Erlotinib Mylan 100 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

14-04-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

08-09-2021

Aktiva substanser:
erlotinibhydroklorid
Tillgänglig från:
Mylan AB
ATC-kod:
L01EB02
INN (International namn):
erlotinib hydrochloride
Dos:
100 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
erlotinibhydroklorid 109,27 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter; Blister, 30 x 1 tabletter (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
54940
Tillstånd datum:
2017-06-28

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Erlotinib Mylan 25 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Mylan 150 mg filmdragerade tabletter

erlotinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Erlotinib Mylan är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Erlotinib Mylan

Hur du tar Erlotinib Mylan

Eventuella biverkningar

Hur Erlotinib Mylan ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Erlotinib Mylan är och vad det används för

Erlotinib Mylan innehåller den aktiva substansen erlotinib. Erlotinib Mylan är ett läkemedel som

används för behandling av cancer genom att förhindra aktiviteten av ett protein som kallas för

epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Detta protein är känt för att vara involverat i tillväxten och

spridningen av cancerceller.

Erlotinib Mylan används till vuxna. Detta läkemedel kan förskrivas till dig om du har icke-småcellig

lungcancer på ett framskridet stadium. Det kan förskrivas som initial behandling eller som behandling

om din sjukdom är i stort sett oförändrad efter initial cellgiftsbehandling förutsatt att dina cancerceller

har specifika EGFR-mutationer. Det kan också förskrivas om tidigare cellgiftsbehandling inte har

kunnat stoppa din sjukdom.

Detta läkemedel kan också förskrivas till dig i kombination med en annan behandling som kallas

gemcitabin om du har cancer i bukspottskörteln med spridning.

Erlotinib som finns i Erlotinib Mylan kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Erlotinib Mylan

Ta inte Erlotinib Mylan:

om du är allergisk mot erlotinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

om du tar andra läkemedel som kan öka eller minska mängden erlotinib i ditt blod eller

påverka effekten av erlotinib (t ex läkemedel mot svamp såsom ketokonazol (förutom

schampo), proteashämmare, erytromycin, klaritromycin, fenytoin, karbamazepin, barbiturater,

rifampicin, ciprofloxacin, omeprazol, ranitidin, johannesört eller proteasomhämmare), tala

med din läkare. I vissa fall kan dessa läkemedel minska effekten eller öka biverkningarna av

Erlotinib Mylan och din läkare måste eventuellt justera din behandling. Din läkare kan

eventuellt undvika att behandla dig med dessa läkemedel under din Erlotinib Mylan-

behandling.

om du tar antikoagulantia (läkemedel som bidrar till att förhindra blodproppar eller att blodet

levrar sig t ex warfarin) kan Erlotinib Mylan öka din tendens att blöda. Tala med din läkare,

han kommer regelbundet att behöva undersöka dig med några blodprover.

om du tar statiner (mediciner som sänker kolesterolvärdet i blodet), kan Erlotinib Mylan öka

risken för statinrelaterade muskelproblem, vilka i sällsynta fall kan leda till allvarlig

nedbrytning av muskler (rabdomyolys) vilket leder till njurskada, tala med din läkare.

om du använder kontaktlinser och/eller om du tidigare har haft ögonproblem såsom svårt torra

ögon, inflammation eller sår i ögats främre del (kornea) ska du tala om det för din läkare.

Se även nedan ”Andra läkemedel och Erlotinib Mylan”.

Du ska informera din läkare:

om du plötsligt får andningssvårigheter förknippade med hosta eller feber eftersom din läkare

kan behöva behandla dig med andra läkemedel och avbryta din Erlotinib Mylan-behandling;

om du har diarré eftersom din läkare kan behöva behandla dig med läkemedel mot diarré (t ex

loperamid);

omedelbart om du har svår eller ihållande diarré, illamående, aptitlöshet eller kräkningar

eftersom din läkare kan behöva avbryta din Erlotinib Mylan-behandling och du kan

behöva sjukhusvård;

om du har allvarlig smärta i buken, allvarliga blåsor eller huden flagnar. Din läkare kan

behöva avbryta eller avsluta din behandling;

om du utvecklar akut eller förvärrad rodnad och smärta i ögat, ökat tårflöde, dimsyn och/eller

ljuskänslighet, kontakta din läkare eller sjuksköterska omedelbart eftersom du kan behöva

akut vård (se Eventuella biverkningar nedan);

om du också tar en statin och märker oförklarlig muskelsmärta, ömhet, svaghet eller kramper.

Din läkare kan behöva avbryta eller avsluta din behandling.

Se även avsnitt 4 ”Eventuella biverkningar”.

Lever- eller njursjukdom

Det är inte känt om Erlotinib Mylan har en annorlunda effekt om din lever eller njurar inte fungerar

normalt. Behandling med detta läkemedel rekommenderas inte om du har en allvarlig leversjukdom

eller allvarlig njursjukdom.

Rubbning av glukuronidering såsom Gilberts sjukdom

Tala om för din läkare om du har Gilberts sjukdom eller någon annan rubbning av glukuronidering.

Rökning

Du bör sluta röka när du behandlas med Erlotinib Mylan eftersom rökning kan minska mängden av

ditt läkemedel i blodet.

Barn och ungdomar

Erlotinib Mylan har inte studerats hos patienter yngre än 18 år. Behandling med detta läkemedel

rekommenderas inte för barn och ungdomar.

Andra läkemedel och Erlotinib Mylan

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Erlotinib Mylan med mat och dryck

Ta inte Erlotinib Mylan tillsammans med mat. Se även avsnitt 3 ”Hur du tar Erlotinib Mylan”.

Graviditet och amning

Undvik att bli gravid under din behandling med Erlotinib Mylan Om du kan bli gravid, använd

tillförlitliga preventivmetoder under behandling, och under minst 2 veckor efter att du tagit den sista

tabletten.

Om du blir gravid under din behandling med Erlotinib Mylan, informera omedelbart din läkare som

kommer att besluta om behandlingen ska fortsätta.

Amma inte om du behandlas med Erlotinib Mylan och under minst 2 veckor efter att du tagit den sista

tabletten.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Erlotinib Mylan har inte studerats med avseende på dess möjliga effekter på förmågan att köra bil

eller använda maskiner, men det är mycket osannolikt att din behandling påverkar denna förmåga.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Erlotinib Mylan innehåller laktos och natrium

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

3.

Hur du tar Erlotinib Mylan

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Tabletten ska tas minst en timme före eller två timmar efter matintag.

Den rekommenderade dosen är en tablett Erlotinib Mylan 150 mg varje dag om du har icke-småcellig

lungcancer.

Den rekommenderade dosen är en tablett Erlotinib Mylan 100 mg varje dag om du har spridd cancer i

bukspottkörteln. Erlotinib Mylan ges tillsammans med gemcitabinbehandling.

Din läkare kan behöva justera din dos stegvis med 50 mg i taget.

Om Erlotinib Mylan inte finns tillgängligt i den styrkan du behöver ska du ta andra läkemedel som

finns tillgängliga på marknaden. Rådfråga läkare eller apotekspersonal.

Ska sväljas.

Om du har tagit för stor mängd av Erlotinib Mylan

Kontakta din läkare eller apotekspersonal omedelbart.

Du kan få ökade biverkningar och din läkare kan avbryta din behandling.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta omedelbart läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av

risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Erlotinib Mylan

Om du glömmer en eller flera doser av Erlotinib Mylan, kontakta din läkare eller apotekspersonal så

fort som möjligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Erlotinib Mylan

Det är viktigt att fortsätta att ta Erlotinib Mylan varje dag så länge som din läkare förskriver det till

dig.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta läkaren så snart som möjligt om du får någon av följande biverkningar. I vissa fall kan din

läkare behöva minska din dos av Erlotinib Mylan eller avbryta behandlingen:

Diarré eller kräkningar (mycket vanliga: kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer). Ihållande

och svår diarré kan medföra låga nivåer av kalium i blodet och försämra din njurfunktion,

framförallt om du samtidigt får annan cellgiftsbehandling. Om du upplever svår eller ihållande

diarré,

kontakta din läkare omedelbart

eftersom du kan behöva sjukhusvård.

Ögonirritation på grund av horn- och/-eller bindhinneinflammation (mycket vanlig: kan

förekomma hos fler än 1 av 10 personer) och keratit (hornhinneinflammation) (vanlig: kan

förekomma hos upp till 1 av 10 personer).

En form av lungsjukdom som kallas interstitiell lungsjukdom (mindre vanlig hos europeiska

patienter; vanlig hos japanska patienter: kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer i Europa

och upp till 1 av 10 personer i Japan). Denna sjukdom kan också förknippas med det naturliga

förloppet av ditt medicinska tillstånd och kan i vissa fall vara dödlig. Om du får symtom såsom

plötsliga andningssvårigheter förknippade med hosta och feber kontakta din läkare omedelbart,

eftersom du kan lida av denna sjukdom. Din läkare kan besluta att avsluta din behandling med

Erlotinib Mylan

Perforationer i magtarmkanalen har observerats (mindre vanlig: kan förekomma hos upp till

1 av 100 personer). Tala om för din läkare om du har svår smärta i buken. Tala också om för

läkaren om du haft magsår eller divertikulär sjukdom tidigare, eftersom det kan öka denna risk.

I sällsynta fall har leversvikt observerats (sällsynt: kan förekomma hos upp till 1 av

1 000 personer). Om dina blodprover tyder på allvarliga förändringar av din leverfunktion kan

din läkare behöva avbryta din behandling.

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

Hudutslag kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. Om du exponeras för sol, kan

skyddande klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t.ex. mineralinnehållande) vara

lämpligt.

Infektion

Aptitlöshet, viktminskning

Depression

Huvudvärk, förändrad känslighet i huden eller domningar i armar och ben

Andningssvårigheter, hosta

Illamående

Irritation i munnen

Magsmärta, magbesvär, väderspänning

Onormala leverfunktionsvärden

Klåda, torr hud och håravfall

Trötthet, feber, stelhet

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

Näsblödningar

Blödning från magen eller tarmarna

Inflammatoriska reaktioner runt fingernaglar

Inflammation i hårsäckar

Akne

Hudsprickor (hudfissurer)

Nedsatt njurfunktion (när Erlotinib Mylan ges utanför godkänd indikation i kombination med

kemoterapi)

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):

Förändringar av ögonfransar

Ökad behåring med manligt mönster på kroppen och i ansiktet

Förändringar av ögonbryn

Sköra och lösa naglar

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer):

Rodnade eller smärtsamma handflator eller fotsulor (hand-fot syndromet)

Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer):

Fall med sårbildning eller perforation av hornhinnan

Allvarliga blåsor eller flagning av huden (kan tyda på Stevens-Johnson syndrom)

Inflammation i den färgade delen av ögat

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Erlotinib Mylan ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på ytterkartongen och blistret efter EXP. Utgångsdatumet är

den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är erlotinib.

Erlotinib Mylan 25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Erlotinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Erlotinib Mylan 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna:

laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa (E460), natriumstärkelseglykolat

typ A, magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), makrogol 3350 (E1521),

talk (E553b), metakrylsyra – etylakrylatsampolymer (1:1), typ A, natriumvätekarbonat

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Erlotinib Mylan 25 mg filmdragerade tabletter

Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett, ingraverad med ”25” på ena sidan och

ca 6,1 mm bred.

Erlotinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett, ingraverad med ”100” på ena sidan och

ca 8,9 mm bred.

Erlotinib Mylan 150 mg filmdragerade tabletter

Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett, ingraverad med ”150” på ena sidan och

ca 10,5 mm bred.

De finns tillgängliga i Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister med 30 tabletter eller perforerat endosblister

med 30 x 1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Sverige

Tillverkare

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate,

3056 Limassol,

Cypern

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Kroatien

Erlotinib Mylan 150 mg filmom obložene tablete

Tjeckien

Erlotinib Mylan

Danmark

Erlotinib Mylan

Estland

Erlotinib Mylan

Finland

Erlotinib Mylan 25 mg, 100 mg, 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Frankrike

Erlotinib Mylan 25 mg, 100 mg, 150 mg, comprimés pelliculés

Grekland

Erlotinib/Mylan 100 mg, 150 mg Film-coated Tablets

Ungern

Erlotinib Mylan 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg filmtabletta

Italien

Erlotinib Mylan

Lettland

Erlotinib Mylan 100 mg, 150 mg apvalkotās tabletes

Litauen

Erlotinib Mylan 100 mg, 150 mg plėvele dengtos tabletės

Norge

Erlotinib Mylan

Polen

Erlotinib Mylan

Portugal

Erlotinib Mylan

Rumänien

Erlotinib Mylan 50 mg comprimate filmate, Erlotinib Mylan 100 mg comprimate

filmate, Erlotinib Mylan 150 mg comprimate filmate

Slovakien

Erlotinib Mylan 100 mg, Erlotinib Mylan 150 mg

Slovenien

Erlotinib Mylan 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg filmsko obložene tablete

Spanien

Erlotinib Mylan 25 mg, 100 mg, 150 mg comprimidos recubiertos con película

Sverige

Erlotinib Mylan

Nederländerna

Erlotinib Mylan, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg filmomhulde tabletten

Storbritannien

Erlotinib Mylan 25 mg, 100 mg, 150 mg film-coated tablets

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-04-07

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Erlotinib Mylan 25 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Mylan 150 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Erlotinib Mylan 25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Erlotinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Erlotinib Mylan 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt

Erlotinib Mylan 25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 23,98 mg laktosmonohydrat.

Erlotinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 95,93 mg laktosmonohydrat.

Erlotinib Mylan 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 143,90 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Erlotinib Mylan 25 mg filmdragerade tabletter

Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett, ingraverad med ”25” på ena sidan och ca 6,1 mm

i diameter.

Erlotinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett, ingraverad med ”100” på ena sidan och

ca 8,9 mm i diameter.

Erlotinib Mylan 150 mg filmdragerade tabletter

Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett, ingraverad med ”150” på ena sidan och

ca 10,5 mm i diameter.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Icke-småcellig lungcancer (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)

Erlotinib Mylan är indicerat som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med epidermal tillväxtfaktorreceptor- (EGFR-)

aktiverande mutationer.

Erlotinib Mylan är också indicerat för underhållsbehandling hos patienter med lokalt avancerad eller

metastaserande NSCLC med EGFR-aktiverande mutationer och stabil sjukdom efter första linjens

kemoterapi.

Erlotinib Mylan är också indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad

NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling. Hos patienter med tumörer utan

EGFR-aktiverande mutationer är Erlotinib Mylan indicerat när andra behandlingsalternativ inte anses

lämpliga.

När Erlotinib Mylan förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd

överlevnad.

Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt relevanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos

patienter med EGFR-IHC-negativa tumörer (se avsnitt 5.1).

Pankreascancer

Erlotinib Mylan i kombination med gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med

metastaserad pankreascancer.

När Erlotinib Mylan förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad

(se avsnitt 4.2 och 5.1).

Ingen överlevnadsfördel kunde visas för patienter med lokalt avancerad sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Erlotinib Mylan bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av

cancerbehandling

Dosering

Patienter med icke-småcellig lungcancer

Test för EGFR-mutation bör genomföras i enlighet med de godkända indikationerna (se avsnitt 4.1).

Den rekommenderade dagliga dosen av Erlotinib Mylan är 150 mg som tas minst en timma före eller

två timmar efter födointag.

Patienter med pankreascancer

Den rekommenderade dagliga dosen av Erlotinib Mylan är 100 mg som tas minst en timma före eller

två timmar efter födointag, i kombination med gemcitabin (se gemcitabins produktresumé för

indikationen pankreascancer). Hos patienter som inte utvecklar hudutslag (rash) inom de första

4-8 veckornas behandling ska fortsatt behandling med Erlotinib Mylan utvärderas på nytt (se

avsnitt 5.1).

Om dosjustering krävs ska dosen minskas stegvis med 50 mg i taget (se avsnitt 4.4).

Om Erlotinib Mylan inte finns tillgängligt i den styrkan du behöver ska du ta andra läkemedel som är

tillgängliga på marknaden.

Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering (se avsnitt 4.5).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Erlotinib elimineras genom levermetabolism och utsöndring via gallan. Även om exponering av

erlotinib var likadan hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) jämfört

med patienter med adekvat leverfunktion, ska försiktighet iakttas när Erlotinib Mylan administreras till

patienter med nedsatt leverfunktion. Dosreduktion eller avbrytande av behandling med Erlotinib

Mylan ska övervägas om allvarliga biverkningar förekommer. Säkerhet och effekt av erlotinib har inte

studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (ASAT/SGOT och ALAT/SGPT >5 x ULN.

Användning av Erlotinib Mylan hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte (se

avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion

(serumkreatininkoncentration >1,5 gånger den övre normalgränsen). Baserat på farmakokinetiska data

tycks inte dosjusteringar vara nödvändiga för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitt 5.2). Användning av Erlotinib Mylan hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion

rekommenderas inte.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för erlotinib i de godkända indikationerna har inte fastställts för patienter under

18 år. Användning av Erlotinib Mylan hos barn rekommenderas inte.

Rökare

Cigarettrökning har visats minska exponeringen av erlotinib med 50-60 %. Den maximala tolererade

dosen av Erlotinib Mylan var 300 mg hos patienter med icke-småcellig lungcancer som rökte

cigaretter. 300 mg-dosen visade ingen förbättrad effekt i andra linjens behandling efter svikt på

kemoterapi jämfört med den rekommenderade dosen på 150 mg, hos patienter som fortsätter att röka

cigaretter. Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom

emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell lungsjukdom och diarré hos

patienter som fick den högre dosen av erlotinib. Nuvarande rökare ska rådas att sluta röka (se

avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2).

Administreringssätt

För oral användning.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot erlotinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Bedömning av EGFR-mutationsstatus

När användning av Erlotinib Mylan som första linjens behandling eller underhållsbehandling övervägs

för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC är det viktigt att EGFR-mutationsstatus hos patienten

bestäms.

Ett validerat, robust, tillförlitligt och känsligt test med ett förspecificerat tröskelvärde för positivitet

och som visats fungera för bestämning av EGFR-mutationsstatus, antingen med tumör-DNA från ett

vävnadsprov eller cirkulerande fritt DNA (cfDNA) från blodprov (plasma), ska genomföras enligt

lokal medicinsk praxis.

Om ett plasmabaserat cfDNA-test används och resultatet är negativt för aktiverande mutationer ska,

där så är möjligt, ett vävnadstest tas på grund av risken för falskt negativa resultat från ett

plasmabaserat test.

Rökare

Rökare bör rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört

med icke-rökare. Minskningen är troligen av klinisk betydelse (se avsnitt 4.2, 4.5, 5.1, och 5.2).

Interstitiell lungsjukdom

Sällsynta fall liknande interstitiell lungsjukdom (ILS), inkluderande dödsfall, har rapporterats hos

patienter som behandlats med erlotinib för icke-småcellig lungcancer, pankreascancer eller andra

avancerade solida tumörer. I den pivotala studien BR.21 var förekomsten av ILS (0,8 %) densamma

för både placebo- och erlotinibgruppen hos patienter med icke-småcellig lungcancer. I en metaanalys

av randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (exkluderande fas I och enarmade fas II studier på

grund av avsaknad av kontrollgrupper) på icke-småcellig lungcancer var incidensen av ILS-liknande

händelser 0,9 % med erlotinib jämfört med 0,4 % hos patienter i kontrollarmarna. I

pankreascancerstudien i kombination med gemcitabin, var förekomsten av biverkningar liknande ILS

2,5 % i gruppen som fick erlotinib plus gemcitabin jämfört med 0,4 % i behandlingsgruppen med

placebo plus gemcitabin. De diagnoser som rapporterades hos patienter som misstänktes ha

biverkningar liknande ILS omfattade pneumonit, strålningspneumonit, överkänslighetspneumonit,

interstitiell pneumoni, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit, lungfibros, akut svår

andningsinsufficiens (ARDS), alveolit och lunginfiltration. Symtom startade från ett par dagar till flera

månader efter att erlotinibbehandling inletts. Det var vanligt med komplicerande eller bidragande

faktorer såsom samtidig eller tidigare kemoterapi, tidigare strålning, etablerad parenkymal

lungsjukdom, metastaserad lungsjukdom eller lunginfektioner. En högre förekomst av ILS (cirka 5 %

med en dödlighet på 1,5 %) ses hos patienter i studier genomförda i Japan.

Hos patienter som plötsligt utvecklar nya och/eller progressiva och oförklarliga lungsymtom såsom

andnöd, hosta och feber, ska behandling med erlotinib avbrytas under diagnostisk utredning. Patienter

som samtidigt behandlas med erlotinib och gemcitabin ska noggrant kontrolleras avseende utveckling

av biverkningar liknande ILS. Om ILS diagnosticeras, ska erlotinib sättas ut och lämplig behandling

påbörjas (se avsnitt 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytrubbningar och njursvikt

Diarré (inklusive mycket sällsynta fall med dödlig utgång) har uppträtt hos ca 50 % av patienter som

behandlats med erlotinib, och måttlig eller svår diarré ska behandlas med t ex loperamid. I vissa fall

kan en dosreduktion vara nödvändig. I de kliniska studierna minskades doserna stegvis med 50 mg i

taget. Dosreduktioner med 25 mg i taget har inte studerats. Vid svår eller långvarig diarré, illamående,

anorexi eller kräkningar förknippade med dehydrering ska behandling med erlotinib avbrytas och

lämpliga åtgärder vidtas för att behandla dehydreringen (se avsnitt 4.8). Sällsynta fall av hypokalemi

och njursvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats. Vissa fall var sekundära effekter av svår

dehydrering pga diarré, kräkningar och/eller anorexi, medan andra komplicerades av samtidig

kemoterapibehandling. För svåra eller ihållande fall av diarré, eller för tillstånd som leder till

dehydrering, framförallt hos grupper av patienter med försvårande riskfaktorer (särskilt samtidig

kemoterapi eller andra behandlingar, symtom eller sjukdomar eller andra predisponerande

omständigheter inklusive hög ålder), bör behandling med erlotinib tillfälligt avbrytas och erforderliga

åtgärder vidtas för att intensivt rehydrera patienterna intravenöst. Dessutom bör njurfunktion och

serumelektrolyter, inklusive kalium, kontrolleras hos patienter med risk för dehydrering.

Hepatit, leversvikt

Sällsynta fall av leversvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats under behandling med erlotinib.

Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med

levertoxiska läkemedel. Hos sådana patienter bör därför periodisk uppföljning av leverfunktionen

övervägas. Behandling med erlotinib ska avbrytas vid allvarliga förändringar av leverfunktionen (se

avsnitt 4.8). Användning av Erlotinib Mylan hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion

rekommenderas inte.

Gastrointestinal perforation

Patienter som behandlas med Erlotinib Mylan har en ökad risk att utveckla gastrointestinal perforation,

vilket observerades som mindre vanligt förekommande (inklusive vissa fall med dödlig utgång).

Patienter som samtidigt behandlas med angiogeneshämmare, kortikosteroider, NSAIDs och/eller

taxanbaserad kemoterapi eller som tidigare har haft peptiskt ulcus eller divertikulär sjukdom har en

ökad risk. Erlotinib Mylan-behandling ska avbrytas permanent hos patienter som utvecklar

gastrointestinal perforation (se avsnitt 4.8).

Bullösa och exfoliativa hudsjukdomar

Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inkluderande mycket sällsynta fall

liknande Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall var fatala (se

avsnitt 4.8). Erlotinib Mylan-behandling ska avbrytas tillfälligt eller avslutas om patienter utvecklar

allvarliga bullösa, vesikulära eller exfoliativa tillstånd. Patienter med bullösa och exfoliativa

hudsjukdomar bör testas för hudinfektion och behandlas enligt lokala behandlingsriktlinjer.

Ögonsjukdomar

Patienter som uppvisar tecken och symptom på keratit så som akut eller försämrad; ögoninflammation,

tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga ska remitteras omgående till en

oftalmologispecialist. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandling med Erlotinib Mylan

avbrytas eller avslutas. Om keratit diagnosticeras ska fördelar och risker med fortsatt behandling noga

övervägas. Erlotinib Mylan ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ

keratit eller svårt torra ögon. Kontaktlinsanvändning är också en riskfaktor för keratit och ulceration.

Mycket sällsynta fall av sår på, eller perforation av hornhinnan har rapporterats vid användning av

erlotinib (se avsnitt 4.8).

Interaktioner med andra läkemedel

Potenta inducerare av CYP3A4 kan minska effekten av erlotinib medan potenta hämmare av CYP3A4

kan leda till ökad toxicitet. Samtidig behandling med dessa typer av läkemedel ska undvikas (se

avsnitt 4.5).

Andra former av interaktioner

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i övre

delen av magtarmkanalen, såsom protonpumpshämmare, H2-antagonister och antacida, kan ändra

erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Det är inte troligt att denna minskade

exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Erlotinib Mylan vid samtidig administrering

med sådana läkemedel. Kombination av erlotinib med protonpumpshämmare ska undvikas. Effekterna

av samtidig administrering av erlotinib med H2-antagonister och antacida är okända; dock är en

minskad biotillgänglighet trolig. Samtidig administrering av sådana kombinationer ska därför

undvikas (se avsnitt 4.5). Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med

Erlotinib Mylan ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av

Erlotinib Mylan.

Tabletterna innehåller laktos och natrium

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dosenhet, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Erlotinib och andra CYP-substrat

Erlotinib är en potent hämmare av CYP1A1, och en måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C8, samt

en stark hämmare av glukuronidering med UGT1A1

in vitro

Den fysiologiska betydelsen av den starka CYP1A1-hämningen är inte känd då CYP1A1 uttrycks i

mycket begränsad omfattning i human vävnad.

När erlotinib gavs tillsammans med ciprofloxacin, en måttlig hämmare av CYP1A2, ökade erlotinibs

exponering [AUC] signifikant med 39 %, medan det inte var någon statistiskt signifikant förändring av

. På liknande sätt ökade exponeringen (AUC) för den aktiva metaboliten med 60 % och C

48 %. Den kliniska betydelsen av denna ökning har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas när

ciprofloxacin eller potenta CYP1A2 hämmare (t ex fluvoxamin) kombineras med erlotinib. Om

biverkningar som förknippas med erlotinib observeras kan erlotinibdosen reduceras.

Tidigare behandling eller samtidig behandling med Erlotinib Mylan förändrade inte clearance av de

prototypa CYP3A4-substraten midazolam och erytromycin, men verkade minska den orala

biotillgängligheten av midazolam med upp till 24 %. En annan klinisk studie visade att erlotinib inte

påverkade farmakokinetiken av CYP3A4/2C8-substratet paklitaxel vid samtidig administrering.

Betydelsefulla interaktioner med avseende på clearance av andra CYP3A4-substrat är därför inte

troliga.

Hämning av glukuronidering kan orsaka interaktioner med läkemedel som är substrat till UGT1A1

och som enbart elimineras på detta sätt. Patienter med låga nivåer av UGT1A1 eller som har genetiska

rubbningar av glukuronideringen (t ex Gilberts sjukdom) kan uppvisa ökade serumkoncentrationer av

bilirubin och måste behandlas med försiktighet.

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i

mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolisering av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga

och CYP1B1 i tumörvävnad kan också potentiellt bidra till den metaboliska eliminationen av erlotinib.

Interaktioner kan uppträda med aktiva substanser som metaboliseras av, eller som är hämmare eller

inducerare av, dessa enzymer.

Potenta hämmare av CYP3A4-aktiviteten minskar metabolismen av erlotinib och ökar erlotinibs

plasmakoncentrationer. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av erlotinib och

ketokonazol (200 mg peroralt två gånger dagligen i 5 dagar), en potent CYP3A4-hämmare, i en

ökning av erlotinibs exponering (86 % av AUC och 69 % av C

). Försiktighet ska därför iakttas när

erlotinib kombineras med en potent CYP3A4-hämmare, t ex antimykotika av azoltyp (såsom

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteashämmare, erytromycin eller klaritromycin. Om

nödvändigt bör erlotinibdosen reduceras, framförallt om besvärande biverkningar observeras.

Potenta inducerare av CYP3A4-aktiviteten ökar metabolismen av erlotinib och minskar signifikant

erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie medförde samtidig administrering av erlotinib och

rifampicin (600 mg peroralt fyra gånger dagligen i 7 dagar), en potent inducerare av CYP3A4, en

minskning av medianvärdet för erlotinibs AUC med 69 %. Samtidig administrering av rifampicin med

Erlotinib Mylan i en singeldos om 450 mg resulterade i en medelexponering av erlotinib (AUC) på

57,5 % av den som fås efter en oral singeldos om 150 mg Erlotinib Mylan utan rifampicin. Samtidig

behandling av Erlotinib Mylan med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas. För patienter som

behöver samtidig behandling med Erlotinib Mylan och en potent inducerare av CYP3A4, såsom

rifampicin, bör en dosökning till 300 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning (som

inkluderar njur- och leverfunktion samt serumelektrolyter). Om denna dosering tolereras väl under

mer än 2 veckor kan en ytterligare dosökning till 450 mg övervägas under noggrann

säkerhetsövervakning. Minskad exponering kan också uppträda med andra inducerare t ex fenytoin,

karbamazepin, barbiturater eller johannesört (

hypericum perforatum

). Försiktighet ska iakttas när

dessa aktiva substanser kombineras med erlotinib. Om möjligt ska alternativa behandlingar som

saknar potent CYP3A4-inducerande aktivitet övervägas.

Erlotinib och kumarinderiverade antikoagulantia

Interaktion med kumarinderiverade antikoagulantia, inklusive warfarin, som leder till ökad

internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) och blödningshändelser, i vissa

fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får Erlotinib Mylan. Patienter som

behandlas med kumarinderiverade antikoagulantia ska regelbundet kontrolleras avseende några

förändringar i protrombintid eller INR.

Erlotinib och statiner

Kombinationen av Erlotinib Mylan och en statin kan öka risken för statin-inducerad myopati,

inklusive rabdomyolys, vilket observerats i sällsynta fall.

Erlotinib och rökare

Resultat från en farmakokinetisk interaktionsstudie indikerade en signifikant 2,8-, 1,5- respektive

9-faldig minskning av AUC

respektive plasmakoncentration 24 timmar efter administrering av

Erlotinib Mylan till rökare jämfört med icke-rökare. Patienter som fortfarande röker ska därför

uppmuntras att sluta röka så tidigt som möjligt innan behandling med Erlotinib Mylan inleds eftersom

plasmakoncentrationer av erlotinib annars blir lägre. Baserat på data från CURRENTS-studien sågs

inga bevis på någon fördel med en högre erlotinibdos på 300 mg när det jämfördes med den

rekommenderade dosen på 150 mg hos aktiva rökare. Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på

300 mg och 150 mg. Det förekom emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag,

interstitiell lungsjukdom och diarré hos patienter som fick den högre dosen av erlotinib (se avsnitt 4.2,

4.4, 5.1 och 5.2).

Erlotinib och P-glykoproteinhämmare

Erlotinib är ett substrat för P-glykoprotein, som är en transportör av aktiv substans. Samtidig

administrering av hämmare av P-glykoprotein, t ex ciklosporin och verapamil, kan leda till förändrad

distribution och/eller förändrad elimination av erlotinib. Effekterna av denna interaktion på t ex CNS-

toxicitet har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas i sådana situationer.

Erlotinib och läkemedel som förändrar pH

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i den

övre delen av magtarmkanalen kan därför ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet.

Vid samtidig administrering av erlotinib med omeprazol, en protonpumpshämmare, minskade

erlotinibs exponering [AUC] med 46 % och den maximala koncentrationen [C

] med 61 %. T

eller halveringstid förändrades inte. Samtidig administrering av Erlotinib Mylan med 300 mg ranitidin,

en H2-receptorantagonist, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 33 % och den maximala

koncentrationen [C

] med 54 %. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras

genom att öka dosen av Erlotinib Mylan vid samtidig administrering med sådana läkemedel. När

Erlotinib Mylan doserades separat 2 timmar före eller 10 timmar efter 150 mg ranitidin 2 gånger

dagligen minskade däremot erlotinibs exponering [AUC] endast med 15 % och den maximala

koncentrationen [C

] endast med 17 %. Effekten av antacida på erlotinibs absorption har inte

studerats, men absorptionen kan försämras och därmed ge lägre plasmanivåer. Sammanfattningsvis

ska kombination av erlotinib med protonpumpshämmare undvikas. Om användning av antacida

bedöms vara nödvändig under behandling med Erlotinib Mylan ska dessa intas minst 4 timmar före

eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Erlotinib Mylan Om användning av ranitidin övervägs ska

det användas på ett separat sätt, dvs Erlotinib Mylan måste tas minst 2 timmar innan eller 10 timmar

efter ranitidin.

Erlotinib och gemcitabin

I en fas Ib-studie hade gemcitabin inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik och erlotinib

hade heller inga signifikanta effekter på gemcitabins farmakokinetik.

Erlotinib och karboplatin/paklitaxel

Erlotinib ökar koncentrationerna av platina. I en klinisk studie ledde samtidig användning av erlotinib

med karboplatin och paklitaxel till en ökning av totalt AUC

0-48

för platina med 10,6 %. Även om

ökningen var statistiskt signifikant bedöms inte storleken av denna skillnad som kliniskt betydelsefull.

I klinisk praxis kan det finnas andra medverkande faktorer, såsom nedsatt njurfunktion, som kan leda

till ökad exponering av karboplatin. Karboplatin och paklitaxel hade inga signifikanta effekter på

erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib och capecitabin

Capecitabin kan öka koncentrationerna av erlotinib. När erlotinib gavs i kombination med capecitabin

erhölls en statistiskt signifikant ökning av erlotinibs AUC och en marginell ökning av C

jämfört

med värden som observerades i en annan studie där erlotinib gavs ensamt. Erlotinib hade inga

signifikanta effekter på farmakokinetiken av capecitabin.

Erlotinib och proteasomhämmare

På grund av verkningsmekanismen kan proteasomhämmare inklusive bortezomib förväntas påverka

effekten av EGFR-hämmare inklusive erlotinib. En sådan påverkan stöds av begränsade kliniska data

och prekliniska studier som visar nedbrytning av EGFR genom proteasomen.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av erlotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat

några tecken på teratogenicitet eller onormalt födande. Däremot kan negativa effekter avseende

graviditet inte uteslutas då studier på råtta och kanin har visat en ökad embryonal/fetal dödlighet, (se

avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste rådas att undvika att bli gravida när de behandlas med Erlotinib Mylan.

Tillförlitliga preventivmetoder ska användas under behandling och under minst 2 veckor efter avslutad

behandling. Behandling av gravida kvinnor ska endast fortsätta om den potentiella nyttan för modern

överväger risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om erlotinib utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har genomförts för att bedöma

Erlotinib Mylans inverkan på mjölkproduktionen eller om det utsöndras i bröstmjölk. Eftersom den

potentiella risken för skada på det ammande barnet är okänt ska mödrar rådas att undvika amning

under behandling med Erlotinib Mylan och i minst 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några tecken på försämrad fertilitet. Däremot kan negativa effekter avseende

fertilitet inte uteslutas då djurstudier har visat effekter på reproduktionsparametrar (se avsnitt 5.3). Den

potentiella risken för människa är inte känd.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Erlotinib är dock inte förknippad med påverkan på den mentala förmågan.

4.8

Biverkningar

Säkerhetsutvärderingen av erlotinib baseras på data från fler än 1500 patienter som behandlades med

minst en 150 mg-dos av erlotinib i monoterapi samt fler än 300 patienter som fick erlotinib 100 mg

eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Incidensen av biverkningar som rapporterats från kliniska prövningar med erlotinib ensamt eller i

kombination med kemoterapi sammanfattas enligt National Cancer Institute-Common Toxicity

Criteria (NCI-CTC) gradering i tabell 1. De listade biverkningarna är de som rapporterats hos minst

10 % (i erlotinibgruppen) av patienterna och förekom oftare (≥3 %) hos patienter behandlade med

erlotinib än i jämförelsegruppen. Övriga biverkningar inklusive de från andra studier sammanfattas i

tabell 2.

Biverkningar från kliniska prövningar (tabell 1) är listade enligt MedDRA organsystem. Motsvarade

frekvenskategorier för varje biverkning är baserad på följande konvention: mycket vanliga (≥10),

vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta ( ≥1/10 000, <1/1000), mycket

sällsynta (<1/10 000).

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Icke-småcellig lungcancer (Erlotinib Mylan administrerad som monoterapi)

Första linjens behandling av patienter med EGFR-mutationer

I en öppen, randomiserad fas III-studie, ML20650, genomförd på 154 patienter utvärderades

säkerheten av erlotinib vid första linjens behandling av NSCLC-patienter med EGFR-aktiverande

mutationer hos 75 patienter. Inga nya säkerhetssignaler observerades hos dessa patienter.

Den vanligaste biverkningen som sågs hos patienter som behandlats med erlotinib i studie ML20650

var hudutslag och diarré (80 % respektive 57 % i alla grader), de flesta var grad 1/2 i allvarlighetsgrad

och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3 förekom hos 9 % respektive 4 %

av patienterna. Hudutslag eller diarré av grad 4 observerades inte. Både hudutslag och diarré ledde till

att erlotinibbehandlingen avbröts hos 1 % av patienterna. Dosjusteringar (uppehåll eller minskad dos)

på grund av hudutslag och diarré krävdes hos 11 % respektive 7 % av patienterna.

Underhållsbehandling

I två andra dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade fas III-studier, BO18192 (SATURN)

och BO25460 (IUNO), gavs erlotinib som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi. I

dessa studier ingick totalt 1532 patienter med avancerad, recidiverande eller metastaserande NSCLC

efter första linjens platinabaserad standard-kemoterapi och inga nya säkerhetssignaler identifierades.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som behandlades med erlotinib i

studierna BO18192 och BO25460 var hudutslag (BO18192: alla grader 49,2 %, grad 3: 6,0 %;

BO25460: alla grader 39,4 %, grad 3: 5,0 %) och diarré (BO18192: alla grader 20,3 %, grad 3: 1,8 %;

BO25460: alla grader 24,2 %, grad 3: 2,5 %). Inga grad 4 hudutslag eller diarré observerades i någon

av studierna. Avbrytande av behandling av erlotinib pga hudutslag inträffade hos 1 % och pga diarré

hos <1 % av patienterna i studie BO18192 medan inga patienter avbröt behandlingen pga hudutslag

eller diarré i BO25460. Dosmodifieringar (avbrytande eller reduktion) pga hudutslag inträffade hos

8,3 % och pga diarré hos 3 % av patienterna i studie BO18192 och hos 5,6 % respektive 2,8 % av

patienterna i studie BO25460.

Andra och senare linjens behandling

I en randomiserad dubbelblind studie (BR.21; erlotinib gavs som andra linjens behandling), var

hudutslag (”rash”; 75 %) och diarré (54 %) de vanligaste rapporterade biverkningarna. De flesta var av

svårighetsgrad 1-2 och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3-4 uppträdde

hos 9 % respektive 6 % av erlotinibbehandlade patienter och vardera biverkan resulterade i avbrytande

av studien hos 1 % av patienterna. Dosreduktion på grund av hudutslag eller diarré krävdes hos 6 %

respektive 1 % av patienterna. I studie BR.21 var mediantiden till att hudutslag uppträdde 8 dagar, och

mediantiden till att diarré uppträdde 12 dagar.

I allmänhet manifesteras hudutslagen som milda till måttliga erytematösa och papulopustulösa

hudutslag som kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. För patienter som exponeras för

sol, kan skyddande klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t. ex. mineralinnehållande) vara

lämpligt.

Pankreascancer (erlotinib administrerad tillsammans med gemcitabin)

De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala studien PA.3 med pankreascancerpatienter

som fick erlotinib 100 mg plus gemcitabin var trötthet, hudutslag och diarré. I behandlingsgruppen

med erlotinib plus gemcitabin rapporterades både hudutslag och diarré av grad 3/4 hos vardera 5 % av

patienterna. Mediantiden till att hudutslag och diarré uppträdde var 10 dagar respektive 15 dagar. Både

hudutslag och diarré resulterade i dosreduktioner hos 2 % av patienterna, och medförde avbrytande av

studien hos upp till 1 % av patienterna som fick erlotinib plus gemcitabin.

Tabell 1: Biverkningar som förekom hos ≥10 % av patienterna i studierna BR.21 (behandlade

med erlotinib) och PA.3 (behandlade med erlotinib plus gemcitabin) och biverkningar som

förekom mer frekvent (≥3 %) än placebo i studierna BR.21 (behandlade med erlotinib) och PA.3

(behandlade med erlotinib plus gemcitabin)

Erlotinib (BR.21)

n = 485

Erlotinib (PA.3)

n = 259

Gradering enligt NCI-CTC

Alla

grader

3

4

Alla

grader

3

4

MedDRA föredragen

beteckning

%

%

%

%

%

%

Frekvens-

kategori med

högst incidens

Infektioner och infestationer

Infektion*

<1

mycket vanliga

Metabolism och nutrition

Anorexi

mycket vanliga

Viktnedgång

mycket vanliga

Ögon

Keratokonjunctivitis sicca

mycket vanliga

Konjunktivit

<1

mycket vanliga

Psykiska störningar

Depression

mycket vanliga

Centrala och perifera

nervsystemet

Neuropati

<1

mycket vanliga

Huvudvärk

<1

mycket vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Dyspné

mycket vanliga

Hosta

mycket vanliga

Magtarmkanalen

Diarré

<1

<1

mycket vanliga

Illamående

mycket vanliga

Kräkning

<1

mycket vanliga

Stomatit

<1

<1

mycket vanliga

Buksmärta

<1

mycket vanliga

Dyspepsi

<1

mycket vanliga

Flatulens

mycket vanliga

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag

<1

mycket vanliga

Klåda

<1

mycket vanliga

Torr hud

mycket vanliga

Alopeci

mycket vanliga

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Trötthet

mycket vanliga

Feber

mycket vanliga

Frossbrytning

mycket vanliga

Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

motsvarar procentuell andel under tröskeln

Tabell 2: Sammanfattning av biverkningar per frekvenskategori:

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

vanliga

(≥1/100,

(≥1/1 000,

(≥1/10 000,

sällsynta

Organsystem

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1 000)

(<1/10 000)

Ögon

Keratit

Konjunktivit

Förändringar av

ögonfransar

Sår på

hornhinnan

Perfora-

tioner av

hornhinnan

Uveit

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Epistaxis

Interstitiell

lungsjukdom

(ILS)

Magtarmkanalen

Diarré

Gastro-

intestinal

blödning

4, 7

Gastrointestinala

perforationer

Lever och

gallvägar

Onormalt

leverfunk-

tionstest

Leversvikt

Hud och

subkutan vävnad

Hudutslag

Alopeci

Torr hud

Paronyki

Follikulit

Akne/

Akneliknande

dermatit

Hudsprickor

(hudfissurer)

Hirsutism

Förändringar av

ögonbryn

Sköra och lösa

naglar

Milda hud-

reaktioner som

hyperpigmen-

tering

Hand-fot-

syndromet

(palmar-

plantar

erytrodys-

estesi)

Stevens-

Johnson

syndrom

/toxisk

epidermal

nekrolys

Njurar och

urinvägar

Njurin-

sufficiens

Nefrit

Proteinuri

I klinisk studie PA.3.

Inklusive inåtväxande ögonfransar, ökad tillväxt och förtjockning av ögonfransarna.

Inklusive dödsfall, hos patienter som behandlats med erlotinib för icke-småcellig lungcancer eller andra

avancerade solida tumörer (se avsnitt 4.4). En högre förekomst har observerats hos patienter i Japan (se

avsnitt 4.4).

I kliniska studier har vissa fall förknippats med samtidig användning av warfarin och vissa med

samtidig

användning av NSAID (se avsnitt 4.5).

Inklusive förhöjda nivåer av alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT] och

bilirubin.

Dessa var mycket vanliga i den kliniska studien PA.3 och vanliga i studien BR.21. Fallen

var övervägande milda eller måttliga i svårighetsgrad, övergående till sin natur eller förknippade med

levermetastaser.

Inklusive dödsfall. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig

behandling

med levertoxiska läkemedel (se avsnitt 4.4).

Inklusive dödsfall (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Enstaka orala doser av Erlotinib Mylan upp till 1000 mg erlotinib hos friska försökspersoner, och upp

till 1600 mg hos cancerpatienter, har tolererats. Upprepad dosering två gånger dagligen med 200 mg

hos friska försökspersoner tolererades dåligt efter bara några få dagars dosering. Baserat på data från

dessa studier, kan allvarliga biverkningar såsom diarré, hudutslag och möjligen ökad aktivitet av

levertransaminaser uppträda vid doser över den rekommenderade dosen.

Behandling

Vid misstänkt överdosering ska behandling med Erlotinib Mylan avbrytas och symtomatisk

behandling påbörjas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE03

Verkningsmekanism

Erlotinib är en epidermal tillväxtfaktorreceptor/human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ 1 (EGFR är

även känt som HER1) tyrosinkinashämmare. Erlotinib är en potent hämmare av den intracellulära

fosforyleringen av EGFR. EGFR uttrycks på cellytan av normala celler och cancerceller. I prekliniska

modeller resulterar hämning av EGFR fosfotyrosin i cellstas och/eller celldöd.

EGFR-mutationer kan leda till att signalsystemvägar för anti-apoptotos och proliferation aktiveras

konstitutivt. Erlotinibs kraftfulla effekt som blockerare av EGFR-medierad signalering hos dessa

EGFR-mutationspositiva tumörer beror på den starka bindningen av erlotinib till ATP-bindningsstället

på den muterade kinasdomänen av EGFR. På grund av att nedströmssignaleringen blockeras, stoppas

proliferation i cellerna och celldöd induceras genom cellens inneboende apoptosväg. Tumörregression

har observerats i musmodeller vid förstärkt uttryck av dessa EGFR-aktiverande mutationer.

Klinisk effekt

- Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för patienter med EGFR-

aktiverande mutationer (Erlotinib Mylan administrerat som monoterapi)

Effekten av erlotinib vid första linjens behandling av patienter med EGFR-aktiverande mutationer vid

icke-småcellig lungcancer visades i en randomiserad öppen fas III studie (ML20650, EURTAC).

Denna studie genomfördes på kaukasiska patienter med metastaserande eller lokalt avancerad icke-

småcellig lungcancer (stadium IIIB och IV) som inte tidigare fått kemoterapi eller någon annan

systemisk antitumörbehandling för sin avancerade sjukdom och som visade mutationer i tyrosinkinas-

domänen av EGFR (exon 19 deletion eller exon 21 mutation). Patienterna randomiserades 1:1 att få

erlotinib 150 mg eller platinabaserad kombinationskemoterapi.

Den primära effektvariabeln var prövarbedömd PFS. Effektresultaten sammanfattas i

tabell 3

Figur 1: Kaplan-Meier kurva för prövarbedömd PFS i studie ML20650 (EURTAC) (sista datum

för datainsamling april 2012)

Tabell 3: Effektresultat för erlotinib jämfört med kemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Kemoterapi

Hazard Ratio

(95 % KI)

p-värde

Förhandsplanerad

n = 77

n = 76

interimsanalys

Primär

(35 % mognad av

effektvariabel:

överlevnadsdata)

Progressionsfri

(n = 153)

överlevnad (PFS,

Sista datum för

median i

månader)*

datainsamling: aug

Prövarbedömd**

0,42

p<0,0001

[0,27-0,64]

Oberoende

0,47

bedömning**

10,4

[0,27-0,78]

p=0,003

Bästa

responsfrekvens

(CR/PR)

54,5 %

10,5 %

p<0,0001

2010

Överlevnad

(månader)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Explorativ analys

n=87

(40 % mognad av

överlevnadsdata)

(n = 173)

PFS (median i

månader)

Prövarbedömd

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

Sista datum för

datainsamling: jan

Bästa

responsfrekvens

(CR/PR)

58,1 %

14,9 %

p<0,0001

2011

Överlevnad

(månader)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

Erlotinib

Kemoterapi

Hazard Ratio

(95 % KI)

p-värde

n=87

PFS (median i

månader)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Uppdaterad

analys

(62%

mognad

överlevnadsdata)

(n = 173)

Sista

datum

för

datainsamling:

april 2012

Överlevnad***

(månader)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komplett respons; PR=partiell respons

En 58 % riskreduktion av sjukdomsprogression eller död observerades

Övergripande konkordans mellan bedömning av prövare och oberoende kommitté var 70 %

En hög andel crossover observerades med 82 % av patienterna i kemoterapigruppen som fick efterföljande

behandling med en EGFR tyrosinkinashämmare och alla förutom 2 av dessa patienter fick efterföljande

erlotinib.

- Underhållsbehandling av NSCLC efter första linjens kemoterapi (Erlotinib Mylan administrerat som

monoterapi):

Effekt och säkerhet för erlotinib som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi vid NSCLC

undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BO18192, SATURN). Denna

studie utfördes med 889 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC som inte

progredierat efter 4 cykler med platinabaserad kombinationskemoterapi. Patienterna randomiserades

1:1 för att få erlotinib 150 mg eller placebo peroralt en gång dagligen till sjukdomsprogression. Den

primära effektvariabeln inkluderade progressionsfri överlevnad hos alla patienter. Demografiska data

och sjukdomskaraktäristik före behandlingsstart var välbalanserat mellan de två

behandlingsgrupperna. Patienter med ECOG PS>1, signifikanta co-morbiditeter i lever eller njure

inkluderades inte i studien.

I denna studie visade den totala populationen en fördel för den primära effektvariabeln PFS (HR=0,71

p<0,0001) och den sekundära effektvariabeln OS (HR=0,81 p=0,0088). Den största fördelen

observerades emellertid i en fördefinierad explorativ analys hos patienter med EGFR-aktiverande

mutationer (n=49) som visade en betydande fördel för PFS (HR=0,10, 95 % KI, 0,04 till 0,25;

p<0,0001) och en HR för överlevnad på 0,83 (95 % KI, 0,34 till 2,02). 67 % av patienterna som fick

placebo i den EGFR-mutationspositiva subgruppen erhöll en EGFR-TKI i andra eller senare linjens

behandling.

Studien BO25460 (IUNO) utfördes på 643 patienter med avancerad NSCLC vars tumörer inte hade en

EGFR-aktiverande mutation (exon 19 deletion eller exon 21 L858R mutation) och som inte fått

sjukdomsprogression efter fyra cykler med platinabaserad kemoterapi.

Syftet med studien var att jämföra överlevnad vid första linjens underhållsbehandling med erlotinib

jämfört med erlotinib administrerat vid tiden för sjukdomsprogression. Studien uppfyllde inte den

primära effektvariabeln. Överlevnad med erlotinib i första linjens underhållsbehandling var inte bättre

än erlotinib som andra linjes behandling hos patienter vars tumör inte hade en EGFR-aktiverande

mutation (HR=1,02, 95 % KI, 0,85 till 1,22, p=0,82). Den sekundära effektvariabeln PFS visade ingen

skillnad mellan erlotinib och placebo vid underhållsbehandling (HR=0,94, 95 % KI, 0,80 till 1,11;

p=0,48).

Baserat på data från studien BO25460 (IUNO) rekommenderas inte erlotinib som första linjens

underhållsbehandling hos patienter utan en EGFR-aktiverande mutation.

- Behandling av NSCLC efter svikt på minst en tidigare kemoterapiregim (Erlotinib Mylan

administrerat som monoterapi)

Effekten och säkerheten av erlotinib som andra/tredje linjens behandling visades i en randomiserad,

dubbelblind, placebokontrollerad studie (BR.21) med 731 patienter med lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer som sviktat på minst en kemoterapibehandling. Patienterna

randomiserades 2:1 till behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen.

Studiens effektmått inkluderade överlevnad, progressionsfri överlevnad (PFS), responsfrekvens,

responsduration, tid till försämring av lungcancerrelaterade symtom (hosta, dyspné och smärta) och

säkerhet. Det primära effektmåttet var överlevnad.

Demografiska karakteristika var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Ungefär två

tredjedelar av patienterna var män och ca en tredjedel hade ett värde på ECOG performance status

(PS) på 2 vid inklusion i studien och 9 % hade ett ECOG PS på 3 vid inklusion. Nittiotre procent och

92 % av alla patienter i erlotinib- respektive placebogruppen hade tidigare erhållit platinainnehållande

behandling och 36 % respektive 37 % av patienterna hade tidigare erhållit taxanbehandling.

Det justerade hazard ratio (HR) för död i erlotinibgruppen jämfört med placebogruppen var 0,73 (95 %

konfidensintervall [KI], 0,60 till 0,87) (p = 0,001). Andelen patienter som levde vid 12 månader var

31,2 % för erlotinibgruppen respektive 21,5 % för placebogruppen. Medianöverlevnaden var

6,7 månader i erlotinibgruppen (95 % KI, 5,5 till 7,8 månader) jämfört med 4,7 månader i

placebogruppen (95 % KI, 4,1 till 6,3 månader).

Effekten på överlevnad undersöktes för olika patientundergrupper. Erlotinibs effekt på överlevnad var

jämförbar hos patienter med ett performance status (ECOG) vid studiestart på 2-3 (HR = 0,77, 95 %

KI 0,6-1,0) eller 0-1 (HR = 0,73, 95 % KI 0,6-0,9), hos manliga patienter (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-

0,9) eller kvinnliga patienter (HR = 0,80, 95 % KI 0,6-1,1), hos patienter yngre än 65 år (HR = 0,75,

95 % KI 0,6-0,9) eller äldre patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0), hos patienter med en tidigare

behandling (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-1,0) eller fler än en tidigare behandling (HR = 0,75, 95 % KI 0,6-

1,0), hos kaukasiska patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0) eller asiatiska patienter (HR = 0,61, 95 %

KI 0,4-1,0), hos patienter med adenokarcinom (HR = 0,71, 95 % KI 0,6-0,9) eller skivepitelcancer

(HR = 0,67, 95 % KI 0,5-0,9), men inte hos patienter med andra histologier (HR = 1,04, 95 % KI 0,7-

1,5), patienter med sjukdom av stadium IV vid diagnos (HR = 0,92, 95 % KI 0,7-1,2) eller sjukdom

lägre än stadium IV vid diagnos (HR = 0,65, 95 % KI 0,5-0,8). Patienter som aldrig hade rökt hade en

avsevärt större fördel av erlotinib (HR för överlevnad = 0,42, 95 % KI 0,28-0,64) jämfört med

nuvarande eller tidigare rökare (HR = 0,87, 95 % KI 0,71-1,05).

Hos de 45 % av patienterna vars EGFR-uttryck var känt var hazard ratio 0,68 (95 % KI 0,49-0,94) för

patienter med EGFR-positiva tumörer och 0,93 (95 % KI 0,63-1,36) för patienter med EGFR-negativa

tumörer (bestämt med en standardiserad immunhistokemisk metod [EGFR pharmDx] som definierade

EGFR-negativitet som färgning av mindre än 10 % av tumörcellerna). Hos de återstående 55 % av

patienterna med okänt EGFR-uttryck var hazard ratio 0,77 (95 % KI 0,61-0,98).

Medianvärdet för PFS var 9,7 veckor i erlotinibgruppen (95 % KI, 8,4 till 12,4 veckor) jämfört med

8,0 veckor i placebogruppen (95 % KI, 7,9 till 8,1 veckor).

Objektiv responsfrekvens med RECIST var 8,9 % (95 % KI, 6,4 till 12,0) i erlotinibgruppen. De första

330 patienterna utvärderades centralt (responsfrekvens 6,2 %); 401 patienter utvärderades av prövaren

(responsfrekvens 11,2 %).

Medianvärdet för responsduration var 34,3 veckor, och varierade mellan 9,7 till 57,6+ veckor.

Andelen patienter som upplevde komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom var 44,0 % för

erlotinibgruppen respektive 25,7 % för placebogruppen (p = 0,004).

En överlevnadsfördel av erlotinib observerades också hos patienter som inte fick något objektivt

tumörsvar (med RECIST). Detta verifierades med ett hazard ratio för död på 0,82 (95 % KI, 0,68 till

0,99) för de patienter vars bästa respons var stabil sjukdom eller progredierande sjukdom.

Erlotinib medförde symtomförbättringar genom att signifikant förlänga tid till försämring av hosta,

dyspné och smärta jämfört med placebo.

I en dubbelblind, randomiserad fas III-studie (MO22162, CURRENTS) som jämförde två doser av

erlotinib (300 mg jämfört med 150 mg) hos rökare (i medel 38 förpackningar per år) med lokalt

avancerad eller metastaserande NSCLC i andra linjen efter svikt på kemoterapi, visade 300 mg-dosen

av erlotinib ingen fördel gällande progressionsfri överlevnad jämfört med den rekommenderade dosen

(7,00 veckor jämfört med 6,86 veckor).

Alla sekundära effektmått överensstämde med det primära effektmåttet och ingen skillnad i

överlevnad upptäcktes mellan patienter som behandlats med erlotinib 300 mg och 150 mg dagligen

(HR 1,03, 95 % KI 0,80 till 1.32). Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och

150 mg. Det förekom emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell

lungsjukdom och diarré hos patienter som fick den högre dosen av erlotinib. Baserat på data från

CURRENTS-studien sågs inga bevis på någon fördel med en högre erlotinibdos än 300 mg när det

jämfördes med den rekommenderade dosen på 150 mg hos aktiva rökare.

Patienterna i denna studie valdes inte baserat på EGFR-mutationsstatus. Se avsnitt 4.2, 4.4, 4.5 och

5.2.

- Pankreascancer (erlotinib administrerad tillsammans med gemcitabin i studie PA.3)

Effekt och säkerhet av erlotinib i kombination med gemcitabin som första linjens behandling

utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos patienter med lokalt

avancerad, icke-resecerbar eller metastaserad pankreascancer. Patienter randomiserades till erlotinib

eller placebo en gång dagligen enligt ett kontinuerligt schema plus gemcitabin intravenöst

(1000 mg/m

, behandlingscykel 1 – dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 och 43 i en 8-veckorscykel;

behandlingscykel 2 och efterföljande cykler – dag 1, 8 och 15 i en 4-veckorscykel [godkänd dosering

och doseringsschema vid pankreascancer, se gemcitabins produktresumé]). Erlotinib eller placebo

intogs oralt en gång dagligen till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var

överlevnad.

Demografi och sjukdomskarakteristika för patienterna var vid studiestart likvärdiga mellan de två

behandlingsgrupperna, 100 mg erlotinib plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, förutom en

något större andel kvinnor i gruppen erlotinib/gemcitabin jämfört med placebo/gemcitabin:

Vid studiestart

Erlotinib

Placebo

Kvinnor

51 %

44 %

ECOG performance status (PS) = 0 vid studiestart

31 %

32 %

ECOG performance status (PS) = 1 vid studiestart

51 %

51 %

ECOG performance status (PS) = 2 vid studiestart

17 %

17 %

Metastaserad sjukdom vid studiestart

77 %

76 %

Överlevnad utvärderades i ”intent-to-treat”-populationen baserad på uppföljande överlevnadsdata.

Resultaten presenteras i tabellen nedan (resultaten för patientgrupperna med metastaserad och lokalt

avancerad sjukdom är erhållna från en explorativ subgruppsanalys).

Utfall

Erlotinib

(mån)

Placebo

(mån)

(mån)

KI

av

HR

KI av HR

P-

värde

Totala patientpopulationen

Medianöverlevnad

0,41

-0,54-1,64

Medelöverlevnad

1,16

-0,05-2,34

0,82

0,69-0,98

0,028

Patientpopulation med metastaserad sjukdom

Medianöverlevnad

0,87

-0,26-1,56

Medelöverlevnad

1,43

0,17-2,66

0,80

0,66-0,98

0,029

Patientpopulation med lokalt avancerad sjukdom

Medianöverlevnad

0,36

-2,43-2,96

Medelöverlevnad

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

0,93

0,65-1,35

0,713

I en ”post-hoc”-analys kan patienter med god klinisk status vid studiestart (låg smärtintensitet, god

livskvalitet (QoL) och bra PS) erhålla större fördel av erlotinib. Fördelen påverkas framförallt av låga

smärtintensitetspoäng.

I en ”post-hoc”-analys hade patienter som utvecklade hudutslag en längre överlevnad jämfört med

patienter som inte utvecklade hudutslag (medelöverlevnad 7,2 månader jämfört med 5 månader,

HR:0,61). 90 % av patienterna som behandlades med erlotinib utvecklade hudutslag inom de första

44 dagarna. Mediantid för utveckling av hudutslag var 10 dagar.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

erlotinib för alla grupper av den pediatriska populationen för icke småcellig lungcancer och

pankreascancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Vid oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer av erlotinib efter ca 4 timmar. En

studie på normala friska frivilliga försökspersoner gav en uppskattning av den absoluta

biotillgängligheten till 59 %. Exponeringen efter en oral dos kan ökas av föda.

Distribution

Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen av erlotinib är 232 l och hos människa distribueras

erlotinib in i tumörvävnad. I en studie på 4 patienter (3 med icke-småcellig lungcancer och 1 med

larynxcancer) som fick dagliga orala doser av 150 mg erlotinib, visade tumörprover från kirurgiska

snitt tagna på dag 9 av behandlingen att erlotinibkoncentrationerna i tumör i genomsnitt var 1185 ng/g

av vävnaden. Detta motsvarar ett totalt genomsnitt på 63 % (intervall 5-161 %) av observerade

maximala plasmakoncentrationer vid steady-state. De primära aktiva metaboliterna fanns i tumör med

genomsnittliga koncentrationer av 160 ng/g vävnad, vilket motsvarade ett totalt genomsnitt på 113 %

(intervall 88-130 %) av de observerade maximala plasmakoncentrationerna vid steady-state.

Plasmaproteinbindningen är ca 95 %. Erlotinib binds till serumalbumin och alfa-1-syra glykoprotein

(AAG).

Metabolism

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i

mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolism av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och

1B1 i tumörvävnad bidrar potentiellt till den metaboliska eliminationen av erlotinib.

Det finns tre huvudsakliga metaboliseringsvägar identifierade: 1) O-demetylering av någon av

sidokedjorna eller båda, följt av oxidering till karboxylsyror; 2) oxidering av acetylendelen följt av

hydrolys till arylkarboxylsyra; och 3) aromatisk hydroxylering av fenyl-acetylendelen. De primära

metaboliterna OSI-420 och OSI-413 av erlotinib, vilka produceras genom O-demetylering av någon av

sidokedjorna, har jämförbar aktivitet med erlotinib i prekliniska

in vitro

analyser och

in vivo

tumörmodeller. I plasma är deras nivåer <10 % av erlotinibs och uppvisar en likvärdig farmakokinetik

som erlotinib.

Eliminering

Erlotinib elimineras huvudsakligen som metaboliter via faeces (>90 %) och elimination via njuren

svarar endast för en liten mängd (ca 9 %) av en oral dos. Mindre än 2 % av den oralt givna dosen

utsöndras som modersubstans. En populationsfarmakokinetisk analys på 591 patienter som enbart fick

erlotinib visar ett medelvärde på skenbart clearance på 4,47 l/timme med ett medianvärde för

halveringstiden på 36,2 timmar. Tiden för att uppnå plasmakoncentrationer vid steady-state förväntas

därför vara ca 7-8 dagar.

Farmakokinetik för särskilda patientgrupper

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan

skenbart clearance och patientens ålder, kroppsvikt, kön eller etnicitet. Patientfaktorer som korrelerade

med erlotinibs farmakokinetik var totalt serumbilirubin, AAG och rökning. Förhöjda

serumkoncentrationer av totalt bilirubin och AAG förknippades med ett reducerat clearance av

erlotinib. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Rökare hade dock ett förhöjt clearance

av erlotinib. Detta bekräftades i en farmakokinetisk studie där friska försökspersoner som var icke-

rökare respektive cigarettrökare fick en oral singeldos av 150 mg erlotinib. Det geometriska

medelvärdet för C

var 1056 ng/ml hos icke-rökarna och 689 ng/ml hos rökarna och kvoten mellan

icke-rökare och rökare var i medeltal 65,2 % (95 % KI: 44,3 till 95,9, p=0,031). Det geometriska

medelvärdet för AUC

0-inf

var 18726 ngh/ml för icke-rökarna och 6718 ngh/ml för rökarna och kvoten

var i medeltal 35,9 % (95 % KI: 23,7 till 54,3, p<0,0001). Det geometriska medelvärdet för C

24tim

288 ng/ml för icke-rökarna och 34,8 ng/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 12,1 % (95 % KI:

4,82 till 30,2, p=0,0001).

I den pivotala fas III-studien på icke-småcellig lungcancer uppnådde nuvarande rökare ett dalvärde i

plasmakoncentration vid steady state på 0,65 µg/ml (n=16) vilket var ungefär hälften så mycket som

hos tidigare rökare eller patienter som aldrig rökt (1,28 µg/ml, n=108). Denna effekt åtföljdes av en

24 %-ig ökning av skenbar plasmaclearance för erlotinib. I en dos-eskaleringsstudie i fas I hos

nuvarande rökande patienter med icke-småcellig lungcancer, visade farmakokinetiska analyser en

ökning av erlotinibexponeringen vid steady state som var proportionell mot given dos av erlotinib från

150 mg till den maximalt tolererade dosen 300 mg. Dalvärdet i plasmakoncentration vid steady state

var 1,22 µg/ml (n=17) vid dosen 300 mg hos nuvarande rökare i denna studie. Se avsnitt 4.2, 4.4, 4.5

och 5.1.

Baserat på resultaten från farmakokinetiska studier bör rökare rådas att sluta röka under behandling

med erlotinib eftersom plasmakoncentrationerna annars kan reduceras.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys föreföll närvaro av opioider medföra en ökning av

exponeringen med ca 11 %.

En andra populationsfarmakokinetisk analys utfördes och omfattade erlotinibdata från 204 patienter

med pankreascancer som erhöll erlotinib plus gemcitabin. Denna analys visade att de kovariater som

påverkade erlotinibs clearance hos patienter från pankreascancerstudien var mycket lika de som sågs i

den tidigare farmakokinetiska analysen där erlotinib gavs som monoterapi. Inga nya kovariateffekter

identifierades. Samtidig behandling med gemcitabin hade ingen effekt på erlotinibs plasmaclearance.

Pediatrisk population

Det finns inga särskilda studier på pediatriska patienter.

Äldre population

Det finns inga särskilda studier på äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion

Erlotinib elimineras till största delen via levern. Hos patienter med solida tumörer och med måttligt

nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriska medelvärdet för erlotinib AUC

27000 ngh/ml respektive 805 ng/ml jämfört med 29300 ngh/ml respektive 1090 ng/ml hos

patienter med adekvat leverfunktion inklusive patienter med primär levercancer eller levermetastaser.

Även om C

var statistiskt signifikant lägre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion anses

denna skillnad inte kliniskt relevant. Det finns inga tillgängliga data på hur gravt nedsatt leverfunktion

påverkar erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetisk analys förknippades förhöjda nivåer

av totalt bilirubin med ett långsammare clearance av erlotinib.

Nedsatt njurfunktion

Erlotinib och dess metaboliter utsöndras inte till någon större del via njuren, eftersom mindre än 9 %

av en singeldos utsöndras i urinen. I populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt

signifikant samband mellan clearance av erlotinib och kreatininclearance, men det finns inga data

tillgängliga för patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

De effekter av upprepad dosering som observerades i minst ett djurslag eller studie inkluderade

effekter på hornhinnan (atrofi, ulceration), hud (follikulär degeneration och inflammation, rodnad och

alopeci), äggstockar (atrofi), lever (levernekros), njure (renal papillär nekros och tubulär utvidgning)

och magtarmkanalen (fördröjd magtömning och diarré). Antalet röda blodkroppar var sänkt och

antalet vita blodkroppar, framförallt neutrofiler, var förhöjt. Behandlingsrelaterade stegringar av

ALAT, ASAT och bilirubin sågs. Dessa fynd observerades vid exponeringar som väl understeg

kliniskt relevanta exponeringar.

Baserat på verkningsmekanismen kan erlotinib vara teratogent. Data från reproduktionstoxikologiska

tester på råtta och kanin vid doser nära den maximalt tolerabla dosen och/eller maternellt toxiska doser

visade reproduktionstoxikologiska effekter (embryotoxicitet på råtta, embryoresorption och

fostertoxicitet på kanin) och utvecklingstoxikologiska effekter (minskning av tillväxt och överlevnad

hos råtta), men var inte teratogent och påverkade inte fertiliteten. Dessa fynd observerades vid kliniskt

relevanta exponeringar.

Erlotinib uppvisade negativa resultat i konventionella genotoxicitetsstudier. Karcinogenicitetsstudier

med erlotinib under två år med råtta och mus var negativa upp till exponeringar överstigande human

terapeutisk exponering (upp till 2-faldigt respektive 10-faldigt högre, baserat på C

och/eller AUC.

En lindrig fototoxisk hudreaktion observerades hos råtta efter UV-strålning.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstärkelseglykolat typ A

Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Metakrylsyra – etylakrylatsampolymer (1:1), typ A

Natriumvätekarbonat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

4 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister med 30 tabletter eller perforerat endosblister med 30 x 1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Sverige

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mg: 54939

100 mg: 54940

150 mg: 54941

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-06-28

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-09-08

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen