPT)

Lever och

gallvägar

Vanliga

Förhöjt

ASAT

(GOT)

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Utslag/Des-

kvamation

Mycket

vanliga

Trötthet

24,1

10,9

Smärta

Allmänna symtom

och/eller symtom

vid admini-

streringsstället

Vanliga

Ödem

Njurar och

urinvägar

Vanliga

Njursjuk-

domar

****

Förkortningar: ALAT = alaninaminotransferas; ASAT = aspartataminotransferas; CTCAE = Common

Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; GOT = glutaminsyra-

oxalättiksyraaminotransferas; GPT = glutaminsyra-pyrodruvsyraaminotransferas.

* Definition av frekvensangivelser: Mycket vanliga - ≥ 10 %; Vanliga - > 5 % och < 10 %. I denna tabell

inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och som har rapporterats hos > 5 %.

** Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTCAE (version 3.0; NCI 2003). Rapporteringsfrekvensen

som anges är enligt CTCAE version 3.0.

*** Den integrerade biverkningstabellen kombinerar resultaten från JMEN-studien av pemetrexed

underhållsbehandling (N=663) och PARAMOUNT fortsättningsstudie av pemetrexed

underhållsbehandling (N=539).

**** Kombinerad term som inkluderar förhöjt serum-/blodkreatinin, reducerad glomerulär filtrationshastighet,

njursvikt och andra njur-/urogenitala symtom.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till pemetrexed inkluderar: neutropeni med feber, infektion, nedgång i antal

trombocyter, diarré, förstoppning, alopeci, klåda, feber (utan neutropeni), ytlig okulär sjukdom

(inkluderande konjunktivit), ökad lakrimation, yrsel och motorisk neuropati.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till

pemetrexed inkluderar: allergisk reaktion/överkänslighet, erythema multiforme, supraventrikulär

arytmi och lungemboli.

Säkerheten utvärderades för patienter som randomiserades till att få pemetrexed (N=800). Incidens

biverkningar jämfördes för patienter som fått 6 eller färre cykler av pemetrexed underhållsbehandling

(N=519), och patienter som fått mer än 6 cykler av pemetrexed (N=281). En ökning av antal

biverkningar (alla grader) observerades vid längre tids exponering. En signifikant ökning av

incidensen av grad 3-4 neutropeni, med möjligt samband med läkemedlet, observerades vid längre tids

exponering för pemetrexed (≤ 6 cykler: 3,3 %, > 6 cykler: 6,4 %: p=0,046). Ingen statistiskt

signifikant skillnad i andra biverkningar av grad 3/4/5 konstaterades för enskilda patienter, vid längre

tids exponering.

Allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser har rapporterats mindre vanligt i de

kliniska studierna med pemetrexed, vanligtvis då det administrerats tillsammans med andra

cytotoxiska läkemedel. Dessa händelser har inkluderat hjärtinfarkt, angina pectoris, plötsligt

uppträdande skadliga cerebrovaskulära händelser och transitorisk ischemisk attack. De flesta av dessa

patienter hade sedan tidigare riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom.

Sällsynta fall av leverskada, potentiellt allvarliga, har rapporterats i kliniska studier med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av pancytopeni har rapporterats i de kliniska studierna med pemetrexed.

I kliniska studier har mindre vanliga fall av kolit (inkluderande intestinal och rektal blödning, ibland

med dödlig utgång, tarmperforation, intestinal nekros och tyflit) rapporterats hos patienter som

behandlats med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av interstitiell pneumonit med respiratorisk insufficiens, ibland med dödlig

utgång, har rapporterats i de kliniska studierna hos patienter som behandlats med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av ödem har rapporterats hos patienter som behandlats med pemetrexed.

Esofagit/strålningsesofagit har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i kliniska studier med

pemetrexed.

Sepsis, i några fall fatal, har rapporterats som en vanlig biverkning i kliniska studier med pemetrexed.

Under säkerhetsövervakningen efter marknadsföringen har följande biverkningar rapporterats hos

patienter som behandlats med pemetrexed:

Mindre vanliga fall av akut njursvikt har rapporterats med pemetrexed enbart eller i kombination med

andra kemoterapeutika (se avsnitt 4.4). Nefrogen diabetes insipidus och renal tubulär nekros har

rapporterats efter godkännandet för försäljning med okänd frekvens.

Mindre vanliga fall av strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med

strålning före, under eller efter pemetrexedbehandlingen (se avsnitt 4.4).

Sällsynta fall av strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall) har rapporterats hos patienter som

tidigare fått strålbehandling (se avsnitt 4.4).

Mindre vanliga fall av perifer ischemi som ibland kan leda till extremitetsnekros har rapporterats.

Sällsynta fall av vesikulära tillstånd har rapporterats i form av Stevens-Johnson syndrom och toxisk

epidermal nekrolys, som var fatala i några fall.

Hemolytisk anemi har rapporterats sällsynt hos patienter som behandlats med pemetrexed.

Sällsynta fall av anafylaktisk shock har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Symtom som rapporteras efter överdosering inkluderar neutropeni, anemi, trombocytopeni, mukosit,

sensorisk polyneuropati och hudutslag. De förväntade komplikationerna av överdosering innefattar

benmärgssuppression, yttrande sig som neutropeni, trombocytopeni och anemi. Dessutom kan

infektion med eller utan feber, diarré och/eller mukosit förekomma.

Behandling

I händelse av misstänkt överdos skall patienten följas med blodkroppsräkning och vid behov erhålla

understödjande behandling.

Användning av kalciumfolinat/folinsyra för behandling av överdosering med pemetrexed bör

övervägas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Folsyraanaloger, ATC-kod L01BA04

Verkningsmekanism

Pemetrexed Mylan (pemetrexed) är en folsyreantagonist med flera angreppspunkter, som används mot

cancer. Effekten utövas genom att kritiska, folatberoende, metaboliska processer, nödvändiga för

cellreplikationen, avbryts.

Farmakodynamisk effekt

In vitro

studier har visat att pemetrexed fungerar som en folsyreantagonist med flera angreppspunkter.

Det hämmar tymidylatsyntas (TS), dihydrofolatreduktas (DHFR) och

glycinamidribonukleotidformyltransferas (GARFT), som är kritiska folatberoende enzymer

involverade i

de novo

biosyntes av tymidin och purinnukleotider. Pemetrexed transporteras in i

cellerna av både bäraren av reducerat folat och cellmembranets proteinbindningssystem för folat. I

cellen omvandlas pemetrexed snabbt och effektivt till polyglutamatformer av enzymet

folylglutamatsyntetas. Polyglutamatformerna kvarhålls i cellerna och är till och med mera potenta

hämmare av TS och GARFT. Polyglutamation är en tids- och koncentrationsberoende process som

försiggår i tumörceller och i mindre grad i normal vävnad. Polyglutamaterade metaboliter har en ökad

intracellulär halveringstid vilket ger en förlängd läkemedelseffekt i maligna celler.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för pemetrexed för

alla grupper av den pediatriska populationen för godkända indikationer (se avsnitt 4.2).

Klinisk effekt

Mesoteliom

EMPHACIS, en enkelblind, randomiserad, fas 3-multicenterstudie i vilken pemetrexed plus cisplatin

jämfördes med cisplatin, på kemoterapinaiva patienter med malignt pleuramesoteliom, har visat att

patienter som behandlats med pemetrexed och cisplatin hade en kliniskt betydelsefull

överlevnadsfördel på 2,8 månader (median) jämfört med patienter som fick enbart cisplatin.

Tillägg av folsyra i låg dos och vitamin B

infördes under studien för att reducera de toxiska

effekterna av behandlingen. Den primära analysen av denna studie utfördes på en population som

omfattade alla patienter som randomiserats till en behandlingsarm som erhöll studieläkemedel

(randomiserade och behandlade). Analys av en undergrupp av patienter som fick tillägg av folsyra och

vitamin B

under hela behandlingstiden för studien (komplett vitaminsubstitution) utfördes även.

Resultatet av dessa analyser sammanfattas i tabellen nedan:

Effekt av pemetrexed plus cisplatin jämfört med

cisplatin för malignt pleuramesoteliom

Randomiserade och

behandlade patienter

Patienter med komplett

vitaminsubstitution

Effektparameter

Pemetrexed /

cisplatin

(N=226)

Cisplatin

(N=222)

Pemetrexed /

cisplatin

(N=168)

Cisplatin

(N=163)

Total överlevnad i månader (median)

12,1

13,3

10,0

(95 % KI)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Log Rank p-värde*

0,020

0,051

Tid till tumörprogression i månader

(median)

(95 % KI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log Rank p-värde*

0,001

0,008

Tid till behandlingssvikt i månader

(95 % KI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log Rank p-värde*

0,001

0,001

Total responsfrekvens**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % KI)

(34,8-48,1)

(12,0-22,2)

(37,8-53,4)

(13,8-26,6)

Fishers exakta p-värde*

< 0,001

< 0,001

Förkortning: KI = Konfidensintervall

*p-värde hänför sig till jämförelse mellan behandlingsarmar

**I pemetrexed /cisplatin-armen, randomiserade och behandlade (n=225) och patienter med komplett tillägg

(n=167)

Statistiskt signifikant förbättring av de kliniskt relevanta symtomen (smärta och dyspné) som sätts i

samband med malignt pleuramesoteliom visades för pemetrexed /cisplatin-armen (212 patienter) i

jämförelse med cisplatin-armen (218 patienter) mätt med Lung Cancer Symptom Scale. Statistiskt

signifikanta skillnader i lungfunktionsprov observerades även. Separationen mellan

behandlingsarmarna uppnåddes genom förbättring av lungfunktionen i pemetrexed /cisplatin-armen

och försämring av lungfunktionen med tiden i kontrollarmen.

Data för behandling av malignt pleuramesoteliom med enbart pemetrexed är begränsade. pemetrexed

givet som monoterapi i en dos av 500 mg/m

har studerats på 64 kemoterapinaiva patienter med

malignt pleuramesoteliom. Total responsfrekvens var 14,1 %.

Icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi

En randomiserad, öppen fas 3-multicenterstudie där pemetrexed jämfördes med docetaxel på patienter

med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi har visat

en överlevnadstid på 8,3 månader (median) för patienter som behandlats med pemetrexed (Intent To

Treat population n=283) och 7,9 månader för patienter som behandlats med docetaxel (ITT n=288).

Tidigare kemoterapi inkluderade inte pemetrexed. En analys av den inverkan histologin av icke-

småcellig lungcancer har på behandlingseffekten med avseende på total överlevnad visade att

pemetrexed var att föredra framför docetaxel vad beträffar annan histologi än den dominerande av

skivepitelcellstypen (n=399, 9,3 mot 8,0 månader, justerat HR (Hazard Ratio; riskförhållande)=0,78;

95 % KI=0,61-1,00, p=0,047) och docetaxel var att föredra då histologin var av skivepitelcellstyp

(n=172, 6,2 mot 7,4 månader, justerat HR=1,56; 95 % KI=1,08-2,26, p=0,018). Inga kliniskt relevanta

skillnader beträffande säkerhetsprofilen av pemetrexed observerades inom de histologiska

undergrupperna.

Begränsade kliniska data från en enskild, randomiserad, kontrollerad fas 3-studie tyder på att

effektdata total överlevnadstid, progressionsfri överlevnadstid för pemetrexed är lika för patienter som

tidigare förbehandlats med docetaxel (n=41) och patienter som inte förbehandlats med docetaxel

(n=540).

Effekt av Pemetrexed jämfört med docetaxel för

icke-småcellig lungcancer – ITT population

Pemetrexed

Docetaxel

Överlevnadstid (månader)

(n=283)

(n=288)

Median (m)

95 % KI för median

(7,0-9,4)

(6,3-9,2)

0,99

95 % KI för HR

(0,82-1,20)

Non-inferiority p-värde (HR)

0,226

Progressionsfri överlevnadstid (månader)

(n=283)

(n=288)

Median

HR (95 % KI)

0,97 (0,82-1,16)

Tid till behandlingssvikt (TTTF – månader)

(n=283)

(n=288)

Median

HR (95 % KI)

0,84 (0,71-0,997)

Respons

(n: kvalificerad för respons)

(n=264)

(n=274)

Responsfrekvens (%) (95 % KI)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

Stabil sjukdom (%)

45,8

46,4

Förkortningar: KI = konfidensintervall; HR = riskförhållande; ITT = intent to treat; n = total populationsstorlek

Icke-småcellig lungcancer, initial behandling

En multicenter, randomiserad, öppen, fas 3-studie som jämförde pemetrexed plus cisplatin med

gemcitabin plus cisplatin på kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad (Stage

IIIb eller IV) icke-småcellig lungcancer visade att ITT-populationen (Intent-To-Treat n=862) som fick

pemetrexed plus cisplatin uppnådde primär endpoint och visade liknande klinisk effekt som

gemcitabin plus cisplatin (ITT n=863) med avseende på total överlevnad (justerat riskförhållande

0,94; 95 % KI 0,84-1,05). Alla patienter som inkluderats i denna studie hade ECOG performance

status 0 eller 1.

Den primära effektanalysen baserades på ITT-populationen. Känslighetsanalyser av de viktigaste

effektparametrarna utfördes även på Protocol Qualified (PQ)-populationen. Effektanalyserna baserade

på PQ-populationen överensstämmer med analyserna av ITT-populationen och ger stöd för att

pemetrexed plus cisplatin (AC) inte är sämre än gemcitabin plus cisplatin (GC).

Progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total responsfrekvens var lika mellan behandlingsarmarna:

median PFS var 4,8 månader för pemetrexed plus cisplatin mot 5,1 månader för gemcitabin plus

cisplatin (justerat riskförhållande 1,04; 95 % KI 0,94-1,15) och total responsfrekvens var 30,6 %

(95 % KI 27,3-33,9) för pemetrexed plus cisplatin mot 28,2 % (95 % KI 25,0-31,4) för gemcitabin

plus cisplatin. PFS-data bekräftades delvis av en oberoende granskning (400/1725 patienter utvaldes

slumpvis till granskning).

Analysen av den inverkan histologin av icke-småcellig lungcancer har på total överlevnad visade

kliniskt relevanta skillnader beträffande överlevnad beroende på histologi, se tabellen nedan.

Jämförelse av effekt mellan pemetrexed + cisplatin och gemcitabin + cisplatin

som initial behandling vid icke-småcellig lungcancer – ITT-population och

histologisk undergrupp

Total överlevnadstid i månader

Median

(95 % KI)

ITT-population

och histologisk

undergrupp

pemetrexed + cisplatin

gemcitabin + cisplatin

Justerat risk-

förhållande

(HR)

(95 % KI)

p-värde

(överlägsenhet)

ITT-population

10,3

10,3

0,94

(n = 1725)

(9,8 – 11,2)

n=862

(9,6 – 10,9)

n=863

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenokarcinom

12,6

10,9

0,84

(10,7 –

(10,2 –

(n=847)

13,6)

n=436

11,9)

n=411

(0,71–0,99)

0,033

Storcellig

10,4

0,67

cancer

(n=153)

(8,6 – 14,1)

n=76

(5,5 – 9,0)

n=77

(0,48–0,96)

0,027

Annan

1,08

(n=252)

(6,8 – 10,2)

n=106

(8,1 – 10,6)

n=146

(0,81–1,45)

0,586

Skivepitelcells-

10,8

1,23

cancer

(n=473)

(8,4 – 10,2)

n=244

(9,5 – 12,1)

n=229

(1,00–1,51)

0,050

Förkortningar: KI = konfidensintervall; ITT = intent-to-treat; n = total populationsstorlek

Statistiskt signifikant för non-inferiority, med hela konfidensintervallet för HR långt under 1.17645 non-

inferiority marginal (p <0,001).

Kaplan Meier diagram av total överlevnadstid i förhållande till histologi

Det observerades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på säkerhetsprofilen för pemetrexed

plus cisplatin inom de histologiska undergrupperna.

Patienter som behandlades med pemetrexed och cisplatin behövde färre transfusioner (16,4 % mot

28,9 %, p<0,001), transfusioner av röda blodkroppar (16,1 % mot 27,3 %, p<0,001 och

trombocyttransfusioner (1,8 % mot 4,5 %, p=0,002). Patienterna krävde även mindre

erytropoietin/darbopoietin (10,4 % mot 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % mot 6,1 %,

p=0,004) och järnpreparat (4,3 % mot 7,0 %, p=0,021).

Icke-småcellig lungcancer, underhållsbehandling

JMEN

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (JMEN) jämfördes

effekt och säkerhet av underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till bästa understödjande vård

(BSC) (n=441) med placebo plus BSC (n=222) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller

metastaserad (Stage IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte progredierat efter 4 cykler

initialt med en kombinationsbehandling av cisplatin eller karboplatin och endera gemcitabin,

paklitaxel eller docetaxel. Pemetrexed fanns inte som alternativ vid den initiala

kombinationsbehandlingen. Alla patienter som inkluderats i denna studie hade ECOG performance

status 0 eller 1. Patienterna erhöll underhållsbehandling tills sjukdomen progredierade. Effekt och

säkerhet mättes från randomiseringstidpunkten efter den initiala behandlingens

(induktionsbehandlingen) slut. Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som patienterna

erhöll var 5 för pemetrexed och 3,5 för placebo. Totalt fullföljde 213 patienter (48,3 %) 6 eller fler

cykler och totalt 103 patienter (23,4 %) fullföljde 10 eller fler cykler med pemetrexed.

Studien uppfyllde primärt effektmått och visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri

överlevnadstid (PFS) i pemetrexed-armen jämfört med placebo-armen (n=581, oberoende granskning

av populationen, medianvärde 4 respektive 2 månader) (riskförhållande=0,60, 95 % KI: 0,49-0,73,

p < 0,00001). Den oberoende undersökningen av patientbilderna bekräftade resultatet av prövarens

bedömning av PFS. Medianvärdet för total överlevnadstid i hela populationen (n=663) var

13,4 månader med pemetrexed och 10,6 månader med placebo, riskförhållande = 0,79 (95 % KI:

0,65-0,95, p=0,01192).

I överensstämmelse med andra pemetrexed-studier observerades i JMEN en skillnad i effekt beroende

på histologin av den icke-småcelliga cancern. För patienter med icke-småcellig lungcancer av annan

histologi än dominerande skivepitelcellstyp (n=430, oberoende granskning av populationen) var

medianvärdet av PFS 4,4 månader i pemetrexed-armen och 1,8 månader i placebo-armen,

riskförhållande = 0,47 (95 % KI: 0,37-0,60, p=0,00001). Medianvärdet i total överlevnad för patienter

med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp (n=481) var

15,5 månader i pemetrexed-armen och 10,3 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,70 (95 %

KI: 0,56-0,88, p=0,002). Inkluderat induktionsfasen var medianvärdet för total överlevnad för

patienter med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp

18,6 månader i pemetrexed-armen och 13,6 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,71 (95 %

KI: 0,56-0,88, p=0,002).

Resultaten med avseende på progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid (OS) hos

patienter med skivepitelcellshistologi visade ingen fördel för pemetrexed i jämförelse med placebo.

Inga kliniskt relevanta skillnader observerades i säkerhetsprofilen för pemetrexed inom de

histologiska undergrupperna.

JMEN: Kaplan Meier diagram av progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid

(OS) av pemetrexed i jämförelse med placebo hos patienter med icke-småcellig lungcancer av

annan histologi än dominerande skivepitelstyp:

PARAMOUNT

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (PARAMOUNT),

jämfördes effekt och säkerhet av fortsatt underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till BSC

(n=359) med placebo plus BSC (n=180) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller

metastaserad (Stage IV) NSCLC av annan histologi än den dominerande skivepitelcellstypen, som

inte progredierat efter 4 cykler initialt med en kombinationsbehandling av pemetrexed och cisplatin.

Av de 939 patienter som fick pemetrexed och cisplatin som induktionsbehandling randomiserades

539 patienter till underhållsbehandling med pemetrexed eller placebo. Av de randomiserade

patienterna svarade 44,9 % helt eller delvis på pemetrexed och cisplatin som induktionsbehandling

och för 51,9 % stabiliserades sjukdomen. De patienter som randomiserades till underhållsbehandling

måste ha ECOG performance status 0 eller 1. Mediantiden från start av pemetrexed och cisplatin

induktionsbehandling till start av underhållsbehandling var 2,96 månader för både pemetrexed-armen

och placebo-armen. Randomiserade patienter erhöll underhållsbehandling tills sjukdomen

progredierade. Effekt och säkerhet mättes från randomiseringstidpunkten efter den initiala

behandlingens (induktionsbehandlingen) slut. Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som

patienterna erhöll var 4 för pemetrexed och 4 för placebo. Totalt fullföljde 169 patienter (47,1 %) 6

eller fler cykler av underhållsbehandling med pemetrexed, vilket motsvarar åtminstone 10 cykler

totalt med pemetrexed.

Studien uppfyllde primärt effektmått och visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri

överlevnadstid (PFS) i pemetrexed-armen jämfört med placebo-armen (n=472, oberoende granskning

av populationen, medianvärde 3,9 respektive 2,6 månader) (riskförhållande=0,64, 95 % KI: 0,51-0,81,

p = 0,0002). Den oberoende undersökningen av patientbilderna bekräftade resultatet av prövarens

bedömning av PFS. För randomiserade patienter, var medianvärdet av prövarens bedömning av PFS,

mätt från starten av pemetrexed och cisplatin induktionsbehandling, 6,9 månader i pemetrexed-armen

och 5,6 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,59 (95 % KI: 0,47-0,74).

Efter induktion med pemetrexed och cisplatin (4 cykler), var behandling med pemetrexed statistiskt

överlägsen placebo när det gäller total överlevnadstid (median 13,9 månader mot 11,0 månader,

riskförhållande = 0,78, 95 % KI = 0,64-0,96, p=0,0195). När denna finala överlevnadsanalys gjordes

var 28,7 % av patienterna i pemetrexed-armen fortfarande i livet eller otillgängliga för uppföljning

mot 21,7 % av patienterna i placeboarmen. Den relativa behandlingseffekten av pemetrexed var

konsekvent tvärs över subgrupperna (inkluderande sjukdomsstadium, induktionssvar, ECOG

performance status, rökning, kön, histologi och ålder) och liknade den som setts i de ojusterade

analyserna av total överlevnadstid och progressionsfri överlevnadstid. Ett- och tvåårs överlevnadstid

för patienter med pemetrexed var 58% respektive 32 %, jämfört med 45 % och 21 % för patienter som

fick placebo. Medianen för total överlevnad från start av pemetrexed och cisplatin initial

induktionsbehandling var 16,9 månader för pemetrexed-armen och 14,0 månader för placeboarmen

(riskförhållande = 0,78, 95 % KI = 0,64-0,96). Andelen patienter som fick poststudiebehandling var

64,3 % för pemetrexed och 71,7 % för placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier diagram av progressionsfri överlevnadstid (PFS) total

överlevnadstid (OS) för fortsatt pemetrexed underhållsbehandling i jämförelse med placebo hos

patienter med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelstyp

(mätt från randomisering)

Progressionsfri överlevnad

Total överlevnad

Säkerhetsprofilen för pemetrexed underhållsbehandling för de två studierna JMEN och

PARAMOUNT var lika.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Pemetrexeds farmakokinetiska egenskaper efter infusion som enda läkemedel, i doser från 0,2 till

838 mg/m

under 10 minuter, har utretts på 426 cancerpatienter med olika solida tumörer. Pemetrexed

har en distributionsvolym vid steady-state på 9 l/m

. Studier

in vitro

visar att pemetrexed binds till

cirka 81 % av plasmaproteiner. Bindningsgraden påverkades inte märkbart av nedsatt njurfunktion av

olika grad. Pemetrexed metaboliseras i begränsad grad i levern. Pemetrexed elimineras huvudsakligen

genom urinen där 70-90 % av den givna dosen återfinns oförändrad inom de första 24 timmarna efter

administrering.

In vitro

-studier indikerar att pemetrexed utsöndras aktivt av OAT3 (organic anion

transporter 3). Pemetrexeds totala systemiska clearance är 91,8 ml/min, och halveringstiden för

eliminationen från plasma är 3,5 timmar hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance på

90 ml/min). Variabiliteten på clearance mellan patienter är måttlig, 19,3 %. Pemetrexeds totala

systemiska exponering (AUC) och maximal plasmakoncentration ökar proportionellt med dosen.

Pemetrexeds farmakokinetik är densamma även efter flera behandlingscykler.

Pemetrexeds farmakokinetiska egenskaper påverkas ej av samtidigt administrerat cisplatin. Tillägg av

oralt administrerad folsyra och intramuskulärt administrerat vitamin B

påverkar inte pemetrexeds

farmakokinetik.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Administrering av pemetrexed till dräktiga möss resulterade i nedsatt fetal livsduglighet, minskad

fostervikt, ofullständig förbening av vissa skelettdelar och kluven gom.

Administrering av pemetrexed till hanmöss resulterade i reproduktionstoxiska effekter som reducerat

fertilitetstal och testikelatrofi. I en studie på beaglehund observerades efter intravenös bolusinjektion i

9 månader effekter på testiklarna (degeneration/nekros av sädesepitelet). Detta tyder på att

pemetrexed kan försämra fertiliteten hos män. Fertiliteten hos honor har inte undersökts.

Pemetrexed var inte mutagent, varken i

in vitro

kromosomavvikelsetest på ovarieceller från kinesisk

hamster eller i Ames test. Pemetrexed har visat sig vara klastogent i in vivo mikrokärntest på mus.

Studier för att bedöma den karcinogena potentialen av pemetrexed har inte utförts.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Saltsyra (för justering av pH)

Natriumhydroxid (för justering av pH)

6.2

Inkompatibiliteter

Pemetrexed är fysikaliskt inkompatibelt med spädningsvätskor innehållande kalcium, inkluderande

infusionsvätskorna Ringer-laktat och Ringers lösning. Detta läkemedel får inte blandas med andra

läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Upplöst koncentrat och färdiga infusionslösningar

Om beredningsföreskrifterna följts innehåller det upplösta koncentratet och de färdiga

infusionslösningarna inga antimikrobiella konserveringsmedel. Kemisk och fysikalisk hållbarhet i

24 timmar vid 25 ºC och vid 2 ºC – 8 ºC har visats för upplöst koncentrat och färdiga

infusionslösningar av pemetrexed. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt

efter öppnandet. Om den inte används omedelbart ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring,

före och under användning, på användaren. Denna förvaring skall inte vara längre än 24 timmar vid

2 ºC – 8 ºC, såvida inte rekonstituering och spädning har utförts under kontrollerade och validerade

aseptiska förhållanden.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnad injektionsflaska

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av typ I-glas med gummipropp av bromobutyl och en flip-off aluminiumförslutning

innehållande 500 mg pemetrexed.

Förpackning med 1 injektionsflaska.

Eventuelt kommer inte alle förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Använd aseptisk teknik under upplösning och utspädning av pemetrexed för intravenös

infusion.

Beräkna den dos och det antal injektionsflaskor av Pemetrexed Mylan som krävs. Varje

injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta uttag av den mängd

som angetts på etiketten.

Upplös pulvret i varje injektionsflaska (500 mg) i 20 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml

(0,9 %) utan konserveringsmedel. En lösning innehållande 25 mg/ml pemetrexed erhålls.

Sväng flaskan försiktigt tills pulvret är fullständigt upplöst. Erhållen lösning är klar och

varierar i färg från färglös till gul eller gröngul utan att det för den skull påverkar produktens

kvalitet negativt. Det upplösta koncentratets pH ligger mellan 6,6 och 7,8.

Ytterligare

spädning krävs.

Den valda volymen upplöst pemetrexedkoncentrat skall spädas ytterligare till 100 ml med

steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) utan konserveringsmedel och administreras som

en intravenös infusion under 10 minuter.

Infusionslösningar av pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med

administreringsset och infusionspåsar invändigt belagda med polyvinylklorid och polyolefin.

Läkemedel som ges parenteralt skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och

missfärgning före administrering. Om partiklar observeras skall lösningen ej administreras.

Pemetrexedlösningar är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras

enligt gällande anvisningar.

Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering:

Liksom för andra potentiellt toxiska

läkemedel mot cancer skall försiktighet iakttas vid hantering och beredning av infusionslösningar

innehållande pemetrexed. Användning av handskar rekommenderas. Om pemetrexedlösning kommer i

kontakt med huden, tvätta huden omedelbart och grundligt med tvål och vatten. Om

pemetrexedlösning kommer i kontakt med slemhinnor, spola grundligt med vatten. Pemetrexed ger

inte upphov till blåsor. Det finns ingen specifik antidot att använda vid extravasation av pemetrexed.

Några enstaka fall av pemetrexedextravasation har rapporterats men de bedömdes inte som allvarliga

av prövaren. Extravasation bör behandlas enligt lokal praxis som andra icke-blåsbildande medel.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Frankrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51892

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-06-16

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2018-04-23

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen