Modigraf

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

31-10-2019

Aktiva substanser:
takrolimus
Tillgänglig från:
Astellas Pharma Europe B.V.
ATC-kod:
L04AD02
INN (International namn):
tacrolimus
Terapeutisk grupp:
immunsuppressiva
Terapiområde:
Graftförkastning
Terapeutiska indikationer:
Profylax av transplantationsavstötning hos mottagare av vuxna och barn, njure, lever eller hjärthalograft. Behandling av transplantatavstötning avslag resistent mot behandling med andra immunsuppressiva läkemedel hos vuxna och pediatriska patienter.
Produktsammanfattning:
Revision: 13
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/000954
Tillstånd datum:
2009-05-15
EMEA-kod:
EMEA/H/C/000954

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - danska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - franska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - polska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - finska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

31-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

17-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - norska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

31-10-2019

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

31-10-2019

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

31-10-2019

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till användaren

Modigraf 0,2 mg granulat till oral suspension

Modigraf 1 mg granulat till oral suspension

takrolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Modigraf är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Modigraf

Hur du tar Modigraf

Eventuella biverkningar

Hur Modigraf ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Modigraf är och vad det används för

Modigraf innehåller den aktiva substansen takrolimus. Det är ett immunsuppressivt läkemedel. Efter

en organtransplantation (t.ex. lever, njure, hjärta) försöker din kropp att stöta bort det nya organet.

Modigraf används för att kontrollera immunförsvaret i din kropp, för att den ska acceptera det

transplanterade organet.

Du kan också ges Modigraf mot en pågående avstötningsreaktion hos din transplanterade lever, njure,

ditt hjärta eller annat organ, när annan behandling som du fått inte kunnat kontrollera immunförsvaret

efter din transplantation.

Modigraf används till vuxna och barn.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Modigraf

Ta inte Modigraf

om du är allergisk mot takrolimus eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du är allergisk mot sirolimus (en annan substans som används för att förhindra avstötning

av transplanterade organ) eller mot något makrolidantibiotikum (t.ex. erytromycin,

klaritromycin, josamycin).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Modigraf

om du har eller har haft leverproblem

om du har diarré som varar mer än en dag

om du får stark smärta i buken åtföljt eller inte av andra symptom, såsom frossa, feber,

illamående eller kräkning

om du har en förändring av hjärtrytmen, s.k. ”QT-förlängning”, som visas i EKG.

Kontakta omedelbart din läkare om du under behandlingen drabbas av:

problem med din syn såsom dimsyn, förändringar i färgseende, svårighet att se detaljer eller om ditt

synfält blir begränsat.

Din läkare kan behöva justera Modigrafdosen

Du bör ha regelbunden kontakt med din läkare, som emellanåt kan behöva göra tester av blod, urin,

hjärtfunktion och ögon, för att bestämma rätt dos av Modigraf.

Begränsa exponeringen för sol- och UV-ljus (ultraviolett ljus) medan du tar Modigraf. Detta beror på

att immunsuppressiva läkemedel såsom Modigraf kan öka risken för att få hudcancer. I händelse av

solexponering, använd lämplig skyddande klädsel och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor.

Andra läkemedel och Modigraf

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Samtidig behandling med Modigraf och ciklosporin (ett annat läkemedel som används för att

motverka avstötning av transplanterade organ) rekommenderas inte.

Blodkoncentrationerna av Modigraf kan påverkas av andra läkemedel som du tar och blodnivåer av

andra läkemedel kan påverkas av att du tar Modigraf, vilket gör att Modigrafdoseringen kan behöva

ökas, minskas eller avbrytas. Du bör speciellt tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit

läkemedel såsom:

läkemedel mot svampinfektioner och antibiotika, speciellt så kallade makrolidantibiotika som

används för att behandla infektioner, t.ex. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,

klotrimazol och isavukonazol, erytromycin, klaritromycin, josamycin och rifampicin

letermovir, som används för att förhindra sjukdomar orsakade av CMV (cytomegalovirus hos

människa)

HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), boosterläkemedlet kobicistat och

kombinationstabletter, som används för att behandla HIV-infektion

HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir och kombinationen ombitasvir/ paritaprevir/

ritonavir med eller utan dasabuvir), som används för att behandla hepatit C-infektion

nilotinib och imatinib (som används för att behandla vissa cancerformer)

mykofenolsyra, som används för att dämpa immunförsvaret för att förhindra avstötning av det

transplanterade organet

läkemedel mot magsår och sura uppstötningar (t.ex. omeprazol, lansoprazol eller cimetidin)

läkemedel mot illamående och kräkningar (t.ex. metoklopramid)

cisaprid eller magnesium-aluminiumhydroxid, som används för att behandla halsbränna

p-piller, hormonbehandlingar som innehåller etinylöstradiol eller hormonbehandlingar med

danazol

läkemedel mot högt blodtryck eller hjärtproblem (t.ex. nifedipin, nikardipin, diltiazem och

verapamil)

antiarytmika (amiodaron) läkemedel som används för att behandla arytmier (ojämna hjärtslag)

läkemedel som kallas ”statiner”, som används för att behandla förhöjt kolesterol och

triglycerider

fenytoin och fenobarbital som används för att behandla epilepsi

kortikosteroiderna prednisolon och metylprednisolon, som används för att behandla

inflammationer och dämpa immunförsvaret (t.ex. vid avstötning av det transplanterade organet)

nefazodon som används för att behandla depression

naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) eller extrakt av Schisandra

sphenanthera

Tala om för din läkare om du tar eller behöver ta ibuprofen (medel mot feber, inflammation och

smärta), amfotericin B (medel mot bakterieinfektioner) eller medel mot virusinfektioner (t.ex.

aciklovir). Dessa kan förvärra njurproblem eller problem i nervsystemet när de tas tillsammans med

Modigraf.

Din läkare måste också veta om du tar kaliumtillskott eller vissa urindrivande medel, som används vid

hjärtsvikt, högt blodtryck och njursjukdomar (t.ex. amilorid, triamteren eller spironolakton), vissa

medel som används mot feber, inflammation och smärta (så kallade NSAID, t.ex. ibuprofen),

blodförtunnande medel eller oral medicinering för behandling av diabetes medan du tar Modigraf.

Om du behöver vaccineras, ska du tala om detta för din läkare i förväg.

Modigraf med mat och dryck

Du bör generellt ta Modigraf på fastande mage eller minst 1 timme före eller 2 till 3 timmar efter en

måltid. Grapefrukt och grapefruktjuice ska undvikas under tiden du behandlas med Modigraf,

eftersom det påverkar läkemedlets blodnivåer.

Graviditet och amning

Om du tar Modigraf under graviditet kan det överföras till ditt barn genom moderkakan. Det skulle

kunna påverka ditt barns hälsa eller påverka din graviditet negativt.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

innan du använder detta läkemedel.

Modigraf passerar över i bröstmjölk. Därför ska du inte amma medan du tar Modigraf.

Körförmåga och användning av maskiner

Kör inte bil och använd inte verktyg eller maskiner om du känner dig yr eller sömnig, eller har

problem att se klart efter att du tagit Modigraf. Dessa effekter är vanligare om du även dricker alkohol.

Modigraf innehåller laktos och natrium

Modigraf innehåller laktos (mjölksocker). Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare

innan du tar detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dospåse, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Modigraf

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker. Modigraf skall förskrivas av läkare utbildade i att behandla transplantationspatienter och som

har erfarenhet av att använda läkemedel som kontrollerar kroppens immunsystem

(immunosuppressiva läkemedel).

Försäkra dig om att du får samma takrolimusläkemedel varje gång du hämtar ut ditt recept, såvida inte

din transplantationsläkare har beslutat att du skall byta till ett annat takrolimusläkemedel.

Det här läkemedlet skall tas två gånger dagligen. Om det fysiska utseendet har förändrats från det

normala vita granulat, eller om dosanvisningen har ändrats, tala med läkare eller apotekspersonal så

snart som möjligt för att försäkra dig om att du har fått rätt läkemedel.

Startdosen för att förhindra avstötning av ditt transplanterade organ bestäms av din läkare och

beräknas efter din kroppsvikt. Startdoserna direkt efter transplantationen är normalt inom intervallet

0,075–0,30 mg per kg kroppsvikt per dygn beroende på vilket organ som transplanterats. Vid

behandling av avstötning kan samma dosering användas.

Dosen är beroende av ditt allmäntillstånd och på vilket/vilka andra immunsuppressiva läkemedel som

du får.

Barn och ungdomar

Barn och ungdomar skall ta doser av Modigraf beräknade på samma sätt som för vuxna. I allmänhet

behöver barn högre doser per kg kroppsvikt för att uppnå samma effektiva blodkoncentrationer som

vuxna.

Efter att du har påbörjat behandlingen med Modigraf kommer din doktor att ta blodprover ofta för att

komma fram till rätt dos och justera dosen från tid till annan. Dosen för Modigraf minskas vanligen av

läkaren när ditt tillstånd stabiliserats. Din läkare kommer att tala om för dig exakt hur många dospåsar

du ska ta.

Du kommer att behöva ta Modigraf varje dag så länge som du behöver immunsuppression för att

förhindra avstötning av ditt transplanterade organ. Du bör vara i regelbunden kontakt med din läkare.

Modigraf tas oralt två gånger dagligen, vanligtvis på morgonen och på kvällen. Ta Modigraf på

fastande mage eller 2 till 3 timmar efter en måltid. Vänta minst 1 timme till nästa måltid.

Hur Modigraf dospåse ska blandas innan det tas

Din läkare kommer att tala om för dig hur många dospåsar du behöver öppna och mängden vatten som

behövs för att göra en suspension. För att mäta upp exakt mängd vatten kan du använda en spruta eller

ett graderat cylindermått.

Häll förskriven mängd vatten (rumstempererat) i ett glas eller kopp, maximalt upp till 50 ml. Placera

koppen med vattnet på ett stabilt underlag. Använd inte koppar eller skedar gjorda av PVC

(polyvinylklorid) då du tar Modigraf eftersom det aktiva ämnet i Modigraf kan fastna på PVC. Öppna

försiktigt antalet föreskrivna dospåsar t.ex. med hjälp av en sax där den är märkt med en pil. Håll den

öppnade dospåsen mellan tummen och pekfingret över koppen med den öppna sidan av påsen nedåt.

Knacka försiktigt på den slutna sidan av dospåsen och häll innehållet från varje dospåse i glaset eller

koppen med vatten. Använd inte något redskap eller vätska för att tömma dospåsen. Följer du dessa

instruktioner får du rätt mängd granulat från dospåsen. Det är normalt att några granulatkorn blir kvar,

dospåsen är gjord så.

Rör eller snurra försiktigt tills granulatet har lösts upp fullständigt. Suspensionen kan dras upp i en

spruta eller sväljas direkt av patienten. Vätskan har en söt smak. Skölj glaset eller koppen en gång

med samma mängd vatten och drick det också. Vätskan skall drickas omedelbart efter beredning.

Om du har tagit för stor mängd av Modigraf

Om du av misstag har tagit för mycket av Modigraf, kontakta din läkare eller närmaste

akutmottagning på sjukhus omedelbart.

Om du har glömt att ta Modigraf

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Om du glömt att ta din dos Modigraf, vänta tills

det är dags att ta nästa dos och fortsätt sedan som tidigare.

Om du slutar att ta Modigraf

Att avsluta behandlingen med Modigraf kan öka risken för avstötning av ditt transplanterade organ.

Sluta inte med din behandling så länge din läkare inte säger till dig att göra det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Modigraf försvagar kroppens försvarsmekanismer (immunförsvaret), vilket gör att kroppens förmåga

att bekämpa infektioner blir sämre. När du tar Modigraf kan du därför få fler infektioner än vanligt.

Allvarliga biverkningar har rapporterats, inklusive allergiska och anafylaktiska reaktioner (en mycket

allvarlig allergisk reaktion med förlorat medvetande och andningssvårigheter, som kräver omedelbar

medicinsk behandling). Godartade och elakartade tumörer har rapporterats vid behandling med

Modigraf.

Fall av ren erytrocytaplasi (mycket allvarlig minskning av antalet röda blodkroppar), agranulocytos

(allvarlig minskning av antalet vita blodkroppar), hemolytisk anemi (minskat antal röda blodkroppar

på grund av ökad nedbrytning) och febril neutropeni (en minskning av de vita blodcellerna som

bekämpar infektion, tillsammans med feber) har rapporterats. Det är inte exakt känt hur ofta dessa

biverkningar uppstår.

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Ökat blodsocker, diabetes mellitus, ökat kalium i blodet

Sömnsvårigheter

Darrningar, huvudvärk

Ökat blodtryck

Onormala leverfunktionstester

Diarré, illamående

Njurproblem

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Minskat antal blodkroppar (blodplättar, röda eller vita blodkroppar), ökat antal vita

blodkroppar, ändringar i antal röda blodkroppar (sett i blodprover)

Minskat magnesium, fosfat, kalium, kalcium eller natrium i blodet, ökad mängd vätska i

kroppen, ökad mängd urinsyra eller fetter i blodet, minskad aptit, ökad syrahalt i blodet, andra

förändringar i blodsalter (sett i blodprover)

Oro, förvirring och svårigheter att orientera sig, depression, humörändringar, mardrömmar,

hallucinationer, mentala sjukdomar

Kramper, medvetandestörningar, myrkrypningar eller domningar (ibland smärtsamma) i händer

och fötter, yrsel, minskad skrivförmåga, rubbningar i nervsystemet

Dimsyn, ökad ljuskänslighet, ögonsjukdomar

Öronringningar

Minskat blodflöde i hjärtats kärl, snabbare hjärtslag

Blödning, delvis eller fullständig blockering av blodkärl, minskat blodtryck

Andfåddhet, förändringar i lungorna, vätskeansamling runt lungan, inflammation i svalget,

hosta, influensaliknande symtom

Magproblem, såsom inflammation eller sår som orsakar buksmärtor eller diarré, blödning i

magsäcken eller inflammation eller sår i munnen, vätskeansamling i buken, kräkningar,

buksmärtor, matsmältningsproblem, förstoppning, väderspänningar, gasbildning, lös avföring

Gallgångsbesvär, gulfärgning i huden på grund av leverproblem, skador i levervävnad och

leverinflammation

Klåda, utslag, håravfall, akne, ökad svettning

Smärta i leder, lemmar, rygg och fötter, muskelryckningar

Otillräcklig funktion hos njurarna, minskad urinproduktion, försämrad eller smärtsam urinering

Allmän svaghet, feber, vätskeansamling i kroppen, smärta och obehag, ökning av alkaliska

fosfataser i blodet, viktuppgång, känsla av störd temperaturuppfattning

Otillräcklig funktion hos det transplanterade organet

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Förändringar i blodets levringsförmåga, minskning i antalet av alla sorters blodkroppar (sett i

blodprover)

Uttorkning, oförmåga att kasta vatten

Onormala blodprovsresultat: minskat protein eller socker, ökat fosfat, ökning av enzymet

laktatdehydrogenas

Koma, hjärnblödning, stroke, förlamning, hjärnsjukdom, tal- och språksvårigheter,

minnesproblem

Grumling i ögats lins, försämrad hörsel

Oregelbundna hjärtslag, hjärtstillestånd, minskad kraft hos hjärtat, sjukdom i hjärtmuskeln,

förstoring av hjärtmuskeln, kraftigare hjärtslag, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och puls

Blodpropp i en ven i ben eller arm, chock

Andningssvårigheter, luftvägssjukdom, astma

Hinder i tarmpassagen, ökad blodnivå av enzymet amylas, uppstötningar av innehåll från

magsäcken till halsen, förlångsammad tömning av magsäcken

Hudinflammation, brännande känsla i solen

Ledsjukdomar

Smärtsamma menstruationer och onormala menstruationsblödningar

Nedsatt funktion hos flera organ, influensaliknande symtom, ökad känslighet för värme och

kyla, tryck över bröstet, nervositet eller onormal känsla, viktminskning

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

Små hudblödningar på grund av blodproppar

Ökad muskelstelhet

Blindhet, dövhet

Ansamling av vätska runt hjärtat

Akuta andningssvårigheter

Cystbildning i bukspottkörteln

Problem med blodflödet i levern

Allvarlig sjukdom med blåsbildning i huden, munnen, ögonen och könsorganen, ökad behåring

Törst, fall, känsla av tryck över bröstet, minskad rörelseförmåga, sår

Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Muskelsvaghet

Onormalt ekokardiogram

Leversvikt

Smärtsam urinering med blod i urinen

Ökad mängd fettvävnad

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

Synnervspåverkan (optisk neuropati)

Barn och ungdomar

Barn och ungdomar kan uppleva samma biverkningar som vuxna.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Modigraf ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och dospåsen efter ”EXP”. Utgångsdatumet är

den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Efter beredningen ska den orala suspensionen intas omedelbart.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är takrolimus.

En dospåse Modigraf 0,2 mg innehåller 0,2 mg takrolimus (som monohydrat).

En dospåse Modigraf 1 mg innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

Övriga innehållsämnen är: Laktosmonohydrat, hypromellos (E464) och kroskarmellosnatrium

(E468).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Modigraf granulat till oral suspension innehåller vitt granulat i dospåsar.

Förpackningar med 50 dospåsar tillhandahålls.

Innehavare av godkännande för försäljning

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nederländerna

Tillverkare

Astellas Ireland Co. Ltd.

Killorglin, County Kerry

Irland

För ytterligare upplysningar om detta läkemedel, kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet

för försäljning:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva

Biocodex UAB

Tel: +370 37 408 681

България

Астелас Фарма ЕООД

Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V.Branch

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o.

Tel: + 420 221 401 500

Magyarország

Astellas Pharma Kft.

Tel.: + 36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s

Tlf: + 45 43 430355

Malta

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: +30 210 8189900

Deutschland

Astellas Pharma GmbH

Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland

Astellas Pharma B.V.

Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti

Biocodex OÜ

Tel: +372 6 056 014

Norge

Astellas Pharma

Tlf: + 47 66 76 46 00

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: +30 210 8189900

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H.

Tel: + 43 (0)1 8772668

España

Astellas Pharma S.A.

Tel: + 34 91 4952700

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o.

Tel.: + 48 225451 111

France

Astellas Pharma S.A.S.

Tél: + 33 (0)1 55917500

Portugal

Astellas Farma, Lda.

Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska

Astellas d.o.o.

Tel: + 385 1 670 01 02

România

S.C.Astellas Pharma SRL

Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd.

Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o.

Tel: +386 (0) 14011 400

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o.,

Tel: +421 2 4444 2157

Italia

Astellas Pharma S.p.A.

Tel: + 39 02 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma

Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Ελλάδα

Τηλ: +30 210 8189900

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija

Biocodex SIA

Tel: +371 67 619365

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd.

Tel: + 44 (0) 203 379 8700

Denna bipacksedel ändrades senast

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Modigraf 0,2 mg granulat till oral suspension

Modigraf 1 mg granulat till oral suspension

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Modigraf 0,2 mg granulat till oral suspension

Varje dospåse innehåller 0,2 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje dospåse innehåller 94,7 mg laktos (som monohydrat).

Varje dospåse innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg).

Modigraf 1 mg granulat till oral suspension

Varje dospåse innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje dospåse innehåller 473 mg laktos (som monohydrat).

Varje dospåse innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Granulat till oral suspension.

Vitt granulat.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot transplantatavstötning hos vuxna och barn vid njur-, lever- eller hjärttransplantation.

Behandling av transplantatavstötning hos vuxna och barn vid resistens mot behandling med andra

immunsuppressiva läkemedel.

4.2

Dosering och administreringssätt

Endast läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter

skall förskriva detta läkemedel och initiera ändringar i den immunsuppressiva behandlingen. Modigraf

är en beredning av takrolimus i form av ett granulat som tas två gånger dagligen. Behandling med

Modigraf kräver noggranna kontroller av adekvat utbildad och utrustad personal.

Dosering

De nedan angivna initialdoserna är avsedda endast som en vägledning. Modigraf ges rutinmässigt

tillsammans med andra immunsuppressiva medel under den initiala postoperativa perioden. Dosen

kan variera beroende på vald immunsuppressiv regim. Dosen för Modigraf skall primärt baseras på

klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av övervakning

av blodkoncentrationer (se nedan under ”Terapiövervakning”). Vid tydliga kliniska tecken på

avstötning bör man överväga en ändring i den immunsuppressiva regimen.

Noggrann och frekvent monitorering av dalvärdena för takrolimus rekommenderas under de första två

veckorna efter transplantation för att säkerställa adekvat exponering av den aktiva substansen under

perioden direkt efter transplantation. Eftersom takrolimus är en substans med lågt clearance kan det ta

flera dagar innan steady state erhålls efter dosjustering med Modigraf (se nedan under

”Terapiövervakning” och avsnitt 5.2).

Modigraf bör inte bytas mot depotkapslar (Advagraf) eftersom kliniskt relevanta skillnader i

biotillgänglighet mellan de två beredningsformerna inte kan uteslutas. I allmänhet är ovarsamt,

oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive fördröjd

frisättning riskabelt. Detta kan leda till avstötning av det transplanterade organet eller ökad

biverkningsincidens, inklusive över- eller underimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta

skillnader i den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med

samma beredningsform av takrolimus och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av

beredningsform och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av

transplantationsspecialist (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter ett byte från en beredningsform till en annan,

måste terapeutisk övervakning ske och dosjustering göras, för att försäkra sig om att

systemexponeringen för takrolimus bibehålls.

Profylax mot njurtransplantatavstötning

Vuxna

Oral behandling med Modigraf bör påbörjas med 0,20–0,30 mg/kg/dygn, givet uppdelat på två

doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 24 timmar efter

avslutad kirurgi.

Om dosen inte kan administreras oralt på grund av patientens kliniska tillstånd, bör intravenös

behandling med 0,05-0,10 mg/kg/dygn (med Prograf 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning)

initieras som en kontinuerlig 24 timmars infusion.

Pediatrisk population

En initial oral dosering med 0,30 mg/kg/dygn bör administreras uppdelat på två doseringstillfällen

(t.ex. morgon och kväll). Om patientens kliniska tillstånd förhindrar oral dosering, bör en initial

intravenös dosering med 0,075-0,100 mg/kg/dygn (med Prograf 5 mg/ml koncentrat till

infusionsvätska, lösning) administreras som en kontinuerlig 24 timmars infusion.

Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna för takrolimus minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det

möjligt att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till takrolimusbaserad

behandling i kombination med ett annat läkemedel. Förbättringar i patientens tillstånd efter

transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare

dosjusteringar.

Profylax mot levertransplantatavstötning

Vuxna

Oral behandling med Modigraf bör påbörjas med 0,10 - 0,20 mg/kg/dygn, uppdelat på två

doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas ca 12 timmar efter

avslutad kirurgi.

Om dosen inte kan administreras oralt på grund av patientens kliniska tillstånd, bör intravenös

behandling med 0,01-0,05 mg/kg/dygn (med Prograf 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning)

initieras som en kontinuerlig 24 timmars infusion.

Pediatrisk population

En initial oral dosering med 0,30 mg/kg/dygn bör administreras uppdelat i två doseringstillfällen (t.ex.

morgon och kväll). Om patientens kliniska tillstånd förhindrar oral dosering, bör en initial intravenös

dosering med 0,05 mg/kg/dygn (med Prograf 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning)

administreras som en kontinuerlig 24 timmars infusion.

Dosjustering under den perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna för takrolimus minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det

möjligt att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med

takrolimus. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken

hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Profylax mot hjärttransplantatavstötning

Vuxna

Modigraf kan användas tillsammans med antikroppsinduktion (som medger senare start av

behandlingen med takrolimus) eller alternativt utan antikroppsinduktion hos kliniskt stabila patienter.

Efter antikroppsinduktion bör oral behandling med Modigraf påbörjas med en dos på

0,075 mg/kg/dygn, uppdelat på två doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör

påbörjas inom 5 dygn efter avslutad kirurgi när patientens kliniska tillstånd har stabiliserats. Om

dosen inte kan ges oralt på grund av patientens kliniska tillstånd bör intravenös behandling med

0,01 till 0,02 mg/kg/dygn (med Prograf 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning) inledas som

kontinuerlig 24 timmars infusion.

En alternativ strategi där oralt takrolimus givits inom 12 timmar efter transplantationen har

publicerats. Detta tillvägagångssätt användes endast hos patienter utan nedsatt organfunktion (t.ex.

nedsatt njurfunktion). I dessa fall användes en initial oral dos av takrolimus på 2 till 4 mg per dygn i

kombination med mykofenolatmofetil och kortikosteroider eller i kombination med sirolimus och

kortikosteroider.

Pediatrisk population

Takrolimus har använts med eller utan antikroppsinduktion vid hjärttransplantation hos barn. Till

patienter utan antikroppsinduktion och när takrolimus behandlingen påbörjas intravenöst,

rekommenderas en startdos på 0,03-0,05 mg/kg/dygn (med Prograf 5 mg/ml koncentrat till

infusionsvätska, lösning) som kontinuerlig intravenös 24 timmars infusion för att erhålla en önskad

koncentration på 15-25 nanogram/ml takrolimus i helblod. Patienter bör överföras till oral behandling

så snart detta är kliniskt möjligt. Den första orala dosen bör vara 0,30 mg/kg/dygn med start

8 till 12 timmar efter utsättning av den intravenösa behandlingen.

Efter antikroppsinduktion, om Modigraf-behandlingen påbörjas oralt, är den rekommenderade

startdosen 0,10 - 0,30 mg/kg/dygn uppdelat på två doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll).

Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna för takrolimus minskas vanligen under perioden efter transplantation. Förändringar i

patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan

kräva ytterligare dosjusteringar.

Överföring mellan Modigraf och Prograf takrolimusberedningar

Hos friska personer var systemexponeringen för takrolimus (AUC) för Modigraf ca 18 % högre än för

Prograf kapslar, administrerat som engångsdos. Inga säkerhetsdata finns tillgängliga avseende

användning av Modigraf granulat efter ett tillfälligt byte från Prograf eller Advagraf hos mycket svårt

sjuka patienter.

Stabila transplantationspatienter som underhållsbehandlas med Modigraf granulat och som kräver

överföring till Prograf kapslar kan föras över på en 1:1 mg:mg basis för den totala dygnsdosen. Om

samma dosering inte är möjlig, bör den totala dygnsdosen för Prograf avrundas uppåt till närmsta

möjliga mängd, med den högre dosen given på morgonen och den lägre dosen på kvällen.

Likaså, vid överföring av patienter från Prograf kapslar till Modigraf granulat bör den totala

dygnsdosen av Modigraf överensstämma med den totala dygnsdosen av Prograf. Om överföringen på

basis av administrering av lika stora mängder inte är möjlig, bör den totala dygnsdosen av Modigraf

avrundas nedåt till den närmaste möjliga totala dygnsdosen med dospåsar 0,2 mg och 1 mg.

Den totala dygnsdosen av Modigraf granulat bör administreras i 2 lika stora doser. Om lika stora

doser inte är möjligt, bör den högre dosen administreras på morgonen och den lägre dosen på kvällen.

Delmängder ur Modigraf dospåsar får inte användas.

Exempel: Den totala dygnsdosen av Prograf kapslar ges som 1 mg på morgonen och 0,5 mg på

kvällen. Den totala dygnsdosen av Modigraf är då 1,4 mg, uppdelat som 0,8 mg på morgonen och

0,6 mg på kvällen.

Dalvärdena för takrolimus skall mätas före överföring och inom 1 vecka efter överföring.

Dosjusteringar skall göras för att säkerställa att liknande systemexponering upprätthålls.

Överföring från ciklosporin till takrolimus

Försiktighet skall iakttas när patienter överförs från ciklosporin till takrolimusbaserad terapi (se

avsnitt 4.4 och 4.5). Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus rekommenderas inte.

Behandling med takrolimus insätts först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod och

patientens kliniska tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med

insättandet. I kliniskt bruk har takrolimusbaserad behandling insatts 12-24 timmar efter den sista

ciklosporindosen. Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring eftersom clearance

för ciklosporin kan påverkas.

Behandling av transplantatavstötning

Ökade doser av takrolimus, tillägg av kortikosteroidbehandling och insättning av korta

behandlingsperioder med mono-/polyklonala antikroppar har alla använts för att hantera

avstötningsepisoder. Vid tecken på toxicitet, såsom allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.8), kan

Modigraf dosen behöva minskas.

Behandling av transplantatavstötning efter njur- eller levertransplantation – vuxna och barn

Vid överföring från andra immunsuppressiva till Modigraf två gånger dagligen, bör behandlingen

påbörjas med den orala initialdos som rekommenderas vid primär immunsuppression.

Behandling av transplantatavstötning efter hjärttransplantation – vuxna och barn

Hos vuxna patienter som överförs till Modigraf bör en oral startdos på 0,15 mg/kg/dygn ges uppdelat

på två doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll).

Hos barn som överförs till takrolimus bör en oral startdos på 0,20-0, 30 mg/kg/dygn ges uppdelat på

två doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll).

Behandling av transplantatavstötning efter andra organtransplantationer

Doseringsrekommendationerna vid lung-, pankreas- eller tarmtransplantationer baseras på begränsade

data från prospektiva kliniska prövningar med Prograf beredningar. Prograf har använts hos

lungtransplanterade patienter med en oral startdos på 0,10–0,15 mg/kg/dygn, hos

pankreastransplanterade patienter med en oral startdos på 0,2 mg/kg/dygn och vid tarmtransplantation

med en oral startdos på 0,3 mg/kg/dygn.

Terapiövervakning

Dosen skall primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans för varje enskild patient

med hjälp av monitorering av dalvärden för takrolimus i helblod.

Som hjälp för optimering av dosen finns flera immunologiska metoder för bestämning av

takrolimuskoncentrationer i helblod tillgängliga. Vid jämförelse av koncentrationer i publicerad

litteratur med individuella värden erhållna vid kliniskt bruk bör man vara försiktig och känna till de

använda analysmetoderna. I nuvarande klinisk praxis, övervakas koncentrationerna i helblod med

immunologiska bestämningsmetoder. Sambandet mellan dalvärdena för takrolimus (C

) och

systemexponeringen (AUC

0- 12

) är likvärdigt för de två beredningsformerna av Modigraf granulat och

Prograf kapslar.

Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under perioden efter

transplantation. Dalvärdena för takrolimus skall bestämmas ca 12 timmar efter den senaste dosen med

Modigraf granulat, alldeles före nästa dos. Frekvent monitorering av dalvärdena för takrolimus

rekommenderas under de första två veckorna efter transplantationen, följt av periodvis monitorering

vid underhållsbehandling. Dalvärdena för takrolimus i blod skall monitoreras minst två gånger per

vecka under tiden närmast efter transplantationen och sedan periodvis vid underhållsbehandling.

Dalvärdena för takrolimus i blod skall också monitoreras noggrant vid kliniska tecken på toxicitet

eller akut avstötning, efter överföring från Modigraf granulat till Prograf kapslar, dosjustering,

ändringar i immunsuppressiv regim, eller vid samtidig administrering av substanser som kan ändra

takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt 4.5). Kontrollfrekvensen för

koncentrationsbestämning i blodet bestäms av det kliniska behovet. I och med att takrolimus är en

substans med lågt clearance, kan det ta flera dagar innan önskat steady state erhålls efter dosjustering

av Modigraf doseringsregim (se avsnitt 5.2).

Data från kliniska studier tyder på att en majoritet av patienterna kan behandlas tillfredsställande om

dalvärden för takrolimus hålls vid under 20 nanogram/ml. Det är nödvändigt att ta hänsyn till

patientens kliniska tillstånd när nivåerna i helblod bedöms. Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod

varit inom intervallen 5-20 nanogram/ml hos levertransplantationspatienter och 10-20 nanogram/ml

hos njur- och hjärttransplantationspatienter under perioden direkt efter transplantation. Därefter, vid

underhållsbehandling har koncentrationerna i blodet vanligen varit inom intervallet 5-15 nanogram/ml

hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla

rekommenderade dalvärden för takrolimus i blod.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken hos takrolimus inte påverkas av njurfunktionen (se avsnitt 5.2), är

dosjustering inte nödvändig, men eftersom takrolimus är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen

övervakas noggrant (inklusive fortlöpande bestämning av serumkreatininkoncentrationerna, beräkning

av kreatininclearance och övervakning av urinflöde).

Ras

Jämfört med kaukasier, kan svarta patienter behöva högre doser av takrolimus för att erhålla

likvärdiga dalvärden.

Kön

Det finns inga bevis för att manliga och kvinnliga patienter skulle kräva olika doser för att erhålla

likvärdiga dalvärden.

Äldre patienter

Det finns för närvarande inga belägg för att dosjustering krävs hos äldre människor.

Pediatrisk population

I allmänhet behöver barn doser som är 1,5-2 gånger högre än vuxna för att uppnå samma

blodkoncentrationer.

Administreringssätt

Behandling med takrolimus påbörjas allmänt med oral administrering. Vid behov, kan doseringen

påbörjas med Modigraf granulat löst i vatten, via en nasogastrisk sond.

Den orala dygnsdosen av Modigraf bör delas upp på två doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll).

Modigraf granulat skall normalt ges på tom mage eller minst 1 timme före eller 2 till 3 timmar efter en

måltid för att erhålla maximal absorption (se avsnitt 5.2).

Den dos som krävs beräknas utifrån patientens vikt med användning av lägsta möjliga antal dospåsar.

2 ml vatten (rumstempererat) skall användas per 1 mg takrolimus för beredning av suspension (upp till

ett maximum av 50 ml, beroende på kroppsvikt) i en kopp. Material som innehåller polyvinylklorid

(PVC) skall inte användas (se avsnitt 6.2). Tillsätt granulatet till vattnet och rör om. Man bör inte

använda någon vätska eller utensilier för att tömma dospåsarna. Suspensionen kan sugas upp via en

spruta eller sväljas direkt av patienten. Därefter sköljs koppen en gång med samma mängd vatten och

vätskan intas av patienten. Suspensionen skall administreras omedelbart efter färdigställandet.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot takrolimus eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot andra makrolider.

4.4

Varningar och försiktighet

Inga säkerhetsdata finns tillgängliga avseende användning av Modigraf efter en temporär överföring

från Prograf eller Advagraf hos svårt sjuka patienter.

Modigraf bör inte bytas mot Advagraf eftersom kliniskt relevanta skillnader i biotillgänglighet mellan

de två beredningsformerna inte kan uteslutas. Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller

oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive fördröjd frisättning, har setts.

Detta har lett till allvarliga biverkningar, inklusive avstötning av det transplanterade organet och andra

biverkningar som kan vara en följd av antingen under- eller överexponering för takrolimus. Patienter

bör bibehålla behandling med samma beredningsform av takrolimus och den därtill hörande

doseringsregimen. Byte av beredningsform och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under

noggrann övervakning av transplantationsspecialist (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Regelbundna kontroller skall göras av följande variabler under den tidiga perioden efter

transplantation: blodtryck, EKG, neurologisk status och synstatus, fasteblodsockernivåer, elektrolyter

(speciellt kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt

plasmaproteinbestämningar. Vid kliniskt relevanta avvikelser skall justering av den

immunsuppressiva terapin övervägas.

När läkemedelssubstanser med interaktionspotential (se avsnitt 4.5), särskilt kraftiga CYP3A4-

inhibitorer (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,

telitromycin och klaritromycin) eller CYP3A4-inducerare (såsom rifampicin och rifabutin),

kombineras med takrolimus, bör takrolimusnivåerna i blodet övervakas för att vid behov justera

takrolimusdosen så att en likvärdig takrolimusexponering bibehålls.

Växtbaserade produkter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) eller andra växtbaserade

produkter skall undvikas under behandling med Modigraf på grund av risken för interaktioner som

kan leda till antingen minskade blodkoncentrationer av tacrolimus och minskad klinisk effekt av

takrolimus eller en ökning av blodkoncentrationer för takrolimus och risk för takrolimus toxicitet (se

avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet bör iakttas när

takrolimus ges till patienter som tidigare behandlats med ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Vid vissa kombinationer av takrolimus med läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska, kan dessa effekter förstärkas (se avsnitt 4.5).

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination, och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas.

Gastrointestinal sjukdom

Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Då

gastrointestinal perforation är en medicinsk nödsituation som kan leda till allvarligt eller livshotande

tillstånd, bör lämpliga behandlingar övervägas omedelbart efter att misstänkta symtom eller tecken

uppstår.

Eftersom takrolimusnivåerna i blodet kan förändras signifikant vid diarré, rekommenderas extra

uppföljning av takrolimuskoncentrationerna under episoder av diarré.

Hjärtsjukdom

Kammarhypertrofi och/eller septumhypertrofi, vilket rapporterats som kardiomyopati, har rapporterats

i sällsynta fall. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har förekommit då dalvärdena för

takrolimus i blodet varit långt över rekommenderade maximala värden. Andra faktorer som

observerats öka risken för dessa kliniska tillstånd inkluderar existerande hjärtsjukdom, bruk av

kortikosteroider, hypertoni, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner, vätskeretention och ödem.

Således bör högriskpatienter, särskilt unga barn och de som får avsevärd immunsuppression

kontrolleras t.ex. med ekokardiografi eller EKG före och efter transplantation (t.ex. initialt vid 3

månader och sedan 9-12 månader efter transplantation). Om förändringar uppstår bör reduktion av

Modigraf-dosen eller byte av behandling till annat immunsuppressivt medel övervägas. Takrolimus

kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka Torsades de Pointes. Försiktighet bör iakttas hos patienter

med riskfaktorer för QT-förlängning, hos patienter med historik av eller misstänkt medfödd QT-

förlängning, kronisk hjärtinsufficiens, bradyarytmier och elektrolytrubbningar. Försiktighet skall

också iakttas hos patienter som diagnostiserats med eller misstänks ha medfödd långt QT-syndrom

eller förvärvad QT- förlängning eller hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel

kända för att orsaka förlängning av QT- intervallet, orsaka elektrolytrubbningar eller kända för att öka

takrolimusexponeringen (se avsnitt 4.5).

Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter

Epstein-Barr virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats hos patienter i

samband med behandling med takrolimus (se avsnitt 4.8). Samtidig behandling med

immunsuppressiva läkemedel såsom antilymfocytantikroppar (t.ex. basiliximab, daclizumab) ökar

risken för EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar. EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-

negativa patienter har rapporterats ha ökad risk för utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar. EBV-

VCA-serologin bör därför kontrolleras hos denna patientgrupp innan behandling med Modigraf

påbörjas. Under behandlingen rekommenderas noggrann kontroll med EBV-PCR. Positivt EBV-PCR

kan kvarstå under månader och är i sig inte indikativt för lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.

Liksom för andra potenta immunsuppressiva substanser är risken för sekundär cancer okänd (se

avsnitt 4.8).

Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel bör exponeringen för solljus och UV-

ljus begränsas genom användning av täckande klädsel och solskyddsmedel med hög skyddsfaktor, på

grund av den möjliga risken för maligna hudförändringar.

Infektioner inklusive opportunistiska infektioner

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Modigraf, löper ökad risk för

infektioner inklusive opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer)

t.ex. nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband

med JC-virusinfektion. Patienter har också ökad risk för infektioner med virushepatit (t.ex.

reaktivering av hepatit B och C och ny infektion samt hepatit E, som kan bli kronisk). Dessa

infektioner förekommer ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda till allvarliga eller

fatala tillstånd som läkaren bör överväga i differentialdiagnostiken hos immunsupprimerade patienter

med progressiv försämring av lever- eller njurfunktionen eller neurologiska symtom. Förebyggande

och hantering bör ske i enlighet med lämplig klinisk vägledning.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

Patienter som behandlas med takrolimus har rapporterats utveckla posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus får symtom som tyder på PRES, t.ex.

huvudvärk, ändrad mental status, krampanfall och synstörningar, bör en röntgenundersökning (t.ex.

MR) göras. Om PRES diagnostiseras, rekommenderas adekvat blodtrycks- och anfallskontroll samt

omedelbar utsättning av systemisk takrolimusbehandling. De flesta patienterna tillfrisknar fullständigt

efter att lämpliga åtgärder har vidtagits.

Ögonsjukdom

Ögonsjukdom, i vissa fall progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats

med takrolimus. I vissa fall har tillbakagång rapporterats efter byte till annan immunosuppression.

Patienten skall uppmanas att rapportera förändringar i synskärpa eller färgseende, vid dimsyn eller

synfältsdefekt, och i sådana fall rekommenderas en snabb utvärdering med remiss till en ögonläkare

vid behov.

Ren erytrocytaplasi

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos

alla patienterna rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggande

sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.

Särskilda patientgrupper

Erfarenheterna från behandling av icke-kaukasiska patienter och patienter med förhöjd immunologisk

risk (t.ex. omtransplantation, påvisade panelreaktiva antikroppar, PRA) är begränsade.

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Hjälpämnen

Modigraf granulat innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör

inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras via CYP3A4 i levern. Det finns också bevis för

gastrointestinal metabolism via CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av substanser som är

kända för att hämma eller inducera CYP3A4 kan påverka metabolismen av takrolimus och därmed

öka eller minska blodkoncentrationerna av takrolimus.

Blodnivåerna av takrolimus, såväl som QT-förlängning (med EKG), njurfunktionen och andra

biverkningar, bör alltid övervakas noggrant när substanser som har en potential att påverka CYP3A4-

metabolismen, eller på annat sätt påverka blodnivåerna av takrolimus, används samtidigt, och

takrolimusdoseringen bör avbrytas eller justeras på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig

takrolimusexponering (se avsnitt 4.2 och 4.4).

CYP3A4-inhibitorer som har potential att öka takrolimusnivåerna i blodet

Följande substanser har kliniskt visats öka blodkoncentrationerna av takrolimus:

Uttalade interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol, itrakonazol,

vorikonazol och isavukonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, HIV-proteashämmare (t.ex.

ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir, och

kombinationen av ombitasvir och paritaprevir med ritonavir, vid användning med och utan dasabuvir)

eller det CMV-antivirala letermovir, den farmakokinetiska förstärkaren kobicistat och

tyrosinkinashämmarna nilotinib och imatinib. Samtidig användning av dessa substanser kan kräva

dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter.

Farmakokinetiska studier har visat att ökningen i blodnivåerna huvudsakligen är ett resultat av ökad

biotillgänglighet av takrolimus på grund av hämning av den gastrointestinala metabolismen. Effekten

på hepatiskt clearance är mindre uttalad.

Mindre uttalade interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin,

nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylöstradiol, omeprazol, nefazodon och

(kinesiska) naturläkemedel som innehåller extrakt av Schisandra sphenanthera.

Följande substanser har visats vara potentiella hämmare av takrolimusmetabolismen in vitro:

bromokriptin, dapson, ergotamin, gestoden, kinidin, kortison, lidokain, mefenytoin, mikonazol,

midazolam, nilvadipin, noretindron, tamoxifen, troleandomycin.

Grapefruktjuice har rapporterats öka blodnivån för takrolimus och bör därför undvikas.

Lansoprazol och ciklosporin kan möjligen hämma CYP3A4-metabolismen av takrolimus och

därigenom öka koncentrationerna av takrolimus i helblod.

Andra interaktioner som kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet

Takrolimus har en omfattande bindning till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra aktiva

substanser, som är kända för att ha en hög affinitet till plasmaproteiner, bör övervägas (t.ex. NSAID,

orala antikoagulantia eller orala antidiabetika).

Andra möjliga interaktioner som kan öka systemexponeringen för takrolimus är prokinetiska medel

(såsom metoklopramid och cisaprid), cimetidin och magnesium-aluminiumhydroxid.

CYP3A4-inducerare, som kan leda till minskade takrolimusnivåer i blodet

Följande substanser har kliniskt visats minska blodkoncentrationerna av takrolimus:

Uttalade interaktioner har observerats med rifampicin, fenytoin och johannesört (Hypericum

perforatum) som kan kräva ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta

interaktioner har även observerats för fenobarbital. Underhållsdoser av kortikosteroider har visats

minska blodnivåerna av takrolimus.

Högdoserat prednisolon eller metylprednisolon som administreras för behandling av akut avstötning

har en potential att öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.

Karbamazepin, metamizol och isoniazid har en potential att minska takrolimuskoncentrationerna.

Takrolimus effekt på andra läkemedels metabolism

Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare och därför kan samtidig användning av takrolimus

tillsammans med andra läkemedel som man vet metaboliseras via CYP3A4 påverka metabolismen av

dessa läkemedel.

Halveringstiden för ciklosporin är förlängd när takrolimus ges samtidigt. Dessutom kan

synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppträda. Av dessa skäl bör inte ciklosporin och

takrolimus ges samtidigt och försiktighet skall iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare fått

ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Takrolimus har visats öka blodkoncentrationerna av fenytoin.

Eftersom takrolimus kan minska clearance för steroidbaserade antikonceptionella medel, vilket leder

till ökad hormonexponering, skall särskild försiktighet iakttas vid beslut om preventivmetoder.

Begränsad information finns kring interaktioner mellan takrolimus och statiner. Kliniska data tyder på

att farmakokinetiken hos statinerna i huvudsak är oförändrad vid samtidig administrering av

takrolimus.

Djurexperimentella data har visat att takrolimus kan tänkas minska clearance och öka

halveringstiderna för pentobarbital och fenazon.

Mykofenolsyra. Försiktighet skall iakttas vid byte av kombinationsbehandling från ciklosporin, som

påverkar det enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra, till takrolimus, som saknar denna effekt,

eftersom detta kan leda till förändringar av mykofenolsyraexponeringen. Läkemedel som påverkar det

enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra kan potentiellt sänka plasmanivåerna och även effekten

av mykofenolsyra. Terapeutisk läkemedelsövervakning av mykofenolsyra kan vara lämplig vid byte

från ciklosporin till takrolimus eller vice versa.

Andra interaktioner som har lett till kliniskt skadliga effekter

Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska kan förstärka dessa effekter (t.ex. aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin,

trimetoprim/ sulfametoxazol, NSAID läkemedel, ganciklovir eller aciklovir).

Förstärkt nefrotoxicitet har observerats efter administrering av amfotericin B och ibuprofen

tillsammans med takrolimus.

Eftersom takrolimusbehandling kan ge hyperkalemi, eller förstärka redan förekommande hyperkalemi,

bör högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren och spironolakton)

undvikas (se avsnitt 4.4).

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data på människa visar att takrolimus passerar över placenta. Begränsad information från mottagare

av transplantat visar inte på någon ökad risk för skadlig påverkan på utvecklingen eller utfallet av

graviditeter under takrolimusbehandling jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall med

spontana aborter har dock rapporterats. Till dags dato finns inga andra relevanta epidemiologiska data

tillgängliga. Takrolimusbehandling kan övervägas vid behandling av gravida kvinnor när det inte

finns något säkrare alternativ och när de förväntade fördelarna överväger risken för fostret. Vid

exponering in utero rekommenderas uppföljning av det nyfödda barnet med avseende på möjliga

biverkningar av takrolimus (speciellt effekter på njurarna). Det finns risk för prematur födsel

(<37 veckor) (incidens: 66 av 123 födslar, d.v.s. 53,7 %; data visar dock att majoriteten av de nyfödda

hade normal födelsevikt för sin gestationsålder) och för hyperkalemi hos det nyfödda barnet

(incidens 8 av 111 nyfödda, dvs 7,2 %), som emellertid normaliseras spontant.

Hos råtta och kanin gav takrolimus embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för moderdjuren

(se avsnitt 5.3). Takrolimus påverkar manlig fertilitet hos råtta (se avsnitt 5.3)

Amning

Data på människa visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på det

nyfödda barnet inte kan uteslutas bör kvinnor inte amma när de får takrolimus.

Fertilitet

Negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Takrolimus kan ge synstörningar och neurologiska störningar. Denna effekt kan förstärkas om

takrolimus används tillsammans med alkohol.

Inga studier har utförts beträffande takrolimus (Modigraf) effekter på förmågan att framföra fordon

och använda maskiner.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Biverkningsprofilen vid användning av immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på

den bakomliggande sjukdomen och samtidigt bruk av andra läkemedel.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (förekommer hos > 10 % av patienterna) är tremor, nedsatt

njurfunktion, hyperglykemiska tillstånd, diabetes mellitus, hyperkalemi, infektioner, hypertoni och

sömnsvårigheter.

Lista på biverkningar

Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10);

mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000),

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje

frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Såsom välkänt vid behandling med andra potenta immunsuppressiva läkemedel föreligger ofta hos

patienter som behandlas med takrolimus ökad risk för infektioner (virala, bakteriella,

svampinfektioner, infektioner orsakade av protozoer). Redan existerande infektioner kan förvärras.

Både generaliserade och lokala infektioner kan förekomma.

Nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med

JC-virusinfektion, har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel,

inklusive Modigraf.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper)

Hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för utveckling av

tumörer. Både benigna och maligna tumörer inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar

och hudmaligniteter har rapporterats i samband med takrolimusbehandling.

Blodet och lymfsystemet

vanliga:

anemi, trombocytopeni, leukopeni, onormala analyser av röda blodkroppar,

leukocytos

mindre vanliga:

koagulationsrubbningar, pancytopeni, neutropeni, onormala koagulations-

och blödningsanalyser

sällsynta:

trombotisk trombocytopen purpura, hypoprotrombinemi, trombotisk

mikroangiopati

ingen känd frekvens:

sällsynt erytrocytaplasi, agranulocytos, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Allergiska och anafylaktoida reaktioner har observerats hos patienter som behandlats med takrolimus

(se avsnitt 4.4).

Endokrina systemet

sällsynta:

hirsutism

Metabolism och nutrition

mycket vanliga:

diabetes mellitus, hyperglykemiska tillstånd, hyperkalemi

vanliga:

metabolisk acidos, andra elektrolytrubbningar, hyponatremi,

vätskeretention, hyperurikemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalcemi,

minskad aptit, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi,

hypofosfatemi

mindre vanliga:

dehydrering, hypoglykemi, hypoproteinemi, hyperfosfatemi

Psykiska störningar

mycket vanliga:

sömnsvårigheter

vanliga:

förvirring och desorientering, depression, ångestsymtom, hallucinationer,

psykiska sjukdomar, nedstämdhet, humörpåverkan och humörstörningar,

mardrömmar

mindre vanliga:

psykotiska sjukdomar

Centrala och perifera nervsystemet

mycket vanliga:

huvudvärk, tremor

vanliga:

rubbningar i nervsystemet, kramper, medvetandestörningar, perifera

neuropatier, yrsel, parestesier och dysestesier, nedsatt skrivförmåga

mindre vanliga:

encefalopati, CNS-blödningar och cerebrovaskulära incidenter, koma, tal-

och språkavvikelser, förlamning och pares, amnesi

sällsynta:

hypertoni

mycket sällsynta:

myasteni

Ögon

vanliga:

ögonsjukdomar, dimsyn, fotofobi

mindre vanliga:

katarakt

sällsynta:

blindhet

ingen känd frekvens:

optisk neuropati

Öron och balansorgan

vanliga:

tinnitus

mindre vanliga:

hypoacusis

sällsynta:

neurosensorisk dövhet

mycket sällsynta:

nedsatt hörsel

Hjärtat

vanliga:

ischemiska kransartärsjukdomar, takykardi

mindre vanliga:

hjärtsvikt, ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, supraventrikulära

arytmier, kardiomyopatier, kammarhypertrofi, hjärtklappning

sällsynta:

perikardiell effusion

mycket sällsynta:

Torsades de Pointes

Blodkärl

mycket vanliga:

hypertoni

vanliga:

tromboemboliska och ischemiska tillstånd, vaskulär hypotoni, blödning,

perifera blodkärlsjukdomar

mindre vanliga:

djupa ventromboser i ben eller armar, chock, infarkt

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

vanliga:

sjukdomar i lungparenkym, dyspné, pleuraexudat, hosta, faryngit, nästäppa

och inflammationer

mindre vanliga:

andningssvikt, sjukdomar i andningsvägarna, astma

sällsynta:

andnödssyndrom (ARDS)

Magtarmkanalen

mycket vanliga:

diarré, illamående

vanliga:

gastrointestinala tecken och symtom, kräkningar, mag- och buksmärtor,

inflammatoriska sjukdomar i magtarmkanalen, gastrointestinala blödningar,

gastrointestinala sår och perforation, ascites, stomatit och sårbildning,

förstoppning, tecken och symtom på dyspepsi, flatulens, uppsvälldhet och

svullnad, lös avföring

mindre vanliga:

akut och kronisk pankreatit, paralytisk ileus, gastroesofagal refluxsjukdom,

försämrad tömning av magsäcken

sällsynta:

pseudocystor i pankreas, subileus

Lever och gallvägar

vanliga:

gallgångssjukdom, hepatocellulär skada och hepatit, kolestas och gulsot

sällsynta:

venös ocklusiv leversjukdom, leverartärtrombos

mycket sällsynta:

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

vanliga:

utslag, klåda, alopeci, akne, ökad svettning

mindre vanliga:

dermatit, fotosensitivitet

sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)

mycket sällsynta:

Stevens-Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

vanliga:

artralgi, ryggsmärta, muskelspasmer, smärta i extremitet

mindre vanliga:

ledsjukdomar

sällsynta

minskad rörelseförmåga

Njurar och urinvägar

mycket vanliga:

nedsatt njurfunktion

vanliga:

njursvikt, akut njursvikt, toxisk nefropati, nekros i njurkanalerna,

rubbningar i urinvägarna, oliguri, symtom i urinblåsa eller urinrör

mindre vanliga:

hemolytiskt uremiskt syndrom, anuri

mycket sällsynta:

nefropati, hemorragisk cystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga:

dysmenorré och livmoderblödningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga:

febersjukdomar, smärta och obehag, tillstånd med asteni, ödem, störd

uppfattning om kroppstemperaturen

mindre vanliga:

influensaliknande sjukdom, nervositet, onormal känsla, multiorgansvikt,

tryck över bröstet, temperaturintolerans

sällsynta:

fall, sår, tryck över bröstet, törst

mycket sällsynta:

ingen känd frekvens:

ökad fettvävnad

febril neutropeni

Undersökningar

mycket vanliga:

onormala leverfunktionstester

vanliga:

ökade alkaliska fosfataser i blodet, viktökning

mindre vanliga:

ökat blodamylas, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och onormal puls,

viktnedgång, ökat laktatdehydrogenas i blodet

mycket sällsynta:

onormalt ekokardiogram, QT förlängd elektrokardiogram

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

vanliga:

nedsatt funktion hos primärt transplantat

Beskrivning av speciella biverkningar

Smärta i extremiteter har beskrivits i ett antal publicerade rapporter som en del av Calcineurin-

Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS). Detta visar sig vanligtvis som en bilateral och symmetrisk,

svår uppåtstigande smärta i nedre extremiteterna. Tillståndet kan vara associerat med supra-

terapeutiska nivåer av takrolimus och kan förbättras av minskad takrolimusdos. I vissa publicerade

fall var det nödvändigt att byta till annan immunosuppression.

Rapporter om misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet, listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Flera fall av oavsiktlig överdosering med takrolimus har rapporterats och de symtom som setts har

innefattat tremor, huvudvärk, illamående och kräkning, infektioner, urtikaria, kraftlöshet, förhöjd

blodurea och serumkreatininkoncentration, och ökade ALAT-nivåer.

Det finns ingen särskild antidot mot takrolimus. I händelse av överdosering skall gängse

understödjande åtgärder vidtas och symtomatisk behandling sättas in.

Den höga molekylvikten, dålig löslighet i vatten och den starka bindningen till röda blodkroppar och

plasmaproteiner tyder på att takrolimus inte är dialyserbart. I några fall där patienter haft mycket höga

plasmakoncentrationer har hemofiltrering eller hemodiafiltrering minskat toxiska koncentrationer. Vid

förgiftning efter oralt intag kan magsköljning och/eller intag av adsorptionsmedel (t.ex. medicinskt

kol) vara av värde, om det genomförs kort tid efter intag.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, kalcineurinhämmare, ATC-kod: L04AD02

Verkningsmekanism och farmakodynamiska egenskaper

På molekylär nivå tycks effekten av takrolimus medieras genom bindning till ett cytosoliskt protein

(FKBP12), vilket också svarar för den intracellulära ackumuleringen av substansen. Komplexet

mellan FKBP12 och takrolimus binds specifikt och kompetitivt till och hämmar kalcineurin, vilket

leder till en kalciumberoende hämning av T-cellsmedierade reaktioner och hindrar därmed

transkriptionen av ett antal lymfokingener.

Takrolimus är ett högpotent immunsuppressivum och har visats vara effektivt både in vitro och in

vivo.

Takrolimus hämmar speciellt bildningen av de cytotoxiska lymfocyter, som huvudsakligen orsakar

avstötning av transplantat. Takrolimus undertrycker aktiveringen av T-lymfocyter och T-hjälparcell-

beroende proliferation av B-celler liksom bildningen av lymfokiner såsom interleukin 2, -3 och

gamma-interferon samt uttrycket av interleukin 2-receptorn.

Klinisk effekt och säkerhet när takrolimus givits två gånger dagligen vid andra primära

organtransplantationer

I prospektiva publicerade studier har oralt takrolimus (givet som Prograf kapslar) studerats som

primärt immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter lungtransplantation, 475 patienter efter

pankreastransplantation och 630 patienter efter tarmtransplantation. Den totala säkerhetsprofilen hos

oralt takrolimus i dessa publicerade studier förefaller vara likvärdig med den som rapporterats i större

studier där takrolimus använts som primär behandling vid lever-, njur- och hjärttransplantation.

Effektresultaten i de största studierna vid varje indikation är sammanfattade nedan.

Lungtransplantation

I en interimsanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie redovisades 110 patienter som

genomgick en 1:1-randomisering till antingen takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus påbörjades

som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus

gavs i en dos på 0,05 till 0,3 mg/kg/dygn. Under det första året efter transplantationen rapporterades

en lägre frekvens av akuta avstötningsepisoder för takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5 % mot

22,6 %) och en lägre frekvens av kronisk avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86 % mot

8,57 %). Patientöverlevnaden efter 1 år var 80,8 % i takrolimus- och 83 % i ciklosporingruppen.

En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter på takrolimus och 67 patienter på ciklosporin.

Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,025 mg/kg/dygn och

oralt takrolimus gavs i en dos på 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade

dalvärden på 10 till 20 nanogram/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83 % i takrolimus- och 71 % i

ciklosporingruppen, 2-årsöverlevnaden var 76 % respektive 66 %. Den akuta avstötningsfrekvensen

per 100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen

(1,09 episoder). Obliterativ bronkiolit utvecklades hos 21,7 % av patienterna i takrolimusgruppen

jämfört med 38,0 % av patienterna i ciklosporingruppen (p = 0,025). Signifikant fler

ciklosporinbehandlade patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade

patienter som krävde överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02)

I en ytterligare studie med 2 center randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till en

ciklosporingrupp. Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på

0,05 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn med efterföljande

dosjustering till eftersträvade dalvärden på 12 till 15 nanogram/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var

73,1 % i takrolimus mot 79,2 % i ciklosporingruppen. Frånvaron av akuta avstötningsreaktioner var

högre i takrolimusgruppen vid 6 månader (57,7 % mot 45,8 %) och vid 1 år efter

lungtransplantationen (50 % mot 33,3 %).

De 3 studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidenserna för akut avstötning var numeriskt lägre

med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna och i en av studierna rapporterades en signifikant

lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.

Pankreastransplantation

I en multicenterstudie med 205 patienter som genomgick samtidig pankreas- och njurtransplantation

randomiserades patienterna till takrolimus (n = 103) eller till ciklosporin (n = 102). Den initiala orala

takrolimusdosen var 0,2 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 8

till 15 nanogram/ml vid dag 5 och 5 till 10 nanogram/ml efter månad 6. Överlevnaden hos

pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant överlägsen med takrolimus: 91,3 % mot 74,5 % med

ciklosporin (p< 0,0005), medan överlevnaden för njurtransplantaten var likartad i de båda grupperna.

Totalt 34 patienter bytte behandling från ciklosporin till takrolimus, medan endast

6 takrolimuspatienter behövde alternativ behandling.

Tarmtransplantation

Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av oralt takrolimus som primär

behandling efter tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens på 155 patienter

(65 endast tarm, 75 lever och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och prednisolon på 75 %

vid 1 år, 54 % vid 5 år och 42 % vid 10 år. Under de första åren var initialdosen för takrolimus

0,3 mg/kg/dygn. Resultaten förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år. Ett antal

nyheter, såsom tekniker för tidig upptäckt av Epstein-Barr virus (EBV) och CMV-infektioner,

benmärgssupport, tillägg av användning av interleukin 2-antagonisten daklizumab, lägre initiala doser

av takrolimus med eftersträvade dalvärden på 10 till 15 nanogram/ml, och senast strålning av allogent

transplantat anses ha bidragit till förbättrade resultat över tiden på denna indikation.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas över hela magtarmkanalen. Tillgängligt

takrolimus absorberas i allmänhet snabbt.

Modigraf granulat är en beredningsform med omedelbar frisättning av takrolimus för dosering två

gånger dagligen.

Efter oral administrering av Modigraf granulat erhålls maximal blodkoncentration (C

) av

takrolimus i genomsnitt på ca 2 till 2,5 timmar.

Absorptionen av takrolimus varierar. Resultat från en engångsdos bioekvivalensstudie med vuxna

friska frivilliga försökspersoner visar att Modigraf granulat var ca 20 % mer biotillgängliga än Prograf

kapslar. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten för takrolimus (undersökt för Prograf kapsel

beredningen) är 20–25 % (individuell spridning hos vuxna patienter 6–43 %, hos njurtransplanterade

barn 3–77 %). Den orala biotillgängligheten för takrolimus är lägre när det ges efter en måltid.

Absorption av takrolimus är inte beroende av gallflödet och därför kan behandling med Modigraf

granulat påbörjas oralt.

Hos vissa patienter förfaller absorptionen av takrolimus vara kontinuerlig över en längre tidsperiod,

vilket ger en ganska flack absorptionskurva.

Absorptionshastigheten och absorptionsgraden för takrolimus är störst under fastande förhållanden.

Närvaro av föda minskar både hastigheten och omfattningen av absorptionen av takrolimus och

effekten är mest uttalad efter en fettrik måltid. Effekten av en kolhydratrik måltid är mindre uttalad.

Hos stabila levertransplantationspatienter minskade den orala biotillgängligheten när takrolimus gavs

efter en måltid med måttligt fettinnehåll (34 % av kalorierna). Minskningar i AUC (27 %) och C

(50 %), och ökning i t

(173 %) var tydliga i helblod.

I en studie på stabila njurtransplantationspatienter som gavs takrolimus direkt efter en kontinental

standardfrukost var effekten på den orala biotillgängligheten mindre uttalad. Minskningarna i AUC

(2 till 12 %) och C

(15 till 38 %) och ökningen i t

(38 till 80 %) i helblod var uppenbara.

Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady state för Modigraf.

Övervakning av dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av systemexponeringen.

Distribution

Blodkoncentrationen av takrolimus har ett bifasiskt förlopp efter intravenös infusion hos människa.

Takrolimus är starkt bundet till erytrocyter i systemcirkulationen, vilket resulterar i förhållandet

helblod/plasma ca 20:1. Takrolimus har hög plasmaproteinbindningsgrad (>98,8 %) och binds

huvudsakligen till serumalbumin och alfa-1-syraglykoprotein.

Takrolimus har hög distributionsvolym. Distributionsvolymen vid steady state baserat på

plasmakoncentrationer är ca 1300 l (friska frivilliga). Motsvarande data baserat på helblod var i

genomsnitt 47,6 l.

Metabolism

Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450-3A4.

Takrolimus metaboliseras också betydligt i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har identifierats.

Endast en av dessa har in vitro visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos takrolimus. De

övriga metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemcirkulationen

återfinns endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar inte metaboliterna

till den farmakologiska effekten hos takrolimus.

Eliminering

Takrolimus har lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalt kroppsclearance 2,25

l/timme, beräknad från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och

hjärttransplantationspatienter har totalt kroppsclearance på 4,1 l/timme, 6,7 l/timme respektive

3,9 l/timme observerats. Faktorer såsom låga hematokrit- och proteinnivåer, som resulterar i en ökning

av den obundna fraktionen av takrolimus, eller kortikosteroidinducerad ökad metabolism, anses vara

orsakerna till de högre clearance som observerats efter transplantation.

Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medelhalveringstiden i

helblod ca 43 timmar. Hos vuxna och barn som genomgått levertransplantation är den i genomsnitt

11,7 timmar respektive 12,4 timmar, jämfört med 15,6 timmar hos vuxna

njurtransplantationspatienter. Ökat clearance bidrar till de kortare halveringstider som observerats hos

transplantationspatienter.

Efter intravenös och oral administrering av

C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten

huvudsakligen i faeces. Ungefär 2 % av radioaktiviteten återfanns i urinen. Mindre än 1 % oförändrat

takrolimus återfanns i urin och faeces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt

före eliminering och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.

Pedriatriska data

Hos levertransplanterade barn är den genomsnittliga orala biotillgängligheten av takrolimus

(undersökt med Modigraf granulat) 26 %± 23 % (individuell spridning hos levertransplanterade barn

4 – 80 %). Data avseende oral biotillgänglighet av Modigraf för andra indikationer saknas.

Efter oral administrering (0,30 mg/kg/dygn) till levertransplanterade barn uppnåddes steady state

koncentrationer av takrolimus inom 3 dagar hos majoriteten av patienterna.

Hos lever- och njurtransplanterade barn har värden för totalt kroppsclearence på 2,3 ± 1,2 ml/min/kg

respektive 2,1 ± 0,6 ml/min/kg setts. Stora åldersberoende variationer i totalt kroppsclearance och

halveringstider har setts, framför allt i yngre åldrar, i ett begränsat antal kliniska prövningar med barn.

Halveringstiden hos transplanterade barn är ca 12 timmar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian.

Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska

effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus.

När takrolimus administreras intrevenöst som en snabb infusion/bolus injektion med en dos på 0.1 till

1.0 mg/kg, har QTc-förlängning observeras i några djurarter. Högsta koncentrationerna i blod var över

150 nanogram/ml vilket är mer än 6 gånger mer än medelvärdet av koncentrationerna som observerats

med Modigraf i kliniska transplantationer.

Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och var begränsade till doser som gav signifikant

toxicitet hos moderdjuren. Hos honråtta sågs nedsatt reproduktion inklusive minskat antal födslar vid

toxiska doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och tillväxt.

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Hypromellos (E464)

Kroskarmellosnatrium (E468)

6.2

Inkompatibiliteter

Takrolimus är inte kompatibelt med PVC (polyvinylklorid) plast. Drickskärl, koppar, slangar och

annan utrustning som används för att färdigställa och administrera suspensionen får inte innehålla

PVC.

6.3

Hållbarhet

3 år.

Suspensionen bör administreras omedelbart efter färdigställandet.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Dospåsar bestående av skikt av polyetentereftalat (PET), aluminium (Al) och polyeten (PE).

Förpackningsstorlek: Kartong innehållande 50 dospåsar.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Modigraf 0,2 mg granulat till oral suspension

EU/1/09/523/001

Modigraf 1 mg granulat till oral suspension

EU/1/09/523/002

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 maj 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 17 feb 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läs hela dokumentet

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/954

OFFENTLIGT EUROPEISKT UTREDNINGSPROTOKOLL (EPAR)

MODIGRAF

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR). Det

förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt de studier som gjorts och hur den

kommit fram till sina rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vill du ha mer information om sjukdomen eller behandlingen, kan du läsa bipacksedeln (ingår

också i EPAR) eller kontakta din läkare eller ditt apotek. Läs de vetenskapliga slutsatserna (ingår

också i EPAR) om du vill ha mer information om vad CHMP bygger sina rekommendationer på.

Vad är Modigraf?

Modigraf är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen takrolimus. Det finns som dospåsar

(0,2 mg och 1 mg) med gult granulat som bereds till oral suspension.

Vad används Modigraf för?

Modigraf ges till vuxna och barn som genomgått en njur- lever- eller hjärttransplantation för att

förhindra avstötning (när immunsystemet angriper det transplanterade organet). Modigraf kan också

användas för att behandla organavstötning när andra immunsuppressiva läkemedel inte fungerar.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Modigraf?

Behandling med Modigraf ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av

transplanterade patienter.

Modigraf är avsett för långtidsanvändning. Doserna beräknas efter patientens kroppsvikt. Läkare ska

övervaka takrolimusnivåerna i blodet för att kontrollera att de ligger inom de i förväg fastställda

intervallerna.

När en avstötning ska förhindras bestäms dosen Modigraf av vilken typ av transplantat patienten har

fått. För patienter som genomgått en njurtransplantation är startdosen 0,2 – 0,3 mg per kilogram

kroppsvikt per dag för vuxna och 0,3 mg/kg för barn. För patienter som genomgått en

levertransplantation är startdosen 0,1 – 0,2 mg/kg per dag för vuxna och 0,3 mg/kg för barn.

Startdosen för patienter som genomgått en hjärttransplantation är 0,075 mg/kg per dag för vuxna och

0,3 mg/kg för barn.

När en avstötning behandlas kan samma doser användas för njurtransplantat som för levertransplantat.

För hjärttransplantat är dosen 0,15 mg/kg per dag för vuxna och 0,2 – 0,3 mg/kg för barn.

Modigraf tas två gånger per dag, vanligtvis på morgonen och kvällen.

Hur verkar Modigraf?

Den aktiva substansen i Modigraf, takrolimus, är ett immunsuppressivt medel. Det innebär att det

sänker immunsystemets aktivitet (immunsystemet är kroppens naturliga försvar). Takrolimus verkar

på vissa speciella celler i immunsystemet som kallas T-celler. Det är huvudsakligen dessa celler som

angriper det transplanterade organet.

Takrolimus har varit tillgängligt i EU som medel mot organavstötning sedan mitten av 1990-talet.

Modigraf liknar ett annat läkemedel som innehåller takrolimus, Prograf eller Prograft, som finns som

kapslar. Det faktum att Modigraf finns som granulat gör det möjligt att finjustera doseringen och att

erbjuda ett alternativ för barn och andra som inte kan svälja kapslar.

Hur har Modigrafs effekt undersökts?

Eftersom takrolimus har använts i många år presenterade företaget resultat från studier ur den

vetenskapliga litteraturen av takrolimus effektivitet vid organtransplantation.

Modigraf undersöktes i två större studier på barn som hade genomgått en levertransplantation. I en av

studierna deltog 28 barn som fick läkemedlet i upp till ett år. Modigraf jämfördes inte med något annat

läkemedel. Det viktigaste effektmåttet baserades på antalet patienter som undgick att drabbas av

organavstötning. I den andra studien deltog 185 barn som fick antingen Modigraf med kortikosteroider

(en grupp immunsuppressiva läkemedel) eller en kombination av andra immunsuppressiva läkemedel

(ciclosporin, azatioprin och kortikosteroider) under ett år. Det viktigaste effektmåttet i studien

baserades på antalet patienter som undgick att drabbas av organavstötning. Man tittade också på

antalet organavstötningar hos patienter som inte svarade på behandling med kortikosteroider.

Vilken nytta har Modigraf visat vid studierna?

Modigraf var effektivt när det gällde att förhindra organavstötning hos barn som genomgått en

levertransplantation. I den första studien undgick 79 procent av patienterna som fick Modigraf (22 av

28) organavstötning. I den andra studien ansågs det inte finnas någon relevant skillnad mellan de två

läkemedelskombinationerna ifråga om totalt antal avstötningar. Däremot var kombinationen med

Modigraf effektivare än den andra kombinationen när det gällde att förhindra organavstötningar som

inte kunde behandlas med kortikosteroider.

Vilka är riskerna med Modigraf?

De vanligaste biverkningarna (uppträder hos fler än 1 av 10 patienter) är diabetes, hyperglykemi (högt

blodsocker), hyperkalemi (höga halter av kalium i blodet), sömnrubbningar, huvudvärk, tremor

(skakningar), hypertoni (högt blodtryck), diarré, illamående, tester som tyder på onormal leverfunktion

(onormala halter av leverenzymer) och njurproblem. Förteckningen över samtliga biverkningar som

rapporterats för Modigraf finns i bipacksedeln.

Modigraf ska inte ges till personer som kan vara överkänsliga (allergiska) mot takrolimus eller något

annat innehållsämne eller mot andra makrolider (läkemedel med en struktur som liknar takrolimus).

Varför har Modigraf godkänts?

Kommittén för humanläkemedel (CHMP) ansåg att Modigraf ifråga om effekt och säkerhet var

likvärdigt med andra takrolimusläkemedel som finns som kapslar. Modigraf kan dessutom doseras

mer exakt och lättare administreras till små barn. Kommittén fann att fördelarna med Modigraf är

större än riskerna vid profylax mot transplantatavstötning hos njur- och lever- och

hjärttransplantatmottagare samt vid behandling av transplantatavstötning som är resistent mot

behandling med andra immunsuppressiva läkemedel. Kommittén rekommenderade att Modigraf skulle

godkännas för försäljning.

Mer information om Modigraf:

Den 15 maj 2009 beviljade Europeiska kommissionen Astellas Pharma Europe B.V. ett godkännande

för försäljning av Modigraf som gäller i hela Europeiska unionen.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet här.

Denna sammanfattning aktualiserades senast 04-2009.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen