Imatinib Fresenius Kabi 100 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

19-05-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

19-05-2021

Aktiva substanser:
imatinibmesilat
Tillgänglig från:
Fresenius Kabi Deutschland GmbH,
ATC-kod:
L01EA01
INN (International namn):
imatinibmesilat
Dos:
100 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
imatinibmesilat 119,5 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 10 tabletter; Blister, 20 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 90 tabletter; Blister, 120 tabletter; Blister, 180 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53506
Tillstånd datum:
2016-04-14

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmdragerade tabletter

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerade tabletter

imatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Imatinib Fresenius Kabi är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Fresenius Kabi

Hur du tar Imatinib Fresenius Kabi

Eventuella biverkningar

Hur Imatinib Fresenius Kabi ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Imatinib Fresenius Kabi är och vad det används för

Imatinib Fresenius Kabi är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib.

Läkemedlet verkar genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan.

Dessa omfattar vissa

typer av cancer.

Imatinib Fresenius Kabi är en behandling för vuxna och barn för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML).

Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna.

Dessa vita blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk

leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida

celler) börjar tillväxa utom kontroll.

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL).

Leukemi

är en cancer i de vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att

bekämpa

infektion. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa

onormala, omogna vita blodkroppar (så kallade lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib hämmar tillväxten av dessa celler.

Imatinib Fresenius Kabi är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD).

Dessa utgör en grupp

av blodsjukdomar vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib

hämmar

tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL).

Dessa är

blodsjukdomar i vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom

kontroll.

Imatinib hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa

sjukdomar.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP är en cancer i vävnaden under

huden i vilken vissa celler börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib hämmar tillväxten av

dessa celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa

sjukdomar.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur detta läkemedel verkar eller varför detta läkemedel

skrivits ut till dig.

Imatinib som finns i Imatinib Fresenius Kabi kan också vara godkänd för att behandla andra

sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Fresenius Kabi

Imatinib Fresenius Kabi kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att

behandla olika typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna

informationen i denna bipacksedel.

Ta inte Imatinib Fresenius Kabi :

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om detta gäller dig,

ta inte Imatinib Fresenius Kabi utan meddela din läkare.

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Imatinib Fresenius Kabi:

om du har eller har haft en lever-, njur- eller hjärtsjukdom.

om du tar läkemedlet levotyroxin pga. att din sköldkörtel har tagits bort.

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib

Fresenius Kabi kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt.

Patienter kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion

innan behandlingen påbörjas.

om du får blåmärken, blödningar, feber, blir mycket trött och förvirrad när du tar Imatinib

Fresenius Kabi, kontakta din läkare. Detta kan vara tecken på en skada på blodkärlen som

kallas trombotisk mikroangiopati (TMA).

Om något av detta stämmer in på dig,

tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Fresenius

Kabi.

Du kan bli mer känslig för solen medan du tar Imatinib Fresenius Kabi. Det är viktigt att täcka utsatta

delar av huden och använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF). Dessa

försiktighetsåtgärder gäller även barn.

Vid behandling med Imatinib Fresenius Kabi meddela din läkare omedelbart

om du snabbt

ökar i vikt. Imatinib Fresenius Kabi kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Fresenius Kabi kommer din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet

fungerar. Du kommer att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Fresenius Kabi är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från

barn med KML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket

begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Fresenius Kabi kan växa långsammare än normalt.

Läkaren kommer regelbundet att kontrollera din tillväxt.

Andra läkemedel och Imatinib Fresenius Kabi

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana (t.ex. paracetamol) och även växtbaserade läkemedel (t.ex.

johannesört). Vissa läkemedel kan ha inverkan på effekten av Imatinib Fresenius Kabi när de tas

tillsammans. De kan öka eller minska effekten hos Imatinib Fresenius Kabi och antingen leda till mer

biverkningar eller till att göra Imatinib Fresenius Kabi mindre effektivt. Imatinib Fresenius Kabi kan

göra samma sak mot vissa andra läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du använder detta läkemedel.

Imatinib Fresenius Kabi rekommenderas inte under graviditet såvida det inte är nödvändigt

då det kan skada ditt barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib

Fresenius Kabi under graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda effektiv

preventivmetod under behandlingen

och under 15 dagar efter avslutad behandling

Amma inte under behandling med Imatinib Fresenius Kabi

och under 15 dagar efter

behandlingen avslutats eftersom det kan vara skadligt för ditt barn

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Fresenius Kabi

rekommenderas att rådgöra med sin läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då

inte bil och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Imatinib Fresenius Kabi

Din läkare har ordinerat Imatinib Fresenius Kabi för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib

Fresenius Kabi kan hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt

du gör det så länge din läkare eller apotekspersonalen säger att du ska göra det. Rådfråga läkare

eller apotekspersonal om du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Fresenius Kabi om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan

ta läkemedlet enligt

din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre,

kontakta omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Fresenius Kabi skall man ta?

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många tabletter Imatinib Fresenius Kabi du skall ta.

Om du behandlas för KML:

Beroende på ditt tillstånd är den vanliga startdosen antingen 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som tas som en 400 mg tablett

en

gång om dagen, eller som fyra 100 mg tabletter

en

gång om dagen.

600 mg

som tas som en 400 mg tablett och två tabletter på 100 mg

en

gång om dagen

eller

som sex 100 mg tabletter

en

gång om dagen.

För KML kan din läkare förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på

behandlingen. Om din dagliga dos är 800 mg (två 400 mg tabletter eller åtta 100 mg tabletter) ska du

ta en 400 mg tablett eller fyra 100 mg tabletter på morgonen och en 400 mg tablett eller fyra 100 mg

tabletter på kvällen.

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

är startdosen 600 mg som tas som en 400 mg tablett och två 100 mg tabletter

en

gång dagligen

eller sex 100 mg tabletter

en

gång dagligen.

Om du behandlas för MDS/MPD:

är startdosen 400 mg som tas som en 400 mg tablett

en

gång dagligen eller fyra 100 mg

tabletter

en

gång dagligen.

Om du behandlas för HES/CEL:

är startdosen 100 mg som tas som en tablett på 100 mg

en

gång dagligen. Din läkare kan

bestämma sig för att öka dosen till 400 mg som tas som en 400 mg tablett

en

gång dagligen

eller fyra 100 mg tabletter

en

gång dagligen., beroende på hur du svarar på behandlingen.

Om du behandlas för DFSP:

är dosen 800 mg per dygn (två 400 mg tabletter eller åtta 100 mg tabletter

en

gång dagligen)

som tas som en 400 mg tablett eller fyra 100 mg tabletter på morgonen och en 400 mg tablett

eller fyra 100 mg tabletter på kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många tabletter Imatinib Fresenius Kabi som ska ges till ditt barn.

Mängden Imatinib Fresenius Kabi som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd.

Den totala dosen till barn skall inte överstiga 800 mg vid KML och 600 mg vid Ph-positiv ALL.

Behandlingen kan antingen ges till ditt barn som en engångsdos eller alternativt kan den dagliga

dosen ges vid två olika tillfällen (hälften på morgonen och hälften på kvällen).

När och hur skall man ta Imatinib Fresenius Kabi?

Ta Imatinib Fresenius Kabi i samband med en måltid.

Det hjälper till att skydda mot

magproblem när du tar Imatinib Fresenius Kabi.

Svälj tabletterna hela med ett stort glas vatten.

Om du inte kan svälja tabletterna, kan du slamma upp dem i endera ett glas icke kolsyrat vatten

eller äppeljuice:

Ta cirka 50 ml för varje 100 mg tablett och cirka 200 ml för varje 400 mg tablett

Rör om med en sked tills tabletterna har lösts upp sig fullständigt.

När tabletten har lösts upp drick omedelbart upp hela innehållet i glaset. Rester av de

upplösta tabletterna kan lämnas kvar i glaset.

Hur länge skall man ta Imatinib Fresenius Kabi?

Fortsätt att ta Imatinib Fresenius Kabi varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Fresenius Kabi

Kontakta din läkare

omedelbart

om du av misstag tagit för många tabletter. Du kan behöva medicinsk

vård. Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Imatinib Fresenius Kabi

-

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad

dos om det snart är dags att ta nästa dos.

-

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

-

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. De är vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får några av

följande:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

eller vanliga

(kan förekomma hos upp

till 1 av 10 personer):

Snabb viktökning. Imatinib Fresenius Kabi kan göra så att din kropp binder vatten (svår

vätskeretention).

Tecken på infektion, t.ex. feber, kraftiga frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen.

Imatinib Fresenius Kabi kan leda till minskning av antalet vita blodkroppar så att du

lättare kan få infektioner.

Plötsliga blödningar eller sår (när du inte har skadat dig).

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

eller sällsynta

(kan förekomma hos

upp till 1 av 1 000 personer):

Bröstsmärta, oregelbunden hjärtrytm (tecken på hjärtproblem).

Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken

på leverproblem).

Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber,

upphöjda röda eller lila hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda

blåsor (tecken på hudproblem).

Svår buksmärta, blod i uppkastning, avföring eller urin, svartfärgad avföring (tecken

på magtarmsjukdom).

Kraftig urinminskning, törst (tecken på njurproblem).

Illamående, med diarré och kräkningar, buksmärta eller feber (tecken på tarmproblem).

Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata,

plötslig medvetslöshet (tecken på problem i nervsystemet så som blödning eller

svullnad i skalle/hjärna).

Blekhet, trötthet och andfåddhet med mörk urin (tecken på låg nivå av röda blodkroppar).

Ögonsmärtor eller försämrad syn, blödning i ögonen.

Smärta i höfterna eller svårighet att gå.

Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas cellulit).

Nedsatt hörsel.

Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar

i mängden kalium i ditt blod).

Tendens att få blåmärken.

Magsmärta, med illamående.

Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken

på muskelproblem).

Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning, yrsel

eller

svimning på grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller

livmoder).

Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär

associerat med onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och

kalciumnivåer, samt låga fosfornivåer i blodet).

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Kombination av svåra utbredda hudutslag, illamående, feber, höga nivåer av vissa vita

blodkroppar eller gul hud eller ögon (tecken på gulsot) med andfåddhet, bröstsmärta/obehag,

kraftigt minskad urinproduktion och känsla av törst etc. (tecken på behandlingsrelaterad

allergisk reaktion).

Kronisk njursvikt

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en

leverinfektion).

Blodproppar i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati).

Meddela omedelbart din läkare

om du får något av ovanstående.

Andra biverkningar kan omfatta:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

Huvudvärk eller trötthet.

Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

Hudutslag.

Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett under behandling med imatinib eller

efter du har slutat ta imatinib.

Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

Viktuppgång.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

Yrsel eller svaghet.

Sömnproblem (insomnia).

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation), vätskande ögon

eller

dimsyn.

Näsblödning.

Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

Klåda.

Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

Domningar i händer och fötter.

Sår i munnen.

Ledsmärta med svullnad.

Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

Minskad eller ökad känslighet i huden.

Heta blodvallningar, frossa eller nattsvettning.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en

stickande känsla eller brännande smärta.

Smärtsamma förändringar i huden med eller utan blåsor.

Långsam tillväxt hos barn och ungdomar.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Imatinib Fresenius Kabi ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i månaden.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Användes inte om någon förpackning är skadad eller visar tecken på att ha öppnats eller

hanterats på annat otillbörligt sätt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur

man kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är imatinibmesilat.

- Varje 100 mg tablett innehåller imatinibmesylat motsvarande 100 mg imatinib.

- Varje 400 mg tablett innehåller imatinibmesilat motsvarande 400 mg imatinib.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa (E460), lågsubstituerad

hydroxypropylcellulosa (E463), povidon (E1201), krospovidon (Typ A) (E1202), vattenfritt

kolloidalt kisel (E551), magnesiumstearat (E572)

Tabletthöljet innehåller hypromellos (E464), makrogol 400, talk (E553b), röd järnoxid (E172),

gul järnoxid (E172)

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmdragerad tablett är en mörkgul till brunaktigt orange, rund

filmdragerad tablett på 10,1 mm (±5%) diameter med brytskåra på ena sidan och märkningen ”100” på

andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerad tablett är en mörkgul till brunaktigt orange, oval

filmdragerad tablett som är 21,6 mm lång och 10,6 mm bred (±5%) med brytskåra på ena sidan och

märkningen ”400” på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Förpackningarna innehåller 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmdragerade tabletter. Eventuellt kommer

inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1,

61 352 Bad Homburg v.d.H.

Tyskland

Tillverkare

Remedica Ltd

Acharnon Street, Limassol Industrial Estate

3056 Limassol

Cyprus

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola PLA 3000,

Malta

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-05-18

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmdragerad tablett

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerad tablett

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmdragerad tablett

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg imatinib (som mesylat).

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerad tablett

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg imatinib (som mesylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmdragerad tablett

Mörkgul till brunaktigt orange, rund filmdragerad tablett på 10,1 mm (±5%) diameter med brytskåra

på ena sidan och ”100” på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerad tablett

Mörkgul till brunaktigt orange, oval filmdragerad tablett som är 21,6 mm lång och 10,6 mm bred

(±5%) med brytskåra på ena sidan och ”400” på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Imatinib Fresenius Kabi är indicerat för behandling av

vuxna och barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom- (bcr-abl)-positiv (Ph+)

kronisk

myeloisk leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en

förstahandsbehandling.

vuxna och barn med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-

behandling,

eller i accelererad fas eller blastkris.

vuxna och barn med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut

lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.

vuxna patienter med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.

vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD)

förenat med rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-genen.

vuxna patienter med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk

eosinofil

leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-rearrangemang.

Effekten av imatinib på utfallet av benmärgstransplantation har inte undersökts.

Imatinib är indicerat för

behandling av vuxna patienter med icke-resecerbara dermatofibrosarkoma protuberans

(DFSP) och vuxna patienter med återkommande och/eller metastaserande DFSP som är

olämpliga att operera.

Hos vuxna och barn baseras effekten av imatinib på det sammantagna hematologiska och

cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt

respons vid Ph+ ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL och på objektiv

tumörrespons hos vuxna patienter vid icke-resekerbara och/eller metastaserande DFSP. Erfarenheten

av imatinib hos patienter med MDS/MPD förenat med rearrangemang PDGFR-genen är mycket

begränsad (se avsnitt 5.1). Förutom vid nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas finns det inga

kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa sjukdomar.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling skall lämpligen inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med

hematologiska maligniteter och maligna sarkom.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmdragerad tablett

För andra doser än 400 mg och 800 mg (se doseringsrekommendationen nedan) finns en 100 mg

delbar tablett tillgänglig.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerad tablett

En 400 mg-tablett (delbar) finns tillgänglig för doser på 400 mg och högre (se

Doseringsrekommendationen nedan)

Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera

riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400 mg eller 600 mg skall ges en gång dagligen, medan

en daglig dos på 800 mg skall ges som 400 mg två gånger dagligen, morgon och kväll.

För patienter som inte kan svälja de filmdragerade tabletterna, kan tabletterna slammas upp i endera

ett glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice. Ett erforderligt antal tabletter placeras i lämplig volym

dryck (cirka 50 ml för en 100 mg-tablett och 200 ml för en 400 mg-tablett) och rörs om med en sked.

Suspensionen skall intas omedelbart efter ett fullständigt sönderfall av tabletterna.

Dosering vid KML hos vuxna

Den rekommenderade dosen imatinib är 400 mg dagligen för vuxna patienter med KML i kronisk fas.

KML i kronisk fas definieras när alla av följande kriterier uppfyllts: blaster < 15 % i blod och

benmärg, basofiler i perifert blod < 20 %, trombocyter > 100 x 10

Den rekommenderade dosen imatinib är 600 mg dagligen för vuxna patienter i accelererad fas.

Accelererad fas definieras när något av följande kriterier är uppfyllda: blaster ≥15 % men < 30 % i

blod eller benmärg, blaster plus promyelocyter ≥30 % i blod eller benmärg (förutsatt < 30 % blaster),

basofiler i perifert blod ≥20 %, trombocyter < 100 x 10

/l utan samband med behandlingen.

Den rekommenderade dosen imatinib är 600 mg dagligen för vuxna patienter i blastkris. Blastkris

definieras som blaster ≥30 % i blod eller benmärg eller extramedullär sjukdom annan än

hepatosplenomegali.

Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog. Effekten

av att man avslutar behandlingen efter att ha uppnått fullständigt cytogenetiskt svar har inte

undersökts.

Dosökning från 400 mg till 600 mg eller 800 mg till patienter med sjukdom i kronisk fas eller från 600

mg till maximalt 800 mg (givet som 400 mg två gånger dagligen) hos patienter i accelererad fas eller

blastkris kan övervägas i följande fall, såvida inte allvarlig biverkan, svår icke-leukemirelaterad

neutropeni eller trombocytopeni föreligger: Sjukdomsprogress (när som helst under förloppet),

uteblivet tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, uteblivet

cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling eller förlust av tidigare erhållet hematologiskt

och/eller cytogenetiskt svar. Patienterna skall följas noga efter dosupptrappning med tanke på en ökad

risk för biverkningar vid högre doser.

Dosering vid KML hos barn

Barndoseringen skall baseras på kroppsyta (mg/m

). Dosen 340 mg/m

dagligen rekommenderas till

barn med KML i kronisk fas respektive KML i avancerad fas (får ej överstiga totaldosen 800 mg).

Behandlingen kan ges som en daglig engångsdos eller alternativt kan den dagliga dosen ges vid två

tillfällen - en på morgonen och en på kvällen. Aktuell doseringsrekommendation är baserad på ett litet

antal pediatriska patienter (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Det finns ingen erfarenhet av behandling av barn under 2 års ålder.

Dosökningar från 340 mg/m

dagligen till 570 mg/m

dagligen (får ej överskrida totaldosen 800 mg)

kan övervägas hos barn i frånvaro av svåra biverkningar och svår non-leukemi-relaterad neutropeni

eller trombocytopeni vid följande omständigheter: sjukdomsprogression (när som helst);

misslyckande att erhålla ett tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling,

misslyckande att erhålla ett cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling; eller relaps efter

tidigare

uppnått hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienter bör monitoreras noggrant efter

dosökning

med tanke på risken för ökad incidens av biverkningar vid högre doser.

Dosering vid Ph+ ALL hos vuxna patienter

Den rekommenderade dosen imatinib är 600 mg dagligen för vuxna patienter med Ph+ ALL.

Hematologer som är experter på hantering av denna sjukdom skall övervaka behandlingen i alla

behandlingsfaser.

Behandlingsschema: Baserat på befintliga data har imatinib visat sig vara effektivt och säkert när

det ges i dosen 600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfas, konsoliderings- och

underhållsfas av kemoterapin (se avsnitt 5.1) hos vuxna patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL.

Längden på behandlingen med imatinib kan variera med valt behandlingsprogram men längre

exponering med imatinib har generellt gett bättre resultat.

För vuxna patienter med relapserande eller refraktär Ph+ALL är monoterapi med imatinib vid dosen

600 mg/dag säker, effektiv och kan ges tills sjukdomsprogression uppstår.

Dosering vid Ph+ ALL hos barn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan (mg/m

). En dos på 340 mg/m

dagligen

deras för barn med Ph+ ALL (ska ej överskrida en total dos på 600 mg).

Dosering vid MDS/MPD

Den rekommenderade dosen imatinib är 400 mg dagligen för vuxna patienter med MDS/MPD.

Behandlingstid: I den enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med Imatinib

Fresenius Kabi tills sjukdomen tilltog (se avsnitt 5.1). Vid tiden för analys var behandlingstiden i

median 47 månader

(24 dagar – 60 månader).

Dosering vid HES/CEL

Den rekommenderade dosen imatinib är 100 mg dagligen för vuxna patienter med HES/CEL.

Dosökning från 100 mg till 400 mg kan övervägas för dessa patienter i frånvaro av

läkemedelsbiverkningar om behandlingssvaret bedöms vara otillräckligt.

Behandling bör fortsätta så länge patienten har fortsatt nytta.

Dosering vid DFSP

Den rekommenderade dosen imatinib är 800 mg dagligen för vuxna patienter med DFSP.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiska biverkningar

Om svåra icke-hematologiska biverkningar uppträder under behandling med imatinib skall

behandlingen sättas ut till dess biverkningen har försvunnit. Efter detta kan behandlingen

återupptas,

där lämplig dosstorlek avgörs efter biverkningens svårighetsgrad.

Om höjning i bilirubin > 3 gånger det institutionella övre normala gränsvärdet (IULN) eller i

levertransaminaser > 5 gånger IULN inträffar, skall man sätta ut imatinib tills bilirubinnivåerna

återgått

till < 1,5 gånger IULN och transaminasnivåerna till < 2,5 gånger IULN. Behandling med

imatinib kan därefter fortsätta med en reducerad daglig dos. Hos vuxna skall dosen reduceras från

400 mg till 300 mg eller från 600 mg till 400 mg, eller från 800 mg till 600 mg. Hos barn skall

dosen reduceras från 340 mg/m

/dag till 260 mg/m

/dag.

Hematologiska biverkningar

Dosreduktion eller utsättande av behandling rekommenderas vid svår neutropeni och trombocytopeni

enligt anvisningar i nedanstående tabell.

Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni:

HES/CEL (startdos

100 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut imatinib till dess ANC

1,5 x

/l och trombocyter

75 x 10

Återuppta behandling med tidigare

imatinib -dos (d.v.s. innan

allvarlig biverkan).

KML i kronisk fas,

MDS/MPD

(startdos 400 mg)

HES/CEL (vid dosen

400 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut imatinib till dess ANC

1,5 x

/l och trombocyter

75 x 10

Återuppta behandling med tidigare

imatinib -dos (d.v.s. innan

allvarlig biverkan).

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta

imatinib i reducerad dos om 300 mg.

KML i kronisk fas hos

barn (vid dosen

340 mg/m

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut imatinib till dess ANC

1,5 x

/l och trombocyter

75 x 10

Återuppta behandling med tidigare

imatinib -dos (d.v.s. innan

allvarlig biverkan).

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta

imatinib i reducerad dos om 260

mg/m

KML i accelererad fas

och blastkris och Ph+

ALL (startdos 600

ANC < 0,5 x 10

och/eller trombocyter

< 10 x 10

Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

Om cytopenin inte är leukemirelaterad,

sänk imatinib -dosen till 400 mg.

Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 300 mg.

Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande inte har samband med

leukemin, avbryt imatinib -

behandlingen tills dess ANC

/l och trombocyter

20 x 10

/l, och

återuppta sedan behandlingen med 300

KML i accelererad fas

och blastkris hos barn

(startdos 340 mg/m

ANC< 0,5 x 10

och/eller trombocyter

< 10 x 10

Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

Om cytopenin inte är leukemirelaterad,

sänk Imatinib Fresenius Kabi -dosen

till 260 mg.

Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 200 mg.

Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande inte har samband med

leukemin, avbryt Imatinib Fresenius

Kabi -behandlingen tills dess ANC

x 10

/l och trombocyter

20 x 10

och återuppta sedan behandlingen med

200 mg.

DFSP

(vid 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

och/eller trombocyter

< 50 x 10

Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess

1,5 x 10

/l och trombocyter

x 10

Återuppta behandling med 600 mg

Imatinib Fresenius Kabi.

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta Imatinib

Fresenius Kabi i reducerad dos om 400

ANC-värde = absolut antal neutrofiler

uppstår efter minst 1 månads behandling

Särskilda grupper

Barn:

Det finns ingen erfarenhet från barn under 2 år med KML och under 1 års ålder med Ph+

ALL (se avsnitt 5.1).

Det finns mycket begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL.

Säkerhet och effekt för imatinib för barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL yngre än 18 år

har inte fastställts i kliniska studier. Tillgänglig publicerad information summeras i sektion 5.1 men

ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Leverinsufficiens:

Imatinib metaboliseras huvudsakligen i levern. Patienter med mild, måttlig eller

svår leverfunktionsrubbning skall få lägsta rekommenderade dos på 400 mg dagligen. Dosen kan

reduceras om den inte tolereras (se avsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificering av leverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning

Leverfunktionstest

Mild

Totalbilirubin: = 1,5 ULN

ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin

är > ULN)

Måttlig

Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN

ASAT: oavsett värde

Svår

Totalbilirubin: > 3–10 ULN

ASAT: oavsett värde

ULN = det institutionella övre normala gränsvärdet

ASAT = aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:

Patienter med lätt nedsatt njurfunktion eller som går på dialys skall ges lägsta

rekommenderade dos om 400 mg/dag som startdos. Emellertid rekommenderas försiktighet med

dessa patienter. Dosen kan minskas om den inte tolereras. Om dosen tolereras kan den ökas om

effekten uteblir (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Äldre personer:

Imatinibs farmakokinetik har inte specifikt studerats hos äldre personer. Inga

betydande åldersrelaterade skillnader i farmakokinetik har noterats på vuxna patienter i kliniska

studier, som inkluderade mer än 20 % patienter i åldern 65 år och äldre. Inga särskilda

rekommendationer är nödvändiga för äldre personer.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

När imatinib ges tillsammans med andra läkemedel kan det finnas en risk för interaktioner.

Försiktighet bör iakttas vid intag av imatinib med proteashämmare, antimykotikum, vissa makrolider

(se avsnitt 4.5),

CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster (t ex ciklosporin, pimozid,

takrolimus, sirolimus,

ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortesomib, docetaxel,

kinidin) eller

warfarin och andra kumarinderivat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av imatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason,

fenytoin,

karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller

Hypericum perforatum

, även känd som

johannesört) kan signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för

terapisvikt. Därför skall

samtidig användning av starka inducerare av CYP3A4 och imatinib

undvikas (se avsnitt 4.5).

Hypotyreos

Kliniska fall av hypotyreos har rapporterats hos patienter som har genomgått tyreoidektomi och som

får substitutionsterapi med levotyroxin under behandlingen med imatinib (se avsnitt 4.5). Thyroid-

stimulerande hormon (TSH)-nivåerna skall följas upp noggrant hos dessa patienter.

Levertoxicitet

Imatinib metaboliseras huvudsakligen via levern och endast 13 % av utsöndringen sker genom

njurarna. Hos patienter med leverfunktionsrubbning (mild, måttlig eller svår) skall perifer

blodstatus och

leverenzymer övervakas noggrant (se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.2). Det skall noteras att

GIST-patienter kan ha levermetastaser, som kan leda till nedsatt leverfunktion.

Fall med leverskada, inklusive leversvikt och levernekros, har observerats vid behandling med

imatinib. När imatinib kombineras med kemoterapibehandlingar i högdos har en ökning av allvarliga

leverreaktioner upptäckts. Leverfunktion skall monitoreras noggrant i de fall då imatinib kombineras

med kemoterapibehandlingar som enligt vad man känner till också har samband med

leverdysfunktion (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa

patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant

hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Imatinib Fresenius Kabi påbörjas.

Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling

påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom)

och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som

behöver behandling med Imatinib Fresenius Kabi ska följas noga avseende tecken och symtom på

aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se

avsnitt 4.8).

Vätskeretention

Svår vätskeretention (pleurautgjutning, ödem, lungödem, ascites, ytliga ödem) har rapporterats hos

ungefär 2,5 % av nydiagnostiserade KML-patienter som får behandling med imatinib. Patienterna

skall därför vägas regelbundet. Oväntat snabb viktuppgång skall utredas noggrant och adekvat

understödjande vård och terapeutiska åtgärder vidtas vid behov. Det var en ökad incidens av dessa

händelser i kliniska studier på äldre personer och hos de som tidigare haft hjärtsjukdom. Därför skall

man iaktta försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion.

Patienter med hjärtsjukdomar

Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorer för hjärtsvikt eller njursvikt i anamnesen skall monitoreras

noggrant och alla patienter med tecken eller symtom, som överensstämmer med hjärtsvikt eller

njursvikt skall utvärderas och behandlas.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med ockult infiltration av HES-celler i

hjärtmuskeln, har enstaka fall av kardiogen chock/vänster kammardysfunktion förknippats med

degranulering av HES-celler i samband med inledande av imatinibbehandling. Tillståndet

rapporterades vara reversibelt vid administration av systemiska steroider, åtgärder för cirkulatorisk

support och temporärt uppehåll med imatinib. Eftersom hjärtbiverkningar rapporterats som

ovanliga

med imatinib, skall en noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet för

imatinibbehandling övervägas hos HES/CEL-populationen före behandlingens början.

Myelodysplastisk/myeloproliferativa sjukdomar förenat med rearrangemang av PDGFR-genen skulle

kunna förknippas med höga eosinofil-nivåer. Utvärdering av en kardiologspecialist, utförande av

ekokardiogram och bestämmande av troponin i serum skall därför övervägas hos patienter med

HES/CEL och hos patienter med MDS/MPD i samband med höga eosinofil-nivåer innan imatinib ges.

Om någotdera är onormalt, skall uppföljning av en kardiologspecialist och profylaktisk användning av

systemiska steroider (1-2 mg/kg) i en eller två veckor tillsammans med imatinib övervägas vid

behandlingens början.

Gastrointestinala blödningar

I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades både

gastrointestinala och intratumorala blödningar (se avsnitt 4.8). Baserat på tillgängliga data har inga

faktorer (t.ex. tumörstorlek, tumörplacering, koagulationsrubbningar) identifierats, som identifierar

patienter för en högre risk för någondera typen av blödningar. Eftersom ökad kärlteckning och risk för

blödning är en del av naturalförloppet vid GIST, skall standardmetoder och procedurer tillämpas för

monitorering och handhavande av blödningar hos alla patienter.

Dessutom har antrala kärlektasier (GAVE), en ovanlig orsak till gastrointestinal blödning,

rapporterats efter marknadsintroduktion hos patienter med KML, ALL och andra sjukdomar (se

avsnitt 4.8). Vid behov kan övervägas att avbryta behandlingen med imatinib.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuell förekomst av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av

dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av

imatinib (se avsnitt 4.8).

Fototoxicitet

Exponering för direkt solljus ska undvikas eller minimeras på grund av risken för fototoxicitet i

samband med imatinibbehandling. Patienterna ska instrueras att använda skyddande kläder och

solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF).

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL tyrosinkinashämmare (TKI) har associerats med trombotisk mikroangiopati (TMA),

inkluderande individuella fallrapporter för imatinib (se avsnitt 4.8). Vid förekomst av laboratorie-

eller kliniska fynd associerade med TMA hos en patient som får imatinib ska behandlingen avbrytas

och grundlig utvärdering för TMA ska genomföras, inkluderande bestämning av ADAMTS13-

aktivitet och anti-ADAMTS13-antikroppar. Om anti-ADAMTS13-antikropp är förhöjd i samband

med att ADAMTS13-aktiviteten är låg ska behandling med imatinib inte återupptas.

Laboratorieundersökningar

Fullständig blodstatus skall kontrolleras regelbundet under behandling med imatinib. Imatinib har

förknippats med neutropeni eller trombocytopeni vid behandling av patienter med KML. Dessa

cytopenier är dock troligen förknippade med den behandlade sjukdomens olika stadier och är därför

vanligare hos patienter med KML i accelererad fas eller blastkris än hos patienter med KML i kronisk

fas. Behandling med imanitib kan avbrytas eller dosen reduceras enligt rekommendationer i avsnitt

4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas) skall övervakas regelbundet hos

patienter som får behandling med imanitib.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion tycks plasmaexponeringen av imatinib vara högre än hos

patienter med normal njurfunktion, förmodligen beroende på förhöjd plasmanivå av surt alfa-1

glykoprotein (AGP), ett protein som binder imatinib, hos dessa patienter. Patienter med nedsatt

njurfunktion skall ges den lägsta startdosen. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion skall

behandlas med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Långtidsbehandling med imatinib kan vara förknippad med en kliniskt signifikant försämring av

njurfunktionen. Njurfunktionen bör därför utvärderas före starten av imatinib-behandling och följas

noga under behandling, med särskild uppmärksamhet på patienter med riskfaktorer för nedsatt

njurfunktion. Om nedsatt njurfunktion observeras, bör lämplig hantering och behandling förskrivas i

enlighet med standardiserade behandlingsriktlinjer.

Pediatrisk population

Det har förekommit fallbeskrivningsrapporter om tillväxthämning hos barn och ungdomar i

förpuberteten som har fått imatinib. I en observationsstudie på den pediatriska KML populationen

rapporterades en statistiskt signifikant minskning (men av osäker klinisk betydelse) i median längd

standardavvikelsepoäng efter 12 och 24 månaders behandling i två små undergrupper oberoende av

pubertal status och kön. . Noggrann monitorering av tillväxten hos barn som behandlats med Imatinib

Fresenius Kabi rekommenderas (se avsnitt 4.8).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan

öka

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP3A4 (t ex proteashämmare

såsom indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;

antimykotikum inkluderande ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; vissa makrolider

såsom erytromycin, klaritromycin och telitromycin) kan minska metabolismen och öka

koncentrationen av imatinib. En signifikant ökning av exponeringen för imatinib noterades

(genomsnittligt C

och AUC av imatinib ökade med 26 % respektive 40 %) hos friska individer när

det gavs samtidigt med en enstaka dos ketokonazol (en CYP3A4-hämmare). Försiktighet skall

iakttas när imanitib ges samtidigt som CYP3A4-hämmare.

Aktiva substanser som kan

minska

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som inducerar CYP3A4-aktivitet (t ex dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,

fenobarbital, fosfenytoin, primidon eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för terapisvikt.

Förbehandling

med flera doser rifampicin, 600 mg dagligen, följt av en engångsdos imanitib om

400 mg, ledde till en minskning av C

och AUC

(0-∞)

med åtminstone 54 % och 74 % av respektive

värde utan behandling med rifampicin. Liknande resultat har observerats hos patienter med maligna

gliom som behandlades

med imatinib samtidigt som de använde enzyminducerande antiepileptiska

läkemedel (EIAED) såsom karbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Plasma-AUC för imatinib

minskade med 73 % i jämförelse

med patienter som inte stod på EIAED. Samtidig användning av

rifampicin eller andra starka inducerare av CYP3A4 och imatinib skall undvikas.

Aktiva substanser vars plasmakoncentration kan förändras av imanitib

Imatinib ökar genomsnittligt C

och AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) 2 respektive 3,5

gånger, vilket visar att CYP3A4 hämmas av imatinib. Av denna anledning rekommenderas

försiktighet när imanitib ges tillsammans med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex

ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel och kinidin).Imanitib kan öka plasmakoncentrationen av andra läkemedel

som metaboliseras via 3A4 (t ex triazolobenzodiazepiner, kalciumantagonister av dihydropyridintyp,

vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs. statiner).

På grund av en känd ökad risk för blödningar i samband med användning av imatinib (t ex vid

förlust av blod), skall patienter som behöver antikoagulation erhålla lågmolekylärt eller

standardheparin, istället för kumarinderivat såsom warfarin.

Imanitib hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP2D6

in vitro

vid koncentrationer

jämförbara med dem som påverkar CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib givet två gånger dagligen

hade en hämmande effekt på CYP2D6-medierad metabolism av metoprolol, där C

och AUC för

metoprolol ökade med ungefär 23 % (90 % KI [1,16-1,30]). Dosjusteringar verkar inte vara

nödvändiga när imatinib ges tillsammans med substrat för CYP2D6, försiktighet rekommenderas

emellertid för substrat för CYP2D6 med ett snävt terapeutiskt fönster såsom metoprolol. Klinisk

övervakning bör övervägas för patienter som behandlas med metoprolol.

Imatinib inhiberar paracetamols O-glukuronidering

in vitro

med K

-värde på 58,5 mikromol/l. Denna

inhibering har inte observerats

in vivo

vid administrering av imatinib 400 mg och paracetamol 1000

mg. Högre doser av imanitib och paracetamol har inte studerats.

Försiktighet skall därför iakttas när höga doser av imatinib och paracetamol används samtidigt.

Hos patienter som genomgått tyreoidektomi och som behandlas med levotyroxin, kan exponeringen

av levotyroxin i plasma minskas vid samtidig behandling med imatinib (se avsnitt 4.4). Försiktighet

rekommenderas därför. Emellertid, mekanismen för den observerade interaktionen är för närvarande

känd.

Det finns klinisk erfarenhet av samtidig administrering av imatinib och kemoterapi (se avsnitt 5.1) hos

Ph+ ALL-patienter, men läkemedelsinteraktioner mellan imatinib- och kemoterapibehandlingar är

inte

väl karakteriserade. Biverkningar hos imatinib, t ex levertoxicitet, benmärgssuppression eller

andra,

kan öka och det har rapporterats att samtidigt användning av L-asparaginas skulle kunna vara

förknippad med ökad levertoxicitet (se avsnitt 4.8). Därför krävs särskild försiktighet vid användning

av imatinib i kombination.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall uppmanas att använda effektiv preventivmetod under

behandlingen och under

minst 15 dagar efter avslutad behandling med imatinib.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från behandling av gravida kvinnor med imatinib. Efter

marknadsgodkännandet har det förekommit rapporter om spontana aborter och medfödda

missbildningar från kvinnor som har tagit imatinib. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för fostret är okänd. Imatinib skall

användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om läkemedlet används under

graviditet måste patienten informeras om risken för fostret.

Amning

Det finns begränsad information om imatinibs distribution i människomjölk. Studier på två

ammande

kvinnor visar att både imatinib och dess aktiva metabolit kan distribueras i

människomjölk. Mjölk- plasma-ratio studerad i en enstaka patient bestämdes till 0,5 för imatinib

och 0,9 for metaboliten, vilket tyder på större distribution av metaboliten i mjölken. Med hänsyn

taget till total koncentration av imatinib och metabolit tillsammans och maximalt dygnsintag mjölk

hos spädbarn skulle den totala exponeringen förväntas vara låg (~10 % av en terapeutisk dos). Då

effekt av exponering i låg dos på ett spädbarn är okänd bör dock kvinnor inte amma under

behandling och under minst 15 dagar efter avslutad behandling med imatinib.

Fertilitet

I pre-kliniska studier, var fertilitet hos han- och honråttor ej påverkad, även om effekter på

reproduktionsparametrar observerades (se avsnitt 5.3). Humana studier på patienter som fått

imatinib och effekten på fertilitet och gametogenes har inte utförts. Patienter som är oroliga över sin

fertilitet vid behandling med imatinib bör rådgöra med läkare.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel, dimsyn eller trötthet under

behandlingen med imatinib. Därför skall man uppmana till försiktighet vid bilkörning eller

användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Patienter med avancerade maligniteter kan ha flera andra symtom relaterade till grundsjukdomen, dess

progression och samtidig behandling med flera andra läkemedel vilket försvårar bedömningen av

ett eventuellt orsakssamband vid misstänkt biverkan.

Behandlingsavbrott på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar i kliniska prövningar på KML

observerades hos 2,4 % av nyligen diagnostiserade patienter, 4 % av patienter i sen kronisk fas

efter

att ha sviktat på interferonbehandling, 4 % av patienter i accelererad fas efter att ha sviktat på

interferonbehandling och 5 % av patienter i blastkris efter att ha sviktat på interferonbehandling.

Vid GIST avbröts användningen av studieläkemedlet på grund av läkemedelsrelaterade

biverkningar hos 4 % av patienterna.

Biverkningarna var likartade vid alla indikationer, med två undantag. Det förekom mer

myelosuppression hos KML-patienterna än vid GIST, vilket troligen beror på den underliggande

sjukdomen. I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST upplevde 7

(5 %) patienter GI-blödningar av Common Toxicity Criteria, CTC-nivå 3/4 (3 patienter),

intratumorala blödningar (3 patienter) eller båda (1 patient). Lokaliseringen av GI-tumörerna kan

varit ursprunget till GI-blödningarna (se avsnitt 4.4). Gastrointestinala och tumorala

blödningar kan

vara allvarliga och i vissa fall dödliga. De vanligast förekommande (

10 %)

läkemedelsrelaterade biverkningarna i båda fallen var lätt illamående, kräkning, diarré,

buksmärta, trötthet, myalgi, muskelkramper och hudutslag. Ytliga ödem var vanligt

förekommande i alla studier och beskrevs i första hand såsom periorbitala eller underbensödem.

Dessa ödem var dock sällan allvarliga och kunde behandlas med hjälp av diuretika och andra

understödjande åtgärder eller genom minskning av imanitib-dosen.

När imatinib kombinerades med kemoterapi i högdos på Ph+ ALL-patienter observerades

övergående

levertoxicitet i form av förhöjning av transaminaser och hyperbilirubinemi. Med

hänsyn till den begränsade säkerhetsdatabasen, så är de biverkningar som hittills rapporterats hos

barn överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen hos vuxna patienter med Ph+ ALL.

Säkerhetsdatabasen för barn med Ph+ ALL är mycket begränsad, men inga nya säkerhetsproblem har

identifierats.

Olika biverkningar såsom pleurautgjutning, ascites, lungödem och snabb viktuppgång med eller utan

ytligt ödem kan sammantaget benämnas ”vätskeretention”. Dessa biverkningar kan vanligen hanteras

genom att tillfälligt hålla inne behandlingen med imatinib och ge diuretika och andra adekvata

understödjande åtgärder. I en del fall kan dock dessa biverkningar vara allvarliga eller livshotande

och ett flertal patienter med blastkris dog med en komplex klinisk bild av pleurautgjutning,

hjärtsvikt och

njursvikt. Inga särskilda säkerhetsfynd noterades i kliniska prövningar på barn.

Biverkningar

Biverkningar som förekommer i mer än isolerade fall anges nedan, enligt organklass och frekvens.

Frekvenskategorierna definieras utifrån följande konvention: Mycket vanliga (

1/10), vanliga

1/100, <1/10), mindre vanliga (

1/1 000, <1/100), sällsynta (

1/10 000, <1/1 000), mycket

sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde i fallande frekvensordning.

Biverkningarna och deras frekvenser rapporteras i Tabell 1.

Tabell 1 Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Infektioner och infestationer

Mindre

vanliga:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni

, sinuit, cellulit, övre

luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis

Sällsynta:

Svampinfektion

Ingen känd

Hepatit B-reaktivering*

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta:

Tumörlyssyndrom

Ingen känd

frekvens:

Tumörblödning/tumörnekros*

Immunsystemet

Ingen känd

frekvens:

Anafylaktisk chock*

Blodet och lymfsystemet

Mycket

vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, anemi

Vanliga:

Pancytopeni, febril neutropeni

Mindre

vanliga:

Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati

Sällsynta:

Hemolytisk anemi, trombotisk mikroangiopati

Metabolism och nutrition

Vanliga:

Anorexi

Mindre

vanliga:

Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt,

hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi

Sällsynta:

Hyperkalemi, hypomagnesemi

Psykiska störningar

Vanliga:

Insomnia

Mindre

vanliga:

Depression, minskad libido, ångest

Sällsynta:

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket

vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi

Mindre

vanliga:

Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga,

ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning

Sällsynta:

Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit

Ingen känd

frekvens:

Cerebralt ödem*

Ögon

Vanliga:

Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon,

dimsyn

Mindre

vanliga:

Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning,

näthinneblödning, blefarit, maculaödem

Sällsynta:

Katarakt, glaukom, papillödem

Ingen känd

frekvens:

Blödning i glaskroppen*

Öron och balansorgan

Mindre

vanliga:

Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel

Hjärtat

Mindre

vanliga:

Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt

, lungödem

Sällsynta:

Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris,

perikardiell utgjutning

Ingen känd

frekvens:

Perikardit*, hjärtsäckstamponad*

Blodkärl

4

Vanliga:

Flushing, blödningar

Mindre

vanliga:

Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds

fenomen

Ingen känd

frekvens:

Trombos/embolism*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, epistaxis, hosta

Mindre

vanliga:

Pleurautgjutning

, faryngolaryngal smärta, faryngit

Sällsynta:

Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning

Ingen känd

frekvens:

Akut respiratorisk svikt

*, interstitiell lungsjukdom*

Magtarmkanalen

Mycket

vanliga:

Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärta

Vanliga:

Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet,

gastrit

Mindre

vanliga:

Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal blödning

, rapning, melena, esofagit,

ascites, magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit

Sällsynta:

Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom

Ingen känd

frekvens:

Ileus/tarmobstruktion*, gastrointestinal perforation*, divertikulit*, antrala

kärlektasier (GAVE)*

Lever och gallvägar

Vanliga:

Förhöjda leverenzymvärden

Mindre

vanliga:

Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot

Sällsynta:

Leversvikt

, levernekros

Hud och subkutan vävnad

Mycket

vanliga:

Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag

Vanliga:

Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar,

ljuskänslighetsreaktion

Mindre

vanliga:

Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning, urtikaria, ekkymos, ökad tendens

till

blåmärken, hypotrikos, hypopigmentering av huden, exfoliativ dermatit, spruckna

naglar, follikulit, petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering av huden, bullöst

utslag

Sällsynta:

Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s syndrom), missfärgning av naglar,

angioödem, vesikulärutslag, erytema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit,

Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)

Ingen känd

frekvens:

Palmar-plantar

erytrodysestesi

syndrom*,

likenoid

keratos*,

lichen

planus*,

toxisk

epidermal

nekrolys*,

läkemedelsrelaterade

utslag

eosinofili

systemiska symtom (DRESS)* , pseudoporfyri*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket

vanliga:

Muskelspasm och kramper, muskel- och skelettsmärta inklusive myalgi

ledvärk, skelettsmärta

Vanliga:

Ledsvullnad

Mindre

vanliga:

Styvhet i leder och muskler

Sällsynta:

Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati

Ingen känd

frekvens:

Avaskulär nekros/höftnekros*, tillväxthämning hos barn*

Njurar och urinvägar

Mindre

vanliga:

Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad frekvens urintömningar

Ingen känd

frekvens:

Kronisk njursvikt

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre

vanliga:

Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation,

sexuell dysfunktion, ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem

Sällsynta:

Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket

vanliga:

Vätskeretention och ödem, trötthet

Vanliga:

Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet

Mindre

vanliga:

Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla

Undersökningar

Mycket

vanliga:

Viktökning

Vanliga

Viktnedgång

Mindre

vanliga

Ökning av kreatinin i blod, ökning av kreatininfosfokinas i blod, ökning av

laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt fosfatas i blod

Sällsynta:

Ökning av amylas i blod

* Dessa typer av biverkningar har framförallt rapporterats baserat på erfarenhet efter

introduktionen av imatinib på marknaden. Detta inkluderar spontana fallrapporter samt

allvarliga

oönskade händelser i pågående studier, expanded access program, kliniska

farmakologiska studier och forskningsstudier på icke godkända indikationer. Eftersom dessa

biverkningar har

rapporterats från en population av okänd storlek har det inte alltid varit

möjligt att fastställa deras frekvens eller etablera kausalsamband med imatinibbehandlingen.

Pneumoni rapporterades oftast hos patienter med transformerad KML och hos patienter

med GIST.

Huvudvärk var vanligast hos patienter med GIST.

Beräknat på patientår var hjärtbiverkningar inklusive kronisk hjärtsvikt vanligare hos patienter

med transformerad KML än hos patienter med kronisk KML.

Flushing var vanligast hos patienter med GIST och blödningar (hematom, hemorragi)

var vanligast hos patienter med GIST och med transformerad KML (KML-AP och

KML-BC).

Pleurautgjutning rapporterades oftare för patienter med GIST eller transformerad KML

(KML- AP och KML-BC) än för patienter med kronisk KML.

6+7 Buksmärta och gastrointestinal blödning sågs oftare hos patienter med GIST.

Ett antal dödsfall i leversvikt och levernekros har rapporterats.

Muskel- och skelettsmärta under behandling eller efter avslutad behandling med imatinib har

observerats efter marknadsintroduktion.

Muskel- och skelettsmärta och besläktade biverkningar sågs oftare hos patienter med KML

än hos patienter med GIST.

11. Fall med dödlig utgång har rapporterats hos patienter med framskriden sjukdom,

allvarliga infektioner, kraftig neutropeni och andra allvarliga samtidiga sjukdomar..

Avvikelser i laboratorieundersökningar:

Hematologi

I KML har cytopenier, särskilt neutropeni och trombocytopeni, varit ett genomgående fynd i alla

studier och frekvensen tycks öka vid höga doser

750 mg (fas I-studie). Dock var förekomst av

cytopeni klart beroende av sjukdomens stadium. Förekomsten av neutropeni av grad 3 eller 4 (ANC

< 1,0 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocytnivåer < 50 x 10

/l) var 4 till 6 gånger högre vid blastkris

och i accelererad fas (59–64 % respektive 44–63 % för neutropeni och trombocytopeni) än hos

patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas (16,7 % neutropeni och 8,9 %

trombocytopeni). Hos patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas observerades

neutropeni av grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocyter < 10 x 10

/l) hos 3,6 %

respektive < 1 % av patienterna. Mediandurationen av de neutropena och trombocytopena episoderna

var vanligtvis 2 till 3 veckor respektive 3 till 4 veckor. Dessa händelser kan vanligen åtgärdas med

antingen dosminskning eller uppehåll av imatinibbehandlingen. Endast i sällsynta fall kan det krävas

permanent behandlingsavbrott. Hos barn med KML observerades de mest frekventa toxiciteterna vara

grad 3 eller grad 4-cytopenier innefattande neutropenier, trombocytopenier och anemier. Dessa

uppträder i allmänhet inom de första behandlingsmånaderna.

I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades anemier av

grad 3 och 4 hos 5,4 % respektive 0,7 % av patienterna. Detta kan ha varit relaterat till

gastrointestinal eller intra-tumoral blödning hos åtminstone några av dessa patienter. Neutropenier

av grad 3 och 4 sågs hos 7,5 % respektive 2,7 % av patienterna och trombocytopeni av grad 3 hos

0,7 % av patienterna. Ingen patient utvecklade trombocytopeni av grad 4. Minskningen i vita

blodkroppar (WBC) och antal neutrofiler uppstod huvudsakligen under de första sex veckorna av

behandlingen och med relativt stabila värden därefter.

Biokemi

Kraftig förhöjning av transaminaser (< 5 %) eller bilirubin (< 1 %) sågs hos KML-patienterna och

kunde vanligen åtgärdas genom dosreduktion eller behandlingsuppehåll (mediandurationen av dessa

episoder var ungefär en vecka). Behandlingen avbröts permanent på grund av avvikande värden på

leverprover hos mindre än 1 % av KML-patienterna. Hos GIST-patienter (studie B2222),

observerades 6,8 % ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4 och 4,8 %

ASAT(aspartataminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4. Förhöjning av bilirubin var under 3

Det har förekommit fall av cytolytisk och kolestatisk hepatit och leversvikt, som i något fall var

dödligt, inklusive en patient behandlad med högdos paracetamol.

Beskrivning av valda biverkningar:

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut

leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt

4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter godkännandet av läkemedlet. Det möjliggör

fortsatt övervakning av nytta/risk balansen hos läkemedlet. Sjukvårdspersonal ombeds rapportera

misstänkta biverkningar via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av doser högre än rekommenderad terapeutisk dos är begränsad. Enstaka fall av överdos

med imatinib har rapporterats spontant och i litteraturen. I händelse av överdos ska patienten

observeras och lämplig symptomatisk behandling ges. I allmännhet rapporterades utgången av dessa

fall som “förbättring” eller “återställd”. Händelser som har rapporterats vid olika dosintervall är

följande:

Vuxen population

1200 till 1600 mg (duration varierande mellan 1 till 10 dagar): Illamående, kräkningar, diarré, utslag,

hudrodnad, ödem, svullnad, trötthet, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, buksmärta,

huvudvärk, minskad aptit.

1800 till 3200 mg (upp till 3200 mg dagligen i 6 dagar): Svaghet, myalgi, ökat kreatinfosfokinas, ökat

bilirubin, magtarmsmärta.

6400 mg (singeldos): Ett fall rapporterad i litteraturen om en patient som fick illamående, kräkningar,

buksmärta, pyrexi, ansiktssvullnad, minskat antal neutrofiler, förhöjda transaminaser.

8 till 10 g (singeldos): Kräkningar och mag-tarmsmärta har rapporterats.

Pediatrisk population

En 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 400 mg fick kräkningar, diarré och anorexi och

en annan 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 980 mg fick minskat antal vita blodkroppar

och diarré.

I händelse av överdos skall patienten observeras och adekvat understödjande behandling ges.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Protein-tyrosinkinashämmare, ATC-kod: L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinib är en lågmolekylär protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på

aktiviteten hos Bcr-Abl-tyrosinkinas (TK) samt flera TK-receptorer: KIT,

stamcellsfaktorreceptorn

(SCF) som kodas av c-Kit protoonkogen, discoidin domain receptors

(DDR1 och DDR2), kolonistimulerande kofaktorreceptorn (CSF-1R) och trombocytorelaterad

tillväxtfaktorreceptorerna

alfa och beta (platelet-derived growth factor receptors alpha and beta,

PDGFR-alpha and PDGFR- beta). Imatinib kan också hämma cellulära händelser som är

medierade av aktivering av dessa receptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinib är en protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på Bcr-Abl-tyrosinkinas

in

vitro,

på cellulär nivå och

in vivo.

Substansen hämmar proliferation selektivt och inducerar

apoptos hos såväl Bcr-Abl-positiva cellinjer som hos färska leukemiska celler från patienter med

Philadelphiakromosom-positiv KML och akut lymfoblastleukemi (ALL).

In vivo

uppvisar ämnet anti-tumöraktivitet givet som enda agens i djurmodeller med Bcr-Abl-positiva

tumörceller.

Imatinib är också en hämmare av receptor-tyrosinkinaserna för trombocytrelaterad tillväxtfaktor

(platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kit och hämmar

PDGF- och SCF-medierade cellhändelser. Uppkommen aktivering av PDGF-receptorn eller Abl

protein-tyrosinkinaserna som en konsekvens av

fusion med diverse partnerproteiner eller

uppkommen produktion av PDGF har satts i samband med

patogenesen av MDS/MPD, HES/CEL

och DFSP. Imatinib inhiberar signalering och proliferation av celler som drivs av oreglerad PDGFR

och Abl kinas-aktivitet.

Kliniska studier vid kronisk myeloisk leukemi

Effekten av imatinib baseras på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret samt på

progressionsfri överlevnad. Förutom vid nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas finns inga

kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta, såsom förbättring av sjukdomsrelaterade symtom

eller ökad överlevnad.

Tre stora, internationella, öppna, icke-kontrollerade fas II-studier har genomförts på patienter med

Philadelphiakromosom-positiv (Ph+)-KML i avancerad, blast- eller accelererad fas eller KML i

kronisk fas vid terapisvikt med interferon alfa-terapi (IFN). En stor, internationell, öppen,

multicenter, randomiserad fas III-studie har genomförts på patienter med nyligen diagnostiserad

(Ph+)-KML. Dessutom har barn behandlats i två fas I-studier och en fas II-studie.

I samtliga kliniska studier var 38–40 % av patienterna ≥60 års ålder och 10–12 % av patienterna var ≥

70 års ålder.

Kronisk fas, nyligen diagnostiserade:

Denna fas III-studie på vuxna patienter jämförde behandlingen

med endera enbart imatinib eller en kombination av interferon-alfa (IFN) och cytarabin (Ara-C).

Patienter som uppvisade bristande respons på behandlingen (brist på fullständigt hematologiskt svar

(FHS) efter 6 månader, ökande antal vita blodkroppar, inget betydande cytogenetiskt svar (BCyS)

efter 24 månader), utebliven respons (förlust av FHS eller BCyS) eller allvarlig intolerans för

behandlingen tilläts övergå till den alternativa behandlingsarmen. I imatinib-armen behandlades

patienterna med 400 mg dagligen. I IFN-armen behandlades patienterna med en måldos av IFN på 5

MIE/m

/dag subkutant i kombination med subkutant Ara-C 20 mg/m

/dag under 10 dagar/månad.

Totalt 1 106 patienter randomiserades, 553 i vardera armen. Karakteristika vid baslinjen var väl

balanserade mellan de båda armarna. Medianåldern var 51 år (18–70 år), varav 21,9 % av patienterna

≥ 60 års ålder. Det fanns 59 % män och 41 % kvinnor; 89,9 % kaukasiska och 4,7 % svarta patienter.

Sju år efter rekrytering av den sista patienten var mediandurationen för förstahandsbehandling 82

respektive 8 månader för imatinib- respektive IFN-armarna. Medianduration för

andrahandsbehandling med imatinib var 64 månader. Totalt sett var den genomsnittliga

administrerade dygnsdosen 406 ± 76 mg för alla patienter som fick imatinib som

försthandsbehandling. Det primära effektmåttet i denna studie är progressionsfri överlevnad.

Progression definierades som någon av följande händelser: progression till accelererad fas eller

blastkris, död, brist på FHS eller BCyS eller hos patienter som inte uppnådde FHS, ett ökande antal

vita blodkroppar trots tillbörlig behandling. Betydande cytogenetiskt svar, hematologiskt svar,

molekylärt svar (evaluering av minimal kvarvarande sjukdom) tid till accelererad fas eller blastkris

och överlevnad är de huvudsakliga sekundära effektmåtten. Behandlingssvar redovisas i Tabell 2.

Tabell 2 Svar i studie av nyligen diagnostiserad KML (data vid 84 månader)

(Bästa behandlingssvar)

Imatinib

n=553

IFN+Ara-C

n=553

Hematologiskt svar

FHS n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% KI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Cytogeniskt svar

Betydande svar n (%)

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

[95% KI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Fullständigt CyS n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Partiellt CyS n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Molekylärt svar

Betydande svar vid 12 months (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Betydande svar vid 24 months (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Betydande svar vid 84 months (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, Fischer's exact test

** procenttal för molekylärt svar baseras på tillgängliga prover.

Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥

4 veckor):

WBC < 10 x 10

/l, trombocyter < 450 x 10

/l, myelocyter+metamyelocyter < 5 % i blod, inga

blaster eller promyelocyter i blod, basofiler < 20 %, inget extramedullärt engagemang.

Kriterier för cytogenetiskt svar:

Fullständigt (0 % Ph+ metafaser), partiellt (1–35 %), litet (36–

65 %) eller minimalt (66–95 %). Betydande svar (0–35 %) innefattar både fullständiga och

partiella svar.

Kriterier för betydande molekylärt svar

: minskning med ≥ 3 logaritmer av mängden Bcr-Abl-

transkript (mätt med PCR-analys i realtid av kvantitativ omvänd transkriptas) i perifert blod över

en standardiserad baseline.

Frekvenser för fullständigt hematologiskt svar, betydande cytogenetiskt svar och fullständigt

cytogenetiskt svar vid förstahandsbehandling uppskattades med Kaplan-Meier-analys där patienter

som inte svarade på behandling uteslöts vid datum för sista undersökningen. Uppskattade kumulativa

frekvenser enligt Kaplan-Meier för förstahandsbehandling med imatinib förbättrades från 12

månaders behandling till 84 månaders behandling enligt följande: FHS från 96,4 % till 98,4 %

respektive FCyS från 69,5 % till 87,2 %.

Efter 7 års uppföljning sågs 93 (16,8 %) progressionshändelser i imatinib-armen, av vilka

progression till accelererad fas/blastkris sågs i 37 fall (6,7 %), uteblivet betydande CyS i 31 fall (5,6

%), uteblivet FHS eller ökning av antalet vita blodkroppar i 15 fall (2,7 %) och död som inte var

KML-relaterad i 10 fall (1,8 %). I IFN-AraC-armen sågs 165 (29,8 %) händelser, av vilka 130

uppträdde under förstahandsbehandling med IFN+Ara-C.

Den uppskattade andelen patienter som är fria från progression till accelererad fas eller blastkris efter

84 månader var signifikant högre i imatinib-armen jämfört med i IFN-armen (92,5 % mot 85,1 %),

(p<0,001). Progressionsfrekvensen/år till accelererad fas eller blastkris minskade med

behandlingstidens längd och var mindre än 1 % årligen under det fjärde och femte året. Den

uppskattade andelen progressionsfri överlevnad vid 84 månader var 81,2 % i imatinib-armen och 60,6

% i kontrollarmen (p<0,001). Progressionsfrekvensen per år för någon typ med imatinib minskade

också över tiden.

Totalt avled 71 (12,8 %) respektive 85 (15,4 %) patienter i imatinib- respektive IFN+Ara-C-

grupperna. Vid 84 månader var total uppskattad överlevnad 86,4 % (83, 90) respektive 83,3 % (80,

87) i de randomiserade imatinib- och IFN+Ara-C-grupperna (p=0,073, log-rank-test). Detta

effektmått, tid till händelse, är i hög grad påverkat av den höga andelen patienter som korsades över

från IFN+Ara-C till imatinib. Effekten av imatinib-behandling på överlevnad vid nyligen

diagnostiserad KML i kronisk fas har undersökts ytterligare i en retrospektiv analys av ovan

rapporterade imatinib-data med primärdata från en annan fas III-studie med IFN+Ara-C (n=325) i en

identisk behandlingsregim. I denna retrospektiva analys visades imatinibs överlägsenhet över

IFN+Ara-C med avseende på total överlevnad (p<0,001). Inom 42 månader hade 47 (8,5 %) av

imatinib-patienterna och 63 (19,4 %) av IFN+Ara-C-patienterna avlidit.

Graden av cytogenetiskt svar och molekylärt svar hade en tydlig effekt på långtidsresultatet för

patienter på imatinib. Medan uppskattningsvis 96 % (93 %) av patienterna med fullständigt CyS

(partiellt Cys) vid 12 månader inte hade genomgått progression till accelererad fas/blastkris vid 84

månader var bara 81 % av patienterna utan betydande CyS vid 12 månader fria från progression till

avancerad KML vid 84 månader (p<0,001 totalt, p=0,25 mellan FCyS och PCyS). För patienter med

minskning i Bcr-Abl-transkript med minst 3 logaritmer vid 12 månader, uppskattades sannolikheten

för fortsatt progressionsfrihet till accelererad fas/blastkris till 99 % vid 84 månader. Liknande

resultat sågs vid en riktmärkesanalys efter 18 månader.

I denna studie tilläts dosökningar från 400 mg dagligen till 600 mg dagligen och sedan från 600 mg

dagligen till 800 mg dagligen. Efter 42 månaders uppföljning, hade 11 patienter en bekräftad (inom 4

veckor) förlust av sitt cytogenetiska svar. Av dessa 11 patienter upptitrerades 4 patienter till 800 mg

dagligen och 2 av dessa återfick sitt cytogenetiska svar (1 partiellt och 1 komplett, den senare

uppnådde även ett molekylärt svar), medan av de 7 patienterna som inte upptitrerades återfick endast

en komplett cytogenetisk svar. Procenttalet för vissa biverkningar var högre hos de 40 patienterna

som upptitrerades till 800 mg dagligen jämfört med patientpopulationen före dosökningen (n=551).

De mer frekventa biverkningarna inkluderade gastrointestinala blödningar, konjuktivit och

förhöjning av transaminaser eller bilirubin. Andra biverkningar rapporterades med lägre eller lika

frekvens.

Kronisk fas, behandlingssvikt med interferonbehandling:

532 vuxna patienter behandlades med en

startdos på 400 mg. Patienterna fördelades på tre huvudkategorier: behandlingssvikt hematologiskt

(29 %), cytogenetiskt (35 %) och intolerans mot interferon (36 %). Patienterna hade tidigare fått

IFN-behandling (medianlängd på behandlingen 14 månader) i doser ≥25 x 10

IE/vecka och var alla i

sen kronisk fas med en mediantid från diagnos på 32 månader. Den primära effektvariabeln i studien

var andelen patienter med betydande cytogenetiskt svar (fullständigt plus partiellt svar, 0 till 35 %

(Ph+)-metafas i benmärgen).

I denna studie uppvisade 65 % av patienterna ett betydande cytogenetiskt svar som var fullständigt

hos 53 % (43 % bekräftade) av patienterna (Tabell 3). Fullständigt hematologiskt svar erhölls hos 95

% av patienterna.

Accelererad fas:

235 vuxna patienter med sjukdom i accelererad fas inkluderades. De första 77

patienterna inledde behandlingen med 400 mg varefter protokollet ändrades för att medge högre

dosering och de återstående 158 patienterna började med 600 mg.

Den primära effektvariabeln var andelen patienter med hematologiskt svar, rapporterat antingen som

fullständigt hematologiskt svar, inga tecken på leukemi (dvs. frånvaro av blaster i märg och perifert

blod men utan fullständig remission i perifert blod som vid fullständigt svar) eller återgång till

kronisk fas av KML. Bekräftat hematologiskt svar erhölls hos 71,5 % av patienterna (Tabell 3). Det

är också viktigt att påpeka att 27,7 % av patienterna dessutom uppvisade ett betydande cytogenetiskt

svar som var fullständigt hos 20,4 % (16 % bekräftade) av patienterna. För de patienter som

behandlades med 600 mg var den nuvarande uppskattade graden av medianöverlevnad utan

sjukdomsprogression och överlevnad totalt 22,9 respektive 42,5 månader.

Myeloisk blastkris:

260 patienter med myeloisk blastkris inkluderades. 95 (37 %) hade tidigare fått

kemoterapi för behandling av antingen accelererad fas eller blastkris (”förbehandlade patienter”),

medan 165 (63 %) inte hade fått detta (”obehandlade patienter”). De första 37 patienterna inledde

behandlingen med en dos om 400 mg varefter protokollet ändrades för att medge högre dosering och

de återstående 223 patienterna började med 600 mg.

Den primära effektvariabeln var graden av hematologiskt svar, rapporterat antingen som fullständigt

hematologisk remission, inga tecken till leukemi, eller återgång till KML i kronisk fas enligt samma

kriterier som studien avseende accelererad fas. I denna studie uppvisade 31 % av patienterna ett

hematologiskt svar (36 % hos tidigare obehandlade patienter och 22 % hos tidigare behandlade

patienter). Svarsfrekvensen var också högre hos patienter som behandlades med 600 mg (33 %) än

hos patienter som fick 400 mg (16 %, p=0,0220). Den aktuella uppskattningen av medianöverlevnad

för tidigare obehandlade och behandlade patienter är 7,7 respektive 4,7 månader.

Lymfoid blastkris

: ett begränsat antal patienter rekryterades i fas I-studier (n=10). Det hematologiska

svaret var 70 % med en duration på 2

3 månader.

Tabell 3

Behandlingssvar i KML- studie på vuxna

Studie 0110

37-månaders data

Kronisk fas,

Misslyckad IFN-

behandling

(n=532)

Studie 0109

40,5-månaders data

Accelererad fas

(n=235)

Studie 0102

38-månaders data

Myeloisk blastkris

(n=260)

% av patienterna (KI

Hematologiskt svar

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Fullständigt hematologiskt

svar (FHS)

Inga tecken till leukemi (ITL)

Inte tillämpligt

Återgång till kronisk fas

(ÅTK)

Inte tillämpligt

Betydande cytogenetiskt

svar

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

Fullständigt

(Bekräftat

) [95% KI]

(43%) [38,6–47.2]

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Partiellt

1

Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥ 4 veckor):

FHS: Studie 0110 [Vita blodkroppar < 10 x 10

/l, trombocyter < 450 x 10

myelocyter+metamyelocyter < 5% i blod, inga blaster och promyelocyter i blod, basofiler < 20%,

inget extramedullärt engagemang] och i studier 0102 and 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10

/l, trombocyter ≥ 100

x 10

/l, inga blaster i blod, bengmärgsblaster < 5% och ingen extramedullär sjukdom]

ITL: Samma kriterier som för FHS men ANC ≥ 1 x 10

/l och trombocyter ≥ 20 x 10

/l (enbart 0102

och 0109)

ÅTK < 15% blaster i benmärg och perifert blod, < 30% blaster+promyelocyter in benmärg och

perifert blod, < 20% basofiler i perifert blod, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte och lever

(enbart i 0102 och 0109).

2

Kriterier för cytogenetiskt svar:

Ett betydande svar innefattar både fullständigt och partiellt svar: Fullständigt [0 % (Ph+)-metafaser],

partiellt (1–35 %).

Fullständigt cytogenetiskt svar bekräftat genom en andra cytogenetisk utvärdering av benmärgen

utförd åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriska patienter

: Totalt 26 pediatriska patienter < 18 års ålder, med endera KML i kronisk fas

(n=11) eller KML i blastkris eller (Ph+)-akuta leukemier (n=15) rekryterades till en gradvis

dosökande fas I-prövning. Detta var en population av tungt förbehandlade patienter, eftersom 46 %

hade tidigare genomgått en benmärgstransplantation, BMT och 73 % kombinationskemoterapi.

Patienterna behandlades med doser av imatinib om 260 mg/m

/dag (n=5), 340 mg/m

/dag (n=9),

440 mg/m

/dag (n=7) och 570 mg/m

/dag (n=5). Av 9 patienter med KML i kronisk fas och

tillgängliga cytogenetiska data, uppnådde 4 (44 %) respektive 3 (33 %) ett fullständigt respektive

partiellt cytogenetiskt svar, med ett behandlingssvar av BCyS på 77 %.

Totalt 51 barn med nyligen diagnosticerad och obehandlad KML i kronisk fas har enrollerats i en

öppen, multicenter, enkelarmad fas II-studie. Patienter behandlades med imatinib om 340 mg/m

/dag,

utan avbrott i frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Imatinib-behandling inducerar ett snabbt svar

nyligen diagnosticerade barn med KML med ett FHS om 78 % efter 8 veckors behandling. Den

höga graden av FHS åtföljs av utveckling av ett fullständigt cytogenetiskt svar (FCyS) om 65 %

vilket är jämförbart med resultaten som observerats hos vuxna. Dessutom observerades ett partiellt

cytogenetiskt svar (PCyS) hos 16 % för ett BCyS om 81 %. Majoriteten av patienterna som nådde ett

FCyS utvecklade FCyS mellan månaderna 3 och 10 med en mediantid till svar baserat på Kaplan-

Meier-estimat på 5,6 månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för imatinib för

alla grupper av den pediatriska populationen för Philadelphiakromosom- (bcr-abl translokation)-

positiv

kronisk myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Kliniska studier vid Ph+ ALL

Nydiagnostiserade Ph+ ALL

: I en kontrollerad studie (ADE10) på induktion av imatinib kontra

kemoterapi på 55 nydiagnostiserade patienter som var 55 år och äldre, inducerade imatinib, använt

som monoterapi, fullständigt hematologiskt svar i väsentligt högre grad än kemoterapi (96,3 %

kontra

50 %; p=0,0001). När räddningsbehandling med imatinib administrerades på patienter som

inte

svarade på, alternativt svarade dåligt på kemoterapi, ledde detta till att 9 (81,8 %) av 11

patienter

uppnådde fullständigt hematologiskt svar. Denna kliniska effekt sammankopplades med

högre reduktion av bcr-abl-transkript hos de patienter som behandlats med imatinib än för

kemoterapiarmen

efter 2 veckors behandling (p=0,02). Samtliga patienter fick imatinib och

konsolideringskemoterapi (se Tabell 3) efter induktion och nivåerna av bcr-abl-transkript var

identiska för de två armarna vid 8 veckor. Som förväntat på grund av studiens utformning,

observerades ingen skillnad i

remissionsduration eller sjukdomsfri och total överlevnad, trots att

patienter med fullständigt

molekylärt svar och fortsatt minimal resterande sjukdom, hade bättre

utfall både när det gäller remissionsduration (p=0,01) och sjukdomsfri överlevnad (p=0,02).

Resultaten som observerades i en population på 211 nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienter i fyra

okontrollerade kliniska studier (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) stämmer överens med

resultaten som beskrivs ovan. Imatinib kombinerat med kemoterapiinduktion (se Tabell 4 ledde till

en frekvens på 93 % för fullständigt hematologiskt svar (147 av 158 utvärderbara patienter) och 90

% för betydande cytogenetiskt svar (19 av 21 utvärderbara patienter). Frekvensen var 48 % för

fullständigt molekylärt svar (49 av 102 utvärderbara patienter). Sjukdomsfri överlevnad (SFÖ) och

total överlevnad (TÖ) överskred konstant 1 år och var större än historiska kontroller (SFÖ p<0,001;

TÖ p<0,0001) i två studier (AJP01 och AUS01).

Tabell 4 Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib

Studie ADE10

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dagar 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekal, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oral, dagar 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dagar 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 tim), dagar 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m

i.v.(1 tim) dag 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., dagar 22-25, 29-32

Konsoliderings-

behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 tim), dagar 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oral, dagar 1-20

Konsoliderings-

behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dagar 1-3, 15-16;

VCR 2 mg total dos i.v., dagar 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., dagar 1, 8;

Prednison 60 mg/m

oral, dagar 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oral, dagar 1-28;

MTX 15 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22;

Metylprednisolon 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22

Konsolidering (

de

novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h i.v.(3 tim), dagar 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m

i.v. dagar 3-5;

MTX 15 mg intratekal, dag 1;

Metylprednisolon 40 mg intratekal, dag 1

Studie ADE04

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dagar 3-5;

MTX 15 mg intratekal, dag 1

Induktionsbehandling I

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5;

VCR 2 mg i.v., dagar 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m

i.v., dagar 6-7, 13-14

Induktionsbehandling II

CP 1 g/m

i.v. (1 tim), dagar 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, dagar 26-46

Konsoliderings-

behandling

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5;

Vindesin 3 mg/m

i.v., dag 1;

MTX 1,5 g/m

i.v. (24 tim), dag 1;

Etoposid 250 mg/m

i.v. (1 tim) dagar 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 5

Pediatriska patienter

: I studie I2301 inkluderades totalt 93 barn, ungdomar och unga patienter (från 1

till 22 års ålder) med Ph+ ALL i en öppen, multicenter, sekventiell kohort, icke randomiserad fas III-

studie, och behandlades med imatinib (340 mg/m2/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

induktionsbehandling. Imatinib administrerades intermittent i kohort 1-5, med en ökande

behandlingslängd och en tidigare start med imatinib från kohort till kohort; kohort 1 fick den lägsta

intensiteten och kohort 5 fick den högsta intensiteten av imatinib (längst behandlingslängd i dagar

med en kontinuerlig daglig imatinibdosering under de första kemoterapibehandlingarna). En

kontinuerlig daglig exponering av imatinib tidigt under behandlingen i kombination med kemoterapi i

kohort 5 patienter (n=50) förbättrade den 4-årliga händelsefria överlevnaden (EFS) jämfört med

historiska kontroller (n=120), som fick standard kemoterapi utan imatinib (69,6 % mot 31,6 %

respektive). Den uppskattade 4-årliga totala överlevnanden i kohort 5-patienter var 83,6 % jämfört

med 44,8 % i historiska kontroller. 20 av de 50 (40 %) patienterna i kohort 5 fick haematopoetisk

stamcellstransplantation.

Tabell 5

Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolideringsblock 1

(3 veckor)

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 1-5

Ifosfamid (1.8 g/m

/dag, IV): dagar 1-5

MESNA (360 mg/m

/dos q3tim, x 8 doser/dag, IV): dagar 1-5

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 6-15 eller tills ANC > 1500 efter nadir

IT Metotrexat (åldersjusterad): dag 1 ENBART

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 8, 15

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 tim), dag 1;

Daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m

i.v., dagar 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m

/dag oral

Konsoliderings-

behandling

Alternerande kemoterapibehandling: högdos kemoterapi med MTX

1 g/m

i.v. (24 tim), dag 1, och Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 tim), dagar 2-3, i

4 cykler

Underhålls-

behandling

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1;

Prednisolon 60 mg/m

oral, dagar 1-5

Studie AUS01

Induktions-

konsoliderings-

behandling

Hyper-CVAD-kur: CP 300 mg/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dagar 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., dagar 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 tim), dag 4;

DEX 40 mg/dag på dagar 1-4 and 11-14, omväxlande med MTX 1 g/m

i.v. (24 tim), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 tim, q 12 tim), dagar 2-3 (totalt 8

kurer)

Underhålls-

behandling

VCR 2 mg i.v. månatligen i 13 månader;

Prednisolon 200 mg oral, 5 dagar per månad i 13 månader

Samtliga behandlingskurer inkluderar administrering av steroider för CNS-profylax.

Ara-C: cytosinarabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametason; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-

merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenös

Konsolideringsblock 2

(3 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dos q 12 tim x 4, IV): dagar 2 och 3

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 4-13 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Reinduktionsblock 1

(3 veckor)

VCR (1.5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8, och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, IV): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2500 IE/m

, IM): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 1

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

, IM): dag 44

Reinduktionsblock 2

(3 veckor)

VCR (1.5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8 och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, iv): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2500 IE/m

, IM): dagar 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 2

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

, IM): dag 44

MTX (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1,

29 VCR (1.5 mg/m

, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 8-28

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, IV): dagar 29-33

CPM (300 mg/m

, IV): dagar 29-

33 MESNA IV dagar 29-33

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 34-43

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykel 5

Kraniell bestrålning (Block 5 enbart)

12 Gy i 8 fraktioner för alla patienter som är CNS1 och CNS2 vid

diagnos 18 Gy i 10 fraktioner för patienter som är CNS3 vid diagnos

VCR (1.5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 11-56 (Avvakta med 6-MP under de

6-10 dagar av kraniell bestrålning som startar på dag 1 av Cykel 5. Starta

6- MP på första dagen efter fullföljd kraniell bestrålning.)

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykler 6-12

VCR (1.5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 1-56

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = etoposid, MTX = metotrexat, IV =

intravenös, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskulär, ARA-C = cytarabin,

CPM = cyclofosfoamid, VCR = vinkristin, DEX = dexametason, DAUN = daunorubicin, 6-MP =

6- merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginas, PEG-ASP = PEG asparaginas, MESNA= 2-

merkaptoetan sulfonat natrium, iii= eller tills MTX nivå är < 0,1 µM, q6tim = var 6:e timme, Gy=

Gray

Studie AIT07 var en multicenter, öppen, randomiserad, fas II/III studie som inkluderade 128

patienter

till

<

år)

behandlats

imatinib

kombination

kemoterapi.

Säkerhetsdata från denna

studie förefaller vara i enlighet med säkerhetsprofilen för imatinib hos

Ph+ ALL patienter.

Recidiverande/refraktära Ph+ ALL:

När imatinib användes som monoterapi för patienter med

recidiverande/refraktär Ph+ ALL, ledde det till en frekvens på 30 % för hematologiskt svar (9 %

fullständig) och en frekvens på 23 % för betydande cytogenetiskt svar för 53 av de 411 patienter som

var utvärderbara för svar. (Obs! Av de 411 patienterna behandlades 353 i ett utvidgat accessprogram

utan insamlande av primära svarsdata). Mediantiden till progression i den totala populationen på 411

patienter med recidiverande/refraktär Ph+ ALL varierade mellan 2,6 och 3,1 månader.

Mediantiden för totalöverlevnad var mellan 4,9 och 9 månader för de 401 utvärderbara patienterna.

Data var likartade vid reanalys av enbart patienter vid ålder 55 år eller äldre.

Kliniska studier vid MDS/MPD

Erfarenhet med imatinib vid denna indikation är mycket begränsad och baseras på hematologiska och

cytogenetiska svarsfrekvenser. Det finns inga kontrollerade studier som uppvisa en klinisk nytta eller

ökad överlevnad. En öppen multicenter-, fas-II, klinisk studie (studie B2225) utfördes där imatinib

testades på olika populationer av patienter med livshotande sjukdomar sammankopplade med Abl-,

Kit- eller PDGFR-proteintyrosinkinaser. Denna studie inkluderade 7 patienter med MDS/MPD, som

behandlades med imatinib 400 mg dagligen. Tre patienter uppvisade ett fullständigt hematologiskt

svar (FHS) och en patient hade ett partiellt hematologiskt svar (PHS). Vid tiden för originalanalysen

utvecklade tre av fyra patienter med klarlagt rearrangemang av PDGFR-genen ett hematologiskt svar

(2 FHS och 1 PHS). Åldern på dessa patienter varierade från 20 till 72 år.

En observationell registerstudie (L2401) genomfördes för att samla in långsiktiga data om säkerhet

och effekt hos patienter med myeloproliferativa neoplasier med rearrangemang av PDGFR- β som

behandlades med imatinib. De 23 patienter som ingick i detta register fick imatinib i en daglig dos

om 264 mg i median (intervall: 100 till 400 mg) under en medianduration om 7,2 år (intervall 0,1 till

12,7 år). På grund av registrets observationella karaktär fanns hematologiska, cytogenetiska och

molekylära data tillgängliga för 22, 9 respektive 17 av de 23 patienter som inkluderats. Vid

konservativt antagande att patienter där data saknades inte svarat på behandlingen observerades FHS

hos 20 av 23 (87 %) patienter, FCyS hos 9 av 23 (39,1 %) patienter respektive molekylärt svar hos

11 av 23 (47,8 %) patienter. Beräknat utifrån patienter med minst en giltig utvärdering var

svarsfrekvensen för FHS, FCyS och molekylärt svar 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) respektive 11/17

(64,7 %).

Ytterligare 24 patienter med MDS/MPD rapporterades i 13 publikationer. 21 patienter behandlades

med 400 mg dagligen, medan de 3 andra patienterna erhöll lägre doser. Hos elva patienter

upptäcktes rearrangemang av PDGFR- genen, varav 9 av dem nådde FHS och 1 PHS. Åldern på

dessa patienter varierade från 2 till 79 år. I en nyligen publicerad artikel med uppdaterad information

från 6 av dessa 11 patienter klarlades att alla dessa patienter förblev i cytogenetisk remission

(intervall 32-38 månader). Samma publikation

rapporterade om data från långtidsuppföljning av 12

MDS/MPD-patienter med rearrangemang av PDGFR-genen (5 patienter från studie B2225). Dessa

patienter erhöll imatinib under en median av 47 månader (intervall 24 dagar – 60 månader). Hos 6 av

dessa patienter överstiger nu uppföljningen 4 år. Elva patienter uppnådde snabbt FHS, 10 hade

fullständig utläkning av cytogenetiska abnormiteter och en minskning eller försvinnande av

fusionstranskript bestämt med RT-PCR.

Hematologiskt och cytogenetiskt svar har kvarstått i

median 49 månader (intervall 19-60) respektive 47 månader (intervall 16-59). Den sammantagna

överlevnaden är 65 månader sedan diagnos (intervall

25-234). Imatinib givet till patienter utan den

genetiska translokationen resulterar vanligen inte i någon

förbättring.

Det finns inga kliniska studier hos barnpatienter med MDS/MPD. Fem (5) patienter med MDS/MPD

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 4 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 3 månader till 4 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser

från 92,5 till 340 mg/m

dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar,

cytogenetiskt svar och/eller kliniskt svar.

Kliniska studier vid HES/CEL

En öppen, multicenter, fas-II klinisk studie (studie B2225) som testade imatinib hos olika

populationer av patienter med livshotande sjukdomar förknippade med Abl, Kit eller PDGFR-

protein- tyrosinkinaser genomfördes. I denna studie behandlades 14 patienter med HES/CEL med

100 mg till 1 000 mg imatinib dagligen. Ytterligare 162 patienter med HES/CEL, rapporterade i

35 publicerade fallrapporter och fallserier erhöll imatinib i doser om 75 mg till 800 mg dagligen.

Cytogenetiska abnormiteter utvärderades hos 117 av den totala populationen om 176 patienter.

Hos 61 av dessa 117 patienter identifierades FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas. Ytterligare fyra

patienter med HES var positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas i 3 andra publicerade rapporter.

Alla 65 patienter som var positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas uppnådde ett fullständigt

hematologiskt svar (FHS) som bibehölls i månader (intervall från 1+ till 44+ månader uteslutna

vid datum för rapportering). Som rapporterats i en nyligen utgiven publikation, uppnådde 21 av

dessa 65 patienter en fullständig cytogenetisk remission med en medianuppföljning på 28

månader (intervall 13-67 månader). Åldern

på dessa patienter varierade från 25 till 72 år.

Dessutom rapporterade prövarna i fallrapporterna om förbättringar i symtomatologi och andra

abnorma organdysfunktioner. Förbättringar i organsystemen

rapporterades för hjärta,

nervsystemet, hud/subkutan vävnad, andningsvägar/bröstkorg/mediastinum/muskuloskeletala

systemet/bindväv/blodkärl och

magtarmkanalen.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med HES/CEL. Tre (3) patienter med

HES/CEL associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 3 publikationer. Åldern

på dessa

patienter sträckte sig från 2 till 16 år och imatinib gavs i en dos om 300 mg/m

dagligen och

doser från 200 till 400 mg dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar,

fullständigt cytogenetiskt svar och/eller fullständigt molekylärt svar.

Kliniska studier vid DFSP

En fas II, öppen, multicenter klinisk studie (studie B2225) utfördes på 12 patienter med DFSP som

behandlades med imatinib 800 mg dagligen. Åldrarna hos DFSP-patienterna sträckte sig från 23 till

75 år; DFSP var metastatisk, lokalt återkommande efter initial resektiv kirurgi och bedömd ej vara

mottaglig för ytterligare resektiv kirurgi vid tidpunkten för inträde i studien. Primärt kännetecken för

effekt baserades på objektiv svarsfrekvens. Av de 12 enrollerade patienterna svarade 9, en

fullständigt

och 8 partiellt. Tre av de partiellt svarande blev senare sjukdomsfria genom kirurgi.

Behandlingstiden i studie B2225 var i median 6,2 månader, med 24,3 månader som maximal tid.

Ytterligare 6 DFSP- patienter som behandlades med imatinib rapporterades i 5 publicerade

fallrapporter, deras åldrar sträckte sig från 18 månader till 49 år. De vuxna patienterna som

rapporterats i den publicerade litteraturen behandlades med antingen 400 mg (4 fall) eller 800 mg (1

fall) imatinib dagligen. Fem patienter svarade, 3 patienter fullständigt och 2 partiellt. Mediantiden

för behandling i den publicerade litteraturen sträckte sig mellan 4 veckor och mer än 20 månader.

Translokation t(17:22)[q22:q13], eller dess genprodukt, förekom hos nästan alla patienter som

svarade på imatinib- behandling.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med DFSP. Fem (5) patienter med

rearrangemang av DFSP och PDGFR-generna har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från nyfödda till 14 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller

doser från 400 till 520 mg/m

dagligen. Alla patienter uppnådde partiellt och/eller fullständigt svar.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper har utvärderats i dosintervallet 25 till 1 000 mg. Den

farmakokinetiska profilen i plasma analyserades dag 1 och antingen dag 7 eller dag 28, då den

genomsnittliga plasmakoncentrationen hade nått steady state.

Absorption

Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för imatinib är 98 %. Det var hög variabilitet mellan

patienter

för AUC-värden i plasma för imatinib efter en peroral dos. När dosen ges tillsammans med

en måltid med högt fettinnehåll reduceras absorptionen för imatinib obetydligt (11 % minskning i

och förlängning av t

med 1,5 timmar), med en liten minskning av AUC (7,4 %) jämfört med

under fasta. Effekten av tidigare gastrointestinal kirurgi på läkemedelsabsorption har inte

undersökts.

Distribution

Vid kliniskt relevanta koncentrationer av imatinib är bindningen till plasmaproteiner cirka 95 % på

basis av försök

in vitro

, huvudsakligen till albumin och orosomukoid och med liten bindning till

lipoprotein.

Biotransformation

Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten hos människa är det N-demetylerade piperazinderivatet,

som uppvisar en liknande effekt

in vitro

som modersubstansen. Plasma-AUC för denna metabolit är

bara 16 % av AUC för imatinib. Plasmaproteinbindningen av den N-demetylerade metaboliten liknar

den för modersubstansen.

Imatinib och N-demetylmetaboliten svarade tillsammans för cirka 65 % av den cirkulerande

radioaktiviteten (AUC

(0-48 tim)

). Den resterande cirkulerande radioaktiviteten utgjordes av ett antal

smärre metaboliter.

Resultaten

in vitro

visade att CYP3A4 var det huvudsakliga humana P450-enzymet som katalyserar

biotransformeringen av imatinib. Av ett antal tänkbara läkemedel (aciklovir, allopurinol,

amfotericin,

cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxiurea, norfloxacin, paracetamol, penicillin

V) var det endast erytromycin (IC

50 µM) och flukonazol (IC

118 µM) som uppvisade en

hämning av imatinibmetabolismen som kunde vara kliniskt relevant.

Imatinib visades

in vitro

vara en kompetitiv hämmare av substratmarkörer för CYP2C9, CYP2D6 och

CYP3A4/5. K

-värden i humana levermikrosomer var 27, 7,5 respektive 7,9

mol/l. Maximala

plasmakoncentrationsvärden av imatinib hos patienter är 2–4

mol/l. Följaktligen är en hämning av

CYP2D6- och/eller CYP3A4/5-medierad metabolism möjlig av samtidigt givna läkemedel. Imatinib

interfererade inte med biotransformeringen av 5-fluorouracil, men det hämmade paklitaxels

metabolism, som ett resultat av en kompetitiv hämning av CYP2C8 (K

= 34,7 µM). Detta K

-värde är

mycket högre än de förväntade plasmanivåerna av imatinib hos patienter. Följaktligen förväntas ingen

interaktion vid samtidig administrering av 5-fluorouracil eller paklitaxel och imatinib.

Eliminering

Baserat på återvinningen av substans(er) efter en peroralt tillfört

C-märkt dos av imatinib, återfanns

cirka 81 % av dosen inom 7 dagar, dels i faeces (68 % av dosen), dels i urinen (13 % av dosen).

Oförändrat imatinib utgjorde 25 % av dosen (5 % i urin, 20 % i faeces), och övrigt är metaboliter.

Farmakokinetik i plasma

Hos friska frivilliga och efter peroral tillförsel var t

ungefär 18 timmar, vilket indikerar att dosering

en gång dagligen är lämplig. Ökningen av genomsnittlig AUC med ökande dos var linjär och

dosproportionerlig i intervallet 25–1 000 mg imatinib efter peroral tillförsel. Imatinibs kinetiska

egenskaper ändrades inte vid upprepad dosering och ackumulationen var en faktor 1,5–2,5 vid

steady state och dosering en gång dagligen.

Farmakokinetik i populationen

En farmakokinetisk analys i en population av KML-patienter visar på en mindre effekt av ålder på

distributionsvolymen (12 % ökning hos patienter > 65 år). Denna förändring bedöms inte vara

kliniskt signifikant. Effekten av kroppsvikt på clearance av imatinib är sådan att för en patient som

väger 50 kg förväntas genomsnittlig clearance vara 8,5 l/timme, medan en patient som väger 100 kg

förväntas ha ökad clearance motsvarande 11,8 l/timme. Dessa förändringar anses inte vara

tillräckligt

stora för att motivera en dosjustering på grundval av kroppsvikt. Det föreligger ingen

effekt av kön på imatinibs kinetiska egenskaper.

Farmakokinetik hos barn

Liksom hos vuxna patienter, absorberades imatinib snabbt efter oral administrering hos pediatriska

patienter i både fas I- och fas II-studier. Dosering till barn med 260 respektive 340 mg/m

/dag

uppnådde liknande exponering som doser om 400 mg respektive 600 mg till vuxna patienter.

Jämförelsen av AUC

(0-24)

vid dag 8 och dag 1 vid dosnivån 340 mg/m

/dag uppdagade en

ackumulering på 1,7 gånger efter upprepad daglig engångsdosering.

Baserat på en farmakokinetisk analys i en sammanslagen population av pediatriska patienter med

hematologiska rubbningar (CML, Ph+ALL, eller andra hematologiska rubbningar som behandlats

med imatinib), ökar clearance av imatinib med ökad kroppsyta (BSA). Efter korrigering av BSA

effekten, så hade inte annan demografi såsom ålder, kroppsvikt och body mass index kliniskt

signifikanta effekter på exponeringen av imatinib. Analysen bekräftar att exponeringen av imatinib

hos pediatriska patienter som fick 260 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 400 mg en gång

dagligen) eller 340 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 600 mg en gång dagligen) var likt de hos

vuxna patienter som fick imatinib 400 mg eller 600 mg en gång dagligen.

Organfunktionsnedsättning

Imatinib och dess metaboliter utsöndras inte signifikant via njurarna. Patienter med lätt till måttligt

nedsatt njurfunktion tycks ha högre plasmaexponering än patienter med normal njurfunktion.

Ökningen är cirka 1,5 till 2 ggr, vilket motsvarar en 1,5x ökning av plasma-AGP, till vilket imatinib

binder starkt. Clearance av fritt aktivt imatinib är förmodligen likartad för patienter med nedsatt

njurfunktion och patienter med normal njurfunktion eftersom utsöndring via njuren endast i mindre

utsträckning står för eliminationen av imatinib (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Trots att resultaten från de farmakokinetiska analyserna visade att det finns en betydande variation

mellan individer, ökade inte medelexponeringen för imatinib hos patienter med varierande grad av

leverfunktionsrubbning jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitten 4.2, 4.4 och

4.8).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Utvärdering av den prekliniska säkerheten för imatinib har gjorts på råtta, hund, apa och kanin.

Toxicitetsstudier vid upprepad dosering uppvisade milda till måttliga hematologiska förändringar hos

råtta, hund och apa, samt benmärgsförändringar hos råtta och hund.

Hos råtta och hund var levern målorgan. Milda till måttliga transaminasstegringar och en liten

minskning i kolesterol, triglycerider, totala protein- och albuminvärden observerades hos båda

djurarterna. Inga histopatologiska förändringar kunde ses i råttlever. Allvarlig levertoxicitet

observerades hos hundar som behandlats i 2 veckor, med förhöjda leverenzymer, hepatocellulär

nekros, gallgångsnekros och gallgångshyperplasi.

Njurtoxicitet observerades hos apor som behandlats i 2 veckor, med fokal mineralisering och

utvidgning av njurtubuli och tubulär nefros. Ökat urea (BUN) och kreatinin observerades hos flera av

dessa djur. Hos råtta observerades hyperplasi av epitelet i njurpapillen och i urinblåsan vid doser

6 mg/kg i 13-veckorsstudien, utan några förändringar i serum- eller urinparametrar. En ökad

frekvens av opportunistiska infektioner observerades vid kronisk behandling med imatinib.

I en 39-veckorsstudie på apa, kunde inget NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt)

bestämmas vid den lägsta dosen 15 mg/kg, ungefär en tredjedel av den maximala dosen av

800 mg/dag till människa baserat på kroppsytan. Behandlingen innebar en försämring av de normalt

undertryckta malariainfektionerna hos dessa djur.

Imatinib ansågs inte vara genotoxiskt i bakterier, mammalieceller (Ames test, muslymfom)

in vitro

och i råttmikronukleus

in vivo

. Positiva genotoxiska effekter avseende klastogenicitet

(kromosomavvikelser) erhölls i ett mammaliecellstest

in vitro

(Chinese hamster ovary) i närvaro av

metabolisk aktivering. Två intermediärer från tillverkningsprocessen, som också finns i den färdiga

produkten, är positiva för mutagenes i Amestestet. En av dessa intermediärer var även positiv i

muslymfomtestet.

I en fertilitetsstudie på hanråttor som doserades 70 dagar innan parning, minskade testikel- och

bitestikelvikten och procentandelen rörliga spermier vid 60 mg/kg, ungefär lika med den maximala

kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg. En lätt till

måttlig minskning i spermatogenes observerades hos hund vid orala doser

30 mg/kg. När honråttor

doserades 14 dagar innan parning och till dräktighetsdag 6, sågs ingen effekt på parning eller antal

dräktiga honor. Vid doser på 60 mg/kg hade honråttorna en signifikant spontanförlust av foster och ett

reducerat antal levande foster. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg.

I en oral, pre- och postnatal utvecklingsstudie på råttor, noterades en röd vaginal flytning hos

gruppen med 45 mg/kg/dag på endera dräktighetsdag 14 eller 15. Vid samma dos, ökade antalet

dödfödda ungar liksom de som avled mellan postpartumdag 0 och 4. Hos F

-avkomman, vid samma

dosnivå, minskade medelkroppsvikten från födsel till avlivning och antalet kullar som uppnådde

kriterier för preputial separering minskade något. F

-fertilitet påverkades inte, medan ett ökat antal

resorptioner och ett ökat antal levande foster noterades med 45 mg/kg/dag. Nivån för ingen

observerad effekt (NOEL) för både moderdjurens och F

-generationen var 15 mg/kg/dag (en

fjärdedel av den maximala dosen till människa om 800 mg).

Imatinib var teratogent hos råtta när det gavs under organogenesen vid doser ≥ 100 mg/kg, ungefär

lika med den maximala kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Teratogena effekter

omfattade exencefali eller encefalocele, frånvarande/minskat frontal- och frånvarande parietalben.

Dessa effekter sågs inte vid doser ≤ 30 mg/kg.

Inga nya målorgan identifierades i den juvenila utvecklingstoxikologiska studien på råttor (dag 10 till

70 postpartum) med avseende på kända målorgan hos vuxna råttor. I den juvenila toxikologiska

studien observerades effekter på tillväxt, försening i vaginal öppning och preputial separation vid

ungefär 0,3 till 2 gånger paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

Dessutom observerades mortalitet hos juvenila djur (kring avvänjningsfasen) vid ungefär 2 gånger

paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta resulterade administrering av imatinib med 15, 30 och

60 mg/kg/dag i en statistiskt signifikant reduktion av livslängden hos hannar vid 60 mg/kg/dag och

honor vid ≥ 30 mg/kg/dag. Histopatologisk undersökning av avlidna djur visade på kardiomyopati

(båda könen), kronisk progressiv nefropati (honor) och papillom i preputiala körtlar som huvudorsak

till död eller orsak till avlivning. Målorgan för neoplastiska förändringar var njurar, urinblåsa,

urinrör,

preputiala och klitorala körtlar, tunntarm, bisköldkörtlar, binjurekörtlar och icke-glandulär

magsäck.

Papillom/karcinom i preputiala och klitorala körtlar noterades från 30 mg/kg/dag och uppåt, vilket

utgör ungefär 0,5 respektive 0,3 gånger den dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC)

vid 400 mg/dag respektive 800 mg/dag och 0,4 gånger den dagliga exponeringen hos barn (baserat

på AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag.

Njuradenom/karcinom, urinblåse- och urinrörspapillom, tunntarmsadenokarcinom,

bisköldkörteladenom, benigna och maligna medullära tumörer i binjurar och papillom/karcinom i

icke-glandulär magsäck noterades vid 60 mg/kg/dag, vilket utgör ungefär 1,7 eller 1 gång den

dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid 400 mg/dag respektive 800 mg/dag, och

1,2 gånger den dagliga exponeringen hos barn (baserat på AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån för

ingen observerad

effect (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen bakom och betydelsen av dessa fynd i karcinogenicitetsstudien på råtta för människor

ännu inte klarlagda.

Icke-neoplastiska förändringar som inte identifierats i tidigare prekliniska studier var i det

kardiovaskulära systemet, bukspottkörtel, endokrina organ och tänder. De viktigaste förändringarna

innefattade hjärthypertrofi och dilatation, vilket hos vissa djur gav symptom på hjärtinsufficiens.

Den aktiva substansen imatinib uppvisar en miljörisk hos sedimentorganismer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa(E460)

Lågsubstituerad hydroxypropylcellulosa (E463)

Povidon (E1201)

Krospovidon (Typ A) (E1202)

Kiseldioxid, kollodial, vattenfritt (E551)

Magnesiumstearat (E572)

Tabletthölje:

Hypromellos (E464)

Makrogol 400

Talk (E553b)

Järnoxid, röd (E172)

Järnoxid, gul (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmdragerad tablett

PVC/PE/PVDC/Aluminiumblister

Förpackningar innehållande 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmdragerade tabletter.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerad tablett

PVC/PE/PVDC/Aluminiumblister

Förpackningar innehållande 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1,

61 352 Bad Homburg v.d.H.

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53506

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-04-14 /2017-11-14

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-05-18

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen