Ivabradin Medical Valley 7,5 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

30-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

30-07-2021

Aktiva substanser:
ivabradinhydroklorid
Tillgänglig från:
Medical Valley Invest AB,
ATC-kod:
C01EB17
INN (International namn):
ivabradine hydrochloride
Dos:
7,5 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
ivabradinhydroklorid 8,085 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 14 tabletter; Blister, 28 tabletter; Blister, 56 tabletter; Blister, 84 tabletter; Blister, 98 tabletter; Blister, 100 tabletter; Blister, 112 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53688
Tillstånd datum:
2017-10-05

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Ivabradin Medical Valley 5 mg filmdragerade tabletter

Ivabradin Medical Valley 7,5 mg filmdragerade tabletter

ivabradin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Ivabradin Medical Valley är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Ivabradin Medical Valley

Hur du tar Ivabradin Medical Valley

Eventuella biverkningar

Hur Ivabradin Medical Valley ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Ivabradin Medical Valley är och vad det används för

Ivabradin Medical Valley (ivabradin) är en hjärtmedicin som används för att behandla:

symtomgivande stabil angina pectoris (som orsakar bröstsmärtor) hos vuxna patienter vars puls är

över eller lika med 70 slag per minut. Den används till vuxna patienter som inte tål eller inte kan

använda hjärtmediciner av typen betablockerare. Den används också i kombination med

betablockerare till vuxna patienter vars tillstånd inte kan kontrolleras fullständigt med enbart

betablockerare.

kronisk hjärtsvikt hos vuxna patienter vars puls är över eller lika med 75 slag per minut. Den

används i kombination med standardbehandling, inklusive behandling med betablockerare eller

när betablockerare inte får användas eller inte tolereras.

Om stabil angina pectoris (vanligen kallad ”kärlkramp”)

Stabil angina är en hjärtsjukdom som uppstår när hjärtat inte får tillräckligt med syre. Den uppstår

vanligen i 40-50 års ålder. Det vanligaste symtomet på kärlkramp är smärta eller obehag i bröstet. Det

är vanligare att kärlkramp uppstår när hjärtat slår snabbare i situationer såsom vid ansträngning, starka

känslor, vid kyla eller efter måltid. Pulsökningen kan ge bröstsmärtor hos personer som lider av

kärlkramp.

Om kronisk hjärtsvikt

Kronisk hjärtsvikt är en hjärtsjukdom som uppkommer när ditt hjärta inte kan pumpa tillräckligt med

blod till resten av kroppen. De vanligaste symtomen på hjärtsvikt är andfåddhet, utmattning, trötthet

och svullna anklar.

Hur verkar Ivabradin Medical Valley?

Ivabradin Medical Valley verkar huvudsakligen genom att sänka pulsen med några slag per minut.

Detta minskar hjärtats syrebehov, speciellt i situationer där det är troligt att ett kärlkrampsanfall

uppstår. På detta sätt bidrar Ivabradin Medical Valley till att kontrollera och minska antalet

kärlkrampsanfall.

Dessutom, eftersom förhöjd puls påverkar hjärtats funktion och livsprognosen negativt hos patienter

med kronisk hjärtsvikt, hjälper den specifika pulssänkande effekten av ivabradin att förbättra hjärtats

funktion och livsprognosen hos dessa patienter.

Ivabradin som finns i Ivabradin Medical Valley kan också vara godkänd för att behandla andra

sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Ivabradin Medical Valley

Ta inte Ivabradin Medical Valley

om du är allergisk mot ivabradin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt

om din vilopuls före behandling är för låg (under 70 slag per minut)

om du lider av kardiogen chock (ett hjärttillstånd som behandlas på sjukhus)

om du har hjärtrytmstörningar

om du har en hjärtattack

om du har mycket lågt blodtryck

om du har instabil angina (ett allvarligt tillstånd där bröstsmärta är mycket vanligt förekommande

och uppkommer med eller utan ansträngning)

om du har hjärtsvikt som nyligen har blivit värre

om din hjärtrytm uteslutande upprätthålls av en pacemaker

om du har allvarliga leverproblem

om du använder läkemedel för att behandla svampinfektioner (såsom ketokonazol, itrakonazol),

makrolidantibiotika (såsom josamycin, klaritromycin, telitromycin eller erytromycin som ges

oralt) eller läkemedel mot hiv-infektioner (som t ex nelfinavir, ritonavir) eller nefazodon

(läkemedel för behandling av depression) eller diltiazem, verapamil (används mot högt blodtryck

eller angina pectoris)

om du är en kvinna i fertil ålder och inte använder en säker preventivmetod

om du är gravid eller försöker bli gravid

om du ammar.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Ivabradin Medical Valley:

om du har hjärtrytmssjukdom (såsom oregelbunden hjärtrytm, hjärtklappning, ökad bröstsmärta)

eller ihållande förmaksflimmer (en typ av oregelbundna hjärtslag) eller ett avvikande

elektrokardiogram (EKG) som kallas ”långt QT-syndrom”

om du har symtom som trötthet, yrsel eller andfåddhet (detta kan betyda att hjärtat saktar ner för

mycket)

om du lider av symtom på förmaksflimmer (ovanligt hög vilopuls (över 110 slag per minut) eller

oregelbunden vilopuls utan någon tydlig orsak, vilket gör det svårt att mäta)

om du nyligen har haft en stroke (slaganfall)

om du lider av lågt blodtryck av lätt eller medelsvår grad

om ditt blodtryck inte är fullständigt kontrollerat, särskilt efter ändringar av din

blodtryckssänkande behandling

om du lider av svår hjärtsvikt eller hjärtsvikt med avvikande EKG som kallas ”grenblock”

om du har kronisk ögonnäthinnesjukdom

om du har medelsvåra leverproblem

om du har allvarliga problem med njurarna.

Om något av det ovanstående gäller dig, rådfråga omedelbart din läkare före eller när du tar Ivabradin

Medical Valley.

Barn

Ivabradin Medical Valley ska inte ges till barn och ungdomar yngre än 18 år.

Andra läkemedel och Ivabradin Medical Valley

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Det är viktigt att informera din läkare om du använder något av följande läkemedel, då dosjustering av

Ivabradin Medical Valley eller uppföljning kan vara nödvändigt:

flukonazol (ett läkemedel mot svamp)

rifampicin (ett antibiotikum)

barbiturater (mot sömnsvårigheter eller epilepsi)

fenytoin (mot epilepsi)

johannesört (

Hypericum perforatum

) ((traditionellt) växtbaserat läkemedel mot depression)

QT-förlängande läkemedel för behandling av antingen hjärtrytmrubbningar eller andra tillstånd:

kinidin, disopyramid, ibutilid, sotalol, amiodaron (mot hjärtarytmier)

bepridil (mot angina pectoris)

vissa läkemedel mot ångest, schizofreni eller andra psykoser (såsom pimozid, ziprasidon,

sertindol)

malariamedel (såsom meflokin och halofantrin)

intravenöst erytromycin (ett antibiotikum)

pentamidin (antiparasitmedel)

cisaprid (mot sura uppstötningar)

vissa typer av diuretika som kan orsaka minskning av kaliumvärdet i blodet, såsom furosemid,

hydroklortiazid, indapamid (används för att behandla ödem, högt blodtryck).

Ivabradin Medical Valley med mat och dryck

Undvik grapefruktjuice under behandlingen med Ivabradin Medical Valley.

Graviditet och amning

Ta inte Ivabradin Medical Valley om du är gravid eller planerar för graviditet (se ”Ta inte Ivabradin

Medical Valley”).

Rådfråga din läkare om du är gravid och har tagit Ivabradin Medical Valley.

Ta inte Ivabradin Medical Valley om du kan bli gravid såvida du inte använder en säker

preventivmetod (se ”Ta inte Ivabradin Medical Valley”).

Ta inte Ivabradin Medical Valley om du ammar (se ”Ta inte Ivabradin Medical Valley”). Rådfråga

läkare om du ammar eller planerar att börja amma eftersom amning ska avbrytas om du tar Ivabradin

Medical Valley.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Ivabradin Medical Valley kan orsaka kortvariga ljusfenomen (en tillfälligt ökad ljusintensitet i

synfältet, se ”Eventuella biverkningar”). Om du får detta, var försiktig med bilkörning och användning

av maskiner när det kan bli plötsliga ändringar i ljusintensitet, särskilt vid bilkörning under natten.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Ivabradin Medical Valley innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Ivabradin Medical Valley

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Ivabradin Medical Valley bör tas i samband med måltider.

Ivabradin Medical Valley 5 mg kan delas i två lika stora doser.

Om du behandlas för stabil angina pectoris

Startdosen ska inte överstiga en tablett Ivabradin Medical Valley 5 mg två gånger dagligen. Om du

fortfarande har anginasymtom och har tolererat dosen på 5 mg två gånger dagligen väl kan dosen ökas.

Underhållsdosen ska inte överstiga 7,5 mg två gånger dagligen. Läkaren förskriver rätt dos för dig.

Den vanliga dosen är en tablett på morgonen och en tablett på kvällen. I vissa fall (t.ex. om du är

äldre) kan din läkare förskriva halva dosen, d.v.s. en halv tablett Ivabradin Medical Valley 5 mg

(motsvarande 2,5 mg ivabradin) på morgonen och en halv 5 mg tablett på kvällen.

Om du behandlas för kronisk hjärtsvikt

Vanlig rekommenderad startdos är en tablett Ivabradin Medical Valley 5 mg två gånger dagligen, som

vid behov kan ökas till en tablett Ivabradin Medical Valley 7,5 mg två gånger dagligen. Din läkare

kommer att bedöma vilken dos som är rätt för dig. Den vanliga dosen är en tablett på morgonen och en

tablett på kvällen. I vissa fall (t.ex. om du är äldre) kan din läkare förskriva halva dosen, d.v.s. en halv

tablett Ivabradin Medical Valley 5 mg (motsvarande 2,5 mg ivabradin) på morgonen och en halv 5 mg

tablett på kvällen.

Om du har tagit för stor mängd av Ivabradin Medical Valley

En hög dos Ivabradin Medical Valley kan medföra att du känner dig andfådd eller trött för att ditt

hjärta bromsar ner för mycket.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Ivabradin Medical Valley

Om du har glömt att ta Ivabradin Medical Valley, ta nästa dos på vanlig tid. Ta inte dubbel dos för att

kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Ivabradin Medical Valley

Eftersom behandling av angina (kärlkramp) eller kronisk hjärtsvikt vanligtvis är livslång bör du

rådfråga läkaren innan du avbryter behandlingen med detta läkemedel.

Om du tror att effekten av Ivabradin Medical Valley är för stark eller för svag, tala med läkare eller

apotekspersonal.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Frekvensen för eventuella biverkningar nedan definieras enligt följande system:

mycket vanliga:

kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer

vanliga:

kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer

mindre vanliga:

kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer

sällsynta:

kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer

mycket sällsynta:

kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer

ingen känd frekvens:

kan inte beräknas från tillgängliga data

De vanligaste biverkningarna med detta läkemedel är dosberoende och relaterade till dess

verkningsmekanism:

Mycket vanliga:

Ljusfenomen i synfältet (korta stunder med ökad ljusintensitet, oftast orsakade av plötsliga ändringar i

ljusförhållanden). De kan även beskrivas som en ljusring, färgade blixtar, upplösning av bild eller

multipla bilder. De uppträder vanligen inom de första två månaderna av behandlingen, varefter de kan

uppträda och försvinna vid upprepade tillfällen under eller efter behandlingen.

Vanliga:

Påverkan på hjärtats arbete (symptomen är långsam puls). De uppträder framför allt inom de första 2

till 3 månaderna efter behandlingens början.

Andra biverkningar har också rapporterats:

Vanliga:

Oregelbunden, snabb sammandragning av hjärtat, onormal uppfattning av hjärtslagen, okontrollerat

blodtryck, huvudvärk, yrsel och dimsyn (oklar syn).

Mindre vanliga:

Hjärtklappning och extra hjärtslag, illamående, förstoppning, diarré, buksmärta, svindel,

andningssvårigheter (dyspné), muskelspasmer, ändrade laboratorievärden: höga nivåer av urinsyra i

blodet, ökning av antalet eosinofiler (en sorts vit blodkropp) och höjda halter kreatinin i blodet (en

nedbrytningsprodukt från musklerna), hudutslag, angioödem (såsom svullnad i ansiktet, tungan eller

halsen, svårigheter att andas eller svälja), lågt blodtryck, svimning, trötthetskänsla, svaghetskänsla,

onormalt EKG hjärt mönster, dubbelseende, försämrad syn.

Sällsynta:

Nässelutslag, klåda, hudrodnad, sjukdomskänsla.

Mycket sällsynta:

Oregelbundna hjärtslag.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen

om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Ivabradin Medical Valley ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter ”EXP”. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är ivabradin (som hydroklorid).

En filmdragerad tablett innehåller ivabradinhydroklorid motsvarande 5 mg ivabradin.

En filmdragerad tablett innehåller ivabradinhydroklorid motsvarande 7,5 mg ivabradin.

Övriga innehållsämnen i tablettkärnan är: laktosmonohydrat, magnesiumstearat (E 470 B),

majsstärkelse, maltodextrin, vattenfri kolloidal kiseldioxid (E 551), och i filmdrageringen:

laktosmonohydrat, hypromellos (E 464), titandioxid (E 171), makrogol (E 1521), gul järnoxid (E 172),

röd järnoxid (E 172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Filmdragerad tablett.

Ivabradin Medical Valley 5 mg filmdragerade tabletter

Ivabradin Medical Valley 5 mg är en ljust orange, kapselformad (8,4 x 3,4 mm), bikonvex,

filmdragerad tablett med en skåra på ena sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Ivabradin Medical Valley 7,5 mg filmdragerade tabletter

Ivabradin Medical Valley 7,5 mg är en ljust orange, rund (7,1 mm x 3,8 mm), bikonvex, filmdragerad

tablett.

Tabletterna finns i blisterförpackningar med 14, 28, 56, 84, 98, 100 och 112 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

Tillverkare

Laboratorios Liconsa, S.A.

Avda. Miralcampo 7

Poligono Industrial Miralcampo.

19200 Azuqueca de Henares – Guadalajara

Spanien

eller

Inbiotech Ltd

7 Sheinovo Str

Sofia 1504,

Bulgarien

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Nederländerna: Ivabradine Xiromed 5/7.5 mg filmomhulde tabletten

Rumänien: Ivabradină Liconsa 5/7,5 mg comprimate filmate

Sverige: Ivabradin Medical Valley

Danmark: Ivabradin Medical Valley 5/7.5 mg filmovertrukne tabletter

Storbritannien: Ivabradine Liconsa 5/7.5 mg film-coated tablets

Grekland: Ivabradine Liconsa 5/7.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Tjeckien: Ivabradin Liconsa

Slovakien: Ivabradín Liconsa 5/7.5 mg filmom obalené tablety

Denna bipacksedel ändrades senast: 2021-07-30

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Ivabradin Medical Valley 5 mg filmdragerade tabletter

Ivabradin Medical Valley 7,5 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller ivabradinhydroklorid motsvarande 5 mg ivabradin.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat (51,61 mg)

En filmdragerad tablett innehåller ivabradinhydroklorid motsvarande 7,5 mg ivabradin.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat (77,42 mg)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Ivabradin Medical Valley 5 mg är en ljust orange, kapselformad (8,4 x 3,4 mm), bikonvex,

filmdragerad tablett med en skåra på ena sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Ivabradin Medical Valley 7,5 mg är en ljust orange, rund (7,1 mm x 3,8 mm), bikonvex, filmdragerad

tablett.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris

Ivabradin är indicerat för symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris hos vuxna med

koronarkärlssjukdom och normal sinusrytm och en hjärtfrekvens ≥ 70 slag per minut. Ivabradin är

indicerat:

för vuxna med intolerans eller kontraindikation mot betablockerare

eller i kombination med betablockerare för patienter som ej uppnår adekvat kontroll med en

optimal dos betablockerare.

Behandling av kronisk hjärtsvikt

Ivabradin är indicerat vid kronisk hjärtsvikt NYHA klass II-IV med systolisk dysfunktion hos patienter

med sinusrytm och vars hjärtfrekvens är ≥ 75 slag per minut, i kombination med standardterapi,

inklusive behandling med betablockerare eller när behandling med betablockerare är kontraindicerad

eller inte tolereras (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

För de olika doseringarna finns filmdragerade tabletter med 5 mg och 7,5 mg ivabradin tillgängliga.

Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris

Det rekommenderas att beslut om att påbörja eller titrera behandling sker med tillgång till upprepade

mätningar av hjärtfrekvens, EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmonitorering.

Startdosen av ivabradin ska inte överstiga 5 mg 2 gånger dagligen för patienter under 75 år.

Om patienten efter tre till fyra veckors behandling fortfarande har symtom, startdosen tolereras väl och

hjärtfrekvensen i vila fortfarande är över 60 slag per minut kan dosen ökas till nästa högre dos hos

patienter som får 2,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen. Underhållsdosen ska inte

överstiga 7,5 mg 2 gånger dagligen.

Om det inte skett någon förbättring av anginasymtomen inom 3 månader efter behandlingsstart ska

ivabradinbehandlingen avbrytas.

Avbrytande av behandlingen ska också övervägas om endast begränsat symtomatisk svar uppnås och

om ingen kliniskt relevant minskning av vilopulsen skett inom tre månader.

Om vilopulsen under behandlingen sjunker till under 50 slag per minut eller om patienten får

bradykardirelaterade symtom som yrsel, trötthet eller hypotension, måste dosen titreras ned, eventuellt

ända ner till den lägsta dosen 2,5 mg 2 gånger dagligen (en halv 5 mg tablett 2 gånger dagligen). Efter

dosreduktion ska hjärtfrekvensen övervakas (se avsnitt 4.4). Behandlingen måste avbrytas om

hjärtfrekvensen fortfarande är under 50 slag per minut eller om bradykardisymtom kvarstår trots att

dosen minskats.

Behandling av kronisk hjärtsvikt

Behandlingen får endast initieras hos patienter med stabil hjärtsvikt. Det rekommenderas att den

behandlande läkaren har erfarenhet av behandling av kronisk hjärtsvikt.

Den vanliga rekommenderade startdosen av ivabradin är 5 mg 2 gånger dagligen. Efter 2 veckors

behandling kan dosen ökas till 7,5 mg 2 gånger dagligen om vilopulsen konstant är över 60 slag per

minut eller minskas till 2,5 mg 2 gånger dagligen (en halv 5 mg tablett 2 gånger dagligen) om

vilopulsen konstant är under 50 slag per minut eller vid bradykardirelaterade symtom såsom yrsel,

trötthet eller hypotension. Om pulsen är mellan 50 och 60 slag per minut, bör dosen 5 mg 2 gånger

dagligen bibehållas.

Om hjärtfrekvensen sjunker till en kontant nivå under 50 slag per minut i vila under pågående

behandling, eller om patienten får bradykardirelaterade symtom, måste dosen reduceras till nästa lägre

dos hos patienter som fått 7,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen. Om pulsen ökar och

kvarstår över 60 slag per minut i vila, kan dosen upptitreras till nästa övre dos hos patienter som fått

2,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen.

Behandlingen måste avbrytas om hjärtfrekvensen konstant är lägre än 50 slag per minut eller om

bradykardisymtom kvarstår (se avsnitt 4.4).

Särskilda populationer

Äldre

Hos patienter över 75 år, bör en lägre startdos övervägas (2,5 mg 2 gånger dagligen, dvs. en halv 5 mg

tablett 2 gånger dagligen) innan eventuell upptitrering.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion och kreatinin-clearance över

15 ml/min (se avsnitt 5.2).

Det saknas data från patienter med kreatinin-clearance under 15 ml/min, och ivabradin bör därför

användas med försiktighet i denna population.

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas vid

användning av ivabradin hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Ivabradin är kontraindicerat

hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, eftersom det inte har studerats i denna population

och en stor ökning i systemisk exponering förväntas (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ivabradin vid behandling av kronisk hjärtsvikt för barn i åldern under 18 år har

inte fastställts.

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan ges.

Administreringssätt

Tabletter ska tas peroralt två gånger dagligen, morgon och kväll, i samband med måltid (se avsnitt

5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

Vilopuls under 70 slag per minut före behandling

Kardiogen chock

Akut hjärtinfarkt

Allvarlig hypotension (< 90/50 mmHg)

Allvarligt nedsatt leverfunktion

Sick sinus syndrome

SA-block

Instabil eller akut hjärtsvikt

Pacemakerberoende (hjärtfrekvens upprätthålls uteslutande av pacemakern)

Instabil angina

AV-block grad III

Kombination med starka Cytokrom P450 3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol,

itrakonazol), makrolida antibiotika (klaritromycin, erytromycin

per os,

josamycin, telitromycin),

hiv-proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon (se avsnitt 4.5 och 5.2)

Kombination med verapamil eller diltiazem som är måttliga CYP3A4-hämmare med

hjärtfrekevenssänkande egenskaper (se avsnitt 4.5).

Graviditet, amning och kvinnor i fertil ålder som inte använder en säker preventivmetod (se avsnitt

4.6)

4.4

Varningar och försiktighet

Speciella varningar

Avsaknad av gynnsam effekt på kliniskt utfall hos patienter med symtomatisk kronisk stabil angina

pectoris

Ivabradin är enbart indicerat för symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris eftersom

ivabradin inte har någon gynnsam effekt på kardiovaskulärt utfall (t.ex. hjärtinfarkt eller

kardiovaskulär död) (se avsnitt 5.1).

Mätning av hjärtfrekvens

Eftersom hjärtfrekvensen kan variera avsevärt över tiden bör upprepade mätningar av hjärtfrekvens,

EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmonitorering övervägas för att bestämma hjärtfrekvensen i vila

innan ivabradinbehandlingen påbörjas och då titrering övervägs hos patienter som står på

ivabradinbehandling. Detta gäller även patienter med låg hjärtfrekvens, särskilt om hjärtfrekvensen

sjunker till under 50 slag per minut, eller efter dosreduktion (se avsnitt 4.2).

Hjärtarytmier

Ivabradin är inte effektivt vid behandling av eller för att förebygga hjärtarytmier, och förlorar troligtvis

sin effekt när takyarytmi uppstår (t.ex. ventrikulär eller supraventrikulär takykardi). Ivabradin

rekommenderas därför inte hos patienter med förmaksflimmer eller andra hjärtarytmier som påverkar

sinusknutans funktion.

Hos patienter som behandlas med ivabradin ökar risken för utveckling av förmaksflimmer (se avsnitt

4.8). Förmaksflimmer är vanligare hos patienter som samtidigt behandlas med amiodaron eller potenta

klass I antiarytmika. Det rekommenderas att regelbundet kontrollera patienter som behandlas med

ivabradin med avseende på förekomsten av förmaksflimmer (fördröjd eller paroxismal), vilket också

bör inkludera EKG-övervakning om detta är kliniskt indikerat (till exempel vid förvärrad angina,

hjärtklappning, oregelbunden puls).

Patienterna ska informeras om tecken och symtom på förmaksflimmer och rådas att kontakta läkare

om dessa skulle uppstå.

Om patienten utvecklar förmaksflimmer under behandlingen ska nytta-riskbalansen av fortsatt

ivabradinbehandling övervägas noga.

Patienter med kronisk hjärtsvikt med defekt intraventrikulär överledningstid (vänstersidigt grenblock,

högersidigt grenblock) och ventrikulär dyssynkroni bör monitoreras noga.

Användning hos patienter med AV-block grad II

Ivabradin rekommenderas inte hos patienter med AV-block grad II.

Användning hos patienter med låg hjärtfrekvens

Ivabradinbehandling ska inte startas hos patienter med hjärtfrekvens under 70 slag per minut före

behandling (se avsnitt 4.3).

Om vilopulsen, under behandling, vid upprepade mätningar sjunker till under 50 slag per minut eller

om patienten får bradykardirelaterade symptom som yrsel, trötthet eller hypotension måste dosen

reduceras eller behandlingen avbrytas om hjärtfrekvens under 50 slag per minut eller

bradykardisymtom kvarstår (se avsnitt 4.2).

Kombination med kalciumkanalblockerare

Samtidig användning av ivabradin och hjärtfrekvensreducerande kalciumblockerare såsom verapamil

eller diltiazem är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5). Det har inte framkommit några

säkerhetsproblem vid kombination av ivabradin och nitrater eller dihydropyridin kalciumblockerare

såsom amlodipin. Man har inte konstaterat någon ytterligare effekt av ivabradin i kombination med

dihydropyridin kalciumblockerare (se avsnitt 5.1).

Kronisk hjärtsvikt

Hjärtsvikt måste vara stabil innan behandling med ivabradin övervägs. Ivabradin bör användas med

försiktighet hos hjärtsviktpatienter med NYHA funktionsklass IV på grund av begränsade data för

denna population.

Slaganfall

Användning av ivabradin rekommenderas inte direkt efter nyligen uppkommet slaganfall då data

saknas för dessa situationer.

Synförmåga

Ivabradin påverkar retinalfunktion. Det finns inga bevis på någon toxisk effekt av långtidsbehandling

med ivabradin på retinan (se avsnitt 5.1). Man bör överväga att avbryta behandlingen om någon

oförutsedd försämring av synen inträffar. Försiktighet ska iakttas hos patienter med retinitis

pigmentosa.

Försiktighetsregler

Patienter med hypotension

Det föreligger endast begränsade data från patienter med mild till måttlig hypotension och ivabradin

bör därför användas med försiktighet hos dessa patienter. Ivabradin är kontraindicerat hos patienter

med allvarlig hypotension (blodtryck < 90/50 mmHg) (se avsnitt 4.3).

Förmaksflimmer - hjärtarytmier

Det finns inga bevis för risk för (kraftig) bradykardi vid återgång till sinusrytm då farmakologisk

konvertering av förmaksflimmer inleds hos patienter som behandlas med ivabradin. I brist på

tillräckliga data bör emellertid icke akuta elektrokonverteringar övervägas först 24 timmar efter sista

dosen av ivabradin.

Användning hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller som behandlas med QT-förlängande

läkemedel

Användning av ivabradin bör undvikas hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller som

behandlas med QT-förlängande läkemedel (se avsnitt 4.5). Om kombination är nödvändig krävs

noggrann hjärtövervakning.

Sänkt hjärtfrekvens, som orsakas av ivrabradin, kan förvärra QT-förlängning, vilket kan ge upphov till

allvarliga arytmier framförallt

torsade de pointes

Hypertensiva patienter som behöver modifiering av blodtrycksbehandling.

I SHIFT studien upplevde fler patienter episoder av förhöjt blodtryck under behandling med ivabradin

(7,1 %) jämfört med patienter som behandlades med placebo (6,1 %). Dessa episoder förekom oftast

strax efter modifiering av blodtrycksbehandlingen, var övergående, och påverkade inte

behandlingseffekten av ivabradin. När modifieringar av behandling görs hos patienter med kronisk

hjärtsvikt som behandlas med ivabradin bör blodtrycket kontrolleras med ett lämpligt intervall (se

avsnitt 4.8).

Hjälpämnen

Då tabletterna innehåller laktos, bör patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig användning ej rekommenderad

QT-förlängande läkemedel

Kardiovaskulära läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. kinidin, disopyramid, bepridil,

sotalol, ibutilid, amiodaron).

Icke kardiovaskulära läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. pimozid, ziprasidon,

sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenöst erytromycin).

Användning av kardiovaskulära och icke- kardiovaskulära QT- förlängande läkemedel samtidigt

med ivabradin bör undvikas då QT- förlängningen kan förvärras av sänkt hjärtfrekvens. Om

kombinationsbehandling är nödvändig krävs noggrann hjärtövervakning (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning med försiktighet

Kaliumsänkande diuretika (tiaziddiuretika och loopdiuretika): hypokalemi kan öka risken för

arytmi. Eftersom ivabradin kan orsaka bradykardi, är kombinationen av hypokalemi och bradykardi

en predisponerande faktor för uppkomsten av allvarliga arytmier, särskilt hos patienter med långt

QT-syndrom, medfött eller substansinducerat.

Farmakokinetiska interaktioner

Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin metaboliseras enbart av CYP3A4 och är en mycket svag hämmare av detta cytokrom.

Ivabradin uppvisade ingen påverkan på metabolismen och plasmakoncentrationer av andra CYP3A4-

substrat (milda, måttliga och kraftiga hämmare). CYP3A4- hämmare och inducerare kan interagera

med ivabradin och påverka dess metabolism och farmakokinetik i kliniskt signifikant grad.

Läkemedelsinteraktionsstudier har visat att CYP3A4- hämmare ökar plasmakoncentrationer av

ivabradin, medan inducerare reducerar dem. Ökade plasmakoncentrationer av ivabradin kan vara

förbundet med risk för uttalad bradykardi (se avsnitt 4.4).

Kontraindikationer för samtidig användning

Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol,

itrakonazol), makrolida antibiotika (klaritromycin, erytromycin

per os,

josamycin, telitromycin), hiv-

proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). De potenta

CYP3A4-hämmarna ketokonazol (200 mg en gång dagligen) och josamycin (1 g 2 gånger dagligen)

ökade ivabradins exponering i plasma i genomsnitt 7 till 8 gånger.

Måttliga CYP3A4-hämmare: Specifika interaktionsstudier med friska frivilliga och patienter har visat

att ivabradin i kombination med de hjärtfrekvenssänkande medlen diltiazem eller verapamil

resulterade i en ökning av ivabradinexponeringen (2 till 3 gånger ökning av AUC) och en ytterligare

sänkning av hjärtfrekvensen med 5 slag per minut. Samtidig användning av ivabradin och dessa

läkemedel är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning ej rekommenderad

Grapefruktjuice: ivabradinexponeringen fördubblades efter samtidigt intag av grapefruktjuice. Intag av

grapefruktjuice ska därför undvikas.

Samtidig användning med försiktighet

Måttliga CYP3A4-hämmare: samtidig användning av ivabradin och andra måttliga CYP3A4-

hämmare (t.ex flukonazol) kan övervägas med startdosen 2,5 mg två gånger dagligen och om

hjärtfrekvensen vid vila är högre än 70 slag/minut. Hjärtfrekvensen ska monitoreras.

CYP3A4- inducerare: CYP3A4- inducerare (t.ex. rifampicin, barbiturater, fenytoin,

Hypericum

perforatum

[Johannesört]) kan reducera ivibradinexponering och –aktivitet. Samtidig användning

av CYP3A4- inducerande läkemedel kan kräva justering av ivabradindosen. Kombination av

ivabradin 10 mg 2 gånger dagligen och Johannesört har visats halvera ivabradins AUC. Intag av

Johannesört bör begränsas vid ivabradinbehandling.

Annan samtidig användning

Specifika läkemedelsinteraktionsstudier har inte visat några kliniskt signifikanta effekter av följande

läkemedel på ivabradins farmakokinetik och farmokodynamik: protonpumpshämmare (omeprazol,

lansoprazol), sildenafil, HMG CoA- reduktashämmare (simvastatin), dihydropyridin

kalciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin och warfarin. Inte heller hade ivabradin någon

klinisk signifikant effekt på farmakokinetiken hos simvastatin, amlodipin, lacidipin, på

farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos digoxin, warfarin eller på farmakodynamiken hos

acetylsalicylsyra.

I pivotala kliniska fas III- studier var användningen av följande läkemedel; ACE- hämmare,

angiotensin II- antagonister, betablockerare, diuretika, anti-aldosteron, kort- och långtidsverkande

nitrater, HMG CoA- reduktashämmare, fibrater, protonpumpshämmare, orala antidiabetika,

acetylsalicylsyra och andra trombocytaggregationshämmande läkemedel, rutinmässigt kombinerade

med ivabradin utan några tecken på säkerhetsproblem.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder skall använda en säker preventivmetod under behandlingen (se avsnitt 4.3).

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av ivabradin i gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Dessa studier har visat embryotoxiska och

teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ivabradin är därför kontraindicerat

under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Djurstudier indikerar att ivabradin utsöndras i modersmjölk. Ivabradin är därför kontraindicerat under

amning (se avsnitt 4.3).

Kvinnor som behöver behandling med ivabradin skall sluta amma och välja ett annat sätt att mata sitt

barn.

Fertilitet

Studier på råtta har inte visat någon effekt på hanar och honor (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

En särskild studie som gjorts med friska frivilliga för att utvärdera eventuell påverkan av ivabradin på

körförmågan har inte visat någon förändring i förmågan att framföra fordon. Efter marknadsföring, har

dock fall av nedsatt körförmåga på grund av synstörningar rapporterats. Ivabradin kan dock orsaka

kortvariga ljusfenomen, bestående huvudsakligen av fosfener (se avsnitt 4.8). Möjlig förekomst av

sådana ljusfenomen bör tas i beaktande vid bilkörning eller användning av maskiner, i situationer där

plötsliga ändringar i ljusintensitet kan inträffa, särskilt vid bilkörning under natten.

Ivabradin har ingen effekt på förmågan att använda maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Ivabradin har undersökts i kliniska studier med närmare 45 000 deltagare.

De vanligaste biverkningarna med ivabradin, ljusfenomen (fosfener) och bradykardi, är dosberoende

och relaterade till läkemedlets farmakologiska effekt.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats från kliniska studier och presenteras inom följande

frekvensområden: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000,

<1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte

beräknas från tillgängliga data).

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

Eosinofili

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga

Hyperurikemi

Huvudvärk, vanligen under den första

månaden av behandlingen

Vanliga

Yrsel, eventuellt relaterat till bradykardi

Centrala och perifera

nervsystemet

Mindre vanliga*

Synkope, eventuellt relaterat till bradykardi

Mycket vanliga

Ljusfenomen (fosfener)

Vanliga

Dimsyn

Dubbelseende

Ögon

Mindre vanliga*

Försämrad syn

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Svindel

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Bradykardi

AV block av grad I (förlängt PQ-intervall på

EKG)

Ventrikulär extrasystole

Vanliga

Förmaksflimmer

Mindre vanliga

Palpitationer, supraventrikulär extrasystole

AV-block grad II, AV-block grad III

Hjärtat

Mycket sällsynta

Sjuka sinus-syndrom

Vanliga

Okontrollerat högt blodtryck

Blodkärl

Mindre vanliga*

Hypotoni, eventuellt relaterat till bradykardi

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Mindre vanliga

Dyspné

Illamående

Förstoppning

Diarré

Magtarmkanalen

Mindre vanliga

Buksmärta*

Angioödem

Mindre vanliga*

Utslag

Erytema

Klåda

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta*

Urtikaria

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Mindre vanliga

Muskelspasmer

Asteni, eventuellt relaterat till bradykardi

Mindre vanliga*

Trötthet, eventuellt relaterat till bradykardi

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Sällsynta*

Sjukdomskänsla, eventuellt relaterat till

bradykardi

Förhöjda halter av kreatinin i blodet

Undersökningar

Mindre vanliga

EKG förlängt QT-intervall

* Frekvensen för biverkningar beräknad från spontanrapporter detekterade i kliniska prövningar

Beskrivning av särskilda biverkningar

Ljusfenomen (fosfener) rapporterades hos 14,5 % av patienterna, beskrivet som övergående ökad

ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet. De utlöses vanligtvis av plötsliga ändringar i

ljusintensitet. Fosfener kan även beskrivas som en ljusring, upplösning av bild (stroboskopiska eller

kaleidoskopiska effekter), färgade klara ljus eller multipla bilder (retinal persistens). Fosfener

uppkommer vanligtvis under de första två behandlingsmånaderna och kan därefter återkomma flera

gånger. De rapporterades generellt som milda eller måttliga. Alla fosfener upphörde under eller efter

behandlingen, hos en majoritet (77,5 %) under behandlingen. Färre än 1 % av patienterna ändrade sina

dagliga rutiner eller slutade behandlingen på grund av fosfener.

Bradykardi rapporterades hos 3,3 % av patienterna, speciellt de första 2 till 3 månaderna efter

behandlingens början. 0,5 % av patienterna fick allvarlig bradykardi med ≤ 40 slag per minut.

I SIGNIFY-studien observerades förmaksflimmer hos 5,3 % av patienterna som tog ivabradin jämfört

med 3,8 % i placebogruppen. I en poolad analys av alla fas II/III dubbelblinda kontrollerade kliniska

studier med en varaktighet på minst 3 månader, med mera än 40 000 inkluderade patienter, var

förekomsten av förmaksflimmer 4,86 % hos patienter som behandlades med ivabradin jämfört med

4,08 % i kontrollgrupperna, vilket motsvarar ett hazard ratio på 1,26, 95 % CI [1,15;1,39].

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Överdosering kan leda till allvarlig och långvarig bradykardi (se avsnitt 4.8).

Behandling

Allvarlig bradykardi bör behandlas symptomatiskt på specialistavdelning. Vid bradykardi med dålig

hemodynamisk tolerans, kan symptomatisk behandling inkluderande betastimulerande läkemedel

såsom intravenöst isoprenalin övervägas. Temporär pacemakerbehandling av hjärtat kan utföras vid

behov.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Hjärta och kretslopp, övriga medel vid hjärtsjukdomar, ATC-kod:

C01EB17.

Verkningsmekanism

Ivabradin är ett rent hjärtfrekvenssänkande läkemedel, som verkar selektivt och specifikt hämmande

på hjärtats pacemakerkanal, If, som kontrollerar spontan diastolisk depolarisering i sinusknutan och

reglerar hjärtfrekvensen. Hjärteffekterna är specifika för sinusknutan, utan effekt på intraatriell,

atrioventrikulär eller intraventrikulär överledningstid, ej heller på hjärtkontraktilitet eller ventrikulär

repolarisering.

Ivabradin kan också interagera med jonkanaler i retina, Ih, som är väldigt lik hjärtats If. De deltar i den

temporala upplösningen i det visuella systemet, genom att begränsa retinala responsen på stark

ljusstimulans. Under utlösande förhållande, (t.ex snabba ändringar i ljusstyrkan), förorsakar ivabradins

partiella hämning av Ih de ljusfenomen som då och då upplevs av patienterna. Ljusfenomen (fosfener)

beskrivs som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet. (se avsnitt 4.8)

Farmakodynamisk effekt

Ivabradins viktigaste farmakodynamiska egenskap hos människa är en specifik dosberoende sänkning

av hjärtfrekvensen. Analyser av hjärtfrekvensreduktion med doser upp till 20 mg 2 gånger dagligen

tyder på en tendens mot en platåeffekt, vilket är förenligt med en nedsatt risk för svår bradykardi under

40 slag/minut (se avsnitt 4.8).

Med de vanligaste förekommande doserna är hjärtfrekvenssänkningen ca 10 slag/minut i vila och

under arbete. Detta medför en reduktion av hjärtats belastning och syreförbrukning. Ivabradin påverkar

inte överledning i hjärtat, kontraktilitet (ingen negativ inotrop effekt) eller ventrikulär repolarisering:

i kliniska elektrofysiologiska studier hade ivabradin ingen effekt på atrioventrikulär eller

intraventrikulär överledningstid eller korrigerade QT- intervaller

hos patienter med vänsterkammardysfunktion (LVEF mellan 30 och 45 %), hade ivabradin ingen

negativ effekt på LVEF.

Klinisk effekt och säkerhet

Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi studerades i fem dubbelblinda randomiserade studier

(tre med placebo, och två mot atenolol respektive amlodipin). Dessa studier inkluderade

4111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, av vilka 2617 fick ivabradin.

Ivabradin 5 mg 2 gånger dagligen har visat sig vara effektivt på resultat från arbetsprov efter 3 till 4

veckors behandling. Effekten bekräftades med 7,5 mg två gånger dagligen. Tilläggseffekten jämfört

med 5 mg 2 gånger dagligen fastställdes i en kontrollerad studie med atenolol: den totala

arbetsprovsdurationen vid dalvärdet på serumkoncentrationen ökade med ca 1 minut efter en månads

behandling med 5 mg 2 gånger dagligen, och blev ytterligare förbättrad med nästan 25 sekunder efter

en ny 3 månaders period med forcerad titrering till 7,5 mg 2 gånger dagligen. Studien bekräftade

ivabradins positiva effekt på angina pectoris och ischemi hos patienter 65 år och äldre. Effekten av 5

och 7,5 mg 2 gånger dagligen var konsistent mellan studierna för arbetsprovsresultat (total

arbetsprovsduration, tid till begränsning på grund av angina, tid till inträdande av angina och tid till 1

mm ST- sänkning) och var förknippat med en minskning av antalet anginaattacker med ca 70 %. En

dosregim med ivabradin 2 gånger dagligen gav jämn effekt över 24 timmar.

I en randomiserad placebokontrollerad studie med 889 patienter med ivabradin givet som tillägg till

atenolol 50 mg en gång dagligen visades en ökad effekt på alla arbets-EKG-parametrar vid lägsta

effektnivån (12 timmar efter oralt intag).

I en randomiserad placebokontrollerad studie som omfattade 725 patienter påvisades inte någon

ytterligare effekt av ivabradin utöver amlodipin 10 mg en gång dagligen vid dalvärdet av läkemedlets

aktivitet (12 timmar efter oralt intag) medan en ytterligare effekt påvisades vid toppvärdet (3-4 timmar

efter oralt intag).

I en randomiserad placebokontrollerad studie som omfattade 1 277 patienter visade ivabradin givet

som tillägg till amlodipin 5 mg en gång dagligen eller nifedipin GITS 30 mg en gång dagligen en

statistisk signifikant ytterligare effekt på behandlingssvaret (definierat som en minskning på minst 3

anginaattacker per vecka och/eller en ökning av tid till 1 mm ST-sänkning på minst 60 sekunder vid

arbets-EKG som utförts på gångmatta) vid dalvärdet av läkemedlets aktivitet (12 timmar efter oralt

intag av ivabradin) under en behandlingsperiod på 6 veckor (oddskvot = 1,3, 95 % CI [1,0;1,7]; p =

0,012). Det påvisades ingen ytterligare effekt av ivabradin på sekundära effektmått av arbets-EKG-

parametrar vid dalvärdet av läkemedlets aktivitet medan en ytterligare effekt påvisades vid toppvärdet

(3–4 timmar efter oralt intag av ivabradin).

Full effekt av ivabradin upprätthölls under hela behandlingsperioden (3 eller 4 månader) i

effektstudierna. Det fanns inga tecken på utveckling av farmakologisk tolerans (förlust av effekt) under

behandlingen eller för ”rebound”-fenomen efter snabbt avbrytande av behandlingen. Ivabradins effekt

på angina pectoris och ischemi var associerad med dosberoende sänkning av hjärtfrekvens och

signifikant reduktion i dubbelprodukten (puls x systoliskt blodtryck) vid vila och belastning. Effekterna

på blodtryck och perifer vaskulär resistans var små och inte kliniskt signifikanta.

En varaktig sänkning av hjärtfrekvensen visades hos patienter som behandlats med ivabradin under

minst ett år (n = 713). Ingen påverkan på glukos- eller lipidmetabolism observerades.

Ivabradin effekt på angina pectoris och ischemi upprätthölls hos diabetespatienter (n = 457), med en

säkerhetsprofil liknande den för hela populationen.

En stor utfallsstudie, BEAUTIFUL, utfördes på 10 917 patienter med koronarkärlssjukdom och

vänster kammarfunktionsnedsättning (LVEF<40%) i tillägg till optimal underliggande behandling där

86,9 % av patienterna fick betablockerare. Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär

död, sjukhusinläggning på grund av akut myokardinfarkt eller sjukhusinläggning på grund av

nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt. Studien visade ingen skillnad i frekvens av det sammansatta

primära effektmåttet mellan ivabradingruppen och placebogruppen (relativ risk ivabradin:placebo

1,00, p=0,945).

I en post-hoc undergrupp av patienter med symptomatisk angina vid randomiseringen (n=1507), sågs

inga säkerhetsignaler vad gäller kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för akut myokardinfakt eller

hjärtssvikt (ivabradin 12,0 % jämfört med placebo 15,5 %, p=0,05).

En stor utfallsstudie, SIGNIFY, utfördes på 19 102 patienter med koronarkärlssjukdom och utan

klinisk hjärtsvikt (LVEF > 40 %), i tillägg till optimal underliggande behandling. I studien användes

ett behandlingsschema med högre dosering än den godkända (startdos 7,5 mg 2 gånger dagligen (5 mg

2 gånger dagligen vid en ålder > 75 år) och titrering upp till 10 mg 2 gånger dagligen). Det primära

effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär död eller icke-fatal hjärtinfarkt. Studien visade ingen

skillnad i frekvens av det sammansatta primära effektmåttet mellan ivabradingruppen och

placebogruppen (relativ risk ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi rapporterades av 17,9 %

av patienterna i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). 7,1 % av patienterna fick verapamil,

diltiazem eller starka CYP 3A4-hämmare under studien.

En liten statistiskt signifikant ökning av det sammansatta primära effektmåttet observerades i den

fördefinierade undergruppen med anginapatienter i CCS-klass II eller högre vid utgångsläget (n =

12 049) (årlig förekomst 3,4 % kontra 2,9 %, relativ risk ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), men inte i

undergruppen som omfattade hela anginapopulationen i CCS-klass > I (n = 14 286) (relativ risk

ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).

Användning av en högre dosering än den godkända förklarade inte fullständigt dessa fynd.

SHIFT-studien var en stor multicenter, internationell, randomiserad dubbelblind placebokontrollerad

utfallsstudie utförd på 6 505 vuxna patienter med stabil kronisk hjärtsvikt (under >_ 4 veckor), NYHA

klass II-IV, med en reducerad vänster kammar ejektionsfraktion (LVEF ≤ 35 %) och en vilopuls ≥ 70

slag per minut.

Patienterna fick standardbehandling med betablockerare (89 %), ACE-hämmare och/eller angiotensin

II-antagonister (91 %), diuretika (83 %), och anti-aldosteron (60 %). I ivabradingruppen behandlades

67 % av patienterna med 7,5 mg 2 gånger dagligen. Median uppföljningstid var 22,9 månader.

Ivabradinbehandlingen var förenad med en genomsnittlig sänkning av hjärtfrekvensen med 15 slag per

minut från ett utgångsvärde på 80 slag per minut. Skillnaden i hjärtfrekvens mellan ivabradin och

placebo var 10,8 slag per minut vid dag 28, 9,1 slag per minut vid 12 månader och 8,3 slag per minut

vid 24 månader.

Studien visade en kliniskt och statistiskt signifikant relativ riskreduktion på 18 % för det primära

sammansatta effektmåttet av kardiovaskulär mortalitet och sjukhusvård för förvärrad hjärtsvikt (hazard

ratio: 0,82, 95 % CI [0,75;0,90] - p <0,0001) inom 3 månader efter påbörjad behandling. Den absoluta

riskreduktionen var 4,2 %. Resultaten för den primära effektvariabeln drivs i huvudsak av

ändpunkterna hjärtsvikt, sjukhusvård vid förvärrad hjärtsvikt (absoluta risken minskade med 4,7 %)

och dödsfall av hjärtsvikt (absoluta risken minskade med 1,1 %).

Behandlingseffekt på det primära sammansatta effektmåttet, dess komponenter och sekundära

effektmått

Ivabradin

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Hazard ratio

[95% CI]

p-värde

Primärt sammansatt effektmått

793(24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75;0,90]

<0,0001

Komponenter:

- Kardiovaskulär död

449(13,85)

491 (15,04)

0,91 [0,80;1,03]

0,128

- Sjukhusvård vid förvärrad

hjärtsvikt

514(15,86)

672 (20,59)

0,74 [0,66;0,83]

<0,0001

Annat sekundärt effektmått:

- Dödsfall av andra orsaker

503(15,52)

552 (16,91)

0,90 [0,80;1,02]

0,092

- Dödsfall p.g.a. hjärtsvikt

113(3,49)

151 (4,63)

0,74 [0,58;0,94]

0,014

- Sjukhusvård av andra orsaker

1231(37,98)

1356 (41,54)

0,89 [0,82;0,96]

0,003

- Sjukhusvård p.g.a.

kardiovaskulära orsaker

977(30,15)

1122 (34,38)

0,85 [0,78; 0,92]

0,0002

Minskningen av den primära effektvariabeln observerades genomgående oavsett kön, NYHA klass,

ischemisk eller icke-ischemisk hjärtsviktsetiologi, och diabetes eller hypertension i anamnesen.

I undergruppen av patienter med hjärtfrekvens ≥ 75 slag per minut (n = 4150), observerades en större

reduktion av det primära sammansatta effektmåttet på 24 % (hazard ratio: 0,76, 95 % CI [0,68;0,85] –

p <0,0001) och av andra sekundära effektmått, inklusive alla dödsfall (hazard ratio: 0,83, 95 % CI

[0,72;0,96] – p = 0,0109) och kardiovaskulär död (hazard ratio: 0,83, 95 % CI [0,71;0,97] – p =

0,0166). I denna undergrupp av patienter, är säkerhetsprofilen för ivabradin i linje med den för den

totala populationen.

En signifikant effekt observerades på det primära sammansatta effektmåttet i den totala gruppen

patienter som fick behandling med betablockerare (hazard ratio: 0.85, 95%CI [0.76;0.94]). I

undergruppen patienter med hjärtfrekvens ≥ 75 slag per minut och med den rekommenderade

måldosen av betablockerare, observerades ingen statistiskt signifikant fördel på det primära

sammansatta effektmåttet (hazard ratio: 0.97, 95%CI [0.74;1.28]) och på andra sekundära effektmått,

inklusive sjukhusvård för förvärrad hjärtsvikt (hazard ratio: 0.79, 95% CI [0.56;1.10]) eller dödsfall av

hjärtsvikt (hazard ratio: 0.69, 95% CI [0.31;1.53]).

Det fanns en signifikant förbättring i NYHA-klass på senast registrerade värdet, 887 (28 %) av

patienterna på ivabradin förbättrades kontra 776 (24 %) av patienterna på placebo (p = 0,001).

I en randomiserad placebokontrollerad studie med 97 patienter som behandlades med ivabradin i 3 år

för kronisk stabil angina pectoris, visade data från specifika oftalmologiska undersökningar som hade

som syfte att dokumentera funktionen av tappar och stavar samt uppåtstigande synbanor (d.v.s.

elektroretinogram, statiska och kinetiska synfält, färgseende, synskärpa), ingen retinal toxicitet.

Pediatrisk population

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes hos 116 pediatriska patienter

(17 i åldern [6–12] månader, 36 i åldern [1–3] år och 63 i åldern [3–18] år) med kronisk hjärtsvikt och

dilaterande kardiomyopati som redan stod på optimal underliggande behandling. 74 av patienterna fick

ivabradin (ratio 2:1). Den initiala dosen var 0,02 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [6–12]

månader, 0,05 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [1–3] år och för patienter med en kroppsvikt

<40kg i åldersgruppen [3–18] år, samt 2,5 mg två gånger dagligen för patienter med en kroppsvikt >40

kg i åldersgruppen [3–18] år. Dosen justerades beroende på behandlingssvaret med maximala doser på

0,2 mg/kg 2 gånger dagligen, 0,3 mg/kg två gånger dagligen respektive 15 mg två gånger dagligen. I

denna studie administrerades ivabradin som oral lösning eller tablett två gånger dagligen. Frånvaron av

någon farmakokinetisk skillnad mellan dessa två formuleringar bekräftades i en öppen randomiserad

överkorsningsstudie med två perioder hos 24 vuxna friska frivilliga personer.

En sänkning på 20 % i hjärtfrekvensen, utan bradykardi, uppnåddes hos 69,9 % av patienterna i

ivabradingruppen jämfört med 12,2 % i placebogruppen under titreringsperioden på 2 till 8 veckor

(oddskvoten: E = 17,24, 95 % CI [5,91; 50,30]).

Genomsnittliga ivabradindoser som gav en sänkning på 20 % i hjärtfrekvensen var 0,13 ± 0,04 mg/kg

två gånger dagligen i åldersgruppen [1–3] år, 0,10 ± 0,04 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen

[3–18] år med kroppsvikt < 40 kg och 4,1 ± 2,2 mg två gånger dagligen i åldersgruppen [3–18] år med

kroppsvikt > 40 kg.

Det genomsnittliga LVEF-värdet ökade från 31,8 % till 45,3 % vid 12 månader i ivabradingruppen

jämfört med 35,4 % till 42,3 % i placebogruppen. Det fanns en förbättring i NYHA-klass hos 37,7 %

av patienterna i ivabradingruppen jämfört med 25,0 % i placebogruppen. Dessa förbättringar var inte

statistiskt signifikanta.

1-års säkerhetsprofilen liknade den som beskrivits för vuxna med kronisk hjärtsvikt.

Långtidseffekter av ivabradin på tillväxt, pubertet och generell utveckling samt långtidseffekten av

behandling med ivabradin i barndomen i syfte att reducera kardiovaskulär morbiditet och mortalitet

har inte studerats.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

ivabradin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av kärlkramp.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

ivabradin hos barn i åldern 0 upp till 6 månader för behandling av kronisk hjärtsvikt.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Under fysiologiska betingelser frigörs ivabradin hastigt från tabletterna och har en hög

vattenlöslighet (>10 mg/ml). Ivabradin är S-enantiomeren och ingen

in vivo

interkonversion har

påvisats. Det N-desmetylerade derivatet av ivabradin har identifierats som huvudsaklig aktiv

metabolit hos människa.

Absorption och biotillgänglighet

Ivabradin absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering med maximal plasmanivå

efter ca 1 timme under fastande förhållanden. Absolut biotillgänglighet från filmdragerade tabletter är

ca 40 %, på grund av första-passage-effekten i tarm och lever.

Föda fördröjer absorptionen med ca 1 timme, och ökar plasmaexponeringen med 20 till 30 %. Intag av

tabletterna under måltid rekommenderas för att minska intraindividuell variation i exponering (se

avsnitt 4.2).

Distribution

Ivabradin är ca 70 % plasmaproteinbundet, och distributionsvolymen vid steady state är nästan 100 l.

Maximal plasmakoncentration är 22 ng/ml (CV = 29 %) efter kronisk administrering med

rekommenderad dosering på 5 mg 2 gånger dagligen. Genomsnittliga plasmakoncentrationen är 10

ng/ml (CV = 38 %) vid steady state.

Metabolism

Ivabradin metaboliseras i stor grad i levern och tarmen genom oxidering via cytokrom P450 3A4

(CYP3A4) enbart. Den huvudsakliga aktiva metaboliten är N- desmetylerade derivatet (S 18982), vars

exponering är ca 40 % av modersubstansens. Metabolismen av den här aktiva metaboliten medieras

också av CYP3A4. Ivabradin har låg affinitet till CYP3A4, visar ingen kliniskt relevant CYP3A4-

induktion eller -hämning och påverkar därför troligen inte CYP3A4- substratmetabolismen eller

plasmakoncentrationerna. Däremot kan potenta hämmare och inducerare påverka

plasmakoncentrationen av ivabradin kraftigt (se avsnitt 4.5).

Eliminering

Ivabradin elimineras med en huvudsaklig halveringstid på 2 timmar (70-75 % av AUC) i plasma och

en effektiv halveringstid på 11 timmar. Totala clearance är ca 400 ml/min, och renala clearance är ca

70 ml/min. Utsöndringen av metaboliter sker i liknande utsträckning via faeces och urin. Ungefär 4 %

av en oral dos utsöndras oförändrat i urinen.

Linjäritet/icke-linjäritet

Ivabradins kinetik är linjär i ett oralt dosområde på 0,5-24 mg.

Speciella populationer

- Äldre: det har inte observerats några farmakokinetiska skillnader (AUC och C

max)

mellan äldre (> 65

år) eller gamla patienter (> 75 år) jämfört med befolkningen generellt (se avsnitt 4.2).

- Nedsatt njurfunktion: effekten av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-60 ml/min) på

ivabradins farmakokinetik är minimal, och står i relation till att njurclearance i liten grad (ca 20 %)

bidrar till eliminationen av både ivabradin och ivabradins huvudmetabolit S 18982 (se avsnitt 4.2).

- Nedsatt leverfunktion: hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-skalan upp till 7)

var AUC av obundet ivabradin och den huvudsakliga aktiva metaboliten ca 20 % högre än hos

individer med normal leverfunktion. Det finns inte tillräckliga data för att kunna dra några slutsatser

om patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data tillgängliga för patienter med

allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3).

- Pediatrisk population: den farmakokinetiska profilen för ivabradin hos patienter med kronisk

hjärtsvikt i åldern 6 månader till < 18 år liknar farmakokinetiken som beskrivits för vuxna när

titreringsschema baserat på ålder och vikt tillämpas.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt (PK/PD) förhållande

Analyser av förhållandet PK/PD har visat att hjärtfrekvensreduktionen är i stort sett linjär med

ökande plasmakoncentrationer av ivabradin och S 18982 för doser upp till 15-20 mg 2 gånger

dagligen. Vid högre doser är frekvensfallet inte längre proportionellt mot ivabradins

plasmakoncentration och tenderar att nå en platå. Hög exponering av ivabradin som kan förekomma

när ivabradin ges i kombination med starka CYP3A4 hämmare, kan ge ett kraftigt pulsfall, men

risken är lägre med måttliga CYP3A4- hämmare (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5). PK/PD-förhållandet

för ivabradin hos pediatriska patienter med kronisk hjärtsvikt i åldern 6 månader till < 18 år liknar

PK/PD-förhållandet som beskrivits för vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet

visade inte några särskilda risker för människa. Studier av reproduktionstoxicitet visade ingen effekt

av ivabradin på fertilitet hos han- och honråttor. När dräktiga djur under organogenesen exponerades

med doser nära de terapeutiska, sågs en förhöjd förekomst av foster med hjärtskador hos råttor, och ett

fåtal foster med ektrodaktyli hos kaniner.

Hos hundar som gavs ivabradin (doser om 2, 7 eller 24 mg/kg/dag) under ett år, kunde reversibla

förändringar i retinafunktion observeras, men detta var inte förbundet med skador i ögonstrukturer.

Dessa data är i överensstämmelse med ivabradins farmakologiska effekter relaterade till interaktion

med den hyperpolariserings-aktiverade jonkanalen (

I

h) i retina, vilken har uttalad likhet med hjärtats

pacemakerkanal (

I

Andra långtidsstudier med upprepad dosering och karcinogenicitetsstudier visade inga kliniskt

relevanta förändringar.

Miljöriskbedömning

Miljöriskbedömningen för ivabradin har utförts enligt europeiska riktlinjer för miljöriskbedömning.

Resultaten från dessa bedömningar ger stöd för avsaknaden av miljörisk med ivabradin och att

ivabradin inte utgör ett hot mot miljön.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kärna

Magnesiumstearat (E 470 B)

Majsstärkelse

Maltodextrin

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E 551)

Laktosmonohydrat

Filmdragering

Laktosmonohydrat

Titandioxid (E 171)

Hypromellos

Makrogol (E 1521)

Gul järnoxid (E 172)

Röd järnoxid (E 172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister, Polyamid-Aluminium-PVC/Aluminium.

Förpackningsstorlekar

Förpackningar innehållande 14, 28, 56, 84, 98, 100 och 112 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5 mg: 53687

7,5 mg: 53688

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-10-05

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-07-30

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen