Cymevene 500 mg Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

27-04-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

27-04-2020

Aktiva substanser:
ganciklovirnatrium
Tillgänglig från:
Paranova Läkemedel AB
ATC-kod:
J05AB06
INN (International namn):
ganciklovirnatrium
Dos:
500 mg
Läkemedelsform:
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Sammansättning:
ganciklovirnatrium 546 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
54360
Tillstånd datum:
2016-10-19

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Cymevene 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

ganciklovir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Cymevene är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Cymevene

Hur du använder Cymevene

Eventuella biverkningar

Hur Cymevene ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Cymevene är och vad det används för

Vad Cymevene är

Cymevene innehåller det aktiva innehållsämnet ganciklovir. Det tillhör en grupp av läkemedel som

kallas antivirala läkemedel.

Vad Cymevene används för

Cymevene används för att behandla sjukdomar som orsakats av ett virus som kallas cytomegalovirus

(CMV) hos vuxna och ungdomar som är 12 år och äldre och som har ett nedsatt immunförsvar. Det

används också för att förhindra CMV-infektion efter organtransplantation eller vid behandling med

kemoterapi hos vuxna och barn från födseln.

Viruset kan påverka alla delar av kroppen. Det inkluderar näthinnan längst bak i ögat – det innebär

att viruset kan orsaka synproblem.

Viruset kan påverka vem som helst, men det är ett särskilt problem hos personer med ett nedsatt

immunförsvar. Hos dessa personer kan CMV-viruset leda till en allvarlig sjukdom. Ett nedsatt

immunförsvar kan orsakas av andra sjukdomar (såsom AIDS) eller av läkemedel (såsom

kemoterapi eller läkemedel som påverkar immunförsvaret).

2.

Vad du behöver veta innan du använder Cymevene

Använd inte Cymevene om:

du är allergisk mot ganciklovir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt

du ammar (se avsnitt Amning nedan).

Använd inte Cymevene om något av ovanstående gäller för dig. Om du är osäker, tala med din läkare,

apotekspersonal eller sjuksköterska innan du använder Cymevene.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du använder Cymevene om:

du är allergisk mot aciklovir, valaciklovir, penciklovir eller famciklovir – det är andra läkemedel

som används mot virusinfektioner.

du har ett lågt antal vita blodkroppar, röda blodkroppar eller blodplättar – din läkare kommer att ta

blodprover innan du börjar din behandling samt under behandlingen

du tidigare haft problem med antalet blodkroppar som orsakats av läkemedel

du har nedsatt njurfunktion – din läkare kommer att ge dig en lägre dos och kontrollera dina

blodvärden oftare under behandlingen

du genomgår strålbehandling.

Om något av ovanstående gäller för dig (eller om du är osäker), tala med din läkare, apotekspersonal

eller sjuksköterska innan du använder Cymevene.

Var uppmärksam på tecken för biverkningar

Cymevene kan orsaka vissa allvarliga biverkningar som du omedelbart måste tala om för läkare. Var

uppmärksam på de allvarliga biverkningarna som anges i avsnitt 4 och tala omedelbart om för din

läkare om du märker någon av dessa under tiden du behandlas med Cymevene – din läkare kan

komma att säga till dig att sluta ta Cymevene och du kan behöva akut medicinsk vård.

Prover och kontroller

Under tiden du använder Cymevene kommer din läkare att ta regelbundna blodprover. Det är för att

kontrollera att dosen du får är rätt för dig. Under de första två veckorna kommer dessa blodprover att

tas ofta. Efter det kommer proverna att tas mer sällan.

Barn och ungdomar

Det finns begränsad information om säkerhet och effektivitet för Cymevene som behandling mot

CMV-sjukdom till barn under 12 år. Småbarn och spädbarn som får Cymevene för att förhindra CMV-

sjukdom kommer regelbundet få lämna blodprover.

Andra läkemedel och Cymevene

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Tala särskilt om för din läkare eller apotekspersonal om du tar något av följande läkemedel:

imipenem/cilastatin – används mot bakterieinfektioner,

pentamidin – används mot parasitinfektioner eller lunginfektioner,

flucytosin, amfotericin B – används mot svampinfektioner,

trimetoprim, trimetoprim/sulfametoxazol, dapson – används mot bakterieinfektioner,

probenecid – används mot gikt,

mykofenolatmofetil, ciklosporin, takrolimus – används efter organtransplantation,

vinkristin, vinblastin, doxorubicin – används mot cancer,

hydroxiurea – används mot en sjukdom som kallas polycytemi, sicklecellsjukdom och cancer,

didanosin, stavudin, zidovudin, tenofovir eller något annat läkemedel som används vid HIV

adefovir eller något annat läkemedel som används för att behandla hepatit B.

Om något av ovanstående gäller för dig (eller om du är osäker), tala med din läkare eller

apotekspersonal innan du använder Cymevene.

Graviditet, amning och fertilitet

Graviditet

Cymevene ska inte användas av gravida kvinnor såvida inte fördelarna för modern överväger de

möjliga riskerna för det ofödda barnet.

Om du är gravid eller tror att du kan vara gravid, använd inte detta läkemedel såvida inte din läkare

säger till dig att göra det. Det beror på att Cymevene kan skada ditt ofödda barn.

Användning av preventivmedel

Du ska inte bli gravid när du använder detta läkemedel. Det beror på att det kan skada ditt ofödda

barn.

Kvinnor

Om du är en kvinna som kan bli gravid – använd preventivmedel under tiden du använder

Cymevene. Gör också det under minst 30 dagar efter att behandlingen med Cymevene avslutats.

Män

Om du är man och har en kvinnlig partner som kan bli gravid – använd kondom som

preventivmedel under tiden du använder Cymevene. Gör också det under minst 90 dagar efter att

behandlingen med Cymevene avslutats.

Om du eller din partner blir gravid under tiden Cymevene används, tala omedelbart om det för din

läkare.

Amning

Använd inte Cymevene om du ammar. Om din läkare vill att du börjar använda Cymevene måste du

sluta amma innan du börjar använda detta läkemedel. Det beror på att Cymevene kan passera över i

bröstmjölken.

Fertilitet

Cymevene kan påverka fertiliteten. Cymevene kan göra så att män tillfälligt eller permanent slutar att

producera spermier. Om du planerar att skaffa barn, tala med din läkare eller apotekspersonal innan du

använder Cymevene.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig sömnig, yr, förvirrad eller skakig, eller du kan tappa balansen eller få kramper under

tiden du använder Cymevene. Om det händer, kör inte bil eller använd inte verktyg eller maskiner.

Du är själv

ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbete

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Cymevene innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller 43 mg natrium (huvudingrediensen i koksalt/bordssalt) i varje 500 mg-

injektionsflaska. Detta motsvarar 2% av högsta rekommenderat dagligt intag av natrium för vuxna.

3.

Hur du använder Cymevene

Använd alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare

eller apotekspersonal om du är osäker.

Att använda detta läkemedel

Cymevene kommer att ges till dig av en läkare eller sjuksköterska. Det kommer att ges i en ven genom

en slang. Det kallas intravenös infusion och det tar vanligtvis en timme.

Dosen av Cymevene varierar från patient till patient. Din läkare kommer att beräkna hur mycket du

behöver. Det beror på:

din vikt (hos barn kan längden också tas i beaktande)

din ålder

hur bra dina njurar fungerar

dina blodvärden

vad du använder läkemedlet för.

Hur ofta du ska få Cymevene och hur länge du ska fortsätta använda det varierar också.

Du kommer vanligtvis börja med att få en eller två infusioner varje dag.

Om du får två infusioner per dag, kommer det att fortsätta i upp till 21 dagar.

Därefter kan läkaren förskriva infusionen en gång per dag.

Personer som har problem med njurarna eller blodet

Om du har några problem med njurarna eller blodet kan din läkare föreslå en lägre dos med Cymevene

och kontrollera dina blodvärden oftare under behandlingen.

Om du använt för stor mängd av Cymevene

Om du tror att du har fått för mycket Cymevene, tala med din läkare eller uppsök omedelbart sjukhus.

Du kan få något av följande symtom om du har fått för mycket:

magvärk, diarré eller illamående

skakningar eller kramper

blod i urinen

problem med njurarna eller levern

förändrade blodvärden.

Om du slutar att använda Cymevene

Sluta inte använda Cymevene utan att först tala med din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare, apotekspersonal

eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. Följande biverkningar kan förekomma med detta läkemedel:

Allvarliga biverkningar

Tala omedelbart om för din läkare om du märker någon av följande allvarliga biverkningar – din läkare

kan tala om för dig att sluta ta Cymevene och du kan behöva akut medicinsk vård:

Mycket vanliga:

kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare

lågt antal vita blodkroppar – med tecken på infektion såsom ont i halsen, munsår eller feber

lågt antal röda blodkroppar – tecken inkluderar andfåddhet eller trötthet, hjärtklappning eller

blek hud

Vanliga:

kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare

blodförgiftning (sepsis) – tecken inkluderar feber, frossa, hjärtklappning, förvirring och

sluddrigt tal

lågt antal blodplättar – tecken inkluderar blödning eller att du lättare får blåmärken, blod i urin

eller avföring eller blödning från tandköttet, blödningen kan vara allvarlig

allvarligt låga blodvärden

bukspottkörtelinflammation – tecken är svår buksmärta som sprider sig till ryggen

kramper

Mindre vanliga:

kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare

svikt i benmärgens förmåga att bilda blodkroppar

hallucinationer – höra eller se saker som inte är verkliga

onormala tankar eller känslor, tappa kontakt med verkligheten

nedsatt njurfunktion

Sällsynta:

kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare

allvarlig allergisk reaktion – tecken kan inkludera röd kliande hud, svullnad i halsen, ansiktet,

läpparna eller munnen, svårigheter att svälja eller andas.

Kontakta omedelbart läkare om du märker någon av ovanstående biverkningar.

Övriga biverkningar

Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du märker någon av följande

biverkningar:

Mycket vanliga:

kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare

torsk eller torsk i munnen

övre luftvägsinfektion (t.ex. bihåleinflammation, inflammation i halsmandlarna)

aptitlöshet

huvudvärk

hosta

andfåddhet

diarré

illamående eller kräkningar

buksmärta

eksem

trötthet

feber.

Vanliga:

kan förekomma hos upp till 1 av10 användare

influensa

urinvägsinfektion – tecken inkluderar feber, urinera oftare än vanligt, smärta vid urinering

infektion i huden och vävnaderna under huden

lindrig allergisk reaktion – tecken kan inkludera röd och kliande hud

viktminskning

känna sig deprimerad, orolig eller förvirrad

sömnsvårigheter

händer eller fötter känns svaga och avdomnade, vilket kan påverka balansen

känselförändringar, pirrande, kittlande, stickande eller brännande känsla

smakförändringar

frossa

ögoninflammation (konjunktivit), smärta i ögonen eller problem med synen

öronvärk

lågt blodtryck, vilket kan leda till att du känner dig yr eller svimmar

problem att svälja

förstoppning, gasspänning, matsmältningsbesvär, magvärk, svullen buk

munsår

onormala resultat på lever- och njurprover

nattliga svettningar

klåda, hudutslag

håravfall

ryggsmärta, smärta i muskler eller leder, muskelkramper

känna sig yr, svaghetskänsla eller allmän sjukdomskänsla

en hudreaktion på det ställe där läkemedlet injicerades – såsom inflammation, smärta och

svullnad.

Mindre vanliga:

kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare

känna sig upprörd

darrningar, skakningar

dövhet

oregelbunden hjärtrytm

nässelfeber, torr hud

blod i urinen

infertilitet hos män – se avsnittet ”Fertilitet”

bröstsmärta.

Biverkningar hos barn och ungdomar

Låga blodvärden är vanligare hos barn, särskilt hos småbarn och spädbarn.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Cymevene ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Pulver: Inga särskilda förvaringsanvisningar. Används före utgångsdatum som anges på kartongen.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Efter beredning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för den beredda produkten i 12 timmar vid 25

C efter

upplösning i vatten för injektionsvätskor. Får ej förvaras i kylskåp eller frys.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör den beredda lösningen användas omedelbart. Om den inte används

omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och förvaringsbetingelserna före användning.

Efter spädning i infusionsvätskor (natriumklorid 0,9%, glukos 5%, Ringer eller Ringer Laktat

injektionsvätska, lösning):

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats i 24 timmar vid 2 - 8

C (får ej frysas).

Ur mikrobiologisk synvinkel ska Cymevene infusionsvätska användas omedelbart. Om det inte

används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och förvaringsbetingelserna före

användning och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2 - 8

C, såvida inte beredning och spädning har

skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är ganciklovir. Varje injektionsflaska i glas innehåller 500 mg

ganciklovir som ganciklovirnatrium. Efter beredning av pulvret, innehåller 1 ml koncentrat 50

mg ganciklovir.

Övriga innehållsämnen är natriumhydroxid och saltsyra.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Cymevene är ett vitt till benvitt pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning som tillhandahålls i

endos injektionsflaskor av glas med gummipropp och aluminiumförslutning med snäpplock. Beredd

Cymevene-lösning varierar i färg från färglös till ljust gul.

Cymevene tillhandahålls i förpackningar om 1 eller 5 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Tyskland

Tillverkare

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 23-24

17489 Greifswald

Tyskland

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Cymevene:

Österrike, Belgien, Kroatien, Tjeckinen, Danmark, Finland, Ungern, Irland, Luxemburg,

Nederländerna, Norge, Polen, Portugal, Slovakien, Spanien, Sverige, Storbritannien.

Cymeven i.v.:

Tyskland

Cymevan:

Frankrike

Citovirax:

Italien

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-04-22

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

www.lakemedelsverket.se

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

INSTRUKTIONER FÖR ANVÄNDNING OCH HANTERING

Se produktresumén för fullständig förskrivningsinformation.

Administreringssätt

Försiktighet:

Ganciklovir ska administreras som intravenös infusion under 1 timme med en koncentration som inte

överstiger 10 mg/ml. Får inte administreras som snabb eller bolus intravenös injektion eftersom

toxiciteten av ganciklovir kan öka på grund av för höga plasmanivåer.

Får inte administreras som intramuskulär eller subkutan injektion då detta kan leda till allvarlig

vävnadsirritation på grund av ganciklovirlösningens höga pH-värde (

11).

Den rekommenderade dosen, behandlingstidens längd och infusionshastigheten får inte överskridas.

Cymevene är ett pulver till infusionsvätska, lösning. Efter beredning är Cymevene en färglös till lätt

gulaktig lösning, i stort sett fri från synliga partiklar.

Infusionen ska ges i en ven med tillräckligt blodflöde, helst via en plastkanyl.

Försiktighet ska iakttas vid handhavandet av Cymevene.

Eftersom Cymevene anses vara en potentiell teratogen och karcinogen i människa ska försiktighet

iakttas vid handhavandet. Undvik inandning och att pulvret i injektionsflaskan eller färdigberedd

lösning kommer i direkt kontakt med hud eller slemhinnor. Cymevene lösningar är basiska (pH

11).

Om kontakt med hud och slemhinnor skulle inträffa tvätta noggrant med tvål och vatten, skölj ögonen

noggrant med vanligt vatten.

Beredning av koncentrat

Aseptisk teknik ska genomgående användas vid beredning av frystorkat Cymevene.

Ta bort snäpplocket så att den centrala delen av gummiproppen blir synlig. Dra upp 10 ml vatten

för injektionsvätskor i en spruta och injicera därefter innehållet långsamt i injektionsflaskan

genom mitten av gummiproppen med nålen pekande mot injektionsflaskans vägg.

Använd inte

bakteriostatiskt vatten för injektionsvätskor som innehåller parabener

(parahydroxibensoat) eftersom dessa är inkompatibla med Cymevene.

Snurra injektionsflaskan försiktigt för att säkerställa att pulvret blir ordentligt uppblött.

Rotera/snurra injektionsflaskan försiktigt i några minuter för att erhålla en klar lösning.

Det färdigberedda koncentratet ska undersökas noggrant för att säkerställa att pulvret är upplöst

och att koncentratet praktiskt taget är fritt från synliga partiklar innan spädning med kompatibel

spädningsvätska. Berett koncentrat av Cymevene varierar i färg från färglös till ljusgul.

Beredning av färdigspädd infusionsvätska

Baserat på patientens vikt ska lämplig volym av koncentrat dras upp med en spruta från

injektionsflaskan och spädas ytterligare med en lämplig infusionsvätska. Tillsätt 100 ml

spädningsvätska till den beredda lösningen. Infusionskoncentrationer högre än 10 mg/ml

rekommenderas inte.

Natriumklorid, glukos 5%, Ringer lösning eller Ringer Laktat lösning har fastställts vara kemiskt och

fysikaliskt blandbara med Cymevene.

Cymevene ska inte blandas med andra intravenösa produkter.

Den spädda infusionsvätskan ska därefter infunderas intravenöst under 1 timme. Får inte administreras

som intramuskulär eller subkutan injektion eftersom det kan leda till svår vävnadsirritation på grund

av det höga pH-värdet (

11) på ganciklovir lösning.

Destruktion

Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Cymevene 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 500 mg ganciklovir (som ganciklovirnatrium).

Efter beredning med 10 ml vatten för injektionsvätskor, innehåller varje ml 50 mg ganciklovir.

Hjälpämne(n) med känd effekt: cirka 43 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vit till benvit fast kaka.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Cymevene är indicerat hos vuxna och ungdomar ≥12 års ålder för:

behandling av cytomegalovirus (CMV) sjukdom hos patienter med nedsatt immunförsvar;

profylax mot CMV-sjukdom via preemptiv behandling hos patienter med läkemedelsinducerad

immunsuppression (till exempel efter organtransplantation eller kemoterapi mot cancer).

Cymevene är också indicerat från födseln:

som universellt profylax mot CMV-sjukdom hos patienter med läkemedelsinducerad

immunsuppression (till exempel efter organtransplantation eller kemoterapi mot cancer).

Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer avseende lämplig användning av antivirala medel.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandling av CMV-sjukdom

Vuxna och pediatrisk population ≥ 12 års ålder med normal njurfunktion:

- Induktionsbehandling: 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, var 12:e timme i 14 -

21 dagar.

- Underhållsbehandling: Hos patienter med nedsatt immunförsvar med risk för återfall kan

underhållsbehandling ges. 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, en gång dagligen

7 dagar i veckan eller 6 mg/kg en gång dagligen 5 dagar i veckan. Underhållsbehandlingens längd ska

bestämmas individuellt och lokala behandlingsriktlinjer ska tas i beaktande.

- Behandling vid sjukdomsprogression: Alla patienter, hos vilka CMV-sjukdomen progredierar,

antingen under pågående underhållsbehandling eller efter att behandling med ganciklovir har avslutats,

kan återinsättas på behandling med samma dosering som vid induktionsbehandling.

Pediatrisk population från födseln till < 12 års ålder:

Tillgänglig pediatrisk information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas.

Profylax mot CMV-sjukdom via preemptiv behandling

Vuxna och pediatrisk population ≥ 12 års ålder med normal njurfunktion:

Induktionsbehandling: 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, var 12:e timme i 7 -

14 dagar.

Underhållsbehandling: 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, en gång dagligen 7

dagar i veckan eller 6 mg/kg en gång dagligen 5 dagar i veckan. Underhållsbehandlingens längd

baseras på risken för CMV-sjukdom och lokala behandlingsriktlinjer ska tas i beaktande.

Pediatrisk population från födseln till < 12 års ålder:

Tillgänglig pediatrisk information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas.

Universellt profylax mot CMV sjukdom

Vuxna och pediatrisk population > 16 års ålder:

5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, en gång dagligen 7 dagar i veckan eller 6

mg/kg en gång dagligen 5 dagar i veckan. Behandlingens längd baseras på risken för CMV-sjukdom

och lokala behandlingsriktlinjer ska tas i beaktande.

Pediatrisk population från födseln till ≤ 16 års ålder:

Den rekommenderade dosen av ganciklovir, given som en intravenös infusion under en timme en gång

dagligen, baseras på kroppsyta (BSA) med hjälp av Mostellers BSA-formel och kreatininclearance

som erhålls från Schwartz formel (ClcrS) och räknas ut med ekvationerna nedan. Hur länge profylax

ska ges baseras på risken för CMV-sjukdom och beslutas på individuell basis.

Pediatrisk dos (mg) = 3 x BSA x ClcrS (se Mostellers BSA formel och Schwartz kreatininclearance-

formel nedan).

Om beräknat kreatininclearance (Schwartz) överstiger 150 ml/min/1,73 m

, ska ett maximalt värde på

150 ml/min/1,73 m

användas i ekvationen:

3600

kg

Vikt

x

cm

Längd

m

BSA

Mosteller

dl

mg

inin

Serumkreat

cm

Längd

x

k

m

ml

learance

kreatininc

Schwartz

där k = 0,33 för patienter i åldern < 1 år med låg födelsevikt; 0,45 för patienter i åldern < 2 år; 0,55 för

pojkar i åldern 2 till < 13 år och flickor i åldern 2 till 16 år och 0,7 för pojkar i åldern 13 till 16 år. Se

dosering för vuxna för patienter äldre än 16 år.

K-värdena som ges ovan är baserade på Jaffe-metoden för mätning av serumkreatinin och kan kräva

korrigering när enzymatiska metoder används.

Det rekommenderas att serumkreatininnivåer, längd och vikt kontrolleras regelbundet med tillämpliga

dosjusteringar.

Särskilda doseringsföreskrifter

Nedsatt njurfunktion

Pediatriska patienter (från födseln till ≤ 16 års ålder) med nedsatt njurfunktion som får en profylaktisk

dos med ganciklovir som räknats ut med hjälp av doseringsalgoritmen 3 x BSA x ClcrS kräver inte

ytterligare dosanpassning eftersom denna dos redan är anpassad till kreatininclearance.

För patienter som är 12 år eller äldre med nedsatt njurfunktion och som får behandling baserat på

mg/kg kroppsvikt för preemptiv behandling och behandling av CMV-sjukdom ska mg/kg-dosen av

ganciklovir justeras utifrån kreatininclearance enligt nedanstående tabell (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion som får mg/kg-dosering:

Kreatininclearance

Induktionsdos

Underhållsdos

> 70 ml/min

5,0 mg/kg var 12:e timme

5,0 mg/kg/dag

50 – 69 ml/min

2,5 mg/kg var 12:e timme

2,5 mg/kg/dag

25 – 49 ml/min

2,5 mg/kg/dag

1,25 mg/kg/dag

10 – 24 ml/min

1,25 mg/kg/dag

0,625 mg/kg/dag

10 ml/min

1,25 mg/kg 3 gånger/vecka efter

hemodialys

0,625 mg/kg 3 gånger/vecka efter

hemodialys

Uppskattat kreatininclearance kan beräknas från serumkreatinin enligt följande formel:

För män:

(140 – ålder

) x (kroppsvikt

(72) x (0,011 x serumkreatinin

mikromol/l

För kvinnor:

0,85 x värdet för män

Eftersom dosjustering rekommenderas hos patienter med nedsatt njurfunktion bör serumkreatinin eller

uppskattade kreatininclearancenivåer följas.

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för Cymevene har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt

5.2).

Svår leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni och pancytopeni

Se avsnitt 4.4 innan behandling påbörjas.

Om antalet blodkroppar minskar markant under behandling med ganciklovir, bör behandling med

hematopoetiska tillväxtfaktorer och/eller avbrott i behandlingen övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Äldre

Inga studier avseende effekt och säkerhet för ganciklovir för äldre har genomförts. Eftersom

njurfunktionen minskar med åldern, ska ganciklovir administreras till äldre med särskild hänsyn till

deras njurstatus (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Försiktighet:

Ganciklovir ska administreras som intravenös infusion under 1 timme med en koncentration som inte

överstiger 10 mg/ml. Får inte administreras som snabb eller bolus intravenös injektion eftersom

toxiciteten av ganciklovir kan öka på grund av för höga plasmanivåer.

Får inte administreras som intramuskulär eller subkutan injektion då detta kan leda till allvarlig

vävnadsirritation på grund av ganciklovirlösningens höga pH-värde (

11) (se avsnitt 4.8).

Den rekommenderade dosen, behandlingstidens längd och infusionshastigheteten får inte överstigas.

Cymevene är ett pulver till infusionsvätska, lösning. Efter beredning är Cymevene en färglös till lätt

gulaktig lösning, i stort sett fri från synliga partiklar.

Infusionen ska ges i en ven med tillräckligt blodflöde, helst via en plastkanyl.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Eftersom ganciklovir bör betraktas som potentiellt teratogent och karcinogent hos människa, ska

försiktighet iakttas vid hantering (se avsnitt 6.6).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller valganciklovir eller mot något hjälpämne som anges i

avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).

4.4

Varningar och försiktighet

Korsöverkänslighet

På grund av likheter i den kemiska strukturen av ganciklovir och den för aciklovir och penciklovir, är

en korsöverkänslighetsreaktion mellan dessa läkemedel möjlig. Försiktighet bör därför iakttas när

Cymevene förskrivs till patienter med känd överkänslighet mot aciklovir och penciklovir (eller mot

deras prodrugs, valaciklovir respektive famciklovir).

Mutagenicitet, teratogenicitet, karcinogenicitet, fertilitet och preventivmedel

Innan behandling med ganciklovir påbörjas, ska patienterna informeras om de potentiella riskerna för

fostret. I djurstudier har ganciklovir visat sig vara mutagent, teratogent, karcinogent och minska

fertiliteten. Baserat på kliniska och prekliniska studieranses det sannolikt att ganciklovir orsakar

temporär eller permanent hämning av spermatogenesen (se avsnitt 4.6, 4.8 och 5.3).

Ganciklovir ska därför betraktas som en potentiell teratogen och karcinogen hos människa med

potential att orsaka fosterskador och cancer. Därför måste kvinnor i fertil ålder rådas att använda

effektivt preventivmedel under behandling och i minst 30 dagar efter avslutad behandling. Män måste

rådas att använda kondom under behandlingen, och i minst 90 dagar efter avslutad behandling, om det

inte är säkert att den kvinnliga partnern inte riskerar att bli gravid (se avsnitt 4.6, 4.8 och 5.3).

Användning av ganciklovir kräver största försiktighet, särskilt i den pediatriska populationen beroende

på dess potential att på lång sikt orsaka karcinogenicitet och reproduktionstoxicitet. Fördelarna av

behandlingen ska då noggrant övervägas i varje enskilt fall och ska klart överväga riskerna (se avsnitt

4.2). Se behandlingsriktlinjer.

Myelosuppression

Cymevene bör användas med försiktighet på patienter med tidigare hematologisk cytopeni eller en

sjukdomshistoria med läkemedelsrelaterad hematologisk cytopeni och på patienter som får

strålbehandling.

Svår leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni och benmärgssvikt har observerats

hos patienter som behandlats med ganciklovir. Behandling skall inte starta om det absoluta

neutrofilantalet är färre än 500 celler/mikroliter eller om antalet trombocyter är färre än 25000

celler/mikroliter eller om hemoglobinvärdet är lägre än 8 g/dl (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Det rekommenderas att komplett blodstatus inklusive trombocytvärden kontrolleras under

behandlingen. Ytterligare hematologisk monitorering kan vara befogad för patienter med nedsatt

njurfunktion och hos nyfödda och spädbarn (se avsnitt 4.8). Under de 14 första dagarna av

behandlingen rekommenderas att räkning av vita blodkroppar (företrädesvis som ett differentialtest)

görs varannan dag. Hos patienter med låga neutrofilvärden vid behandlingsstart (<1000

neutrofiler/mikroliter), hos patienter som utvecklat leukopeni vid tidigare behandling med andra

myelotoxiska substanser och hos patienter med nedsatt njurfunktion ska denna kontroll göras varje

dag.

Hos patienter med svår leukopeni, neutropeni, anemi och/eller trombocytopeni rekommenderas att

behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer och/eller dosuppehåll av ganciklovirbehandlingen

övervägs (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion löper en ökad risk för toxicitet (särskilt hematologisk toxicitet).

Dosreduktion krävs (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Användning med andra läkemedel

Kramper har rapporterats hos patienter som tar imipenem-cilastatin och ganciklovir. Ganciklovir ska

inte användas tillsammans med imipenem-cilastatin såvida inte de förväntade fördelarna överväger de

eventuella riskerna (se avsnitt 4.5).

Patienter som behandlas med ganciklovir och didanosin, läkemedel som är kända för att vara

myelosuppressiva eller påverkar njurfunktionen, ska kontrolleras noga avseende tecken på ökad

toxicitet (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 43 mg natrium per 500 mg-injektionsflaska, motsvarande 2% av WHOs

högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner

Probenecid

Probenecid som gavs tillsammans med oralt ganciklovir resulterade i en statistisk minskning i

njurclearance av ganciklovir, vilket ledde till en kliniskt signifikant ökad exponering. Sådan effekt

förväntas också vid samtidig administrering av intravenöst ganciklovir och probenecid. Därför ska

patienter som tar probenecid och Cymevene kontrolleras noggrant för ganciklovirtoxicitet.

Didanosin

Plasmakoncentrationerna av didanosin visade sig konsekvent öka när det gavs tillsammans med

ganciklovir. Vid intravenösa doser om 5 och 10 mg/kg/dag observerades en ökning av AUC för

didanosin med mellan 38% - 67%. Det var ingen kliniskt signifikant effekt på

ganciklovirkoncentrationerna. Patienterna ska kontrolleras regelbundet för didanosintoxicitet (se

avsnitt 4.4).

Andra antivirala läkemedel

Cytokrom P450 isoenzymer är inte inblandat i ganciklovirs farmakokinetik. Därför förväntas inga

farmakokinetiska interaktioner med proteashämmare och icke-nukleosid omvänt transkriptas

hämmare.

Farmakodynamiska interaktioner

Imipenem-cilastatin

Kramper har rapporterats hos patienter som tar ganciklovir och imipenem-cilastatin samtidigt. Dessa

läkemedel ska inte användas samtidigt såvida inte de förväntade fördelarna överväger de eventuella

riskerna (se avsnitt 4.4).

Zidovudin

Både zidovudin och ganciklovir har potential att orsaka neutropeni och anemi. En farmakodynamisk

interaktion kan uppkomma vid samtidig administrering av dessa läkemedel. Det kan hända att vissa

patienter inte tolererar samtidig behandling med full dos (se avsnitt 4.4).

Andra eventuella läkemedelsinteraktioner

Toxiciteten kan öka när ganciklovir administreras samtidigt med andra läkemedel som är kända för att

vara myelosuppressiva eller förknippas med nedsatt njurfunktion. Detta inkluderar antiinfektiva

läkemedel (såsom dapson, pentamidin, flucytosin, amfotericin B, trimetoprim/sulfametoxazol),

immunsuppressiva läkemedel (t.ex. ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil), antineoplastiska

läkemedel (t.ex. vinkristin, vinblastin, doxorubicin och hydroxiurea) så väl som nukleosider (inklusive

zidovudin, stavudin och didanosin) och nukleotidanaloger (inklusive tenofovir, adefovir). Därför bör

samtidig användning av dessa läkemedel och ganciklovir endast övervägas om den möjliga nyttan

överväger möjliga risker (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

En mindre klinisk studie med njurtransplanterade patienter som fick Valcyte för CMV-profylax i upp

till 200 dagar visade att valganciklovir / ganciklovir påverkade spermatogenesen med minskad

spermiedensitet och spermierörlighet. Mätningarna gjordes efter att behandlingen avslutats. Denna

effekt verkade vara reversibel och cirka sex månader efter att Valcyte avslutats återgick

spermiedensiteten och spermierörligheten till nivåer jämförbara med de som observerats hos

obehandlade kontrollpersoner.

I djurstudier med ganciklovir minskade fertiliteten hos han och honmöss och har visats hämma

spermatogenesen och inducera testikelatrofi hos möss, råttor och hundar vid doser som anses kliniskt

relevanta..

Baserat på kliniska och pre-kliniska studier, anses det sannolikt att ganciklovir kan orsaka temporär

eller permanent hämning av human spermatogenes (se avsnitt 4.4 och 5.3).

Graviditet

Säkerhet för användning av ganciklovir på gravida kvinnor har inte fastställts. Ganciklovir diffunderar

emellertid lätt genom den humana placentan. I djurstudier förknippades ganciklovir med

reproduktionstoxicitet och teratogenicitet (se avsnitt 4.4 och 5.3). Därför ska ganciklovir inte användas

till gravida kvinnor om inte det kliniska behovet för att behandla kvinnan överväger den potentiella

teratogena risken för fostret.

Användning av preventivmedel hos män och kvinnor

Som en följd av den potentiella risken för reproduktionstoxicitet och teratogenicitet måste fertila

kvinnor rådas att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 30 dagar efter

avslutad behandling. Manliga patienter måste rådas att använda kondom under behandlingen och i

minst 90 dagar efter avslutad behandling med ganciklovir såvida det inte är säkert att den kvinnliga

partnern inte riskerar att bli gravid (se avsnitt 4.4 och 5.3).

Amning

Det är okänt om ganciklovir utsöndras i human bröstmjölk, men möjligheten att ganciklovir utsöndras

i bröstmjölk och orsakar allvarliga biverkningar hos det ammande barnet kan inte uteslutas.

Djurstudier tyder på att ganciklovir utsöndras i mjölk hos diande råttor. Därför måste amningen

avbrytas under behandling med ganciklovir (se avsnitt 4.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ganciklovir kan ha en påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se

avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Valganciklovir är en pro-drug till ganciklovir och biverkningar som förknippas med valganciklovir

kan förväntas att förekomma med ganciklovir. Oralt ganciklovir är inte längre tillgängligt men

biverkningar som rapporterats vid användning av oralt ganciklovir kan också förväntas att förekomma

hos patienter som får ganciklovir intravenöst. Därför är biverkningar som rapporterats med intravenöst

eller oralt ganciklovir eller valganciklovir inkluderade i biverkningstabellen.

Hos patienter som behandlas med ganciklovir/valganciklovir är de allvarligaste och vanligaste

biverkningarna hematologiska reaktioner och inkluderar neutropeni, anemi och trombocytopeni (se

avsnitt 4.4). Övriga biverkningar presenteras i tabellen nedan.

Frekvenserna som presenteras i tabellen över biverkningar härrör från en poolad population av HIV-

infekterade patienter (n=1704) som fått underhållsbehandling med ganciklovir eller valganciklovir.

Undantaget är agranulocytos, granulocytopeni och anfylaktisk reaktion, där frekvenserna härrör från

erfarenhet efter marknadsintroduktionen. Biverkningarna är listade enligt MedDRAs klassificering av

organsystem. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10),

vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000) och

mycket sällsynta (<1/10 000).

Den övergripande säkerhetsprofilen för ganciklovir/valganciklovir överensstämmer mellan HIV-

populationen och populationen som fått transplantat, förutom att näthinneavlossning endast

rapporterats hos HIV-patienter med CMV-retinit. Det föreligger emellertid vissa skillnader i frekvens

för vissa biverkningar. Intravenöst ganciklovir förknippas med en lägre risk för diarré jämfört med

oralt valganciklovir. Feber, candidainfektioner, depression, svår neutropeni (ANC <500/

l) och

hudreaktioner har rapporterats oftare hos patienter med HIV. Njur- och leverrubbningar rapporteras

oftare hos patienter som fått organtransplantat.

Tabell över biverkningar

Biverkning

(MedDRA)

Klassificering av organsystem

Frekvenskategori

Infektioner och infestationer:

Candidainfektion inklusive oral candidainfektion

Övre luftvägsinfektion

Mycket vanliga

Sepsis

Influensa

Urinvägsinfektion

Cellulit

Vanliga

Blodet och lymfsystemet:

Neutropeni

Anemi

Mycket vanliga

Trombocytopeni

Leukopeni

Pancytopeni

Vanliga

Benmärgssvikt

Mindre vanliga

Aplastisk anemi

Agranulocytos*

Granulocytopeni*

Sällsynta

Immunsystemet:

Överkänslighet

Vanliga

Anafylaktisk reaktion*

Sällsynta

Metabolism och nutrition:

Aptitlöshet

Mycket vanliga

Viktminskning

Vanliga

Psykiska störningar:

Depression

Förvirringstillstånd

Vanliga

Agitation

Psykotisk sjukdom

Onormala tankar

Hallucinationer

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet:

Biverkning

(MedDRA)

Klassificering av organsystem

Frekvenskategori

Huvudvärk

Mycket vanliga

Sömnlöshet

Perifer neuropati

Yrsel

Parestesi

Hypestesi

Kramper

Dysgeusi (smakstörning)

Vanliga

Tremor

Mindre vanliga

Ögon:

Synrubbning

Näthinneavlossning

Glaskroppsstörning

Ögonvärk

Konjunktivit

Makulaödem

Vanliga

Öron och balansorgan:

Öronvärk

Vanliga

Dövhet

Mindre vanliga

Hjärtat:

Arytmier

Mindre vanliga

Blodkärl:

Hypotoni

Vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Hosta

Dyspné

Mycket vanliga

Magtarmkanalen:

Diarré

Illamående

Kräkning

Buksmärta

Mycket vanliga

Dyspepsi

Gasbildning

Övre buksmärta

Förstoppning

Munsår

Dysfagi

Utspänd buk

Pankreatit

Vanliga

Lever och gallvägar:

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blod

Onormal leverfunktion

Förhöjt aspartataminotransferas

Förhöjt alaninaminotransferas

Vanliga

Hud och subkutan bindväv:

Dermatit

Mycket vanliga

Nattliga svettningar

Vanliga

Biverkning

(MedDRA)

Klassificering av organsystem

Frekvenskategori

Klåda

Hudutslag

Alopeci

Torr hud

Urtikaria

Mindre vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Ryggsmärta

Myalgi

Artralgi

Muskelkramper

Vanliga

Njurar och urinvägar:

Njurfunktionsnedsättning

Minskat renalt kreatininclearance

Ökat kreatinin i blod

Vanliga

Njursvikt

Hematuri

Mindre vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Manlig infertilitet

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Pyrexi

Trötthet

Mycket vanliga

Reaktion vid injektionsstället

Smärta

Frossa

Sjukdomskänsla

Asteni

Vanliga

Bröstsmärta

Mindre vanliga

*Frekvenserna av dessa biverkningar härrör från erfarenheter efter marknadsintroduktionen, alla andra

frekvenskategorier är baserade på frekvensen som rapporterats i kliniska prövningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Neutropeni

Risken för neutropeni är inte förutsägbar baserat på antalet neutrofiler före behandling. Neutropeni

förekommer vanligtvis under den första eller andra veckan med induktionsbehandling och efter

administrering av en kumulativ dos av ≤ 200 mg/kg. Antalet blodkroppar normaliseras vanligtvis inom

2 till 5 dagar efter avslutad behandling eller dosreduktion (se avsnitt 4.4).

Svår neutropeni

Svår neutropeni rapporterades oftare hos HIV-patienter (14%) som fick underhållsbehandling med

valganciklovir, oralt eller intravenöst ganciklovir (n=1704) än hos organtransplanterade patienter som

fick valganciklovir eller oralt ganciklovir. Hos patienter som fick valganciklovir eller oralt ganciklovir

till och med dag 100 efter transplantationen var incidensen av svår neutropeni 5% för valganciklovir

och 3% för ganciklovir. Hos patienter som fick valganciklovir till och med dag 200 efter

transplantationen var incidensen av svår neutropeni 10%.

Trombocytopeni

Patienter med lågt antal blodplättar vid behandlingsstart (<100 000

l) har en ökad risk för att utveckla

trombocytopeni. Patienter med iatrogen immunsuppression på grund av behandling med

immunsuppressiva läkemedel löper en högre risk för trombocytopeni än patienter med AIDS (se

avsnitt 4.4). Svår trombocytopeni kan förknippas med potentiellt livshotande blödning.

Kramper

Kramper har rapporterats hos patienter som tar imipenem-cilastatin och ganciklovir (se avsnitt 4.4 och

4.5).

Näthinneavlossning

Denna biverkning har endast rapporterats i studier med HIV-patienter som behandlats med Cymevene

för CMV-retinit.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället är vanligt förekommande hos patienter som får ganciklovir. Cymevene

ska administreras enligt rekommendationen i avsnitt 4.2 för att minska risken för lokal

vävnadsirritation.

Pediatrisk population

Formella säkerhetsstudier med ganciklovir har inte genomförts på barn < 12 år men baserat på

erfarenhet med valganciklovir, en pro-drug till ganciklovir, är den övergripande säkerhetsprofilen av

det aktiva läkemedlet likvärdig hos pediatriska patienter och vuxna patienter. Neutropeni förekommer

oftare hos pediatriska patienter, men det finns ingen korrelation mellan neutropeni och infektiösa

biverkningar hos den pediatriska populationen. En högre risk för cytopenier hos nyfödda och spädbarn

motiverar att blodvärdena ska kontrolleras noggrant i dessa åldersgrupper (se avsnitt 4.4).

Endast begränsade uppgifter finns tillgängliga för nyfödda och spädbarn med HIV/AIDS eller

symtomatisk kongenital CMV-infektion som behandlats med valganciklovir eller ganciklovir.

Säkerhetsprofilen tycks emellertid vara överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen för

valganciklovir/ganciklovir.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Rapporter om överdosering med i.v. ganciklovir, vissa med dödlig utgång, har inkommit från kliniska

prövningar och efter marknadsintroduktionen. Majoriteten av rapporterna var antingen inte

förknippade med någon biverkning, eller inkluderade en eller flera av biverkningarna som listas

nedan:

- Hematologisk toxicitet: myelosuppression inkluderande pancytopeni, benmärgssvikt, leukopeni,

neutropeni, granulocytopeni

- Hepatotoxicitet: hepatit, leverfunktionsrubbning

- Njurtoxicitet: försämring av hematuri hos en patient med tidigare njurfunktionsnedsättning, akut

njurskada, förhöjt kreatinin

- Gastrointestinal toxicitet: buksmärta, diarré, kräkningar

- Neurotoxicitet: generaliserad tremor, kramper

Behandling

Ganciklovir avlägsnas genom hemodialys, därför kan hemodialys vara till nytta för att reducera

läkemedelsexponeringen hos patienter som får en överdos av ganciklovir (se avsnitt 5.2).

Ytterligare information om särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion: Det förväntas att en överdos av ganciklovir kan resultera i ökad njurtoxicitet hos

patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Ingen specifik information finns tillgänglig.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, direktverkande

virushämmande medel, nukleosider och nukleotider exkluderande omvänt transkriptashämmare, ATC-

kod: J05AB06.

Verkningsmekanism

Ganciklovir är en syntetisk analog av 2’-deoxiguanosin som hämmar replikation av herpesvirus både

in vitro

in vivo

. Känsliga humanvirus inkluderar humant cytomegalovirus (HCMV), herpes

simplex-virus-1 och -2 (HSV-1 och HSV-2), humant herpesvirus-6, -7 och -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-

8), Epstein-Barr-virus (EBV), varicella-zoster-virus (VZV) och hepatit B-virus. Kliniska studier har

begränsats till utvärdering av effekt hos patienter med CMV-infektion.

Hos CMV-infekterade celler fosforyleras ganciklovir initialt till ganciklovirmonofosfat av

virusproteinkinas, UL97. Ytterligare fosforylering sker med hjälp av flera cellulära kinaser till

ganciklovirtrifosfat, som sedan långsamt metaboliseras intracellulärt. Metabolism av trifosfat har visat

sig förekomma i HSV- och HCMV-infekterade celler med halveringstider på 18 respektive 6 - 24

timmar efter avlägsnande av extracellulärt ganciklovir. Eftersom fosforyleringen i hög grad är

beroende av viruskinas, sker fosforylering av ganciklovir huvudsakligen hos virusinfekterade celler.

Ganciklovirs virostatiska aktivitet beror på hämningen av syntesen av virus-DNA genom: (1)

kompetitiv hämning av inkorporering av deoxiguanosintrifosfat i DNA genom DNA-polymeras, och

(2) inkorporering av ganciklovirtrifosfat i virus-DNA, vilket medför att ytterligare förlängning av

virus-DNA avbryts, eller blir mycket begränsad.

Antiviral aktivitet

Den antivirala aktiviteten

in vitro

mätt som IC

för ganciklovir mot CMV är inom området 0,08

mikroM (0,02 mikrogram/ml) till 14 mikroM (3,57 mikrogram/ml).

Klinisk effekt och säkerhet

Virusresistens

Möjligheten av virusresistens bör övervägas hos patienter som upprepat visar svagt kliniskt svar eller

har ihållande viral utsöndring under behandling.

Virusresistens mot ganciklovir kan uppkomma genom selektion av mutationer i viruskinasgenen

(UL97), som svarar för monofosforylering av ganciklovir och/eller genom viruspolymerasgenen

(UL54). Virus som innehåller mutationer i UL97-genen är endast resistenta mot ganciklovir, medan

virus med mutationer i UL54-genen är resistenta mot ganciklovir men kan visa korsresistens till andra

antivirala medel som också verkar på viruspolymeras.

Pediatrisk population

I en prospektiv studie fick 36 pediatriska patienter (i åldern 6 månader – 16 år) med gravt nedsatt

immunförsvar med HIV och CMV-infektion intravenöst ganciklovir i en dos om 5 mg/kg per dag i 2

dagar följt av oralt ganciklovir i medeltal i 32 veckor. Ganciklovir var effektivt med en toxicitetsprofil

som liknar den som sågs hos vuxna. Ganciklovir förknippades med en minskad detektion av CMV

genom odling eller polymeraskedjereaktion. Neutropeni var den enda svåra biverkningen som

observerades under studien och trots att behandlingen inte behövde avbrytas hos något av barnen,

behövde 4 behandling med granulocytkoloni-stimulerande faktor (G-CSF) för att bibehålla absolut

neutrofilantal >400 celler/mm

I en retrospektiv studie fick 122 pediatriska levertransplanterade patienter (i åldern 16 dagar – 18 år,

medianålder 2,5 år) intravenöst ganciklovir 5 mg/kg två gånger dagligen i minst 14 dagar följt av

preemptiv CMV PCR monitorering. Fyrtiotre patienter bedömdes ha hög risk för CMV och 79 ha

normal risk. Asymtomatisk CMV-infektion detekterades genom PCR hos 34,4% av patienterna och

var mer sannolikt hos högriskpatienterna jämfört med normalriskpatienterna (58,1% jämfört med

21,8%, p = 0,0001). Tolv patienter (9,8%) utvecklade CMV-sjukdom (8 högrisk jämfört med 4

normalrisk, p = 0,03). Tre patienter utvecklade akut avstötning inom 6 månader efter detektion av

CMV, men CMV föregicks av avstötning hos 13 patienter. Det var inga dödsfall till följd av CMV.

Totalt 38,5% av patienterna fick inte antivirala läkemedel efter den initiala postoperativa profylaxen.

I en retrospektiv analys jämfördes säkerhet och effekt av ganciklovir med valganciklovir hos 92 njur-

och/eller levertransplanterade pediatriska patienter (i åldern 7 månader – 18 år, medianålder 9 år). Alla

barn fick intravenöst ganciklovir 5 mg/kg två gånger dagligen i 2 veckor efter transplantationen.

Barnen som behandlades före år 2004 fick oralt granciklovir 30 mg/kg/dos upp till 1 g/dos tre gånger

dagligen (n = 41), medan barnen som behandlades efter 2004 fick valganciklovir upp till 900 mg en

gång dagligen (n = 51). Den övergripande incidensen av CMV var 16% (15/92 patienter). Tiden till att

CMV-infektion inträffade var jämförbar i båda grupperna.

I en randomiserad, kontrollerad studie fick 100 nyfödda (≤1 månads ålder) med asymtomatisk

kongenital CMV-sjukdom med CNS-påverkan intravenöst ganciklovir 6 mg/kg var 12:e timme i 6

veckor eller ingen behandling alls. Av de 100 patienterna som inkluderades uppfyllde 42 alla

studiekriterier och hade audiometrisk utvärdering både vid studiestart och vid uppföljning efter 6

månader. Av dessa fick 25 patienter ganciklovir och 17 fick ingen behandling. Tjugoen av 25 patienter

som fick ganciklovir fick förbättrad hörsel eller bibehöll normal hörsel från studiestart till 6 månader

jämfört med 10/17 kontrollpatienter (84% respektive 59%, p = 0,06). Ingen av patienterna som fick

ganciklovir fick försämrad hörsel från studiestart till 6 månader, jämfört med 7 kontrollpatienter (p

<0,01). Vid ett år efter studiestart hade 5/24 patienter som fått ganciklovir och 13/19 kontrollpatienter

fått försämrad hörsel (p <0,01). Under studiens gång fick 29/46 patienter som behandlats med

ganciklovir neutropeni, jämfört med 9/43 kontrollpatienter (p <0,1). Det var 9 dödsfall under studien,

3 i ganciklovirgruppen och 6 i kontrollgruppen. Inget dödsfall var relaterat till studieläkemedlet.

I en fas III, randomiserad, kontrollerad studie med 100 nyfödda barn (i åldern 3 - 33 dagar,

medianålder 12 dagar) med svår symtomatisk kongenital CMV med CNS påverkan fick patienterna

antingen intravenöst ganciklovir 6 mg/kg två gånger dagligen i 6 veckor (n = 48) eller ingen antiviral

behandling (n = 52). Spädbarnen som fick ganciklovir fick förbättrad utveckling av nervsystemet vid 6

och 12 månader jämfört med de som inte fick antiviral behandling. Trots att de som fick ganciklovir

hade mindre försenad utveckling och mer normal neurologisk utveckling, var de flesta fortfarande

efter i vad som anses vara normal utveckling vid 6 veckor, 6 månader och 12 månaders ålder.

Säkerheten utvärderades inte i den här studien.

En retrospektiv studie undersökte effekten av antiviral behandling hos spädbarn med sent debuterande

hörselnedsättning och kongenital CMV-infektion (i åldern 4 - 34 månader, medelålder 10,3 ± 7,8

månader, medianålder 8 månader). I studien ingick 21 spädbarn med normal hörsel vid födseln men

som senare utvecklade hörselnedsättning. Den antivirala behandlingen bestod antingen av:

- Intravenöst ganciklovir 5 mg/kg dagligen i 6 veckor följt av oralt valganciklovir 17 mg/kg två gånger

dagligen i 6 veckor och därefter dagligen tills 1 års ålder, eller

- Oralt valganciklovir 17 mg/kg två gånger dagligen i 12 veckor och därefter dagligen i 9 månader

Ingen av barnen behövde kokleaimplantat och hörselnedsättningen förbättrades i 83% av öronen som

hade hörselnedsättning vid studiestart. Neutropeni var den enda biverkningen som rapporterades och

ingen patient behövde avbryta behandlingen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Den systemiska exponeringen (AUC

0-∞

) som rapporterades efter dosering med en enstaka i.v. infusion

med 5 mg/kg ganciklovir under 1 timme till vuxna levertransplanterade patienter var i genomsnitt 50,6

g x tim/ml (CV % 40). Hos denna patientpopulation var maximal plasmakoncentration (C

genomsnitt 12,2

g/ml (CV % 24).

Distribution

Distributionsvolymen av intravenöst administrerat ganciklovir är korrelerat till kroppsvikt.

Distributionsvolymen vid steady state är mellan 0,54 - 0,87 l/kg. Bindningen till plasmaproteriner var

1% - 2% vid ganciklovirkoncentrationerna på 0,5 och 51 mikrog/ml. Ganciklovir penetrerar

cerebrospinalvätskan, där koncentrationerna som observerades nådde 24% - 67% av

plasmakoncentrationerna.

Metabolism

Ganciklovir metaboliseras inte i någon större utsträckning.

Eliminering

Ganciklovir elimineras huvudsakligen genom renal utsöndring via glomerulär filtration och aktiv

tubulär sekretion av oförändrat ganciklovir. Hos patienter med normal njurfunktion återfanns mer än

90% av intravenöst administrerat ganciklovir oförändrat i urinen inom 24 timmar. Medelvärdet för

systemiskt clearance varierade mellan 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) till 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n =

6) och renalt clearance varierade mellan 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) till 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n =

20) som motsvarade 90% - 101% av administrerat ganciklovir. Halveringstiden hos patienter utan

nedsatt njurfunktion varierade mellan 2,73 ± 1,29 (n = 6) till 3,98 ± 1,78 timmar (n = 8).

Linjäritet/icke-linjäritet

Intravenöst ganciklovir uppvisar linjär farmakokinetik inom intervallet 1,6 – 5,0 mg/kg.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Totalt kroppsclearance av ganciklovir är linjärt korrelerat med kreatininclearance. Hos patienter med

mild, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion var medelvärdet för systemisk clearance 2,1, 1 och 0,3

ml/min/kg. Patienter med nedsatt njurfunktion har en ökad elimineringshalveringstid. Hos patienter

med gravt nedsatt njurfunktion ökade elimineringshalveringstiden 10-faldigt (se avsnitt 4.2 för

dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion).

Patienter med nedsatt njurfunktion som genomgår hemodialys

Hemodialys minskar plasmakoncentrationerna av ganciklovir med cirka 50% efter intravenös

administrering under en 4 timmar lång hemodialysbehandling.

Under intermittent hemodialys uppskattades clearance för ganciklovir ligga mellan 42 - 92 ml/min,

som gav en halveringstid mellan 3,3 - 4,5 timmar under dialys. Fraktionen av ganciklovir som

avlägsnades vid ett dialystillfälle varierade mellan 50% till 63%. En uppskattning av clearance för

ganciklovir vid kontinuerlig dialys var lägre (4,0 - 29,6 ml/min) men resulterade i ett större

avlägsnande av ganciklovir över ett dosintervall.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av Cymevene har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Nedsatt

leverfunktion bör inte påverka farmakokinetiken av ganciklovir eftersom ganciklovir utsöndras via

njurarna och därför ges ingen speciell dosrekommendation (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av intravenöst ganciklovir (administrerat med en dos om 200 mg/m

) undersöktes i

två studier på pediatriska levertransplanterade patienter (n=18) och njurtransplanterade patienter

(n=25) i åldern 3 månader till 16 år och utvärderades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk

modell. Kreatininclearance (Clcr) identifierades som en statistiskt signifikant kovariat för

ganciklovirclearance och patientens längd som statistiskt signifikant kovariat för ganciklovirclearance,

distributionsvolym vid steady state samt perifer distributionsvolym. När Clcr och längd inkluderades i

modellen var de skenbara skillnaderna i ganciklovirs farmakokinetik över de olika åldersgrupperna

inräknade och varken ålder, kön eller typ av organtransplantat var signifikanta kovariater i dessa

populationer. Tabell 1 visar de uppskattade farmakokinetiska parametrarna per åldersgrupp.

Tabell 1 Farmakokinetiska parametrar efter att intravenöst ganciklovir givits enligt kroppsyta

(BSA) (200 mg/m

2

) hos njur- och levertransplanterade patienter uttryckt som medianvärde

(minimum-maximum).

< 6 år

6 till <12 år

≥12 till <16 år

n=17

n=17

Clearance (l/tim)

4,23 (2,11-7,92)

4,03 (1,88-7,8)

7,53 (2,89-16,8)

Central

distributionsvolym (l)

1,83 (0,45-5,05)

6,48 (3,34-9,95)

12,1 (3,6-18,4)

Perifer

distributionsvolym (l)

5,81 (2,9-11,5)

16,4 (11,3-20,1)

27 (10,6-39,3)

Distributionsvolym

vid steady state (l)

8,06 (3,35-16,6)

22,1 (14,6-30,1)

37,9 (16,5-57,2)

0-24h

(μg x

tim/ml)

24,3 (14,1-38,9)

40,4 (17,7-48,6)

37,6 (19,2-80,2)

(μg/ml)

12,1 (9,17-15)

13,3 (4,73-15)

12,4 (4,57-30,8)

Dessutom har farmakokinetiken av intravenöst ganciklovir givet enligt doseringsregimen som är

godkänd för vuxna (5 mg/kg i.v. infusion administrerat under 1 timme) studerats på en liten grupp med

spädbarn och barn med normal njurfunktion i åldrarna 9 månader – 12 år (n=10, genomsnitt 3,1 år).

Exponeringen mätt som medelvärdet för AUC

på dag 1 (n=10) var 19,4

g x tim/ml och

0-12

på dag 14 (n=7) 24,1

14,6

g x tim/ml. Motsvarande värden för C

var 7,59

3,21

g/ml

(dag 1) och 8,31

g/ml (dag 14). En trend mot lägre exponering hos yngre pediatriska patienter

observerades med dosering baserad på kroppsvikt i denna studie. Hos pediatriska patienter upp till 5

års ålder var de genomsnittliga värdena för AUC

0-∞

på dag 1 (n=7) 17,7

g x tim/ml och AUC

på dag 14 (n=4) 17,1

g x tim/ml.

Den intravenösa doseringsregimen med ganciklovir som baseras på kroppsyta (BSA) och njurfunktion

(3 x BSA x ClcrS), erhållen från den pediatriska doseringsalgoritmen med valganciklovir, leder till

liknande exponering för ganciklovir hos den pediatriska populationen från födseln till 16 års ålder (se

tabell 2).

Tabell 2 Simulerad* ganciklovir AUC

0-24h

(g x tim/ml) för pediatriska patienter behandlade

med ganciklovirdosen (mg) 3 x BSA x ClcrS givet som infusion under 1 timme.

månader

4 månader

till

2 år

2 till

6 till

12 till

Alla

patienter

Antal simulerade

patienter

1473

Median

55,6

56,9

54,4

51,3

51,4

55,4

Medel

57,1

58,0

55,1

52,6

51,8

56.4

24,9

24,3

16,5

23,9

22,6

16,5

124,1

133,0

105,7

115,2

94,1

133,0

Patienter

tim/ml

(11%)

(10%)

(15%)

(24%)

(22%)

(13%)

Patienter

AUC 40

tim/ml

(51%)

(51%)

(51%)

(43%)

(50%)

(50%)

Patienter

tim/ml

(38%)

(39%)

(34%)

(33%)

(28%)

(37%)

AUC

area under plasmakoncentrationskurvan; BSA

kroppsyta (Body Surface Area);

Clcr

kreatininclearance; max

maximum; min

minimum.

*

Simuleringar gjordes med en validerad pediatrisk populationsfarmakokinetisk modell och

demografiska data från pediatriska patienter som fick behandling med valganciklovir eller ganciklovir

i kliniska studier (n=1473 dataposter)

Äldre

Inga studier har genomförts på vuxna över 65 års ålder (se avsnitt 4.2).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ganciklovir var mutagent i lymfomceller från mus och klastogent i mammalieceller. Resultaten

stämmer överens med den positiva karcinogenicitetsstudien på mus med ganciklovir. Ganciklovir är

en potentiell karcinogen.

Ganciklovir orsakar nedsatt fertilitet och är teratogent i djur. Baserat på djurstudier, där hämning av

spermatogenesinducerats vid systemexponering av ganciklovir under terapeutisk nivå, anses det

sannolikt att ganciklovir kan orsaka en hämning av human spermiebildning.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

6.2

Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som

anges i avsnitt 6.6. Använd inte bakteriostatiskt vatten för injektionsvätskor som innehåller parabener

(parahydroxibensoater) eftersom dessa är inkompatibla med Cymevene och kan orsaka utfällning.

6.3

Hållbarhet

3 år

Efter beredning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för den beredda produkten i 12 timmar vid 25

C efter

upplösning i vatten för injektionsvätskor. Får ej förvaras i kylskåp eller frys.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör den beredda lösningen användas omedelbart. Om den inte används

omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och förvaringsbetingelserna före användning.

Efter spädning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats i 24 timmar vid 2 - 8

C (får ej frysas).

Ur mikrobiologisk synvinkel ska Cymevene infusionsvätska användas omedelbart. Om det inte

används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och förvaringsbetingelserna före

användning och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2 - 8

C, såvida inte beredning och spädning har

skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

För förvaringsbetingelser efter beredning och efter spädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Singeldos injektionsflaskor i glas på 10 ml med fluororesin-laminerad/silikoniserad gummipropp och

aluminiumförslutning med snäpplock.

Tillgänglig i förpackningar med 1 injektionsflaska eller 5 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Försiktighet ska iakttas vid handhavandet av Cymevene

Eftersom Cymevene anses vara en potentiell teratogen och karcinogen i människa ska försiktighet

iakttas vid handhavandet. Undvik inandning och att pulvret i injektionsflaskan eller färdigberedd

lösning kommer i direkt kontakt med hud eller slemhinnor. Cymevene lösningar är basiska (pH

11).

Om kontakt med hud och slemhinnor skulle inträffa tvätta noggrant med tvål och vatten, skölj ögonen

noggrant med vanligt vatten.

Beredning av koncentrat

Aseptisk teknik ska genomgående användas vid beredning av frystorkat Cymevene.

Ta bort snäpplocket så att den centrala delen av gummiproppen blir synlig. Dra upp 10 ml vatten

för injektionsvätskor i en spruta och injicera därefter innehållet långsamt i injektionsflaskan

genom mitten av gummiproppen med nålen pekande mot injektionsflaskans vägg.

Använd inte

bakteriostatiskt vatten för injektionsvätskor som innehåller parabener

(parahydroxibensoat) eftersom dessa är inkompatibla med Cymevene.

Snurra injektionsflaskan försiktigt för att säkerställa att pulvret blir ordentligt uppblött.

Rotera/snurra injektionsflaskan försiktigt i några minuter för att erhålla en klar lösning.

Det färdigberedda koncentratet ska undersökas noggrant för att säkerställa att pulvret är upplöst

och att koncentratet praktiskt taget är fritt från synliga partiklar innan spädning med kompatibel

spädningsvätska. Berett koncentrat av Cymevene varierar i färg från färglös till ljusgul.

För förvaringsanvisningar av berett koncentrat, se avsnitt 6.3.

Beredning av färdigspädd infusionsvätska

Baserat på patientens vikt ska lämplig volym av koncentrat dras upp med en spruta från

injektionsflaskan och spädas ytterligare med en lämplig infusionsvätska. Tillsätt 100 ml

spädningsvätska till den beredda lösningen. Infusionskoncentrationer högre än 10 mg/ml

rekommenderas inte.

Natriumklorid, glukos 5%, Ringer lösning eller Ringer Laktat lösning har fastställts vara kemiskt och

fysikaliskt blandbara med Cymevene.

Cymevene ska inte blandas med andra intravenösa produkter.

Den spädda infusionsvätskan ska därefter infunderas intravenöst under 1 timme enligt anvisningar i

avsnitt 4.2. Får inte administreras som intramuskulär eller subkutan injektion eftersom det kan leda till

allvarlig vävnadsirritation på grund av det höga pH-värdet (

11) på ganciklovir lösning.

För förvaringsanvisningar av spädd infusionsvätska, se avsnitt 6.3.

Destruktion

Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

10934

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 17 mars 1989

Datum för den senaste förnyelsen: 17 mars 2009

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-04-22

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

www.lakemedelsverket.se

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen