Daliresp

União Europeia - português - EMA (European Medicines Agency)

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Ingredientes ativos:
roflumilast
Disponível em:
AstraZeneca AB
Código ATC:
R03DX07
DCI (Denominação Comum Internacional):
roflumilast
Grupo terapêutico:
Medicamentos para obstrutiva, doenças das vias respiratórias,
Área terapêutica:
Doença pulmonar, obstrução crônica
Indicações terapêuticas:
Daliresp é indicado para o tratamento de manutenção de doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC) (VEF1 pós-broncodilatador menos de 50% previsto) associada a bronquite crônica em pacientes adultos com história de exacerbações freqüentes como complemento ao tratamento broncodilatador.
Resumo do produto:
Revision: 9
Status de autorização:
Retirado
Número de autorização:
EMEA/H/C/002398
Data de autorização:
2011-02-28
Código EMEA:
EMEA/H/C/002398

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B. FOLHETO INFORMATIVO

Medicamento já não autorizado

Folheto informativo: Informação para o doente

Daliresp 500 microgramas comprimidos revestidos por película

Roflumilaste

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de

nova informação de segurança. Poderá ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que tenha.

Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4.

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém

informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale como seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

O que é Daliresp e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de tomar Daliresp

Como tomar Daliresp

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Daliresp

Conteúdo da embalagem e outras informações

1.

O que é Daliresp e para que é utilizado

Daliresp contém a substância ativa roflumilaste, que é um medicamento anti-inflamatório conhecido

como inibidor da fosfodiesterase 4. Roflumilaste reduz a atividade da fosfodiesterase 4, uma proteína

que aparece naturalmente nas células do corpo. Quando a atividade desta proteína é reduzida, há

menor inflamação nos pulmões. Isto ajuda a parar o estreitamento das vias aéreas que ocorre na

doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Assim Daliresp melhora os problemas respiratórios.

Daliresp é usado para o tratamento de manutenção da DPOC grave em adultos que tiveram no passado

um agravamento frequente dos seus sintomas de DPOC (chamadas exacerbações) e que têm bronquite

crónica. DPOC é uma doença crónica dos pulmões que resulta do estreitamento das vias aéreas

(obstrução) e inchaço e irritação das paredes das pequenas passagens de ar (inflamação). Isto leva a

sintomas como tosse, pieira, aperto no peito ou dificuldade em respirar. Daliresp deve ser utilizado

conjuntamente com broncodilatadores.

2.

O que precisa de saber antes de tomar Daliresp

Não tome Daliresp

se tem alergia a roflumilaste ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados

na secção 6 )

se tem problemas no fígado moderados ou graves.

Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Daliresp

Ataque súbito de falta de ar

Daliresp não é indicado para o tratamento de um ataque súbito de falta de ar (broncospasmos agudos).

Para o alívio de um ataque súbito de falta de ar é muito importante que o seu médico lhe recomende

Medicamento já não autorizado

outra medicação que esteja disponível sempre que tiver de lidar com este tipo de ataque. Daliresp não

o vai ajudar nesta situação.

Peso corporal

Deve verificar o seu peso corporal de forma regular. Fale com o seu médico se, durante a toma deste

medicamento, observar uma perda de peso corporal não intencional (não relacionada com uma dieta

ou programa de exercício físico).

Outras doenças

Daliresp não está recomendado se tiver uma ou mais das seguintes doenças:

- doenças imunológicas graves (tais como infeção VIH, esclerose múltipla (EM), lúpus eritematoso

(LE), leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP))

- doenças infeciosas agudas graves (tais como tuberculose ou hepatite aguda)

- cancro (exceto carcinoma das células basais, um tipo de cancro da pele de crescimento lento)

- ou doença grave do coração.

Existe uma falta de experiência relevante com Daliresp nestas condições. Fale com o seu médico, se

está diagnosticado com alguma destas doenças.

É também limitada a experiência em doentes com diagnóstico prévio de tuberculose, hepatite viral,

infeção por herpes viral ou herpes zóster. Fale com o seu médico se tiver uma destas doenças.

Sintomas dos quais deve estar consciente

Pode ter diarreia, náusea, dor abdominal ou dor de cabeça durante as primeiras semanas de tratamento

com Daliresp. Fale com o seu médico se estes efeitos secundários não forem resolvidos nas primeiras

semanas de tratamento.

Daliresp não é recomendado em doentes com historial de depressão associada a pensamentos ou

comportamento suicida. Pode também sentir dificuldade em dormir, ansiedade, nervosismo ou estados

depressivos. Antes de iniciar o tratamento com Daliresp informe o seu médico se sofre de quaisquer

destes sintomas e dê-lhe conhecimento de outros medicamentos que esteja a tomar pois alguns deles

podem aumentar a probabilidade destes efeitos secundários. Deve, ou o respetivo prestador de

cuidados, também informar imediatamente o seu médico de quaisquer alterações no comportamento

ou humor e de qualquer pensamento suicida que possa ter.

Crianças e adolescentes

Daliresp não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Outros medicamentos e Daliresp

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a

tomar outros medicamentos, em especial os seguintes:

- um medicamento contendo teofilina (medicamento para tratar doenças respiratórias), ou

- um medicamento usado para o tratamento de doenças imunológicas, como o metotrexato,

azatioprina, infliximab, etanercept ou corticosteroides orais para tratamento prolongado.

- um medicamento contendo fluvoxamina (medicamento para tratar perturbações de ansiedade e

depressão), enoxacina (medicamento para tratar infeções bacterianas) ou cimetidina (medicamento

para tratar úlceras do estômago ou azia).

O efeito de Daliresp pode ser diminuído se estiver a tomar simultaneamente rifampicina (um

antibiótico) ou com fenobarbital, carbamazepina ou fenitoína (medicamentos normalmente receitados

para o tratamento da epilepsia). Aconselhe-se com o seu médico.

Daliresp pode ser tomado com outros medicamentos usados no tratamento da DPOC tais como

corticosteroides ou broncodilatadores inalados ou orais. Não pare de tomar estes medicamentos nem

reduza a sua dose a não ser quando recomendado pelo seu médico.

Medicamento já não autorizado

Gravidez e amamentação

Não tome Daliresp se estiver grávida, pretende engravidar, pensar que pode estar grávida ou a

amamentar. Não deve engravidar durante o tratamento com este medicamento e deve usar um método

de contraceção eficaz durante a terapêutica, porque Daliresp pode ser prejudicial para o feto.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Daliresp não tem influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Daliresp contém lactose

Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar

este medicamento.

3.

Como tomar Daliresp

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou

farmacêutico se tiver dúvidas.

A dose recomendada é um comprimido de 500 microgramas uma vez por dia.

Engula o comprimido com alguma água. Pode tomar este medicamento com ou sem alimentos. Tome

este comprimido todos os dias à mesma hora.

Pode necessitar de tomar Daliresp durante várias semanas para obter o efeito desejado.

Se tomar mais Daliresp do que deveria

Se tiver tomado mais comprimidos do que deveria, poderá sentir os seguintes sintomas: dor de cabeça,

náuseas, diarreia, tonturas, palpitações do coração, delírios, sudação excessiva e pressão arterial baixa.

Informe de imediato o seu médico ou farmacêutico. Se possível leve o medicamento e este folheto

informativo consigo.

Caso se tenha esquecido de tomar Daliresp

Caso se tenha esquecido de tomar Daliresp à hora habitual, tome o comprimido logo que se lembre no

mesmo dia. Caso se tenha esquecido de tomar um comprimido de Daliresp um dia, tome o

comprimido no dia seguinte como habitual. Continue a tomar o seu medicamento à hora habitual. Não

tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Daliresp

É importante continuar a tomar Daliresp durante o tempo receitado pelo seu médico, mesmo quando

não tem sintomas, de modo a manter o controlo da sua função pulmonar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou

farmacêutico.

4.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se

manifestam em todas as pessoas.

Pode ter diarreia, náuseas, dor de estômago, ou dor de cabeça durante as primeiras semanas de

tratamento com Daliresp. Fale com o seu médico se estes efeitos secundários não se resolverem nas

primeiras semanas de tratamento.

Alguns efeitos secundários podem ser graves. Em estudos clínicos e na experiência pós-

comercialização, foram reportados casos raros de pensamento e comportamento suicida (incluindo

suicídio). Por favor, avise imediatamente o seu médico de quaisquer pensamentos suicidas que possa

Medicamento já não autorizado

ter. Também pode apresentar insônia (frequente), ansiedade (pouco frequente), nervosismo (raro),

ataque de pânico (raro) ou estado depressivo (raro).

Em casos pouco frequentes podem ocorrer reações alérgicas. As reações alérgicas podem afetar a pele

e, em casos raros, causar inchaço das pálpebras, face, lábios e língua, levando possivelmente a

dificuldades em respirar e / ou a uma queda da pressão arterial e a batimentos cardíacos acelerados.

Em caso de uma reação alérgica, pare de tomar Daliresp e contate imediatamente o seu médico ou vá

imediatamente para o serviço de urgência do hospital mais próximo. Leve todos os seus medicamentos

e este folheto informativo consigo e forneça informações completas sobre os seus medicamentos

atuais.

Outros efeitos secundários incluem:

Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

- diarreia, náuseas, dor de estômago

- perda de peso, redução do apetite

- dor de cabeça

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

- tremores, sensação de cabeça à roda (vertigens), tontura

- sensação de batimento cardíaco rápido ou irregular (palpitações)

- gastrite, vómitos

- refluxo do ácido do estômago para a garganta (regurgitação ácida), indigestão

- erupção cutânea

- dor muscular, fraqueza muscular ou cãibras

- dor lombar

- sensação de fraqueza ou fadiga ; mal-estar.

Efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em 1000 pessoas)

- aumento mamário nos homens

- diminuição do paladar

- infeções do trato respiratório (excluindo pneumonia)

- fezes com sangue, prisão de ventre

- aumento das enzimas hepáticas ou musculares (verificado em análises sanguíneas)

- pápulas (urticária).

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários

diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar

efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

5.

Como conservar Daliresp

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister

após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu

farmacêutico como eliminar os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas irão ajudar a proteger

o ambiente.

Medicamento já não autorizado

6.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Daliresp

A substância ativa é roflumilaste. Cada comprimido revestido por película (comprimido) contém

500 microgramas de roflumilaste.

Os outros componentes são:

- Núcleo: lactose mono-hidratada, amido de milho, povidona (K90), estearato de magnésio.

- Revestimento: hipromelose, macrogol 4000, dióxido de titânio (E171) e óxido de ferro

amarelo (E172).

Qual o aspeto de Daliresp e o conteúdo da embalagem

Os comprimidos revestidos por película de Daliresp 500 microgramas são amarelos, em forma de “D”,

com “D” impresso num lado.

Cada embalagem contém10, 30, ou 90 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suécia

Fabricante

Takeda GmbH

Production site Oranienburg

Lehnitzstraße 70-98,

D-16515 Oranienburg

Alemanha

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular

da Autorização de Introdução no Mercado:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o.

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca Kft.

Tel.: +36 1 883 6500

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: +356 2277 8000

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: +49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα

Österreich

Medicamento já não autorizado

AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 210 6871500

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

España

Laboratorio Tau, S.A.

Tel: +34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: +40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd

Tel: +353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: +386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: +421 2 5737 7777

Italia

Simesa S.p.A.

Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: +371 67377100

United Kingdom

AstraZeneca UK Ltd

Tel: +44 1582 836 836

Este folheto foi revisto pela última vez em

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência

Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Medicamento já não autorizado

Leia o documento completo

ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Medicamento já não autorizado

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de

nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas

de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Daliresp 500 microgramas comprimidos revestidos por película

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 500 microgramas de roflumilaste.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 188,72 mg de lactose (sob a forma monohidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimido revestido por película com 9 mm, de cor amarela, em forma de “D”, com “D” impresso

num lado.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Daliresp é indicado para o tratamento de manutenção da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)

grave (VEF

pós-broncodilatador inferior a 50% do previsto) associada a bronquite crónica em doentes

adultos com historial de exacerbações frequentes como complemento do tratamento broncodilatador.

4.2

Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de 500 microgramas (um comprimido) de roflumilaste uma vez por dia.

Pode ser necessário tomar Daliresp durante várias semanas para se obter o efeito desejado (ver secção

5.1).

Daliresp foi estudado em ensaios clínicos com duração superior a um ano.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste da dose.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose

Compromisso hepático

Os dados clínicos obtidos com Daliresp em doentes com compromisso hepático ligeiro classificado

como Child-Pugh A são insuficientes para recomendar ajuste da dose (ver secção 5.2) e portanto

Daliresp deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Medicamento já não autorizado

Doentes com compromisso hepático moderado ou grave classificado como Child-Pugh B ou C não

podem tomar Daliresp (ver secção 4.3).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Daliresp na população pediátrica (em crianças com idade inferior a

18 anos) na indicação de DPOC.

Modo de administração

Para uso oral.

O comprimido deve ser engolido com água e tomado todos os dias à mesma hora. O comprimido pode

ser tomado com ou sem alimentos.

4.3

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh B ou C).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Todos os doentes devem ser informados sobre os riscos de Daliresp e das precauçõespara utilização

segura e deve ser-lhes dado o cartão do doente antes de iniciar o tratamento com Daliresp.

Terapêutica de emergência

Daliresp não é indicado como terapêutica de emergência para o alívio de broncospasmos agudos.

Redução de peso

Em estudos com a duração de 1 ano (M2-124, M2-125), a redução de peso corporal ocorreu mais

frequentemente em doentes tratados com roflumilaste comparativamente aos doentes tratados com

placebo. Após descontinuação do tratamento com roflumilaste, a maioria dos doentes recuperou o

peso após 3 meses.

O peso corporal dos doentes com baixo peso deve ser verificado em cada visita. Os doentes devem ser

aconselhados a verificar o seu peso de forma regular. No caso de uma perda de peso injustificada e

clinicamente pronunciada, a toma de roflumilaste deve ser interrompida e o peso corporal deve

continuar a ser monitorizado.

Condições clínicas especiais

Devido à falta de experiência relevante, o tratamento com roflumilaste não deve ser iniciado ou o

tratamento atual com roflumilaste deve ser interrompido em doentes com doenças imunológicas

graves (por exemplo: infeção VIH, esclerose múltipla, lúpus eritematoso, leucoencefalopatia

multifocal progressiva), doenças infeciosas agudas graves, cancro (exceto o carcinoma de células

basais), ou doentes a ser tratados com medicamentos imunossupressores (i.e.: metotrexato, azatioprina,

infliximab, etanercept, ou corticosteroides orais para tratamento prolongado; exceto corticosteroides

sistémicos de ação curta). A experiência em doentes com infeções latentes como tuberculose, hepatite

viral, infeção por herpes viral e herpes zóster é limitada.

Doentes com insuficiência cardíaca congestiva (graus 3 e 4 de NYHA) ainda não foram estudados e,

portanto, o tratamento destes doentes não é recomendado.

Perturbações do foro psiquiátrico

Roflumilaste está associado a um risco aumentado de perturbações do foro psiquiátrico, tais como

insónia, ansiedade, nervosismo e depressão. Casos raros de ideação e comportamento suicida,

incluindo suicídio, foram observados em doentes com ou sem historial evidente de depressão,

normalmente durante as primeiras semanas de tratamento (ver secção 4.8). Os riscos e benefícios do

início ou continuação do tratamento com roflumilaste devem ser cuidadosamente avaliados em

doentes que referiram sintomas psiquiátricos prévios ou existentes ou no tratamento concomitante com

outros medicamentos suscetíveis de causar episódios psiquiátricos. Roflumilaste não está

Medicamento já não autorizado

recomendado em doentes com um historial de depressão associado a ideação ou comportamento

suicida. Os doentes e prestadores de cuidados devem ser instruídos a informar o médico de quaisquer

alterações no comportamento ou humor e de qualquer ideação suicida. Caso surjam novos sintomas

psiquiátricos ou se verifique o agravamento dos já existentes, ou sejam identificadas situações de

ideação suicida ou tentativa de suicídio, é recomendado descontinuar o tratamento com roflumilaste.

Peso corporal <60 kg

O tratamento com roflumilaste poderá originar um risco mais elevado de perturbações do sono

(principalmente insónia) em doentes com peso corporal inicial <60 kg, devido a uma atividade

inibitória de PDE4 total mais elevada observada nestes doentes (ver secção 4.8).

Intolerabilidade persistente

Embora as reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia ocorram principalmente

durante as primeiras semanas de tratamento e sejam resolvidas na generalidade com o tratamento

continuado, o tratamento com roflumilaste deve ser reavaliado em caso de intolerabilidade persistente.

Tal acontece no caso de populações especiais que podem ter uma maior exposição, tais como raça

negra, mulheres não fumadoras (ver secção 5.2) ou em doentes tratados concomitantemente com os

inibidores de CYP1A2/2C19/A34 (tais como fluvoxamina e cimetidina) ou o inibidor de

CYP1A2/3A4 enoxacina (ver secção 4.5).

Teofilina

Não há dados clínicos que suportem o tratamento concomitante com teofilina para tratamento de

manutenção. Portanto, não é recomendado o tratamento concomitante com teofilina.

Lactose

Os comprimidos de Daliresp contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de

intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não

devem tomar este medicamento.

4.5

Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação foram apenas realizados em adultos.

Um passo importante do metabolismo de roflumilaste é a N-oxidação de roflumilaste a N-óxido

roflumilaste pelo citocromo (CYP) 3A4 e CYP1A2. Roflumilaste e N-óxido roflumilaste têm

atividade inibitória intrínseca da fosfodiesterase 4 (PDE4). Portanto, após administração de

roflumilaste, a inibição de PDE4 total é considerada como o efeito combinado de roflumilaste e

N-óxido roflumilaste. Estudos de interação com o inibidor de CYP1A2/3A4 enoxacina e os inibidores

de CYP1A2/2C19/3A4 cimetidina e fluvoxamina provocaram o aumento da atividade inibitória de

PDE4 total de 25%, 47% e 59% respetivamente. A dose testada de fluvoxamina foi de 50 mg. A

combinação de roflumilaste com estas substâncias ativas pode conduzir a um aumento de exposição e

intolerabilidade persistente. Neste caso, deverá ser reavaliado o tratamento com roflumilaste (ver

secção 4.4).

A administração do indutor enzimático do citocromo P450 rifampicina provocou a redução da

atividade inibitória de PDE4 total em cerca de 60%. Portanto, o uso de indutores enzimáticos potentes

do citocromo P450 (exemplo: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia

terapêutica de roflumilaste. Assim, o tratamento com roflumilaste não é recomendado em doentes a

receber indutores enzimáticos potentes do citocromo P450.

Estudos clínicos de interação com inibidores de CYP3A4 eritromicina e cetoconazol demonstraram

aumentos de 9% na atividade inibitória de PDE4 total. A administração conjunta de teofilina provocou

um aumento de 8% na atividade inibitória de PDE4 total (ver secção 4.4). Num estudo de interação

com um contracetivo oral contendo gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória de PDE4 total

aumentou 17%. Não é necessário o ajuste da dose em doentes a receber estas substâncias ativas.

Medicamento já não autorizado

Não foram observadas interações com salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste oral,

digoxina, varfarina, sildenafil e midazolam.

A administração conjunta com um antiácido (combinação de hidróxido de alumínio e hidróxido de

magnésio) não alterou a absorção ou farmacocinética de roflumilaste ou do seu metabolito N-óxido.

4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contracetivos

eficazes durante o tratamento. Roflumilaste não é recomendado em mulheres com potencial para

engravidar que não utilizem métodos contracetivos.

Gravidez

Os dados sobre a utilização de roflumilaste em mulheres grávidas são limitados.

Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Roflumilaste não é

recomendado durante a gravidez.

Foi demonstrado que roflumilaste atravessa a placenta de ratos fêmeas grávidas.

Amamentação

Os dados disponíveis de farmacocinética em animais demonstraram a excreção de roflumilaste ou dos

seus metabolitos no leite. Não pode ser excluído o risco para o lactente amamentado. Roflumilaste não

deve ser tomado durante a amamentação.

Fertilidade

Num estudo de espermatogénese humana, 500 microgramas de roflumilaste não teve qualquer efeito

nos parâmetros de sémen ou de hormonas reprodutivas durante o período de tratamento de 3 meses e

nos 3 meses seguintes à interrupção do tratamento.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Daliresp sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos de DPOC, aproximadamente 16% dos doentes sofreram reações adversas com

roflumilaste (comparativamente a 5% no placebo). As reações adversas mais frequentes foram diarreia

(5,9%), redução de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maioria

destas reações adversas foi de intensidade ligeira ou moderada. Estas reações adversas ocorrem

principalmente nas primeiras semanas de tratamento e são resolvidas na generalidade com o

tratamento continuado.

Lista tabelada de reações adversas

Na tabela seguinte, as reações adversas são apresentadas de acordo com a seguinte classificação de

frequência MedDRA:

Muito frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 a <1/10); pouco frequente (≥1/1000 a <1/100); raro

(≥1/10000 a <1/1000); muito raro (<1/10000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos

dados disponíveis).

Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de

gravidade.

Medicamento já não autorizado

Tabela 1. Reações adversas com roflumilaste nos ensaios clínicos de DPOC e na experiência pós-

comercialização.

Frequência

Classe de

sistemas de órgãos

Frequente

Pouco frequente

Raro

Doenças do sistema

imunitário

Hipersensibilidade

Angioedema

Doenças endócrinas

Ginecomastia

Doenças do metabolismo e

da nutrição

Perda de peso

Perda de apetite

Perturbações do foro

psiquiátrico

Insónia

Ansiedade

Ideação e

comportamento

suicida

Depressão

Nervosismo

Ataque de pânico

Doenças do sistema

nervoso

Cefaleia

Tremores

Vertigens

Tonturas

Disgeusia

Cardiopatias

Palpitações

Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

Infeções do trato

respiratório (excluindo

pneumonia)

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Náuseas

Dor abdominal

Gastrite

Vómitos

Doença de refluxo

gastroesofágico

Dispepsia

Hematoquezia

Obstipação

Afeções hepatobiliares

Aumento de gama-GT

Aumento de aspartato

aminotransferase (AST)

Afeções dos tecidos

cutâneos e subcutâneos

Erupção cutânea

Urticária

Afeções

musculoesqueléticas e dos

tecidos conjuntivos

Espasmos musculares e

fraqueza

Mialgia

Lombalgia

Aumento de creatina

fosfocinase (CPK)

sanguínea

Perturbações gerais e

alterações no local de

administração

Mal-estar

Astenia

Fadiga

Descrição das reações adversas selecionadas

Em estudos clínicos e em experiência pós-comercialização, foram notificados casos raros de ideação

e comportamento suicida, incluindo suicídio. Os doentes e prestadores de cuidados devem ser

instruídos a informar o médico sobre qualquer ideação suicida (ver também secção 4.4).

Outras populações especiais

No Estudo RO-2455-404-RD foi observada uma incidência mais elevada de perturbações do sono

(principalmente insónia) em doentes com idade ≥75 anos que foram tratados com roflumilaste quando

comparados com os doentes tratados com placebo (3,9% versus 2,3%). A incidência observada foi

também superior em doentes com idade inferior a 75 anos tratados com roflumilaste quando

comparados com os doentes tratados com placebo (3,1% versus 2,0%).

No Estudo RO-2455-404-RD foi observada uma incidência mais elevada de perturbações do sono

(principalmente insónia) em doentes com peso corporal na fase inicial <60 kg que foram tratados com

Medicamento já não autorizado

roflumilaste quando comparados com os doentes tratados com placebo (6,0% versus 1,7%). A

incidência foi de 2,5% versus 2,2% em doentes com peso corporal na fase inicial ≥60 kg tratados com

roflumilaste quando comparados com os doentes tratados com placebo.

Tratamento concomitante com antagonistas muscarínicos de ação prolongada

Durante o Estudo RO-2455-404-RD foi observada uma maior incidência de diminuição do peso,

diminuição do apetite, dor de cabeça e depressão em doentes a receber roflumilaste e antagonistas

muscarínicos de ação prolongada em conjunto com corticosteroides por inalação (CEI) concomitantes

e agonistas beta de ação prolongada (ABAP) em comparação com os doentes tratados apenas com

roflumilaste, CEI e ABAP concomitante. A diferença de incidência entre roflumilaste e placebo foi

quantitativamente superior com antagonistas muscarínicos de ação prolongada concomitantes na

diminuição de peso (7,2% versus 4,2%), diminuição do apetite (3,7% versus 2,0%), dor de cabeça

(2,4% versus 1,1%) e depressão (1,4% versus -0,3%).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma

vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema

nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9

Sobredosagem

Sintomas

Em estudos de Fase I, os seguintes sintomas foram observados em taxa aumentada após administração

de doses únicas orais de 2.500 microgramas e dose única oral de 5.000 microgramas (dez vezes

superior à dose recomendada) de roflumilaste: cefaleias, distúrbios gastrointestinais, tonturas,

palpitações, delírios, sudação e hipotensão arterial.

Tratamento

Em caso de sobredosagem, recomenda-se que o adequado tratamento médico de suporte seja

disponibilizado. Como o roflumilaste se liga às proteínas em elevada percentagem, a hemodiálise não

parece ser um método eficiente para a sua eliminação. Desconhece-se se roflumilaste é dialisável por

diálise peritoneal.

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para doenças respiratórias obstrutivas, outros

medicamentos sistémicos para doenças respiratórias obstrutivas. Código ATC: R03DX07

Mecanismo de ação

Roflumilaste é um inibidor da PDE4, uma substância ativa anti-inflamatória não-esteroide concebida

para combater a inflamação sistémica e pulmonar associada a DPOC. O mecanismo de ação consiste

na inibição de PDE4, uma enzima principal metabolizadora de adenosina monofosfatase cíclica

(cAMP) localizada em células estruturais e inflamatórias importantes para a patogénese de DPOC.

Roflumilaste atinge PDE4A, variantes de splicing 4B e 4D com potência similar no intervalo

nanomolar. A afinidade para as variantes de splicing PDE4C é 5 a 10 vezes inferior. Este mecanismo

de ação e a seletividade também se aplicam a N-óxido roflumilaste, o principal metabolito ativo de

roflumilaste.

Medicamento já não autorizado

Efeitos farmacodinâmicos

A inibição de PDE4 conduz a níveis intracelulares elevados de AMPc e atenua as disfunções de

leucócitos, células musculares lisas vasculares de vias aéreas e pulmonares, células epiteliais e

endoteliais das vias aéreas e fibroblastos associadas a DPOC em modelos experimentais. Na

estimulação in vitro de neutrófilos, monócitos, macrófagos ou linfócitos humanos, roflumilaste e

N-óxido roflumilaste suprimem a libertação de mediadores inflamatórios, como por exemplo,

leucotrieno B4, espécies reativas de oxigénio, fator de necrose tumoral α, interferão γ e granzima B.

Em doentes com DPOC, roflumilaste reduziu os neutrófilos da expetoração. Além disso, roflumilaste

atenuou o influxo de neutrófilos e eosinófilos nas vias aéreas contaminadas com endotoxinas em

voluntários saudáveis.

Eficácia e segurança clínicas

Em dois estudos duplos e confirmatórios com a duração de um ano (M2-124 e M2-125) e dois estudos

suplementares com a duração de seis meses (M2-127 e M2-128), um número total de 4.768 doentes

foram distribuídos aleatoriamente, dos quais 2.374 doentes foram tratados com roflumilaste. O

desenho dos estudos foi o seguinte: grupos paralelos, dupla ocultação e controlados com placebo.

Os estudos com a duração de um ano incluíram doentes com historial de DPOC grave a muito grave

[VEF

(volume expiratório forçado em 1 segundo) ≤50% do previsto] associado a bronquite crónica,

com pelo menos uma exacerbação documentada no ano anterior e com sintomas na fase inicial

avaliados através da tosse e expetoração. Os agonistas beta de ação prolongada estavam autorizados

nos estudos e foram usados por aproximadamente 50% da população em estudo. Os anticolinérgicos

de curta duração (ACCD) foram permitidos aos doentes que não tomavam agonistas beta de ação

prolongada. Foi permitida terapêutica de emergência (salbutamol ou albuterol) conforme a

necessidade. O uso de corticosteroides inalados e teofilina foi proibido durante os estudos. Foram

excluídos doentes sem historial de exacerbações.

Na análise conjunta dos estudos com a duração de um ano M2-124 e M2-125, a administração de

500 microgramas de roflumilaste, uma vez por dia, melhorou significativamente a função pulmonar

comparativamente ao placebo, em 48 ml em média (VEF

pré-broncodilatador, parâmetro de eficácia

primário, p<0,0001), e em 55 ml (VEF

pós-broncodilatador, p<0,0001). A melhoria da função

pulmonar foi aparente durante a primeira visita após 4 semanas e manteve-se até um ano (fim do

período de tratamento). A taxa (por doente e por ano) de exacerbações moderadas (com necessidade

de intervenção de glucocorticosteróides sistémicos) ou exacerbações graves (resultantes em

hospitalização e/ou conduzindo à morte) após um ano foi 1.142 com roflumilaste e 1.374 com placebo

correspondendo a uma redução relativa do risco de 16,9% (95% IC: 8,2% a 24,8%) (parâmetro de

eficácia primário; p=0,0003). Os efeitos foram similares, independentemente do tratamento prévio

com corticosteroides inalados ou tratamento subjacente com agonistas beta de ação prolongada. No

subgrupo de doentes com historial de exacerbações frequentes (pelo menos 2 exacerbações durante o

último ano), a taxa de exacerbações foi 1.526 com roflumilaste e 1.941 com placebo correspondendo a

uma redução relativa de risco de 21,3% (95% IC: 7,5% a 33,1%). O roflumilaste não reduziu

significativamente a taxa de exacerbações comparada com placebo no subgrupo de doentes com

DPOC moderada.

A redução de exacerbações moderadas ou graves com roflumilaste e agonistas beta de ação

prolongada comparativamente ao placebo e agonistas beta de ação prolongada foi em média 21%

(p=0,0011). A respetiva redução de exacerbações verificada nos doentes sem tratamento concomitante

com agonistas beta de ação prolongada foi em média 15% (p=0,0387). O número de doentes que

morreram devido a qualquer razão foi igual para os doentes tratados com placebo ou roflumilaste

(42 mortes em cada grupo; 2,7% em cada grupo; análise conjunta).

Um total de 2.690 doentes foram incluídos e distribuídos aleatoriamente em dois estudos de suporte

com a duração de 1 ano (M2-111 e M2-112). Em contraste com os dois estudos confirmatórios, não

foi solicitado para a inclusão dos doentes o historial de bronquite crónica e de exacerbações de DPOC.

Foram utilizados corticosteroides inalados em 809 (61%) doentes tratados com roflumilaste, mas foi

proibido o uso de agonistas beta de ação prolongada e teofilina. Roflumilaste 500 microgramas uma

vez por dia melhorou significativamente a função pulmonar comparativamente ao placebo, em média

em 51 ml (FEV

pré-broncodilatador

p<0.0001) e em 53 ml (FEV

pós-broncodilatador, p<0,0001).A

Medicamento já não autorizado

taxa de exacerbações (conforme definido nos protocolos) não foi significativamente reduzida pelo

roflumilaste em estudos individuais (redução relativa do risco: 13,5% no estudo M2-111 e 6,6% no

estudo M2-112 ; p= não significativo). A taxa dos acontecimentos adversos foi independente do

tratamento concomitante com corticosteroides inalados.

Os dois estudos de suporte com a duração de seis meses (M2-127 e M2-128) incluíram doentes com

historial de DPOC, no mínimo, nos doze meses anteriores ao início dos estudos. Ambos os estudos

incluíram doentes com obstrução não reversível das vias aéreas moderada a grave e com VEF

de 40%

a 70% do previsto. O tratamento com roflumilaste ou placebo foi adicionado ao tratamento contínuo

com um broncodilatador de ação prolongada, em particular salmeterol no estudo M2-127 ou tiotrópio

no estudo M2-128. Nos dois estudos com a duração de seis meses, VEF

pré-broncodilatador foi

melhorado significativamente em 49 ml (parâmetro de eficácia primária, p<0,0001), além do efeito

broncodilatador do tratamento concomitante com salmeterol no estudo M2-127 e em 80 ml (parâmetro

de eficácia primário, p<0,0001) adicional ao tratamento concomitante com tiotrópio no estudo

M2-128.

O estudo RO-2455-404-RD foi um estudo de um ano em doentes com DPOC com uma FEV

na fase

inicial (pré-broncodilatador) <50% do valor normal previsto e histórico de exacerbações frequentes. O

estudo avaliou o efeito de roflumilaste na taxa de exacerbação de DPOC em doentes tratados com

combinações fixas de ABAP e corticosteroides inalados em comparação com placebo. Foram

aleatorizados no total 1935 doentes para medicação em dupla ocultação e aproximadamente 70%

estava também a usar um antagonista muscarínico de ação prolongada ao longo do ensaio. O

parâmetro de avaliação primário foi a redução na taxa de exacerbações de DPOC moderadas ou graves

por doente e por ano. A taxa de exacerbações de DPOC graves e alterações na VEF

foram avaliadas

como parâmetros principais de avaliação secundários.

Tabela 2. Resumo de parâmetros de avaliação de exacerbação de DPOC no Estudo RO-2455-404-RD

Categoria da

exacerbação

Modelo

de

análise

Roflumilaste

(N=969)

Taxa (n)

Placebo

(N=966)

Taxa (n)

Relação Roflumilaste/Placebo

Valor-p

bilateral

Risco

relativo

Alteração

(%)

IC 95%

Moderada ou

grave

Regressão

Poisson

0,805 (380)

0,927

(432)

0,868

-13,2

0,753,

1,002

0,0529

Moderada

Regressão

Poisson

0,574 (287)

0,627

(333)

0,914

-8,6

0,775,

1,078

0,2875

Grave

Regressão

binomial

negativa

0,239 (151)

0,315

(192)

0,757

-24,3

0,601,

0,952

0,0175

Houve uma tendência para uma redução nas exacerbações moderadas ou graves em participantes

tratados com roflumilaste em comparação com placebo ao longo de 52 semanas, o que não alcançou

significado estatístico (Tabela 2). Uma análise de sensibilidade pré-especificada usando o tratamento

do modelo de regressão binomial negativa revelou uma diferença estatisticamente significativa de -

14,2% (risco relativo: 0,86; IC 95%: 0,74 a 0,99).

A análise per protocol através da regressão de Poisson e a sensibilidade não-significante do drop-out

na análise intention-to-treat, através da regressão de Poisson, indicaram um risco relativo de 0.81

(95% CI: 0.69 a 0.94) e 0.89 (95% CI: 0.77 a 1.02), respectivamente.

As reduções foram alcançadas no subgrupo de doentes concomitantemente tratados com antagonista

muscarínico de ação prolongada (risco relativo: 0,88; IC 95%: 0,75 a 1,04) e no subgrupo não tratado

com antagonista muscarínico de ação prolongada (risco relativo: 0,83; IC 95%: 0,62 a 1,12).

A taxa de exacerbações graves foi reduzida no grupo geral de doentes (risco relativo: 0,76; IC 95%:

0,60 a 0,95) com uma taxa de 0,24 por doente/ano comparado com uma taxa de 0,32 por doente/ano

Medicamento já não autorizado

em doentes tratados com placebo. Foi alcançada uma redução semelhante no subgrupo de doentes

concomitantemente tratados com antagonista muscarínico de ação prolongada (risco relativo: 0,77; IC

95%: 0,60 a 0,99) e no subgrupo não tratado com antagonista muscarínico de ação prolongada (risco

relativo: 0,71; IC 95%: 0,42 a 1,20).

O roflumilaste melhorou a função pulmonar após 4 semanas (sustentada ao longo de 52 semanas). O

pós-broncodilatador aumentou para o grupo de roflumilaste em 52 ml (IC 95%: 40, 65 ml) e

diminuiu para o grupo de placebo em 4 ml (IC 95%: -16, 9 ml). O FEV

pós-broncodilatador revelou

uma melhoria significativa a favor do roflumilaste em 56 ml sobre o placebo (IC 95%: 38, 73 ml).

Dezassete (1,8%) doentes no grupo de roflumilaste e 18 (1,9%) doentes no grupo de placebo

faleceram durante o período de tratamento em dupla ocultação devido a qualquer causa e 7 (0,7%)

doentes em cada grupo devido a exacerbação da DPOC. A proporção de doentes que observou pelo

menos 1 reação adversa durante o período de tratamento em dupla ocultação foi de 648 doentes

(66,9%) e 572 (59,2%) doentes nos grupos de roflumilaste e placebo, respetivamente. As reações

adversas observadas para o roflumilaste no Estudo RO-2455-404-RD estiveram em linha com as

incluídas na secção 4.8.

Mais doentes no grupo de roflumilaste (27,6%) do que no de placebo (19,8%) interromperam a

medicação do estudo devido a qualquer motivo (risco relativo: 1,40%; IC 95%: 1,19 a 1,65). Os

principais motivos para interrupção no ensaio foram a retirada de consentimento e reações adversas

comunicadas.

População Pediátrica

Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos

com roflumilaste, em todos os subgrupos da população pediátrica, na doença pulmonar obstrutiva

crónica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2

Propriedades farmacocinéticas

Roflumilaste é extensamente metabolizado em seres humanos, com a formação do principal

metabolito farmacodinamicamente ativo, N-óxido roflumilaste. Como o roflumilaste e o N-óxido

roflumilaste contribuem para a atividade inibitória in vivo de PDE4, as considerações farmacocinéticas

são baseadas na atividade inibitória de PDE4 total (i.e., exposição total a roflumilaste e N-óxido

roflumilaste).

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de roflumilaste após a dose oral de 500 microgramas é

aproximadamente 80%. As concentrações plasmáticas máximas (C

) de roflumilaste ocorrem

geralmente uma hora após a administração (variando de 0,5 a 2 horas) em jejum. As concentrações

plasmáticas máximas do metabolito N-óxido são atingidas após cerca de oito horas (variando de 4 a

13 horas). A ingestão de alimentos não afeta a atividade inibitória de PDE4 total, mas prolonga o

tempo para atingir a concentração plasmática máxima (t

) de roflumilaste em uma hora e reduz C

em aproximadamente 40%. No entanto, C

de N-óxido roflumilaste não são afetados.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas de roflumilaste e do seu metabolito N-óxido é aproximadamente

99% e 97%, respetivamente. O volume de distribuição de uma dose única de 500 microgramas de

roflumilaste é cerca de 2,9 l/Kg. Devido às suas propriedades físico-químicas, roflumilaste é

rapidamente distribuído pelos órgãos e tecidos incluindo o tecido adiposo do ratinho, hamster e rato. A

fase inicial de distribuição com penetração marcada nos tecidos é seguida por uma fase de eliminação

marcada fora do tecido adiposo muito provavelmente devido à decomposição do composto original a

N-óxido roflumilaste. Estes estudos em ratos com roflumilaste marcado radioactivamente indicam

também fraca penetração através da barreira hematoencefálica. Não há evidência de acumulação ou

retenção específica de roflumilaste ou dos seus metabolitos em órgãos ou no tecido adiposo.

Medicamento já não autorizado

Biotransformação

Roflumilaste é extensamente metabolizado através de reações de Fase I (citocromo P450) e Fase II

(conjugação). O metabolito N-óxido é o principal metabolito observado no plasma humano. A

biodisponibilidade (AUC) plasmática do metabolito N-óxido é cerca de10 vezes superior à AUC

plasmática de roflumilaste. Assim, o metabolito N-óxido é considerado como o principal contribuinte

para a atividade inibitória in vivo de PDE4 total.

Estudos in vitro e estudos de interações clínicas sugerem que a metabolização de roflumilaste no seu

metabolito N-óxido é mediado pelo CYP1A2 e 3A4. Baseado em outros resultados in vitro de

microssomas hepáticos humanos, as concentrações plasmáticas terapêuticas de roflumilaste e N-óxido

roflumilaste não inibem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. Assim, é

baixa a probabilidade de interações relevantes com substâncias metabolizadas por estas enzimas P450.

Adicionalmente, estudos in vitro demonstraram a não indução de CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4/5

e apenas uma fraca indução de CYP2B6 pelo roflumilaste.

Eliminação

A eliminação plasmática após a perfusão intravenosa de curta duração de roflumilaste é cerca de

9,6 l/h. Após a dose oral, a mediana do tempo de semivida plasmático efetivo de roflumilaste e do seu

metabolito N-óxido é aproximadamente 17 e 30 horas, respetivamente. As concentrações plasmáticas

de roflumilaste e do seu metabolito N-óxido, no estado estacionário, são atingidas após proximamente

4 dias para roflumilaste e 6 dias para N-óxido roflumilaste após administração de uma dose diária.

Após administração oral ou intravenosa de roflumilaste marcado radioactivamente, cerca de 20% da

radioatividade foi recuperada nas fezes e 70% na urina como metabolitos inativos.

Linearidade/Não-linearidade

A farmacocinética de roflumilaste e do seu metabolito N-óxido é proporcional à dose no intervalo de

doses entre 250 microgramas e 1.000 microgramas.

Populações especiais

Nos idosos, no sexo feminino e em não-caucasianos, a atividade inibitória de PDE4 total foi

aumentada. A atividade inibitória de PDE4 total foi ligeiramente reduzida em fumadores. Nenhuma

destas alterações foi considerada como sendo clinicamente significativa. Não é recomendado qualquer

ajuste da dose nestes doentes. A combinação de fatores, tais como raça negra e não fumadoras do sexo

feminino pode conduzir a um aumento de exposição e intolerabilidade persistente. Neste caso, o

tratamento com roflumilaste deve ser reavaliado (ver secção 4.4).

No estudo RO-2455-404-DR quando comparado com a população geral, a atividade inibitória de

PDE4 total determinada por frações não ligadas ex vivo revelou ser 15% mais alta em doentes com

≥75 anos de idade e 11% mais alta em doentes com peso corporal na fase inicial <60 kg (consultar a

secção 4.4).

Compromisso renal

A atividade inibitória de PDE4 total diminuiu em 9% nos doentes com compromisso renal grave

(eliminação de creatinina 10-30 ml/min). Não é necessário qualquer ajuste de dose.

Compromisso hepático

A farmacocinética de uma dose diária de 250 microgramas de roflumilaste foi avaliada em 16 doentes

com compromisso hepático ligeiro a moderado classificado como de classe A e B de Child-Pugh.

Nestes doentes, a atividade inibitória de PDE4 total foi aumentada em cerca de 20% em doentes com

classe A de Child-Pugh e cerca de 90% em doentes com classe B de Child-Pugh. As simulações

sugerem proporcionalidade de dose entre roflumilaste 250 e 500 microgramas em doentes com

compromisso hepático ligeiro e moderado. É necessária precaução em doentes com classe A de

Child-Pugh (ver secção 4.2). Doentes com compromisso hepático moderado ou grave classificado

como de classe B ou C de Child-Pugh não devem tomar roflumilaste (ver secção 4.3).

Medicamento já não autorizado

5.3

Dados de segurança pré-clínica

Não há evidência de potencial imunotóxico, sensibilizante da pele ou fototóxico.

Foi verificada uma ligeira redução da fertilidade dos machos conjuntamente com toxicidade

epididimal em ratos. A toxicidade epididimal ou alterações nos parâmetros do sémen não estavam

presentes em quaisquer outras espécies de roedores e não roedores, incluindo macacos apesar de

exposições mais elevadas.

Em um de dois estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, foi observada uma maior incidência

de ossificação incompleta do osso do crânio numa dose suscetível de provocar toxicidade materna. Em

um de três estudos desenvolvidos em ratos sobre fertilidade e desenvolvimento embriofetal, foram

observadas perdas pós-implantação. As perdas pós-implantação não foram observadas em coelhos. Foi

verificado prolongamento da gestação no ratinho.

É desconhecida a relevância destes resultados no ser humano.

Os resultados mais relevantes nos estudos de segurança farmacológica e de toxicologia ocorreram em

doses e exposições superiores comparativamente ao pretendido para uso clínico. Estes resultados

consistem principalmente em resultados gastrointestinais (i.e., vómitos, aumento da secreção gástrica,

erosão gástrica, inflamação do intestino) e resultados cardíacos (i.e., hemorragias focais, depósito de

hemosiderinas e infiltração de células linfo-histiocíticas no átrio direito de cães, e redução da pressão

arterial e aumento da frequência cardíaca em ratos, cobaios e cães.

Toxicidade específica de roedores na mucosa nasal foi observada em estudos de toxicidade de dose-

repetida e estudos de carcinogenicidade. Este efeito parece ser devido a um intermediário N-óxido

ADCP especificamente formado na mucosa olfativa de roedores, com especial afinidade de ligação a

estas espécies (i.e., rato, ratinho e hamster).

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Núcleo

Lactose monoidratada

Amido de milho

Povidona (K90)

Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose

Macrogol 4000

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3

Prazo de validade

3 anos

6.4

Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Medicamento já não autorizado

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de alumínio PVC/PVDC em embalagens de 10, 30, ou 90 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6

Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suécia

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/668/001-003

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28 de fevereiro de 2011

Data da última renovação: 24 de abril de 2015

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência

Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Medicamento já não autorizado

Leia o documento completo

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European

Union

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Facsimile

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© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/174999/2015

EMEA/H/C/002398

Resumo do EPAR destinado ao público

Daliresp

roflumilaste

Este é um resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) relativo ao Daliresp. O seu

objetivo é explicar o modo como o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) avaliou o

medicamento a fim de emitir um parecer favorável à concessão de uma autorização de introdução no

mercado, bem como as suas recomendações sobre as condições de utilização do Daliresp.

O que é o Daliresp?

O Daliresp é um medicamento que contém a substância ativa roflumilaste. Está disponível sob a forma

de comprimidos (500 mg).

Para que é utilizado o Daliresp?

O Daliresp é utilizado no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) grave em adultos

com bronquite crónica (inflamação de longo prazo das vias respiratórias), cuja DPOC é frequentemente

exacerbada. A DPOC é uma doença crónica em que as vias respiratórias e os alvéolos pulmonares

ficam danificados ou bloqueados, resultando em dificuldades na inspiração e expiração do ar dos

pulmões.

O Daliresp não é utilizado isoladamente, mas como complemento dos broncodilatadores

(medicamentos que aumentam o diâmetro das vias respiratórias nos pulmões).

O medicamento só pode ser obtido mediante receita médica.

Como se utiliza o Daliresp?

A dose recomendada de Daliresp é um comprimido uma vez por dia. Os comprimidos devem ser

tomados com água, à mesma hora todos os dias. Poderá ser necessário tomar Daliresp durante várias

semanas antes que o medicamento comece a fazer efeito.

Medicamento já não autorizado

Daliresp

EMA/174999/2015

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Como funciona o Daliresp?

A substância ativa do Daliresp, o roflumilaste, pertence ao grupo de medicamentos denominado

«inibidores da fosfodiesterase 4 (PDE4)». Bloqueia a ação da enzima PDE4, que está envolvida no

processo inflamatório que resulta na DPOC. Ao bloquear a ação da PDE4, o roflumilaste reduz a

inflamação nos pulmões, ajudando a reduzir os sintomas dos doentes ou a evitar que estes piorem.

Como foi estudado o Daliresp?

O Daliresp foi comparado com um placebo (um tratamento simulado) em dois estudos principais que

envolveram mais de 3000 adultos com DPOC grave e com pelo menos uma exacerbação documentada

no ano anterior. Os doentes continuaram a receber tratamento com um broncodilatador durante o

estudo. O principal parâmetro de eficácia foi a melhoria do volume expiratório forçado (VEF

) e a

redução do número de exacerbações moderadas a graves da DPOC durante um ano de tratamento. O

representa a quantidade máxima de ar que uma pessoa consegue expirar num segundo.

Qual o benefício demonstrado pelo Daliresp durante os estudos?

O Daliresp demonstrou ser mais eficaz do que o placebo no tratamento da DPOC. No início do estudo,

ambos os grupos de doentes apresentavam um VEF

de cerca de 1 litro (1000 ml). Passado um ano,

os doentes que tomaram Daliresp apresentavam um aumento médio de 40 ml, enquanto os que

receberam o placebo apresentavam uma redução média de 9 ml. Além disso, os doentes que tomaram

Daliresp apresentavam uma média de 1,1 exacerbações moderadas a graves da doença, em

comparação com 1,4 exacerbações nos doentes que tomaram placebo.

Qual é o risco associado ao Daliresp?

Os efeitos secundários mais frequentes associados ao Daliresp (observados em 1 a 10 doentes em

cada 100) são redução do peso, redução do apetite, insónia (dificuldade em dormir), dores de cabeça,

diarreia, náuseas (enjoo) e dor abdominal (dor de barriga). Dado que os doentes que tomam Daliresp

podem perder peso, aconselha-se a que se pesem com regularidade. O médico poderá interromper o

tratamento com Daliresp se o doente perder demasiado peso. Para a lista completa dos efeitos

secundários comunicados relativamente ao Daliresp, consulte o Folheto Informativo.

O seu uso é contraindicado em doentes com problemas moderados a graves no fígado. Para a lista

completa de restrições de utilização, consulte o Folheto Informativo.

Por que foi aprovado o Daliresp?

O CHMP constatou a necessidade de novos tratamentos para a DPOC e um efeito benéfico modesto do

Daliresp em doentes com DPOC grave revelado pelos estudos principais conduzidos. Este benefício foi

verificado adicionalmente aos efeitos dos tratamentos que os doentes já se encontravam a receber.

Depois de ter considerado todos os dados disponíveis sobre os efeitos do medicamento, o Comité

concluiu que os benefícios do Daliresp são superiores aos seus riscos, tendo recomendado a concessão

de uma autorização de introdução no mercado para o medicamento.

Que medidas estão a ser adotadas para garantir a utilização segura e eficaz

do Daliresp?

Foi desenvolvido um plano de gestão dos riscos para garantir a utilização segura do Daliresp. Com

base neste plano, foram incluídas informações de segurança no Resumo das Características do

Medicamento já não autorizado

Daliresp

EMA/174999/2015

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Medicamento e no Folheto Informativo do Daliresp, incluindo as precauções apropriadas a observar

pelos profissionais de saúde e pelos doentes.

A empresa que produz o Daliresp assegurará o fornecimento de material educacional aos profissionais

de saúde que receitem o medicamento em todos os Estados-Membros da União Europeia (UE),

contendo informações sobre os efeitos secundários do medicamento e a forma como este deve ser

utilizado. A empresa irá ainda fornecer cartões aos doentes contendo instruções sobre as informações

a fornecer ao médico no que diz respeito aos seus sintomas e doenças anteriores, que ajudem o clínico

a determinar se o Daliresp é um medicamento apropriado para o seu caso. O cartão irá incluir uma

área onde os doentes podem registar o seu peso.

A empresa está também a realizar um estudo de observação sobre a segurança do medicamento a

longo prazo.

Outras informações sobre o Daliresp

Em 28 de fevereiro de 2011, a Comissão Europeia concedeu uma Autorização de Introdução no

Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Daliresp. Esta Autorização foi

baseada na Autorização concedida ao Daxas em 2010 («consentimento informado»).

O EPAR completo relativo ao Daliresp pode ser consultado no sítio Internet da Agência

em: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Para mais

informações sobre o tratamento com o Daliresp, leia o Folheto Informativo (também parte do EPAR),

ou contacte o seu médico ou farmacêutico.

Este resumo foi atualizado pela última vez em 03-2015.

Medicamento já não autorizado

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