Leflunomid Bluefish 10 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

24-08-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

07-12-2020

Aktiva substanser:
leflunomid
Tillgänglig från:
Bluefish Pharmaceuticals AB
ATC-kod:
L04AA13
INN (International namn):
leflunomide
Dos:
10 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
leflunomid 10 mg Aktiv substans; sojalecitin Hjälpämne; natriumlaurilsulfat Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Burk, 10 tabletter; Burk, 20 tabletter; Burk, 28 tabletter; Burk, 30 tabletter; Burk, 42 tabletter; Burk, 50 tabletter; Burk, 56 tabletter; Burk, 60 tabletter; Burk, 90 tabletter; Burk, 98 tabletter; Burk, 100 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
54934
Tillstånd datum:
2016-11-03

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Leflunomid Bluefish 10 mg filmdragerade tabletter

Leflunomid Bluefish 20 mg filmdragerade tabletter

leflunomid

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Leflunomid Bluefish är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Leflunomid Bluefish

Hur du tar Leflunomid Bluefish

Eventuella biverkningar

Hur Leflunomid Bluefish ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Leflunomid Bluefish är och vad det används för

Leflunomid Bluefish tillhör en grupp läkemedel som kallas anti-reumatiska läkemedel. Det innehåller

den aktiva substansen leflunomid.

Leflunomid Bluefish används för behandling av vuxna patienter med aktiv reumatoid artrit eller med

aktiv psoriasisartrit.

Symtom på reumatoid artrit inkluderar inflammation av leder, svullnad, svårighet att röra sig och

smärta. Andra symtom som kan påverka hela kroppen inkluderar minskad aptit, feber, minskad energi

och anemi (brist på röda blodkroppar).

Symtom på aktiv psoriasisartrit inkluderar inflammation av leder, svullnad, svårighet att röra sig och

smärta samt röda och fjällande fläckar på huden (hudskada).

Leflunomid som finns i Leflunomid Bluefish kan också vara godkänd för att behandla andra

sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Leflunomid Bluefish

Ta inte Leflunomid Bluefish

om du någon gång fått en

allergisk

reaktion av leflunomid (särskilt en allvarlig hudreaktion,

ofta tillsammans med feber, ledsmärta, röda prickar på huden eller blåsor [t.ex. Stevens-

Johnsons syndrom]), soja, jordnötter eller av något annat innehållsämne i detta läkemedel

(anges i avsnitt 6),

om du har

leverproblem

om du har måttligt till svårt nedsatt

njurfunktion

om du har en kraftig sänkning av

blodprotein

(äggvite)koncentrationen (hypoproteinemi),

om du lider av någon sjukdom som försämrar ditt

immunförsvar

(ex AIDS),

om du har försämrad

benmärgsfunktion

eller om antalet röda eller vita blodkroppar eller

antalet blodplättar är lågt,

om du lider av en

allvarlig infektion

om du är

gravid

, tror att du kan vara gravid eller ammar.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Leflunomid Bluefish

om du någon gång haft

interstitiell lungsjukdom

om du någon gång haft

tuberkulos

eller om du har varit i nära kontakt med någon som har eller

har haft turberkulos. Din läkare kan komma att ta prover för att se om du har tuberkulos.

om du är

man

och önskar skaffa barn. Eftersom det inte kan uteslutas att Leflunomid Bluefish

passerar över till sädesvätskan ska tillförlitligt preventivmedel användas under behandling med

Leflunomid Bluefish. Män som önskar skaffa barn bör kontakta sin läkare som kanske kommer

råda dem att avbryta behandlingen med Leflunomid Bluefish och ta vissa mediciner för att

snabbt avlägsna Leflunomid Bluefish från kroppen. Ett blodprov kommer bekräfta att

Leflunomid Bluefish har utsöndrats tillräckligt. Därefter bör du vänta i åtminstone ytterligare 3

månader innan du försöker skaffa barn.

om du ska ta specifikt blodprov (kalciumnivå). Mätningar kan visa på falskt låga kalciumnivåer.

Leflunomid Bluefish kan ibland påverka ditt blod, din lever, dina lungor eller nerver i dina armar eller

ben. Det kan även orsaka allvarliga allergiska reaktioner (innefattande läkemedelsreaktion med

eosinofili och systemiska symtom [DRESS]), eller öka risken för att insjukna i allvarliga infektioner.

För ytterligare information läs avsnitt 4 (Eventuella biverkningar).

DRESS uppträder till en början med influensaliknande symtom och utslag i ansiktet, följt av utbredda

utslag och hög feber, ökade leverenzymnivåer som ses i blodprov och en ökning av en typ av vita

blodkroppar (eosinofili) samt förstorade lymfknutor.

Din läkare kommer regelbundet ta

blodprover

, innan och under behandlingen med Leflunomid

Bluefish för att kontrollera ditt blod och din lever. Din läkare kommer även regelbundet att

kontrollera ditt blodtryck eftersom Leflunomid Bluefish kan orsaka förhöjt blodtryck.

Tala om för din läkare om du har diarré som pågår länge utan särskild orsak. Din läkare kan behöva

utföra ytterligare tester för att undersöka vad det beror på.

Barn och ungdomar

Leflunomid Bluefish rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år.

Andra läkemedel och Leflunomid Bluefish

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Detta är särskilt viktigt om du använder:

andra läkemedel mot reumatoid artrit såsom antimalariamedel (t.ex. klorokin och

hydroxiklorokin); intramuskulärt eller oralt guld, D-penicillamin, azatioprin och andra

immunosuppressiva läkemedel (t.ex. metotrexat) eftersom dessa kombinationer ej

rekommenderas.

warfarin och andra blodförtunnande läkemedel som tas via munnen, då övervakning är

nödvändigt för att minska risken för biverkningar av det här läkemedlet

teriflunomid vid multipel skleros

repaglinid, pioglitazon, nateglinid eller rosiglitazon vid diabetes

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel eller topotekan vid cancer

duloxetin vid depression, urininkontinens eller njursjukdom hos diabetiker

alosetron vid behandling av svår diarré

teofyllin vid astma

tizanidin, ett muskelavslappnande läkemedel

p-piller (som innehåller etinylestradiol och levonorgestrel)

cefaklor, bensylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin vid infektioner

indometacin, ketoprofen vid smärta eller inflammation

furosemid vid hjärtsjukdom (diuretikum, vattendrivande)

zidovudin vid HIV-infektion

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin for hyperkolesterolemi (högt kolesterol)

sulfasalazin vid inflammatorisk tarmsjukdom eller reumatoid artrit

ett läkemedel som heter kolestyramin (används vid behandling av ökade blodfettvärden) eller

aktivt kol då dessa läkemedel kan minska kroppens upptag av Leflunomid Bluefish.

Om du redan använder

icke-steroida antiinflammatoriska

läkemedel (NSAID) och/eller

kortikosteroider

kan du fortsätta ta dessa efter påbörjad behandling med Leflunomid Bluefish.

Vaccinationer

Om du måste vaccineras be din läkare om råd. Vissa vacciner ska inte ges under behandling med

Leflunomid Bluefish, och under en period efter att behandlingen avslutats.

Leflunomid Bluefish med mat, dryck och alkohol

Leflunomid Bluefish kan tas oberoende av födointag.

Intag av alkohol rekommenderas inte under behandling med Leflunomid Bluefish. Konsumtion av

alkohol under behandling kan öka risken för leverskada.

Graviditet, amning och fertilitet

Använd

inte

Leflunomid Bluefish om du är eller tror att du kan vara

gravid

. Om du är gravid eller

blir gravid under tiden du tar Leflunomid Bluefish så ökar risken att få ett barn med allvarliga

fosterskador. Fertila kvinnor ska inte använda Leflunomid Bluefish utan att använda tillförlitligt

preventivmedel.

Tala om för din läkare om du planerar att bli gravid efter avslutad behandling med Leflunomid

Bluefish eftersom du måste försäkra dig om att Leflunomid Bluefish fullständigt utsöndrats från din

kropp innan du försöker bli gravid. Detta kan ta upp till 2 år, men denna period kan kortas ned till

några veckor om du tar särskilda läkemedel som påskyndar utsöndringen av Leflunomid Bluefish från

din kropp. I båda fallen ska det bekräftas med ett blodprov att Leflunomid Bluefish utsöndrats

tillräckligt från din kropp. Därefter måste du vänta åtminstone ytterligare en månad innan du blir

gravid.

För ytterligare information om laboratorietester, vänligen kontakta din läkare.

Om du misstänker att du är gravid under behandlingen med Leflunomid Bluefish eller under de två

följande åren efter avslutad behandling måste du kontakta din läkare

omedelbart

för ett

graviditetstest. Om testet bekräftar att du är gravid, kan din läkare föreslå behandling med särskilda

läkemedel för att snabbt avlägsna Leflunomid Bluefish från din kropp eftersom detta kan minska

risken för ditt barn.

Använd

inte

Leflunomid Bluefish om du

ammar

eftersom Leflunomid Bluefish kan utsöndras i

bröstmjölk.

Körförmåga och användning av maskiner

Leflunomid Bluefish kan orsaka yrsel vilket kan försämra din koncentrations- och reaktionsförmåga.

Om du känner dig påverkad ska du inte köra bil eller manövrera maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Leflunomid Bluefish innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du börjar ta detta läkemedel.

Leflunomid Bluefish innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 10 mg och 20 mg tablett,

d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Leflunomid Bluefish innehåller sojabönlecitin

Om du är allergisk mot jordnötter eller soja ska du inte använda detta läkemedel.

3.

Hur du tar Leflunomid Bluefish

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Den vanliga startdosen är 100 mg Leflunomid Bluefish en gång dagligen de första tre dagarna.

Därefter, behöver de flesta:

Vid reumatoid artrit: 10 eller 20 mg Leflunomid Bluefish en gång per dag, beroende på

sjukdomens svårighetsgrad.

Vid psoriasisartrit: 20 mg Leflunomid Bluefish en gång per dag.

Svälj

tabletten

hel

med riklig mängd

vatten.

Det kan ta ca 4 veckor eller längre innan du känner en förbättring av ditt tillstånd. Vissa patienter kan

t.o.m. känna ytterligare förbättring efter 4 till 6 månaders behandling.

Behandling med Leflunomid Bluefish sker vanligtvis under längre tidsperioder.

Om du har tagit för stor mängd av Leflunomid Bluefish

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning. Om så är möjligt, ta med dina tabletter eller förpackningen till läkaren.

Om du har glömt att ta Leflunomid Bluefish

Om du glömmer att ta en dos, ta den så snart du kommer ihåg, om det inte snart är dags för nästa dos.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta

omedelbart

din läkare och sluta använd Leflunomid Bluefish:

om du känner dig

svag

, yr eller har

svårigheter att andas

, eftersom detta kan vara symtom på

en allvarlig allergisk reaktion.

om du får

hudutslag

eller

slemhinneskador i munnen

, eftersom detta kan vara symtom på

svåra, ibland livshotande, reaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal

nekrolys, erythema multiforme, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom

[DRESS]). Se avsnitt 2.

Kontakta

omedelbart

din läkare om du upplever:

blekhet

trötthet

eller ökad benägenhet för

blåmärken

, eftersom detta kan tyda på

blodsjukdom orsakad av en obalans mellan olika sorters blodkroppar i blodet.

trötthet

magsmärta

eller

gulsot

(gulfärgning av ögon och hud), eftersom detta kan tyda på

allvarliga tillstånd såsom leverproblem som kan vara livshotande.

symtom på

infektion

såsom

feber

ont i halsen

eller

hosta

, eftersom detta läkemedel kan öka

risken för allvarliga infektioner som kan vara livshotande.

hosta

eller

andningssvårigheter

eftersom detta kan tyda på lungproblem (interstitiell

lungsjukdom eller pulmonell hypertension).

ovanliga

stickningar

svaghet

eller

smärta

i dina händer eller fötter eftersom dessa kan tyda

på problem med dina nerver (perifer neuropati).

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

en marginell sänkning av antalet vita blodkroppar (leukopeni),

milda allergiska reaktioner,

förlorad aptit, viktminskning (vanligen utan betydelse),

trötthet (asteni),

huvudvärk, yrsel,

onormala hudförnimmelser såsom stickningar (parestesi),

problem med nerver i armar och ben (perifer neuropati)

lindrigt ökat blodtryck,

diarré,

illamående, kräkning,

inflammation i munnen eller påverkad munslemhinna,

buksmärta,

kolit (tarminflammation),

förhöjning av vissa levervärden,

håravfall,

eksem, torr hud, utslag och klåda,

seninflammation (smärta orsakad av inflammation i membranet som omger senan, vanligtvis i

fötter eller händer),

en ökning av vissa blodenzymer (kreatinkinas).

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

en sänkning av antalet röda blodkroppar (anemi) och en sänkning av antalet blodplättar

(trombocytopeni),

en sänkning av kaliumnivån i blodet,

ångest,

smakförändringar,

nässelfeber,

senbristning,

en ökning av fetthalterna i blodet (kolesterol och triglycerider),

en minskning av fosfathalten i blodet.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

ökning av antalet eosinofila blodkroppar (eosinofili); en lindrig sänkning av antalet vita

blodkroppar (leukopeni); och en sänkning av antalet blodkroppar (pancytopeni),

kraftigt ökat blodtryck,

inflammation i lungorna (interstitiell lungsjukdom),

en ökning av vissa levervärden som kan utvecklas till allvarliga tillstånd som hepatit och gulsot,

allvarliga infektioner, så kallad sepsis, vilken kan vara livshotande,

en ökning av vissa enzymer i blodet (laktatdehydrogenas).

Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare)

en markerad minskning av vissa vita blodkroppar (agranulocytos),

svåra och möjligen allvarliga allergiska reaktioner,

inflammation i de små blodkärlen (vaskulit, inklusive kutan nekrotiserande vaskulit),

inflammation i bukspottkörteln (pankreatit),

allvarlig leverskada såsom leversvikt eller nekros, vilket kan få dödlig utgång,

svåra, ibland livshotande, reaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys,

erythema multiforme).

Andra biverkningar såsom njursvikt, en sänkning av urinsyra i blodet, pulmonell hypertension, manlig

infertilitet (denna biverkan går tillbaka när behandlingen med detta läkemedel avslutas), kutan lupus

(kännetecknas av utslag/rodnad på hudområden som utsätts för ljus) och psoriasis (ny eller förvärrad)

kan också förekomma med okänd frekvens.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Leflunomid Bluefish ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på etiketten och förpackningen efter ”EXP”. Utgångsdatumet

är den sista dagen i angiven månad.

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är leflunomid.

1 filmdragerad tablett innehåller 10 mg eller 20 mg leflunomid.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: laktosmonohydrat, hydroxipropylcellulosa, (5,0 – 16,0 %

hydroxypropoxygrupper), vinsyra, natriumlaurilsulfat och magnesiumstearat.

Tabletthölje: sojabönslecitin, poly(vinylalkohol), talk (E 553b), titandioxid (E171) och

xantangummi.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Leflunomid Bluefish 10 mg filmdragerade tabletter är vita till benvita, runda, med en diameter på

cirka 6 mm.

Leflunomid Bluefish 20 mg filmdragerade tabletter är vita till benvita, runda, med en diameter på

cirka 8 mm och med en brytskåra på ena sidan. Tabletten kan delas i två delar.

De filmdragerade tabletterna är förpackade i burkar.

Förpackningarna finns tillgängliga om 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 eller 100 filmdragerade

tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Bluefish Pharmaceuticals AB

Box 49013

100 28 Stockholm

Tillverkare

Bluefish Pharmaceuticals AB

Gävlegatan 22

113 30 Stockholm

Haupt Pharma Münster GmbH,

Schleebrüggenkamp 15,

48159 Münster, Tyskland

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Tyskland

Leflunomid Bluefish 10 mg Filmtabletten

Leflunomid Bluefish 20 mg mg Filmtabletten

Polen

Leflunomid Bluefish, 10 mg, tabletki powlekane

Leflunomid Bluefish, 20 mg, tabletki powlekane

Sverige

Leflunomid Bluefish

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-08-21

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Leflunomid Bluefish 10 mg filmdragerade tabletter

Leflunomid Bluefish 20 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Leflunomid Bluefish 10 mg filmdragerade tabletter:

Varje tablett innehåller 10 mg leflunomid.

Leflunomid Bluefish 20 mg filmdragerade tabletter:

Varje tablett innehåller 20 mg leflunomid.

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje tablett Leflunomid Bluefish 10 mg innehåller 76 mg laktos och 0,06 mg sojabönslecitin.

Varje tablett Leflunomid Bluefish 20 mg innehåller 152 mg laktos och 0,12 mg sojabönslecitin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Leflunomid Bluefish 10 mg filmdragerade tabletter är vita till benvita, runda tabletter med en

diameter på cirka 6 mm.

Leflunomid Bluefish 20 mg filmdragerade tabletter är vita till benvita, runda tabletter med en

diameter på 8 mm och en brytskåra.

20 mg tabletten kan delas i två lika stora doser.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Leflunomid är ett ”sjukdomsmodifierande antireumatiskt medel” (s.k. DMARD) indicerat för

behandling av vuxna patienter med:

aktiv reumatoid artrit

aktiv psoriasisartrit

Nyligen genomförd eller samtidig behandling med hepatotoxiska eller hematotoxiska DMARD (t.ex.

metotrexat) kan resultera i ökad risk för allvarliga biverkningar. Därför måste nytta/risk aspekter noga

beaktas vid start av leflunomidbehandling.

Byte från leflunomid till annat DMARD utan att genomföra wash-out procedur (se avsnitt 4.4) kan

medföra ökad risk för biverkningar även lång tid efter bytet.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska initieras och övervakas av specialister med erfarenhet av behandling av reumatoid

artrit och psoriasisartrit. Alaninaminotransferas (ALAT) eller serum glutamopyruvattransferas

(SGPT) och en komplett blodstatus, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar och

trombocyter, måste utföras samtidigt och med samma frekvens:

innan behandling med leflunomid insätts,

varannan vecka under de första sex månaderna av behandlingen och

därefter var åttonde vecka (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vid reumatoid artrit: Behandling med leflunomid inleds vanligen med en startdos på 100 mg en gång

om dagen under 3 dagar. Uteslutande av startdosen kan minska risken för biverkningar (se avsnitt

5.1). Rekommenderad underhållsdos är 10 mg - 20 mg en gång dagligen beroende på sjukdomens

svårighetsgrad (aktivitet).

Vid psoriasisartrit: Behandling med leflunomid inleds med en startdos på 100 mg en gång dagligen

under 3 dagar. Rekommenderad underhållsdos är 20 mg leflunomid en gång per dag (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt ses vanligtvis efter 4 till 6 veckor och ytterligare effekt kan ses under 4 till 6

månader.

Dosjustering krävs ej för behandling av patienter med lätt nedsatt njurfunktion.

Dosjustering för äldre över 65 år är inte nödvändig.

Pediatrisk population

Leflunomid Bluefish rekommenderas inte för användning hos patienter under 18 års ålder eftersom

effekt och säkerhet inte har visats vid juvenil reumatoid artrit (JRA) (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Administreringssätt

Leflunomid Bluefish tabletter ska sväljas hela med tillräcklig mängd vätska. Absorptionen av

leflunomid påverkas ej av samtidigt födointag.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet (särskilt tidigare Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys,

erythema multiforme) mot den aktiva substansen, mot den aktiva huvudmetaboliten

teriflunomid, mot jordnötter, soja eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med försämrad leverfunktion.

Patienter med allvarlig immundefekt, t.ex. AIDS.

Patienter med signifikant försämrad benmärgsfunktion eller signifikant anemi, leukopeni,

neutropeni eller trombocytopeni av annan orsak än reumatoid- eller psoriasisartrit.

Patienter med allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).

Patienter med måttlig till allvarlig njursvikt, då data är otillräckliga för denna patientgrupp.

Patienter med allvarlig hypoproteinemi, t.ex. vid nefrotiska syndrom.

Gravida kvinnor eller fertila kvinnor som ej använder preventivmedel under behandling med

leflunomid så länge som plasmanivåerna av den aktiva metaboliten är högre än 0,02 mg/l (se

avsnitt 4.6). Graviditet ska uteslutas innan behandling med leflunomid startas.

Ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).

4.4

Varningar och försiktighet

Samtidig behandling med hepatotoxiska och hematotoxiska DMARDs (t.ex. metotrexat) kan ej

tillrådas.

Den aktiva metaboliten av leflunomid, A771726, har lång halveringstid, vanligtvis 1 till 4 veckor.

Allvarliga biverkningar kan inträffa (t.ex. hepatotoxicitet, hemotoxicitet eller allergiska reaktioner, se

nedan), även om leflunomidbehandlingen har avslutats. Därför ska en wash-out procedur genomföras

när sådan toxicitet inträffar eller när A771726 av någon annan anledning snabbt behöver elimineras

ut ur kroppen. Proceduren kan upprepas om nödvändigt ur klinisk synpunkt.

För wash-out procedurer och andra rekommenderade åtgärder vid önskad eller oplanerad graviditet,

se avsnitt 4.6.

Leverreaktioner

Sällsynta fall av allvarlig leverskada, även fall med dödlig utgång, har rapporterats i samband med

användning av leflunomid. De flesta fallen inträffade under de första 6 månaderna av behandlingen.

Samtidig behandling med andra hepatotoxiska läkemedel var vanligt förekommande. Det är därför

viktigt att övervakningsrekommendationerna följs noga.

ALAT måste kontrolleras innan behandlingen med leflunomid sätts in och med samma intervall som

blodstatus görs (varannan vecka) under de första sex månaderna av behandlingen och därefter var

åttonde vecka.

För ALAT-stegringar mellan 2 och 3 gånger det övre normalvärdet, kan en dossänkning från 20 mg

till 10 mg övervägas och en veckovis övervakning av laboratorievärden måste då utföras. Om

ALAT- stegringarna fortsätter att överskrida den övre normalgränsen mer än tvåfaldigt eller om

ALAT- stegringarna är mer än 3-faldiga den övre normalgränsen måste leflunomidbehandlingen

avbrytas och en wash-out procedur påbörjas. Det rekommenderas att övervakning av leverenzymer

fortsätter efter det att man avslutat leflunomidbehandlingen fram tills dess att levervärdena har

normaliserats.

På grund av risk för additiva hepatotoxiska effekter rekommenderas att alkohol undviks under

behandling med leflunomid.

Eftersom den aktiva metaboliten av leflunomid, A771726, har hög proteinbindningsgrad och

elimineras via levermetabolism och biliär sekretion, förväntas plasmanivåer av A771726 öka hos

patienter med hypoproteinemi. Leflunomid är kontraindicerat hos patienter med svår hypoproteinemi

eller allvarlig försämring av leverfunktionen (se avsnitt 4.3).

Hematologiska reaktioner

Samtidigt som ALAT bestäms görs en komplett räkning av blodkroppar, inklusive räkning av vita

blodkroppar med differentialräkning och trombocyter, detta måste utföras innan behandling med

leflunomid påbörjas samt varannan vecka under de första sex månaderna av behandling och därefter

var åttonde vecka.

Patienter med existerande anemi, leukopeni och/eller trombocytopeni samt patienter med nedsatt

benmärgsfunktion eller risk för benmärgssuppression, har ökad risk för hematologiska rubbningar. Om

sådana effekter förekommer, ska en wash-out (se nedan) för att reducera plasmanivåerna av A771726

övervägas.

I fall av svåra hematologiska reaktioner, inklusive pancytopeni, ska leflunomid samt annan

myelosuppressiv behandling som ges samtidigt avbrytas och wash-out procedur för leflunomid

påbörjas.

Interferens vid bestämning av nivåerna av joniserat kalcium

Mätningen av nivåerna av joniserat kalcium kan visa på falskt sänkta värden under behandling med

leflunomid och/eller teriflunomid (som är en aktiv metabolit av leflunomid) beroende på den typ av

analysator som används vid mätning av joniserat kalcium (t.ex. blodgasanalysator). Därför bör man

ifrågasätta rimligheten i observerade sänkta nivåer av joniserat kalcium hos patienter som behandlas

med leflunomid eller teriflunomid. Om mätningarna är tvivelaktiga rekommenderas att man fastställer

den totala koncentrationen av albuminkorrigerat serumkalcium.

Kombinationer med andra behandlingar

Användning av leflunomid tillsammans med antimalariamedel som används vid reumatiska

sjukdomar (t.ex. klorokin och hydroxiklorokin), intramuskulärt eller oralt guld, D-penicillamin,

azatioprin och andra immunosuppressiva medel inklusive tumörnekrosfaktor-alfa-hämmare har ännu

inte studerats tillräckligt i randomiserade studier (med undantag av metotrexat, se avsnitt 4.5). Risken

förenad med kombinationsbehandling, särskilt vid långtidsbehandling, är okänd. Eftersom sådan

behandling kan leda till ökad eller till och med synergistisk toxicitet (t.ex. hepato- eller

hematotoxicitet), tillråds inte kombination med annat DMARD (t.ex. metotrexat). Samtidig

administrering av teriflunomid med leflunomid rekommenderas ej, då leflunomid är teriflunomids

modersubstans.

Byte till andra behandlingar

Eftersom leflunomid kvarstår länge i kroppen, kan byte till ett annat DMARD (t.ex. metotrexat) utan

att man genomför en wash-out period (se nedan) ytterligare öka risken även efter lång tid efter bytet

(såsom kinetisk interaktion, organtoxicitet).

Tidigare

behandling

hepatotoxiska

eller

hematotoxiska

läkemedel

(t.ex.

metotrexat)

resultera

ökade

biverkningar.

Därför

måste

nytta/risk

aspekter

noga

beaktas

start

leflunomidbehandling och tätare övervakning rekommenderas under den första tiden efter bytet.

Hudreaktioner

Vid ulcerös stomatit ska leflunomidbehandling avbrytas.

Mycket sällsynta fall av Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys och

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS syndrom) har rapporterats hos

patienter som behandlas med leflunomid. Så fort reaktioner i hud och/eller slemhinna, som väcker

misstanke om sådana svåra reaktioner, observeras ska Leflunomid Bluefish samt annan behandling

som möjligen kan sammankopplas med reaktionen avbrytas. Wash-out procedur för leflunomid ska

påbörjas omedelbart. En fullständig wash-out är nödvändig i sådana fall. Återexponering för

leflunomid är i sådana fall kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Pustulös psoriasis och förvärrad psoriasis har rapporterats efter användning av leflunomid. Utsättning

av behandling kan övervägas med hänsyn till patientens sjukdom och anamnes.

Infektioner

Det är känt att läkemedel med immunosuppressiva egenskaper - som leflunomid - kan göra patienter

mer känsliga för infektioner, inklusive opportunistiska infektioner. Infektionerna kan vara av mer

allvarlig natur och kan därför kräva tidig och intensiv behandling. I det fall då allvarlig, okontrollerad

infektion inträffar, kan det vara nödvändigt att avbryta leflunomidbehandlingen och påbörja

utsöndringsproceduren såsom beskrivs nedan.

Sällsynta fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos patienter som fått

leflunomid och andra immunsuppressiva läkemedel.

Innan behandling inleds bör alla patienter utvärderas avseende aktiv och inaktiv (latent) tuberkulos

enligt lokala rekommendationer. Detta kan innefatta anamnes, möjlig tidigare kontakt med

tuberkulos, och/eller lämplig screening såsom lungröntgen, tuberkulinprov och/eller IGRA-test

(interferon-gamma release assay) där tillämpligt. Förskrivare erinras om risken för falskt negativa

resultat på tuberkulinprov, särskilt hos svårt sjuka eller immunsupprimerade patienter. Patienter med

tuberkulos i anamnesen bör monitoreras noggrant på grund av risken för reaktivering av infektionen.

Reaktioner i andningsvägarna

Interstitiell lungsjukdom och sällsynta fall av pulmonell hypertension har rapporterats vid behandling

med leflunomid (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare haft interstitiell lungsjukdom kan löpa en ökad

risk för dessa tillstånd. Interstitiell lungsjukdom kan vara fatal och den kan uppkomma akut under

behandlingen. Lungsymtom som hosta och dyspné kan vara en anledning till att avbryta

behandlingen och föranstalta om vidare utredning.

Mag-tarmkanalen

Kolit, inräknat mikroskopisk kolit, har rapporterats hos patienter som behandlas med leflunomid.

Patienter som behandlas med leflunomid och får oförklarlig kronisk diarré ska genomgå lämpliga

diagnostiska förfaranden.

Perifer neuropati

Fall av perifer neuropati har rapporterats hos patienter som får leflunomid. Tillståndet förbättrades

för de flesta patienter efter att behandlingen med leflunomid avbrutits. Studieresultat visade dock

stor spridning och vissa patienter hade ihållande symptom. Högre ålder än 60 år, samtidig

behandling med neurotoxiska läkemedel och diabetes kan öka risken för perifer neuropati. Om en

patient som tar leflunomid utvecklar perifer neuropati, överväg att avbryta behandlingen med

leflunomid och överväg att utföra proceduren för läkemedelselimination.

Blodtryck

Blodtrycket måste kontrolleras innan behandling med leflunomid påbörjas och fortsätta regelbundet

därefter.

Reproduktivitet (rekommendationer för män)

Manliga patienter ska uppmärksammas på risken för manligt medierad fetal toxicitet. Tillförlitlig

kontraception ska användas under behandling med leflunomid.

Det finns inga specifika data avseende risken för manligt medierad fetal toxicitet. Djurstudier för att

undersöka denna specifika risk har ej utförts. För att minska en eventuell risk ska män som önskar

skaffa barn överväga att avbryta behandling med leflunomid och ta kolestyramin 8 g 3 gånger

dagligen under 11 dagar eller 50 g aktivt kolpulver 4 gånger dagligen under 11 dagar.

I båda fallen mäts därefter plasmakoncentrationen av A771726 första gången.

Plasmakoncentrationen av A771726 mäts ytterligare en gång efter ett intervall av minst 14 dagar.

Om båda mättillfällena ger plasmakoncentrationer under 0,02 mg/l, och efter att det har gått minst 3

månader, är risken för fetal toxicitet väldigt låg.

Wash-out procedur

8 g kolestyramin administreras tre gånger dagligen. Alternativt ges 50 g aktivt kolpulver fyra gånger

dagligen. En fullständig wash-out period varar normalt 11 dagar. Periodens längd kan ändras

beroende på kliniska eller laboratoriska variabler.

Laktos

Leflunomid Bluefish innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd

bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 10 mg och 20 mg tablett,

d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Ökad biverkningsfrekvens kan inträffa vid nyligen genomförd eller samtidig behandling med

hepatotoxiska eller hematotoxiska läkemedel eller om behandlingen med leflunomid följs av sådana

läkemedel utan wash out-period (se även råd angående kombinationer med andra behandlingar, avsnitt

4.4). Därför är tätare övervakning av leverenzymer och hematologiska parametrar att rekommendera

under den första tiden efter bytet.

Metotrexat

I en liten studie (n=30) med samtidig administration av leflunomid (10 till 20 mg per dag) och

metotrexat (10 till 25 mg per vecka) sågs en två- till trefaldig ökning av leverenzymnivåerna bland 5

av 30 patienter. Förhöjningen gick tillbaka hos 2 patienter som fortsatte med behandling av båda

läkemedlen och hos 3 efter att behandlingen med leflunomid avbröts. En mer än trefaldig ökning sågs

hos 5 andra patienter. Även denna höjning gick tillbaka hos 2 patienter som fortsatte med behandling

av båda läkemedlen och hos 3 efter att behandlingen med leflunomid avbröts.

Farmakokinetisk interaktion mellan leflunomid (10 till 20 mg per dag) och metotrexat (10 till 25 mg

per vecka) har inte observerats hos patienter med reumatoid artrit.

Vaccinationer

Inga kliniska data avseende effekt och säkerhet av vaccinationer under leflunomidbehandling finns

tillgängliga. Vaccinering med levande försvagat vaccin rekommenderas emellertid inte. Leflunomids

långa halveringstid ska beaktas när administrering med levande försvagat vaccin efter avslutad

Leflunomid Bluefish-behandling övervägs.

Warfarin och andra antikoagulantia av kumarintyp

Fall med ökad protrombintid har rapporterats när leflunomid och warfarin har administrerats

samtidigt. En farmakodynamisk interaktion med warfarin observerades med A771726 i en klinisk

farmakologisk studie (se nedan). Då warfarin och andra antikoagulantia av kumarintyp administreras

samtidigt rekommenderas därför noggrann uppföljning och monitorering av INR (international

normalised ratio).

NSAID-läkemedel/Kortikosteroider

Om patienten redan får NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) och/eller

kortkosteroider kan denna behandling fortsätta efter att leflunomidbehandling inleds.

Andra läkemedels effekt på leflunomid:

Kolestyramin eller aktivt kol

Patienter som erhåller leflunomid bör ej behandlas med kolestyramin eller aktivt kolpulver, eftersom

detta leder till en snabb och signifikant minskning av plasmakoncentrationen av A771726 (den aktiva

metaboliten av leflunomid; se även avsnitt 5). Mekanismen antas bestå i att enterohepatisk

recirkulation och/eller gastrointestinal dialys av A771726 avbryts.

Hämmare och inducerare av CYP450

In vitro

-studier på hämning av humana levermikrosomer antyder att cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C19

och 3A4 är involverade i leflunomids metabolism. En

in vivo

interaktionsstudie med leflunomid och

cimetidin (icke-specifik svag cytokrom P450 (CYP) hämmare) visar avsaknad av signifikant påverkan

på A771726-exponering. Efter samtidig administrering av en enkeldos av leflunomid till patienter som

fick multipla doser av rifampicin (icke-specifik cytokrom P450 inducerare) ökade A771726 max

nivåer med ca 40%, samtidigt som AUC inte ändrades signifikant. Mekanismen bakom denna effekt

är oklar.

Leflunomids effekt på andra läkemedel:

Orala antikonceptionsmedel

I en studie där leflunomid gavs tillsammans med ett trefasiskt peroralt antikonceptionsmedel med 30

µg etinylöstradiol till friska kvinnor sågs ingen minskning av den antikonceptiva aktiviteten och

farmakokinetiken för A771726 var inom förutsedda gränser. En farmakokinetisk interaktion med orala

antikonceptionsmedel observerades med A771726 (se nedan).

Följande farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktionsstudier utfördes med A771726

(leflunomids aktiva huvudmetabolit). Då liknande interaktioner mellan läkemedel inte kan uteslutas

för leflunomid vid rekommenderade doser ska följande studieresultat och rekommendationer beaktas

hos patienter som behandlas med leflunomid.

Effekt på repaglinid (CYP2C8-substrat)

Efter upprepade doser av A771726 ökade genomsnittligt Cmax och AUC (1,7- respektive 2,4-faldigt)

för repaglinid, vilket antyder att A771726 är en hämmare av CYP2C8

in vivo

. Monitorering av

patienter med samtidig användning av läkemedel som metaboliseras av CYP2C8, såsom repaglinid,

paclitaxel, pioglitazon eller rosiglitazon, rekommenderas därför, då de kan ha en högre exponering.

Effekt på koffein (CYP1A2-substrat)

Upprepade doser av A771726 minskade genomsnittligt Cmax och AUC för koffein (CYP1A2-

substrat) med 18 respektive 55 %, vilket antyder att A771726 kan vara en svag inducerare av

CYP1A2

in vivo

. Läkemedel som metaboliserad av CYP1A2 (såsom duloxetin, alosetron, teofyllin

och tizanidin) ska därför användas med försiktighet under behandlingen, då det kan leda till minskad

effekt av dessa läkemedel.

Effekt på OAT3-substrat (organic anion transporter 3)

Efter upprepade doser av A771726 ökade genomsnittligt Cmax och AUC för cefaklor (1,43-

respektive 1,54-faldigt), vilket antyder att A771726 är en hämmare av OAT3

in vivo

. Försiktighet

rekommenderas därför vid samtidig administrering med substrat till OAT3, såsom cefaklor,

bensylpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotrexat och

zidovudin.

Effekt på BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) och/eller OATP1B1/B3-substrat (organic anion

transporting polypeptide B1 and B3)

Efter upprepade doser av A771726 ökade genomsnittligt Cmax och AUC för rosuvastatin (2,65-

respektive 2,51-faldigt), Denna ökade exponering av rosuvastatin i plasma hade emellertid ingen

tydlig påverkan på aktiviteten hos HMG-CoA-reduktas. Om de används tillsammans bör dosen

rosuvastatin inte överskrida 10 mg dagligen. För andra substrat för BCRP (t ex metotrexat, topotekan,

sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) och OATP-familjen, i synnerhet HMG-CoA-

reduktashämmare (t ex simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotrexat, nateglinid, repaglinid,

rifampicin), bör samtidig användning också ske med försiktighet. Patienter ska följas noga för tecken

och symtom på ökad exponering av läkemedlen och minskning av dosen av dessa läkemedel bör

övervägas.

Effekt på orala antikonceptionsmedel (0,03 mg etinylestradiol och 015 mg levonorgestrel)

Efter upprepade doser av A771726 ökade genomsnittligt Cmax och AUC för etinylestradiol (1,58-

respektive 1,54-faldigt) och Cmax and AUC0-24 för levonorgestrel (1,33- respektive 1,4-faldigt).

Även om denna interaktion inte antas påverka effekten av orala antikonceptionsmedel negativt, bör

hänsyn dock tas till typen av behandling med orala antikonceptionsmedel.

Effekt på warfarin (CYP2C9-substrat)

Upprepade doser av A771726 hade ingen effekt på S-warfarins farmakokinetik, vilket tyder på att

A771726 inte är en hämmare eller inducerare av CYP2C9. En 25-procentig minskning av högsta INR

(international normalised ratio) sågs dock när A771726 administrerades samtidigt med warfarin

jämfört med warfarin enbart. Noggrann uppföljning och monitorering av INR rekommenderas därför

när warfarin ges samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Den aktiva metaboliten av leflunomid, A771726, misstänks orsaka allvarliga fosterskador vid

användning under graviditet. Leflunomid är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Fertila kvinnor måste använda tillförlitlig kontraception under och upp till 2 år efter behandling (se

”Vänteperiod” nedan) eller upp till 11 dagar efter behandling (se förkortad ”wash-out” procedur

nedan).

Patienten ska rådas att kontakta läkare för graviditetstest om menstruationen försenas eller vid annan

anledning till misstänkt graviditet. Om testet är positivt bör läkaren och patienten diskutera riskerna

med graviditeten. Det är möjligt att snabb sänkning av blodnivåerna av den aktiva metaboliten genom

elimineringsproceduren som beskrivs nedan, på den första dagen då menstruationen är försenad, kan

minska risken för leflunomidpåverkan på fostret.

I en liten prospektiv studie på kvinnor (n=64) som oavsiktligt blev gravida medan de tog leflunomid

maximalt 3 veckor efter konception och åtföljt av en läkemedelseliminations-procedur, observerades

inga signifikanta skillnader (p=0,13) i den totala frekvensen av stora strukturella defekter (5,4%)

jämfört med någon av jämförelsegrupperna (4,2% i den sjukdomsanpassade gruppen [n=108] och

4,2% hos friska gravida kvinnor [n=78]).

För kvinnor, som behandlas med leflunomid och som önskar bli gravida rekommenderas en av

följande procedurer för att försäkra sig om att fostret inte utsätts för toxiska koncentrationer av

A771726 (målkoncentration under 0,02 mg/l):

Vänteperiod

Plasmanivåer av A771726 kan förväntas vara högre än 0,02 mg/l under en längre tid. Koncentrationen

kan förväntas sjunka under 0,02 mg/l cirka två år efter att behandlingen med leflunomid avbrutits.

Efter två års vänteperiod, mäts plasmakoncentrationen av A771726 första gången. Därefter mäts

plasmakoncentrationen av A771726 ytterligare en gång efter ett intervall på minst 14 dagar. Om båda

mättillfällena uppvisar plasmakoncentrationer på <0,02 mg/l, förväntas ej teratogena skador.

För ytterligare information om provtagningar, vänligen kontakta innehavaren av

marknadsföringstillståndet eller dess lokala representant (se avsnitt 7).

Wash-out procedur

Efter det att behandlingen med leflunomid avbrutits:

Tillför 8 g kolestyramin 3 gånger dagligen under en 11-dagarsperiod,

alternativt 50 g aktivt kolpulver 4 gånger dagligen under en 11-dagarsperiod.

Oavsett vilken wash-out procedur som används krävs en verifikation med 2 separata prov med ett

intervall av minst 14 dagar och en vänteperiod på en och en halv månad mellan den första

plasmakoncentrationen under 0,02 mg/l och fertilisering.

Fertila kvinnor ska informeras om att det krävs en vänteperiod på cirka två år efter avbruten

behandling innan de kan bli gravida. Om en vänteperiod på upp till cirka två år under tillförlitlig

kontraception betraktas som opraktisk, kan profylaktisk initiering av en wash-out procedur tillrådas.

Både kolestyramin och aktivt kolpulver kan påverka absorptionen av östrogener och progesteroner på

så sätt att tillförlitlig kontraception med orala antikonceptiva medel inte kan garanteras under wash-

out proceduren med kolestyramin eller aktivt kolpulver. Alternativa kontraceptionsmetoder

rekommenderas.

Amning

Djurstudier visar att leflunomid och dess metaboliter går över i bröstmjölk. Ammande kvinnor ska

därför ej behandlas med leflunomid.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar såsom yrsel kan försämra patientens koncentrations- och reaktionsförmåga. I sådana fall

ska patienterna låta bli att köra bil och använda maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De mest frekvent rapporterade biverkningarna för leflunomid är: lätt förhöjning av blodtryck,

leukopeni, parestesi, huvudvärk, yrsel, diarré, illamående, kräkning, påverkad munslemhinna (t.ex.

aftös stomatit, munsår), buksmärta, ökat håravfall, eksem, utslag (inklusive makulopapulösa), klåda,

torr hud, tenosynovit, förhöjt CK, anorexi, viktminskning (vanligen utan betydelse), asteni, milda

allergiska reaktioner och förhöjda levervärden (transaminaser [speciellt ALAT], mindre ofta gamma-

GT, alkaliska fosfataser, bilirubin).

Klassificering av förväntade frekvenser:

Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10

000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga

data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna med fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Sällsynta:

allvarliga infektioner inklusive sepsis som kan få dödlig utgång

Liksom andra immunosuppressiva medel kan leflunomid öka känsligheten för infektioner, inklusive

opportunistiska infektioner (se även avsnitt 4.4). Den totala incidensen av infektioner kan öka (särskilt

rinit, bronkit och pneumoni).

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Risken för malignitet, särskilt lymfoproliferativa sjukdomar, ökar vid användning av vissa

immunosuppressiva medel.

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

leukopeni (leukocyter >2 x 109/l)

Mindre vanliga:

anemi, lätt trombocytopeni (trombocyter <100 x 109/l)

Sällsynta:

pancytopeni (troligen genom antiproliferationsmekanism), leukopeni

(leukocyter<2 x 109/l), eosinofili

Mycket sällsynta:

agranulocytos

Nyligen genomgången, samtidig eller efterföljande användning av potentiellt myelotoxiska medel kan

sammankopplas med en ökad risk för hematologiska effekter.

Immunsystemet

Vanliga:

milda allergiska reaktioner

Mycket sällsynta:

allvarliga anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner, vaskulit, inklusive kutan

nekrotiserande vaskulit

Metabolism och nutrition

Vanliga:

förhöjt CK

Mindre vanliga:

hypokalemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi

Sällsynta:

förhöjt LD

Ingen känd frekvens:

hypouricemi

Psykiska störningar

Mindre vanliga:

ångest

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

parestesi, huvudvärk, yrsel, perifer neuropati

Hjärtat

Vanliga:

lätt förhöjt blodtryck

Sällsynta:

kraftigt förhöjt blodtryck

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta:

interstitiell lungsjukdom (inkluderande interstitiell pneumoni), vilken kan

vara fatal.

Ingen känd frekvens:

Pulmonell hypertension

Magtarmkanalen

Vanliga:

diarré, illamående, kräkning, påverkad munslemhinna (t.ex. aftös stomatit,

munsår), buksmärta, kolit, inräknat mikroskopisk kolit såsom lymfocytär

kolit, kollagen kolit

Mindre vanliga:

smakrubbningar

Mycket sällsynta:

pankreatit

Lever och gallvägar

Vanliga:

förhöjda levervärden (transaminaser [speciellt ALAT], mindre ofta gamma-

GT, alkaliska fosfataser, bilirubin)

Sällsynta:

hepatit, gulsot/kolestas

Mycket sällsynta:

allvarlig leverskada såsom leversvikt och akut levernekros vilka kan få dödlig

utgång

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

ökat håravfall, eksem, utslag (inklusive makulopapulösa), klåda, torr hud

Mindre vanliga:

urtikaria

Mycket sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erytema multiforme

Ingen känd frekvens:

kutan lupus erythematosus, pustulös psoriasis eller förvärrad psoriasis,

DRESS syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

tenosynovit

Mindre vanliga:

senruptur

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens:

njursvikt

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens:

Marginell (reversibel) minskning av spermiekoncentration, totalt

spermieantal och snabb progressiv motilitet

Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället

Vanliga:

anorexi, viktminskning (vanligen utan betydelse), asteni

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Det har förekommit rapporter om kronisk överdosering hos patienter som dagligen tagit fem gånger

den rekommenderade dosen och rapporter om akut överdos hos vuxna och barn. I de flesta

rapporterna om överdosering förekom inga biverkningar. Biverkningar som var i överensstämmelse

med leflunomids biverkningsprofil var: buksmärta, illamående, diarré, förhöjda levervärden, anemi,

leukopeni, klåda och utslag.

Behandling

Vid överdosering eller intoxikation rekommenderas att kolestyramin eller aktivt kol ges för att

påskynda elimineringen. Kolestyramin givet peroralt i en dos av 8 g tre gånger dagligen under 24

timmar till tre friska försökspersoner minskade plasmanivåerna av A771726 med ca 40% på 24

timmar och med 49 till 65% på 48 timmar.

Peroral administrering av aktivt kol (suspenderat pulver) eller via ventrikelsond (50 g var 6:e timme

under 24 timmar) har visat sig kunna reducera plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten

A771726 med 37 % på 24 timmar och med 48% på 48 timmar.

Dessa wash out-procedurer kan upprepas om så är kliniskt nödvändigt.

Studier med både hemodialys och CAPD (kontinuerlig peritonealdialys) antyder att A771726,

leflunomids primära metabolit, inte är dialyserbar.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA13.

Humanfarmakologi

Leflunomid är ett sjukdomsmodifierande antireumatiskt medel med antiproliferativa egenskaper.

Djurfarmakologi

Leflunomid är effektivt i djurmodeller på såväl artrit som andra autoimmuna sjukdomar, och

transplantation, huvudsakligen om det administreras under sensibiliseringsfas. Leflunomid har

immunmodulerande och immunsuppressiva egenskaper. Det verkar som ett antiproliferativt medel och

uppvisar antiinflammatoriska egenskaper.

Leflunomid utövar de bästa skyddseffekterna på djurmodeller vid autoimmuna sjukdomar när det

administreras i tidig fas av sjukdomsförloppet.

In vivo

metaboliseras leflunomid snabbt och nästan fullständigt till A771726, som är aktivt

in vitro

och som antas svara för den terapeutiska effekten.

Verkningsmekanism

A771726, den aktiva metaboliten av leflunomid, hämmar humanenzymet dihydrooratdehydrogenas

(DHODH) och utövar antiproliferativ aktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Reumatoid artrit

Effekten av leflunomid vid behandling av reumatoid artrit visades i fyra kontrollerade studier (1 i fas

II och 3 i fas III). I fas II studien, studie YU203, randomiserades 402 patienter med aktiv reumatoid

artrit till placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) eller 25 mg/dag (n=104).

Behandlingens längd var 6 månader.

Alla leflunomidpatienter i fas III studierna fick en initialdos av 100 mg i tre dagar.

Studie MN301 randomiserade 358 patienter med aktiv reumatoid artrit till leflunomid 20 mg/dag

(n=133), sulfasalazin 2 g/dag (n=133), eller placebo (n=92). Behandlingens längd var 6 månader.

Studie MN303 var en frivillig sex-månaders blind fortsättning på MN301 utan placeboarmen,

resulterande i en 12-månaders jämförelse av leflunomid och sulfasalazin.

Studie MN302 randomiserade 999 patienter med aktiv artrit till leflunomid 20 mg/dag (n=501) eller

metotrexat 7,5 mg/vecka ökande till 15 mg/vecka (n=498). Tillägg av folsyra var frivilligt och

användes endast av 10% av patienterna. Behandlingstidens längd var 12 månader. Studie US301

randomiserade 482 patienter med aktiv reumatoid artrit till leflunomid 20 mg/dag (n=182), metotrexat

7,5 mg/vecka ökande till 15 mg/vecka (n=182), eller placebo (n=118). Alla patienter fick 1 mg folsyra

två gånger dagligen. Behandlingstidens längd var 12 månader.

En daglig dos av åtminstone 10 mg leflunomid (10 till 25 mg i studie YU203, 20 mg i studierna

MN301 och US301) var statistiskt signifikant bättre än placebo på att reducera tecken och symptom

på reumatoid artrit i alla tre placebokontrollerade studierna. Svarsfrekvensen enligt ACR (American

College of Rheumatology) var i studie YU203 27,7% för placebo, 31,9% för 5 mg, 50,5% för 10 mg

och 54,5% för 25 mg/dag. I fas III-studierna var ACR svarsfrekvensen för leflunomid 20 mg/dag

jämfört med placebo 54,6% respektive 28,6% (studie MN301) och 49,4% respektive 26,3% (studie

US301). Efter 12 månader med aktiv behandling var ACR svarsfrekvensen hos leflunomidpatienter

52,3% (studierna MN301/303), 50,5% (studie MN302) och 49,4% (studie US301), jämfört med

53,8% (studierna MN301/303) hos sulfasalazinpatienterna, 64,8% (studie MN302) och 43,9% (studie

US301) hos metotrexatpatienterna. I studie MN302 var leflunomid signifikant mindre effektivt än

metotrexat. I studie US301 sågs dock inga signifikanta skillnader mellan leflunomid och metotrexat

för de primära effektparametrarna. Ingen skillnad sågs mellan leflunomid och sulfasalazin (studie

MN301). Effekten av leflunomidbehandlingen var tydlig efter 1 månad, stabiliserad efter tre till sex

månader och fortsatte till slutet av behandlingen.

I en randomiserad, dubbelblind parallellgruppsstudie jämfördes den relativa effekten av två olika

underhållsdoser av leflunomid, 10 mg och 20 mg. Utifrån resultaten kan man dra slutsatsen att

underhållsdosen 20 mg ger bättre effekt, men å andra sidan var säkerhetsresultaten mer gynnsamma

för underhållsdosen 10 mg.

Pediatrisk population

Leflunomid studerades i en enkel multicenter-, randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie

med 94 patienter (47 per arm) med juvenil reumatoid artrit med polyartikulärt förlopp. Patienterna var

3-17 år gamla med aktiv polyartikulär förlöpande JRA, utan hänsyn tagen till typ av sjukdomsdebut

samt ej tidigare behandlade med metotrexat och leflunomid. I denna studie, baserades laddningsdosen

och underhållsdosen av leflunomid på tre viktkategorier: <20 kg, 20-40 kg, och >40 kg. Efter 16

veckors behandling var skillnaden i svarsfrekvens för JRA statistiskt signifikant med fördel för

metotrexat. Definitionen för förbättring var (DFF) ≥30% (p=0,02). Hos dem som svarade på

behandlingen kvarstod effekten i 48 veckor (se avsnitt 4.2).

Biverkningsmönstret för leflunomid och metotrexat verkar vara lika, men dosen som användes hos

lättare försökspersoner resulterade i en relativt låg exponering (se avsnitt 5.2). Dessa data stöder inte

en effektiv och säker dosrekommendation.

Psoriasisartrit

Effekten av leflunomid vid behandling av psoriasisartrit visades i en kontrollerad, randomiserad

dubbelblind studie 3L01, hos 188 patienter med psoriasisartrit som behandlades med 20 mg/dag.

Behandlingsperioden var 6 månader.

Leflunomid 20 mg/dag var signifikant bättre än placebo i att reducera artritsymptom hos patienter

med psoriasisartrit: PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) svarsfrekvensen var 59%

i leflunomidgruppen och 29,7% i placebogruppen vid 6 månader (p<0,0001). Effekten av leflunomid

på funktionsförbättring samt reduktion av hudlesioner var ringa.

Studier efter godkännandet

En randomiserad studie utvärderade den kliniska behandlingseffekten hos DMARD-naiva patienter

(n=121) med tidig RA, vilka under de första tre dagarnas dubbelblinda period fick 20 mg eller 100 mg

leflunomid i två parallella grupper. Den initiala perioden följdes av en tre månader öppen period då

båda grupperna erhöll underhållsbehandling med 20 mg leflunomid dagligen. Ingen övergripande

nytta observerades hos den behandlade populationen vid användandet av startdos regim.

Säkerhetsdata insamlade från båda behandlingsgrupperna var i enlighet med den kända

säkerhetsprofilen för leflunomid, men incidensen av gastrointestinala biverkningar och förhöjda

leverenzymvärden tenderade att vara högre hos patienter som fått startdos med 100 mg leflunomid.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Leflunomid omvandlas snabbt till den aktiva metaboliten A771726 genom första passage-metabolism

(ringöppning) i tarmväggen och levern. I en studie med radiomärkt 14C-leflunomid på tre friska

frivilliga detekterades inget oförändrat leflunomid i plasma, urin eller feces. I andra studier har man i

enstaka fall påvisat oförändrade plasmanivåer av leflunomid, men då vid nivåer kring ng/ml. Den enda

metaboliten i plasma som detekterades i radioaktivitetsstudien var A771726. Denna metabolit är

ansvarig för i huvudsak all

in-vivo

aktivitet hos leflunomid.

Absorption

Exkretionsdata från 14C-studien visade att minst ca 82-95% av dosen absorberas. Tiden till maximala

plasmakoncentrationer av A771726 varierar avsevärt; maximala plasmakoncentrationer kan

förekomma mellan 1 och 24 timmar efter enkeldosadministration. Leflunomid kan administreras med

föda, eftersom absorptionsgraden är jämförbar vid samtidigt födointag och fastande. På grund av den

långa halveringstiden för A771726 (ca 2 veckor), användes en laddningsdos på 100 mg under 3 dagar

i de kliniska studierna för att snabbt uppnå steady-state plasmakoncentrationer av A771726. Utan en

laddningsdos skulle steady-state plasmakoncentrationerna sannolikt nås först efter ca 2 månaders

dosering. I multipeldosstudierna med patienter med reumatoid artrit var de farmakokinetiska

parametrarna för A771726 linjära i doseringsintervallet 5 till 25 mg. I dessa studier var den kliniska

effekten nära relaterad till plasmakoncentrationen för A771726 och till den dagliga dosen av

leflunomid. Vid en dosnivå på 20 mg/dag, var plasmanivån av A771726 vid steady-state i genomsnitt

ca 35 µg/ml. Vid steady-state ackumuleras plasmanivåerna ca 33 till 35 gånger jämfört med vid en

enkeldos.

Distribution

I humanplasma binds A771726 i hög grad till protein (albumin). Den obundna fraktionen av A771726

är ca 0,62%. Bindningen av A771726 är linjär i det terapeutiska koncentrationsområdet. Bindning av

A771726 var något reducerad och mer variabel i plasma från patienter med reumatoid artrit eller

kroniskt nedsatt njurfunktion. Den höggradiga proteinbindningen av A771726 kan leda till

undanträngning av andra starkt proteinbundna läkemedel.

In vitro

interaktionsstudier av

plasmaproteinbindning med warfarin vid kliniskt relevanta koncentrationer visade dock ingen

interaktion. Liknande studier visade att ibuprofen och diklofenak inte trängde undan A771726, medan

däremot den obundna fraktionen av A771726 ökade två- till trefaldigt vid närvaro av tolbutamid.

A771726 trängde undan ibuprofen, diklofenak och tolbutamid men den obundna fraktionen av dessa

läkemedel ökade endast med 10% till 50%. Det finns inget som tyder på att dessa effekter är kliniskt

relevanta. I enlighet med höggradig proteinbindning har A771726 en liten distributionsvolym (ca 11

liter). Det sker inget upptag i erytrocyter.

Metabolism

Leflunomid metaboliseras till en huvudmetabolit (A771726) och flera sekundära metaboliter inklusive

TFMA (4-trifluorometylanilin). Den metabola biotransformationen av leflunomid till A771726 och

efterföljande metabolism av A771726 kontrolleras inte av endast ett enzym och har visats förekomma

i mikrosomala och cytosola cellfraktioner. Interaktionsstudier med cimetidin (icke-specifik cytokrom

P450 hämmare) och rifampicin (icke-specifik cytokrom P450 inducerare) i

in vivo

studier tyder på att

CYP enzymer endast är involverade i metabolismen av leflunomid i liten utsträckning.

Eliminering

Eliminationen av A771726 är långsam och clearance efter oral administrering är ca 31 ml/timme.

Eliminationshalveringstiden hos patienter är ca 2 veckor. Efter administrering av en radiomärkt dos

leflunomid utsöndrades radioaktivitet i lika delar via feces (antagligen på grund av elimination via

gallan) och urin. A771726 kunde fortfarande detekteras i urin och feces 36 dagar efter en enstaka

administrering. Huvudmetaboliterna i urin var glukuronidprodukter av leflunomid (huvudsakligen i 0

till 24 timmars proverna) och en oxanilinsyraprodukt från A771726. Den huvudsakliga

feceskomponenten var A771726.

Hos människa har visats att tillförsel av en peroral suspension av aktivt kolpulver eller kolestyramin

leder till snabb och signifikant ökning av eliminationshastigheten för A771726 och minskning av

plasmakoncentrationerna (se avsnitt 4.9). Man antar att detta sker med en gastrointestinal dialys

mekanism och/eller genom att det enterohepatiska kretsloppet avbryts.

Njursvikt

100 mg leflunomid administrerades peroralt som enkeldos till tre patienter i hemodialys och tre

patienter i kontinuerlig peritoneal dialys (CAPD). Farmakokinetiken för A771726 förefaller vara

jämförbar för personer som genomgår kontinuerlig peritonealdialys och friska försökspersoner. En

snabbare eliminering av A771726 sågs hos hemodialyspatienter, detta beror inte på övergång av

läkemedlet till dialysatet.

Leversvikt

Data föreligger ej för patienter med nedsatt leverfunktion. Den aktiva metaboliten A771726 har hög

proteinbindning och elimineras via metabolism i levern och biliär sekretion. Dessa processer kan

påverkas av nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för A771726 efter oral administrering av leflunomid har studerats hos 73 barn med

polyartikulärt förlöpande juvenil reumatoid artrit (JRA) i åldrarna 3-17 år. Resultaten av

populationskinetiska analyser av dessa studier har visat att barn med en kroppsvikt ≤ 40 kg har en

reducerad systemisk exponering (mätt med Css) av A 771726 relativt vuxna patienter med reumatoid

artrit (se avsnitt 4.2).

Äldre

Farmakokinetiska data hos äldre (>65 år) är begränsade men liknar farmakokinetiken hos yngre

vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet av leflunomid vid peroral och intraperitoneal tillförsel har studerats på möss och råttor.

Upprepad peroral tillförsel av leflunomid till möss upp till 3 månader, råttor och hundar upp till 6

månader och till apor upp till 1 månad visade att målorganen för toxicitet var benmärg, blod,

magtarmkanalen, hud, mjälte, thymys och lymfkörtlar. De huvudsakliga effekterna var anemi,

leukopeni, minskat antal trombocyter och panmyelopati orsakad av leflunomids verkningsmekanism

(hämning av DNA-syntes). Hos råttor och hundar påvisades Heinz kroppar och/eller Howell-Jolly

kroppar. Andra observerade effekter på hjärta, lever, hornhinna och andningsvägarna kan förklaras av

infektioner orsakade av immunosuppression. Toxicitet hos djur sågs vid doser motsvarande

terapeutiska doser på människa.

Leflunomid var icke mutagent. Dock orsakade en av de mindre metaboliterna, TFMA

(4-trifluorometylanilin) klastogenicitet och punktmutationer

in vitro

, medan informationen på dess

potential att utöva denna effekt

in vivo

var otillräcklig. I en carcinogenicitetsstudie på råtta, visade

leflunomid ingen cancerogen potential. I en carcinogenicitetsstudie på möss ökade incidensen av

malignt lymfom hos handjuren i högsta dosgruppen, vilket ansågs bero på den immunsuppresiva

aktiviteten av leflunomid. Hos honmöss observerades en ökad dosberoende incidens av bronko-

alveolära adenom samt lungcarcinom. Betydelsen av dessa fynd hos möss i relation till den kliniska

användningen av leflunomid är oviss.

Leflunomid visade ingen antigen effekt i djurmodeller.

Leflunomid var embryotoxiskt och teratogent hos råtta och kanin vid doser inom det terapeutiska

området för människa och utövade toxicitet på könsorganen hos handjur vid toxicitetsstudier med

upprepad tillförsel. Fertiliteten minskade inte.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Hydroxipropylcellulosa (lågsubstituerad)

Vinsyra

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Sojabönslecitin

Poly(vinylalkohol)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Xantangummi

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

40 ml HDPE-burk med skruvlock och torkmedel (vitt kiselgel).

Förpackningar om 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 och 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bluefish Pharmaceuticals AB

Box 49013

100 28 Stockholm

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

10 mg: 54934

20 mg: 54935

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-11-03

Datum för den senaste förnyelsen: 2021-07-04

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-12-07

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen