Dasatinib Sandoz 80 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

14-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

14-07-2021

Aktiva substanser:
dasatinib (vattenfri)
Tillgänglig från:
Sandoz A/S,
ATC-kod:
L01EA02
INN (International namn):
dasatinib (anhydrous)
Dos:
80 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
natriumlaurilsulfat Hjälpämne; dasatinib (vattenfri) 80 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 10 x 1 tabletter (endos); Blister, 10 tabletter (kalenderförpackning); Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Burk, 30 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
58769
Tillstånd datum:
2019-06-07

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Dasatinib Sandoz 80 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Sandoz 140 mg filmdragerade tabletter

dasatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Dasatinib Sandoz är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Dasatinib Sandoz

Hur du tar Dasatinib Sandoz

Eventuella biverkningar

Hur Dasatinib Sandoz ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Dasatinib Sandoz är och vad det används för

Dasatinib Sandoz innehåller den aktiva substansen dasatinib. Detta läkemedel används för att behandla

Philadelphia-positiv (Ph+) akut lymfatisk leukemi (ALL) hos vuxna, ungdomar och minst 1 år gamla

barn som inte svarat på tidigare behandling. ALL är en form av leukemi där de vita blodkroppar som

kallas lymfocyter bildas för fort och lever för länge. Dasatinib Sandoz hämmar tillväxten av dessa

leukemiska celler.

Fråga din läkare om du undrar hur Dasatinib Sandoz verkar eller varför detta läkemedel har skrivits ut

till dig.

Dasatinib som finns i Dasatinib Sandoz kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Dasatinib Sandoz

Ta inte Dasatinib Sandoz

om du är

allergisk

mot dasatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om du tror att du kan vara allergisk, fråga din läkare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Dasatinib Sandoz

om du behandlas med

läkemedel som är blodförtunnande

eller förhindrar blodproppar (se

”Andra läkemedel och Dasatinib Sandoz”)

om du har en lever- eller hjärtsjukdom, eller om du haft en sådan

om du

får andningssvårigheter, bröstsmärtor eller hosta

när du tar Dasatinib Sandoz. Det

kan vara tecken på vätskeansamling i lungorna eller bröstkorgen (vilket kan inträffa oftare för

patienter som är 65 år eller äldre), eller bero på förändringar i blodkärlen som försörjer lungorna

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Dasatinib

Sandoz kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas

kontakta din läkare om du får blåmärken, blödning, feber eller upplever trötthet och förvirring,

när du tar Dasatinib Sandoz. Detta kan vara tecken på skador på blodkärl, så kallad trombotisk

mikroangiopati (TMA).

Du kommer att kontrolleras regelbundet av din läkare för att avgöra om Dasatinib Sandoz har önskad

effekt. Du kommer också att regelbundet lämna blodprov när du tar Dasatinib Sandoz.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn yngre än 1 år. Erfarenheten av behandling med Dasatinib Sandoz i

denna åldersgrupp är begränsad. Tillväxt och utveckling av skelettbenen kommer att övervakas hos

barn som behandlas med dasatinib.

Andra läkemedel och Dasatinib Sandoz

Tala om för läkare

om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Dasatinib Sandoz bearbetas huvudsakligen i levern. Vissa läkemedel kan påverka effekten av

Dasatinib Sandoz när de används samtidigt.

Följande läkemedel ska inte användas samtidigt med Dasatinib Sandoz:

ketokonazol, itrakonazol - dessa är

läkemedel mot svampsjukdomar

erytromycin, klaritromycin, telitromycin - dessa är

antibiotika

ritonavir - detta är ett

läkemedel mot virussjukdomar

fenytoin, karbamazepin, fenobarbital - dessa är för behandling av

epilepsi

rifampicin - detta är för behandling av

tuberkulos

famotidin, omeprazol - dessa är läkemedel som

hämmar magsyraproduktion

Johannesört - ett receptfritt naturläkemedel som används för behandling av

lätt nedstämdhet

lindrig oro

(även känt som

Hypericum perforatum

Använd inte

läkemedel som neutraliserar magsyra (

antacida

som t.ex. aluminiumhydroxid eller

magnesiumhydroxid) från

2 timmar före till 2 timmar efter intag av Dasatinib Sandoz

Tala om för läkare

om du tar

läkemedel som är blodförtunnande

eller förhindrar blodproppar.

Dasatinib Sandoz med mat och dryck

Ta inte Dasatinib Sandoz tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice.

Graviditet och amning

Om du är gravid

eller tror att du kan vara gravid,

tala omedelbart om det för din läkare

Dasatinib

Sandoz ska inte användas under graviditet

om det inte är absolut nödvändigt. Din läkare kommer

att diskutera eventuella risker med att ta Dasatinib Sandoz under graviditet.

Både kvinnor och män kommer att rekommenderas att använda effektiv preventivmetod under

behandling med Dasatinib Sandoz.

Berätta för din läkare om du ammar.

Amningen bör avbrytas om du behandlas med Dasatinib

Sandoz.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du får biverkningar som yrsel och dimsyn, var särskilt försiktig vid bilkörning eller användning av

maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Dasatinib Sandoz innehåller laktos och natrium

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst

intill ”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Dasatinib Sandoz

Dasatinib Sandoz kommer bara att ordineras till dig av läkare med erfarenhet av behandling av

leukemi. Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal

om du är osäker. Dasatinib Sandoz ordineras till vuxna och barn över 1 år.

Den rekommenderade startdosen för vuxna patienter med Ph+ ALL är 140 mg en gång

dagligen.

Doseringen för barn med Ph+ ALL är baserad på kroppsvikt.

Dasatinib Sandoz tas via munnen

en gång per dag. Dasatinib Sandoz tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än

10 kg. Pulver till oral suspension kan finnas tillgängligt för patienter som väger mindre än 10 kg och

patienter som inte kan svälja tabletter. En dosjustering kan krävas vid byte av läkemedelsform (t.ex.

mellan tabletter och pulver till oral suspension), så du ska inte byta från den ena till den andra.

Din läkare bestämmer rätt läkemedelsform och dos baserat på din vikt, eventuella biverkningar och

ditt svar på behandlingen. Startdosen av Dasatinib Sandoz för barn beräknas utifrån kroppsvikt enligt

nedan:

Kroppsvikt (kg)

Daglig dos (mg)

10 - under 20 kg

40 mg

20 - under 30 kg

60 mg

30 - under 45 kg

70 mg

45 kg och över

100 mg

Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg;

pulver till oral suspension kan finnas

tillgängligt för dessa patienter

Det finns ingen rekommenderad dos av Dasatinib Sandoz för barn yngre än 1 år.

Beroende på hur du svarar på behandlingen kan din läkare rekommendera en högre eller lägre dos.

Behandlingen kan även tillfälligt avbrytas. För högre eller lägre dosering kan det bli nödvändigt att

kombinera tabletter av olika styrka.

Tabletterna kan vara förpackade i kalenderblister.

Dessa är blister som visar veckodagarna. Pilar

visar vilken tablett du ska ta härnäst enligt ditt behandlingsschema.

Hur du tar Dasatinib Sandoz

Ta tabletterna vid samma tidpunkt varje dag.

Svälj tabletterna hela.

Krossa, dela eller tugga dem

inte.

Slamma inte upp tabletterna. Du kan inte vara säker på att du kommer att få rätt dos om du

krossar, delar, tuggar eller slammar upp tabletterna. Dasatinib Sandoz kan tas med eller utan mat.

Särskilda instruktioner vid hantering av Dasatinib Sandoz

Det är osannolikt att Dasatinib Sandoz-tabletterna går sönder. Om detta ändå skulle inträffa, ska andra

personer än patienten använda handskar vid hanteringen av Dasatinib Sandoz.

Hur länge man ska ta Dasatinib Sandoz

Ta Dasatinib Sandoz varje dag tills din läkare säger åt dig att sluta. Se till att du tar Dasatinib Sandoz

så länge som det ordinerats.

Om du har tagit för stor mängd av Dasatinib Sandoz

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta

omedelbart

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av

risken samt rådgivning. Du kan behöva medicinsk vård.

Om du har glömt att ta Dasatinib Sandoz

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd tablett. Ta nästa dos som vanligt enligt ordinationen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Följande kan vara tecken på allvarliga biverkningar:

om du har bröstsmärta, svårigheter att andas, hosta, svimningsanfall

om du får

oväntade blödningar eller blåmärken

utan att ha skadat dig

om du märker blod i uppkastningar, avföring eller urin, eller om avföringen är svartfärgad

om du får

tecken på infektion

, t.ex. feber eller svår frossa

om du får feber, ont i munnen eller halsen, blåsor eller fjällning av hud och/eller slemhinnor.

Kontakta omedelbart din läkare

om du märker något av ovanstående.

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Infektioner

(inklusive infektioner orsakade av bakterier, virus och svampar)

Hjärta och lungor

: andfåddhet

Problem med matsmältning:

diarré, illamående, kräkningar

Hud, hår, ögon, allmänna symptom:

hudutslag, feber, svullnad i ansiktet, händer och fötter,

huvudvärk, trötthet eller svaghet, blödningar

Smärta:

muskelvärk (under eller efter avslutad behandling), ont i magen (buken)

Tester kan visa:

lågt antal blodplättar, lågt antal vita blodkroppar (neutropeni), blodbrist,

vätska runt lungorna.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Infektioner

: lunginflammation, herpesvirusinfektion (inklusive cytomegalovirus [CMV]), övre

luftvägsinfektion, allvarlig infektion i blod eller vävnader (inklusive mindre vanliga fall med

dödlig utgång)

Hjärta och lungor

: hjärtklappning, oregelbundna hjärtslag, kongestiv hjärtsvikt, störd

hjärtfunktion, högt blodtryck, förhöjt blodtryck i lungorna, hosta

Matsmältningsbesvär:

aptitstörningar, smakstörningar, uppblåst eller utspänd buk,

inflammation i tjocktarmen, förstoppning, halsbränna, munsår, viktökning, viktminskning,

magsäcksinflammation

Hud, hår, ögon, allmänt:

stickningar i huden, klåda, torr hud, akne, inflammation i huden,

bestående oljud i öronen, håravfall, överdriven svettning, synproblem (inklusive dimsyn och

synförändring), ögontorrhet, blåmärken, depression, sömnlöshet, blodvallning, yrsel, blåmärken,

aptitlöshet, sömnighet, generaliserat ödem

Smärta:

ledvärk, muskelsvaghet, smärtor i bröstkorgen, värk runt händer och fötter, frossa,

stelhet i muskler och leder, muskelkramper

Tester kan visa:

vätska runt hjärtat, vätska i lungorna, oregelbunden hjärtrytm, febril

neutropeni, blödning i magtarmkanalen, höga halter av urinsyra i blodet.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Hjärta och lungor:

hjärtinfarkt (ibland med dödlig utgång), inflammation i hjärtsäcken,

oregelbundna hjärtslag, bröstsmärta på grund av minskad blodförsörjning av hjärtat (kärlkramp),

lågt blodtryck, sammandragning av luftvägarna vilket kan orsaka andningssvårigheter, astma,

ökat blodtryck i lungornas artärer (blodkärl)

Matsmältningsbesvär:

inflammation i bukspottkörteln, magsår, inflammation i matstrupen,

svullen mage (buk), sår i analkanals slemhinna, sväljsvårigheter, inflammation i gallblåsan,

blockering av gallgångarna, gastroesofageal reflux (ett tillstånd där syra och annat maginnehåll

kommer tillbaka upp i halsen)

Hud, hår, ögon, allmänt:

allergisk reaktion inklusive ömhet, knölig hudrodnad (knölros),

ängslan, förvirring, humörsvängningar, minskad sexualdrift, svimning, skakningar,

inflammation i ögat som kan ge rödhet och smärta, en hudsjukdom karakteriserad av ömmande,

röda och skarpt avgränsade hudfläckar med hastig uppkomst av feber och förhöjda värden av

vita blodkroppar (neutrofil dermatos), hörselnedsättning, ljuskänslighet, synnedsättning, ökat

tårflöde, förändrad hudfärg, inflammation i hudens fettvävnad, sår på huden, blåsbildning på

huden, nagelproblem, hårrubbningar, hand-fot-syndrom, njursvikt, täta urinträngningar,

bröstförstoring hos män, menstruationsrubbningar, generell svaghet och obehagskänsla, låg

sköldkörtelfunktion, balansproblem vid gång, osteonekros (ett tillstånd där skelettben dör och

kollapsar på grund av försämrad blodförsörjning), ledinflammation, hudsvullnad var som helst

på kroppen

Smärta:

inflammation i blodkärlen som kan orsaka rödhet, ömhet och svullnad,

seninflammation (tendinit)

Hjärna:

minnesförlust

Tester kan visa:

onormala blodvärden och möjligtvis försämrad njurfunktion orsakad av

restprodukter av den sönderfallande tumören (tumörlyssyndrom), låga värden av albumin i

blodet, låga nivåer av lymfocyter (en typ av vita blodkroppar) i blodet, höga kolesterolvärden i

blodet, svullna lymfkörtlar, blödningar i hjärnan, oregelbundenhet i de elektriska impulserna till

hjärtat, förstorat hjärta, inflammation i levern, protein i urinen, förhöjda värden av

kreatinfosfokinas (ett enzym som huvudsakligen återfinns i hjärtat, hjärnan och

skelettmuskulaturen), förhöjda värden av troponin (ett enzym som huvudsakligen finns i hjärt-

och skelettmusklerna), förhöjt gamma-glutamyltransferas (ett enzym som huvudsakligen finns i

levern).

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

Hjärta och lungor:

förstorad högre hjärtkammare, hjärtmuskelinflammation, den sammanlagda

effekten av olika tillstånd som blockerar hjärtats blodtillförsel (akut koronarsyndrom),

hjärtstillestånd (stopp av blodflödet från hjärtat), kranskärlssjukdom, inflammation i vävnaden

som täcker hjärtat och lungorna, blodproppar, blodproppar i lungorna

Matsmältningsbesvär:

minskat upptag av viktiga näringsämnen, såsom proteiner, från

magtarmkanalen, tarmstopp, analfistel (en onormal öppning från anus till huden runt anus),

nedsatt njurfunktion, diabetes

Hud, hår, ögon, allmänt:

kramper, inflammation i synnerven vilket kan orsaka fullständig eller

partiellt synbortfall, blå-violetta fläckar på huden, onormalt hög sköldkörtelfunktion,

inflammation i sköldkörteln, ataxi (ett tillstånd förknippat med bristande muskulär

koordination), gångsvårigheter, missfall, inflammation i hudens blodkärl, hudfibros

Hjärna:

stroke, tillfälliga händelser av störd funktion i nervsystemet orsakad av minskat

blodflöde, ansiktsförlamning, demens

Immunsystemet:

allvarlig allergisk reaktion

Muskler, skelett och bindväv:

fördröjd sammanlänkning av de benändar som bildar leder

(epifyser); långsammare eller fördröjd tillväxt.

Andra rapporterade biverkningar

utan känd frekvens (förekommer hos ett okänt antal användare)

Lunginflammation

Blödning i mage eller tarm som kan leda till döden

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en leverinfektion)

En reaktion med feber, blåsor på huden och sår på slemhinnorna

Njursjukdomar med symtom inkluderande ödem och onormala laboratorietestresultat såsom

protein i urinen och låg proteinhalt i blodet

Skador på blodkärl, så kallad trombotisk mikroangiopati (TMA), innefattande minskat antal

röda blodkroppar, minskat antal blodplättar och blodproppsbildning.

Din läkare kommer att undersöka om du har några av dessa biverkningar under din behandling.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar,

tala med läkare eller apotekspersonal

. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Dasatinib Sandoz ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på burkens etikett, blistret eller kartongen efter ”EXP”.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är dasatinib.

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg dasatinib.

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg dasatinib.

Varje filmdragerad tablett innehåller 140 mg dasatinib.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa (E460), laktosmonohydrat (se avsnitt 2 ”Vad du behöver veta

innan du tar Dasatinib Sandoz”), kroskarmellosnatrium, hydroxipropylcellulosa (E463),

magnesiumstearat (E470b).

Filmdragering

:

poly(vinylalkohol) (E1203), titandioxid (E171), talk (E553b), glycerylmonostearat

(E471), natriumlaurilsulfat.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Dasatinib Sandoz 80 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, triangulär filmdragerad tablett med ”80” präglat på den ena sidan och slät på

den andra sidan och med dimensionerna 10,3 mm x 10,0 mm.

Dasatinib Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, oval filmdragerad tablett med ”100” präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan och med dimensionerna 14,8 mm x 7,2 mm.

Dasatinib Sandoz 140 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, rund filmdragerad tablett med ”140” präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan och med diameter 11,8 mm.

Dasatinib Sandoz 80 mg, 100 mg, 140 mg filmdragerade tabletter

Aluminium-OPA/Alu/PVC blister (perforerade endosblister) eller

burk av högdensitetspolyetylen (HDPE) med barnskyddande förslutning av polypropylen och en

plastbehållare (HDPE) innehållande kiseldioxidgel, förpackade i kartong.

Kartong innehållande 10 filmdragerade tabletter i 1 kalenderblister.

Kartong innehållande 10 x 1 och 30 x 1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Kartong innehållande 30 filmdragerade tabletter i en burk.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

Tillverkare

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056 Cypern

eller

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenien

Denna bipacksedel ändrades senast 2021-07-14

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Dasatinib Sandoz 20 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Sandoz 50 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Sandoz 70 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Sandoz 80 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Sandoz 140 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Dasatinib Sandoz 20 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg dasatinib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 26,2 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Sandoz 50 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg dasatinib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 65,6 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Sandoz 70 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 70 mg dasatinib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 91,8 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Sandoz 80 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg dasatinib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 104,9 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg dasatinib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 131,1 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Sandoz 140 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 140 mg dasatinib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 183,5 mg (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Dasatinib Sandoz 20 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, rund filmdragerad tablett med ”20” präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan; diameter 6,1 mm.

Dasatinib Sandoz 50 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, oval filmdragerad tablett med ”50” präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan och med dimensionerna 10,9 mm x 5,8 mm.

Dasatinib Sandoz 70 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, rund filmdragerad tablett med ”70” präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan; diameter 8,9 mm.

Dasatinib Sandoz 80 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, triangulär filmdragerad tablett med ”80” präglat på den ena sidan och slät på

den andra sidan och med dimensionerna 10,3 mm x 10,0 mm.

Dasatinib Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, oval filmdragerad tablett med ”100” präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan och med dimensionerna 14,8 mm x 7,2 mm.

Dasatinib Sandoz 140 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, bikonvex, rund filmdragerad tablett med ”140” präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan; diameter 11,8 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Dasatinib Sandoz är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

Dasatinib Sandoz är indicerat för behandling av pediatriska patienter med:

nydiagnostiserad Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) i kombination med kemoterapi.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling ska inledas av en läkare med erfarenhet av att diagnosticera och behandla patienter med

leukemi.

Dosering

Vuxna patienter

Den rekommenderade startdosen för Ph+ ALL är 140 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population (Ph+ ALL)

Doseringen för barn och ungdomar baseras på kroppsvikt (se tabell 1). Dasatinib tas oralt en gång

dagligen. Dosen bör räknas om var tredje månad på grund av viktändring, eller oftare om

nödvändigt. Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg; pulver till oral

suspension kan finnas tillgängligt för dessa patienter. Dosökning eller dosminskning

rekommenderas enligt patientens svar och tolerabilitet. Det finns ingen erfarenhet av behandling

med Dasatinib Sandoz hos barn under 1 år.

Dasatinib filmdragerade tabletter och dasatinib pulver till oral suspension är inte bioekvivalenta.

Patienter som kan svälja tabletter och vill byta från dasatinib pulver till oral suspension till

dasatinibtabletter eller patienter som inte kan svälja tabletter och vill byta från tabletter till oral

suspension kan göra det förutsatt att korrekta doseringsrekommendationer för beredningsformen följs.

Den rekommenderade dagliga startdosen av Dasatinib Sandoz för pediatriska patienter framgår av

tabell 1.

Tabell 1: Dosering av Dasatinib Sandoz tabletter för pediatriska patienter med Ph+ ALL

Kroppsvikt (kg)

a

Daglig dos (mg)

10 - < 20 kg

40 mg

20 - < 30 kg

60 mg

30 - < 45 kg

70 mg

≥ 45 kg

100 mg

Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg; pulver till oral suspension kan finnas

tillgängligt för dessa patienter.

Behandlingstid

I kliniska studier fortsatte behandlingen med dasatinib av vuxna med Ph+ ALL till

sjukdomsprogression eller till dess den inte längre tolererades av patienten. Effekten av att stoppa

behandlingen, för långsiktigt sjukdomsutfall, efter det att ett cytogenetiskt eller molekylärt svar

(inklusive fullständigt cytogenetiskt svar [CCyR], betydande molekylärt svar [MMR] och MR4.5)

uppnåtts har inte undersökts.

I kliniska studier fortsatte behandlingen med dasatinib av barn med Ph+ ALL kontinuerligt i maximalt

två år, i tillägg till behandlingsperioder med kemoterapi. För patienter som därefter genomgår

stamcellstransplantation, kan behandling med dasatinib fortsätta ytterligare ett år efter

transplantationen.

För att erhålla den rekommenderade dosen finns Dasatinib Sandoz tillgänglig som 20 mg, 50 mg,

70 mg, 80 mg, 100 mg och 140 mg filmdragerade tabletter. Dosökning eller dosminskning

rekommenderas enligt patientens respons och tolerabilitet.

Doshöjning

I kliniska studier på vuxna patienter med Ph+ ALL tilläts doshöjning till 180 mg en gång dagligen hos

patienter som inte uppnådde ett hematologiskt eller cytogenetiskt svar med den rekommenderade

startdosen.

Doshöjning rekommenderas inte för barn med Ph+ ALL eftersom dasatinib ges i kombination med

kemoterapi till dessa patienter.

Dosjustering vid biverkningar

Myelosuppression

I kliniska studier hanterades myelosuppression genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller att

behandlingen med studieläkemedlet avslutades. Transfusioner med trombocyter och röda blodkroppar

gjordes när det ansågs lämpligt. Behandling med hematopoetisk tillväxtfaktor har använts hos

patienter med kvarstående myelosuppression.

Riktlinjer för dosjustering för vuxna summeras i

tabell 2

. Riktlinjer för dosjustering för pediatriska

patienter med Ph+ ALL, som behandlas med Dasatinib Sandoz i kombination med kemoterapi,

redovisas i ett separat stycke efter tabellen.

Tabell 2:

Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni hos vuxna

Vuxna med Ph+ ALL

(startdos 140 mg en gång

dagligen)

ANC-värde

< 0,5 x 10

och/eller

trombocyter

< 10 x 10

1. Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemin

(benmärgsaspiration eller -biopsi).

2. Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sätt ut

behandlingen till dess ANC ≥ 1,0 x 10

/l och trombocyterna

≥ 20 x 10

/l och återuppta behandlingen med den

ursprungliga startdosen.

3. Vid recidiv av cytopeni, upprepa steg 1 och fortsätt

behandlingen med en minskad dos på 100 mg en gång

dagligen (andra tillfället) eller 80 mg en gång dagligen

(tredje tillfället).

4. Om cytopenin är relaterad till leukemin, överväg

doshöjning till 180 mg en gång dagligen.

ANC: absolute neutrophil count (absolut antal neutrofiler)

För pediatriska patienter med Ph+ ALL rekommenderas ingen dosjustering i händelse av

hematologiska toxiciteter av grad 1–4. Om neutropeni och/eller trombocytopeni medför att nästa

behandlingsperiod försenas med mer än 14 dagar, gör uppehåll i dasatinibbehandlingen och återuppta

behandlingen med samma dosering när nästa behandlingsperiod är igång. Om neutropenin och/eller

trombocytopenin kvarstår, och nästa behandlingsperiod försenas med ytterligare 7 dagar, gör en

benmärgsundersökning för att bedöma celluläritet och procentandel av blaster. Om benmärgens

celluläritet är <10 %, sätt ut behandlingen med dasatinib till dess ANC >500/μl (0,5 x 10

/l),

behandlingen kan sen återupptas med full dos. Om benmärgens celluläritet är >10 %, överväg

återupptagande av behandling med dasatinib.

Icke-hematologiska biverkningar

Om en måttlig, grad 2, icke-hematologisk biverkning utvecklas med dasatinib, ska behandlingen

avbrytas till dess biverkningen avklingat eller återgått till ursprungsvärdet. Behandlingen bör

återupptas med samma dos om detta är första gången biverkningen inträffar eller med reducerad dos

om biverkningen förekommit tidigare. Om en svår, grad 3 eller 4, icke-hematologisk biverkning

utvecklas med dasatinib måste behandlingen sättas ut till dess biverkningen avklingat. Därefter kan

behandlingen, om lämpligt, återupptas med en minskad dos beroende på biverkningens initiala

svårighetsgrad. För patienter med Ph+ ALL som fått 140 mg en gång dagligen rekommenderas

dosminskning till 100 mg en gång dagligen med ytterligare minskning från 100 mg en gång dagligen

till 50 mg en gång dagligen vid behov. För pediatriska patienter med Ph+ ALL, med icke-

hematologiska biverkningar, kan dosen vid behov minskas en nivå enligt rekommendationerna för

dosjustering vid hematologiska biverkningar hos vuxna som anges ovan.

Pleurautgjutning

Om pleurautgjutning diagnostiserats, bör behandling med dasatinib avbrytas tills patienten undersökts

och är symtomfri eller har återgått till ursprungsstatus. Om tillståndet inte förbättras inom ungefär

en vecka, bör behandling med diuretika eller kortikosteroider eller båda samtidigt övervägas (se

avsnitt 4.4 och 4.8). Efter normalisering efter första episoden, bör återintroduktion av dasatinib på

samma dosnivå övervägas. Efter normalisering efter påföljande episoder, bör dasatinib

återintroduceras på en lägre dosnivå. Efter normalisering efter en svår (grad 3 eller 4) episod, kan

behandlingen, om lämpligt, återupptas på en lägre dosnivå beroende på biverkningens initiala

svårighetsgrad.

Dosreduktion vid samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare och grapefruktjuice med dasatinib bör undvikas

(se avsnitt 4.5). Om möjligt bör en alternativ samtidig medicinering med ingen eller minimal

enzymhämmande effekt väljas. Om dasatinib ska administreras med en potent CYP3A4-hämmare,

överväg dosminskning till:

40 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 140 mg tabletter dagligen

20 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 100 mg tabletter dagligen

20 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 70 mg tabletter dagligen

För patienter som tar dasatinib 60 mg eller 40 mg dagligen, överväg dosuppehåll till dess användning

av CYP3A4-hämmaren är avslutad, eller byt till en lägre dos. Tillåt en washout-period på ungefär

1 vecka efter avslutad användning av hämmaren, innan dasatinib sätts in igen.

Dessa reducerade doser av dasatinib väntas justera arean under kurvan (AUC) till det intervall som

observerades utan CYP3A4-hämmare. Kliniska data finns emellertid inte tillgängliga för dessa

dosjusteringar hos patienter som fått potenta CYP3A4-hämmare. Om dasatinib inte tolereras efter

dosreduktion ska antingen användningen av den potenta CYP3A4-hämmaren upphöra eller uppehåll i

behandling med dasatinib göras tills användningen av hämmaren har avbrutits. Tillåt en washout-

period på ungefär 1 vecka efter avslutad användning av hämmaren, innan dasatinibdosen ökas.

Särskilda populationer

Äldre

Inga kliniskt relevanta åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader har setts hos dessa patienter. Inga

specifika dosrekommendationer är nödvändiga till äldre.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt, medelsvårt eller svårt nedsatt leverfunktion kan använda den rekommenderade

startdosen. Dasatinib ska dock användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion (se

avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har genomförts med dasatinib hos patienter med nedsatt njurfunktion (studien på

patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas exkluderade patienter med

serumkreatininkoncentration > 3 gånger det övre normal-gränsvärdet, och studier på patienter med

KML i kronisk fas med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling exkluderade

patienter med serumkreatininkoncentrationer > 1,5 gånger det övre normal-gränsvärdet). Eftersom

njurclearance av dasatinib och dess metaboliter är < 4 % förväntas ingen minskning av totalclearance

hos patienter med njurinsufficiens.

Administreringssätt

Dasatinib Sandoz måste administreras oralt.

För att hålla dosen konsekvent och minimera risken för hudexponering får de filmdragerade tabletterna

inte krossas, brytas eller tuggas; de måste sväljas hela. Filmdragerade tabletter ska inte dispergeras

eftersom exponeringen hos patienter som får en dispergerad tablett är lägre än hos dem som sväljer en

hel tablett. Dasatinib pulver till oral suspension kan finnas tillgängligt för pediatriska patienter med

Ph+ ALL och patienter som inte kan svälja tabletter.

Dasatinib Sandoz kan tas med eller utan föda och

ska genomgående tas antingen på morgonen eller på kvällen (se avsnitt 5.2). Dasatinib Sandoz ska inte

tas med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Kliniskt relevanta interaktioner

Dasatinib är substrat för och hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4. Det kan därför möjligen

interagera med andra samtidigt administrerade läkemedel som primärt metaboliseras av eller

modulerar aktiviteten hos CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och andra läkemedel eller substanser som kraftigt hämmar CYP3A4

(t. ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin, grapefruktjuice)

kan öka exponeringen för dasatinib. Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare

rekommenderas därför inte till patienter som får dasatinib (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t. ex. dexametason,

fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel innehållande

Hypericum

perforatum

[även känd som johannesört]) kan kraftigt minska exponeringen för dasatinib och

därigenom öka risken för terapisvikt. Till patienter som får dasatinib bör därför alternativa samtidiga

läkemedel med mindre potential för induktion av CYP3A4 väljas (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-

substratet. Försiktighet bör därför iakttas när dasatinib administreras samtidigt med CYP3A4-substrat

med smalt terapeutiskt index, som t. ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller

ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och en histamin-2(H

)-antagonist (t. ex. famotidin),

protonpumpshämmare (t. ex. omeprazol) eller aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid kan minska

exponeringen för dasatinib. H

-antagonister och protonpumpshämmare rekommenderas därför inte och

medel innehållande aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid bör ges minst 2 timmar före eller

2 timmar efter administrering av dasatinib (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Baserat på resultaten från en farmakokinetisk studie med enkeldos kan patienter med lätt, medelsvårt

eller svårt nedsatt leverfunktion använda den rekommenderade startdosen (se avsnitt 5.2). På grund av

studiens begränsningar rekommenderas försiktighet vid administrering av dasatinib till patienter med

nedsatt leverfunktion.

Viktiga biverkningar

Myelosuppression

Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Dessa

biverkningar inträffar tidigare och mer frekvent hos patienter med KML i avancerad fas eller med Ph+

ALL än hos patienter med KML i kronisk fas. För vuxna patienter med Ph+ ALL, som behandlas med

dasatinib som monoterapi, ska fullständig blodbild tas en gång i veckan under de första 2 månaderna,

därefter en gång i månaden eller på kliniska indikationerFör pediatriska patienter med Ph+ ALL, som

behandlas med dasatinib i kombination med kemoterapi, ska fullständig blodbild tas före

behandlingsstart av varje period med kemoterapi och när kliniskt indicerat. Under

konsolideringsperioderna med kemoterapi ska fullständig blodbild tas varannan dag tills återhämtning

skett (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Myelosuppression är i allmänhet reversibelt och behandlas vanligen genom att tillfälligt avbryta

behandlingen med dasatinib eller genom att minska dosen.

Blödning

Hos patienter med KML i kronisk fas (n = 548), hade 5 patienter (1 %) som behandlats med dasatinib

blödningar av grad 3 eller 4. I kliniska studier på patienter med KML i avancerad fas som fick den

rekommenderade dosen av dasatinib (n = 304), inträffade svår blödning i det centrala nervsystemet

(CNS) hos 1 % av patienterna. Ett fall hade dödlig utgång och var förknippat med Common Toxicity

Criteria (CTC) grad 4 trombocytopeni. Gastrointestinal blödning av grad 3 eller 4 inträffade hos 6 %

av patienterna med KML i avancerad fas och krävde vanligtvis avbrytande av behandlingen och

transfusioner. Andra blödningar av grad 3 eller 4 inträffade hos 2 % av patienterna med KML i

avancerad fas. De flesta blödningsrelaterade biverkningar hos dessa patienter var vanligen förknippade

med trombocytopeni av grad 3 eller 4 (se avsnitt 4.8). Dessutom indikerar trombocytanalyser

in vitro

in vivo

att påverkan på trombocytaktiveringen är reversibel vid behandling med dasatinib.

Försiktighet bör iakttas om patienter måste ta läkemedel som hämmar trombocytfunktionen eller

antikoagulantia.

Vätskeretention

Dasatinib är förknippat med vätskeretention. I en fas III-studie på patienter med nydiagnostiserad

KML i kronisk fas, rapporterades vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 13 patienter (5 %) i den

dasatinib-behandlade gruppen och hos 2 patienter (1 %) i den imatinib-behandlade gruppen efter minst

60 månaders uppföljning (se avsnitt 4.8). Hos alla dasatinib-behandlade patienter med KML i kronisk

fas inträffade svår vätskeretention hos 32 patienter (6 %) som fick rekommenderad dos av dasatinib

(n = 548). I kliniska studier på patienter med KML i avancerad fas eller Ph+ ALL, som fick

rekommenderad dos av dasatinib (n = 304), rapporterades vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 8 % av

patienterna, vilket inkluderade pleurautgjutning och perikardiell utgjutning av grad 3 eller 4 hos 7 %

respektive 1 % av patienterna. Hos dessa patienter rapporterades lungödem respektive pulmonell

hypertoni av grad 3 eller 4 hos 1 % av patienterna.

Patienter som utvecklar symtom som tyder på pleurautgjutning, som t. ex. dyspné eller torrhosta bör

utvärderas med lungröntgen. Pleurautgjutning av grad 3 eller 4 kan kräva thorakocentes och

syrgasbehandling. Vätskeretentionsbiverkningar hanterades på sedvanligt sätt med understödjande

vårdinsatser som inkluderade diuretika eller kortvariga steroidkurer (se avsnitt 4.2 och 4.8). Patienter

som är 65 år eller äldre får oftare biverkningar som pleurautgjutning, dyspné, hosta, perikardiell

utgjutning och kongestiv hjärtsvikt än yngre patienter och ska därför monitoreras noggrant.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering)

har rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling (se avsnitt 4.8). PAH rapporterades i dessa

fall efter initiering av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling.

Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före

initiering av dasatinib-behandling. Ekokardiografi ska göras när behandling inleds hos alla patienter

som har symtom på hjärtsjukdom och övervägas hos patienter med riskfaktorer för hjärt- eller

lungsjukdom. Patienter som utvecklar dyspné och trötthet efter initiering av behandling bör utvärderas

för vanliga etiologier inkluderande pleurautgjutning, lungödem, anemi eller lunginfiltration. Enligt

rekommendationerna för hur icke-hematologiska biverkningar ska hanteras (se avsnitt 4.2) bör dosen

reduceras eller behandlingen avbrytas under utvärderingen. Om ingen orsak hittas, eller om ingen

förbättring sker efter dosreduktion eller behandlingsavbrott, bör PAH övervägas. Diagnos ställs enligt

normal klinisk praxis. Om PAH konfirmeras ska dasatinib-behandlingen avslutas för gott. Uppföljning

bör ske enligt normal klinisk praxis. Förbättringar i hemodynamiska och kliniska parametrar har

observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad dasatinib-behandling.

QT-förlängning

In vitro

-data tyder på att dasatinib möjligen kan förlänga den kardiella ventrikulära repolariseringen

(QT-intervallet) (se avsnitt 5.3). Hos 258 dasatinib-behandlade patienter och 258 imatinib-behandlade

patienter med minst 60 månaders uppföljning i fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML

i kronisk fas, rapporterades QTc-förlängning hos 1 patient (< 1 %) i varje grupp som biverkning.

Medianförändringen i QTcF från ursprungsvärdet var 3,0 msek hos dasatinib-behandlade patienter

jämfört med 8,2 msek hos imatinib-behandlade patienter. Hos en patient (< 1 %) i varje grupp var

QTcF > 500 msek. Hos 865 patienter med leukemi som behandlats med dasatinib i kliniska fas II-

studier var de genomsnittliga förändringarna från utgångsvärdet för QTc-intervallet enligt Fridericia

metod (QTcF) 4–6 msek; de övre 95 %-iga konfidensgränserna för alla genomsnittliga förändringar

från utgångsvärdet var < 7 msek (se avsnitt 4.8).

Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling som erhöll

dasatinib i kliniska studier rapporterades QTc-förlängning som en biverkning för 15 (1 %) patienter.

Hos tjugoen av dessa patienter (1 %) var QTcF > 500 msek.

Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall.

Till denna kategori hör patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi, patienter med kongenital QT-

förlängning, patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning och

patienter som behandlas med kumulativt höga doser av antracyklin. Hypokalemi eller hypomagnesemi

bör korrigeras innan dasatinib administreras.

Hjärtbiverkningar

I en randomiserad klinisk studie, som inkluderade patienter med tidigare hjärtsjukdom, studerades

dasatinib hos 519 patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas. Hos patienter som tagit dasatinib

rapporterades hjärtbiverkningarna kongestiv hjärtsvikt/hjärtdysfunktion, perikardiell utgjutning,

arrytmier, palpitationer, QT-intervallförlängning samt myokardinfarkt (inklusive fatal).

Hjärtbiverkningar var mer frekventa hos patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom.

Patienter med riskfaktorer (t. ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes) eller tidigare hjärtsjukdom (t. ex.

tidigare perkutan koronarintervention, dokumenterad kransartärsjukdom) bör noggrant monitoreras

med avseende på kliniska tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion så som bröstsmärtor,

andfåddhet och diafores.

Om dessa kliniska tecken eller symtom utvecklas, rekommenderas läkaren att avbryta

administreringen av dasatinib och överväga behovet av alternativ KML-specifik behandling. Efter

normalisering bör en funktionell bedömning utföras innan dasatinib-behandling återupptas. Dasatinib-

behandling kan återupptas på ursprunglig dosnivå vid milda/måttliga biverkningar (≤ grad 2) och på en

lägre dosnivå vid svåra biverkningar (≥ grad 3) (se avsnitt 4.2). Patienter som fortsätter med

behandling bör monitoreras periodiskt.

Patienter med okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom var inte inkluderade i de kliniska

studierna.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

BCR-ABL-tyrosinkinashämmare har förknippats med trombotisk mikroangiopati (TMA), inklusive

individuella fallrapporter för dasatinib (se avsnitt 4.8). Om laboratorieanalyser eller kliniska

undersökningar påvisar TMA hos en patient som tar dasatinib, ska behandlingen med dasatinib

avbrytas och en grundlig utvärdering av TMA göras, inklusive ADAMTS13-aktivitet och anti-

ADAMTS13-antikroppsbestämning. Behandling med dasatinib ska inte återupptas om mängden anti-

ADAMTS13-antikroppar är förhöjd samtidigt som ADAMTS13-aktiviteten är låg.

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa

patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant

hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med dasatinib påbörjas. Specialister på

leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos

patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid

patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver

behandling med dasatinib ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under

hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Effekter på tillväxt och utveckling hos pediatriska patienter

Behandlingsrelaterade biverkningar kopplade till bentillväxt och benutveckling rapporterades för

1 patient (0,6 %) i studier där pediatriska patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL behandlades med

dasatinib i kombination med kemoterapi i maximalt 2 år. Det var ett fall av osteopeni av grad 1.

Dasatinib Sandoz innehåller laktos och natrium

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst

intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationen av dasatinib

In vitro

-studier tyder på att dasatinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig användning av dasatinib och

läkemedel eller substanser som kraftigt hämmar CYP3A4 (t. ex. ketokonazol, itrakonazol,

erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin och grapefruktjuice) kan öka exponeringen för

dasatinib. Systemisk administrering av en potent CYP3A4-hämmare rekommenderas därför inte till

patienter som får dasatinib (se avsnitt 4.2).

Vid kliniskt relevanta koncentrationer var bindningen av dasatinib till plasmaproteiner cirka 96 %,

baserat på resultat från försök

in vitro

. Inga studier har gjorts för att utvärdera interaktioner mellan

dasatinib och andra proteinbundna läkemedel. Möjligheten till förskjutning och dess kliniska relevans

är okänd.

Aktiva substanser som kan minska plasmakoncentrationen av dasatinib

När dasatinib gavs efter 8 dagars daglig kvällsadministrering av 600 mg rifampicin, en potent

CYP3A4-inducerare, minskade dasatinibs AUC med 82 %. Andra läkemedel som inducerar CYP3A4-

aktivitet (t. ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och naturläkemedel innehållande

Hypericum perforatum

[även känd som johannesört]) kan också öka metabolismen och minska

koncentrationerna av dasatinib i plasma. Samtidig användning av potenta CYP3A4-inducerare och

dasatinib rekommenderas därför inte. För patienter hos vilka rifampicin eller andra CYP3A4-

inducerare är indicerade bör alternativa läkemedel med mindre potential för enzyminduktion användas.

Samtidig användning av dexametason, en svag CYP3A4-inducerare, och dasatinib är möjlig: AUC för

dasatinib förväntas minska med cirka 25% vid samtidig användning med dexametason, vilket inte

anses vara kliniskt relevant.

Histamin-2-antagonister och protonpumpshämmare

Långvarig suppression av magsaftsutsöndring genom H

-antagonister eller protonpumpshämmare (t.

ex. famotidin och omeprazol) minskar sannolikt exponeringen för dasatinib. Administrering av

famotidin 10 timmar före en enkeldos av dasatinib minskade exponeringen för dasatinib med 61 % i en

enkeldosstudie med friska försökspersoner. I en studie med 14 friska försökspersoner, där en 100 mg-

dos av dasatinib administrerades 22 timmar efter 4 dagars behandling med 40 mg omeprazol (steady

state), minskade AUC för dasatinib med 43 % och C

med 42 %. Användning av antacida bör därför

övervägas i stället för H

-antagonister eller protonpumpshämmare hos patienter som får dasatinib (se

avsnitt 4.4).

Antacida

Icke-kliniska data visar att dasatinibs löslighet är pH-beroende. Samtidig användning av

aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida och dasatinib minskade AUC för en enkeldos

dasatinib med 55 % och C

med 58 % hos friska försökspersoner. Inga relevanta förändringar i

koncentration av eller exponering för dasatinib kunde emellertid iakttas när antacida administrerades 2

timmar före en enkeldos av dasatinib. Antacida bör sålunda administreras minst 2 timmar före eller 2

timmar efter administrering av dasatinib (se avsnitt 4.4).

Aktiva substanser, vars plasmakoncentrationer kan förändras av dasatinib

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-

substratet. I en studie med friska försökspersoner ökade en enkeldos på 100 mg dasatinib AUC och

för simvastatin, ett känt CYP3A4-substrat, med 20 respektive 37 %. Det kan inte uteslutas att

effekten blir större efter upprepade doser av dasatinib. Därför bör CYP3A4-substrat med ett känt smalt

terapeutiskt index (som t. ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller

ergotalkaloider [ergotamin, dihydroergotamin]) administreras med försiktighet till personer som får

dasatinib (se avsnitt 4.4).

In vitro

-data tyder på en potentiell risk för interaktion med CYP2C8-substrat såsom glitazoner.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmetoder för män och kvinnor

Både sexuellt aktiva män och fertila kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under

behandling.

Graviditet

Baserat på erfarenhet från människa misstänks dasatinib orsaka kongenitala missbildningar, såsom

skador på neuralröret, och skadliga farmakologiska effekter på fostret när det ges under graviditet.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Dasatinib Sandoz skall användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut

nödvändigt att kvinnan behandlas med dasatinib. Om Dasatinib Sandoz används under graviditet

måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Amning

Data om utsöndring av dasatinib i modersmjölk hos människa eller djur är otillräckliga/begränsade.

Fysikalisk-kemiska och tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data för dasatinib tyder på

utsöndring i modersmjölk och en risk för barn som ammas kan inte uteslutas. Amning bör upphöra

under behandling med Dasatinib Sandoz.

Fertilitet

I djurstudier påverkades inte fertiliteten hos han- och honråttor av behandling med dasatinib (se

avsnitt 5.3). Läkare och andra vårdgivare bör rådgöra med manliga patienter i lämplig ålder om

möjliga effekter av dasatinib på fertilitet, och denna rådgivning kan innefatta övervägande av att spara

sperma.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Dasatinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör

informeras om möjliga biverkningar, som t. ex. yrsel eller dimsyn under behandling med dasatinib.

Försiktighet bör därför rekommenderas vid bilkörning och användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil

Data som redovisas nedan avspeglar exponeringen för dasatinib som monoterapi vid alla doser som

testats i kliniska studier (N = 2 900), inkluderande; 324 vuxna patienter med nydiagnostiserad KML i

kronisk fas, 2 388 vuxna patienter med imatinib-resistent eller -intolerant KML i kronisk eller

avancerad fas eller Ph+ ALL; 188 pediatriska patienter.

För 2 712 vuxna patienter med KML i kronisk eller avancerad fas, eller med Ph+ ALL, var

behandlingens medianduration 19,2 månader (intervall 0–93,2 månader). I en randomiserad studie hos

patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas var mediandurationen av behandlingen ungefär

60 månader. Behandlingens medianduration för 1 618 vuxna patienter, alla med KML i kronisk fas,

var 29 månader (intervall 0–92,9 månader). Behandlingens medianduration för 1 094 patienter med

KML i avancerad fas eller med Ph+ ALL var 6,2 månader (intervall 0–9,32 månader). Bland

188 patienter i pediatriska studier var mediandurationen av behandlingen 26,3 månader (intervall 0–

99,6 månader). I delmängden av 130 dasatinib-behandlade pediatriska patienter med KML i kronisk

fas var mediandurationen av behandlingen 42,3 månader (intervall 0,1–99,6 månader).

Majoriteten av de patienter som behandlats med dasatinib upplevde biverkningar vid något tillfälle. I

den totala populationen av 2 712 dasatinib-behandlade vuxna patienter upplevde 520 (19 %)

biverkningar som ledde till behandlingsavbrott.

Den övergripande säkerhetsprofilen för dasatinib hos den pediatriska populationen med Ph+ KML i

kronisk fas liknade den hos den vuxna populationen oavsett formulering, förutom att ingen perikardiell

effusion, pleural effusion, lungödem eller lunghypertension rapporterades hos den pediatriska

populationen. Av de 130 dasatinib-behandlade pediatriska patienterna med KML i kronisk fas

upplevde 2 (1,5%) biverkningar som ledde till avbrytande av behandlingen.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar, med undantag för laboratorieavvikelser, rapporterades hos patienter som

behandlades med dasatinib som monoterapi i kliniska studier samt efter att dasatinib introducerades på

marknaden (

tabell 3

). Dessa biverkningar presenteras efter organsystemklass och frekvens. Frekvensen

definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000,

< 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från data

tillgängliga efter marknadsintroduktion).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3:

Tabulerad sammanfattning av biverkningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

infektion (inklusive bakteriell, viral, svamp och icke-specificerad)

Vanliga

lunginflammation (inklusive bakteriell, viral och svamporsakad), infektion/inflammation i övre

luftvägarna, herpesvirusinfektion (inklusive cytomegalovirus [CMV]), enterokolit (infektion),

sepsis (inklusive mindre vanliga fall med dödlig utgång)

Ingen känd frekvens

hepatit B-reaktivering

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

myelosuppression (inklusive anemi, neutropeni och trombocytopeni)

Vanliga

febril neutropeni

Mindre vanliga

lymfadenopati, lymfopeni

Sällsynta

pure red cell aplasia

Immunsystemet

Mindre vanliga

överkänslighet (inklusive erythema nodosum)

Sällsynta

anafylaktisk chock

Endokrina systemet

Mindre vanliga

hypotyreos

Sällsynta

hypertyreos, tyreoidit

Metabolism och nutrition

Vanliga

aptitstörningar

, hyperurikemi

Mindre vanliga

tumörlyssyndrom, dehydrering, hypoalbuminemi, hyperkolesterolemi

Sällsynta

diabetes mellitus

Psykiska störningar

Vanliga

depression, sömnlöshet

Mindre vanliga

ångest, förvirring, labil affekt, minskad libido

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

huvudvärk

Vanliga

neuropati (inklusive perifer neuropati), yrsel, smakförändring, somnolens

Mindre vanliga

CNS-blödning

, synkope, tremor, amnesi, balansrubbning

Sällsynta

cerebrovaskulär insult, transitorisk ischemisk attack, krampanfall, optikusneurit, paralys av 7:e

kranialnerven, demens, ataxi

Ögon

Vanliga

synrubbningar (inklusive synstörning, dimsyn och nedsatt synskärpa), torrögdhet

Mindre vanliga

synnedsättning, konjunktivit, fotofobi, ökat tårflöde

Öron och balansorgan

Vanliga

tinnitus

Mindre vanliga

hörselnedsättning, vertigo

Hjärtat

Vanliga

kongestiv hjärtsvikt/hjärtdysfunktion

, perikardiell utgjutning*, arytmi (inklusive takykardi),

hjärtklappning

Mindre vanliga

myokardinfarkt (ibland med dödlig utgång)*, EKG QT-förlängning*, perikardit, ventrikulär

arytmi (inklusive ventrikulär takykardi), angina pectoris, kardiomegali, EKG onormal T-våg,

förhöjt troponin

Sällsynta

lunghjärta, myokardit, akut koronarsyndrom, hjärtstillestånd, EKG PR-förlängning,

kranskärlssjukdom, pleuroperikardit

Ingen känd frekvens

förmaksflimmer/förmaksfladder

Blodkärl

Mycket vanliga

blödning

Vanliga

hypertoni, blodvallning

Mindre vanliga

hypotoni, tromboflebit, trombos

Sällsynta

djup ventrombos, emboli, livedo reticularis

Ingen känd frekvens

trombotisk mikroangiopati

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

pleurautgjutning*, dyspné

Vanliga

lungödem*, pulmonell hypertoni*, lunginfiltration, pneumonit, hosta

Mindre vanliga

pulmonell arteriell hypertension (PAH), bronkialspasm, astma

Sällsynta

lungemboli, ARDS

Ingen känd frekvens

interstitiell lungsjukdom

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, kräkningar, illamående, buksmärta

Vanliga

gastrointestinal blödning*, kolit (inklusive neutropen kolit), gastrit, slemhinneinflammation

(inklusive mukosit/stomatit), dyspepsi, utspänd buk, förstoppning, mjukvävnadssjukdom i

munnen

Mindre vanliga

pankreatit (inklusive akut pankreatit), sår i övre magtarmkanalen, esofagit, ascites*, anal fissur,

dysfagi, gastroesofageal refluxsjukdom

Sällsynta

proteinförlorande gastroenteropati, ileus, analfistel

Ingen känd frekvens

dödlig gastrointestinal blödning*

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

hepatit, kolecystit, kolestas

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

hudutslag

Vanliga

alopeci, dermatit (inklusive eksem), pruritus, akne, torr hud, urticaria, hyperhidros

Mindre vanliga

neutrofil dermatos, fotosensibiliseringsreaktion, pigmentrubbning, pannikulit, hudsår, bullösa

sjukdomar, nagelsjukdomar, palmo-plantar erytrodysestesisyndrom, hårrubbningar

Sällsynta

leukocytoklastisk vaskulit, hudfibros

Ingen känd frekvens

Stevens–Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

muskuloskeletal smärta

Vanliga

artralgi, myalgi, muskelsvaghet, muskuloskeletal stelhet, muskelkramp

Mindre vanliga

rabdomyolys, osteonekros, muskelinflammation, tendinit, artrit

Sällsynta

fördröjd epifysförslutning

, tillväxthämning

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt), täta urinträngningar, proteinuri

Ingen känd frekvens

nefrotiskt syndrom

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Sällsynta

abort

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

gynekomasti, menstruationsrubbningar

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga

perifert ödem

, trötthet, feber, ansiktsödem

Vanliga

asteni, smärta, bröstsmärta, generaliserat ödem

, frossbrytningar

Mindre vanliga

sjukdomskänsla, andra ytliga ödem

Sällsynta

gångstörning

Undersökningar

Vanliga

viktminskning, viktökning

Mindre vanliga

ökning av kreatinfosfokinas i blod, ökning av gamma-GT

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga

Kontusion

Inkluderar minskad aptit, tidig mättnad och ökad aptit.

Inkluderar blödning i centrala nervsystemet, cerebralt hematom, cerebral blödning, extraduralt hematom,

intrakraniell blödning, hemorragisk stroke, subaraknoidal blödning, subduralt hematom och subdural blödning.

Inkluderar ökad utsöndring av natriuretisk peptid av typ B (BNP), ventrikulär dysfunktion, vänstersidig

ventrikulär dysfunktion, högersidig ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, akut hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt,

kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, kongestiv kardiomyopati, diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion

och ventrikulär svikt, vänstersidig ventrikulär svikt, högersidig ventrikulär svikt och ventrikulär hypokinesi.

Exkluderar gastrointestinal blödning och CNS-blödning: Dessa biverkningar är rapporterade under

magtarmkanalens organklass respektive centrala och perifera nervsystemets organklass.

Inkluderar läkemedelsutslag, erytem, erythema multiforme, erytros, exfoliativa utslag, generaliserat erytem,

genitala utslag, värmeutslag, milia, miliaria, pustulös psoriasis, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag,

generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulära utslag, papulära utslag, kliande utslag, pustulära utslag,

vesikulära utslag, hudexfoliering, hudirritation, toxiska utslag, vesikulär urtikaria och vaskulitutslag.

Efter marknadsföringen har enskilda fall av Stevens–Johnsons syndrom rapporterats. Det kunde inte fastställas

om dessa mukokutana biverkningar var direkt relaterade till dasatinib eller samtidigt läkemedel.

Muskuloskeletal smärta har rapporterats under eller efter avslutad behandling.

Rapporterat som vanliga i pediatriska kliniska studier.

Gravitationsödem, lokalt ödem och perifert ödem.

Konjunktivalt ödem, ögonödem, ögonsvullnad, ögonlocksödem, ansiktsödem, läppödem, makulärt ödem,

munödem, orbitalt ödem, periorbitalt ödem och ansiktssvullnad.

Övervätskning, vätskeretention, gastrointestinalt ödem, generaliserat ödem,

perifer svullnad, ödem, ödem på

grund av hjärtsjukdom, perinefritisk utgjutning, sekundärt ödem och visceral ödem.

Genital svullnad, ödem på incisionstället, genitalödem, penilt ödem, penil svullnad, skrotumödem, hudsvullnad,

testikelödem och vulvovaginal svullnad.

* För ytterligare detaljer, se avsnitt ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Myelosuppression

Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Dessa

biverkningar uppträder tidigare och oftare hos patienter med KML i framskriden fas eller Ph+ ALL än

hos patienter med KML i kronisk fas (se avsnitt 4.4).

Blödning

Olika typer av läkemedelsrelaterade blödningsbiverkningar, från petekier och epistaxis till

gastrointestinal blödning och CNS-blödning av grad 3 eller 4, rapporterades hos patienter som tog

dasatinib (se avsnitt 4.4).

Vätskeretention

Diverse biverkningar, som t. ex. pleurautgjutning, ascites, lungödem och perikardiell utgjutning med

eller utan ytligt ödem kan kollektivt beskrivas som ”vätskeretention”. I studien på patienter med

nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades dasatinib-relaterade vätskeretentionsbiverkningar

inklusive pleurautgjutning (28 %), ytligt ödem (14 %), pulmonell hypertoni (5 %), generaliserat ödem

(4 %) och perikardiell utgjutning (4 %) efter minst 60 månaders uppföljning. Kongestiv

hjärtsvikt/hjärtdysfunktion och lungödem rapporterades hos < 2 % av patienterna. Den kumulativa

frekvensen av dasatinib-relaterad pleurautgjutning (alla grader) över tid var 10 % vid 12 månader,

14 % vid 24 månader, 19 % vid 36 månader, 24 % vid 48 månader och 28 % vid 60 månader.

Sammanlagt 46 dasatinib-behandlade patienter hade återkommande pleurautgjutningar. Sjutton

patienter hade 2 separata biverkningar, 6 hade 3 biverkningar, 18 hade 4–8 biverkningar och 5 hade

> 8 plurautgjutningar. Mediantiden till den första dasatinib-relaterade pleurautgjutningen av grad 1

eller 2 var 114 veckor (intervall 4–299 veckor). Mindre än 10 % av patienterna med pleurautgjutning

hade svår (grad 3 eller 4) dasatinib-relaterad pleurautgjutning. Mediantiden till den första dasatinib-

relaterade pleurautgjutningen av grad ≥ 3 var 175 veckor (intervall 114–274 veckor).

Mediandurationen för dasatinib-relaterad pleurautgjutning (alla grader) var 283 dagar (~ 40 veckor).

Pleurautgjutningarna var oftast reversibla och kontrollerades genom att avbryta dasatinibbehandlingen

samt använda diuretika eller andra lämpliga understödjande vårdinsatser (se avsnitt 4.2 eller 4.4).

Bland dasatinib-behandlade patienter med läkemedelsrelaterad pleurautgjutning (n = 73) gjorde

45 (62 %) uppehåll i doseringen och 30 (41 %) gick ner i dosering. Dessutom behandlades 34 (47 %)

med diuretika, 23 (32 %) med kortikosteroider och 20 (27 %) med både kortikosteroider och diuretika.

Nio patienter (12 %) genomgick terapeutisk thorakocentes.

Sex procent av de dasatinib-behandlade patienterna avslutade behandlingen på grund av

läkemedelsrelaterad pleurautgjutning. Pleurautgjutning försämrade inte patientens förmåga att svara på

behandlingen. Bland de dasatinib-behandlade patienterna med pleurautgjutning uppnådde 96 %

bekräftat fullständigt cytogenetiskt svar (confirmed Complete Cytogenetic Response = cCCyR), 82 %

uppnådde betydande molekylärt svar (Major Molecular Response = MMR) och 50 % uppnådde MR4.5

trots doseringsuppehåll och dosjustering.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering)

har rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling. PAH rapporterades i dessa fall efter

initiering av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling. Patienter som under

dasatinib-behandling rapporterades ha PAH hade oftast annan samtidig läkemedelsbehandling eller

andra komorbiditeter i tillägg till den underliggande maligniteten. Förbättringar i hemodynamiska och

kliniska parametrar har observerats för patienter med PAH efter avslutad dasatinib-behandling.

QT-förlängning

I fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas hade 1 av de dasatinib-

behandlade patienterna (< 1 %) en QTcF > 500 msek efter minst 12 månaders uppföljning (se

avsnitt 4.4). Inga ytterligare patienter rapporterades ha en QTcF > 500 msek efter minst 60 månaders

uppföljning.

I 5 kliniska fas II-studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling

togs upprepade EKG, vid definierade tidpunkter före och under behandling, på 865 patienter som

behandlades med dasatinib 70 mg två gånger dagligen. Proverna analyserades centralt. QT-intervallet

korrigerades för hjärtfrekvensen enligt Fridericia-metoden. Vid samtliga tidpunkter efter dosering på

dag 8 var förändringen i QTcF-intervall i medeltal 4–6 msek från utgångsvärdet, med 95 % övre

konfidensintervall < 7 msek. Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-

behandling som fick dasatinib i kliniska studier, rapporterades QTc-förlängning som en biverkan hos

15 (1 %) patienter. Tjugoen patienter (1 %) hade en QTcF > 500 msek (se avsnitt 4.4).

Hjärtbiverkningar

Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom bör monitoreras noggrant med avseende på

tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion och bör utredas och behandlas på lämpligt sätt (se

avsnitt 4.4).

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut

leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se

avsnitt 4.4).

I fas III dosoptimeringsstudien på patienter med Ph+ ALL var median behandlingstid3 månader.

Utvalda biverkningar som rapporterades med den rekommenderade startdosen 140 mg en gång

dagligen visas i

tabell 4

. En behandlingsregim på 70 mg två gånger dagligen studerades också.

Behandlingsregimen 140 mg en gång dagligen hade en effektprofil jämförbar med

behandlingsregimen 70 mg två gånger dagligen, men en mer gynnsam säkerhetsprofil.

Tabell 4:

Utvalda biverkningar som rapporterades i fas III dosoptimeringsstudien

a

140 mg en gång dagligen

n = 304

Alla grader

Grad 3/4

Rekommenderad terminologi

Procent (%) patienter

Diarré

28

3

Vätskeretention

33

7

Ytligt ödem

< 1

Pleurautgjutning

Generaliserat ödem

Kongestiv hjärtsvikt/Hjärtdysfunktion

Perikardiell utgjutning

Lungödem

Blödning

23

8

Gastrointestinal blödning

Resultat från fas III dosoptimeringsstudien rapporterat för populationen med rekommenderad startdos på

140 mg en gång om dagen (n = 304) vid 2 års final studieuppföljning.

Inkluderar ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, kongestiv kardiomyopati,

diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt.

Det finns även resultat från två studier med totalt 161 pediatriska patienter med Ph+ ALL där dasatinib

gavs i kombination med kemoterapi. I den pivotala studien fick 106 pediatriska patienter dasatinib i

kombination med kemoterapi i en kontinuerlig doseringsregim. I en stödjande studie omfattande

55 pediatriska patienter, fick 35 patienter dasatinib i kombination med kemoterapi i en icke-

kontinuerlig doseringsregim (två veckors behandling följt av 1–2 veckor utan behandling), och

20 patienter fick dasatinib i kombination med kemoterapi i en kontinuerlig doseringsregim. Av de

126 pediatriska Ph+ ALL-patienter som behandlades med dasatinib i en kontinuerlig doseringsregim,

var mediantiden för behandling 23,6 månader (intervall 1,4–33 månader).

Av de 126 pediatriska Ph+ ALL-patienterna med kontinuerlig doseringsregim upplevde 2

(1,6%) patienter biverkningar som ledde till behandlingsavbrott. Biverkningar rapporterade med

frekvensen ≥10% i dessa två pediatriska studier för patienter med kontinuerlig doseringsregim framgår

av tabell 5. Observera att pleurautgjutning rapporterades för 7 patienter (5,6%) i denna grupp och den

biverkningen är därför inte med i tabellen.

Tabell 5:

Biverkningar rapporterade för ≥ 10% av de pediatriska patienterna med Ph+ ALL

som behandlades med dasatinib med kontinuerlig doseringsregim i kombination med

kemoterapi (N=126)

a

Procent (%) patienter

Biverkning

Alla grader

Grad 3/4

Febril neutropeni

27,0

26,2

Illamående

20,6

Kräkningar

20,6

Buksmärta

14,3

Diarré

12,7

Feber

12,7

Huvudvärk

11,1

Minskad aptit

10,3

Trötthet

10,3

Av totalt 106 patienter i den pivotala studien, fick 24 patienter pulver till oral suspension åtminstone en gång

och 8 patienter fick enbart pulver till oral suspension.

Laboratorietestavvikelser

Hematologi

I fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades följande

laboratorieavvikelser av grad 3 eller 4 hos patienter som behandlats med dasatinib efter minst

12 månaders uppföljning: neutropeni (21 %), trombocytopeni (19 %) och anemi (10 %). Efter minst

60 månaders uppföljning var de kumulativa frekvenserna av neutropeni, trombocytopeni och anemi

29 %, 22 % respektive 13 %.

Hos patienter behandlade med 100 mg en gång dagligen var den kumulativa frekvensen av cytopenier

av grad 3 eller 4 liknande vid 2 och 5 år; neutropeni (35 % vs. 36 %), trombocytopeni (23 % vs. 24 %)

och anemi (13 % vs. 13 %).

Hos patienter med myelosuppression av grad 3 eller 4 skedde i allmänhet en återhämtning efter korta

dosavbrott och/eller dosminskningar. Hos 5 % av patienterna seponerades behandlingen helt. De flesta

patienterna fortsatte behandlingen utan ytterligare tecken på myelosuppression.

Biokemi

I studien med nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas rapporterades hypofosfatemi av

grad 3 eller 4 hos 4 % av de dasatinib-behandlade patienterna. Förhöjningar av transaminaser,

kreatinin och bilirubin av grad 3 eller 4 rapporterades hos ≤ 1 % av patienterna efter minst

12 månaders uppföljning. Efter minst 60 månaders uppföljning var den kumulativa frekvensen av

hypofosfatemi av grad 3 eller 4, 7 %, frekvensen av förhöjda kreatinin och bilirubin-nivåer till grad 3

eller 4 var 1 %, och frekvensen av förhöjda transaminas-nivåer till grad 3 eller 4 låg kvar på 1 %. Inga

avbrott i dasatinibbehandlingen skedde på grund av dessa biokemiska laboratorieparametrar.

2 års uppföljning

Förhöjda transaminas- eller bilirubinvärden av grad 3 eller 4 rapporterades hos 1 % av patienterna med

KML i kronisk fas (resistenta eller intoleranta mot imatinib), men förhöjda värden rapporterades med

en ökad frekvens på 1 till 7 % hos patienter med KML i avancerad fas och Ph+ ALL. Tillstånden

hanterades vanligtvis med minskad dos eller behandlingsuppehåll. I fas III dosoptimeringsstudien

rapporterades transaminas- eller bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos ≤ 1 % av patienterna med

KML i kronisk fas, med en liknande låg incidens i de fyra behandlingsgrupperna. I fas III

dosoptimeringsstudien rapporterades transaminas- eller bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos 1–

5 % av patienterna med KML i avancerad fas och Ph+ ALL i alla behandlingsgrupper.

Cirka 5 % av de dasatinib-behandlade patienter som hade normala utgångsnivåer upplevde övergående

hypokalcemi av grad 3 eller 4 vid något tillfälle under studiens gång. I regel fanns inget samband

mellan minskat kalcium och kliniska symtom. Patienter som utvecklade hypokalcemi av grad 3 eller 4

återhämtade sig ofta med perorala kalciumtillskott.

Grad 3 eller 4 hypokalcemi, hypokalemi och hypofosfatemi rapporterades hos patienter med KML i

alla faser men det rapporterades med en ökad frekvens hos patienter med KML i myeloid eller lymfoid

blastkris och Ph+ ALL. Grad 3 eller 4 förhöjningar i kreatinin rapporterades hos < 1 % av patienterna

med KML i kronisk fas och rapporterades med en ökad frekvens hos 1 till 4 % av patienterna med

KML i avancerad fas.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för dasatinib, administrerat som monoterapi till pediatriska patienter med Ph+ KML

i kronisk fas, var jämförbar med säkerhetsprofilen hos vuxna. Säkerhetsprofilen för dasatinib,

administrerat i kombination med kemoterapi till pediatriska patienter med Ph+ ALL, var jämförbar

med säkerhetsprofilen för dasatinib hos vuxna och de förväntade effekterna av kemoterapi, med

undantag av en lägre frekvens av pleurautgjutning hos pediatriska patienter jämfört med vuxna.

I de pediatriska KML-studierna var frekvenserna av laboratorieavvikelser jämförbara med den kända

profilen för laboratorieparametrar hos vuxna.

I de pediatriska ALL-studierna, där patienterna även erhöll bakgrundsbehandling med kemoterapi, var

frekvenserna av laboratorieavvikelser jämförbara med den kända profilen för laboratorieparametrar

hos vuxna.

Särskilda populationer

Trots att säkerhetsprofilen av dasatinib hos äldre liknade den hos den yngre populationen, är patienter

som är 65 år eller äldre mer benägna att utveckla de vanligast rapporterade biverkningarna såsom

trötthet, pleurautgjutning, dyspné, hosta, nedre gastrointestinal blödning, aptitstörning och de är mer

benägna att utveckla de mindre frekvent rapporterade biverkningarna såsom bukspänning, yrsel,

perikardiell utgjutning, kongestiv hjärtsvikt, viktminskning och bör därför monitoreras noggrant (se

avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av överdosering med dasatinib i kliniska studier är begränsad till enstaka fallbeskrivningar.

Den högsta överdosen på 280 mg per dag i en vecka rapporterades för två patienter och båda

utvecklade en signifikant minskning av antalet trombocyter. Då dasatinib är förknippat med grad 3

eller 4 myelosuppression (se avsnitt 4.4), skall patienter som intar mer än den rekommenderade dosen

övervakas noggrant för eventuell myelosuppression och ges lämplig understödjande behandling.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE06

Farmakodynamik

Dasatinib hämmar aktiviteten av BCR-ABL-kinaset och gruppen av SRC-kinaser samt ett antal andra

onkogena kinaser, inklusive c-KIT, efrin (EPH) receptorkinaser och PDGFβ-receptor. Dasatinib är en

potent, subnanomolar hämmare av BCR-ABL-kinaset med potens i koncentrationen 0,6–0,8 nM. Den

binder till både inaktiva och aktiva konformationer av BCR-ABL-enzymet.

Verkningsmekanism

In vitro

är dasatinib aktiv i leukemiska cellinjer som representerar varianter av imatinibkänslig och

imatinib-resistent sjukdom. Dessa icke-kliniska studier visar att dasatinib kan övervinna

imatinibresistens som orsakats av överuttryck av BCR-ABL, mutationer i BCR-ABL:s kinasdomän,

aktivering av alternativa signalbanor som involverar SRC-kinaserna (LYN, HCK) och överuttryck av

en multidrogresistansgen. Dasatinib hämmar dessutom SRC-kinaser vid subnanomolära

koncentrationer.

Klinisk effekt och säkerhet

I fas I-studien observerades hematologiska och cytogenetiska svar i Ph+ ALL, hos de första 84

patienterna som fick behandling och uppföljning i upp till 27 månader. Svaren var varaktiga vid Ph+

ALL.

Dasatinibs effekt grundar sig på de hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenserna.

Svarsdurationen och den beräknade överlevnadsfrekvensen ger ytterligare bevis för dasatinibs kliniska

effekt.

Totalt 2 712 patienter utvärderades i kliniska studier; 23 % av dessa var ≥ 65 år och 5 % var ≥ 75 år.

Ph+ ALL

En öppen, enarmad, multicenterstudie genomfördes hos patienter med Ph+ ALL, som var resistenta

eller intoleranta mot tidigare imatinib-behandling. Totalt 46 patienter med Ph+ ALL fick dasatinib

70 mg två gånger dagligen (44 resistenta och 2 intoleranta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till

behandlingsstart var 18 månader. Mediandurationen för behandling med dasatinib var 3 månader då

hittills 7 % av patienterna behandlats i > 24 månader. Frekvensen av betydande molekylärt svar (alla

25 behandlade patienter med CCyR) var 52 % vid 24 månader. Ytterligare effektresultat redovisas i

tabell 6. Noterbart är att betydande hematologiska svar (Major Haematologic Response = MaHR)

uppnåddes snabbt (de flesta svaren kom inom 55 dagar hos patienter med Ph+ ALL).

Tabell 6:

Effekt i enarmade fas II-studier med Dasatinib

a

Ph+ ALL

(n = 46)

Hematologiskt svar

b

(%)

MaHR (95 % KI)

CHR (95 % KI)

NEL (95 % KI)

41 % (27–57)

35 % (21–50)

7 % (1–18)

Varaktighet av MaHR (%; Kaplan–Meier-beräkningar)

1 år

32 % (8–56)

2 år

24 % (2–47)

Cytogenetiskt svar

c

(%)

MCyR (95 % KI)

57 % (41–71)

CCyR (95 % KI)

54 % (39–69)

Överlevnad (%; Kaplan–Meier-beräkningar)

Progressionsfri

1 år

21 % (9–34)

2 år

12 % (2–23)

Total

1 år

35 % (20–51)

2 år

31 % (16–47)

Data i denna tabell är från studier med en startdos på 70 mg två gånger dagligen. Se avsnitt 4.2 för

rekommenderad startdos.

Värden i fet stil är resultat av primära effektmått.

Hematologiska svarskriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar: (Major

Haematologic Response = MaHR) = Fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response = CHR)

+ inga tecken på leukemi (No Evidence of Leukaemia = NEL)

CHR (kronisk KML): Vita blodkroppar (White Blood Cells = WBC) ≤ det institutionella övre normala

gränsvärdet (Upper Limit of Normal range = ULN), trombocyter < 450 000/mm

, inga blaster eller

promyelocyter i perifert blod, < 5 % myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20 % basofiler i

perifert blod och inget extramedullärt engagemang.

CHR (Ph+ ALL): Vita blodkroppar ≤ institutionellt ULN, ANC ≥ 1 000/mm

, trombocyter

≥ 100 000/mm

, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, benmärgsblaster ≤ 5 %, < 5 %

myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20 % basofiler i perifert blod och inget extramedullärt

engagemang.

NEL: samma kriterier som för CHR men ANC ≥ 500/mm

och < 1 000/mm

och/eller trombocyter

≥ 20 000/mm

och ≤ 100 000/mm

Cytogenetiska svarskriterier: fullständigt (0 % Ph+-metafaser) eller partiellt (> 0 %–35 %). Betydande

cytogenetiskt svar (Major Cytogenetic Response = MCyR) (0 %–35 %) innefattar både fullständiga och partiella

svar.

KI = Konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet

Utfallet hos benmärgstransplanterade patienter som behandlats med dasatinib är inte fullständigt

utvärderat.

Fas III kliniska studier hos patienter med Ph+ ALL som var resistenta eller intoleranta mot imatinib

Öppna, randomiserad studie genomfördes för att undersöka effekten av dasatinib givet en gång

dagligen jämfört med dasatinib givet två gånger dagligen. Resultaten nedan baseras på minst 2 års och

7 års uppföljning efter behandlingsstart med dasatinib.

I studien med Ph+ALL, var det primära effektmåttet MaHR. Totalt randomiserades 611 patienter till

antingen dasatinib 140 mg en gång dagligen eller 70 mg två gånger dagligen. Behandlingens

medianduration var cirka 6 månader (intervall 0,03–31 månader).

Doseringen en gång dagligen gav en effekt som var jämförbar med (ej lägre än) doseringen två gånger

dagligen vad gäller det primära effektmåttet (skillnad i MaHR 0,8 %; 95 % konfidensintervall -7,1 %–

8,7 %); men behandlingsregimen 140 mg en gång dagligen uppvisade bättre säkerhet och tolerabilitet.

Svarsfrekvenserna redovisas i

tabell 7

Tabell 7:

Effekten av dasatinib i fas III dosoptimeringsstudien: Ph+ ALL (2-årsresultat)

a

Ph+ALL

(n = 40)

MaHR

b

(95 % KI)

38 %

(23–54)

b

(95 %

33 %

(19–49)

b

(95 % KI)

(1–17)

MCyR

c

(95 % KI)

70 %

(54–83)

CCyR

(95 % KI)

50 %

(34–66)

Resultat vid rekommenderad startdos 140 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2).

Hematologiska svarkriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar (Major

Haematologic Response = MaHR) = fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response = CHR)

+ inga tecken på leukemi (No Evidence of Leukemia = NEL).

CHR: WBC ≤ det institutionella övre normala gränsvärdet, ANC ≥ 1 000/mm

, trombocyter

≥ 100 000/mm

, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, blaster i benmärg ≤ 5 %, < 5 %

myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20 % basofiler i perifert blod och inget

extrameddulärt engagemang.

NEL: samma kriterier som för CHR men ANC ≥ 500/mm

och < 1 000/mm

, eller trombocyter ≥ 20 000/mm

och ≤ 100 000/mm

MCyR innefattar både fullständigt (0 % Ph+ metafaser) och partiellt (> 0 %–35 %) svar.

KI = konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet.

Hos patienter med Ph+ ALL, som behandlades med 140 mg en gång dagligen, var mediandurationen

för MaHR 5 månader, median-PFS var 4 månader och median total överlevnad var 7 månader.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för dasatinib för

en eller flera grupper av den pediatriska populationen för Philadelphiakromosom (BCR-ABL-

translokation)-positiv KML och Philadelphiakromosom (BCR-ABL-translokation)-positiv akut

lymfatisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Pediatriska patienter med ALL

Effekten av dasatinib i kombination med kemoterapi utvärderades i en pivotal studie med pediatriska

patienter äldre än 1 år med nydiagnostiserad Ph+ ALL.

I denna multicenter, historiskt kontrollerade, fas II-studie med dasatinib, i tillägg till standard-

behandling med kemoterapi, fick 106 pediatriska patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL, av vilka

104 patienter hade konfirmerad Ph+ ALL, en daglig dos av dasatinib på 60 mg/m

i en kontinuerlig

doseringsregim, kombinerat med kemoterapi, i upp till 24 månader. Åttiotvå patienter fick enbart

dasatinib i tablettform, 24 patienter fick dasatinib pulver till oral suspension åtminstone en gång, och

8 patienter fick enbart dasatinib pulver till oral suspension. Kemoterapibehandlingen var densamma

som användes i studien AIEOP-BFM ALL 2000 (kombinationer av standardprodukter). Det primära

effektmåttet var 3 års eventfri överlevnad (Event Free Survival=EFS) med resultatet 65,5% (55,5,

73,7).

Andelen fall som var negativa för minimal residual disease (MRD), bedömd genom

Ig/TCR

omlagring, var vid slutet av konsolideringen 71,7% för behandlade patienter. När denna andel

baserades på de 85 patienterna med utvärderbara Ig/TCR-bedömningar, uppskattades den till 89,4%.

Andelen MRD-negativa fall var vid slutet av induktion och konsolidering, mätt med flödescytometri,

66,0% respektive 84,0%.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Dasatinibs farmakokinetik utvärderades hos 229 vuxna friska försökspersoner och hos 84 patienter.

Absorption

Dasatinib absorberas snabbt hos patienter efter peroral administrering, med maximal koncentration

efter 0,5–3 timmar. Efter peroral administrering är ökningen i medelexponering (AUCτ) ungefärligt

proportionell mot dosökningen för doser mellan 25 mg och 120 mg två gånger dagligen. Den

genomsnittliga terminala halveringstiden för dasatinib är cirka 5–6 timmar hos patienter.

Data från friska försökspersoner som fick en enkeldos på 100 mg dasatinib 30 minuter efter en fettrik

måltid visade på en 14 %-ig ökning i dasatinibs genomsnittliga AUC. En måltid med lågt fettinnehåll

30 minuter före intag av dasatinib resulterade i en ökning på 21 % av dasatinibs genomsnittliga AUC.

De observerade effekterna av matintag avspeglar inte kliniskt relevanta förändringar i exponering.

Exponeringsvariabiliteten för dasatinib är högre vid fasta (47 % C.V.) jämfört med efter måltid med

låg fetthalt (39 % C.V.) och efter måltid med hög fetthalt (32 % C.V.).

Baserat på den farmakokinetiska analysen av patientpopulationen, beräknas variabiliteten i

dasatinibexponering framför allt bero på att biotillgängligheten varierar vid olika tillfällen (44 % C.V.)

och i mindre utsträckning på interindividuell variation i biotillgänglighet och clearance (30 %

respektive 32 % C.V.). Den slumpmässiga variationen i exponering vid olika tillfällen förväntas inte

påverka den kumulativa exponeringen, effekten eller säkerheten.

Distribution

Hos patienter har dasatinib en stor, skenbar distributionsvolym (2 505 l), variationskoefficient (C.V.

93%), vilket tyder på att läkemedlet har en omfattande distribution i det extravaskulära rummet. Vid

kliniskt relevanta koncentrationer av dasatinib var bindningen till plasmaproteiner cirka 96 %, baserat

på resultat från försök

in vitro

Metabolism

Dasatinib metaboliseras i stor utsträckning hos människa; ett flertal enzymer är involverade i

bildningen av metaboliterna. Hos friska försökspersoner som fick 100 mg av [

C]-märkt dasatinib,

svarade oförändrad dasatinib för 29 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma.

Plasmakoncentrationen och uppmätt

in vitro

-aktivitet indikerar att det är osannolikt att dasatinibs

metaboliter skulle spela någon betydande roll i produktens iakttagna farmakologiska profil. CYP3A4

är ett av de viktigaste enzymen för metaboliseringen av dasatinib.

Eliminering

Den terminala halveringstiden för dasatinib är i medeltal 3–5 timmar. Oral clearance är i medeltal

363,8 l/timma (C.V.% 81,3%).

Utsöndringen sker huvudsakligen i faeces i form av metaboliter. Efter en peroral enkeldos av [

märkt dasatinib utsöndrades cirka 89 % av dosen inom 10 dagar – 4 % av radioaktiviteten återfanns i

urinen och 85 % i faeces. Oförändrad dasatinib svarade för 0,1 % av dosen i urinen och för 19 % av

dosen i faeces; övrig del av dosen var i form av metaboliter.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på dasatinibs farmakokinetik efter en enkeldos utvärderades för åtta

patienter med medelsvårt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 50 mg och för fem patienter med

svårt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 20 mg jämfört med friska personer som erhållit en

dasatinibdos på 70 mg. Medelvärdet av C

och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen,

minskade med 47 % respektive 8 % för patienter med medelsvårt nedsatt leverfunktion jämfört med

personer med normal leverfunktion. För patienter med svårt nedsatt leverfunktion minskade

medelvärdet av C

och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen, med 43 % respektive 28 %

jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Dasatinib och dess metaboliter utsöndras minimalt via njurarna.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för dasatinib har utvärderats hos 104 pediatriska patienter med leukemi eller fasta

tumörer (72 som fick tablettformuleringen och 32 som fick pulver till oral suspension).

I en farmakokinetisk studie på barn var den dos-normaliserade exponeringen för dasatinib (C

och C

) jämförbar mellan 21 patienter med KML i kronisk fas och 16 patienter med Ph+ ALL.

Farmakokinetiken för tablettformuleringen av dasatinib utvärderades för 72 pediatriska patienter med

relapserande eller refraktär leukemi eller solida tumörer vid orala doser från 60 till 120 mg/m

en gång

dagligen och 50–110 mg/m

två gånger dagligen. Data sammanslogs från två studier och visade att

dasatinib absorberades snabbt. Genomsnittligt Tmax observerades mellan 0,5 och 6 timmar och

genomsnittlig halveringstid varierade från 2 till 5 timmar över alla dosnivåer och åldersgrupper.

Farmakokinetiken för dasatinib uppvisade dosproportionalitet med en dosrelaterad ökning av

exponeringen hos pediatriska patienter. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan farmakokinetiken

för dasatinib mellan barn och ungdomar. Det geometriska medelvärdet för dosnormaliserad C

(0-T)

och AUC

(INF)

verkade vara liknande för barn och ungdomar vid olika dosnivåer. En

simulering i en populationsfarmakokinetisk modell förutsade att den rekommenderade doseringen per

kg kroppsvikt för tabletter, som anges i avsnitt 4.2, förväntas ge en liknande exponering som en

tablettdos på 60 mg/m

. Dessa data bör övervägas om patienter ska byta från tabletter till pulver till

oral suspension eller vice versa.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Dasatinibs icke-kliniska säkerhetsprofil utvärderades i en rad

in vitro

- och

in vivo

-studier med mus,

råtta, apa och kanin.

De huvudsakliga toxiska effekterna uppträdde i det gastrointestinala systemet, det hematopoetiska

systemet och lymfsystemet. Gastrointestinal toxicitet var dosbegränsande hos råtta och apa, då

tarmarna utgjorde ett konsekvent målorgan. Hos råtta åtföljdes minimala till små minskningar i

erytrocytparametrarna av benmärgsförändringar; och liknande förändringar inträffade med lägre

incidens hos apa. Lymfoid toxicitet hos råtta bestod av uttömning av lymfa från lymfkörtlarna, mjälten

och tymus samt minskad vikt hos lymforganen. Förändringarna i det gastrointestinala systemet, det

hematopoetiska systemet och lymfsystemet var reversibla efter behandlingsstopp.

Njurförändringar hos apor som behandlades i upp till 9 månader begränsades till en ökning av normal

njurmineralisering. Kutan blödning iakttogs vid en akut, oral enkeldosstudie hos apa men sågs varken

hos apa eller råtta i studier med upprepade doser. Hos råtta hämmade dasatinib

trombocytaggregationen

in vitro

och förlängde blödningstiden i ytterhuden

in vivo

, men framkallade

inte någon spontan blödning.

Dasatinibs aktivitet

in vitro

i hERG- och Purkinjetrådsanalyser tyder på en potential att förlänga den

kardiella ventrikulära repolariseringen (QT-intervallet). I en enkeldosstudie

in vivo

hos fjärravlästa

apor som var vid medvetande fanns emellertid inga förändringar i QT-intervallet eller EKG-vågorna.

Dasatinib var inte mutagen i bakteriecellsanalyser

in vitro

(Ames test) och var inte genotoxisk i en

mikrokärntest

in vivo

på råtta. Dasatinib var klastogen

in vitro

på ovarieceller från kinesisk hamster

(CHO-celler) under delning.

Dasatinib påverkade inte den manliga eller kvinnliga fertiliteten i en konventionell studie på råtta av

fertilitet och tidig embryonal utveckling, men inducerade embryonal dödlighet vid doser ungefärligen

motsvarande de kliniskt använda på människa. I studier av embryofetal utveckling framkallade

dasatinib på samma sätt embryonal dödlighet med relaterade minskningar i kullarnas storlek hos råtta

så väl som skelettförändringar hos både rått- och kaninfoster. Dessa effekter uppträdde i doser som

inte framkallade toxicitet hos moderdjuret, vilket indikerar att dasatinib är ett selektivt

reproduktionstoxiskt ämne från implantationen till och med organogenesen.

Hos mus framkallade dasatinib dosrelaterad immunosuppression som effektivt kunde hanteras med

dosminskning och/eller en ändring i doseringsschemat. Dasatinib hade fototoxisk potential i en

in vitro

fototoxicitetstest på musfibroblaster med upptag av neutralrött. Dasatinib ansågs vara icke-fototoxisk

in vivo

efter en peroral enkeldos till hårlösa honmöss med upp till 3 gånger så höga exponeringar som

hos människa efter administrering av rekommenderad terapeutisk dos (baserat på AUC).

I en tvåårig carcinogenicitetsstudie på råtta administrerades orala doser av dasatinib på 0,3; 1 eller

3 mg/kg/dag. Den högsta dosen gav en plasmaexponeringsnivå (AUC) som i stort sett var

överensstämmande med den humana exponeringen vid det rekommenderade startdosintervallet 100–

140 mg/dagligen. Man erhöll en statistiskt signifikant ökning av den kombinerade incidensen av

skivepitelcancer och papillom i livmodern och livmoderhalsen för honråttor som fått höga doser, och

prostataadenom för hanråttor som fått låga doser. Det är inte känt vilken relevans resultaten från

carcinogenicitetsstudien på råttor har för människa.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Glycerylmonostearat (E471)

Natriumlaurilsulfat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

De filmdragerade tabletterna är förpackede i aluminium-OPA/aluminium/PVC blister (kalenderblister

eller perforerade endosblister) eller burk av HDPE med barnskyddande förslutning av polypropylen

och en plastbehållare (HDPE) innehållande kiseldioxidgel, förpackade i kartong.

Förpackningsstorlekar:

Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg och 70 mg filmdragerade tabletter

Kartong innehållande 12 filmdragerade tabletter i 1 kalenderblister.

Kartong innehållande 56 filmdragerade tabletter i 4 kalenderblister med 14 filmdragerade tabletter var.

Kartong innehållande 12 x 1 och 60 x 1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Kartong innehållande 60 filmdragerade tabletter i en burk.

Dasatinib Sandoz 80 mg, 100 mg, 140 mg filmdragerade tabletter

Kartong innehållande 10 filmdragerade tabletter i 1 kalenderblister.

Kartong innehållande 10 x 1 och 30 x 1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Kartong innehållande 30 filmdragerade tabletter i en burk.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

De filmdragerade tabletterna består av en tablettkärna omgiven av en filmdragering för att förhindra att

vårdpersonal exponeras för den aktiva substansen. Om de filmdragerade tabletterna oavsiktligt skulle

krossas eller gå sönder ska sjukvårdspersonal använda engångshandskar för kemoterapiändamål för att

minimera risken för hudexponering vid lämplig kassering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

20 mg: 57622

50 mg: 57623

70 mg: 57624

80 mg: 58769

100 mg: 57625

140 mg: 57626

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

20 mg: 2018-12-07

50 mg: 2018-12-07

70 mg: 2018-12-07

80 mg: 2019-06-07

100 mg: 2018-12-07

140 mg: 2018-12-07

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-07-14

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen