Posaconazole MSN 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Posaconazolum
Dostępny od:
Vivanta Generics s.r.o.
Kod ATC:
J02AC04
INN (International Nazwa):
Posaconazolum
Dawkowanie:
300 mg
Forma farmaceutyczna:
koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Podsumowanie produktu:
1 fiol. 20 ml, 05909991403782, Rpz
Numer pozwolenia:
25382

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Posaconazole MSN, 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Posaconazolum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić

innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz

punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Posaconazole MSN i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Posaconazole MSN

Jak stosować lek Posaconazole MSN

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Posaconazole MSN

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Posaconazole MSN i w jakim celu się go stosuje

Lek Posaconazole MSN zawiera substancję o nazwie pozakonazol, która należy do grupy leków

przeciwgrzybiczych. Lek Posaconazole MSN stosowany jest w zapobieganiu i leczeniu wielu rodzajów

zakażeń wywołanych przez grzyby.

Lek Posaconazole MSN działa przez zabicie lub zahamowanie wzrostu grzybów, które mogą powodować

zakażenia u ludzi.

Lek Posaconazole MSN może być stosowany u dorosłych w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych,

kiedy inne leki przeciwgrzybicze nie działają lub nie mogą być dłużej przyjmowane:

zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju

Aspergillus

, które nie reagują na leki przeciwgrzybicze,

amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku, gdy leczenie tymi lekami musi być przerwane;

zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju

Fusarium

, które nie reagują na amfoterycynę B, lub w

przypadku, gdy leczenie amfoterycyną B musi być przerwane;

zakażeń wywołanych przez grzyby, i zwanych chromoblastomikozą i grzybniakiem, które nie reagują

na leczenie itrakonazolem lub w przypadku, gdy leczenie itrakonazolem musi być przerwane;

zakażeń wywołanych przez grzyby zwane

Coccidioides

, które nie reagują na jeden lub więcej z

następujących leków – amfoterycyna B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku gdy leczenie

tymi lekami musi być przerwane.

Lek Posaconazole MSN może być również stosowany profilaktycznie w celu zapobieżenia zakażeniom

grzybiczym u dorosłych, u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju takich zakażeń, np.:

u pacjentów, u których układ odpornościowy jest osłabiony w wyniku chemioterapii stosowanej z

powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego;

u pacjentów stosujących wysokodawkową terapię immunosupresyjną po przeszczepieniu komórek

krwiotwórczych szpiku.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Posaconazole MSN

Kiedy nie stosować leku Posaconazole MSN:

jeśli pacjent ma uczulenie na pozakonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6);

jeśli pacjent przyjmuje terfenadynę, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantrynę, chinidynę,

jakiekolwiek leki zawierające alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamina lub dihydroergotamina, albo

statyny takie jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna.

Nie należy stosować leku Posaconazole MSN, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta.

W razie wątpliwości przed zastosowaniem leku Posaconazole MSN, należy zwrócić się do lekarza lub

farmaceuty.

Więcej informacji na ten temat, w tym informacje dotyczące innych leków mogących wchodzić w

interakcje z lekiem Posaconazole MSN, podano niżej w punkcie „Posaconazole MSN a inne leki”.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Posaconazole MSN należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub

pielęgniarką:

jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna na inny lek przeciwgrzybiczy, taki jak ketokonazol,

flukonazol, itrakonazol lub worykonazol;

jeśli u pacjenta występują obecnie lub występowały w przeszłości schorzenia wątroby. W trakcie

przyjmowania leku Posaconazole MSN może być konieczne wykonywanie badań krwi.

jeśli u pacjenta w zapisie EKG stwierdza się zaburzenia rytmu serca, które wskazują na wydłużenie

odstępu QTc;

jeśli u pacjenta rozpoznano osłabienie mięśnia sercowego lub niewydolność serca;

jeśli u pacjenta stwierdzono znaczne spowolnienie akcji serca;

jeśli u pacjenta występują zaburzenia rytmu serca;

jeśli u pacjenta występują nieprawidłowe zmiany stężenia potasu, magnezu lub wapnia we krwi;

jeśli pacjent przyjmuje winkrystynę, winblastynę i inne „alkaloidy barwinka” (leki stosowane w

leczeniu raka).

Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (oraz w razie wątpliwości), przed

zastosowaniem leku Posaconazole MSN należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Dzieci

Leku Posaconazole MSN nie należy stosować u dzieci (w wieku 18 lat i młodszych).

Posaconazole MSN a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Nie należy stosować leku Posaconazole MSN, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących

leków:

terfenadynę (stosowaną w leczeniu uczulenia),

astemizol (stosowany w leczeniu uczulenia),

cyzapryd (stosowany w leczeniu dolegliwości żołądkowych),

pimozyd (stosowany w leczeniu objawów zespołu Tourette’a),

halofantrynę (stosowaną w leczeniu malarii),

chinidynę (stosowaną w leczeniu zaburzeń rytmu serca).

Posaconazole MSN może spowodować zwiększenie stężenia poniżej wymienionych leków we krwi, a w

konsekwencji poważne zmiany rytmu serca:

jakichkolwiek leków zawierających alkaloidy sporyszu, takich jak ergotamina lub dihydroergotamina,

stosowanych w leczeniu migrenowych bólów głowy. Posaconazole MSN może spowodować

zwiększenie stężenia tych leków we krwi, co może prowadzić do znacznego ograniczenia dopływu

krwi do palców dłoni lub stóp i w konsekwencji ich uszkodzenia;

statyn, takich jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna, stosowanych w celu obniżenia

wysokiego stężenia cholesterolu.

Nie należy stosować leku Posaconazole MSN, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta.

W razie wątpliwości przed przyjęciem leku Posaconazole MSN należy zwrócić się do lekarza lub

farmaceuty.

Inne leki

Należy zapoznać się z powyższą listą leków, których nie wolno stosować w czasie leczenia lekiem

Posaconazole MSN. Poza lekami wymienionymi powyżej są inne leki, których stosowanie wiąże się z

ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Ryzyko to może być większe, gdy stosuje się je z lekiem

Posaconazole MSN. Należy się upewnić, że lekarz prowadzący został poinformowany o wszystkich

lekach stosowanych przez pacjenta (wydawanych na receptę i bez recepty).

Niektóre leki mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku Posaconazole MSN

poprzez zwiększenie stężenia leku Posaconazole MSN we krwi.

Następujące leki mogą spowodować obniżenie stężenia leku Posaconazole MSN we krwi i w ten sposób

zmniejszyć skuteczność leku Posaconazole MSN:

ryfabutyna i ryfampicyna (stosowane w leczeniu pewnych zakażeń). Osoby przyjmujące ryfabutynę

powinny wykonać badania krwi i zwracać uwagę na możliwe działania niepożądane ryfabutyny;

niektóre leki stosowane w profilaktyce lub leczeniu napadów drgawkowych, w tym fenytoina,

karbamazepina, fenobarbital lub pirymidon;

efawirenz i fosamprenawir stosowane w leczeniu zakażenia HIV.

Lek Posaconazole MSN może prawdopodobnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych

niektórych leków poprzez zwiększenie stężenia tych leków we krwi. Do tych leków należy zaliczyć:

winkrystynę, winblastynę i inne alkaloidy barwinka (stosowane w leczeniu chorób nowotworowych);

cyklosporynę (stosowaną podczas operacji przeszczepienia narządu lub po niej);

takrolimus i syrolimus (stosowane podczas operacji przeszczepienia narządu lub po niej);

ryfabutynę (stosowaną w leczeniu pewnych zakażeń);

leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV zwane inhibitorami proteazy (w tym lopinawir i atazanawir

przyjmowane jednocześnie z rytonawirem);

midazolam, triazolam, alprazolam lub inne benzodiazepiny (stosowane jako leki uspokajające lub

rozluźniające mięśnie);

diltiazem, werapamil, nifedypinę, nisoldypinę lub inne blokery kanału wapniowego (stosowane w

leczeniu wysokiego ciśnienia krwi);

digoksynę (stosowaną w leczeniu niewydolności serca);

glipizyd lub inne pochodne sulfonylomocznika (stosowane w celu obniżenia wysokiego stężenia

cukru we krwi).

Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (oraz w razie wątpliwości), przed przyjęciem

leku Posaconazole MSN należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza że może być w ciąży, wówczas przed rozpoczęciem

stosowania leku Posaconazole MSN powinna powiadomić lekarza.

Nie należy stosować leku Posaconazole MSN podczas ciąży, chyba że tak zaleci lekarz.

Kobiety, w wieku rozrodczym, powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania leku

Posaconazole MSN. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku Posaconazole MSN należy

niezwłocznie powiadomić lekarza.

Nie wolno karmić piersią w trakcie stosowania leku Posaconazole MSN, ponieważ niewielkie ilości leku

mogą przenikać do pokarmu kobiecego.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Podczas przyjmowania leku Posaconazole MSN mogą wystąpić takie objawy, jak zawroty głowy, senność

lub niewyraźne widzenie, które mogą mieć niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów,

posługiwania się narzędziami lub obsługiwania maszyn. W takim przypadku nie wolno prowadzić

pojazdów, posługiwać się żadnymi narzędziami ani obsługiwać żadnych maszyn i należy zwrócić się do

lekarza.

Lek Posaconazole MSN zawiera sód

Ten lek zawiera 465 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w jednej dawce. Jest to odpowiednik

23% zalecanego maksymalnego dziennego spożycia sodu przez osobę dorosłą.

Lek Posaconazole MSN zawiera cyklodekstryny (eter sulfobutylobetadeksu sodowego (SBECD))

Ten lek zawiera 6680 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co jest równoważne z 95,43 mg/kg na dobę.

3.

Jak stosować lek Posaconazole MSN

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości

należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka leku to 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę.

Lek Posaconazole MSN w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zostanie rozcieńczony

przez farmaceutę lub pielęgniarkę do odpowiedniego stężenia.

Lek Posaconazole MSN w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji będzie zawsze

przygotowywany i podawany pacjentowi przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Pacjent będzie otrzymywał lek Posaconazole MSN:

przez plastikową rurkę umieszczoną w żyle pacjenta (wlew dożylny),

zazwyczaj przez około 90 minut.

Czas trwania leczenia może zależeć od rodzaju występującego u pacjenta zakażenia lub od tego, jak długo

układ odpornościowy pacjenta nie będzie działał prawidłowo, i może być dostosowany przez lekarza.

Pacjent nie powinien zmieniać przyjmowanej dawki samodzielnie ani zmieniać schematu leczenia bez

konsultacji z lekarzem.

Pominięcie zastosowania leku Posaconazole MSN

Ponieważ lek ten będzie podawany pacjentowi pod ścisłym nadzorem lekarskim, jest mało

prawdopodobne, aby mogło dojść do pominięcia dawki. Jeśli jednak pacjentowi będzie się wydawało, że

mogło dojść do pominięcia dawki, powinien o tym powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie.

Kiedy leczenie lekiem Posaconazole MSN zostanie przerwane przez lekarza, pacjent nie powinien

odczuwać żadnych skutków.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do

lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

Należy natychmiast poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli wystąpi którekolwiek

z wymienionych niżej ciężkich działań niepożądanych, ponieważ może być potrzebna

natychmiastowa pomoc medyczna:

nudności lub wymioty, biegunka;

objawy niewydolności wątroby – do tych objawów zalicza się zażółcenie skóry lub twardówek

(białkówek) oczu, nietypowo ciemną barwę moczu lub jasne zabarwienie stolca, nudności

występujące bez przyczyny, dolegliwości żołądkowe, utratę apetytu, nietypowe zmęczenie lub

osłabienie, wzrost aktywności enzymów wątrobowych wykazany w badaniach krwi;

reakcja alergiczna.

Inne działania niepożądane

Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane opisane poniżej, należy powiedzieć o tym lekarzowi,

farmaceucie lub pielęgniarce.

Częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób

zmiana stężenia elektrolitów we krwi wykazana w badaniach krwi – do jej objawów zalicza się

uczucie dezorientacji lub osłabienie;

nieprawidłowe czucie skórne, w tym uczucie drętwienia, mrowienia, świądu, gęsiej skórki, kłucia lub

pieczenia;

obrzęk, zaczerwienienie i tkliwość wzdłuż żyły, do której podawany był lek;

ból głowy;

niskie stężenie potasu wykazane w badaniach krwi;

niskie stężenie magnezu wykazane w badaniach krwi;

wysokie ciśnienie tętnicze;

utrata apetytu, ból żołądka lub rozstrój żołądka, gazy, suchość w jamie ustnej, zaburzenia odczuwania

smaku;

zgaga (uczucie pieczenia w klatce piersiowej aż do gardła);

wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby neutrofili, czyli rodzaju białych krwinek

(neutropenia), które może zwiększyć podatność na zakażenia;

gorączka;

uczucie osłabienia, zawroty głowy, zmęczenie lub senność;

wysypka;

świąd;

zaparcie;

dyskomfort w odbytnicy.

Niezbyt częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób

niedokrwistość – do jej objawów zalicza się bóle głowy, uczucie zmęczenia lub zawroty głowy,

duszność lub zblednięcie skóry oraz niskie stężenie hemoglobiny wykazany w badaniach krwi;

wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia), które może

prowadzić do występowania krwawień;

wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby leukocytów, czyli rodzaju białych krwinek

(leukopenia), które może zwiększyć podatność na zakażenia;

zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, czyli rodzaju białych krwinek (eozynofilia), które

może mieć związek ze stanem zapalnym;

zapalenie naczyń krwionośnych;

zaburzenia rytmu serca;

drgawki;

uszkodzenie nerwów (neuropatia);

nieprawidłowy rytm serca wykazany w zapisie EKG, kołatanie serca, spowolnione lub przyspieszone

bicie serca, podwyższone lub obniżone ciśnienie krwi;

obniżone ciśnienie krwi;

zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha;

niedotlenienie śledziony (zawał śledziony) – może to powodować silny ból brzucha;

poważne zaburzenia czynności nerek – do ich objawów zalicza się zmniejszenie lub zwiększenie

ilości moczu, albo zmianę barwy moczu;

wysokie stężenie kreatyniny w moczu wykazane w badaniach krwi;

kaszel, czkawka;

krwawienia z nosa;

silny i ostry ból w klatce piersiowej pojawiający się podczas wdechu (ból opłucnowy);

powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatia);

osłabienie czucia, zwłaszcza skórnego;

drżenie;

podwyższenie lub obniżenie stężenia cukru we krwi;

niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na światło;

wypadanie włosów (łysienie);

owrzodzenie jamy ustnej;

dreszcze, ogólne złe samopoczucie;

dolegliwości bólowe, ból pleców lub szyi, ból ramion lub nóg;

zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki);

zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z pochwy);

trudność w zasypianiu (bezsenność);

utrata lub zaburzenia mowy;

obrzęk jamy ustnej;

dziwaczne sny lub problemy ze snem;

zaburzenia koordynacji lub równowagi;

zapalenie błon śluzowych;

zatkany nos;

trudności z oddychaniem;

dyskomfort w klatce piersiowej;

wzdęcia;

łagodne do nasilonych nudności, wymioty, kurcze brzucha i biegunka, zwykle spowodowane

wirusem, ból brzucha;

odbijanie się;

uczucie niepokoju ruchowego;

zapalenie lub ból w miejscu wstrzyknięcia.

Rzadkie: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób

zapalenie płuc – do jego objawów można zaliczyć duszność i odpluwanie wydzieliny o zmienionej

barwie;

wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne), które może

prowadzić do ciężkiego uszkodzenia płuc i serca;

zaburzenia krwi, takie jak nietypowe krzepnięcie krwi lub wydłużenie czasu krwawienia;

ciężkie reakcje alergiczne, w tym rozległa wysypka pęcherzowa i złuszczanie się skóry;

zaburzenia psychiczne, takie jak słyszenie głosów i widzenie nieistniejących rzeczy;

omdlenia;

problemy z myśleniem lub mówieniem, gwałtowne, niekontrolowane ruchy kończyn, zwłaszcza rąk;

udar mózgu – do jego objawów można zaliczyć ból, osłabienie, drętwienie lub mrowienie kończyn;

pojawienie się ubytku lub mroczka (ciemnej plamy) w polu widzenia;

niewydolność serca lub zawał serca, który może prowadzić do zatrzymania akcji serca i śmierci,

zaburzenia rytmu serca powodujące nagły zgon;

obecność skrzeplin krwi w naczyniach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) – do jej objawów

można zaliczyć silny ból lub obrzęki nóg;

obecność skrzeplin krwi w naczyniach płuc (zatorowość płucna) – do jej objawów można zaliczyć

duszność lub ból w czasie oddychania;

krwawienie z żołądka lub jelit – do jego objawów można zaliczyć krwawe wymioty lub obecność

krwi w stolcu;

niedrożność jelit, a zwłaszcza jelita krętego. Niedrożność uniemożliwia przesuwanie się zawartości

jelit do dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelita grubego). Do jej objawów można zaliczyć

uczucie wzdęcia, wymioty, ciężkie zaparcie, utratę apetytu i skurcze jelit;

zespół hemolityczno-mocznicowy, w którym dochodzi do rozpadu czerwonych krwinek (hemolizy).

Może mu towarzyszyć niewydolność nerek;

pancytopenia, czyli zmniejszenie liczby wszystkich krwinek (krwinek białych, czerwonych i płytek

krwi) wykazane w badaniach krwi;

duże fioletowe wylewy pod skórą (zakrzepowa plamica małopłytkowa);

obrzęk twarzy lub języka;

depresja;

podwójne widzenie;

ból piersi;

zaburzenia czynności nadnerczy, które mogą powodować osłabienie, zmęczenie, utratę apetytu,

zmiany zabarwienia skóry;

zaburzenia czynności przysadki, które mogą powodować obniżenie stężenia niektórych hormonów

we krwi wpływających na czynność męskich lub żeńskich narządów płciowych;

problemy ze słuchem.

Niektórzy pacjenci zgłaszali również uczucie dezorientacji po zastosowaniu pozakonazolu. Częstość

występowania tego objawu jest nieznana.

Należy skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta wystąpią działania

niepożądane wymienione powyżej.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w

ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu

Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie

181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Posaconazole MSN

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie. Termin ważności

oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez 24 godziny w temperaturze

2°C - 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast po

przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast wykorzystany, można go przechowywać

maksymalnie przez 24 godziny, w temperaturze wynoszącej od 2°C do 8°C, jeśli roztwór został

przygotowany w kontrolowanych i aseptycznych warunkach.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Posaconazole MSN

Substancją czynną jest pozakonazol. Jedna fiolka zawiera 300 mg pozakonazolu.

Pozostałe składniki to: eter sulfobutylobetadeksu sodowego (patrz punkt 2.), disodu edetynian, kwas

solny i sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań.

Jak wygląda lek Posaconazole MSN i co zawiera opakowanie

Lek Posaconazole MSN to koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, który ma postać przezroczystej

cieczy, bezbarwnej do żółtej i jest wolny od zanieczyszczeń widzianych nieuzbrojonym okiem.

Zmienność zabarwienia roztworu w tym zakresie nie wpływa na jakość produktu.

Lek Posaconazole MSN jest dostępny w fiolce szklanej (typ I), jednorazowego użytku o pojemności 20

ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i czerwonym aluminiowym zamknięciem typu

flip-off

Podmiot odpowiedzialny i importer

Podmiot odpowiedzialny

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice

196 00 Praga 9

Republika Czeska

Importer

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola, PLA 3000

Malta

WESSLING Hungary Kft.

Anonymus utca 6.

1045 Budapeszt

Węgry

Ten Produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego

Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Holandia:

Posaconazol MSN

Republika Czeska:

Posaconazole MSN

Węgry:

Posaconazole MSN

Polska:

Posaconazole MSN

Rumunia:

Posaconazol MSN Laboratories 300 mg concentrate pentru soluție perfuzabilă

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla pracowników służby zdrowia:

Instrukcja podawania leku Posaconazole MSN 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Fiolkę leku Posaconazole MSN wyjąć z lodówki i pozostawić do uzyskania temperatury pokojowej.

W zależności od końcowego stężenia, które ma być uzyskane (nie mniejsze niż 1 mg/ml i nie

większe niż 2 mg/ml), zachowując zasady aseptyki przenieść 16,7 ml pozakonazolu do worka

infuzyjnego (lub butelki infuzyjnej) zawierającego zgodny rozcieńczalnik (wykaz rozcieńczalników

znajduje się poniżej) w objętości od 150 ml do 283 ml.

Podawać z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny

założony obwodowo (PICC) w powolnym wlewie dożylnym przez około 90 minut.

Leku Posaconazole MSN koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w

szybkim wstrzyknięciu dożylnym.

Jeśli centralny cewnik dożylny jest niedostępny, wówczas pojedynczy wlew o objętości pozwalającej

na uzyskanie rozcieńczenia około 2 mg/ml można podać przez obwodowy cewnik dożylny. W

przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien trwać około 30 minut.

Uwaga: W badaniach klinicznych wielokrotne podawanie wlewów obwodowo przez tę samą

żyłę prowadziło do reakcji w miejscu podania wlewu (patrz punkt 4.8).

Lek Posaconazole MSN przeznaczony jest do jednorazowego podawania.

Poniżej wymieniono leki, które mogą być podawane we wlewie w tym samym czasie przez tę samą linię

dożylną (lub kaniulę) co lek Posaconazole MSN koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji:

Siarczan amikacyny

Kaspofungina

Cyprofloksacyna

Daptomycyna

Chlorowodorek dobutaminy

Famotydyna

Filgrastym

Siarczan gentamycyny

Chlorowodorek hydromorfonu

Lewofloksacyna

Lorazepam

Meropenem

Mikafungina

Siarczan morfiny

Dwuwinian norepinefryny

Chlorek potasu

Chlorowodorek wankomycyny

Leki niewymienione w powyższej tabeli nie powinny być podawane jednocześnie z lekiem Posaconazole

MSN przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę).

Lek Posaconazole MSN koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przed podaniem poddać

kontroli wzrokowej, czy nie zwiera cząstek stałych. Roztwór leku Posaconazole MSN może być

bezbarwny lub mieć barwę bladożółtą. Zmienność zabarwienia roztworu w tym zakresie nie wpływa na

jakość produktu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

Leku Posaconazole MSN nie wolno rozcieńczać w:

Roztworze Ringera z dodatkiem mleczanu

5% roztworze glukozy z roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu

4,2% roztworze wodorowęglanu sodu

Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami, oprócz wymienionych poniżej:

5% roztwór glukozy w wodzie

0,9% roztworu chlorku sodu

0,45% roztwór chlorku sodu

5% roztwór glukozy i 0,45% roztwór chlorku sodu

5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu

5% roztwór glukozy z dodatkiem 20 mEq KCl

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Posaconazole MSN, 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka zawiera 300 mg pozakonazolu. Jeden ml zawiera 18 mg pozakonazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna fiolka zawiera 462 mg (20 mmol) sodu.

Jedna fiolka zawiera 6680 mg cyklodekstryn.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty płyn, bezbarwny do żółtego, wolny od cząstek widzianych nieuzbrojonym okiem.

pH roztworu mieści się w granicach 2,0 do 3,0.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Posaconazole MSN 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest wskazany w leczeniu

następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1):

inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych

produktów leczniczych przez pacjenta;

fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta;

chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu

przez pacjenta;

kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku

nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta.

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach

stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

Pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji jest również wskazany w

zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów:

Pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem

mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w

celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko

rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;

Pacjentów po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell

transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby

przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże

ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w

leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest

zapobiegawczo.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1.

Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania

Wskazanie

Dawka i czas trwania leczenia

(Patrz punkt 5.2)

Oporne inwazyjne zakażenia

grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i

z nietolerancją na terapię

pierwszego rzutu

Dawka wysycająca pozakonazolu wynosząca 300 mg dwa razy na

dobę w pierwszej dobie, następnie 300 mg raz na dobę. Czas

trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby

podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi

klinicznej.

Zapobieganie inwazyjnym

zakażeniom grzybiczym

Dawka wysycająca produktu Posaconazole MSN wynosząca 300 mg

dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na

dobę. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania

neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką

szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS)

profilaktyczne podawanie pozakonazolu należy rozpocząć na kilka

dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować

przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500

komórek w mm

Pozakonazol należy podawać z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub

cewnik centralny założony obwodowo (ang. peripherally inserted central catheter, PICC) w powolnym

wlewie dożylnym przez około 90 minut. Pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu

do infuzji nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Jeśli centralny cewnik dożylny nie

jest dostępny, wówczas pojedynczy wlew można podać przez obwodowy cewnik dożylny. W przypadku

podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien trwać około 30 minut (patrz punkty 4.8 i

6.6).

Pozakonazol dostępny jest także w postaci przeznaczonej do podawania doustnego (jako tabletki

dojelitowe 100 mg lub zawiesina doustna 40 mg/ml). Zaleca się przejście na stosowanie postaci

przeznaczonej do podawania doustnego, jak tylko pozwala na to stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny

<50 ml/min) należy spodziewać się kumulacji nośnika dożylnego substancji czynnej, którym jest eter

sulfobutylobetadeksu sodowego (SBECD). U tych pacjentów należy stosować postaci pozakonazolu

przeznaczone do podawania doustnego, chyba że ocena korzyści i ryzyka uzasadnia zastosowanie

pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. U tych pacjentów należy ściśle

monitorować stężenie kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji

Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują

na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby,

ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność

z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu w postaci koncentratu do

sporządzania roztworu do infuzji u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Brak dostępnych danych.

Pozakonazolu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak

potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńczenia (patrz

punkt 6.6) przed podaniem. Pozakonazol należy podawać z centralnego dostępu dożylnego przez

centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny założony obwodowo (PICC) w powolnym wlewie

dożylnym (iv.) przez około 90 minut (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

Pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w szybkim

wstrzyknięciu dożylnym.

Jeśli centralny cewnik dożylny nie jest dostępny, wówczas pojedynczy wlew może być podany przez

obwodowy cewnik dożylny. W przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien

trwać około 30 minut, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji w miejscu podania

wlewu (patrz punkt 4.8).

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu,

pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu,

prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu

torsade

des pointes

(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i

atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami

przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z

nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli.

Toksyczność dla wątroby

W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. zwiększenie aktywności

AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby

manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po

zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania

leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na niewielkie

doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych

pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek

Ze względu na dużą zmienność ekspozycji pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być

ściśle monitorowani w celu wykrycia przełomowych zakażeń grzybiczych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie czynności wątroby

Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia

pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od

normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie

uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów

czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny).

Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy

przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu

nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą

wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z

warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy:

wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc;

kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego;

bradykardia zatokowa;

współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca;

jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w

punkcie 4.3).

Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia

elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je

wyrównywać.

U pacjentów średnie maksymalne stężenia w osoczu (C

) po podaniu pozakonazolu w postaci

koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są 4-krotnie większe w porównaniu do stężeń

uzyskiwanych po podaniu zawiesiny doustnej. Nie można w związku z tym wykluczyć zwiększonego

wpływu na odstęp QTc. Szczególną ostrożność zaleca się w przypadku podawania pozakonazolu

obwodowo, gdyż zalecany czas podawania wlewu wynoszący 30 minut może dodatkowo przyczyniać się

do zwiększenia C

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi

metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt

4.5).

Midazolam i inne benzodiazepiny

Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne stosowanie

pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np.

midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to

absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez

CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Toksyczne oddziaływanie winkrystyny

Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną

jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym

napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu

antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych

pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w

tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie

przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5).

Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki

przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon) oraz efawirenz

Stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie; z tego względu

należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta

przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Ekspozycja na pozakonazol zawarty w osoczu

Stężenia w osoczu po podaniu dożylnym pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu

do infuzji są zasadniczo wyższe niż po podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Stężenia

pozakonazolu w osoczu po podaniu pozakonazolu mogą u niektórych pacjentów w miarę upływu czasu

rosnąć (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa w przypadku wyższych poziomów ekspozycji

uzyskiwanych po stosowaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są

na chwilę obecną ograniczone.

Przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej

Przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej zidentyfikowano jako potencjalne ryzyko w przypadku

stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, ale nie zostały one

zaobserwowane w badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych zaobserwowano zakrzepowe

zapalenie żył. Należy zachować ostrożność w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i

podmiotowych zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera 465 mg (20,2 mmol) sodu na dawkę, co odpowiada 23% zalecanej przez

WHO maksymalnej dziennej dawki sodu dla osoby dorosłej. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów

stosujących dietę o kontrolowanej zawartości sodu.

Posaconazole MSN zawiera cyklodekstryny (eter sulfobutylobetadeksu sodowego (SBECD))

Cyklodekstryny są substancjami pomocniczymi, które mogą wpływać na właściwości (takie jak

toksyczność lub przenikanie przez skórę) substancji czynnej i innych leków. Aspekty bezpieczeństwa

cyklodekstryn zostały uwzględnione podczas opracowywania i oceny bezpieczeństwa produktu

leczniczego i są jasno określone w ChPL.

Brak wystarczających informacji na temat wpływu cyklodekstryn na dzieci w wieku poniżej 2 lat. W

związku z tym należy dokonać oceny każdego przypadku w odniesieniu do ryzyka/korzyści dla pacjenta.

Na podstawie badań na zwierzętach i doświadczeń u ludzi nie należy spodziewać się szkodliwego

działania cyklodekstryn przy dawkach poniżej 20 mg/kg/dobę.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podane poniżej informacje uzyskano z danych dotyczących stosowania pozakonazolu w postaci

zawiesiny doustnej lub wczesnego produktu w postaci tabletek. Wszystkie interakcje związane z

produktem leczniczym zawierającym pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej z wyjątkiem tych, które

mają wpływ na wchłanianie pozakonazolu (za pośrednictwem wpływu na pH żołądka i motorykę

żołądka), odnoszą się także do pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol

Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w

warunkach

in vitro

jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące

inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub

induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej

wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu

w osoczu.

Ryfabutyna

Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) C

(maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod

krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i

51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np.

ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poniżej

odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

Efawirenz

Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) C

i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o

45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne

korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Fosamprenawir

Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia

pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą

obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie

wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie

wartości C

i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg

dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i

23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z

rytonawirem, nie jest znany.

Fenytoina

Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) C

i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o

41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych

induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta

przewyższają ryzyko.

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami

CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na

takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w

czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być

konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z

podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z

wystąpieniem nieakceptowalnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie

substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować

dawkę.

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4)

Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz

chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych

leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków

torsade des pointes

(patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu

Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy),

powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i

atorwastatyna)

Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu,

metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie

stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem

rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy barwinka

Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne

podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było

związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może

zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne

ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w

tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć

do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.

Ryfabutyna

Po podaniu doustnym pozakonazol zwiększał C

i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy

unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne

korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na

stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie

morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia

błony naczyniowej oka).

Syrolimus

U zdrowych osób wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy

na dobę przez 16 dni) zwiększało C

i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio

6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u

pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej

ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie

jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest

nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie

rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia

syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia

pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy

odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania

pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie.

W wyniku tego minimalne stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych.

Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną

uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

Cyklosporyna

W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200

mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny,

powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych

dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze

zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym

przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących

cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki).

Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to

konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny.

Takrolimus

Pozakonazol zwiększa C

i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o

121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono

występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia

pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych

takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki).

Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem

i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.

Inhibitory proteazy HIV

Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol

będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie

pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden

raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało C

i AUC atazanawiru średnio

odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu

pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem

(300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników C

i AUC atazanawiru zwiększało się

średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do

terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w

osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań

niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych

będących substratami dla CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4

W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg

jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%.

W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny

doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały C

i AUC midazolamu podawanego

dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-

krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez

7 dni zwiększał C

i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od

1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały C

i AUC midazolamu podawanego doustnie

(pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany

pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania

midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin.

Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez

CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na

ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina,

nizoldypina)

W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań

niepożądanych i toksyczności związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne

dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych.

Digoksyna

Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny. Z tego

powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie

digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika

U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano

zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na

zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla

człowieka nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu

nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie

przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania

pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawce do 180 mg/kg (2,8-krotność

ekspozycji uzyskanej w wyniku podania dawki 300 mg dożylnie u ludzi) ani szczurów płci żeńskiej w

dawce do 45 mg/kg (3,4-krotność ekspozycji uzyskanej w wyniku podania dawki 300 mg dożylnie u

pacjentów). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność,

itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań, w których oceniano zawiesinę doustną.

Pozakonazol koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji oceniano wyłącznie u pacjentów z AML

i MDS oraz u pacjentów po HSCT z GVHD lub narażonych na ryzyko GVHD. Maksymalny czas

ekspozycji na koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji był krótszy niż w przypadku zawiesiny

doustnej. Ekspozycja na pozakonazol w osoczu wynikająca ze stosowania roztworu do infuzji była

większa niż wynikająca ze stosowania zawiesiny doustnej. Nie można zatem wykluczyć większej

częstości występowania działań niepożądanych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

W początkowych badaniach z udziałem zdrowych ochotników podanie pojedynczej dawki pozakonazolu

we wlewie trwającym 30 minut przez obwodowy cewnik dożylny było związane z występowaniem

reakcji w miejscu podania wlewu u 12% badanych (zakrzepowe zapalenie żył u 4% badanych).

Stosowanie dawek wielokrotnych pozakonazolu podawanych przez obwodowy cewnik dożylny było

związane z występowaniem zakrzepowego zapalenia żył (częstość występowania 60%). W późniejszych

badaniach pozakonazol podawano w związku z tym przez centralny cewnik dożylny. Jeśli centralny

cewnik dożylny nie był od razu dostępny, pacjenci mogli otrzymywać pojedynczy wlew trwający 30

minut przez obwodowy cewnik dożylny. Podawanie wlewu dłużej niż przez 30 minut do żyły obwodowej

prowadzi do częstszego występowania reakcji w miejscu podania wlewu i zakrzepowego zapalenia żył.

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

oceniono u 268 pacjentów w badaniach klinicznych. Pacjentów włączono do nieporównawczego badania

farmakokinetyki i bezpieczeństwa pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do

infuzji stosowanego w profilaktyce zakażeń grzybiczych (Badanie 5520). Jedenastu pacjentów otrzymało

dawkę pojedynczą 200 mg pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 21

pacjentów otrzymywało dawkę dobową 200 mg przez okres o medianie 14 dni, a 237 pacjentów

otrzymywało dawkę dobową 300 mg przez okres o medianie 9 dni. Nie są dostępne dane dotyczące

bezpieczeństwa dla okresu stosowania powyżej 28 dni. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u

osób w podeszłym wieku są ograniczone.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (>25%) pojawiającym się w trakcie fazy dożylnego

podawania pozakonazolu w dawce 300 mg raz na dobę była biegunka (32%).

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (>1%) prowadzącym do przerwania podawania

pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w dawce 300 mg raz na dobę

była AML (1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej

częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do

<1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000);

częstość nieznana.

Tabela 2.

Działania niepożądane, przedstawione według układów i częstości występowania*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

neutropenia

trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia,

limfadenopatia, zawał śledziony

zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica

małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki

Zaburzenia układu

immunologicznego

Niezbyt często:

Rzadko:

reakcje alergiczne

reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko:

niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin

we krwi

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Często:

Niezbyt często:

zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia,

hipokaliemia, hipomagnezemia

hiperglikemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często:

Rzadko:

nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu

zaburzenia psychotyczne, depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia

odczuwania smaku

drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność

udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa,

omdlenie

Zaburzenia oka

Niezbyt często:

Rzadko:

nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku

podwójne widzenie, mroczki

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko:

uszkodzenie słuchu

Zaburzenia serca

Niezbyt często:

Rzadko:

zespół wydłużonego QT

, nieprawidłowości w badaniu

elektrokardiograficznym

, kołatanie serca, bradykardia,

dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia

torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy,

zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał

mięśnia serowego

Zaburzenia naczyniowe

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

nadciśnienie tętnicze

niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych

zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

Rzadko:

kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból

opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu

nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie

płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

nudności

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w

jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w

okolicy odbytu i w odbytnicy

zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit,

dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa

żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej

krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynnościowych

wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność

AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność

fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP)

uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka,

powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności,

zaburzenie czynności wątroby

niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby,

powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby,

grubofaliste trzepoczące drżenie rąk

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

wysypka, świąd

owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie

skóry, rumień, wybroczyny

zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

tkanki łącznej

Niezbyt często:

ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

Rzadko:

ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie

stężenia kreatyniny we krwi

nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i

piersi

Niezbyt często:

Rzadko:

zaburzenia miesiączkowania

ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie

zmęczenia

obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce

piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, ból

w miejscu podania wlewu, zakrzepowe zapalenie żył

w miejscu podania wlewu, zakrzepica w miejscu podania

wlewu, zapalenie błon śluzowych

obrzęk języka, obrzęk twarzy

Badania diagnostyczne

Niezbyt często:

zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów

we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej

* W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i

koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby

zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie

podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i

Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

4.9

Przedawkowanie

Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania

roztworu do infuzji.

W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce

do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u

pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci

zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez

3 dni. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych.

Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku

przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe.

Kod ATC: J02A C04.

Mechanizm działania

Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy

etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia

W warunkach

in vitro

wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju

Aspergillus

Aspergillus fumigatus

A. flavus

A. terreus

A. nidulans

A. niger

A. ustus

), rodzaju

Candida

Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.

inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis

Coccidioides immitis

Fonsecaea

pedrosoi

i gatunki z rodzaju

Fusarium, Rhizomucor

Mucor

Rhizopus

. Dane mikrobiologiczne sugerują,

że pozakonazol jest aktywny wobec

Rhizomucor

Mucor

Rhizopus

; jednakże dane kliniczne są obecnie

zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

Oporność

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym

mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51.

Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów

Aspergillus

spp.

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą

opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości

(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Wartości ECOFF wg EUCAST:

Aspergillus flavus

: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus

: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans

: 0,5 mg/l

Aspergillus niger

: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus

: 0,25 mg/l

Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania

lekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla

Aspergillus

spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z

wartościami klinicznych stężeń granicznych.

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości

Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy

(S), oporny (R)]:

Candida albicans

: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis

: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis

: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do

oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju

Candida

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności

pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone

zwiększa skuteczność.

Doświadczenie kliniczne

Podsumowanie badania pomostowego dla pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu

do infuzji

Badanie 5520 było nieporównawczym badaniem wieloośrodkowym mającym na celu ocenę właściwości

farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i tolerancji pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania

roztworu do infuzji.

Do badania 5520 włączono 279 osób, z czego 268 otrzymało przynajmniej jedną dawkę pozakonazolu w

postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. W kohorcie 0 celem badania była ocena

tolerancji pojedynczej dawki pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

podanego przez centralny dostęp naczyniowy.

Kohorty 1 i 2 obejmowały pacjentów z AML lub MDS, którzy niedawno poddawani byli chemioterapii i

u których doszło do rozwoju istotnej neutropenii lub u których spodziewano się wystąpienia istotnej

neutropenii. W kohortach 1 i 2 oceniano dwie różne grupy różniące się dawkowaniem: 200 mg dwa razy

na dobę w pierwszej dobie, a następnie 200 mg raz na dobę (kohorta 1) oraz 300 mg dwa razy na dobę w

pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę (kohorta 2).

Kohorta 3 obejmowała: 1) pacjentów z AML lub MDS, którzy niedawno poddawani byli chemioterapii i

u których doszło do rozwoju istotnej neutropenii lub u których spodziewano się wystąpienia istotnej

neutropenii lub 2) pacjentów po HSCT poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu w ramach

profilaktyki lub leczenia GVHD. Te podgrupy pacjentów poddawano uprzednio ocenie w ramach

głównego badania kontrolowanego dotyczącego pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. W oparciu o

wyniki oceny farmakokinetyki i bezpieczeństwa w kohortach 1 i 2 wszyscy pacjenci w kohorcie 3

otrzymywali pozakonazol w dawce 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz

na dobę.

W całej populacji uczestników badania średnia wieku wynosiła 51 lat (zakres: 18–82 lat), 95%

uczestników było rasy białej, a większość uczestników pod względem pochodzenia etnicznego stanowiły

osoby niebędące Latynoamerykanami ani Latynosami (92%) oraz 55% uczestników badania stanowili

mężczyźni. W badaniu wzięło udział 155 (65%) pacjentów z AML lub MDS oraz 82 (35%) pacjentów po

HSCT (zasadnicze rozpoznanie w momencie włączania do badania).

Próbki do seryjnych oznaczeń farmakokinetycznych pobierano w 1. dniu badania, a następnie w stanie

stacjonarnym w 14. dniu badania u wszystkich pacjentów w kohortach 1 i 2 oraz w 10. dniu badania w

podgrupie pacjentów z kohorty 3. Seryjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że 94% pacjentów

otrzymujących dawkę 300 mg raz na dobę uzyskiwała Cav w stanie stacjonarnym wynoszące 500-2500

ng/ml [Cav było średnim stężeniem pozakonazolu w stanie stacjonarnym wyliczonym, jako iloraz

wartości AUC i odstępu między kolejnymi dawkami (który wynosił 24 godziny)]. Ten poziom ekspozycji

został obrany na podstawie analizy farmakokinetyczno-farmakodynamicznej

przeprowadzonej dla

zawiesiny doustnej. Pacjenci otrzymujący dawkę 300 mg raz na dobę uzyskiwali średnią wartość Cav w

stanie stacjonarnym wynoszącą 1500 ng/ml.

Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej

Aspergiloza inwazyjna

Stosowany doustnie pozakonazol w postaci zawiesiny w dawce podzielonej 800 mg/dobę oceniano w

leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na

liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych produktów leczniczych.

Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie

retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86

pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych

miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za

postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w

zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia

wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy

zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i

dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie.

Tabela 3.

Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia

inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną

Pozakonazol w postaci

zawiesiny doustnej

Zewnętrzna grupa kontrolna

Całkowity odsetek odpowiedzi

45/107 (42%)

22/86 (26%)

Powodzenie wg gatunku

Wszystkie potwierdzone

mykologicznie gatunki

z rodzaju

Aspergillus

34/76 (45%)

19/74 (26%)

A. fumigatus

12/29 (41%)

12/34 (35%)

A. flavus

10/19 (53%)

3/16 (19%)

A. terreus

4/14 (29%)

2/13 (15%)

A. niger

3/5 (60%)

2/7 (29%)

Fusarium

spp.

11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w

postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana

leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie

tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za

reagujących na leczenie.

Chromoblastomikoza/Grzybniak

9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na

dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas

leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez

Fonsecaea pedrosoi

, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem

gatunkami z rodzaju

Madurella

Kokcydioidomikoza

11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów

przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w

dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a

maksymalny czas leczenia 460 dni.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections, IFI) (Badania 316 i

1899)

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z

wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci

zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę)

u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą

przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). Głównym punktem

końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16

tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający

stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były

udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej

dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na

początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600;

[32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci

zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę)

lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią,

otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu

mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub

prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół

ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów.

Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w

100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka

szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla

flukonazolu i itrokonazolu.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza.

Patrz Tabela 4 i Tabela 5, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących

profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń

Aspergillus

z przełamania.

Tabela 4.

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Badanie

Pozakonazol w

postaci zawiesiny

doustnej

Kontrola

a

Wartość P

Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI

W okresie leczenia

b

1899

d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

W zdefiniowanym czasie

c

1899

d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7

dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu

leczniczego + 7 dni.

W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od

początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.

Wszyscy randomizowani.

Wszyscy leczeni.

Tabela 5.

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Badanie

Pozakonazol w postaci zawiesiny

doustnej

Kontrola

a

Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergilozą

W okresie leczenia

b

1899

d

2/304 (1)

20/298 (7)

e

3/291 (1)

17/288 (6)

W zdefiniowanym czasie

c

1899

d

4/304 (1)

26/298 (9)

d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7

dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu

leczniczego + 7 dni.

W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od

początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.

Wszyscy randomizowani.

Wszyscy leczeni.

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS

49/304 (16%) w porównaniu z FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera

stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób

otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła

wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów

związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P=

0,0413).

Dzieci i młodzież

Brak doświadczeń ze stosowaniem pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do

infuzji u dzieci i młodzieży.

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szesnastu pacjentów w wieku 8–17 lat leczono

pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 800 mg/dobę. Na podstawie

dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa

stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej

w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i

1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku < 18 lat wydaje się podobny do

profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych

farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest

podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w

wieku poniżej 18 lat.

Ocena badania EKG

Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na

dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18

do 85lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT

skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne

Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem

leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju

Aspergillus

wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u

pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju

Aspergillus

(patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych

schematów leczenia).

Dystrybucja

Po podaniu 300 mg pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przez 90

minut średnie maksymalne stężenie w osoczu na koniec infuzji wynosiło 3280 ng/ml (74% CV).

Pozakonazol wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki po podaniu pojedynczym i

wielokrotnym w zakresie terapeutycznym (200-300 mg). Pozakonazol charakteryzuje się dużą objętością

dystrybucji 261 L, co wskazuje na dystrybucję pozanaczyniową. Pozakonazol silnie wiąże się z białkami

(>98%), głównie z albuminą surowicy.

Metabolizm

W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity. Z krążących metabolitów

większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a metabolity powstające w procesach

oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity

wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny

doustnej, znakowanej radioizotopem.

Eliminacja

Pozakonazol po podaniu 300 mg pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do

infuzji, ulega powolnej eliminacji przy średnim okresie półtrwania (t

) wynoszącym 27 godzin i średnim

klirensie wynoszącym 7,3 l/godz. Po podaniu znakowanego pozakonazolu (

C- pozakonazolu) w postaci

zawiesiny doustnej aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki),

z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana

jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (<0,2% znakowanej dawki

stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest do 6. dnia leczenia w dawce 300 mg (raz na

dobę po dawce wysycającej obejmującej dwie dawki po 300 mg w pierwszym dniu leczenia).

Po podaniu pojedynczej dawki pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji,

w zakresie dawek 50-200 mg, stężenia pozakonazolu w osoczu wzrosły w większym stopniu tj.

nieproporcjonalnie do dawki; dla porównania, w zakresie dawek od 200 do 300 mg obserwowano zależny

od dawki wzrost stężenia pozakonazolu.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Dzieci (w wieku < 18 lat)

Brak doświadczenia ze stosowaniem pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do

infuzji u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji jest podobna

u mężczyzn i kobiet.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u młodszych i

starszych pacjentów jest porównywalna. Nie stwierdzono ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa

między pacjentami geriatrycznymi a pacjentami w młodszym wieku, w związku z czym nie ma

konieczności modyfikowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.

Rasa

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do

sporządzania roztworu do infuzji u poszczególnych ras pacjentów.

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i C

(16%) pozakonazolu w

postaci zawiesiny doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak

zbliżony w przypadku obu badanych grup.

Masa ciała

Dane z modeli farmakokinetycznych w przypadku pozakonazolu w postaci tabletek wskazują na to, że

poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol może być niższy u osób o masie ciała większej niż

120 kg. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu

wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia. Pacjenci o

małej masie ciała (<60 kg) mogą częściej doświadczać większych stężeń pozakonazolu w osoczu i

powinni być szczególnie monitorowani w celu wykrycia wystąpienia zdarzeń niepożądanych.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Cl

≥20 ml/min/1,73 m

nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu

w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim

zaburzeniem czynności nerek (n=6, Cl

<20 ml/min/1,73 m

), wartość AUC dla pozakonazolu była w

dużym stopniu zróżnicowana [>96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi

grupami osób z niewydolnością nerek [<40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w

nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma

wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie

jest usuwany z organizmu w czasie hemodializy. Ze względu na dużą zmienność ekspozycji pacjenci z

ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przełomowych

zakażeń grzybiczych (patrz punkt 4.2).

Podobne zalecenia mają zastosowanie w przypadku pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania

roztworu do infuzji; nie przeprowadzono jednak żadnego specyficznego badania dla pozakonazolu w

postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Zaburzenia czynności wątroby

Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u

pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji

Childa-Pugha) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby

(sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości

uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie

oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu

narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania

leku (t

) był wydłużony z około 27 godzin do ok. 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się

modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak

należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

Podobne zalecenia mają zastosowanie w przypadku pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania

roztworu do infuzji; nie przeprowadzono jednak żadnego specyficznego badania dla pozakonazolu w

postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków

przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych.

Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla

stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u

ludzi.

Podczas stosowania leku przez co najmniej 3 miesiące u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń

osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy

neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W

dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność

ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie

stosowania dawek terapeutycznych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która

powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą

świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie

zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i

QTc), dla maksymalnych stężeń w osoczu stanowiących 8,9-krotność stężeń osiąganych przy podaniu

300 mg we wlewie dożylnym u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa

wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu

echokardiograficznym dla stężeń 2,2 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek

terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29

mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,2 i 8,9 razy większego od stężenia osiąganego w

czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

W jednomiesięcznym badaniu na małpach, którym pozakonazol podawano w dawkach wielokrotnych,

stwierdzono niezależne od podanej dawki występowanie zakrzepów/zatorów w krążeniu płucnym.

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u

szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych,

dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia

żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u

ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń,

osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków

przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem

leku na steroidogenezę.

W badaniach

in vitro

in vivo

nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania

działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

W badaniu nieklinicznym, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (od 2.–8.

tygodnia życia) stwierdzono częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u zwierząt

otrzymujących ten lek niż u osobników kontrolnych. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania

powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a osobnikami kontrolnymi w trakcie

późniejszego pięciomiesięcznego okresu bez podawania pozakonazolu. Nie stwierdzono żadnych

nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych i rozwojowych u psów z tym objawem, a w

przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy) nie

stwierdzono podobnych zmian w mózgu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, z związku z

czym nie jest zalecane stosowanie pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do

infuzji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Eter sulfobutylobetadeksu sodowego

Disodu edetynian

Sodu wodorotlenek [do ustalenia pH]

Kwas solny, steżony [do ustalenia pH]

Woda do wstrzykiwań

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Pozakonazolu nie wolno rozcieńczać w:

Roztworze Ringera z dodatkiem mleczanu

5% roztworze glukozy z roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu

4,2% roztworze wodorowęglanu sodu

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w

punkcie 6.6.

6.3

Okres ważności

2 lata

Po rozcieńczeniu:

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez 24 godziny w temperaturze 2°C -

8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast po

zmieszaniu. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast wykorzystany, można go przechowywać maksymalnie

przez 24 godziny w lodówce, w temperaturze wynoszącej od 2ºC do 8ºC, jeśli roztwór został

przygotowany w kontrolowanych i aseptycznych warunkach.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o pojemności 20 ml ze szkła bezbarwnego typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i czerwonym

aluminiowym zamknięciem typu

flip-off

zawierająca 16,7 ml roztworu.

Wielkości opakowania: 1 fiolka

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego

do stosowania

Instrukcja podawania produktu Posaconazole MSN koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Fiolkę produktu Posaconazole MSN wyjąć z lodówki i pozostawić do uzyskania przez nią

temperatury pokojowej.

W zależności od końcowego stężenia, które ma być uzyskane (nie mniejszego niż 1 mg/ml i nie

większego niż 2 mg/ml), zachowując zasady aseptyki przenieść 16,7 ml pozakonazolu do worka

infuzyjnego (lub butelki infuzyjnej) zawierającego zgodny rozcieńczalnik (wykaz rozcieńczalników

znajduje się poniżej) w objętości od 150 ml do 283 ml.

Podawać z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny

założony obwodowo (PICC) w powolnym wlewie dożylnym przez około 90 minut. Produktu

Posaconazole MSN koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w szybkim

wstrzyknięciu dożylnym.

Jeśli centralny cewnik dożylny jest niedostępny, wówczas pojedynczy wlew o objętości pozwalającej

na uzyskanie rozcieńczenia około 2 mg/ml można podać przez obwodowy cewnik dożylny. W

przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien trwać około 30 minut.

Uwaga: W badaniach klinicznych wielokrotne podawanie wlewów obwodowo przez tę samą

żyłę prowadziło do reakcji w miejscu podania wlewu (patrz punkt 4.8).

Posaconazole MSN przeznaczony jest do jednorazowego podawania.

Poniżej wymieniono produkty lecznicze, które mogą być podawane we wlewie w tym samym czasie

przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę) co pozakonazol w koncentracie do sporządzania roztworu do

infuzji:

Siarczan amikacyny

Kaspofungina

Cyprofloksacyna

Daptomycyna

Chlorowodorek dobutaminy

Famotydyna

Filgrastym

Siarczan gentamycyny

Chlorowodorek hydromorfonu

Lewofloksacyna

Lorazepam

Meropenem

Mikafungina

Siarczan morfiny

Dwuwinian norepinefryny

Chlorek potasu

Chlorowodorek wankomycyny

Produkty niewymienione w powyższej tabeli nie powinny być podawane jednocześnie z pozakonazolem

przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę).

Posaconazole MSN koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przed podaniem poddać

kontroli wzrokowej, czy nie zwiera cząstek stałych. Roztwór pozakonazolu może być bezbarwny lub

mieć barwę bladożółtą. Zmienność zabarwienia roztworu w tym zakresie nie wpływa na jakość produktu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

krajowymi przepisami.

Pozakonazolu nie wolno rozcieńczać w:

Roztworze Ringera z dodatkiem mleczanu

5% roztworze glukozy z roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu

4,2% roztworze wodorowęglanu sodu

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz tych wymienionych poniżej:

5% roztwór glukozy w wodzie

0,9% roztworu chlorku sodu

0,45% roztwór chlorku sodu

5% roztwór glukozy i 0,45% roztwór chlorku sodu

5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu

5% roztwór glukozy z dodatkiem 20 mEq KCl

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice

196 00 Praga 9

Republika Czeska

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację