Imatinib Pharmakern 400 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Imatinib
Disponível em:
Pharmakern Portugal - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Código ATC:
L01XE01
DCI (Denominação Comum Internacional):
Imatinib
Dosagem:
400 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Imatinib, mesilato 477.88 mg
Via de administração:
Via oral
Classe:
16.1.8 - Inibidores das tirosinacinases
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea c) Medicamento destinado a tratamento ambulatório, mas a sua utilização pode produzir efeitos secundários
Grupo terapêutico:
Genérico
Área terapêutica:
imatinib
Indicações terapêuticas:
Duração do Tratamento: Longa Duração
Resumo do produto:
Blister 30 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5689757 CNPEM: 50040308 CHNM: 10068640 Grupo Homogéneo: N/A
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
15/H/0168/002
Data de autorização:
2016-10-17

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APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o doente

Imatinib Pharmakern 100 mg comprimidos revestidos por película

Imatinib Pharmakern 400 mg comprimidos revestidos por película

Imatinib

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois

contém informação importante para si.

· Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

· Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

· Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de

doença.

· Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver

secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Imatinib Pharmakern e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Imatinib Pharmakern

3. Como tomar Imatinib Pharmakern

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Imatinib Pharmakern

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Imatinib Pharmakern e para que é utilizado

Imatinib Pharmakern é um medicamento que contém uma substância ativa chamada

imatinib. Este medicamento atua através da inibição do crescimento de células

anormais nas doenças abaixo listadas. Estas incluem alguns tipos de cancro.

Imatinib Pharmakern é um tratamento para:

· Leucemia mieloide crónica (LMC). A leucemia é um cancro dos glóbulos brancos do

sangue.

Normalmente,

glóbulos

brancos

ajudam

organismo

combater

infeções. A leucemia mieloide crónica é uma forma de leucemia na qual certos

glóbulos brancos anormais (denominados de células mieloides) começam a crescer

sem controlo.

Nos doentes adultos Imatinib Pharmakern a é utilizado para tratar o estadio tardio

Leucemia

Mieloide

Crónica

denominada

“crise

blástica”.

crianças

adolescentes, no entanto, poderá ser utilizado para o tratamento de todos os

estadios da doença.

Imatinib Pharmakern é também um tratamento para os adultos e crianças para:

· Leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia (LLA Ph-

positiva). A leucemia é um cancro dos glóbulos brancos do sangue. Os glóbulos

brancos

normalmente

ajudam

organismo

combater

infeções.

leucemia

linfoblástica aguda é uma forma de leucemia na qual certos glóbulos brancos

anormais (denominados linfoblastos) começam a crescer sem controlo. Imatinib

Pharmakern inibe o crescimento destas células.

Imatinib Pharmakern é também um tratamento para os adultos para:

· Síndrome mielodisplásica/doenças mieloproliferativas. Estas são um grupo de

doenças do sangue em que algumas células do sangue começam a crescer sem

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controlo. Imatinib Pharmakern inibe o crescimento destas células num determinado

subtipo destas doenças.

· Síndrome hipereosinofílica e/ou leucemia eosinofílica crónica. Estas são doenças do

sangue em que algumas células do sangue (denominadas eosinófilos) começam a

crescer sem controlo. Imatinib Pharmakern inibe o crescimento destas células num

determinado subtipo destas doenças.

· Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DSFP é um cancro do tecido localizado

por baixo da pele no qual algumas células começam a crescer sem controlo. Imatinib

Pharmakern inibe o crescimento destas células.

No resto deste folheto, irão ser utilizadas as abreviaturas quando se falar sobre estas

doenças.

Se tiver quaisquer dúvidas sobre o modo de ação de Imatinib Pharmakern ou sobre

as causas para prescrição deste medicamento, consulte o seu médico.

2. O que precisa de saber antes de tomar Imatinib Pharmakern

Imatinib Pharmakern ser-lhe-á prescrito apenas por um médico com experiência em

medicamentos para o tratamento de cancros do sangue ou tumores sólidos.

Siga cuidadosamente todas as instruções que lhe foram dadas pelo seu médico,

mesmo que sejam diferentes da informação geral contida neste folheto.

Não tome Imatinib Pharmakern:

· se tem alergia ao imatinib ou a qualquer outro componente deste medicamento

(indicados na secção 6).

Se isto se aplica a si, informe o seu médico antes de tomar Imatinib Pharmakern.

Caso pense que poderá ser alérgico, mas não tem a certeza, consulte o seu médico

para aconselhamento.

Advertências e precauções

Fale com o seu médico antes de tomar Imatinib Pharmakern:

· Se tem ou alguma vez teve problemas de fígado, rim ou coração.

· Se está a tomar levotiroxina devido à remoção da sua tiroide.

Se alguma vez teve ou possa ter atualmente uma infeção pelo vírus da Hepatite B.

Imatinib pode fazer com que a Hepatite B volte a ficar ativa, o que pode levar à

morte em alguns casos. Os doentes devem ser avaliados cuidadosamente pelo

médico para identificar sinais desta infeção antes de iniciarem o tratamento.

Caso ocorra qualquer uma das situações acima referidas, fale com o seu médico

antes de tomar Imatinib Pharmakern.

Durante

tratamento

Imatinib

Pharmakern,

fale

médico

imediatamente caso tenha aumento de peso rápido. Imatinib Pharmakern poderá

provocar retenção de água (retenção de líquidos grave).

Enquanto tomar Imatinib Pharmakern, o seu médico irá verificar regularmente se o

medicamento está a ter o efeito desejado. Também fará análises sanguíneas e será

pesado regularmente.

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Crianças e adolescentes

Imatinib Pharmakern é também um tratamento para crianças e adolescentes com

LMC. Não existe experiência em crianças com menos de 2 anos de idade com LMC.

Existe experiência limitada em crianças com LLA Ph-positiva e uma experiência muito

limitada

crianças

MDS/MPD,

DFSP

síndrome

hipereosinofílica

avançada/leucemia eosinofílica crónica.

Algumas crianças e adolescentes a tomar Imatinib Pharmakern podem ter um

crescimento mais lento que o normal. O médico irá controlar o crescimento nas

consultas regulares.

Outros medicamentos e Imatinib Pharmakern

Informe

médico

farmacêutico

estiver

tomar,

tiver

tomado

recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos

obtidos sem receita médica (como paracetamol) e incluindo medicamentos à base de

plantas (como o hipericão). Alguns medicamentos podem interferir com o efeito de

Imatinib

Pharmakern

quando

tomados

simultaneamente.

Esses

medicamentos

podem aumentar ou diminuir o efeito de Imatinib Pharmakern, quer aumentando os

efeitos secundários, quer tornando Imatinib Pharmakern menos eficaz. Imatinib

Pharmakern pode fazer o mesmo a outros medicamentos.

Informe o seu médico se está a tomar medicamentos que previnem a formação de

coágulos sanguíneos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

· Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar,

consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

· Imatinib Pharmakern não é recomendado durante a gravidez a não ser que seja

claramente necessário, pode prejudicar o seu bebé. O seu médico analisará consigo

os possíveis riscos de tomar Imatinib Pharmakern durante a gravidez.

· As mulheres que poderão engravidar deverão utilizar um método contracetivo

eficaz durante o tratamento.

· Não amamente durante o tratamento com Imatinib Pharmakern.

· Durante o tratamento com Imatinib Pharmakern, os doentes preocupados com a

sua fertilidade devem consultar o seu médico.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Poderá sentir tonturas ou sonolência ou ficar com a visão turva enquanto toma este

medicamento. Se isto acontecer, não conduza ou utilize quaisquer ferramentas ou

máquinas até se sentir bem.

Imatinib Pharmakern contém glucose

Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o

antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar Imatinib Pharmakern

O seu médico prescreveu-lhe Imatinib Pharmakern porque sofre de uma doença

grave. Imatinib Pharmakern pode ajudá-lo a combater esta doença.

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No entanto, tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou

farmacêutico. É importante que o faça enquanto o seu médico ou farmacêutico o

disser. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Não pare de tomar Imatinib Pharmakern até que o seu médico o diga. Se não

conseguir tomar o medicamento como o seu médico prescreveu ou sente que já não

precisa, fale imediatamente com o seu médico.

Que quantidade de Imatinib Pharmakern tomar

Utilização em adultos

O seu médico dir-lhe-á exatamente quantos comprimidos de Imatinib Pharmakern

deve tomar.

· Caso faça tratamento para a LMC:

Dependendo do seu estado a dose inicial habitual é 400 mg ou 600 mg:

- 400 mg a serem tomados em 4 comprimidos de 100 mg ou, em alternativa, um

comprimido de 400 mg, uma vez por dia,

- 600 mg a serem tomados em 6 comprimidos de 100 mg ou, em alternativa, um

comprimido de 400 mg mais 2 comprimidos de 100 mg, uma vez por dia.

O seu médico poderá receitar uma dose superior ou inferior dependendo da resposta

ao tratamento. Se a sua dose diária é de 800 mg (8 comprimidos de 100 mg), deve

tomar 4 comprimidos de manhã e 4 comprimidos à noite ou, em alternativa, deve

tomar 2 comprimidos de 400 mg, um comprimido de manhã e um segundo

comprimido à noite.

· Caso faça tratamento para LLA Ph-positiva:

A dose inicial é de 600 mg, a serem tomados em 6 comprimidos de 100 mg ou, em

alternativa, um comprimido de 400 mg mais 2 comprimidos de 100 mg, uma vez por

dia.

· Caso faça tratamento para a síndrome mielodisplásica/doenças mieloproliferativas:

A dose inicial é 400 mg, a serem tomados em 4 comprimidos de 100 mg ou, em

alternativa, um comprimido de 400 mg, uma vez por dia.

· Caso faça tratamento para síndrome hipereosinofílica/leucemia eosinofílica crónica:

A dose inicial é de 100 mg, a ser tomada como um comprimido de 100 mg uma vez

por dia. O seu médico pode decidir aumentar a dose para 400 mg, a serem tomados

em 4 comprimidos de 100 mg ou, em alternativa, um comprimido de 400 mg, uma

vez por dia, dependendo da forma como responde ao tratamento.

· Caso faça tratamento para DSFP:

A dose é de 800 mg por dia (8 comprimidos de 100 mg), a serem tomados em 4

comprimidos de manhã e 4 comprimidos à noite ou, em alternativa, 2 comprimidos

de 400 mg, a serem tomados em um comprimido de manhã e um segundo

comprimido à noite.

Utilização em crianças e adolescentes

O seu médico dir-lhe-á quantos comprimidos de Imatinib Pharmakern a administrar

à criança. A quantidade de Imatinib Pharmakern administrada dependerá do estado

da criança, do seu peso e altura. A dose diária total em crianças não deverá exceder

800 mg no caso de LMC e 600 mg no caso de LLA Ph-positiva. O tratamento pode

ser administrado à criança numa única dose diária ou, alternativamente, a dose

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diária poderá ser dividida em duas administrações (metade de manhã e metade à

noite).

Quando e como tomar Imatinib Pharmakern

· Tome Imatinib Pharmakern com uma refeição. Isto ajudá-lo-á a proteger o seu

estômago de problemas quando tomar Imatinib Pharmakern.

· Engula os comprimidos inteiros com um copo grande de água.

Se não consegue engolir os comprimidos, pode dissolvê-los num copo de água sem

gás ou sumo de maçã:

· Utilize aproximadamente 50 ml para cada comprimido de 100 mg.

· Mexa com uma colher até os comprimidos ficarem completamente dissolvidos

· Após a dissolução dos comprimidos, beba imediatamente todo o conteúdo do copo.

Podem ficar vestígios dos comprimidos dissolvidos no copo.

Durante quanto tempo tomar Imatinib Pharmakern

Continue a tomar Imatinib Pharmakern diariamente durante o período recomendado

pelo seu médico.

Se tomar mais Imatinib Pharmakern do que deveria

Caso acidentalmente tenha tomado demasiados comprimidos, fale com o seu médico

imediatamente.

Poderá

precisar

cuidados

médicos.

Leve

embalagem

medicamento consigo.

Caso se tenha esquecido de tomar Imatinib Pharmakern

· Se se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. No entanto se

estiver quase na hora da próxima dose, salte a dose esquecida.

· De seguida, continue com o horário de administração normal.

· Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico, farmacêutico ou enfermeiro.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas. Estes efeitos secundários

são, geralmente, ligeiros a moderados.

Alguns efeitos secundários poderão ser graves. Diga imediatamente ao seu médico

se tiver algum dos seguintes:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) ou frequentes (podem

afetar até 1 em 10 pessoas):

· Rápido aumento de peso. Imatinib Pharmakern pode causar que o seu organismo

retenha água (retenção grave de líquidos).

· Sinais de infeção, tais como, febre, arrepios graves, dor de garganta ou úlceras na

boca. Imatinib Pharmakern pode reduzir o número de glóbulos brancos, logo poderá

apanhar infeções mais facilmente.

· Hemorragias inesperadas ou formação de nódoas negras (sem que se tenha

magoado).

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Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) ou raros (podem afetar até 1

em 1.000 pessoas):

· Dor no peito, ritmo cardíaco irregular (sinais de problema cardíaco).

· Tosse, ter dificuldade em respirar ou respiração dolorosa (sinais de problemas

respiratórios).

· Sensação de “cabeça oca”, tontura ou desmaio (sinais de tensão arterial baixa).

Sentir-se

(náuseas),

perda

apetite,

urina

escura,

amarelecimento da pele ou olhos (sinais de problemas no fígado).

· Erupção cutânea, vermelhidão da pele, com bolhas nos lábios, olhos, pele ou boca,

descamação da pele, febre, aumento de manchas vermelhas ou púrpuras na pele,

comichão, sensação de queimadura, erupção com pústulas (sinais de problemas na

pele).

· Dor abdominal grave, sangue no vomitado, nas fezes ou na urina, escurecimento

das fezes (sinais de problemas gastrointestinais).

· Diminuição grave do volume de urina, sensação de sede (sinais de problemas nos

rins).

· Sentir-se mal (náuseas) com diarreia e vómitos, dor abdominal ou febre (sinais de

problemas intestinais).

· Dor de cabeça grave, fraqueza ou paralisia dos membros ou da face, dificuldade em

falar, perda súbita de consciência (sinais de problemas do sistema nervoso tais como

sangramentoou inchaço no crânio/cérebro).

· Palidez, sensação de cansaço e dificuldade em respirar e urina escura (sinais de

baixos níveis sanguíneos de glóbulos vermelhos).

· Dores nos olhos ou deterioração da visão, derrames nos olhos.

· Dor nas ancas ou dificuldade em andar.

· Dormência ou arrefecimento dos dedos dos pés e das mãos (sinais de síndrome de

Raynaud).

· Inchaço e vermelhidão repentina da pele (sinais de uma infeção da pele chamada

de celulite).

· Dificuldades de audição.

· Fraqueza muscular e espasmos, alteração do ritmo cardíaco (sinais de alteração da

quantidade de potássio no sangue).

· Nódoas negras.

· Dor no estômago com mal-estar (náuseas).

· Espasmos musculares com febre, urina vermelho-acastanhada, dor ou fraqueza nos

músculos (sinais de problemas musculares).

· Dor pélvica por vezes acompanhada de náuseas e vómitos, com hemorragia vaginal

inesperada, tonturas e desmaios devido à diminuição da pressão sanguínea (sinais

de problemas nos óvarios ou no útero).

· Náuseas, falta de ar, batimento cardíaco irregular, urina turva, cansaço e/ou

desconforto nas articulações associado a alterações de exames laboratoriais (ex.

níveis elevados de potássio, ácido úrico e de cálcio e baixos níveis de fósforo no

sangue).

Desconhecidos (não podem ser calculados a partir dos dados disponíveis):

· Combinação de erupção cutânea grave generalizada, sensação de mal-estar, febre,

nível alto de certos glóbulos brancos ou pele ou olhos amarelos (sinais de icterícia)

com falta de ar, dor no peito/desconforto, redução grave do volume de urina e

sensação de sede, etc. (sinais de reação alérgica relacionada com o tratamento).

· Insuficiência renal aguda.

Recorrência (reativação) da infeção pelo vírus da Hepatite B caso tenha tido Hepatite

B no passado (uma infeção do fígado).

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Se tiver algum dos efeitos secundários acima descritos, informe o seu médico

imediatamente.

Outros efeitos secundários podem incluir:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):

· Dor de cabeça ou cansaço.

· Sentir-se enjoado (náuseas), mal-estar (vómitos), diarreia ou indigestão.

· Erupção na pele.

· Cãibras musculares ou dor nas articulações, nos músculos ou nos ossos.

· Inchaço dos tornozelos ou dos olhos.

· Aumento de peso.

Caso algum destes efeitos o afete gravemente, avise o seu médico.

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

· Perda de apetite, perda de peso ou alterações do paladar.

· Sensação de tontura ou fraqueza.

· Dificuldade em dormir (insónia).

· Lacrimejo com comichão nos olhos, vermelhidão ou inchaço (conjuntivite), olhos

lacrimejantes ou visão turva.

· Hemorragias nasais.

· Dor ou inchaço no abdómen, flatulência (gases), azia ou prisão de ventre.

· Comichão.

· Perda de cabelo anormal ou enfraquecimento.

· Dormência das mãos ou dos pés.

· Úlceras na boca.

· Dor e inchaço das articulações.

· Boca seca, pele seca ou olho seco.

· Diminuição ou aumento da sensibilidade cutânea.

· Afrontamentos, arrepios ou suores noturnos.

Caso algum destes efeitos seja grave, avise o seu médico.

Desconhecidos (não podem ser calculados a partir dos dados disponíveis):

· Vermelhidão e/ou inchaço das palmas das mãos e solas dos pés podendo ser

acompanhadas de sensação de formigueiro e queimadura.

· Atraso no crescimento em crianças e adolescentes.

Caso algum destes efeitos seja grave, avise o seu médico.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente ao INFARMED, I.P.

através dos contactos abaixo. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a

fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Portugal

Tel: +351 21 798 73 73

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INFARMED

Linha do Medicamento: 800 222 444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio

internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

5. Como conservar Imatinib Pharmakern

Não conservar acima de 30ºC.

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem

exterior, após “VAL.”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês

indicado.

Não utilize este medicamento se verificar que a embalagem está danificada ou

mostre sinais de adulteração.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza.

Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Imatinib Pharmakern

· A substância ativa é o mesilato de imatinib. Cada comprimido de Imatinib

Pharmakern contém 100 mg ou 400 mg de imatinib (na forma de mesilato).

· Os outros componentes são: o núcleo dos comprimidos é constituído por dextratos

hidratados

(contendo

glucose),

crospovidona

estearato

magnésio;

revestimento dos comprimidos é constituído por álcool polivinílico parcialmente

hidrolisado, macrogol 4000, talco, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo

(E172) e óxido de ferro vermelho (E172).

Qual o aspeto de Imatinib Pharmakern e conteúdo da embalagem

Imatinib Pharmakern 100 mg são comprimidos revestidos por película, redondos, de

cor amarelo muito escuro a laranja-acastanhado e com ranhura numa das faces. Os

comprimidos podem ser divididos em doses iguais.

Estes

são

comercializados

embalagens

contendo

comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Imatinib Pharmakern 400 mg são comprimidos revestidos por película, oblongos, de

cor amarelo muito escuro a laranja-acastanhado e com ranhura em ambas as faces.

Os comprimidos podem ser divididos em doses iguais.

Estes são comercializados em embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos. É

possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.

Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11, 3.º, SL 31, Miraflores

1495-139 Algés

APROVADO EM

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INFARMED

Portugal

Fabricante

Kern Pharma, S.L.

Venus, 72 – Pol. Ind. Colón II,

08228 Terrassa - Barcelona

Espanha

Este folheto foi revisto pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Imatinib Pharmakern 400 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de imatinib (sob a forma de

mesilato).

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada comprimido contém dextratos (que contêm 267,84 – 285,12 mg de glucose).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Comprimido revestido por película, oblongo, de cor amarelo muito escuro a laranja

acastanhado e com ranhura em ambas as faces.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Imatinib Pharmakern está indicado para o tratamento de:

doentes pediátricos diagnosticados de novo com leucemia mieloide crónica (LMC)

positiva para o cromossoma Filadélfia (bcr-abl) (Ph+), para os quais o transplante de

medula óssea não é tratamento de primeira linha.

doentes pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica após insucesso da terapêutica

com alfa-interferão, ou em fase acelerada ou crise blástica.

doentes adultos com LMC Ph+ na crise blástica.

doentes adultos e pediátricos diagnosticados de novo com leucemia linfoblástica

aguda positiva para o cromossoma Filadélfia (LLA Ph+) integrado com quimioterapia.

doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refratária em monoterapia.

doentes

adultos

síndrome

mielodisplásica/doenças

mieloproliferativas

(MDS/MPD) associadas com rearranjos do gene do recetor do fator de crescimento

derivado das plaquetas (PDGFR).

doentes adultos com síndrome hipereosinofílica avançada e/ou leucemia eosinofílica

crónica com rearranjo FIP1L1-PDGFR

Não foi determinado o efeito do tratamento com Imatinib Pharmakern sobre os

resultados do transplante de medula óssea.

Imatinib Pharmakern está também indicado para:

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o tratamento de doentes adultos com dermatofibrossarcoma protuberans não

resseccionáveis (DFSP) e doentes adultos com DFSP recorrente e/ou metastáticos

que não são elegíveis para cirurgia.

Em doentes adultos e pediátricos, a eficácia de Imatinib Pharmakern baseia-se em

taxas de resposta hematológica e citogenética globais e na sobrevivência sem

progressão da doença na LMC, em taxas de resposta hematológica e citogenética na

Ph+,

MDS/MPD,

taxas

resposta

hematológica

síndrome

hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica e em taxas de resposta

objetiva em doentes adultos com DFSP. A experiência com imatinib em doentes com

MDS/MPD associadas com rearranjos do gene PDGFR é muito limitada (ver secção

5.1). Não há ensaios clínicos controlados demonstrativos de benefício clínico ou

aumento da sobrevivência para estas doenças.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de

doentes com neoplasias hematológicas e sarcomas malignos, conforme o adequado.

Para outras doses que não 400 mg e 800 mg (ver recomendação posológica abaixo)

está disponível um comprimido de 100 mg.

A dose prescrita deve ser administrada oralmente, com uma refeição e um grande

copo de água para minimizar o risco de irritação gastrintestinal. As doses de 400 mg

ou 600 mg devem ser administradas uma vez por dia, enquanto que a dose de 800

mg deve ser administrada como 400 mg duas vezes por dia, de manhã e à noite.

Para os doentes que não possam engolir os comprimidos revestidos por película, os

comprimidos podem ser dissolvidos num copo de água não gaseificada ou sumo de

maçã. O número necessário de comprimidos deve ser colocado no volume de bebida

apropriado (aproximadamente 50 ml para um comprimido de 100 mg e 200 ml para

um comprimido de 400 mg) e mexido com uma colher. A suspensão deve ser

administrada imediatamente após a completa desintegração do(s) comprimido(s).

Posologia para LMC em doentes adultos

A dose recomendada de imatinib é 600 mg por dia em doentes adultos em crise

blástica. Define-se crise blástica como blastos ≥ 30% no sangue, medula óssea ou

doença extramedular que não hepatosplenomegalia.

Duração do tratamento: nos ensaios clínicos, o tratamento com imatinib foi mantido

até progressão da doença. Não foi estudado o efeito de interromper o tratamento

após obtenção de resposta citogenética completa.

Pode ser considerado um aumento da dose de 600 mg para 800 mg no máximo

(administrados em 400 mg duas vezes por dia) em doentes em crise blástica, na

ausência

reação

adversa

grave

medicamento

neutropenia

trombocitopenia

graves

não

relacionadas

leucemia,

seguintes

circunstâncias: progressão da doença (em qualquer altura); insucesso em atingir

uma resposta hematológica satisfatória após, pelo menos, 3 meses de tratamento;

insucesso na obtenção de resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou

perda de uma resposta hematológica e/ou citogenética atingida anteriormente. Os

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doentes devem ser monitorizados rigorosamente após escalonamento da dose devido

potencial

para

aumento

da incidência

reações indesejáveis com

doses

superiores.

Posologia para LMC em doentes pediátricos

A posologia em crianças deverá ser estabelecida com base na superfície corporal

(mg/m2).

crianças

fase

crónica

fase

avançada,

recomendada a administração da dose de 340 mg/m2 por dia (não exceder a dose

total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como uma dose diária única

ou, em alternativa, a dose diária poderá ser dividida em duas administrações – uma

de manhã e uma à noite. A posologia recomendada baseia-se, atualmente, num

pequeno número de doentes pediátricos (ver secções 5.1 e 5.2). Não há experiência

de tratamento de crianças de idade inferior a 2 anos.

O aumento da dose de 340 mg/m2 por dia para 570 mg/m2 por dia (não exceder

uma dose total de 800 mg) pode ser considerado em crianças na ausência de

reações adversas medicamentosas graves e neutropenia grave não relacionada com

leucemia ou trombocitopenia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença

(em qualquer altura), falha em alcançar uma resposta hematológica satisfatória após

pelo menos 3 meses de tratamento, falha em alcançar uma resposta citogenética

após 12 meses de tratamento, ou perda de uma resposta hematológica e/ou

citogenética previamente alcançada. Os doentes devem ser monitorizados de perto

após o escalonamento da dose dado o potencial das doses elevadas para um

aumento da incidência de ocorrência de reações adversas.

Posologia para LLA Ph+ em doentes adultos

A dose recomendada de imatinib é 600 mg por dia em doentes adultos com LLA Ph+.

Os peritos hematológicos na gestão da doença devem monitorizar o tratamento ao

longo de todas as fases do tratamento.

Tratamento: Com base na informação existente, imatinib mostrou ser eficaz e seguro

quando administrado em 600 mg por dia em associação com a quimioterapia na fase

de indução, nas fases de consolidação e manutenção da quimioterapia (ver secção

5.1) para doentes adultos diagnosticados de novo com LLA Ph+. A duração do

tratamento de imatinib pode variar com o programa do tratamento selecionado, mas

em geral as exposições a longo termo com imatinib obtiveram melhores resultados.

Para os doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refratária o imatinib em

monoterapia a 600 mg/dia é seguro e efetivo e pode ser administrado até ocorrer a

progressão da doença.

Posologia para LLA Ph+ em doentes pediátricos

A dose para crianças deve ser calculada com base na área de superfície corporal

(mg/m2). A dose recomendada é de 340 mg/m2 por dia para crianças com LLA Ph+

(não excedendo a dose total de 600 mg).

Posologia para MDS/MPD

A dose recomendada de imatinib é 400 mg por dia em doentes adultos com

MDS/MPD.

Duração do tratamento: No único ensaio clínico efetuado até à data, o tratamento

com imatinib continuou até à progressão da doença (ver secção 5.1). Na altura da

análise, a mediana da duração do tratamento foi de 47 meses (24 dias – 60 meses).

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Posologia para síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica

A dose recomendada de imatinib é 100 mg/dia em doentes adultos com síndrome

hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica.

Pode ser considerado o aumento da dose de 100 mg para 400 mg na ausência de

reações adversas medicamentosas, se as avaliações demonstrarem uma resposta

insuficiente à terapêutica.

O tratamento deve continuar enquanto o doente beneficiar.

Posologia para DFPS

A dose recomendada de imatinib é 800 mg por dia em doentes adultos com DFSP.

Ajuste de dose em caso de reações adversas

Reações adversas não-hematológicas

Se se desenvolver uma reação adversa não-hematológica grave com a utilização de

imatinib, o tratamento deve ser interrompido até esta ter desaparecido. Depois

disso, o tratamento pode ser reiniciado conforme apropriado, dependendo da

gravidade inicial da reação.

Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina > 3 x limite superior padrão (IULN) ou

das transaminases hepáticas > 5 x IULN, o tratamento com imatinib deve ser

interrompido até que os níveis de bilirrubina regressem a valores < 1,5 x IULN e os

das transaminases a valores < 2,5 x IULN. O tratamento com imatinib pode depois

ser mantido duma dose diária reduzida. Em adultos, a dose deverá ser reduzida de

400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg e, em

crianças, de 340 para 260 mg/m2/dia.

Reações adversas hematológicas

Para a neutropenia e trombocitopenia graves, são recomendadas a redução da dose

ou a interrupção do tratamento, tal como indicado na tabela seguinte.

Ajustes da dose para a neutropenia e trombocitopenia:

Ajustes

dose

para

neutropenia

trombocitopenia: Síndrome

hipereosinofílica

avançada/leucemia

eosinofílica

crónica

(dose

inicial 100 mg)

ANC < 1,0 x 109/l

e/ou plaquetas < 50

x 109/l

1. Interromper imatinib até ANC

≥ 1,5 x 109/l e plaquetas ≥ 75 x

109/l.

Reiniciar

tratamento

imatinib

dose

anterior

(i.e.

antes da reação adversa grave).

MDS/MPD (dose inicial 400

Síndrome

hipereosinofílica

avançada/leucemia

eosinofílica

crónica

dose de 400 mg)

ANC < 1,0 x 109/l

e/ou plaquetas < 50

x 109/l

1. Interromper imatinib até ANC

≥ 1,5 x 109/l e plaquetas ≥ 75 x

109/l.

Reiniciar

tratamento

imatinib

dose

anterior

(i.e.

antes da reação adversa grave).

3. No caso de recorrência de ANC

< 1,0 x 109/l e/ou plaquetas < 50

109/l,

repetir

passo

reiniciar

imatinib

numa

dose

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

reduzida de 300 mg.

Crianças com LMC em fase

crónica

(na dose de 340 mg/m2)

ANC < 1,0 x 109/l

e/ou plaquetas < 50

x 109/l

1. Interromper imatinib até ANC

≥ 1,5 x 109/l e plaquetas ≥ 75 x

109/l.

Reiniciar

tratamento

imatinib

dose

anterior

(i.e.

antes da reação adversa grave).

3. No caso de recorrência de ANC

< 1,0 x 109/l e/ou plaquetas < 50

109/l,

repetir

passo

reiniciar

imatinib

numa

dose

reduzida de 260 mg/m2.

Crise blástica e LLA Ph+

(dose inicial 600 mg)

aANC < 0,5 x 109/l

e/ou plaquetas < 10

x 109/l

1. Verificar se a citopenia está

relacionada

leucemia

(aspiração ou biópsia da medula).

citopenia

não

estiver

relacionada

leucemia,

reduzir a dose de imatinib para

400 mg.

3. Se a citopenia persistir durante

semanas,

reduzir

ainda

mais

para 300 mg.

4. Se a citopenia persistir durante

4 semanas e ainda não estiver

relacionada

leucemia,

interromper imatinib até ANC ≥ 1

x 109/l e as plaquetas ≥ 20 x

109/l

depois,

reiniciar

tratamento com 300 mg.

Crianças com LMC em fase

acelerada e crise blástica

(dose inicial 340 mg/m2)

aANC < 1,0 x 109/l

e/ou plaquetas < 50

x 109/l

1. Verificar se a citopenia está

relacionada

leucemia

(aspiração ou biópsia da medula).

citopenia

não

estiver

relacionada

leucemia,

reduzir a dose de imatinib para

260 mg/m2.

3. Se a citopenia persistir durante

semanas,

reduzir

ainda

mais

para 200 mg/m2.

4. Se a citopenia persistir durante

4 semanas e ainda não estiver

relacionada

leucemia,

interromper imatinib até ANC ≥ 1

x 109/l e as plaquetas ≥ 20 x

109/l e, depois, reiniciar

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

DFSP

(numa dose 800 mg)

ANC < 1,0 x 109/l

e/ou plaquetas < 50

x 109/l

1. Interromper imatinib até ANC ≥

1,5 x 109/l e plaquetas ≥ 75 x

109/l.

Reiniciar

tratamento

imatinib com 600 mg.

3. No caso de recorrência de ANC

< 1,0 x 109/l e/ou plaquetas < 50

109/l,

repetir

passo

reiniciar

imatinib

numa

dose

reduzida de 400 mg.

ANC = Contagem absoluta de neutrófilos

a ocorrendo após, pelo menos, 1 mês de tratamento

Populações especiais

Uso pediátrico: Não existe experiência em crianças com menos de 2 anos de idade

com LMC e com LLA Ph+ com menos de 1 ano de idade (ver secção 5.1). A

experiência

muito

limitada

crianças

MDS/MPD,

DFSP

síndrome

hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica.

A segurança e eficácia de imatinib em crianças com menos de 18 anos de idade, com

MDS/MPD, DFSP e síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica

não foi estabelecida em ensaios clínicos. Os dados publicados atualmente disponíveis

encontram-se

resumidos

secção

não

pode

feita

qualquer

recomendação posológica.

Insuficiência hepática: o imatinib é principalmente metabolizado por via hepática. Os

doentes com disfunção hepática ligeira, moderada ou grave deverão ser tratados

com a dose mínima recomendada de 400 mg por dia. A dose pode ser reduzida se

não for tolerada (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Classificação da disfunção hepática:

Disfunção hepática

Testes da função hepática

Ligeira

Bilirrubina total = 1,5 ULN

AST: > ULN (pode ser normal ou < ULN se a bilirrubina

total for > ULN)

Moderada

Bilirrubina total: > 1,5–3,0 ULN

AST: qualquer valor

Grave

Bilirrubina total: > 3–10 ULN

AST: qualquer valor

ULN = limite superior do intervalo padrão

AST = aspartato aminotransferase

Insuficiência renal: Recomenda-se a administração da dose mínima de 400 mg por

dia como dose inicial em doentes com disfunção renal ou em diálise. No entanto,

recomenda-se precaução nestes doentes. A dose pode ser reduzida se não for

tolerada. Se for tolerada, a dose pode ser aumentada em caso de falta de eficácia

(ver secções 4.4 e 5.2).

Pessoas idosas: a farmacocinética do imatinib não foi especificamente estudada em

pessoas idosas. Nos ensaios clínicos em doentes adultos, nos quais mais de 20% dos

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

doentes incluídos tinham idade igual ou superior a 65 anos, não foram observadas

diferenças

farmacocinéticas

relevantes

relacionadas

idade.

Não

são

necessárias recomendações posológicas específicas em pessoas idosas.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados

na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Quando imatinib for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há

potencial para interações medicamentosas. Recomenda-se precaução quando se

toma imatinib com inibidores da protease, antifúngicos azois, alguns macrólidos (ver

secção 4.5), substratos da CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por

exemplo,

ciclosporina,

pimozida,

tacrolímus,

sirolímus,

diergotamina,

fentanilo,

alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) ou varfarina e outros

derivados cumarínicos (ver secção 4.5).

A utilização concomitante de imatinib e produtos medicamentosos indutores da

CYP3A4 (por ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital

Hypericum

perforatum,

também

conhecido

hipericão)

poderá

reduzir

significativamente a exposição ao imatinib, aumentando potencialmente o risco de

falência terapêutica. Portanto, deverá evitar-se a utilização concomitante de fortes

indutores da CYP3A4 e imatinib (ver secção 4.5).

Hipotiroidismo

Durante o tratamento com imatinib, foram notificados casos de hipotiroidismo em

doentes que sofreram tiroidectomia a fazer substituição com levotiroxina (ver secção

4.5). Os níveis da hormona estimulante da tiroide (TSH) devem ser cuidadosamente

monitorizados nestes doentes.

Hepatoxicidade

Imatinib

metabolizado

principalmente

hepática,

sendo

apenas

excretados pelo rim. Em doentes com disfunção hepática (ligeira, moderada ou

grave),

recomenda-se

monitorização

cuidadosa

contagem

sanguínea

enzimas hepáticas (ver secções 4.2, 4.8 e 5.2). De salientar que os doentes com

GIST

podem

metástases

hepáticas

poderão

conduzir

compromisso

hepático.

Foram observados casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática e necrose

hepática,

imatinib.

Quando

imatinib

associado

tratamentos

quimioterapia em regimes de doses altas, foi detetado um aumento de reações

hepáticas graves. A função hepática deve ser cuidadosamente monitorizada quando

o imatinib é associado a tratamentos de quimioterapia que se sabe que estão

associados a disfunção hepática (ver secção 4.5 e 4.8).

Retenção de fluidos

Foram notificadas ocorrências de retenção grave de líquidos (derrame pleural,

edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) em, aproximadamente, 2,5%

dos doentes com LMC diagnosticados de novo tratados com imatinib. Como tal, é

fortemente recomendado que os doentes sejam pesados regularmente. Um aumento

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

rápido inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário,

devem ser tomados os cuidados de suporte e medidas terapêuticas apropriadas. Nos

ensaios clínicos ocorreu aumento da incidência destes efeitos em pessoas idosas e

em doentes com história prévia de doença cardíaca. Recomenda-se, portanto,

precaução em doentes com insuficiência cardíaca.

Doentes com doença cardíaca

Doentes com doença cardíaca, fatores de risco para insuficiência cardíaca ou história

de insuficiência renal devem ser monitorizados cuidadosamente e qualquer doente

com sinais ou sintomas consistentes com insuficiência cardíaca ou renal deve ser

avaliado e tratado.

Em doentes com a síndrome hipereosinofílica (SHE) com infiltração oculta de células

SHE no miocárdio, verificaram-se casos isolados de choque cardiogénico/disfunção

ventricular esquerda em associação com a desgranulação de células SHE ao início do

tratamento com imatinib. Esta situação foi notificada como sendo reversível com a

administração de esteroides sistémicos, com medidas de suporte à circulação e

suspensão temporária de imatinib. Como foram notificados acontecimentos adversos

cardíacos pouco frequentes com imatinib, deve ser considerada uma avaliação

cuidadosa do risco/benefício da terapêutica com imatinib na população com síndrome

hipereosinofílica

avançada/leucemia

eosinofílica

crónica

antes

início

tratamento.

A síndrome mielodisplásica/doenças mieloproliferativas com rearranjos do gene

PDGFR associadas podem estar associadas com níveis elevados de eosinófilos. A

avaliação por um cardiologista, a realização de um ecocardiograma e a determinação

troponina

sérica

devem

consideradas

doentes

síndrome

hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica e em doentes com MDS/MPD

associadas a elevados níveis de eosinófilos antes da administração do imatinib. Se

algum destes exames tiver anomalias, deve-se considerar o acompanhamento por

um cardiologista e o uso profilático de esteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante

uma ou duas semanas concomitantemente com o imatinib no início do tratamento.

Hemorragia gastrointestinal

No estudo em doentes com GIST metastáticos e/ou irressecáveis, foram notificadas

hemorragias gastrintestinais e intratumorais (ver secção 4.8). Com base nos dados

disponíveis, não foram identificados fatores predisponentes (por ex. tamanho do

tumor, localização do tumor, alterações da coagulação) que aumentem o risco de

ocorrência de qualquer das hemorragias em doentes com GIST.

Visto o aumento da vascularização e a propensão para hemorragias ser parte da

natureza e curso clínico dos GIST, recomendam-se os procedimentos e práticas

padrão para monitorização e controlo da hemorragia em todos os doentes.

Além disso, tem sido notificada, ectasia vascular do antro gástrico (GAVE), uma

causa rara de hemorragia gastrointestinal, na experiência pós-comercialização em

doentes com LMC, LLA e outras doenças (ver secção 4.8). Quando necessário, pode

ser considerada a interrupção do tratamento com Imatinib.

Síndrome de lise tumoral

Devido à possível ocorrência da síndrome de lise tumoral (SLT), a correção da

desidratação clinicamente significativa e o tratamento de níveis elevados de ácido

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

úrico são recomendados antes do início da terapêutica com imatinib (ver secção

4.8).

Reativação da Hepatite B

A reativação da Hepatite B ocorreu em doentes portadores crónicos do vírus depois

de estes terem recebido tratamento com inibidores das tirosinacinases BCR-ABL.

Alguns

destes

casos

resultaram

insuficiência

hepática

aguda

hepatite

fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte. Antes de iniciarem o

tratamento com imatinib os doentes devem realizar testes para a presença de

infeção por VHB. Devem ser consultados especialistas em doenças hepáticas e no

tratamento da Hepatite B antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia

positiva para Hepatite B (incluindo os doentes com a doença ativa) e em doentes que

obtenham um teste positivo de infeção por VHB durante o tratamento. Os portadores

de VHB que necessitem de tratamento com imatinib devem ser cuidadosamente

monitorizados para deteção de sinais e sintomas de infeção ativa por VHB ao longo

de toda a terapêutica e durante vários meses após o fim da mesma (ver secção 4.8).

Exames laboratoriais

Durante a terapêutica com imatinib, devem ser realizadas regularmente contagens

sanguíneas completas. O tratamento de doentes com LMC com imatinib foi associado

a neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, é provável que a ocorrência destas

citopenias esteja relacionada com a fase da doença que está a ser tratada, sendo

mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada ou crise blástica quando

comparados com doentes com LMC em fase crónica. O tratamento com imatinib

poderá ser interrompido ou a dose reduzida, conforme recomendado na secção 4.2.

função

hepática

(transaminases,

bilirrubina,

fosfatase

alcalina)

deve

monitorizada regularmente nos doentes a fazer imatinib.

Em doentes com compromisso da função renal, a exposição plasmática ao imatinib

parece ser superior do que em doentes com função renal normal, provavelmente

devido a um nível plasmático elevado de alfa glicoproteína ácida (AGP), uma proteína

ligante do imatinib, nestes doentes. Deve ser administrada a dose mínima inicial a

doentes com compromisso renal. Os doentes com compromisso renal grave devem

ser tratados com precaução. A dose pode ser reduzida se não for tolerada (ver

secção 4.2 e 5.2).

O tratamento a longo prazo com o imatinib pode estar associado a uma diminuição

clinicamente significativa da função renal. A função renal deve, portanto, ser

avaliada antes do início do tratamento com imatinib e monitorizada cuidadosamente

durante o tratamento, com especial atenção nos doentes que apresentem fatores de

risco para disfunção renal. Se se observar disfunção renal, deve ser implementada

gestão adequada e prescrição de tratamento de acordo com as diretrizes de

terapêutica padrão.

População pediátrica

Foram notificados casos de crescimento retardado em crianças e pré-adolescentes a

receberem imatinib. São desconhecidos os efeitos do tratamento prolongado com

imatinib a longo prazo, no crescimento, em crianças. Recomenda-se, portanto,

monitorização apertada do crescimento de crianças sob o tratamento de imatinib

(ver secção 4.8).

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Advertências sobre excipientes

Este medicamento contém glucose. Doentes com problemas raros de malabsorção de

glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Substâncias ativas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinib:

As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (por

inibidores

protease

tais

como

indinavir,

lopinavir/ritonavir,

ritonavir,

saquinavir,

telaprevir,

nelfinavir,

boceprevir;

antifúngicos

azois

incluindo

cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; alguns macrólidos tais como

eritromicina,

claritromicina

telitromicina)

podem

diminuir

metabolismo

aumentar

concentrações

imatinib.

Houve

aumento

significativo

exposição ao imatinib (a Cmax e a AUC médias do imatinib aumentaram em 26% e

40%, respetivamente) em indivíduos saudáveis quando ele foi coadministrado com

uma dose única de cetoconazole (um inibidor da CYP3A4). Devem ser tomadas

precauções quando se administra imatinib com inibidores da família da CYP3A4.

Substâncias ativas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinib:

As substâncias que são indutoras da atividade da CYP3A4 (por ex. dexametasona,

fenitoína,

carbamazepina,

rifampicina,

fenobarbital,

fosfenitoína,

primidona

Hypericum

perfuratum,

também

conhecido

como

hipericão)

podem

reduzir

significativamente a exposição a imatinib, aumentando potencialmente o risco de

falência terapêutica. O tratamento prévio com doses múltiplas de 600 mg de

rifampicina, seguido da administração de uma dose única de 400 mg de imatinib,

resultou numa diminuição na Cmax e na AUC(0-¥) de, pelo menos, 54% e 74% dos

valores correspondentes obtidos na ausência de tratamento com rifampicina. Foram

observados resultados semelhantes em doentes com gliomas malignos tratados com

imatinib

simultaneamente

fármacos

anti-epilépticos

indutores

enzimáticos

(EIAED), tais como carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína. A AUC plasmática do

imatinib diminuiu em 73% comparativamente com doentes não tratados com EIAED.

Deverá evitar-se a utilização concomitante de rifampicina, ou outros fortes indutores

da CYP3A4, e imatinib.

Substâncias ativas cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo imatinib

O imatinib aumenta a Cmax e a AUC da simvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e

3,5 vezes, respetivamente, indicando uma inibição da CYP3A4 pelo imatinib. Como

tal, é recomendada precaução quando se administra imatinib com substratos da

CYP3A4

janela

terapêutica

estreita

(por

ciclosporina,

pimozida,

tacrolímus, sirolímus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina,

bortezomib, docetaxel e quinidina). Imatinib pode aumentar as concentrações

plasmáticas de outros fármacos metabolizados pela CYP3A4 (por ex. triazolo-

benzodiazepinas, bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinicos, determinados

inibidores da redutase da HMG-CoA, i.e. estatinas, etc.).

Devido ao risco aumentado de sangramento associado com a utilização de imatinib

(por ex. hemorragia), doentes que necessitem de terapêutica anticoagulante deverão

ser tratados com heparinas de baixo peso molecular ou heparinas padrão, em vez de

derivados cumarínicos tais como a varfarina.

In vitro, o imatinib inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em

concentrações semelhantes às que afetam a atividade da CYP3A4. O imatinib, em

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

doses de 400 mg duas vezes por dia, teve um efeito inibitório sobre o metabolismo

do metoprolol mediado pela CYP2D6, com as Cmax e AUC do metoprolol a

aumentarem

aproximadamente

(90%

[1,16-1,30]).

Não

parecem

necessários ajustes de dose quando o imatinib é coadministrado com substratos da

CYP2D6; no entanto, recomenda-se precaução em caso de substratos da CYP2D6

com uma janela terapêutica estreita como o metoprolol. Deve ser considerada

monitorização clínica em doentes tratados com metoprolol.

Imatinib inibe a o-glucoronidação do paracetamol in vitro com Ki de 58,5 micromol/l.

Esta inibição não foi observada in vivo após a administração de imatinib 400 mg e de

paracetamol 1000 mg. Não foram estudadas doses mais elevadas de imatinib e

paracetamol.

Recomenda-se, portanto, precaução na utilização concomitante de doses elevadas de

imatinib e paracetamol.

doentes

sofreram

tiroidectomia

receber

levotiroxina,

exposição

plasmática à levotiroxina pode ser diminuída quando se coadministra imatinib (ver

secção 4.4). Recomenda-se, portanto, precaução. No entanto, o mecanismo da

interação observada é atualmente desconhecido.

Em doentes LLA Ph+, existe experiência clínica na coadministração de imatinib com

quimioterapia (ver secção 5.1), mas as interações fármaco-fármaco entre imatinib e

os regimes de quimioterapia não estão bem caracterizadas. As reações adversas de

imatinib, i.e. hepatotoxicidade, mielosupressão ou outras, podem aumentar e foi

notificado que o uso concomitante de L-asparaginase pode estar associado com o

aumento de hepatotoxicidade (ver secção 4.8). Como tal, a utilização concomitante

com imatinib requer uma precaução especial.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar deverão ser aconselhadas a utilizar

métodos contracetivos eficazes durante o tratamento.

Gravidez

Existem dados limitados sobre a utilização de imatinib em mulheres grávidas.

Contudo, estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3)

desconhecendo-se o risco potencial para o feto. O imatinib não deve ser utilizado

durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessário. Se for utilizado

durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Amamentação

A informação sobre a distruibuição de imatinib no leite humano é limitada. Estudos

realizados em duas mulheres a amamentar revelaram que tanto o imatinib como o

seu metabolito ativo podem ser distribuídos no leite humano. A razão leite plasma,

estudada num único doente, determinou-se ser 0,5 para o imatinib e 0,9 para o

metabolito, sugerindo maior distribuição do metabolito no leite. Considerando a

concentração combinada de imatinib e do metabolito e a ingestão máxima diária de

leite por crianças, a exposição total seria, expectavelmente, baixa (~10% de uma

dose terapêutica). No entanto, uma vez que os efeitos da exposição de lactentes a

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

baixas doses de imatinib são desconhecidos, as mulheres a tomar imatinib não

devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos não clínicos, a fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada (ver

secção 5.3). Não foram realizados estudos em doentes a receber imatinib e o seu

efeito na fertilidade e gametogénese. Durante o tratamento com imatinib, os doentes

preocupados com a sua fertilidade devem consultar o seu médico.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

doentes

deverão

alertados

para

possibilidade

ocorrerem

efeitos

indesejáveis tais como tonturas, perturbações da visão ou sonolência durante o

tratamento com imatinib. Portanto, deverá recomendar-se precaução na condução

de veículos ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os doentes em fases avançadas de neoplasias podem ter numerosas condições

médicas confusas que fazem com que a causalidade das reações adversas seja difícil

de avaliar devido à variedade de sintomas relacionados com a doença subjacente,

com a sua progressão e com a coadministração de numerosos medicamentos.

Nos ensaios clínicos na LMC, a interrupção do tratamento devido a reações adversas

relacionadas com o medicamento foi observada em 2,4% dos doentes diagnosticados

de novo, em 4% dos doentes em fase crónica tardia após falência da terapêutica

com interferão, em 4% dos doentes em fase acelerada após falência da terapêutica

com interferão e em 5% dos doentes com crise blástica após falência da terapêutica

interferão.

ensaio

clínico

doentes

GIST,

tratamento

interrompido devido a reações adversas relacionadas com o fármaco em 4% dos

doentes.

As reações adversas foram semelhantes em todas as indicações, com duas exceções.

A ocorrência de mielodepressão foi superior em doentes com LMC comparativamente

a doentes com GIST, o que se deverá provavelmente à doença subjacente. No

estudo em doentes com GIST metastáticos e/ou irressecáveis, 7 (5%) doentes

apresentaram hemorragias de grau 3 / 4 de acordo com os critérios comuns de

toxicidade, compreendendo hemorragias gastrintestinais (3 doentes), hemorragias

intratumorais (3 doentes) ou ambas (1 doente). Os tumores gastrintestinais poderão

ter sido a causa das hemorragias gastrintestinais (ver secção 4.4) As hemorragias

gastrintestinais e tumorais poderão ser graves e, por vezes, fatais. As reações

adversas

relacionadas

medicamento

foram

relatadas

mais

frequentemente (³ 10%) em ambas as situações foram náuseas ligeiras, vómitos,

diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cãibras musculares e exantema eritematoso.

Edemas superficiais foram um efeito comum em todos os estudos e foram descritos,

primariamente, como edemas periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto,

estes edemas raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos,

outras medidas de suporte ou com a redução da dose de imatinib.

Quando o imatinib foi associado a doses elevadas de quimioterapia em doentes LLA

Ph+, foi observada uma toxicidade hepática transitória na forma de elevação das

transaminases e hiperbilirrubinemia. Considerando a base de dados de segurança

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

limitada, as reações adversas até agora notificadas em crianças são consistentes

com o perfil de segurança conhecido em doentes adultos com LLA Ph+. Os dados de

segurança em crianças com LLA Ph+ são muito limitados apesar de não terem sido

identificados novos problemas de segurança.

Reações adversas diversas tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar, e

aumento rápido de peso com ou sem edema superficial podem ser descritas

coletivamente como “retenção de líquidos”. Estas reações podem geralmente ser

tratadas com a interrupção temporária do tratamento com imatinib e com diuréticos

e outras medidas apropriadas de cuidados de suporte. No entanto, algumas destas

reações podem ser graves ou colocar em risco a vida e vários doentes com crise

blástica

morreram

apresentando

história

clínica

complexa

efusão

pleural,

insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. Nos ensaios clínicos em

doentes pediátricos não houve ocorrências particulares em termos de segurança.

Reações adversas

As reações adversas notificadas como mais do que um caso isolado são listadas em

seguida, por classe de sistemas de órgãos e por frequência. As categorias de

frequências são definidas usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10),

frequentes

(≥1/100,

<1/10),

pouco

frequentes

(≥1/1.000,

<1/100),

raros

(≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser

calculado a partir dos dados disponíveis).

efeitos

indesejáveis

são

apresentados

ordem

frequência,

mais

frequentes em primeiro lugar, dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas e as suas frequências são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1 Tabela contendo resumo das reações adversas

Infeções e infestações

Pouco frequentes:

Herpes

zoster,

herpes

simplex,

nasofaringite,

pneumonia1,

sinusite, celulite, infeções do trato respiratório superior, gripe,

infeções do trato urinário, gastroenterite, sepsis

Raros:

Infeções fúngicas

Desconhecido:

Reativação da Hepatite B*

Neoplasias benignas malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)

Raros:

Síndrome de lise tumoral

Desconhecido:

Hemorragia tumoral/necrose tumoral*

Doenças do sistema imunitário

Raros:

Choque anafilático*

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes:

Neutropenia, trombocitopenia, anemia

Frequentes:

Pancitopenia, neutropenia febril

Pouco frequentes:

Trombocitemia,

linfopenia,

depressão

medula

óssea,

eosinofilia, linfadenopatia

Raros:

Anemia hemolítica

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes:

Anorexia

Pouco frequentes:

Hipocaliemia, aumento do apetite, hipofosfatemia, diminuição do

apetite,

desidratação,

gota,

hiperuricemia,

hipercalcemia,

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

hiperglicemia, hiponatriemia

Raros:

Hipercaliemia, hipomagnesiemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes:

Insónia

Pouco frequentes:

Depressão, diminuição da líbido, ansiedade

Raros:

Estado confusional

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes:

Cefaleias2

Frequentes:

Tonturas, parestesias, perturbações do paladar, hipoestesia

Pouco frequentes:

Enxaqueca,

sonolência,

síncope,

neuropatia

periférica,

diminuição da memória, ciática, síndrome de perna dormente,

tremor, hemorragia cerebral

Raros:

Aumento da pressão intracraniana, convulsões, neurite ótica

Desconhecido:

Edema cerebral*

Afeções oculares

Frequentes:

Edema

pálpebra,

aumento

secreção

lágrimas,

hemorragia conjuntival, conjuntivite, secura ocular, visão turva

Pouco frequentes:

Irritação

ocular,

ocular,

edema

orbital,

hemorragia

esclerótica, hemorragia retinal, blefarite, edema macular

Raros:

Cataratas, glaucoma, papiloedema

Desconhecido:

Hemorragia vítrea*

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes:

Vertigens, acufeno, perda de audição

Cardiopatias

Pouco frequentes:

Palpitações,

taquicardia,

insuficiência

cardíaca

congestiva3,

edema pulmonar

Raros:

Arritmia, fibrilhação auricular, paragem cardíaca, enfarte do

miocárdio, angina de peito, derrame pericárdico

Desconhecido:

Pericardite*, tamponamento cardíaco*

Vasculopatias4

Frequentes:

Rubor, hemorragia

Pouco frequentes:

Hipertensão, hematoma, hematoma subdural, arrefecimento das

extremidades, hipotensão, fenómeno de Raynaud

Desconhecido:

Trombose/embolia*

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes:

Dispneia, epistaxe, tosse

Pouco frequentes:

Derrame pleural5, dor faringolaríngea, faringite

Raros:

pleurítica,

fibrose

pulmonar,

hipertensão

pulmonar,

hemorragia pulmonar

Desconhecido:

Insuficiência

respiratória

aguda10*,

doença

pulmonar

intersticial*

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

Náuseas, diarreia, vómitos, dispepsia, dor abdominal6

Frequentes:

Flatulência,

distensão

abdominal,

refluxo

gastroesofágico,

obstipação, boca seca, gastrite

Pouco frequentes:

Estomatite,

ulceração

oral,

hemorragia

gastrointestinal7,

eructação,

melenas,

esofagite,

ascite,

úlcera

gástrica,

hematemese, xerostomia, disfagia, pancreatite

Raros:

Colite, íleos, doença inflamatória intestina

Desconhecido:

Obstrução

intestinal/ileus*,

perfuração

gastrointestinal*,

APROVADO EM

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diverticulite*, ectasia vascular do antro gástrico (GAVE)*

Afeções hepatobiliares

Frequentes:

Aumento das enzimas hepáticas

Pouco frequentes:

Hiperbilirrubinemia, hepatite, icterícia

Raros:

Insuficiência hepática8, necrose hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes:

Edema periorbitário, dermatite/eczema/erupções cutâneas

Frequentes:

Prurido, edema da face, pele seca, eritema, alopecia, suores

noturnos, reações de fotossensibilidade

Pouco frequentes:

Erupção

cutânea

pustular,

contusão,

aumento

sudação,

urticária, equimose, aumento de tendência para hematomas,

hipotricose,

hipopigmentação

pele,

dermatite

exfoliativa,

onicoclase,

foliculitie,

petéquias,

psoríase,

púrpura,

hiperpigmentação cutânea, erupções bolhosas

Raros:

Dermatose

neutrofílica

febril

aguda

(síndrome

Sweet),

descoloração das unhas, edema angioneurótico, erupção cutânea

vesicular,

eritema

multiforme,

vasculite

leucocitoclástica,

síndrome

Stevens-Johnson,

pustulose

exantematosa

generalizada aguda (AGEP)

Desconhecido:

Eritrodisestesia palmo-plantar*, queratose liquenoide*, líquen

plano*, necrose epidérmica tóxica*, eritema com eosinofilia e

sintomas sistémicos (DRESS)*

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes:

Espasmos

cãibras

musculares,

musculoesquelética

incluindo mialgia, artralgia, dor óssea9

Frequentes:

Edema das articulações

Pouco frequentes:

Endurecimento muscular e articular

Raros:

Fraqueza muscular, artrite, rabdomiólise/miopatia

Desconhecido:

Necrólise avascular/necrose da anca*, atraso de crescimento em

crianças*

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes:

Dor renal, hematúria, insuficiência renal aguda, aumento da

frequência urinária

Desconhecido

Insuficiência renal aguda

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes:

Ginecomastia,

disfunção

eréctil,

menorragia,

menstruação

irregular,

disfunção

sexual,

mamilos,

aumento

mama, edema escrotal

Raros:

Corpo lúteo hemorrágico/ovário quístico hemorrágico

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Retenção de fluidos e edema, fadiga

Frequentes:

Fraqueza, pirexia, anasarca, arrepios, rigor

Pouco frequentes:

Dor no peito, mal-estar

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes:

Aumento de peso

Frequentes:

Diminuição de peso

Pouco frequentes:

Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina, aumento dos

níveis sanguíneos de creatinina fosfocinase, aumento dos níveis

sanguíneos

lactato

desidrogenase,

aumento

níveis

sanguíneos da fosfatase alcalina

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Raros:

Aumento dos níveis sanguíneos de amilase

Estes

tipos

reações

foram

notificadas

sobretudo

experiência

pós-

comercialização com imatinib. Isso inclui notificações de casos espontâneos, bem

como acontecimentos adversos graves de estudos a decorrer, de programas de

acesso alargado, de estudos de farmacologia clínica e de estudos exploratórios em

indicações não aprovadas. Porque estas reações são notificadas a partir de uma

população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua

frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a imatinib.

1 Foi notificada mais frequentemente pneumonia em doentes com LMC transformada

e em doentes com GIST.

2 As cefaleias foram mais frequentes em doentes com GIST.

Numa

base

doente-ano,

foram

mais

frequentemente

observados

acontecimentos cardíacos incluindo insuficiência cardíaca congestiva em doentes com

LMC transformada do que em doentes com LMC crónica.

4 O rubor foi mais frequente em doentes com GIST e as hemorragias (hematomas,

hemorragias) foram mais frequentes em doentes com GIST e com LMC transformada

(LMC-AP e LMC-BC).

5 Foi notificado derrame pleural com maior frequência em doentes com GIST e em

doentes com LMC transformada (LMC-AP e LMC-BC) do que em doentes com LMC

crónica.

6+7 Dor abdominal e hemorragia gastrointestinal foram mais frequentemente

observadas em doentes com GIST.

8 Foram notificados alguns casos fatais de insuficiência hepática e de necrose

hepática.

9 Dor musculoesquelética e acontecimentos relacionados foram mais frequentemente

observados em doentes com LMC do que em doentes com GIST.

10 Foram notificados casos fatais em doentes com doença avançada, infeções

graves, neutropenia grave e outras situações concomitantes graves.

Alterações nos testes laboratoriais:

Hematológicas

Em doentes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia e trombocitopenia,

foram um resultado consistente em todos os estudos, sugerindo uma frequência

superior em doses elevadas ≥ 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência

de citopenias também foi claramente dependente da fase da doença. Em doentes em

crise blástica e em fase acelerada, a frequência de neutropenias (ANC < 1,0 x 109/l)

e trombocitopenias (contagem de plaquetas < 50 x 109/l) de grau 3 ou 4 foi 4 a 6

vezes

superior

(59–64%

44–63%

para

neutropenia

trombocitopenia,

respetivamente), comparativamente a doentes diagnosticados de novo com LMC em

fase crónica (16,7% para a neutropenia e 8,9% para a trombocitopenia). Em

doentes diagnosticados de novo com LMC em fase crónica, foram observadas

neutropenia (ANC < 0,5 x 109/l) e trombocitopenia (contagem de plaquetas < 10 x

109/l) de grau 4 em 3,6% e < 1% dos doentes, respetivamente. A duração média

dos episódios neutropénicos e trombocitopénicos variou, geralmente, entre 2 a 3

semanas e entre 3 a 4 semanas, respetivamente. Estes efeitos podem ser tratados,

habitualmente, quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do

tratamento

imatinib

podem,

casos

raros,

levar

interrupção

permanente

tratamento.

doentes

pediátricos

toxicidades

observadas mais frequentemente foram as citopenias de grau 3 ou 4 envolvendo

neutropenia, trombocitopenia e anemia. Estas ocorreram geralmente durante os

primeiros meses de tratamento.

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

No estudo em doentes com GIST metastáticos e/ou irressecáveis, foi notificada

anemia de grau 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos doentes, respetivamente, a qual poderá

ter estado relacionada com hemorragia gastrintestinal ou intratumoral em pelo

menos alguns destes doentes. Ocorreu neutropenia de grau 3 e 4 em 7,5% e 2,7%

dos doentes, respetivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos doentes.

Nenhum doente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuição do número de

glóbulos brancos e de neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis

semanas de terapêutica, após o que os valores se mantiveram relativamente

estáveis.

Parâmetros bioquímicos

A ocorrência de elevação grave das transaminases (< 5%) ou da bilirrubina (< 1%)

foi observada em doentes com LMC e foi geralmente controlada com redução da

dose ou interrupção do tratamento (a duração mediana destes episódios foi de,

aproximadamente, uma semana). O tratamento foi interrompido permanentemente

devido a alterações laboratoriais nos testes da função hepática em menos de 1% dos

doentes com LMC. Nos doentes com GIST (estudo B2222), observou-se 6,8% casos

de elevação da ALT (alaninatransaminase) de grau 3 ou 4 e 4,8% casos de elevação

da AST (aspartato transaminase) de grau 3 ou 4. A elevação da bilirrubina foi inferior

a 3%.

Ocorreram casos de hepatite citolítica e colestática e de insuficiência hepática;

alguns deles fatais, incluindo um doente numa dose elevada de paracetamol.

Descrição de reações adversas selecionadas

Reativação da Hepatite B

Foi notificada a reativação da Hepatite B associada a ITC BCR-ABL. Alguns destes

casos resultaram

em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do

fígado ou à morte (ver secção4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer

suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800 222 444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio

internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

A experiência com doses superiores à dose terapêutica recomendada é limitada.

Foram notificados casos isolados de sobredosagem com imatinib, espontaneamente e

na literatura. Na eventualidade de sobredosagem, o doente deve ser observado e

ser-lhe administrado tratamento sintomático adequado. Geralmente o resultado

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

relatado nestes casos é de “melhoria” ou “recuperação”. Foram notificados os

seguintes acontecimentos com intervalos de dosagem diferentes:

População adulta

1200 a 1600 mg (duração variável entre 1 a 10 dias): Náuseas, vómitos, diarreia,

erupção

cutânea,

eritema,

edema,

tumefação,

fadiga,

espasmos

musculares,

trombocitopenia, pancitopenia, dor abdominal, cefaleias, diminuição do apetite.

1800 a 3200 mg (num máximo de 3200 mg diárias durante 6 dias): Fraqueza,

mialgia,

creatinina

fosfoquinase

aumentada,

bilirrubina

aumentada,

gastrointestinal.

6400 mg (dose única): Foi notificado na literatura um caso de um doente que sofreu

náuseas,

vómitos,

abdominal,

pirexia,

tumefação

face,

diminuição

contagem de neutrófilos, transaminases aumentadas.

8 a 10 g (dose única): Foram notificados vómitos e dor gastrointestinal.

População pediátrica

Um rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose única de 400 mg sofreu vómitos,

diarreia e anorexia, e outro rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose única de

980 mg sofreu diminuição da contagem de glóbulos brancos e diarreia.

Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento de suporte adequado

devendo manter-se o doente em observação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo

farmacoterapêutico:

16.1.8

Inibidores

tirosinacinases,

código

ATC:

L01XE01

Mecanismo de ação

O imatinib é uma pequena molécula inibidora da proteína tirosinacinase que inibe

potentemente a atividade tirosinacinase Bcr-Abl, bem como vários recetores com

atividade tirosinacinase (TK): Kit, recetor para o fator das células germinativas (SCF)

codificado pelo proto-oncogene c-Kit, os recetores do domínio de discoidina (DDR1 e

DDR2), recetor do fator estimulador de colónias (CSF-1R) e recetores do fator de

crescimento derivado das plaquetas alfa e beta (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). O

imatinib pode também inibir as vias celulares mediadas pela ativação destes

recetores com atividade tirosinacinase.

Efeitos farmacodinâmicos

O imatinib é um inibidor da proteína tirosinacinase que inibe potentemente a

tirosinacinase Bcr-Abl aos níveis in vitro, celular e in vivo. O composto inibe

selectivamente a proliferação e induz a apoptose nas linhagens celulares bcr-abl

positivas bem como em células leucémicas frescas de doentes com LMC positiva para

o cromossoma Filadélfia e leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo, o composto mostra atividade anti-tumoral como um agente único em

modelos animais usando células tumorais bcr-abl positivas.

O imatinib é também um inibidor dos recetores da tirosinacinase para o fator de

crescimento derivado das plaquetas (PDGF), PDGF-R e inibe os efeitos celulares

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

mediados pelos PDGF. A ativação constitutiva do recetor de PDGF ou das proteínas

tirosina cinase Abl como consequência da fusão de diversas proteinas conjugadas ou

da produção constitutiva de PDGF tem sido implicadas na patogénese de MDS/MPD,

síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica e DFSP. O imatinib

inibe a sinalização e a proliferação de células desencadeada pela desregulação do

PDGFR e da atividade da cinase Abl.

Estudos clínicos na leucemia mieloide crónica

A eficácia de imatinib baseia-se em taxas de resposta hematológica e citogenética

globais e na sobrevivência sem progressão da doença. Exceto na LMC em fase

crónica diagnosticada de novo, não há ensaios clínicos controlados demonstrativos

de benefício clínico, tal como melhoria nos sintomas relacionados com a doença ou

aumento da sobrevivência.

Foi realizado um grande estudo internacional, aberto, não controlado, de fase II em

doentes com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph+) na fase de crise

blástica da doença. Além disso, foram tratadas crianças em dois estudos de fase I

(em doentes com LMC ou leucemia aguda Ph+) e uma num estudo de fase II.

Em todos os estudos clínicos, 38–40% dos doentes tinham ≥ 60 anos de idade e 10–

12% dos doentes tinham ≥ 70 anos de idade.

Crise blástica mieloide: foram admitidos 260 doentes com crise blástica mieloide. 95

(37%) tinham feito quimioterapia prévia para o tratamento da fase acelerada ou da

crise blástica (“doentes pré-tratados”) enquanto que 165 (63%) não a fizeram

(“doentes não tratados”). Os primeiros 37 doentes iniciaram com 400 mg, o

protocolo foi corrigido subsequentemente para permitir a administração de doses

mais elevadas e os restantes 223 doentes iniciaram com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, notificada como

resposta hematológica completa, não evidência de leucemia, ou retorno à LMC em

fase crónica, usando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada.

Neste estudo, 31% dos doentes atingiram uma resposta hematológica (36% não

tratados anteriormente e 22% em doentes tratados anteriormente). A taxa de

resposta também foi mais elevada nos doentes tratados com 600 mg (33%) quando

comparados com os doentes tratados com 400 mg (16%, p=0,0220). A estimativa

atual da sobrevivência média dos doentes não tratados e tratados anteriormente foi

7,7 e 4,7 meses, respetivamente.

Crise blástica linfoide: o número de doentes incluídos nos estudos de fase I foi

limitado (n=10). A taxa de resposta hematológica foi de 70% com uma duração de

2–3 meses.

Tabela 2 Resposta em estudos na LMC em adultos

Estudo 0102

Dados aos 38 meses

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Crise blástica mieloide

(n=260)

% de doentes (IC95%)

Resposta hematológica1

Resposta

hematológica

completa (RHC)

Não

evidência

leucemia

(NEL)

Retorno à fase crónica (RFC)

31% (25,2–36,8)

Resposta citogenética major2

Completa

(Confirmada3) [IC 95%]

Parcial

15% (11,2–20,4)

(2%) [0,6–4,4]

1 Critérios para a resposta hematológica (todas as respostas a ser confirmadas após ≥

4 semanas):

CHR: Estudo 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, plaquetas ≥ 100 x 109/l, ausência de blastos no

sangue, blastos da MO < 5%, ausência de doença extramedular]

NEL: Mesmos critérios que a CHR mas ANC ≥ 1 x 109/l e plaquetas ≥ 20 x 109/l

RTC: < 15% blastos MO e SP, < 30% blastos+promielócitos na MO e SP, < 20%

basófilos no SP, ausência de doença extramedular para além da esplénica e hepática.

MO = medula óssea, SP = sangue periférico

2 Critérios para a resposta citogenética:

Uma resposta major combina as respostas completa e parcial: completa (0% metafases

Ph+), parcial (1–35%).

Resposta

citogenética

completa

confirmada

através

segunda

avaliação

citogenética da medula óssea, realizada pelo menos um mês após o estudo inicial na

medula óssea.

Doentes pediátricos: foram incluídos um total de 26 doentes pediátricos de idade

inferior a 18 anos, com LMC em fase crónica (n=11) ou LMC em fase de crise

blástica ou com leucemia aguda Ph+ (n=15), num ensaio de fase I de determinação

de dose. Esta população de doentes teve tratamento prévio intenso, pois 46%

tinham

sido

sujeitos

transplante

medula

óssea

tinham

feito

multiquimioterapia. Os doentes foram tratados com imatinib em doses de 260

mg/m2 por dia (n=5), 340 mg/m2 por dia (n=9), 440 mg/m2 por dia (n=7) e 570

mg/m2 por dia (n=5). De entre 9 doentes com LMC em fase crónica e resultados

relativos à resposta citogenética disponíveis, 4 (44%) e 3 (33%) atingiram resposta

citogenética completa e parcial, respetivamente, com uma taxa de MCyR de 77%.

Um total de 51 doentes pediátricos diagnosticados de novo com LMC e com LMC em

fase crónica não tratada foram incluídos num ensaio multicêntrico de fase II, aberto,

com braço único. Os doentes foram tratados com imatinib em doses de 340 mg/m2

por dia, sem interrupções na ausência de toxicidade condicionada pela dose. O

tratamento

imatinib

induz

resposta

rápida

doentes

pediátricos

diagnosticados de novo com LMC com uma CHR de 78% após 8 semanas de

tratamento. A taxa elevada de CHR é acompanhada pelo desenvolvimento de uma

resposta citogenética completa (CCyR) de 65% a qual é comparável com os

resultados observados nos adultos. Adicionalmente, a resposta citogenética parcial

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

(PCyR) foi observada em 16% para uma MCyR de 81%. A maioria dos doentes que

atingiram uma CCyR desenvolveram a CCyR entre 3 a 10 meses com uma mediana

de tempo de resposta, baseado na estimativa de Kaplan-Meier, de 5,6 meses.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos

resultados

estudos

imatinib

todos

sub-grupos

população

pediátrica com leucemia mieloide crónica cromossoma de Filadélfia (translocação

bcr-abl) positiva (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Ensaios clínicos em LLA Ph+

LLA Ph+ diagnosticado de novo: Num estudo controlado (ADE10) de imatinib versus

a quimioterapia de indução em 55 doentes diagnosticados de novo, com 55 anos ou

mais,

imatinib

utilizado

monoterapia

induziu

taxa

resposta

hematológica

significativamente

maior

quimioterapia

(96,3%

50%;

p=0,0001). Quando o tratamento de salvação com imatinib foi administrado em

doentes que não responderam ou que responderam pouco à quimioterapia, resultou

que em 9 doentes (81,8%) num total de 11 alcançaram uma resposta hematológica

completa.

Este

efeito

clínico

associado a

redução

mais

elevada

transcrições bcr-abl em doentes tratados com imatinib comparativamente com o

braço da quimioterapia após 2 semanas de tratamento (p=0,02). Todos os doentes

receberam imatinib e quimioterapia de consolidação (ver Tabela 4) após indução e os

níveis de transcrições bcr-abl foram idênticos nos dois braços na 8ª semana. Como

previsto com base no desenho do estudo, não se observaram diferenças na duração

de remissão, sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, contudo os

doentes com resposta molecular completa e permanecendo na doença residual

mínima obtiveram melhores resultados tanto na duração de remissão (p=0,01) como

na sobrevivência sem doença (p=0,02).

Os resultados observados numa população de 211 doentes LLA Ph+ diagnosticados

de novo em quatro ensaios clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01)

são consistentes com os resultados acima descritos. O imatinib em associação com a

quimioterapia de indução (ver Tabela 4) originou uma taxa de resposta hematológica

completa de 93% (147 de 158 doentes avaliados) e uma taxa de resposta citogénica

major de 90% (19 em 21 doentes avaliados). A taxa de resposta molecular completa

foi de 48% (49 de 102 doentes avaliados). A sobrevivência livre de doença (DFS) e a

sobrevivência global (OS) excedeu constantemente 1 ano e foi superior ao controlo

histórico (DFS p<0,001, OS p<0,0001) em 2 estudos (AJP01 e AUS01).

Tabela 3 Regimes de quimioterapia utilizados em associação com imatinib

Estudo ADE10

Pré-fase

DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., dias 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratecal, dia 1

Remissão de indução

DEX 10 mg/m2 oral, dias 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dias 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), dias 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dia 1;

Ara-C 60 mg/m2 i.v., dias 22-25, 29-32

Tratamento de consolidação I,

III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dias 1, 15;

6-MP 25 mg/m2 oral, dias 1-20

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Tratamento de consolidação II,

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5;

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5

Estudo AAU02

Tratamento de indução (de novo

LLA Ph+)

Daunorrubicina 30 mg/m2 i.v., dias 1-3, 15-16;

VCR 2 mg dose total i.v., dias 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m2 i.v., dias 1, 8;

Prednisona 60 mg/m2 oral, dias 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m2 oral, dias 1-28;

MTX 15 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22;

Metilprednisolona 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22

Consolidação (de novo LLA Ph+) Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dias 1-4;

Mitoxantrona 10 mg/m2 i.v. dias 3-5;

MTX 15 mg intratecal, dia 1;

Metilprednisolona 40 mg intratecal, dia 1

Estudo ADE04

Pré-fase

DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., dias 3-5;

MTX 15 mg intratecal, dia 1

Tratamento de indução I

DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5;

VCR 2 mg i.v., dias 6, 13, 20;

Daunorrubicina 45 mg/m2 i.v., dias 6-7, 13-14

Tratamento de indução II

CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dias 26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 28-31, 35-38, 42-

6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46

Tratamento de consolidação

DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5;

Vindesina 3 mg/m2 i.v., dia 1;

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), dia 1;

Etoposido 250 mg/m2 i.v. (1 h) dias 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5

Estudo AJP01

Tratamento de indução

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dia 1;

Daunorrubicina 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-3;

Vincristina 1,3 mg/m2 i.v., dias 1, 8, 15, 21;

Prednisolona 60 mg/m2/dia oral

Tratamento de consolidação

Sequência alternante de quimioterapia: quimioterapia

de regimes de alta dose com MTX 1 g/m2 i.v. (24 h),

dia 1, e Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dias 2-3, para 4

ciclos

Manutenção

VCR 1,3 g/m2 i.v., dia 1;

Prednisolona 60 mg/m2 oral, dias 1-5

Estudo AUS01

Tratamento

indução-

consolidação

Regime hiper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12

h), dias 1-3;

Vincristina 2 mg i.v., dias 4, 11;

Doxorrubicina 50 mg/m2 i.v. (24 h), dia 4;

DEX 40 mg/dia em dias 1-4 e 11-14, alternado com

MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dia 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h,

q 12 h), dias 2-3 (total de 8 sequências)

Manutenção

VCR 2 mg i.v. mensalmente durante 13 meses;

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Prednisolona 200 mg oral, 5 dias em cada mês

durante 13 meses

Todos os regimes de tratamento incluem a administração de esteroides para profilaxia

do SNC.

Ara-C:

citosina

arabinósido;

ciclofosfamida;

DEX:

dexametasona;

MTX:

metotrexato;

6-MP:

6-mercaptopurina;

VM26:

teniposido;

VCR:

vincristina;

IDA:

idarrubicina; i.v.: via intravenosa

Doentes pediátricos: No estudo I2301 de fase III, aberto, multicêntrico, de cohort

sequencial, não aleatorizado, foram incluídos um total de 93 doentes pediátricos,

adolescentes e jovens adultos (de 1 a 22 anos de idade) com LLA Ph+ tratados com

imatinib

(340

mg/m2/dia)

associação

quimioterapia

intensiva

após

tratamento de indução. Imatinib foi administrado intermitentemente nos cohorts 1-5,

com aumento na duração e antecipação de início de imatinib de cohort em cohort:

cohort 1 recebeu a dose mais baixa e cohort 5 recebeu a dose mais alta de imatinib

(duração maior em dias com administração diária contínua de imatinib durante os

primeiros ciclos de tratamento com quimioterapia). A exposição diária contínua a

imatinib no início do regime de tratamento em associação com quimioterapia nos

doentes do cohort 5 (n=50) melhorou a sobrevivência sem eventos (EFS, Event Free

Survival) aos 4 anos comparativamente com os doentes de controlo anteriores

(n=120), que receberam quimioterapia padrão sem imatinib (69,6% vs. 31,6%,

respetivamente). A Sobrevivência Global estimada a 4 anos nos doentes do cohort 5

foi 83,6% comparativamente com 44,8% nos doentes de controlo anteriores, 20 dos

50 (40%) doentes no cohort 5 receberam transplante de células estaminais.

Tabela 4 Regimes de quimioterapia utilizados em associação com imatinib no estudo

I2301

Bloco de consolidação 1

(3 semanas)

VP-16 (100 mg/m2/dia, IV): dias 1-5

Ifosfamida (1,8 g/m2/dia, IV): dias 1-5

MESNA (360 mg/m2/dose q3h, x 8 doses/dia, IV): dias 1-5

G-CSF (5 µg/kg, SC): dias 6-15 ou até ANC > 1500 pós

nadir

IT Metotrexato (ajustado à idade): dia 1 APENAS

Terapêutica tripla IT (ajustada à idade): dia 8, 15

Bloco de consolidação 2

(3 semanas)

Metotrexato (5 g/m2 durante 24 horas, IV): dia 1

Leucovorina (75 mg/m2 a 36 hora, IV; 15 mg/m2 IV ou PO

q6h x 6 doses)iii: Dias 2 e 3

Terapêutica tripla IT (ajustado à idade): dia 1

ARA-C (3 g/m2/dose q 12 h x 4, IV): dias 2 e 3

G-CSF (5 µg/kg, SC): dias 4-13 ou até ANC > 1500 pós

nadir

Bloco de reindução 1

(3 semanas)

VCR (1,5 mg/m2/dia, IV): dias 1, 8, e 15

DAUN (45 mg/m2/dia em bólus, IV): dias 1 e 2

CPM (250 mg/m2/dose q12h x 4 doses, IV): dias 3 e 4

PEG-ASP (2500 UI/m2, IM): dia 4

G-CSF (5 µg/kg, SC): dias 5-14 ou até ANC > 1500 pós

nadir

Terapêutica tripla IT (ajustada à idade): dias 1 e 15

DEX (6 mg/m2/dia, PO): dias 1-7 e 15-21

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Bloco de intensificação 1

(9 semanas)

Metotrexato (5 g/m2 durante 24 horas, IV): dias 1 e 15

Leucovorina (75 mg/m2 a 36 hora, IV; 15 mg/m2 IV ou PO

q6h x 6 doses)iii: Dias 2, 3, 16, e 17

Terapêutica tripla IT (ajustada à idade): dias 1 e 22

VP-16 (100 mg/m2/dia, IV): dias 22-26

CPM (300 mg/m2/dia, IV): dias 22-26

MESNA (150 mg/m2/dia, IV): dias 22-26

G-CSF (5 µg/kg, SC): dias 27-36 ou até ANC > 1500 pós

nadir

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dias 43, 44

L-ASP (6000 UI/m2, IM): dia 44

Bloco de reindução 2

(3 semanas)

VCR (1.5 mg/m2/dia, IV): dias 1, 8 e 15

DAUN (45 mg/m2/dia em bólus, IV): dias 1 e 2

CPM (250 mg/m2/dose q12h x 4 doses, iv): Dias 3 e 4

PEG-ASP (2500 UI/m2, IM): dia 4

G-CSF (5 µg/kg, SC): dias 5-14 ou até ANC > 1500 pós

nadir

Terapêutica tripla IT (ajustada à idade): dias 1 e 15

DEX (6 mg/m2/dia, PO): dias 1-7 e 15-21

Bloco de intensificação 2

(9 semanas)

Metotrexato (5 g/m2 durante 24 horas, IV): dias 1 e 15

Leucovorina (75 mg/m2 à 36 hora, IV; 15 mg/m2 IV ou PO

q6h x 6 doses)iii: dias 2, 3, 16, e 17

Terapêutica tripla IT (ajustada à idade): dias 1 e 22

VP-16 (100 mg/m2/dia, IV): dias 22-26

CPM (300 mg/m2/dia, IV): dias 22-26

MESNA (150 mg/m2/dia, IV): dias 22-26

G-CSF (5 µg/kg, SC): dias 27-36 ou até ANC > 1500 pós

nadir

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dias 43, 44

L-ASP (6000 UI/m2, IM): dia 44

Manutenção

(Ciclos de 8-semanas)

Ciclos 1–4

MTX (5 g/m2 durante 24 horas, IV): dia 1

Leucovorina (75 mg/m2 à 36 hora, IV; 15 mg/m2 IV ou PO

q6h x 6 doses)iii: dias 2 e 3

Terapêutica tripla IT (ajustada à idade): dias 1, 29

VCR (1,5 mg/m2, IV): dias 1, 29

DEX (6 mg/m2/dia PO): dias 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m2/dia, PO): dias 8-28

Metotrexato (20 mg/m2/semana, PO): dias 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m2, IV): dias 29-33

CPM (300 mg/m2, IV): dias 29-33

MESNA IV dias 29-33

G-CSF (5 µg/kg, SC): dias 34-43

Manutenção

(Ciclos de 8-semanas)

Ciclo 5

Irradiação craniana (Apenas bloco 5)

12 Gy em 8 frações para todos os doentes que são CNS1 e

CNS2 ao diagnóstico

18 Gy em 10 frações para doentes que são CNS3 ao

diagnóstico

VCR (1,5 mg/m2/dia, IV): dias 1, 29

DEX (6 mg/m2/dia, PO): dias 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m2/dia, PO): dias 11-56 (Suspender 6-MP

durante os 6-10 dias de irradiação craniana no dia 1 do Ciclo

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

5. Iniciar 6-MP no 1º dia após finalização da irradiação

craniana.)

Metotrexato (20 mg/m2/semana, PO): dias 8, 15, 22, 29,

36, 43, 50

Manutenção

(Ciclos de 8-semanas)

Ciclos 6-12

VCR (1,5 mg/m2/dia, IV): dias 1, 29

DEX (6 mg/m2/dia, PO): dias 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m2/dia, PO): dias 1-56

Metotrexato (20 mg/m2/semana, PO): dias 1, 8, 15, 22, 29,

36, 43, 50

G-CSF = fator de estimulação da colónia granulocitária, VP-16 = etoposido, MTX =

metotrexato, IV = intravenoso, SC = subcutâneo, IT = intratecal, PO = oral, IM =

intramuscular, ARA-C = citarabina, CPM = ciclofosfamida, VCR = vincristina, DEX =

dexametasona, DAUN = daunorrubicina, 6-MP = 6-mercaptopurina, E. Coli L-ASP =

L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-mercaptoetano sulfonato

de sódio, iii= ou até nível MTX é < 0,1 µM, q6h = de 6 em 6 horas, Gy= Gray

O estudo AIT07 foi um estudo multicêntrico, aberto, aleatorizado de fase II/III que

incluiu 128 doentes (1 a < 18 anos) tratados com imatinib em associação com

quimioterapia. Os dados de segurança deste estudo parecem estar em linha com o

perfil de segurança de imatinib em doentes com LLA Ph+.

LLA Ph+ Recorrentes/refratários: Quando imatinib foi usado em monoterapia em

doentes com LLA Ph+ recorrentes/refratários, originou, em 53 de 411 doentes

avaliados relativamente a resposta, uma taxa de resposta hematológica de 30% (9%

completos) e uma taxa de resposta citogenética major de 23%. (De notar, dos 411

doentes, 353 foram tratados num programa de acesso expandido sem a recolha de

dados de resposta primária). A mediana do tempo de progressão na população total

de 411 doentes com LLA Ph+ recorrentes/refratários variou entre 2,6 a 3,1 meses, e

a mediana da sobrevivência global nos 401 doentes avaliados variou entre 4,9 a 9

meses. A informação foi similar quando foi efetuada uma re-análise para incluir só os

doentes com 55 anos ou mais.

Ensaios Clínicos em MSD/MPD

A experiência com imatinib nesta indicação é muito limitada e é baseada em taxas

resposta

hematológica

citogenética.

Não

existem

ensaios

controlados

demonstrando um benefício clínico ou aumento da sobrevivência. Foi efetuado um

ensaio clínico aberto, multicêntrico, de Fase II (estudo B2225) com imatinib em

várias populações de doentes sofrendo de doenças que põem a risco a vida

associadas com a Abl, Kit ou PDGFR proteína tirosina cinases. Este estudo incluiu 7

doentes com MDS/MPD que foram tratados com imatinib 400 mg por dia. Três

doentes apresentaram uma resposta hematológica completa (CHR) e um doente teve

uma resposta hematológica parcial (PHR). Na análise original, três dos quatro

doentes

rearranjos

gene

PDGFR

detetados

desenvolveram

resposta

hematológica (2 CHR e 1 PHR). A idade destes doentes variou entre 20 a 72 anos.

Para além disso, foram notificados outros 24 doentes com MDS/MPD em 13

publicações. 21 doentes foram tratados com imatinib 400 mg por dia, enquanto os

outros

doentes

receberam

doses

inferiores.

onze

doentes

detetado

rearranjo do gene PDGFR, 9 dos quais atingiram CHR e 1 PHR. A idade destes

doentes variou entre 2 a 79 anos. Numa publicação recente, informação atualizada

sobre 6 destes 11 doentes revelou que todos estes doentes se mantinham em

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

remissão citogenética (intervalo 32-38 meses). A mesma publicação relatou dados

de seguimento de longa duração de 12 doentes com MDS/MPD com rearranjo do

gene PDGFR (5 doentes do estudo B2225). Estes doentes receberam imatinib

durante um período médio de 47 meses (intervalo 24 dias – 60 meses). Em 6 destes

doentes, o seguimento excede agora os 4 anos. Onze doentes atingiram rapidamente

CHR; dez tiveram resolução completa das anomalias genéticas e uma diminuição ou

desaparecimento

fusão

transcriptase,

medida

RT-PCR.

respostas

hematológicas e citogenéticas foram mantidas por um período médio de 49 meses

(intervalo 19-60) e 47 meses (intervalo 16-59), respetivamente. A sobrevivência

global é de 65 meses desde o diagnóstico (intervalo 25-234). A administração de

imatinib a doentes a doentes sem translocação genética não resulta geralmente em

melhoria.

Não existem ensaios controlados em doentes pediátricos com MDS/MPD. Cinco (5)

doentes com MDS/MPD associado com rearranjos do gene PDGFR foram descritos em

4 publicações. Estes doentes apresentavam idades entre os 3 meses e os 4 anos e o

imatinib foi administrado na dose de 50 mg por dia ou em doses de 92,5 a 340

mg/m2 por dia. Todos os doentes atingiram resposta hematológica completa,

resposta citogénica e/ou resposta clínica.

Ensaios clínicos na síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica

Foi efetuado um ensaio clínico aberto, multicêntrico, de Fase II (estudo B2225) com

imatinib em várias populações de doentes sofrendo de doenças que põem a risco a

vida associadas com a Abl, Kit ou PDGFR proteína tirosina cinases. Neste estudo, 14

doentes com síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica foram

tratados com 100 mg a 1.000 mg de imatinib por dia. Outros 162 doentes com

síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica, notificados em 35

relatos de casos publicados e séries de casos receberam imatinib em doses desde 75

mg a 800 mg por dia. As anomalias citogenéticas foram avaliadas em 117 doentes

de uma população total de 176 doentes. Em 61 destes 117 doentes foi identificada

FIP1L1-PDGFRα fusão cinase. Verificou-se que outros quatro doentes adicionais com

síndrome

hipereosinofílica

eram

FIP1L1-PDGFRα-positivos

outros

relatos

publicados. Todos os 65 doentes FIP1L1-PDGFRα fusão cinase positivos atingiram

uma CHR sustentada durante meses (entre 1+ a 44+ meses, censurados na altura

do relato). Conforme relatado numa publicação recente, 21 destes 65 doentes

também atingiram remissão molecular completa com um período de seguimento

médio de 28 meses (intervalo 13-67 meses). A idade destes doentes variou entre 25

a 72 anos. Foram também relatadas melhorias na sintomatologia e outras anomalias

orgânicas pelos investigadores nos casos relatados. Foram relatadas melhorias nos

sistemas

órgãos

cardíaco,

nervoso,

pele/tecido

subcutâneo,

respiratório/torácico/mediastínico,

musculoesquelético/tecido

conectivo/vascular

gastrointestinal.

Não

existem

ensaios

controlados

doentes

pediátricos

síndrome

hipereosinofílica

avançada/leucemia

eosinofílica

crónica.

Três

doentes

síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica associada com

rearranjos

gene

PDGFR

foram

descritos

publicações.

Estes

doentes

apresentavam idades entre os 2 e os 16 anos e o imatinib foi administrado em doses

de 300 mg/m2 por dia ou em doses de 200 a 400 mg por dia. Todos os doentes

atingiram

resposta

hematológica

completa,

resposta

citogénica

completa

e/ou

resposta molecular completa.

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Ensaios clínicos em DFSP

Foi realizado um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, em fase aberta (estudo

B2225) que incluiu 12 doentes com DFSP tratados com imatinib 800 mg por dia. A

idade dos doentes com DFSP variou entre 23 a 75 anos, o DFSP era metastático,

recorrente localmente após a primeira cirurgia de ressecção e considerado não

suscetível a outras cirurgias de ressecção no momento de entrada para o ensaio. Dos

12 doentes incluídos, 9 responderam, um completamente e 8 parcialmente. Três dos

respondedores parciais foram subsequentemente considerados livres de doença pela

cirurgia. A mediana da duração do tratamento no estudo B2225 foi 6,2 meses, com

uma duração máxima de 24,3 meses. Outros 6 doentes com DFSP, com idades entre

18 meses e 49 anos, tratados com imatinib foram comunicados em 5 casos relato

publicados. Os doentes adultos reportados na literatura publicada foram tratados

com 400 mg (4 casos) ou 800 mg (1 caso) de imatinib por dia. Cinco (5) dos

doentes responderam, 3 completamente e 2 parcialmente. A mediana da duração do

tratamento na literatura publicada variou entre 4 semanas e mais que 20 meses. A

translocação t(17:22) [q22:q13)], ou o produto do gene, esteve presente em quase

todos os respondedores ao tratamento com imatinib.

Não existem ensaios controlados em doentes pediátricos com DFSP. Cinco (5)

doentes com DFSP e com rearranjos do gene PDGFR foram descritos em 3

publicações. Estes doentes apresentavam idades entre os recém-nascidos e os 14

anos e o imatinib foi administrado em doses de 50 mg por dia ou de 400 a 520

mg/m2 por dia. Todos os doentes atingiram resposta parcial e/ou completa.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Farmacocinética do imatinib

A farmacocinética do imatinib foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25

a 1.000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados do dia 1 e no

dia 7 ou no dia 28, altura em as concentrações plasmáticas tinham atingido o estado

de equilíbrio.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média do imatinib é 98%. Ocorreu uma elevada

variabilidade inter-individual na AUC dos níveis plasmáticos de imatinib após uma

dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de

absorção do imatinib foi reduzida minimamente (diminuição de 11% na Cmax e

prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%)

quando comparada com as condições de jejum. Não foi estudado o efeito da cirurgia

gastrintestinal na absorção do fármaco.

Distribuição

Em concentrações de imatinib clinicamente relevantes, a ligação às proteínas

plasmáticas

aproximadamente

base

experiências

vitro,

principalmente à albumina e à alfa-ácido-glicoproteína, com uma ligação pequena às

lipoproteínas.

Biotransformação

O metabolito circulante principal no ser humano é o derivado da piperazina N-

desmetilada, o qual mostra uma potência in vitro semelhante à do composto original.

A AUC plasmática para este metabolito é 16% da AUC para o imatinib. A ligação do

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

metabolito N-desmetilado às proteínas plasmáticas é semelhante à do composto

inicial.

O imatinib e o metabolito N-desmetilado em conjunto representaram 65% da

radioatividade em circulação (AUC(0-48h)). A restante radioatividade em circulação

deveu-se a um determinado número de metabolitos minor.

Os resultados in vitro mostraram que a CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana

catalizadora

biotransformação

imatinib.

vários

medicamentos

potencialmente utilizados concomitantemente (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol,

anfotericina,

citarabina,

eritromicina,

fluconazol,

hidroxiureia,

norfloxacina,

penicilinaV), somente a eritromicina (CI50 50 mM) e o fluconazol (CI50 118 mM)

mostraram inibição do metabolismo do imatinib potencialmente relevante a nível

clínico.

In vitro, o imatinib mostrou ser um inibidor competitivo de marcadores do CYP2C9,

CYP2D6 e CYP3A4/5. Os valores de Ki em microssomas hepáticos humanos foram

27, 7,5 e 7,9 mmol/l, respetivamente. As concentrações plasmáticas máximas do

imatinib em doentes são de 2–4 mmol/l, consequentemente, é possível a inibição de

fármacos cujo metabolismo seja mediado pela CYP2D6 e/ou CYP3A4/5 e que sejam

administrados concomitantemente. O imatinib não interferiu com a biotransformação

5-fluorouracilo,

inibiu

metabolismo

paclitaxel

devido

inibição

competitiva da CYP2C8 (Ki = 34,7 mM). Este valor de Ki é muito superior aos níveis

plasmáticos expectáveis nos doentes, consequentemente, não se prevê a ocorrência

de interação devido a administração concomitante de 5-fluorouracilo ou paclitaxel e

imatinib.

Eliminação

Com base na recuperação dos compostos após uma dose oral de imatinib marcado

radioactivamente com 14C, aproximadamente 81% da dose foram recuperados em 7

dias nas fezes (68% da dose) e urina (13% da dose). O imatinib inalterado contou

para 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante os metabolitos.

Farmacocinética plasmática

Após administração oral em voluntários saudáveis, o t1/2 foi aproximadamente 18 h,

sugerindo que a administração de uma dose diária é apropriada. O aumento na AUC

média com o aumento da dose foi linear e é proporcional à dose no intervalo de 25–

1.000 mg de imatinib, após administração oral. Não houve alteração da cinética do

imatinib com a administração repetida e a acumulação foi de 1,5–2,5 vezes, no

estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia.

Farmacocinética da população

Com base na análise da farmacocinética populacional em doentes com LMC, existe

um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em

doentes com> 65 anos de idade). Não se pensa que esta alteração seja clinicamente

significativa. O efeito do peso corporal na depuração do imatinib é tal que, para um

doente pesando 50 kg, se espera que a depuração média seja de 8,5 l/h, enquanto

que para um doente pesando 100 kg a depuração irá aumentar para 11,8 l/h. Estas

alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com

base nos kg de peso corporal. Não há um efeito do sexo na cinética do imatinib.

Farmacocinética em crianças

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Tal como em doentes adultos, em estudos de fase I e fase II o imatinib foi

rapidamente

absorvido

após

administração

oral

doentes

pediátricos.

Após

administração de doses de 260 e 340 mg/m2 por dia foi obtida uma exposição

similar à obtida em adultos, após administração de doses de 400 e 600 mg/m2,

respetivamente. A comparação da AUC(0-24) no dia 8 e no dia 1, nos doentes

tratados com a dose de 340 mg/m2 por dia, revelou um fator de acumulação de 1,7,

após administração reiterada de doses diárias únicas.

Com base na análise farmacocinética da população agrupada em doentes pediátricos

com distúrbios hematológicos (LMC, LLA Ph+, ou outros distúrbios hematológicos

tratados com imatinib), a depuração de imatinib aumenta com o aumento da área de

superfície corporal (BSA, Body Surface Area). Após correção do efeito de BSA, outras

características demográficas como a idade, o peso ou o índice de massa corporal não

tiveram efeito clínico significativo na exposição ao imatinib. A análise confirmou que

a exposição ao imatinib em doentes pediátricos a receber 260 mg/m2 uma vez por

dia (não excedendo 400 mg uma vez por dia) ou 340 mg/m2 uma vez por dia (não

excedendo 600 mg uma vez por dia) foi semelhante à dos doentes adultos que

receberam imatinib 400 mg ou 600 mg uma vez por dia.

Compromisso funcional dos órgãos

O imatinib e os seus metabolitos não são excretados através dos rins numa extensão

significativa. Doentes com compromisso ligeiro e moderado da função renal parecem

ter uma exposição plasmática mais elevada do que doentes com função renal

normal. O aumento é de aproximadamente 1,5- a 2-vezes, correspondendo a uma

elevação de 1,5-vezes da AGP plasmática, à qual o imatinib se liga fortemente. A

depuração

imatinib

livre

provavelmente

semelhante

entre

doentes

compromisso renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção

renal representa apenas uma via de eliminação menor para o imatinib (ver secções

4.2 e 4.4).

Apesar de os resultados da análise farmacocinética mostrarem considerável variação

inter-individual, a exposição média ao imatinib não aumentou em doentes com graus

variáveis de disfunção hepática, comparativamente a doentes com função hepática

normal (ver secções 4.2, 4.4 e 4.8).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O perfil de segurança pré-clínica do imatinib foi avaliado em ratos, cães, macacos e

coelhos.

Os estudos de toxicidade reiterada revelaram alterações hematológicas ligeiras a

moderadas em ratos, cães e macacos, acompanhadas de alterações ao nível da

medula óssea em ratos e cães.

O fígado foi um órgão-alvo em ratos e cães. Em ambas as espécies foi observado

aumento ligeiro a moderado das transaminases e ligeira diminuição dos níveis de

colesterol,

trigliceridos,

proteínas

totais

albumina.

Não

foram

observadas

alterações histopatológicas hepáticas nos ratos. Em cães tratados durante 2 semanas

foi observada toxicidade hepática grave, com aumento das enzimas hepáticas,

necrose hepatocelular, necrose e hiperplasia do ducto biliar.

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Foi observada toxicidade renal em macacos tratados durante 2 semanas, com

mineralização focal e dilatação dos túbulos renais e nefrose tubular. Em vários

destes animais observou-se aumento dos níveis sanguíneos de ureia (BUN) e da

creatinina. No estudo de 13 semanas em ratos, observou-se hiperplasia do epitélio

transicional na papila renal e na bexiga, para doses ≥ 6 mg/kg, sem alterações nos

parâmetros séricos ou urinários. Foi observado um aumento da taxa de infeções

oportunistas após tratamento crónico com imatinib.

Num estudo de 39 semanas em macacos, não foi estabelecido NOAEL (dose sem

efeitos

tóxicos

observados)

para

dose

inferior,

mg/kg,

qual

aproximadamente um terço da dose máxima no ser humano, 800 mg, com base na

superfície corporal. O tratamento induziu um agravamento de infeções palúdicas

normalmente suprimidas nestes animais.

O imatinib não foi considerado genotóxico quando testado num ensaio in vitro em

células bacterianas (teste de Ames), num ensaio in vitro em células de mamíferos

(linfoma do ratinho) e no ensaio in vivo de formação de micronúcleos no rato. Foram

observados efeitos genotóxicos para o imatinib num ensaio in vitro em células de

mamíferos (ovário de hamster Chinês) relativamente a clastogenicidade (aberrações

cromossómicas), na presença de ativação metabólica. Dois produtos intermédios do

processo

fabrico,

quais

estão

também

presentes

produto

acabado,

mostraram potencial mutagénico no teste de Ames. Um destes intermédios foi

também positivo no ensaio do linfoma do ratinho.

No estudo de fertilidade em ratos machos tratados durante 70 dias previamente ao

acasalamento,

pesos

testículos

epidídimos

a mobilidade

espermatozoides (percentual) diminuíram nos ratos tratados com 60 mg/kg, valor

aproximado da dose máxima clínica de 800 mg por dia, com base na área corporal.

Este efeito não foi observado para doses ≤ 20 mg/kg. Em cães foi também

observada diminuição ligeira a moderada da espermatogénese, para doses ≥ 30

mg/kg administradas por via oral. Quando os ratos fêmea foram tratados desde 14

dias antes do acasalamento até ao dia 6 de gestação, não ocorreu efeito sobre o

acasalamento ou o número de fêmeas prenhas. Numa dose de 60 mg/kg, os ratos

fêmeas apresentaram perda fetal pós-implantação significativamente superior e

diminuição do número de fetos vivos. Este efeito não foi observado em doses ≤ 20

mg/kg.

Num estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal, ocorreu corrimento vaginal

avermelhado no grupo tratado com 45 mg/kg por dia, por via oral, em ambos os dias

14 e 15 de gestação. Neste mesmo grupo, o número de nados-mortos e de crias com

morte pós-parto, entre os dias 0 e 4 aumentou. Ainda para este grupo, ocorreu, na

primeira geração, redução do peso corporal médio desde a nascença até à altura em

que os animais foram sacrificados e diminuição do número de crias que atingiram os

critérios para separação prepucial. A fertilidade desta primeira geração não foi

afetada, tendo sido detetado aumento do número de reabsorções e diminuição do

número de fetos viáveis nos animais tratados com a dose de 45 mg/kg por dia. O

nível para ausência de efeitos tóxicos observados (NOEL) maternos e para a primeira

geração foi a dose de 15 mg/kg por dia (um quarto da dose máxima no ser humano,

800 mg).

O imatinib foi teratogénico nos ratos, quando administrado durante a organogénese

em doses ≥ 100 mg/kg, valor aproximado da dose máxima clínica de 800 mg por

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

dia, com base na área corporal. Os efeitos teratogénicos incluíram exencefalia ou

encefalocele, ausência/redução do tamanho dos ossos frontais e ausência dos ossos

parietais. Estes efeitos não foram observados em doses ≤ 30 mg/kg.

Não

foram

identificados

novos

órgãos

alvo

estudo

toxicologia

desenvolvimento juvenil no rato (dia 10 a 70 pós-parto), relativamente aos órgãos

alvo

conhecidos

ratos

adultos.

estudo

toxicologia

juvenil,

foram

observados efeitos sobre o crescimento, atraso na abertura vaginal e separação

prepucial em aproximadamente 0,3 a 2 vezes da exposição pediátrica média com a

dose máxima recomendada de 340 mg/m2. Além disso, observou-se mortalidade em

animais jovens (próximo da fase de desmame) em aproximadamente 2 vezes da

exposição pediátrica média com a dose máxima recomendada de 340 mg/m2.

Num estudo de carcinogenicidade efetuado no rato, com a duração de 2 anos, após

administração de doses de 15, 30 e 60 mg/kg de imatinib por dia, observou-se uma

redução estatisticamente significativa da longevidade dos ratos machos, tratados

com doses de 60 mg/kg por dia, e da longevidade das fêmeas tratadas com doses ≥

30 mg/kg por dia. O exame histopatológico da descendência revelou cardiomiopatia

(ambos os sexos), nefropatia crónica progressiva (fêmeas) e papiloma da glândula

prepucial como as principais causas de morte ou motivos para sacrifício dos animais.

Os órgãos-alvo em relação às alterações neoplásicas foram os rins, bexiga urinária,

uretra,

glândulas

prepucial

clitorial,

intestino

delgado,

glândula

paratiroide,

glândula adrenal e estômago não glandular.

Os papilomas/carcinomas da glândula prepucial e clitorial foram observados em

doses iguais ou superiores a 30 mg/kg por dia, representando aproximadamente 0,5

ou 0,3 vezes a exposição humana diária (com base na AUC) com doses de 400 mg

por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e 0,4 vezes a exposição diária em

crianças (com base na AUC) a 340 mg/m2 por dia. A dose sem efeitos observados

(NOEL) foi de 15 mg/kg por dia. O adenoma/carcinoma renal, o papiloma da bexiga

urinária e da uretra, os adenocarcinomas do intestino delgado, os adenomas das

glândulas da paratiroide, os tumores medulares malignos e benignos das glândulas

adrenais e os papilomas/carcinomas do estômago não glandular foram observados

após

administração

doses

mg/kg

dia,

representando,

aproximadamente, 1,7 a 1 vezes a exposição diária no ser humano (com base na

AUC) para doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e 1,2 vezes

a exposição diária em crianças (com base na AUC) para doses de 340 mg/m2 por

dia. A dose sem efeitos observados (NOEL) foi de 30 mg/kg por dia.

Permanece por clarificar o mecanismo e relevância para o ser humano destes

resultados obtidos no estudo de carcinogenicidade no rato.

Foram observadas lesões não neoplásicas não identificadas nos estudos pré-clínicos

iniciais,

nomeadamente

nível

sistema

cardiovascular,

pâncreas,

órgãos

endócrinos, e dentes. As alterações mais relevantes incluíram hipertrofia e dilatação

cardíacas, conduzindo a sinais de insuficiência cardíaca em alguns animais.

A substância ativa imatinib revela um risco ambiental para organismos presentes nos

sedimentos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Dextratos hidratados (contendo glucose)

Crospovidona

Estearato de magnésio

Revestimento:

Álcool polivinílico parcialmente hidrolisado

Macrogol 4000

Talco

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (E172)

Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

30 meses.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC-Alu.

Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo

com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.

Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11, 3.º, SL 31, Miraflores

1495-139 Algés

Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: xxxxxxx – 10 comprimidos, 400 mg, blister de PVC/PVDC/alumínio

Nº de registo: xxxxxxx - 30 comprimidos, 400 mg, blister de PVC/PVDC/alumínio

APROVADO EM

20-01-2017

INFARMED

Nº de registo: xxxxxxx - 90 comprimidos, 400 mg, blister de PVC/PVDC/alumínio

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: {DD de mês de AAAA}

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Leia o documento completo

APROVADO EM

11-01-2017

INFARMED

Relatório Público de Avaliação

Discussão Científica

Imatinib Aurovitas

(imatinib, mesilato)

16/H/0026/001-002

APROVADO EM

11-01-2017

INFARMED

INTRODUÇÃO

Aurovitas

Unipessoal

Lda.,

submeteu

pedido

Autorização

Introdução no Mercado para o medicamento Imatinib Aurovitas, 100 mg e 400

mg comprimido revestido por película, contendo imatinib, mesilato, estando

indicado no tratamento de:

doentes pediátricos diagnosticados de novo com leucemia mieloide

crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia (bcr-abl) (Ph+), para os

quais o transplante de medula óssea não é tratamento de primeira linha.

doentes adultos e pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica após

insucesso da terapêutica com alfa-interferão, ou em fase acelerada ou crise

blástica.

doentes adultos com Ph+ CML na crise blástica.

doentes adultos diagnosticados de novo com leucemia linfoblástica

aguda

positiva

para

cromossoma

Filadélfia

(LLA

Ph+)

integrado

quimioterapia.

doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refratária em monoterapia.

doentes

adultos

síndrome

mielodisplásica/doenças

mieloproliferativas (MDS/MPD) associadas com re-arranjos do gene do recetor

do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR).

doentes adultos com síndrome hipereosinofílica avançada e/ou leucemia

eosinofílica crónica com rearranjo FIP1L1-PDGFR.

Não foi determinado o efeito do tratamento com Imatinib Aurovitas sobre os

resultados do transplante de medula óssea.

Imatinib Aurovitas está também indicado para

tratamento

doentes

adultos

dermatofibrossarcoma

protuberans

não

resseccionáveis

(DFSP)

doentes

adultos

DFSP

recorrente e/ou metastáticos que não são elegíveis para cirurgia.

Em doentes adultos e pediátricos, a eficácia de Imatinib Aurovitas baseia-se

em taxas de resposta hematológica e citogenética globais e na sobrevivência

sem progressão da doença na LMC, em taxas de resposta hematológica e

citogenética na LLA Ph+, MDS/MPD, nas taxas de resposta hematológica na

síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica e em taxas

resposta

objetiva

doentes

adultos

DFSP

metastáticos

iressecáveis. A experiência com Imatinib Aurovitas em doentes com MDS/MPD

associadas com rearranjos do gene PDGFR é muito limitada (ver secção 5.1).

Não há ensaios clínicos controlados demonstrativos de benefício clínico ou

aumento da sobrevivência para estas doenças.

Este

pedido

Autorização

Introdução

Mercado

refere-se

medicamento que reclama ser essencialmente similar ao medicamento de

referência Glivec, 100 mg e 400 mg comprimido revestido por película

comercializado por Novartis Europharm, Ltd., que está autorizado em Portugal

via procedimento centralizado desde 07-11-2001.

A Autorização de Introdução no Mercado foi concedida a xx xx com base no

artigo 19º do Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de agosto.

APROVADO EM

11-01-2017

INFARMED

Este tipo de pedido de Autorização de Introdução no Mercado refere-se a

informação que se encontra nas partes farmacológica, toxicológica e clínica do

dossier de pedido de Autorização de Introdução no Mercado do medicamento

de referência. Um medicamento de referência é um medicamento autorizado e

comercializado com base num dossier completo, isto é, num dossier que incluí

informação química, biológica, farmacêutica, farmacológica, toxicológica e

clínica completas. Esta informação não está na sua totalidade disponível para

o domínio público. Sendo assim, a autorização de medicamentos genéricos só

é possível quando finda o período de proteção de dados do medicamento de

referência. Para este tipo de pedido, tem que ser demonstrado que o perfil

farmacocinético

medicamento

similar

perfil

farmacocinético

medicamento de referência. Este medicamento genérico pode ser usado em

alternativa ao seu medicamento de referência.

A legibilidade do Folheto Informativo foi comprovada com base num relatório

de avaliação da legibilidade para um medicamento contendo <nome da

substância

ativa

segundo

INN>

<dosagem>

forma

farmacêutica

<forma farmacêutica>, através de um relatório abreviado que foi considerado

aceitável.

Aspetos de qualidade

Introdução

Imatinib Aurovitas, 100 mg e 400 mg comprimido revestido por película

contém como substância ativa 119.47 mg e 477.88 mg de imatinib, mesilato,

correspondendo a 100 mg e 400 mg de imatinib, respetivamente.

Imatinib Aurovitas 100 mg comprimidos revestidos por película:

Comprimido revestido por película acastanhado, redondo, biconvexo, com

“100” impresso num dos lados e com uma linha de corte no outro, com “N”

num dos lados da linha e “I” no outro lado da linha.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Imatinib Aurovitas 400 mg comprimidos revestidos por película:

Comprimido revestido por película acastanhado, oval, biconvexo, com “400”

impresso num dos lados e “NI” no outro lado.

O medicamento, cuja forma farmacêutica é comprimido revestido por película

é acondicionado em Blisters Alu-Alu.

Os excipientes são:

Núcleo do comprimido:

Estearil fumarato de sódio

Revestimento do comprimido

APROVADO EM

11-01-2017

INFARMED

óxido de ferro vermelho (E172)

óxido de ferro amarelo (E172)

talco

opadry castanho claro que consiste em hidroxipropilmetil celulose.

Substância Ativa

A substância ativa imatinib, mesilato, encontra-se em conformidade com os

requisitos regulamentares europeus em vigor.

substância ativa apresenta-se

como um

pó branco

quase

branco,

ligeiramente

acastanhada

amarelo,

como

forma

molecular

C29H31N7O, massa molecular. 493.6

As especificações estabelecidas para a substância ativa são consideradas

adequadas

para

controlar

qualidade

cumprir

requisitos

especificações internas do fabricante. Foi fornecida documentação relativa à

análise de lotes que demonstra a conformidade com as especificações para 3

lotes de escala de produção.

Medicamento

O desenvolvimento do medicamento foi descrito, a escolha dos excipientes foi

justificada e as suas funções devidamente explicadas. Os excipientes usados

são

conhecidos

seguros

concentrações

propostas.

Todos

excipientes, com exceção do óxido de ferro vermelho e óxido de ferro

amarelo, estão descritos na Farmacopeia Europeia. Para o óxido de ferro

vermelho e óxido de ferro amarelo foram apresentadas as especificações a

que devem obedecer bem como a metodologia analítica a ser usada.

As especificações do medicamento apresentadas cobrem apropriadamente os

parâmetros para cada dosagem deste medicamento. Foram apresentados os

resultados de validação dos métodos analíticos. As análises de lote foram

realizadas em 3 lotes para cada uma das dosagens. Os resultados da análise

lotes

mostram

produto

acabado

cumpre

especificações

propostas.

As condições utilizadas nos ensaios de estabilidade estão de acordo com a

norma orientadora internacional (ICH) relativa a estes estudos. Os testes de

controlo

especificações

para

medicamento

estão

adequadamente

preparados.

O prazo de validade de 3 anos e as condições de armazenamento (Não

conservar acima de 25ºC) para a embalagem fechada, para o medicamento

é/são considerado aceitável.

aspetos PRÉ-CLÍNICOS

APROVADO EM

11-01-2017

INFARMED

Este medicamento é uma formulação genérica do medicamento Glivec, 100

mg e 400 mg comprimido revestido por película que está disponível no

mercado Europeu. Não foi apresentada nova documentação pré-clínica pelo

que não foi elaborada a respetiva avaliação. Tal é considerado aceitável para

este tipo de pedido.

aspetos clinicos

requerente

preparou

dados

farmacocinética

estudos

bioequivalência como suporte ao pedido de Autorização de Introdução no

Mercado.

Para o pedido de Autorização de Introdução no Mercado para o medicamento

Imatinib Aurovitas, 100 mg e 400 mg comprimido revestido por película foi

apresentado o seguinte estudo de bioequivalência:

Protocolo nº IAI-P2-523:

“Single Dose Crossover Comparative Bioavailability Study of Imatinib 400 mg

Film-coated Tablets in Healthy Male Volunteers / Fed State”

Plano de Farmacovigilância

INFARMED,

considera

Resumo

Sistema

Farmacovigilância

fornecido no pedido de Autorização de Introdução no Mercado aceitável de

acordo com a nova legislação para a farmacovigilância aplicada na União

Europeia

(UE),

substituiu

volume

Regras

regem

medicamentos na União Europeia.

Plano de Gestão deRisco

O plano de Gestão de Risco foi apresentado pelo titular.

Conclusões, Avaliação da relação benefício/risco e recomendações

O processo avaliado apresenta dados de qualidade, segurança e eficácia

adequados.

Assim,

possível

concluir

relação

benefício/risco

para

este

medicamento

comparável

relação

benefício/risco

atribuída

medicamento de referência.

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