Gefitinib Genoptim 250 mg tabletki powlekane

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Gefitinibum
Dostępny od:
Synoptis Pharma Sp. z o.o.
Kod ATC:
L01XE02
INN (International Nazwa):
Gefitinibum
Dawkowanie:
250 mg
Forma farmaceutyczna:
tabletki powlekane
Podsumowanie produktu:
30 tabl. w blistrze, 05909991385651, Rpz; 30 tabl. w blistrze perforowanym, 05909991385668, Rpz
Numer pozwolenia:
25026

Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla pacjenta

Gefitinib Genoptim, 250 mg, tabletki powlekane

Gefitynib

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym.

Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub

pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

Co to jest lek Gefitinib Genoptim i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed przyjęciem leku Gefitinib Genoptim

Jak przyjmować lek Gefitinib Genoptim

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Gefitinib Genoptim

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Gefitinib Genoptim i w jakim celu się go stosuje

Lek Gefitinib Genoptim zawiera jako substancję czynną gefitynib, który hamuje aktywność białka tzw.

receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Białko to wpływa na wzrost i rozprzestrzenianie

się komórek nowotworowych.

Lek Gefitinib Genoptim stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym

rakiem płuc. Ten rodzaj złośliwego nowotworu wywodzi się z komórek płuc.

2.

Informacje ważne przed przyjęciem leku Gefitinib Genoptim

Kiedy nie przyjmować leku Gefitinib Genoptim

jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na substancję czynną lub którykolwiek z

pozostałych składników leku Gefitinib Genoptim (wymienionych w punkcie 6. Co zawiera lek

Gefitinib Genoptim),

u kobiet w okresie karmienia piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed zastosowaniem leku Gefitinib Genoptim należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą czy u

pacjenta:

kiedykolwiek występowała choroba płuc. Niektóre choroby płuc mogą ulec pogorszeniu

podczas leczenia lekiem Gefitinib Genoptim.

występują jakiekolwiek choroby wątroby.

Dzieci i młodzież

Leku Gefitinib Genoptim nie należy stosować u dzieci oraz u młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Inne leki i Gefitinib Genoptim

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach oraz o lekach, które

pacjent planuje przyjąć.

W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje:

fenytoinę lub karbamazepinę (leki stosowane w padaczce)

ryfampicynę (lek stosowany w gruźlicy)

itrakonazol (lek stosowany w zakażeniach grzybiczych)

barbiturany (leki stosowane w zaburzeniach snu)

lek ziołowy zawierający dziurawiec

Hypericum perforatum

(stosowany w leczeniu depresji i lęku)

inhibitory pompy protonowej, leki będące antagonistami receptora H

(stosowane w leczeniu

wrzodów, niestrawności, zgagi i zmniejszające kwaśność soku żołądkowego) i leki zobojętniające

Leki te mogą wpływać na działanie leku Gefitinib Genoptim.

Leki przeciwzakrzepowe w tym warfarynę (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w

zapobieganiu zakrzepom krwi). W tym przypadku lekarz może zalecić częstsze wykonywanie

badania krwi.

Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta lub pacjent nie jest pewny czy go

dotyczy należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Gefitinib

Genoptim.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub

karmi piersią.

Zaleca się, aby pacjentka leczona lekiem Gefitinib Genoptim unikała ciąży w okresie leczenia lekiem

Gefitinib Genoptim, ponieważ może być on szkodliwy dla dziecka.

Nie należy stosować leku Gefitinib Genoptim w okresie karmienia piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Jeśli podczas stosowania tego leku wystąpi uczucie osłabienia, należy wówczas zachować ostrożność

podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn lub posługiwania się narzędziami.

Lek Gefitinib Genoptim zawiera laktozę.

Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien

skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Lek Gefitinib Genoptim zawiera kroskarmelozę sodową i sodu laurylosiarczan

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

3.

Jak przyjmować lek Gefitinib Genoptim

Lek Gefitinib Genoptim należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku

wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Zazwyczaj stosowana dawka leku Gefitinib Genoptim, to jedna tabletka (250 mg), każdego dnia.

Lek należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze.

Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Nie należy stosować leków zobojętniających (zmniejszających kwaśność soku żołądkowego)

2 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu leku Gefitinib Genoptim.

W razie trudności z połykaniem tabletkę można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej.

Nie należy rozpuszczać tabletek w innym płynie. Nie należy kruszyć tabletki. Płyn należy mieszać, aż

tabletka rozpuści się. Może to trwać do 20 minut. Tak przygotowany płyn należy wypić niezwłocznie

po przygotowaniu. Aby mieć pewność, że przyjęto całą dawkę leku, ponownie napełnić szklankę

wodą do połowy, zamieszać i wypić płyn.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Genoptim

Jeśli została zażyta dawka większa niż zalecana należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem

lub farmaceutą.

Pominięcie przyjęcia leku Gefitinib Genoptim

Sposób postępowania zależy od tego ile czasu pozostało do przyjęcia następnej dawki leku.

Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało 12 godzin lub więcej, należy zażyć tabletkę tak

szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy zażywać

pominiętej tabletki, należy przyjąć następną tabletkę o zwykłej porze.

Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch tabletek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej

dawki.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do

lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Gefitinib Genoptim może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one

wystąpią.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane

niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdyż może być konieczne

szybkie podjęcie leczenia:

Reakcje alergiczne (często), szczególnie jeśli występuje obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła,

trudności w połykaniu, pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i trudność w oddychaniu.

Ciężka duszność lub gwałtownie pogorszająca się duszność, której może towarzyszyć kaszel lub

gorączka. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc nazywane śródmiąższową

chorobą płuc. To działanie niepożądane może wystąpić u około 1 pacjenta na każdych 100

leczonych lekiem Gefitinib Genoptim i może zagrażać życiu pacjenta.

Ciężkie reakcje skórne (rzadko), obejmujące dużą powierzchnię ciała. Objawiają się:

zaczerwienieniem skóry, bólem, owrzodzeniami, pęcherzami, złuszczaniem skóry. Może być

zajęta okolica ust, nosa, oczu i narządów płciowych.

Odwodnienie (często) spowodowane długotrwałą lub ciężką biegunką, wymiotami, nudnościami

lub utratą apetytu.

Objawy ze strony oka (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie oka, łzawienie,

nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs w powiekę. Może to oznaczać,

że u pacjenta wystąpiło owrzodzenie na powierzchni oka (na rogówce)

Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej

działań niepożądanych:

Bardzo często: może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób

utrata apetytu

biegunka

wymioty, nudności, zaczerwienienie lub podrażnienie jamy ustnej

reakcje skórne, takie jak: wysypka trądzikopodobna, czasami może być swędząca, może jej

towarzyszyć suchość skóry i (lub) pękanie skóry

osłabienie

w badaniach krwi zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego nazywanego aminotransferazą

alaninową; jeśli będzie ono zbyt duże lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia lekiem

Gefitinib Genoptim

Często: może wystąpić z częstością do 1 na 10 osób

suchość w ustach

suchość, zaczerwienienie i swędzenie oczu

zaczerwienienie i bolesność powiek

zaburzenia dotyczące paznokci, utrata włosów

gorączka

krwawienia (np. z nosa lub obecność krwi w moczu)

zwiększenie stężenia bilirubiny lub aktywności enzymu wątrobowego - aminotransferazy

asparaginowej w badaniach krwi. Jeśli będzie ono zbyt duże lekarz może zadecydować

o przerwaniu leczenia lekiem Gefitinib Genoptim

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi stwierdzane w badaniach laboratoryjnych (stężenie

kreatyniny świadczy o czynności nerek), obecność białka w moczu (stwierdzana w badaniach

laboratoryjnych), zapalenie pęcherza moczowego (objawiające się pieczeniem podczas oddawania

moczu i częstą, nagłą potrzebą oddawania moczu)

Niezbyt często: może wystąpić z częstością do 1 na 100 osób

zapalenie trzustki. Objawy to bardzo silny ból brzucha zlokalizowany w górnej części nadbrzusza

oraz ciężkie nudności i wymioty

perforacje przewodu pokarmowego

zapalenie wątroby. Objawy mogą obejmować złe samopoczucie ogólne, z możliwością

wystąpienia żółtaczki (zażółcenie skóry i oczu) lub bez żółtaczki. To działanie niepożądane

występuje niezbyt często, jednak niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu.

Rzadko: może wystąpić z częstością do 1 na 1000 osób

zapalenie naczyń skórnych. Mogą pojawiać się siniaki lub obszary nieblednącej wysypki na

skórze

krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (pieczenie podczas oddawania moczu i częste, nagłe

potrzeby oddania moczu podbarwionego krwią)

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Działania niepożądane można

zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail:

ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Gefitinib Genoptim

Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku Gefitinib Genoptim po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym

pudełku i blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Gefitinib Genoptim

Substancją czynną leku jest gefitynib. Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.

Pozostałe składniki: sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna,

powidon K-29/32, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, alkohol poliwinylowy,

makrogol 4000, talk, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek

czarny (E172).

Jak wygląda lek Gefitinib Genoptim i co zawiera opakowanie

Lek Gefitinib Genoptim występuje w postaci brązowych, okrągłych i obustronnie wypukłych tabletek

z wytłoczonym napisem G9FB 250 na jednej stronie.

W opakowaniu znajduje się 30 tabletek lub 30 x1 tabletek leku Gefitinib Genoptim, w blistrach. Blister

może być z perforacją lub bez perforacji.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny:

Synoptis Pharma Sp. z o.o.

ul. Krakowiaków 65

02-255 Warszawa

Wytwórca:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holandia

Synthon Hispania S.L.

C/ Castelló no 1, Pol. Las Salinas

Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830

Hiszpania

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04.2019

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Gefitinib Genoptim, 250 mg, tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

jedna tabletka zawiera 1,9 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „Gefitinib Genoptim 250”

na jednej stronie tabletki.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Produkt Gefitinib Genoptim jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z

niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami,

z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Gefitinib Genoptim powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza

posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu,

powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania

następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie

powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Genoptim u dzieci i młodzieży w wieku

poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu

NDRP.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh)

z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie

monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie nie

było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT),

fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość

klirensu kreatyniny

20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny

20 ml/min są

ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).

Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm

CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności

U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca

się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Gefitinib

Genoptim

w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy

zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.

Sposób podawania

Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej

porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest

możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać

innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć

tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut).

Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy

ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-

żołądkową lub gastrostomię.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w

punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rozważając zastosowanie produktu Gefitinib Genoptim w leczeniu chorych na miejscowo

zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby

badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza

nowotwrowego

jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour

DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).

W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu

mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie

solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1).

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)

U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc.

Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8).

W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać

leczenie produktem gefitynib i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano

śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu gefitynib i zastosować odpowiednie

leczenie.

W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów

z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych

przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc

niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan

ogólny (PS

2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego

miąższu płucnego (

50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (

6 miesięcy), istniejąca wcześniej

choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (

55 lat) i współistniejąca choroba serca. Zwiększone ryzyko

wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie

podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym

okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u

pacjentów, leczonych produktem gefitynib lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe

w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej

(CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (

50%), istniejąca wcześniej choroba

śródmiąższowa płuc, starszy wiek (

65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (

50 %).

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby

Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia

bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Istnieją

pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych

przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy

stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub

umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych

należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Gefitinib Genoptim.

Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia

stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).

Interakcje z innymi lekami

Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i

zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji

zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny,

barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca

Hypericum perforatum

ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5).

U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu

CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia

inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań

niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5).

U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i

(lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt

4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować

wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).

Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy

protonowej i antagoniści receptora H

, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a

tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze

dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują,

że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.

Laktoza

Gefitinib Genoptim zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą

dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania

glukozy-galaktozy.

Dalsze środki ostrożności

Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie

wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu

na możliwość odwodnienia.

W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8).

Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło,

niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to objawy

zapalenia rogówki. W takim przypadku należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą.

W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie

gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem,

należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.

W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo

rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka

nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia

do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek

krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało

udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów

z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu

nerwowego.

U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości

przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie

steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek,

palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6

układu cytochromu P450.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu

Wyniki badań

in vitro

wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane

nie wskazują, aby obserwacje

in vitro

miały znaczenie kliniczne

.

Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie

z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem,

inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu.

Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i

ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny

metabolizm przez izoenzym CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem

CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą

AUC o 80 %. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle

obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie.

Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne

inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób

z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym

inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań

niepożądanych.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu

Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie

gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu. Należy unikać jednoczesnego

stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny,

barbituranów lub ziela dziurawca (

Hypericum perforatum

). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie

indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod

krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4).

Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie

gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótkodziałających leków

zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu

zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe

zwiększenie pH soku żołądkowego

5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej

powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty

4.4 i 5.2).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib

Wyniki badań

in vitro

wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6.

W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany

przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%).

Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym,

będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu

CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla

CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym.

Gefitynib

in vitro

hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest

nieznane.

Inne możliwe interakcje

U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia

i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt

4.4).

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych

metod antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały

szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu

Gefitinib Genoptim nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity

kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w

okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem

(patrz punkt 4.3)

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten

objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania

urządzeń mechanicznych.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462

pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami

niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym

wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas

pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie

działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności -

Common Toxicity Criteria

CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.

U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC).

Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w

badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w

tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie

łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS

(badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem).

Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo

często

1/10), występujące często (

1/100,

1/10), występujące niezbyt często (

1/1000,

1/100),

występujące rzadko (

1/10 000,

1/1000), występujące bardzo rzadko (

1/10000), częstość nieznana

(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1 Działania niepożądane

Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Bardzo często

Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego

(1. lub 2. stopnia CTC).

Zaburzenia oka

Często

Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość

oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC).

Niezbyt często

Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami

współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem

rzęs.

Zapalenie rogówki (0,12%).

Zaburzenia naczyniowe

Często

Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i

krwiomocz.

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Często

Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często

ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano

przypadki zgonu.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub

2. stopnia według CTC).

Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub

2. stopnia według CTC).

Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według

CTC).

Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne

(1. stopnia według CTC).

Często

Odwodnienie w związku z biegunką,

nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia.

Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna

(1. stopnia według CTC).

Niezbyt często

Zapalenie trzustki.

Perforacje przewodu pokarmowego.

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Bardzo często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane.

Często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

asparaginowej, głównie łagodne

do umiarkowanego.

Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej,

głównie łagodne do umiarkowanego.

Niezbyt często

Zapalenie wątroby**

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Bardzo często

Reakcje skórne, głównie łagodne

lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC),

wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą

skórą, w tym również pęknięcia skórne, na

podłożu rumienia.

Często

Zmiany w obrębie paznokci

Łysienie

Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk

naczynioworuchowy i pokrzywka

Rzadko

Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica

toksyczno-rozpływna naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy

Zapalenie naczyń skórnych

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Często

Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny

w badaniach laboratoryjnych

Białkomocz

Zapalenie pęcherza moczowego

Rzadko

Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Bardzo często

Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia

według CTC).

Często

Gorączka

Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych

odnosi się do

pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań.

* To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry)

zastosowaniu gefitynibu.

** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych

przypadkach do

zgonu.

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD)

W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP

wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu

versus

1,1% (8 pacjentów) w grupie

docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta

otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon.

W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych

do ChŚP wynosiła około 1%. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u

pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z

Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym

przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo,

nastąpił zgon.

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu

w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem

wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w

których wystąpił zgon wynosił 38,6%.

W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia

azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną -

karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z

zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6%

w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych

działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do

ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu

medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za

pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach

klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do

1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań

niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w

związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w

przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu

klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500

mg. W tym badaniu ekspozycja na produkt gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem

dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały

znanemu profilowi bezpieczeństwa produktu gefitynib.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy

proteinowej; kod ATC: L01XE02

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna

Naskórkowy czynnik wzrostu (ang.

Epidermal Growth Factor

EGF) i jego receptor (ang

Epidermal Growth Factor Receptor

EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako

główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i

nowotworowych.

Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym

wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i

ułatwiającym proces powstawania przerzutów.

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla

naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z

nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie

od rzutu leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym

brakiem mutacji EGFR w guzie.

Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji

aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu

gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od

progresji - HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące

odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej

stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X,

L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem;

natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami

oporności na gefitynib.

Oporność

W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR

wytworzy się oporność na leczenie produktem gefitynib, z medianą czasu do progresji choroby

wynoszącą 1 rok. W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M,

w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być

stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone

w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR,

obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz

MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była

obserwowano w 5-10% przypadków.

Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA)

W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w

próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR

RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu - ocena zarówno ctDNA

jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów. Odsetek odpowiedzi

obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność

mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u

tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie

nowotworowym - 60% (95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z

guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u

których możliwa była ocena z obu próbek.

Miara

Definicja

Odsetek IFUM

% (CI)

IFUM

Czułość

Odsetek dodatnich wyników analizy

ctDNA (M+) w obrębie dodatnich

wyników analizy materiału z guza

(M+)

65,7 (55,8; 74,7)

Swoistość

Odsetek ujemnych wyników analizy

ctDNA (M-) w obrębie ujemnych

wyników analizy materiału z guza

(M-)

99,8 (99,0; 100,0)

Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej

a priori

, analizy zwiadowczej obejmującej

podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu

do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS)

wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym

czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła 100%.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Leczenie pierwszego rzutu

Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS,

przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji

z zaawansowanym (stadium IIIB

lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości

(rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).

Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia.

Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia

karboplatyną/paklitakselem w badaniua IPASS

Populacja

N

Odsetek

odpowiedzi

obiektywnych i

przedział ufności

95% dla różnicy

pomiędzy

sposobami

leczenia

a

Pierwszorzędowy

punkt

końcowy

(PFS)

Czas przeżycia

wolny od

progresji

a,b

Ogólne

przeżycie

abc

Ogólna

1217

43,0 % vs 32,2 %

[5,3 %, 16,1 %]

HR 0,74 [0,65, 0,85]

5,7 m vs 5,8 m

p<0,0001

HR 0,90 [0,79, 1,02]

18,8 m vs 17,4 m

p=0,1087

Z mutacją EGFR

71,2% vs 47,3 %

[12,0 %, 34,9 %]

HR 0,48 [0,36, 0,64]

9,5 m vs 6,3 m

p<0,0001

HR 1,00 [0,76, 1,33]

21,6 m vs 21,9 m

Bez mutacji EGFR

1,1 % vs 23,5 % [-

32,5 %, -13,3 %]

HR 2,85 [2,05, 3,98]

1,5 m vs 5,5 m

p<0,0001

HR 1,18 [0,86, 1,63]

11,2 m vs 12,7 m

Mutacja EFGR

nieznana

43,3 % vs 29,2% [7,3

%, 20,6 %]

HR 0,68 [0,58 tot

0,81] 6,6 m vs 5,8 m

p<0,0001

HR 0,82 [0,70 tot

0,96] 18,9 m vs 17,2

Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs karboplatyna/paklitaksel.

Mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla

współczynnika

ryzyka.

Liczba zrandomizowanych pacjentów

Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka

1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)

Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie

pacjentów z mutacją EGFR, leczonych gefitynibem, u znacząco większej grupy pacjentów

poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej

karboplatyną/paklitakselem (patrz tabela 4).

Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia

karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS

Populacja

N

Odsetek popraw w

skali FACT-L

QoL

a

Odsetek popraw objawów w

skali

LCS

a

Ogólna

1151

(48,0% vs 40,8%)

p=0,0148

(51,5 % vs 48,5 %) p=0,3037

Z mutacją EGFR

(70,2% vs 44,5%)

p<0,0001

(75,6 % vs 53,9 %) p=0,0003

Bez mutacji

EGFR

(14,6% vs 36,3%)

p=0,0021

(20,2 % vs 47,5 %)

p=0,0002

Wyniki mierzone w skali TOI (

Trial Outcome Index

) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i

Przedstawiono wartości dla gefitynibu

vs.

karboplatyna/paklitaksel.

N - Liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości

życia.

QoL – Jakość życia.

FACT-L – Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment

Cancer

Therapy –Lung)

LCS – Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)

W badaniu IPASS - u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym

lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR – wykazano, że

zastosowanie gefitynibu przynosi większe korzyści w zakresie wskaźników takich, jak PFS,

ORR, QoL, czy szybkość ustępowania objawów choroby z nieistotną różnicą w zakresie

przeżycia całkowitego w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem.

Pacjenci uprzednio leczeni

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z

miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie

związkami platyny.

W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem

i docetakselem (75 mg/m

), jeśli chodzi o przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od

progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5).

Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem

w badaniu INTEREST

Populacja

N

Odsetek

odpowiedzi

obiektywnych

i

przedział

ufności

95% dla

różnicy

pomiędzy

sposobami

leczenia

a

Czas przeżycia

wolny od

progresji

ab

Pierwszorzędowy

punkt końcowy

Ogólne

przeżycie

ab

Ogólna

1466

9,1 % vs

7,6 %

[-1,5 %; 4,5 %]

HR 1,04

[0,93; 1,18]

2,2 m vs 2,7 m

p=0,4658

HR 1,020

[0,905; 1,150]

7,6 m vs 8,0 m

p=0,7332

Z mutacją EGFR

42,1 % vs 21,1 %

[-8,2 %; 46,0 %]

HR 0,16

[0,05; 0,49]

7,0 m vs 4,1 m

p=0,0012

HR 0,83

[0,41; 1,67]

14,2 m vs 16,6 m

p=0,6043

Bez mutacji

EGFR

6,6 % vs 9,8 %

[-10,5 %; 4,4 %]

HR 1,24

[0,94; 1,64]

1,7 m vs 2,6 m

p=0,1353

HR 1,02

[0,78; 1,33]

6,4 m vs 6,0 m

p=0,9131

Azjaci

19,7 % vs 8,7 %

[3,1 %; 19,2 %]

HR 0,83

[0,64; 1,08]

2,9 m vs 2,8 m

p=0,1746

HR 1,04

[0,80; 1,35]

10,4 m vs 12,2 m

p=0,7711

Nie Azjaci

1143

6,2 % vs 7,3 %

[-4,3 %; 2,0 %]

HR 1,12

[0,98; 1,28]

2,0 m vs 2,7 m

p=0,1041

HR 1,01

[0,89;

1,14]

6,9 m vs 6,9 m

p=0,9259

Przedstawiono wartości dla gefitynibu

vs.

docetaksel

Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego

przeżycia,

HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie to przedział ufności 95% dla HR

przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154

Liczba zrandomizowanych pacjentów

Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka

1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)

Rysunek 1 i 2 Wyniki badań skuteczności w podgrupach pacjentów nie-Azjatów w

badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów)

Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów

z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie

tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia. Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe

było porównywane z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji

gefitynib nie wydłużała przeżycia. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu

i rasy (patrz tabela 6).

Tabela 6 Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL

Populacja

N

Odsetek odpowiedzi

obiektywnych

i

przedział ufności

95% dla różnicy

pomiędzy

sposobami

leczenia

a

Czas do

niepowodzenia

leczenia

ab

Pierwszorzędowy

punkt końcowy

Ogólne

przeżycie

abc

Ogólna

1692

8,0% vs 1,3% [4,7%;

8,8%]

HR 0,82 [0,73; 0,92]

3,0 m vs 2,6 m

p=0,0006

HR 0,89 [0,77; 1,02]

5,6 m vs 5,1 m

p=0,0871

Obecna mutacja

EGFR

37,5% vs 0% [-15,1%;

61,4%]

HR 0,79 [0,20; 3,12]

10,8 m vs 3,8 m

p=0,7382

HR NC

NR vs 4,3 m

Bez mutacji EGFR

2,6% vs 0% [-5,6%;

7,3%]

HR 1,10 [0,78; 1,56]

2,0 m vs 2,6 m

p=0,5771

HR 1,16 [0,79; 1,72]

3,7 m vs 5,9 m

p=0,4449

Osoby nigdy nie

paląc

18,1% vs 0% [12,3%;

24,0 %]

HR 0,55 [0,42; 0,72]

5,6 m vs 2,8 m

p<0,0001

HR 0,67 [0,49; 0,92]

8,9 m vs 6,1 m

p=0,0124

Osoby palące

(kiedykolwiek)

1317

5,3 % vs 1,6% [1,4%;

5,7%]

HR 0,89 [0,78; 1,01]

2,7 m vs 2,6 m

p=0,0707

HR 0,92 [0,79; 1,06]

5,0 m vs 4,9 m

p=0,2420

Azjaci

12,4% vs 2,1% [4,0%;

15,8%]

HR 0,69 [0,52; 0,91]

4,4 m vs 2,2 m

p=0,0084

HR 0,66 [0,48; 0,91]

9,5 m vs 5,5 m

p=0,0100

Nie-Azjaci

1350

6,8% vs 1,0% [3,5%;

7,9%]

HR 0,86 [0,76; 0,98]

2,9 m vs 2,7 m

p=0,0197

HR 0,92 [0,80; 1,07]

5,2 m vs 5,1 m

p=0,2942

Przedstawiona wartości dla gefitynib versus placebo

Mediana jest podana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności

95% dla HR

populacji

ogólnej

stratyfikowany

test

logarytmiczny

rang,

innym

wypadku

model

proporcjonalnego

ryzyka Coxa

W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z

Indii i odnoszonosię do rasy a nie do miejsca urodzenia

N - Liczba zrandomizowanych pacjentów

NC - współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby

zdarzeń

NR – nie osiągnięto

HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka

1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)

Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną

na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą

mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest

taka sama dla rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy

wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do

uzyskanych w badaniu IPASS.

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna

W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy

kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym

na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i

płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia

azjatyckiego.

Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji

niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786

pacjentów

Czynniki

wskazujące na

obecność mutacji

EGFR

Wartość p

Szansa mutacji

EGFR

Wartość pozytywnie

predestynująca

(u 9,5% ogólnej populacji

występuje mutacja EGFR

(M+))

Palenie tytoniu

<0,0001

6,5 razy większa u

osób, które nigdy nie

paliły niż u osób, które

kiedykolwiek paliły

28/70

(40%)

osób

nigdy

palących M+

u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek

palących M+

Histologia

<0,0001

4,4 razy większa u

osób z rakiem

gruczołowym

u 63/396 (16%) pacjentów z

rakiem gruczołowym

występuje M+

u 12/390 (3%) pacjentów z

rakiem niegruczołowym

występuje M+

Płeć

0,0397

1,7 razy większa u

kobiet niż u mężczyzn

u 40/235 (17%) kobiet M+

u 35/551 (6%) mężczyzn M+

* badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie

gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia

bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa

istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych

ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib

zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu

w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na

znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib

wiąże się z albuminami osocza i kwaśną

1-glikoproteiną.

Dane z badań

in vitro

wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pg-p odpowiedzialnego za

transport przezbłonowy.

Metabolizm

Dane z badań

in vitro

wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami

układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu.

Badania

in vitro

wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym

CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego

enzymy ani istotnego działania hamującego (badania

in vitro

) na jakikolwiek inny enzym

układu cytochromu P450.

U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów

znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym

metabolitem jest O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost

komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania

hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w

istotnym klinicznie działaniu gefitynibu.

W badaniach

in vitro

wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6. Rola

CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z

udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno

metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy

ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo

pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno

metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć

znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.

Wydalanie

Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej

dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres

półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę

powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została

osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3-

krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami.

Specjalne grupy pacjentów

W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem

nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie

stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej

20 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i

ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po

podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we

wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i

ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1–krotne zwiększenie ekspozycji na

gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano

marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie

kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.

Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli

prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby

(sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku

badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby.

Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu

stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (C

ss), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym

(AUC

ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i

umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi

zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie

stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością

wątroby.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były

obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą

mieć znaczenie w praktyce klinicznej:

-

zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki,

-

martwica brodawek nerkowych,

-

martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach

wątrobowych.

Dane z badań nieklinicznych (

in vitro

) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie

hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT).

Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu

QT a gefitynibem.

U szczurów po dawce 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.

Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak

jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w

wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib podawany

szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał

na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe

stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano

występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w

dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo

narodzonych szczurów.

Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14

gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi.

Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.

W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym

przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie

częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka

krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce

(10 mg/kg mc. na dobę). W trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u myszy

obserwowano także występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie

częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu

płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności

statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności

statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem

ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane.

Wyniki przeprowadzonego

in vitro

badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może

mieć działanie fototoksyczne.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Tabletka

Sodu laurylosiarczan

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Powidon K-29/32

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Makrogol 4000

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

3 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium blister z perforacją lub blister bez perforacji.

Opakowanie zawiera 30 tabletek lub 30 x 1 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY

POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.

ul. Krakowiaków 65

02-255 Warszawa

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25026

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.12.2018

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY

TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

30.04.2019

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację