Ezetrol 10 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Köp det nu

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

18-08-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

18-08-2020

Aktiva substanser:
ezetimib
Tillgänglig från:
Orifarm AB
ATC-kod:
C10AX09
INN (International namn):
ezetimibe
Dos:
10 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
ezetimib 10 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne; natriumlaurilsulfat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
58191
Tillstånd datum:
2019-02-20

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

EZETROL 10 mg tabletter

ezetimib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Ezetrol är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Ezetrol

Hur du tar Ezetrol

Eventuella biverkningar

Hur Ezetrol ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Ezetrol är och vad det används för

Ezetrol är ett läkemedel som används för att sänka förhöjda blodnivåer av kolesterol.

Ezetrol sänker blodnivåerna av totalkolesterol, det ”onda” kolesterolet (LDL-kolesterol) och en typ av

blodfetter som kallas triglycerider. Ezetrol ökar dessutom nivåerna av det ”goda” kolesterolet

(HDL-kolesterol).

Ezetimib, det aktiva innehållsämnet i Ezetrol, verkar genom att minska kolesterolupptaget i

magtarmkanalen.

Ezetrol förstärker den kolesterolsänkande effekten hos statiner, en grupp läkemedel som minskar

mängden kolesterol som din kropp själv tillverkar.

Kolesterol är ett av flera fetter som finns i ditt blod. Ditt totalkolesterol består huvudsakligen av LDL-

och HDL-kolesterol.

LDL-kolesterol kallas ofta det "onda" kolesterolet eftersom det orsakar fettinlagring i dina kärlväggar

och bildar plack. Denna plack-inlagring kan så småningom leda till en förträngning av dina kärl.

Denna förträngning kan minska eller blockera blodflödet till viktiga organ som hjärta och hjärna.

Blockad av blodflödet kan resultera i en hjärtinfarkt eller stroke.

HDL-kolesterol kallas ofta det "goda" kolesterolet eftersom det hjälper till att förhindra det "onda"

kolesterolet från att lagras in i kärlen och skyddar mot hjärtsjukdom.

Triglycerider är en annan typ av fett i blodet som kan öka risken för hjärtsjukdom.

Det används för patienter som inte kan kontrollera sina kolesterolnivåer genom enbart

kolesterolsänkande kost. Du ska fortsätta med kolesterolsänkande kost under tiden du tar detta

läkemedel.

Ezetrol används som tillägg till din kolesterolsänkande kost om du har:

förhöjda kolesterolnivåer i blodet (primär hyperkolesterolemi [heterozygot familjär och

icke-familjär])

tillsammans med en statin, när enbart en statin inte ger tillfredsställande kontroll av dina

kolesterolnivåer

ensamt, när behandling med statiner anses olämpligt eller om du inte tål statiner

en ärftlig sjukdom (homozygot familjär hyperkolesterolemi) som ger förhöjda

kolesterolnivåer i blodet. Du kommer också att ordineras behandling med en statin och kan även

få annan behandling.

en ärftlig sjukdom (homozygot sitosterolemi, också känd som fytosterolemi) som ökar

nivåerna av växtsteroler i blodet.

Om du har en hjärtsjukdom, kan Ezetrol i kombination med kolesterolsänkande läkemedel som kallas

statiner minska risken för hjärtinfarkt, stroke, operation för att öka blodflödet i hjärtat eller

sjukhusinläggning för bröstsmärtor.

Ezetrol hjälper dig inte att gå ned i vikt.

Ezetimib som finns i Ezetrol kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotek eller annan hälsovårdspersonal om du har

ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Ezetrol

Om du använder Ezetrol tillsammans med en statin, läs även bipacksedeln för det läkemedlet.

Ta inte Ezetrol

om du är allergisk (överkänslig) mot ezetimib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel

(anges i avsnitt 6: Förpackningens innehåll och övriga upplysningar).

Ta inte Ezetrol

tillsammans med en statin om:

du har leverbesvär

du är gravid eller ammar.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Ezetrol.

Informera din läkare om alla dina medicinska besvär, även allergier.

Din läkare bör ta ett blodprov innan du börjar ta Ezetrol tillsammans med en statin. Detta blodprov

tas för att kontrollera din leverfunktion.

Din läkare kan också behöva ta ett blodprov för att kontrollera din leverfunktion efter det att du

har börjat ta Ezetrol tillsammans med en statin.

Ezetrol rekommenderas inte om du har måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion.

Säkerhet och effekt vid samtidig användning av Ezetrol och vissa kolesterolsänkande läkemedel s k

fibrater har inte fastställts.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn och ungdomar (i åldern 6 till 17 år) om det inte har ordinerats av en

specialist eftersom det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt.

Ge inte detta läkemedel till barn under 6 år eftersom det inte finns någon information för denna

åldersgrupp.

Andra läkemedel och Ezetrol

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel. Tala särskilt om för din läkare om du tar läkemedel med något av följande aktiva

innehållsämnen:

ciklosporin (används ofta av organtransplanterade patienter)

läkemedel med ett aktivt innehållsämne som är blodproppsförebyggande, såsom warfarin,

fenprokumon, acenokumarol eller fluindion (s k antikoagulantia)

kolestyramin (används också för att sänka kolesterolnivån), eftersom det påverkar effekten av

Ezetrol

fibrater (används också för att sänka kolesterolnivån)

Graviditet och amning

Ta inte Ezetrol tillsammans med en statin om du är gravid, försöker att bli gravid eller tror att du kan

vara gravid. Om du blir gravid då du tar Ezetrol tillsammans med en statin, ska du omedelbart avbryta

behandlingen med båda läkemedlen och meddela läkare. Erfarenhet från användning av Ezetrol utan

en statin under graviditet saknas. Om du är gravid, rådfråga läkare före användning av Ezetrol.

Ta inte Ezetrol tillsammans med en statin om du ammar eftersom det är okänt om läkemedlen passerar

över i modersmjölk. Ezetrol utan en statin ska inte användas om du ammar. Rådfråga läkare.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Ezetrol förväntas inte påverka din förmåga att köra bil eller hantera maskiner. Vissa personer kan dock

bli yra då de tagit Ezetrol.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Ezetrol innehåller laktos

Ezetrol tabletter innehåller en sockerart som heter laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du

kontakta läkare innan du tar detta läkemedel.

Ezetrol innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Ezetrol

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Fortsätt att ta dina andra kolesterolsänkande

läkemedel, om inte läkare säger åt dig att sluta. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Innan du börjar ta Ezetrol bör du hålla en kolesterolsänkande kost.

Du bör fortsätta med denna kolesterolsänkande kost under tiden du tar Ezetrol.

Rekommenderad dos är en tablett Ezetrol 10 mg en gång dagligen via munnen.

Ezetrol kan tas vilken tid som helst på dygnet och kan tas med eller utan mat.

Om läkare har ordinerat Ezetrol tillsammans med en statin kan båda läkemedlen tas vid samma

tidpunkt. Läs då även doseringsanvisningarna i bipacksedeln för det läkemedlet.

Om din läkare har ordinerat Ezetrol tillsammans med ett annat kolesterolsänkande läkemedel som

innehåller det aktiva innehållsämnet kolestyramin eller något annat gallsyrabindande läkemedel, bör

du ta Ezetrol åtminstone 2 timmar före eller 4 timmar efter att du tagit det gallsyrabindande

läkemedlet.

Om du har tagit för stor mängd av Ezetrol

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t ex ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. i Sverige 112) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Ezetrol

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd tablett. Ta bara din vanliga dos

Ezetrol vid den tid du

brukar nästa dag.

Om du slutar att ta Ezetrol

Tala med din läkare eller apotekspersonal då din kolesterolnivå kan öka igen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Följande termer används för att beskriva hur ofta olika biverkningar har rapporterats:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare, inklusive enskilda

rapporter).

Kontakta omedelbart läkare om du får oförklarlig muskelvärk, -ömhet eller -svaghet.

Anledningen till detta är att i sällsynta fall kan muskelbesvär, inklusive nedbrytning av muskler

med njurskada som följd, vara allvarliga och bli livshotande.

Allergiska reaktioner inkluderande svullnad av ansikte, läppar, tunga och/eller svalg som kan orsaka

andnings- eller sväljsvårigheter (vilket kräver omedelbar behandling) har rapporterats vid normal

användning.

När enbart Ezetrol användes rapporterades följande biverkningar:

Vanliga:

buksmärta, diarré, gasbildning, trötthet.

Mindre vanliga:

förhöjningar av vissa blodprovsvärden som visar leverfunktionen (transaminaser)

och muskelfunktionen (CK), hosta, matsmältningsbesvär, halsbränna, illamående,

ledvärk, muskelkramper, ont i nacken, minskad aptit, smärta, bröstsmärta, varm

rodnad (flush), högt blodtryck.

När Ezetrol användes tillsammans med en statin rapporterades också följande biverkningar:

Vanliga:

förhöjningar av vissa blodprovsvärden som visar leverfunktionen (transaminaser),

huvudvärk, muskelvärk, -ömhet eller -svaghet.

Mindre vanliga:

stickande känsla, torr mun, klåda, utslag, nässelfeber, ryggvärk, muskelsvaghet,

smärta i armar och ben, ovanlig trötthet eller svaghet, svullnad, särskilt i händer

och fötter.

När Ezetrol användes tillsammans med fenofibrat rapporterades följande vanliga biverkning:

buksmärta.

Följande biverkningar har också rapporterats vid normal användning:

yrsel, muskelvärk, leverbesvär, allergiska reaktioner inkluderande hud- och nässelutslag, upphöjda

röda, ibland måltavleliknande utslag (erythema multiforme), muskelvärk, -ömhet eller -svaghet,

nedbrytning av muskler, gallsten eller inflammation i gallblåsan (som kan orsaka buksmärta,

illamående, kräkningar), inflammation i bukspottkörteln, ofta med svåra buksmärtor, förstoppning,

minskat antal blodplättar vilket kan orsaka blåmärken/blödningar (trombocytopeni), stickande känsla,

depression, ovanlig trötthet eller svaghet, andfåddhet.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Ezetrol ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen eller förpackningen efter Utg.dat. eller EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30

Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Burk: Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är ezetimib. Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib.

Övriga innehållsämnen är: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, povidon,

kroskarmellosnatrium, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Ezetrol tabletter är vita till benvita, kapselformade tabletter märkta med ”414” på ena sidan.

Förpackningsstorlekar:

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 eller 300 tabletter i uttryckbar blister eller endosblister med avdragbar

baksida; 84 eller 90 tabletter i uttryckbar blister; 50, 100 eller 300 tabletter i uttryckbar endosblister;

100 tabletter i burk.

Eventuellt kommer inte alla förpackningar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Merck Sharp & Dohme B.V.

Box 581

2003 PC Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

SP Labo N. V.

Industriepark 30 – Zone A

B-2220 Heist-op-den-Berg

Belgien

Information lämnas av:

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Box 45192

104 30 Stockholm

Tel: 077-570 04 88

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnet EZETROL

i Belgien, Cypern, Danmark, Finland, Frankrike, Grekland, Irland, Island, Italien, Luxemburg,

Nederländerna, Norge, Polen, Portugal, Slovakien, Slovenien, Spanien, Storbritannien, Sverige,

Tjeckien, Tyskland, Ungern och Österrike.

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-08-18

Läs hela dokumentet

PRODUKRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Ezetrol 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 10 mg ezetimib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

En tablett innehåller 55 mg laktosmonohydrat.

Ezetrol innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Vita till benvita, kapselformade tabletter, tjocklek cirka 2,60 mm, märkta med ”414” på en sida.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Primär hyperkolesterolemi

Ezetrol givet tillsammans med en HMG-CoA reduktashämmare (statin) är indicerat som tilläggsterapi

till diet till patienter med primär hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär) som inte

är adekvat kontrollerade med en statin enbart.

Ezetrol i monoterapi är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär

hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär) hos vilka en statin anses olämplig eller

inte tolereras.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

Ezetrol givet tillsammans med en statin, är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med

HoFH. Annan kompletterande behandling (t ex LDL-aferes) kan ges.

Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)

Ezetrol är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med homozygot familjär sitosterolemi.

Prevention av kardiovaskulära händelser

Ezetrol är indicerat för att minska risken för kardiovaskulära händelser (se avsnitt 5.1) hos patienter

med kranskärlssjukdom som har akut koronarsyndrom (AKS) i sjukdomshistorien. Ezetrol kan läggas

till redan insatt statinbehandling eller sättas in samtidigt som statinbehandling påbörjas.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Patienten bör få lämplig lipidsänkande diet och fortsätta med denna diet under behandlingen med

Ezetrol.

Ezetrol ges oralt. Den rekommenderade dosen är en tablett Ezetrol 10 mg dagligen. Ezetrol kan ges

när som helst på dagen, med eller utan mat.

När Ezetrol läggs till en statin, bör antingen den angivna vanliga startdosen av den aktuella statinen

eller den redan inställda högre statindosen bibehållas. I dessa fall bör doseringsanvisningarna för den

aktuella statinen konsulteras.

Användning hos patienter med kranskärlssjukdom som har AKS i sjukdomshistorien

För att ytterligare minska risken för nya kardiovaskulära händelser hos patienter med

kranskärlssjukdom som har akut koronarsyndrom i sjukdomshistorien, kan Ezetrol 10 mg ges

tillsammans med statiner för vilka positiv kardiovaskulär effekt är visad.

Kombinationsbehandling med gallsyrabindare

Dosering av Ezetrol bör ske antingen

2 timmar innan eller

4 timmar efter administrering av en

gallsyrabindare.

Äldre

Ingen dosjustering behövs till äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Inledande av behandling måste ske under översyn av en specialist.

Barn och ungdomar

6 år: Säkerhet och effekt av ezetimib hos barn i åldern 6 till 17 år har inte

fastställts. Aktuella tillgängliga data beskrivs i avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen

doseringsrekommendation kan fastställas.

När Ezetrol ges tillsammans med en statin bör doseringsanvisningen för barn i produktinformationen

för statinen konsulteras.

Barn < 6 år: Säkerhet och effekt av ezetimib hos barn < 6 år har inte fastställts. Det finns inga

tillgängliga data.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 till 6).

Behandling med Ezetrol rekommenderas inte till patienter med måttligt (Child-Pugh skala 7 till 9) eller

kraftigt (Child-Pugh skala

9) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

När Ezetrol ges tillsammans med en statin bör produktresumén för det aktuella läkemedlet konsulteras.

Ezetrol givet tillsammans med en statin är kontraindicerat under graviditet och amning.

Ezetrol givet tillsammans med en statin är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom eller

med kvarstående transaminasförhöjning utan känd orsak.

4.4

Varningar och försiktighet

När Ezetrol ges tillsammans med en statin bör produktresumén för det aktuella läkemedlet konsulteras.

Leverenzymer

I kontrollerade studier där patienter erhållit Ezetrol tillsammans med en statin, har på varandra

följande förhöjda nivåer av transaminas (

3 gånger den övre normalgränsen (ULN)) observerats. När

Ezetrol ges tillsammans med en statin bör leverfunktionstester utföras när behandlingen påbörjas samt

utöver detta enligt rekommendationerna för den aktuella statinen (se avsnitt 4.8).

I IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT),

randomiserades 18 144 patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i sjukdomshistorien till

antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg dagligen (n = 9 067) eller simvastatin 40 mg dagligen

(n = 9 077). Under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år, var förekomsten av upprepade

transaminasstegringar

(≥ 3 x ULN) 2,5% för ezetimib/simvastatin och 2,3% för simvastatin. (se

avsnitt 4.8).

I en kontrollerad klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till

Ezetrol 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen (n = 4 650) eller placebo (n = 4 620)

(uppföljningsperiod i median 4,9 år) var incidensen av upprepade transaminasstegringar (> 3 × ULN)

0,7% för Ezetrol kombinerat med simvastatin och 0,6% för placebo (se avsnitt 4.8).

Skelettmuskulatur

Fall av myopati och rabdomyolys har rapporterats efter marknadsintroduktionen av Ezetrol.

De flesta patienter som utvecklade rabdomyolys behandlades med en statin och Ezetrol samtidigt.

Rabdomyolys har emellertid endast rapporterats i mycket sällsynta fall då Ezetrol givits som

monoterapi och i mycket sällsynta fall då Ezetrol givits som tillägg till andra preparat som är kända för

att vara förenade med en förhöjd risk för rabdomyolys. Om myopati misstänks på grund av

muskelsymtom eller bekräftas genom ett kreatinfosfokinasvärde (CPK) > 10 gånger den övre

normalgränsen (ULN) ska Ezetrol, ev statin eller annat sådant läkemedel som patienten tar samtidigt

omgående sättas ut. Alla patienter som påbörjar behandling med Ezetrol ska upplysas om risken för

myopati och uppmanas att utan dröjsmål rapportera oförklarlig smärta, ömhet eller svaghet i

musklerna (se avsnitt 4.8).

I IMPROVE-IT, randomiserades 18 144 patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i

sjukdomshistorien till antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg dagligen (n = 9 067) eller

simvastatin 40 mg dagligen (n = 9 077). Under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år, var

incidensen av myopati 0,2% för ezetimib/simvastatin och 0,1% för simvastatin. Myopati definierades

som oförklarlig muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥ 10 x ULN eller två på varandra

följande observationer av CK ≥ 5 och < 10 x ULN. Incidensen av rabdomyolys var 0,1% för

ezetimib/simvastatin och 0,2% för simvastatin. Rabdomyolys definierades som oförklarlig

muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥ 10 x ULN med tecken på njurskada, ≥ 5 x ULN och

< 10 x ULN vid två på varandra följande tillfällen med tecken på njurskada eller CK ≥ 10 000 IU/l

utan några tecken på njurskada. (se avsnitt 4.8).

I en kontrollerad klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till

Ezetrol 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen (n = 4 650) eller placebo (n = 4 620)

(uppföljningsperiod i median 4,9 år) var incidensen av myopati/rabdomyolys 0,2% för Ezetrol

kombinerat med simvastatin och 0,1% för placebo (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Då effekterna av ökad exponering av ezetimib hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt

leverfunktion inte är kända, rekommenderas inte Ezetrol till dessa patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Ezetrol hos patienter i åldern 6 till 10 år med heterozygot familjär eller

icke-familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en 12-veckors placebokontrollerad klinisk studie.

Effekten av ezetimib under behandlingsperioder > 12 veckor har inte studerats i denna åldersgrupp (se

avsnitt 4.2, 4.8, 5.1 och 5.2).

Ezetrol har inte studerats hos patienter yngre än 6 år (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Säkerhet och effekt av Ezetrol givet tillsammans med simvastatin hos patienter i åldern 10 till 17 år

med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie på unga

pojkar (Tannerstadium II och därefter) och på flickor minst ett år efter menarke.

I denna begränsade kontrollerade studie sågs i allmänhet inga mätbara effekter på tillväxt och sexuell

mognad hos unga pojkar eller flickor, eller någon effekt på menstruationscykelns längd hos flickor.

Effekten av Ezetrol på tillväxt och sexuell mognad under en behandlingstid > 33 veckor har dock inte

studerats (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Säkerhet och effekt av Ezetrol givet tillsammans med simvastatin i doser över 40 mg dagligen har inte

studerats hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år.

Säkerhet och effekt av Ezetrol givet tillsammans med simvastatin har inte studerats hos barn < 10 år

(se avsnitt 4.2 och 4.8).

Långtidseffekten av behandling med Ezetrol hos patienter under 17 år för att sänka morbiditet och

mortalitet i vuxen ålder har inte studerats.

Fibrater

Säkerheten och effekten för Ezetrol givet tillsammans med fibrater är inte fastställd.

Om kolelitiasis misstänks hos en patient som behandlas med Ezetrol och fenofibrat, bör

gallblåseundersökningar utföras och denna behandling utsättas (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Ciklosporin

Försiktighet bör iakttas vid insättande av Ezetrol under behandling med ciklosporin.

Ciklosporinkoncentrationer bör följas hos patienter som får Ezetrol och ciklosporin (se avsnitt 4.5).

Antikoagulantia

Om Ezetrol ges under pågående behandling med warfarin, någon annan antikoagulant i

kumaringruppen eller fluindion bör INR (International Normalised Ratio) följas noga (se avsnitt 4.5).

Hjälpämne

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

Ezetrol innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Prekliniska studier har visat att ezetimib inte inducerar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom

P450-enzymerna. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ezetimib och

läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 och 3A4 eller

N-acetyltransferas.

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte ezetimib farmakokinetiken för dapson, dextrometorfan,

digoxin, perorala antikonceptionsmedel (etinylestradiol och levonorgestrel), glipizid, tolbutamid eller

midazolam vid samtidig administrering. När cimetidin gavs tillsammans med ezetimib påverkades inte

biotillgängligheten för ezetimib.

Antacida

Samtidig administrering av antacida minskade absorptionshastigheten för ezetimib, men påverkade

inte biotillgängligheten av ezetimib. Den minskade absorptionshastigheten anses inte vara kliniskt

signifikant.

Kolestyramin

Vid samtidig administrering av kolestyramin minskade AUC-medelvärdet för total ezetimib

(ezetimib + ezetimibglukuronid) med cirka 55%. Den ytterligare sänkningen av LDL-C

low-density lipoprotein cholesterol

) genom tillägg av Ezetrol till kolestyramin kan reduceras

beroende på denna interaktion (se avsnitt 4.2).

Fibrater

Hos patienter som behandlas med fenofibrat och Ezetrol bör läkare vara medvetna om möjlig risk för

kolelitiasis och sjukdom i gallblåsan (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Om kolelitiasis misstänks hos en patient som behandlas med Ezetrol och fenofibrat, bör

gallblåseundersökningar utföras och denna behandling utsättas (se avsnitt 4.8).

Vid samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil sågs en måttlig ökning av

totalkoncentrationen av ezetimib (med ca 1,5 respektive 1,7 gånger).

Samtidig administrering av Ezetrol och andra fibrater har inte studerats.

Fibrater kan öka kolesterolutsöndringen i gallan vilket kan leda till kolelitiasis. I djurstudier ökade

ezetimib i några fall kolesterolhalten i gallan, men inte i alla djurarter (se avsnitt 5.3). En litogen risk

förenad med användning av Ezetrol kan inte uteslutas.

Statiner

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när ezetimib gavs tillsammans med

atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin eller rosuvastatin.

Ciklosporin

I en studie med åtta njurtransplanterade patienter med kreatininclearance > 50 ml/min och inställda på

en fast dos ciklosporin resulterade en 10-mg engångsdos Ezetrol i en förhöjning av AUC-medelvärdet

för total Ezetrol med 3,4 gånger (från 2,3 till 7,9 gånger) jämfört med en frisk kontrollgrupp, som

enbart fick ezetimib, från en annan studie (n = 17). I en annan studie uppvisade en njurtransplanterad

patient med kraftigt nedsatt njurfunktion som använde ciklosporin och flera andra läkemedel en

12 gånger högre exponering för total ezetimib jämfört med samtidiga kontroller som fick enbart

ezetimib. I en cross-over studie med två behandlingsperioder fick tolv friska försökspersoner ezetimib

20 mg dagligen i 8 dagar och en enkeldos om 100-mg ciklosporin dag 7. Detta resulterade i en

genomsnittlig ökning på 15% (spridningen var från 10% minskning till 51% ökning) för ciklosporin

AUC jämfört med då enbart en 100-mg dos ciklosporin gavs. Någon kontrollerad studie avseende

effekt på ciklosporinexponering vid samtidig administrering av ezetimib och ciklosporin hos

njurtransplantationspatienter har inte utförts. Försiktighet ska iakttas när Ezetrol sätts in hos patienter

som står på ciklosporin. Ciklosporinkoncentrationen ska följas hos patienter som får Ezetrol och

ciklosporin (se avsnitt 4.4).

Antikoagulantia

Samtidig administrering av ezetimib (10 mg en gång per dag) hade ingen signifikant påverkan på

biotillgängligheten för warfarin och protrombintid i en studie på 12 friska män. Det finns dock

rapporter, efter marknadsintroduktionen, om ökat INR (International Normalised Ratio) hos patienter

som fått Ezetrol i tillägg till warfarin eller fluindion. Om Ezetrol ges under pågående behandling med

warfarin eller något annat antikoagulantium i kumaringruppen eller fluindion bör INR följas noga

(se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Ezetrol givet tillsammans med en statin är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt 4.4).

Se produktresumén för den aktuella statinen.

Graviditet

Ezetrol bör endast ges till gravida kvinnor om det är absolut nödvändigt. Det finns inga kliniska data

tillgängliga gällande användning av ezetimib under graviditet. Djurstudier med Ezetrol i monoterapi

har inte visat några tecken på direkt eller indirekt skadliga effekter på graviditet, embryofetal

utveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Amning

Ezetrol bör inte användas vid amning. Studier på råttor har visat att ezetimib utsöndras i bröstmjölk.

Det är okänt om ezetimib utsöndras i bröstmjölk hos människa.

Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga från kliniska studier avseende effekten av ezetimib på fertilitet hos

människa. Ezetimib hade ingen effekt på han- och honråttors fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det dock tas i beaktande att

yrsel har rapporterats.

4.8

Biverkningar

Tabell över biverkningar (kliniska studier samt erfarenhet efter marknadsintroduktion)

I kliniska studier under upp till 112 veckor administrerades 10 mg Ezetrol dagligen ensamt till 2 396

patienter, tillsammans med en statin till 11 308 patienter och tillsammans med fenofibrat till

185 patienter. Biverkningarna var vanligtvis milda och övergående. Den totala förekomsten av

rapporterade biverkningar var jämförbar mellan Ezetrol och placebo. Antalet utsättningar på grund av

biverkningar var jämförbara för Ezetrol och placebo.

Ezetrol givet ensamt eller tillsammans med en statin

Följande biverkningar observerades hos patienter som fick Ezetrol ensamt (n = 2 396) och förekom i

större utsträckning än hos patienter som fick placebo (n = 1 159) eller hos patienter som fick Ezetrol

tillsammans med en statin (n = 11 308) och förekom i större utsträckning än hos patienter som fick en

statin ensamt (n = 9 361). Biverkningar efter godkännandet av läkemedlet erhölls från rapporter om

Ezetrol givet antingen ensamt eller tillsammans med en statin. Biverkningar som observerats i kliniska

studier av Ezetrol (som monoterapi eller tillsammans med en statin) eller rapporter från användning

efter godkännandet av Ezetrol givet antingen ensamt eller tillsammans med en statin är listade i

tabell 1. Biverkningarna redovisas efter organsystem och frekvens.

Frekvensen definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga

(≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd

frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1

Biverkningar

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Blodet och lymfsystemet

Ingen känd frekvens

trombocytopeni

Immunsystemet

Ingen känd frekvens

överkänslighet inkluderande hudutslag, urtikaria,

anafylaxi och angioödem

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga

minskad aptit

Psykiska störningar

Ingen känd frekvens

depression

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

huvudvärk

Mindre vanliga

parestesi

Ingen känd frekvens

yrsel

Blodkärl

Mindre vanliga

blodvallning, hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga

hosta

Ingen känd frekvens

dyspné

Magtarmkanalen

Vanliga

buksmärta, diarré, flatulens

Mindre vanliga

dyspepsi, gastroesofagal reflux, illamående,

muntorrhet, gastrit

Ingen känd frekvens

pankreatit, förstoppning

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

hepatit, kolelitiasis, kolecystit

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

klåda, utslag, urtikaria

Ingen känd frekvens

erythema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

myalgi

Mindre vanliga

artralgi, muskelkramper, nacksmärta, ryggvärk,

muskelsvaghet, smärta i extremiteter

Ingen känd frekvens

myopati/rabdomyolys (se avsnitt 4.4)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

trötthet

Mindre vanliga

bröstsmärta, smärta, asteni, perifert ödem

Undersökningar

Vanliga

förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT

Mindre vanliga

förhöjt CPK, förhöjda värden av

γ-glutamyltransferas, onormalt

leverfunktionstest

Ezetrol givet tillsammans med fenofibrat

Mag-tarmkanalen: buksmärta (vanliga)

I en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie hos patienter med blandad

hyperlipidemi hade 625 patienter upp till 12 veckors behandling och 576 patienter upp till 1 års

behandling. I denna studie hade 172 patienter upp till 12 veckors behandling med Ezetrol och

fenofibrat samt 230 patienter upp till 1 års behandling med Ezetrol och fenofibrat (inklusive

109 patienter som fick enbart Ezetrol de första 12 veckorna). Denna studie var inte upplagd för att

jämföra behandlingsgrupperna med avseende på ovanliga händelser.

Förekomst (95% KI) av kliniskt viktiga förhöjningar (> 3 gånger ULN i konsekutiva tester) av

serumtransaminaser var 4,5% (1,9; 8,8) för monoterapi med fenofibrat och 2,7% (1,2; 5,4) för Ezetrol

tillsammans med fenofibrat, justerat med avseende på skillnader i behandlingsexponering.

Motsvarande förekomst av kolecystektomi var 0,6% (0,0; 3,1) för monoterapi med fenofibrat och

1,7% (0,6; 4,0) för Ezetrol tillsammans med fenofibrat (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Pediatrisk population (i åldern 6 till 17 år)

I en studie på barn (i åldern 6 till 10 år) med heterozygot familjär eller icke-familjär

hyperkolesterolemi (n = 138) observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT (≥ 3 gånger

ULN i konsekutiva tester) hos 1,1% (1 patient) i gruppen med ezetimib jämfört med 0% i

placebogruppen. Man såg inga förhöjda värden av CPK (≥ 10 gånger ULN). Inga fall av myopati

rapporterades.

I en separat studie på ungdomar (i åldern 10 till 17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

(n = 248) observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT (≥ 3 gånger ULN i konsekutiva

tester) hos 3% (4 patienter) i gruppen med Ezetrol givet tillsammans med simvastatin jämfört med 2%

(2 patienter) i gruppen med simvastatin i monoterapi. För förhöjda värden av CPK ≥ 10 gånger ULN

var motsvarande siffror 2% (2 patienter) respektive 0%. Inga fall av myopati rapporterades.

Dessa studier var inte anpassade för jämförelse av sällsynta biverkningar.

Patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i sjukdomshistorien

I IMPROVE-IT-studien (se avsnitt 5.1), som omfattade 18 144 patienter som behandlades med

antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9 067; varav 6% var upptitrerade till

ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n = 9 077; varav 27% var upptitrerade till

simvastatin 80 mg), var säkerhetsprofilen likartad under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år.

Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% hos patienter som

behandlades med ezetimib/simvastatin och 10,1% hos patienter som behandlades med simvastatin.

Incidensen av myopati var 0,2% för ezetimib/simvastatin och 0,1% för simvastatin. Myopati

definierades som oförklarlig muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥ 10 x ULN eller två på

varandra följande observationer av CK ≥ 5 och < 10 x ULN. Incidensen av rabdomyolys var 0,1% för

ezetimib/simvastatin och 0,2% för simvastatin. Rabdomyolys definierades som oförklarlig

muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥ 10 x ULN med tecken på njurskada, ≥ 5 x ULN och

< 10 x ULN vid två på varandra följande tillfällen med tecken på njurskada eller CK ≥ 10 000IU/l utan

några tecken på njurskada. Förekomsten av upprepade transaminasstegringar (≥ 3 x ULN) var 2,5%

för ezetimib/simvastatin respektive 2,3% för simvastatin (se avsnitt 4.4). Biverkningar relaterade till

gallblåsan rapporterades hos 3,1% jämfört med 3,5% hos patienterna som fått ezetimib/simvastatin

respektive simvastatin. Förekomsten av sjukhusinläggningar på grund av kolecystektomi var 1,5% i

båda behandlingsgrupperna. Cancer (definieras som alla nya maligniteter) diagnostiserades under

studien hos 9,4% respektive 9,5%.

Patienter med kronisk njursjukdom

I Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (se avsnitt 5.1) med över 9 000 patienter som

behandlades med en bestämd dos av Ezetrol 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen

(n = 4 650) eller placebo (n = 4 620) var säkerhetsprofilerna jämförbara under en uppföljningsperiod i

median på 4,9 år. I den här studien registrerades endast allvarliga biverkningar samt avbrytande av

studien på grund av biverkningar. Frekvensen avseende avbrytande av studien var jämförbar (10,4%

hos patienter behandlade med Ezetrol kombinerat med simvastatin, 9,8% hos patienter som fick

placebo). Incidensen av myopati/rabdomyolys var 0,2% hos patienter behandlade med Ezetrol

kombinerat med simvastatin och 0,1% hos patienter som fick placebo. Upprepade

transaminasstegringar (> 3 × ULN) förekom hos 0,7% av patienterna behandlade med Ezetrol

kombinerat med simvastatin jämfört med 0,6% av patienterna som fick placebo (se avsnitt 4.4). I den

här studien var det ingen statistisk signifikant ökning av incidensen för pre-specificerade biverkningar,

inklusive cancer (9,4% för Ezetrol kombinerat med simvastatin, 9,5% för placebo), hepatit,

kolecystektomi, gallstenskomplikationer eller pankreatit.

Laboratorievärden

I kontrollerade kliniska studier med monoterapi var förekomsten av kliniskt relevanta förhöjningar av

serumtransaminaser (ALAT och/eller ASAT > 3 gånger ULN i konsekutiva tester) jämförbara för

Ezetrol (0,5%) och placebo (0,3%). I studier med kombinationsbehandling var förekomsten 1,3% hos

patienter som behandlades med Ezetrol givet tillsammans med en statin och 0,4% hos patienter som

endast behandlades med en statin. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymptomatiska och utan tecken

på kolestas. De återgick till utgångsvärdet efter avbruten eller fortsatt behandling (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier rapporterades CPK > 10 gånger ULN hos 4 av 1 674 (0,2%) patienter som fått enbart

Ezetrol jämfört med 1 av 786 (0,1%) patienter som fått placebo och 1 av 917 (0,1%) patienter som

samtidigt fick Ezetrol och en statin mot 4 av 929 (0,4%) patienter som fått enbart en statin. Någon

ökad förekomst av myopati eller rabdomyolys som hade samband med Ezetrol jämfört med relevanta

kontroller (placebo eller statin enbart) förelåg inte (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

I kliniska studier tolererades administrering av 50 mg ezetimib/dag till 15 friska personer i upp till

14 dagar, eller 40 mg/dag till 18 patienter med primär hyperkolesterolemi i upp till 56 dagar i

allmänhet väl. Hos djur observerades ingen toxicitet efter enstaka orala doser om 5 000 mg/kg av

ezetimib till råttor och möss samt 3 000 mg/kg till hundar.

Ett fåtal fall av överdosering med Ezetrol har rapporterats; de flesta gav inte upphov till oönskade

effekter. De rapporterade oönskade effekterna var inte allvarliga.

I händelse av överdosering bör symptomatiska och stödjande åtgärder vidtas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel som påverkar serumlipidnivåerna

ATC-kod: C10AX09

Verkningsmekanism

Ezetrol tillhör en ny klass lipidsänkande preparat som selektivt hämmar tarmens absorption av

kolesterol och närbesläktade växtsteroler. Ezetrol är oralt aktivt och har en verkningsmekanism som

skiljer sig från andra klasser av kolesterolsänkande preparat (t ex statiner, gallsyrabindare [resiner],

fibrater och växtstannoler). Det molekylära målet för ezetimib är steroltransportören,

Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), som svarar för upptaget av kolesterol och fytosteroler i tarmen.

Ezetimib verkar i tarmslemhinnans tarmludd där det hämmar absorption av kolesterol, vilket minskar

mängden tarmkolesterol som transporteras till levern; statiner minskar kolesterolsyntesen i levern och

tillsammans ger dessa olika verkningsmekanismer en kompletterande kolesterolsänkning. I en

tvåveckors klinisk studie av 18 patienter med hyperkolesterolemi hämmade Ezetrol absorptionen av

intestinalt kolesterol med 54% jämfört med placebo.

Farmakodynamisk effekt

En serie prekliniska studier utfördes för att bestämma selektiviteten hos ezetimib vid hämning av

kolesterolabsorptionen. Ezetimib hämmade absorptionen av

C-kolesterol utan effekt på absorptionen

av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylestradiol eller de fettlösliga vitaminerna A och

Epidemiologiska studier har fastställt att kardiovaskulär morbiditet och mortalitet varierar

proportionellt med nivån av total-C och LDL-C samt omvänt proportionellt mot HDL-C nivån.

Behandling med Ezetrol tillsammans med statiner minskar risken för nya kardiovaskulära händelser

hos patienter med kranskärlssjukdom som har AKS i sjukdomshistorien.

Klinisk effekt och säkerhet

I kontrollerade kliniska studier sänkte Ezetrol, antingen som monoterapi eller tillsammans med en

statin, signifikant nivåerna av total kolesterol (total-C),

low-density lipoprotein cholesterol

(LDL-C),

apolipoprotein B (Apo B) och triglycerider (TG) och ökade nivåerna av

high-density lipoprotein cholesterol

(HDL-C) hos patienter med hyperkolesterolemi.

Primär hyperkolesterolemi

I en dubbelblind, placebokontrollerad, 8-veckors studie randomiserades 769 patienter med pågående

statinbehandling för hyperkolesterolemi som inte nått NCEP:s

National Cholesterol Education Program

) LDL-C mål (2,6 till 4,1 mmol/l [100 till 160 mg/dl]

beroende på sjukdomsbakgrund), till antingen 10 mg Ezetrol eller placebo i tillägg till den pågående

statinbehandlingen.

Bland statinbehandlade patienter som inte nått LDL-C målet vid studiens start (

82%), nådde

signifikant fler patienter som randomiserats till Ezetrol målet för LDL-C vid studiens slut jämfört med

patienter som randomiserats till kombination med placebo, 72% respektive 19%. Motsvarande

nivåsänkningar av LDL-C var signifikant skilda (25% respektive 4% för Ezetrol mot placebo).

Dessutom sänkte Ezetrol i kombination med statin signifikant nivåerna av total-C, Apo B och TG samt

höjde nivån av HDL-C, jämfört med placebo. Ezetrol eller placebo som tillägg till statinbehandling

reducerade medianhalten av c-reaktivt protein med 10% respektive 0% från utgångsvärdet.

I två dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade, 12-veckors studier med 1 719 patienter med

primär hyperkolesterolemi sänkte Ezetrol 10 mg signifikant total-C (13%), LDL-C (19%), Apo B

(14%) och TG (8%), samt ökade HDL-C (3%) jämfört med placebo. Ezetrol påverkade inte

plasmakoncentrationerna av de fettlösliga vitaminerna A, D och E och hade ingen effekt på

protrombintiden. I likhet med andra lipidsänkande medel försämrade ezetimib inte binjurebarkens

produktion av ACTH.

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie (ENHANCE) randomiserades 720 patienter med

heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) till ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin

80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) under 2 år. Det primära målet med studien var att

undersöka effekten av kombinationsbehandlingen ezetimib/simvastatin på intima-media tjockleken

(IMT) i halspulsådern jämfört med simvastatin i monoterapi. Effekten av denna surrogatmarkör på

kardiovaskulär morbiditet och mortalitet är fortfarande inte visad.

Det primära effektmåttet, förändring i genomsnittlig IMT av alla sex halspulsådersegment, skiljde sig

inte signifikant (p = 0,29) mellan de två behandlingsgrupperna mätt med B-mode ultraljud. Med

ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg i monoterapi, ökade

intima-media tjockleken med 0,0111 mm respektive 0,0058 mm under studiens varaktighet på två år

(genomsnittligt ursprungsvärde av halspulsåderns IMT var 0,68 mm respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sänkte LDL-C, total-C, Apo B och TG

signifikant mer än simvastatin 80 mg. Den procentuella ökningen av HDL-C var lika för de två

behandlingsgrupperna. De biverkningar som rapporterades för ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 80 mg var förenliga med dess kända säkerhetsprofil.

Pediatrisk population

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie randomiserades 138 patienter (59 pojkar och

79 flickor) i åldern 6 till 10 år (med en genomsnittsålder på 8,3 år) med heterozygot familjär eller

icke-familjär hyperkolesterolemi (HeFH) och med ett utgångsvärde på LDL-C mellan 3,74 och

9,92 mmol/l, till antingen Ezetrol 10 mg eller placebo under 12 veckor.

Vid vecka 12 sänkte Ezetrol signifikant total-C (-21% jämfört med 0%), LDL-C (-28% jämfört med

-1%), Apo-B (-22% jämfört med -1%) och icke -HDL-C (-26% jämfört med 0%) jämfört med placebo.

Resultaten för de två behandlingsgrupperna var jämförbara för TG och HDL-C (-6% jämfört med 8%,

respektive 2% jämfört med 1%).

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie randomiserades 142 pojkar (Tannerstadium II och

därefter) och 106 post-menarkeala flickor i åldern 10 till 17 år (med en genomsnittsålder på 14,2 år)

med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) och med ett utgångsvärde på LDL-C mellan 4,1

och 10,4 mmol/l. De fick antingen Ezetrol 10 mg givet tillsammans med simvastatin (10 mg, 20 mg

eller 40 mg) eller simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i monoterapi under 6 veckor, därefter

Ezetrol givet tillsammans med 40 mg simvastatin, eller 40 mg simvastatin i monoterapi under

efterföljande 27 veckor. Därefter gavs öppen behandling med Ezetrol givet tillsammans med

simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) under efterföljande 20 veckor.

Vecka 6 sänkte Ezetrol givet tillsammans med simvastatin (samtliga doser) signifikant total-C (38%

jämfört med 26%), LDL-C (49% jämfört med 34%), Apo B (39% jämfört med 27%) och non-HDL-C

(47% jämfört med 33%) jämfört med simvastatin (samtliga doser) i monoterapi. Resultaten för de två

behandlingsgrupperna var jämförbara för TG och HDL-C (-17% jämfört med -12% respektive +7%

jämfört med +6%). Vecka 33 var resultaten överrensstämmande med de för vecka 6 och signifikant

fler patienter som fick Ezetrol och 40 mg simvastatin (62%) nådde NCEP:s LDL-C mål (< 2,8 mmol/l

[110 mg/dl]) jämfört med de som fick 40 mg simvastatin (25%). Vecka 53, vid slutet av den öppna

förlängningen av studien, bibehölls effekterna på lipidparametrarna.

Säkerhet och effekt av Ezetrol givet tillsammans med simvastatin i doser över 40 mg dagligen har inte

studerats hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år. Säkerhet och effekt av Ezetrol givet

tillsammans med simvastatin har inte studerats hos barn < 10 års ålder. Långtidseffekten av behandling

med Ezetrol hos patienter under 17 år för att sänka morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte

studerats.

Prevention av kardiovaskulära händelser

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) var en

multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie med 18 144 patienter som inkluderades

inom 10 dagar efter sjukhusinläggning för akut koronarsyndrom (AKS, antingen akut hjärtinfarkt eller

instabil angina). Patienter med LDL-C ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) vid tidpunkten för AKS utan

lipidsänkande behandling, eller ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) med lipidsänkande behandling ingick i

studien. Alla patienter randomiserades i ett 1:1-förhållande till att få antingen ezetimib/simvastatin

10 mg/40 mg (n = 9 067) eller simvastatin 40 mg (n = 9 077) och medianvärdet på

uppföljningsperioden var 6,0 år.

Patienterna hade en medelålder på 63,6 år, 76% var män, 84% var kaukasier och 27% var diabetiker.

Det genomsnittliga LDL-C-värdet vid tidpunkten för den händelsen som kvalificerade patienter för

studien var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) för de med lipidsänkande behandling (n = 6 390) och 101 mg/dl

(2,6 mmol/l) för de utan lipidsänkande behandling (n = 11 594). Före sjukhusinläggning för det akuta

koronara syndrom som kvalificerade patienter för studien, stod 34% av patienterna på

statinbehandling. Efter ett år var det genomsnittliga LDL-C-värdet för patienter som fortsatte på

behandlingen 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) för ezetimib/simvastatingruppen och 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l)

för simvastatin-monoterapigruppen. Data på lipidvärden var relativt fullständiga för de patienter som

stod kvar på studieläkemedlet.

Det primära effektmåttet var sammansatt och bestod av kardiovaskulär död, allvarliga kardiovaskulära

händelser (definierade som icke-fatal hjärtinfarkt, dokumenterad instabil angina som krävde

sjukhusinläggning eller koronar revaskularisering minst 30 dagar efter randomisering) och icke-fatal

stroke. Studien visade positiv effekt av kombinationsbehandling med ezetimib/simvastatin på det

primära effektmåttet sammansatt av kardiovaskulär död, allvarliga kardiovaskulära händelser och icke-

fatal stroke jämfört med behandling med enbart simvastatin (relativ riskreduktion på 6,4%, p = 0,016).

Det primära effektmåttet inträffade hos 2 572 av 9 067 patienter (7 års Kaplan-Meier [KM]-värde

32,72%) i ezetimib/simvastatingruppen och 2 742 av 9 077 patienter (7 års KM-värde 34,67%) i

gruppen med enbart simvastatin. (Se bild 1 och tabell 2.) Denna positiva effekt gentemot behandling

med enbart statiner, förväntas vara likvärdig vid kombinationsbehandling med andra statiner som

visats sig effektiva för att minska risken för kardiovaskulära händelser. Total mortalitet var oförändrad

i denna högriskgrupp (se tabell 2).

Generellt sågs en önskvärd effekt på fall av stroke. Det var dock en liten icke-signifikant ökning av

hemorragisk stroke i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med gruppen med enbart simvastatin (se

tabell 2). Risken för hemorragisk stroke med ezetimib i kombination med mer potenta statiner i

långtidsstudier avseende effekt har inte utvärderats.

Behandlingseffekten av ezetimib/simvastatin för många av subgrupperna var generellt i linje med de

övergripande resultaten. Det gällde subgrupper baserade på kön, ålder, ras, sjukdomshistoria med

avseende på diabetes mellitus, utgångsvärde för lipidnivåer, tidigare statinbehandling, tidigare stroke

och högt blodtryck.

Bild 1: Effekt av ezetimib/simvastatin på det primära sammansatta effektmåttet

kardiovaskulär död, allvarlig kardiovaskulär händelse eller icke-fatal stroke

Tabell 2

Allvarliga kardiovaskulära händelser per behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i

IMPROVE-IT

Resultat

ezetimib/simvastatin

10 mg/40 mg

(n = 9 067)

simvastatin

40 mg

(n = 9 077)

Hazard Ratio

(95% KI)

p-värde

K-M%

K-M%

Primärt sammansatt effektmått

(Kardiovaskulär död, allvarliga

kardiovaskulära händelser och icke-fatal

stroke)

2 572

32,72%

2 742

34,67%

0,936 (0,887; 0,988)

0,016

Sekundärt sammansatt effektmått

Död i kranskärlssjukdom, icke-fatal

hjärtinfarkt, akut koronar revaskularisering

efter 30 dagar

1 322

17,52%

1 448

18,88%

0,912 (0,847; 0,983)

0,016

Allvarliga kardiovaskulära händelser, icke-

fatal stroke, död (alla orsaker)

3 089

38,65%

3 246

40,25%

0,948 (0,903; 0,996)

0,035

Kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt,

instabil angina som krävde

sjukhusinläggning, någon

revaskularisering, icke-fatal stroke

2 716

34,49%

2 869

36,20%

0,945 (0,897; 0,996)

0,035

Komponenter i primärt sammansatt effektmått och valda effektmått

(första förekomst av specificerad händelse vid vilken

tidpunkt som helst)

Kardiovaskulär död

6,89%

6,84%

1,000 (0,887; 1,127)

0,997

Allvarlig kardiovaskulär händelse

Icke-fatal hjärtinfarkt

12,77%

1 083

14,41%

0,871 (0,798; 0,950)

0,002

Instabil angina som krävde

sjukhusinläggning

2,06%

1,92%

1,059 (0.846; 1,326)

0,618

Koronar revaskularisering efter 30 dagar

1 690

21,84%

1 793

23,36%

0,947 (0,886; 1,012)

0,107

Icke-fatal stroke

3,49%

4,24%

0,802 (0,678; 0,949)

0,010

Alla hjärtinfarkter (fatal och icke-fatal)

13,13%

1 118

14,82%

0,872 (0,800; 0,950)

0,002

All stroke (fatal och icke-fatal)

4,16%

4,77%

0,857 (0,734; 1,001)

0,052

Icke-hemorragisk stroke

3,48%

4,23%

0,793 (0,670; 0,939)

0,007

Hemorragisk stroke

0,77%

0,59%

1,377 (0,930; 2,040)

0,110

Död oberoende av orsak

1 215

15,36%

1 231

15,28%

0,989 (0,914; 1,070)

0,782

6% var upptitrerade till ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg.

27% var upptitrerade till simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier estimat vid 7 år.

inkluderar ischemisk stroke eller stroke av obestämd typ.

Prevention av allvarliga vaskulära händelser vid kronisk njursjukdom

Study of Heart and Renal Protection (SHARP) var en multinationell, randomiserad,

placebokontrollerad, dubbelblind studie av 9 438 patienter med kronisk njursjukdom, av vilka en

tredjedel stod på dialys vid studiestart. Totalt allokerades 4 650 patienter till en bestämd dos av Ezetrol

10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg och 4 620 till placebo. Median-uppföljningstiden var 4,9 år.

Patienterna hade en medelålder på 62 år, 63% var män, 72% kaukasiska och 23% diabetiker. För de

patienter som inte stod på dialys var den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten i genomsnitt

26,5 ml/min/1,73 m

. Det fanns inget lipid-inklusionskriterium. Utgångsvärdet för LDL-C var i

genomsnitt 108 mg/dl. Efter ett år minskade LDL-C 26% med enbart simvastatin 20 mg i förhållande

till placebo och 38% med Ezetrol 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg. Analysen inkluderade

patienter som inte längre tog något studieläkemedel.

Den i studie-protokollet specificerade primära jämförelsen i SHARP var en intention to treat-analys av

allvarliga vaskulära händelser (allvarliga vaskulära händelser definierat som icke-fatal hjärtinfarkt eller

hjärtdöd, stroke eller revaskulariseringsingrepp) endast hos de patienter som initialt randomiserades till

Ezetrol kombinerat med simvastatin (n = 4 193) eller till placebogrupperna (n = 4 191). Sekundära

analyser inkluderade samma komposit-mått analyserad i hela kohorten som randomiserades (vid

studiestart eller vid år 1) till Ezetrol kombinerat med simvastatin (n = 4 650) eller placebo (n = 4 620)

samt analys av delkomponenterna av det sammansatta effektmåttet.

Den primära effektmåttsanalysen visade att Ezetrol kombinerat med simvastatin signifikant minskade

risken för allvarliga vaskulära händelser (749 patienter med händelser i placebogruppen jämfört med

639 i Ezetrol kombinerat med simvastatingruppen) med en relativ riskminskning på 16% (p = 0,001).

Denna studiedesign tillät emellertid inte värdering av monokomponenten ezetimibs egna bidrag till

den observerade effekten av kombinationsbehandlingen i form av signifikant minskad risk för

allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter med kronisk njursjukdom.

De olika delkomponenterna av det sammansatta effektmåttet, allvarliga kardiovaskulära händelser, för

alla randomiserade patienter presenteras i tabell 3. Ezetrol kombinerat med simvastatin minskade

signifikant risken för stroke och revaskulariseringar. Det fanns statistiskt icke-signifikanta numeriska

skillnader till fördel för Ezetrol kombinerat med simvastatin, avseende icke-fatal hjärtinfarkt och

hjärtdöd.

Tabell 3

Allvarliga kardiovaskulära händelser per behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i SHARP

Ezetrol 10 mg

Placebo

Riskkvot

P-värde

Resultat

kombinerat

med simvastatin

20 mg

(n = 4 650)

(n = 4 620)

(95% KI)

Allvarliga vaskulära

händelser

701 (15,1%)

814 (17,6%)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Icke-fatal hjärtinfarkt

134 (2,9%)

159 (3,4%)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjärtdöd

253 (5,4%)

272 (5,9%)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Stroke

171 (3,7%)

210 (4,5%)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Icke-hemorragisk stroke

131 (2,8%)

174 (3,8%)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hemorragisk stroke

45 (1,0%)

37 (0,8%)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1%)

352 (7,6%)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Allvarlig aterosklerotisk

händelse

526 (11,3%)

619 (13,4%)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

Intention to treat-analys av alla SHARP patienter randomiserade till Ezetrol kombinerat med simvastatin eller placebo

antingen vid studiestart eller vid år 1

Allvarlig aterosklerotisk händelse definierad som sammansättning av icke-fatal hjärtinfarkt, hjärtdöd, icke-hemorragisk

stroke, revaskularisering

Den absoluta minskningen av LDL-kolesterol som uppnåddes med Ezetrol kombinerat med

simvastatin var lägre för patienter med ett lägre LDL-C-utgångsvärde (< 2,5 mmol/l) samt för patienter

som var i dialys vid studiestart, än för de andra patienterna i studien och motsvarande riskreduktion i

dessa två grupper var lägre.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

En dubbelblind randomiserad 12-veckors studie omfattade 50 patienter med en klinisk och/eller

genotypisk diagnos av HoFH, som fick atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med eller utan samtidig

LDL-aferes. Ezetrol givet tillsammans med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller

80 mg) sänkte signifikant LDL-C nivån med 15% jämfört med att öka dosen från 40 till 80 mg av

simvastatin eller atorvastatin enbart.

Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)

I en dubbelblind placebokontrollerad 8-veckors studie randomiserades 37 patienter med homozygot

sitosterolemi till antingen 10 mg Ezetrol (n = 30) eller placebo (n = 7). Vissa patienter fick andra

behandlingar (t ex. statiner, resiner). Ezetrol sänkte signifikant nivåerna av de två viktigaste

växtsterolerna, sitosterol och kampesterol, med 21% respektive 24% från utgångsvärdet. Effekterna av

sitosterolsänkningen på morbiditet och mortalitet i den här populationen är okänd.

Aortastenos

The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis study (SEAS) var en multicenter,

dubbelblind, placebokontrollerad studie med en uppföljning i median på 4,4 år som genomfördes på

1 873 patienter med asymtomatisk aortastenos (AS), dokumenterad med Doppler-uppmätt maximal

aorta flödeshastighet inom intervallet 2,5 till 4,0 m/s. Endast patienter som inte ansågs i behov av

behandling med statiner i syfte att minska risken för hjärt-kärl sjukdom inkluderades. Patienterna

randomiserades i förhållandet 1:1 till placebo eller kombinationen ezetimib 10 mg och simvastatin

40 mg, en gång dagligen.

Det primära effektmåttet var sammansättningen av allvarliga kardiovaskulära händelser definierat som

kardiovaskulär död, kirurgiska ingrepp för byte av aortaklaffar, hjärtsvikt som en följd av progression

av AS, icke-fatal hjärtinfarkt, koronar by-pass kirurgi (CABG), perkutan koronar intervention (PCI),

sjukhusvistelse för instabil angina samt icke-hemorragisk stroke. Studiens huvudsakliga sekundära

effektmått var sammansättningen av undergrupper av kategoriserade händelser från det primära

effektmåttet.

Jämfört med placebo minskade inte ezetimib/simvastatin 10/40 mg signifikant risken för allvarliga

kardiovaskulära händelser. Det primära effektmåttet inträffade hos 333 patienter (35,3%) i

ezetimib/simvastatingruppen och 355 patienter (38,2%) i placebogruppen (riskkvoten i

ezetimib/simvastatingruppen 0,96, 95% konfidensintervall 0,83 till 1,12; p = 0,59). Byte av

aortaklaffen utfördes på 267 patienter (28,3%) i ezetimib/simvastatingruppen och på 278 patienter

(29,9%) i placebogruppen (riskkvot 1,00, 95% konfidensintervall 0,84 till 1,18, p = 0,97). Färre

patienter hade ischemiska kardiovaskulära händelser i ezetimib/simvastatingruppen (n = 148) än i

placebogruppen (n = 187) (riskkvot 0,78, 95% konfidensintervall 0,63 till 0,97, p = 0,02), främst på

grund av ett mindre antal patienter som genomgick koronar by-pass kirurgi.

Cancer förekom oftare i ezetimib/simvastatingruppen (105 jämfört med 70, p = 0,01). Den kliniska

betydelsen av denna observation är oklar då totala antalet patienter i den större SHARP-studien med

någon incident cancer (438 i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med 439 i placebogruppen) inte

skiljde sig. I IMPROVE-IT studien såg man heller ingen signifikant skillnad av det totala antalet

patienter med någon ny malignitet (853 i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med 863 i

simvastatingruppen) och fynden från SEAS studien konfirmeras således inte av SHARP eller

IMPROVE-IT.

5.2

Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Ezetimib absorberas snabbt efter oralt intag och konjugeras i hög grad till en farmakologiskt aktiv

fenolglukuronid (ezetimibglukuronid). Maximal plasmakoncentration (C

) nås i medeltal inom 1 till

2 timmar för ezetimibglukuronid och 4 till 12 timmar för ezetimib. Den absoluta biotillgängligheten av

ezetimib kan inte fastställas eftersom substansen är praktiskt taget olöslig i vattenbaserade medier

lämpliga för injicering.

Samtidigt intag av föda (måltider med hög eller ingen fetthalt) påverkade inte den orala

biotillgängligheten av ezetimib när läkemedlet gavs som Ezetrol 10 mg tabletter. Ezetrol kan tas med

eller utan föda.

Distribution

Ezetimib och ezetimibglukuronid binds till 99,7% respektive 88-92% till humana plasmaproteiner.

Metabolism

Ezetimib metaboliseras huvudsakligen i tunntarmen och levern via glukoronidering (en fas II-reaktion)

och utsöndras sedan via gallan. Endast en mycket låg grad av metabolism via oxidering (en

fas I-reaktion) har setts hos alla undersökta arter. Ezetimib återfinns huvudsakligen i oförändrad och

glukuroniderad form i plasma, vilka utgör ca 10 till 20% respektive 80 till 90% av den totala

läkemedelsmängden i plasma. Både ezetimib och ezetimibglukuronid elimineras långsamt från plasma

med tecken på signifikant enterohepatisk cirkulation. Halveringstiden för ezetimib och

ezetimibglukuronid är ca 22 timmar.

Elimination

Efter oral administrering av

C-ezetimib (20 mg) till människa svarade total ezetimib för cirka 93% av

den totala radioaktiviteten i plasma. Ca 78% respektive 11% av den administrerade radioaktiviteten

återfanns i avföring respektive urin, under en uppsamlingsperiod på 10 dagar. Efter 48 timmar fanns

ingen mätbar nivå av radioaktivitet i plasma.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för ezetimib är jämförbar för barn ≥ 6 år och vuxna. Det finns inga

farmakokinetiska data tillgängliga för den pediatriska patientgruppen

6 års ålder. Kliniska

erfarenheter från barn och ungdomar inkluderar patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolemi.

Äldre

Plasmakoncentrationerna för total ezetimib är ca 2 gånger högre bland äldre (

65 år) än bland yngre

(18 till 45 år). Det föreligger inga skillnader i LDL-C sänkning och säkerhetsprofil mellan äldre och

yngre individer som behandlas

med Ezetrol. Därför är ingen dosjustering nödvändig för äldre

patienter.

Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib var medelvärdet av exponeringen (AUC) för total ezetimib

cirka 1,7 gånger högre hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 eller 6), än hos

friska individer. I en 14-dagars studie med multipeldosering (10 mg dagligen) till patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 7 till 9), var medelvärdet för AUC för total ezetimib

dag 1 och dag 14 ungefär 4 gånger högre än hos friska individer. Ingen dosjustering är nödvändig för

patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Då effekterna av ökad exponering för ezetimib är okänd hos

patienter med måttligt eller kraftigt (Child-Pugh skala> 9) nedsatt leverfuntion rekommenderas inte

Ezetrol till dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (n = 8,

medelvärde för kreatininclearance ≤ 30 ml/min/1,73 m

) var medelvärdet för AUC för total ezetimib

cirka 1,5 gånger högre än hos friska individer (n = 9). Detta resultat anses inte vara kliniskt signifikant.

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Därutöver hade en patient i denna studie (med genomgången njurtransplantation och pågående

behandling med flera läkemedel, inklusive ciklosporin) en 12 gånger så hög exponering av total

ezetimib.

Kön

Plasmakoncentrationen av total ezetimib är något högre (cirka 20%) hos kvinnor än hos män.

LDL-C sänkning och säkerhetsprofil är jämförbara för män och kvinnor som behandlas med Ezetrol.

Ingen dosjustering på grund av kön är därför nödvändig.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Djurstudier gällande kronisk toxicitet av ezetimib påvisade inga målorgan för toxiska effekter. Hos

hundar som behandlades i fyra veckor med ezetimib (

0,03 mg/kg/dag) ökade

kolesterolkoncentrationen i galla med en faktor på 2,5 till 3,5. I en ettårsstudie på hundar med doser

upp till 300 mg/kg/dag observerades dock ingen ökad förekomst av kolelitiasis eller andra

hepatobiliära effekter. Betydelsen av dessa data för människa är okänd. Risk för gallstensbildning som

är associerad med den terapeutiska användningen av Ezetrol kan inte uteslutas.

I studier där ezetimib och statiner gavs samtidigt observerades främst sådana toxiska effekter som

vanligtvis kopplas till statiner. Vissa av de toxiska effekterna var mer framträdande än vad som

observerats vid behandling med endast statiner. Detta anses bero på farmakokinetiska och

farmakodynamiska interaktioner vid samtidig behandling. Inga sådana interaktioner förekom i de

kliniska studierna. Myopatier förekom hos råttor endast efter exponering för doser flera gånger högre

än den terapeutiska dosen för människa (cirka 20 gånger högre AUC-nivå för statiner och 500 till

2 000 gånger högre än AUC-nivå för de aktiva metaboliterna).

I en serie försök

in vivo

in vitro

med ezetimib, ensamt eller givet tillsammans med statiner, sågs

inte någon genotoxisk potential. Långtidsstudier avseende carcinogenicitet med ezetimib var negativa.

Ezetimib påverkade inte han- eller honråttors fertilitet, det var inte heller teratogent hos råttor eller

kaniner, eller hade någon påverkan på pre- eller postnatal utveckling. Ezetimib passerade placentan

hos dräktiga råttor och kaniner som fick multipla doser om 1 000 mg/kg/dag. Samtidig administrering

av ezetimib och statiner var inte teratogent hos råttor. Hos dräktiga kaniner sågs ett litet antal

skelettdeformationer (sammanväxta bröst- och svanskotor, minskat antal svanskotor). Ezetimib givet

tillsammans med lovastatin resulterade i embryoletala effekter.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K29-32)

Natriumlaurilsulfat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Burk: Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Endosblister, avdragbar, av transparent polyklortrifluoroetylen/PVC förseglad med vinyltäckt

aluminium klädd med papper och polyester i förpackningar om 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 eller

300 tabletter.

Blister, tryckförpackning, av transparent polyklortrifluoroetylen/PVC förseglad med vinyltäckt

aluminium i förpackningar om 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 eller 300 tabletter.

Endosförpackning, tryckförpackning, av transparent polyklortrifluoroetylen/PVC förseglad med

vinyltäckt aluminium om 50, 100 eller 300 tabletter.

HDPE burkar med polypropylen lock, innehållande 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme B.V.

Box 581

2003 PC Haarlem

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

19030

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2003-04-04 / 2012-10-17

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-08-18

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen