Tasigna

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

30-03-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
nilotinib
Pieejams no:
Novartis Europharm Limited
ATĶ kods:
L01XE08
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
nilotinib
Ārstniecības grupa:
Antineoplastiskie līdzekļi,pārstāvji,
Ārstniecības joma:
Leikēmija, mielogēns, hronisks, BCR-ABL pozitīvs
Ārstēšanas norādes:
Tasigna ir indicēts, lai ārstētu:pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar jaunatklātiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas hroniskās mielogēnu leikēmija (CML), jo hroniskā fāzē,pediatrijas pacientiem ar Filadelfijas hromosoma pozitīva CML hroniskā fāzē ar pretestību vai nepanesība, pirms terapijas, tai skaitā imatinib. Tasigna ir indicēts, lai ārstētu:pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar jaunatklātiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas hroniskās mielogēnu leikēmija (CML), jo hroniskā fāzē,pieaugušiem pacientiem ar hroniskā fāzē un paātrinātu posmā, Filadelfijas hromosoma pozitīva CML ar pretestību vai nepanesība, pirms terapijas, tai skaitā imatinib. Datus par efektivitāti pacientiem ar CML domnas krīzes nav pieejami,pediatrijas pacientiem ar hroniskā fāzē Filadelfijas hromosoma pozitīva CML ar pretestību vai nepanesība, pirms terapijas, tai skaitā imatinib.
Produktu pārskats:
Revision: 37
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/000798
Autorizācija datums:
2007-11-19
EMEA kods:
EMEA/H/C/000798

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

30-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

30-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

30-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

30-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

19-07-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

30-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

30-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

30-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

30-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

19-07-2017

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija

lietotājam

Tasigna 50

mg cietās kapsulas

Nilotinibum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju,

jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto

Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas

Kā lietot Tasigna

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Tasigna

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto

Kas ir Tasigna

Tasigna ir zāles, kuru aktīvo vielu sauc par nilotinibu.

Kādam nolūkam lieto Tasigna

Tasigna lieto, lai ārstētu tādu leikozes veidu, ko sauc par Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku

mieloleikozi (Ph

pozitīva HML). HML ir asins vēzis, kas liek organismam izstrādāt pārāk daudz

bojātu balto asins šūnu.

Tasigna lieto pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML vai HML

pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana, arī ar imatinibu vairs nedod rezultātus. To lieto arī

pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana izraisījusi smagas

blakusparādības, kā arī tiem, kuri vairs to nevarēja turpināt.

Kā Tasigna darbojas

HML slimniekiem DNS (ģenētiskā materiāla) pārmaiņas ierosina signālu, kas liek organismam

izstrādāt bojātas baltās asins šūnas. Tasigna bloķē šo signālu un tādējādi aptur šo šūnu veidošanos.

Uzr

audzība

Tasigna terapijas

laikā

Ārstēšanas laikā tiks veiktas regulāras pārbaudes, to vidū asins analīzes. Šajās analīzēs tiks pārbaudīts:

asins šūnu skaits (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) organismā, lai redzētu, kā

Jūs panesat Tasigna;

aizkuņģa dziedzera un aknu funkcija organismā, lai redzētu, kā Jūs panesat Tasigna;

elektrolītu (kālija, magnija) līmeni organismā. Šie elementi ir būtiski sirds funkcionēšanai;

cukura un lipīdu līmenis asinīs.

Sirdsdarbību arī pārbaudīs ar ierīci, kas reģistrē sirds elektrisko aktivitāti (metode, ko sauc par

“EKG”).

Ārsts regulāri izvērtēs jūsu ārstēšanu un izlems, vai Jums nepieciešams turpināt lietot Tasigna. Ja Jums

ir teikts pārtraukt lietot šīs zāles, ārsts joprojām turpinās uzraudzīt Jūsu HML un, ja Jūsu veselības

stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, var likt atsākt lietot Tasigna.

Ja Jums ir kādi jautājumi par Tasigna iedarbību vai par to, kāpēc Jums vai Jūsu bērnam parakstītas šīs

zāles, jautājiet savam ārstam.

2.

Kas Jums jāzina pirms

Tasigna lietošanas

Rūpīgi ievērojiet ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas, kas sniegta šajā

instrukcijā.

Nelietojiet Tasigna

šādos gadījumos

ja Jums ir alerģija pret nilotinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, pastāstiet to savam ārstam,

pirms Tasigna lietošanas

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Tasigna lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:

ja Jums iepriekš ir bijuši sirds-asinsvadu sistēmas traucējumi, piemēram, miokarda infarkts,

sāpes krūtīs (stenokardija), asins apgādes traucējumi galvas smadzenēs (insults) vai asins

apgādes traucējumi kājās (mijklibošana), vai Jums ir sirds-asinsvadu sistēmas slimības riska

faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens (hipertensija), diabēts vai problēmas ar lipīdu

līmeni asinīs (lipīdu vielmaiņas traucējumi);

ja Jums ir

sirdsdarbības traucējumi

, piemēram, izmaiņas sirds elektriskajā aktivitātē, ko sauc

par „QT intervāla pagarināšanos”;

ja Jūs tiekat

ārstēts ar zālēm

, kas ietekmē sirdsdarbību (antiaritmiskiem līdzekļiem) vai aknas

(skatīt

Citas zāles un Tasigna

ja Jūs ciešat no kālija vai magnija trūkuma organismā;

ja Jums ir aknu vai aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi;

ja Jums ir šādi simptomi, piemēram, ātra zilumu veidošanās, nogurums vai elpas trūkums vai

Jums ir bijušas atkārtotas infekcijas;

ja Jums ir bijusi ķirurģiska operācija, kuras laikā tika pilnīgi izgriezts kunģis (totālā

gastrektomija)

ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka

Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms

ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.

Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums vai Jūsu bērnu, pastāstiet to ārstam.

Ārstēšanas laikā ar Tasigna

ja Jums ārstēšanas laikā ar šīm zālēm attīstās ģībonis (samaņas zudums) vai neregulāra

sirdsdarbība,

nekavējoties pastāstiet to savam ārstam

jo tie var būt smagu sirdsdarbības

traucējumu simptomi. QT intervāla pagarināšanās vai neregulāra sirdsdarbība var izraisīt pēkšņu

nāvi. Retos gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna.

Ja Jums pēkšņi ir sirdsklauves, izteikts muskuļu vājums vai paralīze, krampji vai pēkšņas

izmaiņas Jūsu domāšanā vai modrības līmenī,

nekavējoties pastāstiet to savam ārstam

jo tie

var būt ātras audzēju šūnas sabrukšanas, jeb tā saucamā audzēja sabrukšanas sindroma

simptomi. Retos gadījumos tika ziņots par audzēja sabrukšanas sindromu pacientiem, ārstētiem

ar Tasigna.

ja Jums rodas sāpes vai diskomforta sajūta krūtīs, nejutīgums vai vājums, grūtības staigāt vai

runas traucējumi, sāpes, ādas krāsas maiņa vai vēsuma sajūta ekstremitātēs,

nekavēj

oties

pastāstiet par to savam ārstam

, jo šie simptomi var liecināt par sirds-asinsvadu sistēmas

traucējumiem. Pacientiem, kuri lietoja Tasigna, ziņots par smagiem sirds-asinsvadu sistēmas

traucējumiem, tajā skaitā par asinsrites traucējumiem kājā (perifēro artēriju oklūzija), sirds

išēmisko slimību un asins apgādes traucējumiem galvas smadzenēs (išēmiska cerebrovaskulāra

slimība). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna un ārstēšanas laikā Jūsu ārstam Jums jākontrolē

tauku (lipīdu) un cukura līmenis asinīs.

ja Jums rodas pēdu vai plaukstu pietūkums, vispārēja tūska vai strauja ķermeņa masas

palielināšanās, pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par smagu šķidruma

aizturi. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna, retos gadījumos ziņots par smagu šķidruma

aizturi.

Ja Jūs esat vecāks bērnam, kuru ārstē ar Tasigna, pastāstiet ārstam, ja jebkas no augstāk minētā

attiecas uz Jūsu bērnu.

Bērni un pusaudži

Tasigna ir zāles bērniem un pusaudžiem ar HML. Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu bērniem

jaunākiem par 2 gadiem. Nav pieredzes par Tasigna lietošanu pirmreizēji diagnosticētiem bērniem līdz

10 gadu vecumam un ir ierobežota pieredze par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kuriem iepriekšējā

HML ārstēšana vairs nedod rezultātu. Ilgtermiņa ietekme, ārstējot bērnus ar Tasigna ilgāku laika

periodu, nav zināma.

Dažiem bērniem un pusaudžiem, kuri lieto Tasigna, var novērot lēnāku augšanu, nekā tam jābūt

normāli. Regulāro vizīšu laikā ārsts pārbaudīs augšanu.

Citas zāles un Tasigna

Tasigna var mijiedarboties ar dažām citām zālēm.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot. Īpaši tas attiecas uz šādām zālēm:

antiaritmiskie līdzekļi – lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai;

hlorohīns, halofantrīns, klaritromicīns, haloperidols, metadons, moksifloksacīns – zāles, kurām

var būt nevēlama iedarbība uz sirds elektrisko aktivitāti;

ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns – lieto infekciju

ārstēšanai;

ritonavirs – zāles no„ antiproteāžu” grupas, ko lieto HIV ārstēšanai;

karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns – lieto epilepsijas ārstēšanai;

rifampicīns – lieto tuberkulozes ārstēšanai;

asinszāles preparāti – ārstniecības augs, ko lieto depresijas un citu traucējumu ārstēšanai

(latīniskais nosaukums ir Hypericum perforatum);

midazolāms – lieto trauksmes mazināšanai pirms ķirurģiskas operācijas;

alfentanils un fentanils – lieto sāpju ārstēšanai un kā nomierinošu līdzekli pirms ķirurģiskām

operācijām vai citām medicīniskām procedūrām;

ciklosporīns, sirolims un takrolims – zāles, kas nomāc organisma „pašaizsardzības” spējas un

spējas cīnīties ar infekcijām, un ko bieži izmanto, lai novērstu transplantēto orgānu, piemēram,

aknas, sirds un nieres, atgrūšanu;

dihidroergotamīns un ergotamīns – lieto demences ārstēšanai;

lovastatīns, simvastatīns – lieto augsta tauku līmeņa asinīs ārstēšanai;

varfarīns – lieto asinsreces traucējumu (piemēram, asins recekļu vai trombožu) ārstēšanai;

astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi

(ergotamīns, dihidroergotamīns).

Ārstēšanas laikā ar Tasigna no šo zāļu lietošanas ir jāizvairās. Ja lietojat kādu no tām, Jūsu ārsts var

parakstīt Jums citas zāles.

Turklāt, ja Jūs lietojat kādus antacīdus, ko lieto grēmu ārstēšanai, pirms Tasigna lietošanas pastāstiet

par to savam ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles un Tasigna jālieto atsevišķi:

H2 blokatori, kas samazina skābes veidošanos kuņģī. H2 blokatori jālieto aptuveni 10 stundas

pirms un aptuveni 2 stundas pēc Tasigna lietošanas;

antacīdi, kas satur, piemēram, alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu un simetikonu, un kuri

neitralizē augstu skābes līmeni kuņģī. Šie antacīdi jālieto aptuveni 2 stundas pirms vai aptuveni

2 stunas pēc Tasigna lietošanas.

Jums arī jāpastāsta savam ārstam, ja jau lietojat Tasigna un Jums ir parakstītas jaunas zāles, kuras

iepriekš Tasigna terapijas laikā neesat lietojis.

Tasigna

kopā ar uzturu un dzērienu

Nelietojiet Tasigna kopā ar uzturu.

Ēdiens var palielināt Tasigna uzsūkšanos, kas, savukārt, var

palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim. Nedzeriet greipfrūtu sulu un neēdiet

greipfrūtus. Tas var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim.

Grūtniecība

un ba

rošana ar krūti

Tasigna nav ieteicams grūtniecības laikā,

ja vien nav absolūti nepieciešams. Ja esat grūtniece

vai Jums par to ir aizdomas, pastāstiet to savam ārstam, kurš ar Jums apspriedīs, vai Jūs varat

lietot šīs zāles grūtniecības laikā.

Sievietēm, kurām iespējama grūtniecība,

ārstēšanas laikā un līdz divām nedēļam pēc

ārstēšanas beigām ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodi.

Ārstēšanas laikā ar Tasigna un divas nedēļas pēc pēdējās devas

nav ieteicams barot bērnu ar

krūti

. Izstāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība

vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transp

ortlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Ja pēc šo zāļu lietošanas rodas blakusparādības (piemēram, reibonis vai redzes traucējumi), kas var

ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, Jums ir

jāatturas no šādām darbībām, līdz ietekme ir izzudusi.

Tasigna satur laktozi

Šīs zāles satur laktozi (ko sauc arī par piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura

nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Tasigna

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Cik daudz Tasigna lietot

Lietošana pieaugušajiem

Pacientiem

ar nesen diagnosticētu HML

: ieteicamā deva ir 600 mg dienā. Devu iegūst,

lietojot divas 150 mg cietās kapsulas divas reizes dienā.

Pacientiem, kuriem HML

iepriekšējā ārstēšana vairs nedod rezultātu

: ieteicamā deva ir

800 mg dienā. To panāk, lietojot divas 200 mg cietās kapsulas divas reizes dienā.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Deva, kas jālieto Jūsu bērnam, būs atkarīga no bērna ķermeņa masas un garuma. Ārsts aprēķinās

pareizo devu un pateiks Jums, kuras un cik Tasigna kapsulas jādod Jūsu bērnam. Kopējā Jūsu

bērnam lietojamā dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg.

Jūsu ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Gados vecāki pacienti (65

gadus veci un vecāki)

65 gadus veci cilvēki un vecāki pacienti Tasigna drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie.

Kad lietot Tasigna

Lietojiet cietās kapsulas:

divas reizes dienā (aptuveni ik pēc 12 stundām);

vismaz 2 stundas pēc ēšanas;

tad pagaidiet 1 stundu, pirms atkal ēdat.

Ja Jums ir jautājumi par to, kad lietot šīs zāles, aprunājieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Lietojiet

Tasigna katru dienu vienā un tai pašā laikā, lai vieglāk atcerētos par cieto kapsulu lietošanu.

Kā lietot Tasigna

Norijiet cietās kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni.

Nelietojiet cietās kapsulas kopā ar uzturu.

Neatveriet cietās kapsulas, izņemot gadījumu, kad Jūs nevarat tās norīt. Tādā gadījumā Jūs varat

tās atvērt un katras cietās kapsulas saturu sajaukt ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, un

nekavējoties ieņemt. Nelietojiet vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa katrai cietajai kapsulai

un neizmantojiet sajaukšanai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni.

Cik ilgi jālieto Tasigna

Turpiniet Tasigna lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums norādījis. Šī ir ilgstoša ārstēšana. Ārsts

regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai redzētu, vai ārstēšanai ir gaidītā iedarbība.

Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna, balstoties uz specifiskiem kritērijiem.

Ja Jums ir jautājumi par Tasigna lietošanas ilgumu, konsultējieties ar savu ārstu.

Ja esat lietojis Tasigna

vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts vai kāds cits nejauši iedzēris Jūsu cietās kapsulas,

nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet viņiem cieto kapsulu

iepakojumu un šo lietošanas instrukciju. Var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.

Ja esat aizmirsis lietot Tasigna

Ja esat aizmirsis devu, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu

aizmirsto cieto kapsulu.

Ja pārtraucat lietot

Tasigna

Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to neliek darīt. Tasigna lietošanas pārtraukšana bez

Jūsu ārsta ieteikumiem pakļauj Jūs riskam, ka Jūsu slimība pasliktināsies, un tam varētu būt dzīvībai

bīstamas sekas. Ja Jums ir nodoms pārtraukt Tasigna lietošanu, obligāti apspriediet to ar Jūsu ārstu,

medmāsu, un/vai farmaceitu.

Ja ārsts Jums iesaka pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna

Arsts regulāri izvērtēs Jūsu ārstēšanu, izmantojot specifiskus diagnostiskos testus, un izlems, vai Jums

turpināt lietot šīs zāles. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot Tasigna, ārsts turpinās rūpīgi uzraudzīt Jūsu

HML pirms Tasigna lietošanas pārtraukšanas, tās laikā un arī pēc tam. Ja Jūsu veselības stāvoklis

norādīs uz tādu nepieciešamību, ārsts var likt atsākt lietot Tasigna.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums

blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc pāris dienu vai dažu nedēļu ārstēšanas.

Dažas blakusparādības var būt smagas.

Šīs blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1

cilvēkam no 10

cilvēkiem), bieži (var

attīstīties ne vairāk kā 1

cilvēkam no 10

cilvēkiem), retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1

cilvēkam no

100

cilvēkiem) vai par tām ziņots

ar

biežum

u -

nav zināms

(

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

:

strauja ķermeņa masas palielināšanās, roku, potīšu, pēdu vai sejas pietūkums (šķidruma aiztures

pazīmes);

sāpes vai diskomforts krūtīs, paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens, neregulāra

sirdsdarbība (ātra vai lēna), sirdsklauves (paātrinātas sirdsdarbības sajūta), ģībšana, lūpu, mēles

vai ādas iekrāsošanās zilganā krāsā (sirdsdarbības traucējumu pazīmes);

apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana, klepus, sēkšana ar drudzi vai bez tā, pēdu vai kāju

pietūkums (plaušu darbības traucējumu pazīmes);

drudzis, ātra zilumu veidošanās vai neizskaidrojama asiņošana, smagas vai biežas infekcijas,

neizskaidrojams nespēks (asins sastāva pārmaiņu pazīmes);

locekļu vai sejas muskuļu vājums vai paralīze, apgrūtināta runa, stipras galvassāpes, neesošu

lietu redzēšana, jušana vai dzirdēšana, redzes traucējumi, apziņas zudums, apjukums,

dezorientācija, trīce, tirpšanas sajūta, sāpes vai nejutīgums pirkstos un pēdās (nervu sistēmas

traucējumu pazīmes);

slāpes, sausa āda, nervozitāte, tumšs urīns, samazināta urīna izdalīšanās, apgrūtināta un sāpīga

urinācija, pārspīlēta sajūta pēc vajadzības urinēt, asinis urīnā, izmainīta urīna krāsa (nieru

darbības vai urīnceļu traucējumu pazīmes);

redzes traucējumi, tajā skaitā redzes miglošanās, redzes dubultošanās vai gaismas zibšņu

uztveršana, samazināts redzes asums vai redzes zudums, acs asiņošana, pastiprināta acu jutība

pret gaismu, sāpes acī, apsārtums, nieze vai iekaisums, acs sausums, acu plakstiņu pietūkums

vai nieze (acu bojājuma pazīmes);

pietūkums un sāpes vienā ķermeņa daļā (vēnas aizsprostošanās pazīme);

sāpes vēderā, slikta dūša, asiņu atvemšana, tumši vai asiņaini izkārnījumi, aizcietējums, grēmas,

kuņģa skābes atvilnis, vēdera uzpūšanās (kuņģa un zarnu trakta traucējumu pazīmes);

spēcīgas sāpes vēdera augšējā (vidus vai kreisajā) daļā (pankreatīta pazīmes);

dzeltena āda un acis, slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšs urīns (aknu darbības traucējumu

pazīmes);

sāpīgi sarkani bumbuļi, ādas sāpes, ādas apsārtums, ādas lobīšanās vai čūlošanās (ādas bojājumu

pazīmes);

sāpes locītavās un muskuļos (skeleta-muskuļu sāpes);

stipras slāpes, pastiprināta urīna izdalīšanās, pastiprināta ēstgriba ar ķermeņa masas

samazināšanos, nogurums (paaugstināta glikozes līmeņa asinīs pazīmes);

paātrināta sirdsdarbība, izvalbītas acis, ķermeņa masas samazināšanās, kakla priekšējās daļas

pietūkums (pastiprinātas vairogdziedzera darbības pazīmes);

palielināta ķermeņa masa, nogurums, matu izkrišana, muskuļu vājums, aukstuma sajūta

(pavājinātas vairogdziedzera darbības pazīmes);

spēcīgas galvassāpes, ko bieži pavada slikta dūša, vemšana un paaugstināta jutība pret gaismu

(migrēnas pazīmes);

reibonis vai griešanās sajūta (vertigo pazīmes);

slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai

diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem asins analīžu rezultātiem (piemēram,

paaugstinātu kālija, urīnskābes un fosfātu līmeni un pazeminātu kalcija līmeni asinīs).

sāpes, diskomforta sajūta, vājums vai krampji kāju muskuļos, kuri var rasties nepietiekamas

apasiņošanas dēļ, čūlas uz kājām vai rokām, kuras lēnām dzīst vai vispār nedzīst, un pamanāmas

kāju un roku krāsas (zila nokrāsa vai bālums) vai temperatūras (aukstuma sajūta) izmaiņas, jo

šie simptomi var būt artēriju nosprostojuma pazīmes skartajā ekstremitātē (kājā vai rokā) un

pirkstos (kāju vai roku);

B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).

Dažas blakusparādības rodas ļoti bieži

(var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem)

caureja;

galvassāpes;

nogurums, enerģijas trūkums;

sāpes muskuļos;

nieze, izsitumi;

slikta dūša;

sāpes vēderā;

aizcietējums;

matu izkrišana;

vemšana;

skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, muskuļu sāpes, sāpes ekstremitātēs, sāpes locītavās, sāpes

kaulos un muguras sāpes pēc terapijas ar Tasigna pārtraukšanas;

palēnināta augšana bērniem un pusaudžiem.

Dažas blakusparādības rodas bieži

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem)

augšējo elpceļu infekcijas;

diskomforta sajūta vēderā pēc ēšanas, meteorisms, vēdera pietūkums vai uzpūšanās;

sāpes kaulos, sāpes locītavās, muskuļu spazmas, muskuļu vājums;

sāpes, tai skaitā muguras, kakla sāpes un sāpes ekstremitātēs, sāpes vai diskomforta sajūta

ķermeņa sānos;

sausa āda, akne, kārpas, samazināta ādas jutība, nātrene;

ēstgribas zudums, garšas sajūtas traucējumi, ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās;

bezmiegs, depresija, trauksme;

svīšana naktī, pastiprināta svīšana;

slikta pašsajūta;

balss traucējumi;

deguna asiņošana;

bieža urinēšana;

Dažas blakusparādības rodas retāk

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem)

palielināta ādas jutība;

sausa mute, rīkles iekaisums, čūlas mutē;

sāpes krūtīs;

sāpīgas un pietūkušas locītavas (podagra);

pastiprināta ēstgriba;

uzmanības traucējumi;

nespēja sasniegt vai saglabāt erekciju;

krūšu palielināšanās vīriešiem;

gripai līdzīgi simptomi;

pneimonija, bronhīts;

urīnceļu infekcija;

herpes vīrusa infekcija;

mutes vai vaginālā sēnīte;

muskuļu un locītavu stīvums, locītavu pietūkums;

ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma sajūta);

paaugstināta zobu jutība.

Tālāk minētas citas blakusparādības, par kurām ziņots

ar

biežum

u -

nav zināms

(nevar noteikt

pēc pieejamiem datiem)

:

alerģija (paaugstināta jutība pret Tasigna);

atmiņas zudums, uzvedības izmaiņas;

cistu veidošanās ādā, ādas biezuma samazināšanās vai palielināšanās, ādas ārējā slāņa biezuma

palielināšanās, ādas krāsas izmaiņas, pēdu sēnīšu infekcija;

sarkani/sudrabkrāsas ādas sabiezējumi (psoriāzes pazīmes);

asiņošana, smaganu jutīgums vai pietūkums;

kārpas mutes dobumā;

plaukstu un pēdu ādas apsārtums un/vai pietūkums un iespējama ādas lobīšanās (tā saucamais

plaukstu-pēdu sindroms);

pastiprināta ādas jutība pret gaismu;

apgrūtināta dzirde, ausu sāpes, troksnis (zvanīšana) ausīs;

locītavu iekaisums;

urīna nesaturēšana;

enterokolīts (resnās zarnu iekaisums);

hemoroīdi, anāls abscess;

cieti veidojumi krūts dziedzeros, mēnešreižu komplikācijas, krūtsgalu pietūkums;

nemierīgo kāju sindroma simptomi (nepārvarama vēlme kustināt kādu ķermeņa daļu, parasti

kāju, ko pavada diskomforta sajūta).

Ārstēšanas laikā ar Tasigna Jums var rasties arī

novirzes asins analīžu rezultātos

, piemēram:

samazināts asins šūnu (balto, sarkano, trombocītu) skaits vai pazemināts hemoglobīna līmenis;

palielināts trombocītu vai balto asins šūnu, vai īpašu balto asins šūnu veida (eozinofīlie) skaits

asinīs;

augsts lipāzes vai amilāzes līmenis asinīs (raksturo aizkuņģa dziedzera funkciju);

augsts bilirubīna vai aknu enzīmu līmenis asinīs (raksturo aknu funkciju);

augsts kreatinīna vai urīnvielas līmenis asinīs (raksturo nieru funkciju);

zems vai augsts insulīna līmenis asinīs (hormons, kas regulē cukura līmeni asinīs);

zems vai augsts cukura līmenis asinīs, vai augsts lipīdu (tajā skaitā holesterīna) līmenis

asinīs;

augsts paratiroīdā hormona līmenis asinīs (hormons, kas regulē kalcija un fosfora līmeni);

izmainīts proteīnu daudzums asinīs (zems globulīnu līmenis vai paraproteīnu klātbūtne);

augsts enzīmu līmenis asinīs (sārmainā fosfatāze, laktātdehidrogenāze vai

kreatīnfosfokināze);

augsts kālija, kalcija, fosfora vai urīnskābes līmenis asinīs;

zems magnija, kālija, nātrija, kalcija vai fosfora līmenis asinīs.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Tasigna

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ar pazīmēm, kas liecina, ka tas ticis

atvērts.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,

kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Tasigna satur

Aktīvā viela ir nilotinibs. Katra cietā kapsula satur 50 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta

veidā).

Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, krospovidons (A tips), poloksamērs 188, koloidālais

bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts. Cietās kapsulas apvalks sastāv no želatīna, titāna

dioksīda (E171), sarkanā dzelzs oksīda (E172), dzeltenā dzelzs oksīda (E172), un šellakas,

melnā dzelzs oksīda (E172), propilēnglikola un amonija hidroksīda uzdrukas iespiešanai.

Tasigna

ārējais izskats un iepakojums

Tasigna ir cietu kapsulu veidā. Cietās kapsulas ir sarkanas/gaiši dzeltenas. Uz katras cietās kapsulas ir

melna uzdruka („NVR/ABL”).

Tasigna ir pieejams kastītē, kas satur 120 cietās kapsulas (3 iepakojumi pa 40 cietām kapsulām).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Īrija

Ražotājs

Novartis Farmacéutica SA

Ronda de Santa Maria 158

08210 Barberà del Vallès, Barcelona

Spānija

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības

īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to

ārstēšanu.

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Tasigna 150

mg cietās kapsulas

Nilotinibum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju

,

jo tā satur Jums svarīgu informāciju

.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto

Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas

Kā lietot Tasigna

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Tasigna

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās

/to lieto

Kas ir Tasigna

Tasigna ir zāles, kuru aktīvo vielu sauc par nilotinibu.

Kādam nolūkam lieto Tasigna

Tasigna lieto, lai ārstētu tādu leikozes veidu, ko sauc par Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku

mieloleikozi (Ph

pozitīva HML). HML ir asins vēzis, kas liek organismam izstrādāt pārāk daudz

bojātu balto asins šūnu.

Tasigna lieto pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML. To lieto arī

pediatriskiem HML pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana, arī ar imatinibu vairs nedod rezultātus

vai kuriem iepriekšējā ārstēšana izraisījusi smagas blakusparādības, kā arī tiem, kuri vairs to nevarēja

turpināt.

Kā Tasigna darbojas

HML slimniekiem DNS (ģenētiskā materiāla) pārmaiņas ierosina signālu, kas liek organismam

izstrādāt bojātas baltās asins šūnas. Tasigna bloķē šo signālu un tādējādi aptur šo šūnu veidošanos.

Uzraudzība

Tasigna terapijas

laikā

Ārstēšanas laikā tiks veiktas regulāras pārbaudes, to vidū asins analīzes. Šajās analīzēs tiks pārbaudīts:

asins šūnu skaits (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) organismā, lai redzētu, kā Jūs

panesat Tasigna;

aizkuņģa dziedzera un aknu funkcija organismā, lai redzētu, kā Jūs panesat Tasigna;

elektrolītu (kālija, magnija) līmeni organismā. Šie elementi ir būtiski sirds funkcionēšanai;

cukura un lipīdu līmenis asinīs.

Sirdsdarbību arī pārbaudīs ar ierīci, kas reģistrē sirds elektrisko aktivitāti (metode, ko sauc par

“EKG”).

Ārsts regulāri izvērtēs jūsu ārstēšanu un izlems, vai Jums nepieciešams turpināt lietot Tasigna. Ja Jums

ir teikts pārtraukt lietot šīs zāles, ārsts joprojām turpinās uzraudzīt Jūsu HML un, ja Jūsu veselības

stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, var likt atsākt lietot Tasigna.

Ja Jums ir kādi jautājumi par Tasigna iedarbību vai par to, kāpēc Jums vai Jūsu bērnam parakstītas šīs

zāles, jautājiet savam ārstam.

2.

Kas Jums

jāzina pirms Tasigna lietošanas

Rūpīgi ievērojiet ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas, kas sniegta šajā

instrukcijā.

Nelietojiet Tasigna

šādos gadījumos

ja Jums ir alerģija pret nilotinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, pastāstiet to savam ārstam,

pirms Tasigna lietošanas

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Tasigna lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:

ja Jums iepriekš ir bijuši sirds-asinsvadu sistēmas traucējumi, piemēram, miokarda infarkts,

sāpes krūtīs (stenokardija), asins apgādes traucējumi galvas smadzenēs (insults) vai asins

apgādes traucējumi kājās (mijklibošana), vai Jums ir sirds-asinsvadu sistēmas slimības riska

faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens (hipertensija), diabēts vai problēmas ar lipīdu

līmeni asinīs (lipīdu vielmaiņas traucējumi);

ja Jums ir

sirdsdarbības traucējumi

, piemēram, izmaiņas sirds elektriskajā aktivitātē, ko sauc

par „QT intervāla pagarināšanos”;

ja Jūs tiekat

ārstēts ar zālēm

, kas ietekmē sirdsdarbību (antiaritmiskiem līdzekļiem) vai aknas

(skatīt Citas

les un Tasigna);

ja Jūs ciešat no kālija vai magnija trūkuma organismā;

ja Jums ir aknu vai aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi;

ja Jums ir šādi simptomi, piemēram, ātra zilumu veidošanās, nogurums vai elpas trūkums vai

Jums ir bijušas atkārtotas infekcijas;

ja Jums ir bijusi ķirurģiska operācija, kuras laikā tika pilnīgi izgriezts kunģis (totālā

gastrektomija);

ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka

Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms

ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.

Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums vai Jūsu bērnu, pastāstiet to ārstam.

Ārstēšanas laikā ar Tasigna

ja Jums ārstēšanas laikā ar šīm zālēm attīstās ģībonis (samaņas zudums) vai neregulāra

sirdsdarbība,

nekavējoties pastāstiet to savam ārstam

jo tie var būt smagu sirdsdarbības

traucējumu simptomi. QT intervāla pagarināšanās vai neregulāra sirdsdarbība var izraisīt pēkšņu

nāvi. Retos gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna.

Ja Jums pēkšņi ir sirdsklauves, izteikts muskuļu vājums vai paralīze, krampji vai pēkšņas

izmaiņas Jūsu domāšanā vai modrības līmenī,

nekavējoties pastāstiet to savam ārstam

jo tie

var būt ātras audzēju šūnas sabrukšanas, jeb tā saucamā audzēja sabrukšanas sindroma

simptomi. Retos gadījumos tika ziņots par audzēja sabrukšanas sindromu pacientiem, ārstētiem

ar Tasigna.

ja Jums rodas sāpes vai diskomforta sajūta krūtīs, nejutīgums vai vājums, grūtības staigāt vai

runas traucējumi, sāpes, ādas krāsas maiņa vai vēsuma sajūta ekstremitātēs,

nekavē

joties

pastāstiet par to savam ārstam

, jo šie simptomi var liecināt par sirds-asinsvadu sistēmas

traucējumiem. Pacientiem, kuri lietoja Tasigna, ziņots par smagiem sirds-asinsvadu sistēmas

traucējumiem, tajā skaitā par asinsrites traucējumiem kājā (perifēro artēriju oklūzija), sirds

išēmisko slimību un asins apgādes traucējumiem galvas smadzenēs (išēmiska cerebrovaskulāra

slimība). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna un ārstēšanas laikā Jūsu ārstam Jums jākontrolē

tauku (lipīdu) un cukura līmenis asinīs.

ja Jums rodas pēdu vai plaukstu pietūkums, vispārēja tūska vai strauja ķermeņa masas

palielināšanās, pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par smagu šķidruma

aizturi. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna, retos gadījumos ziņots par smagu šķidruma

aizturi.

Ja Jūs esat vecāks bērnam, kuru ārstē ar Tasigna, pastāstiet ārstam, ja jebkas no augstāk minētā

attiecas uz Jūsu bērnu.

Bērni un pusaudži

Tasigna ir zāles bērniem un pusaudžiem ar HML. Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu bērniem

jaunākiem par 2 gadiem. Nav pieredzes par Tasigna lietošanu pirmreizēji diagnosticētiem bērniem līdz

10 gadu vecumam un ir ierobežota pieredze par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kuriem iepriekšējā

HML ārstēšana vairs nedod rezultātu. Ilgtermiņa ietekme, ārstējot bērnus ar Tasigna ilgāku laika

periodu, nav zināma.

Dažiem bērniem un pusaudžiem, kuri lieto Tasigna, var novērot lēnāku augšanu, nekā tam jābūt

normāli. Regulāro vizīšu laikā ārsts pārbaudīs augšanu.

Citas z

āles un Tasigna

Tasigna var mijiedarboties ar dažām citām zālēm.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot. Īpaši tas attiecas uz šādām zālēm:

antiaritmiskie līdzekļi – lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai;

hlorohīns, halofantrīns, klaritromicīns, haloperidols, metadons, moksifloksacīns – zāles, kurām

var būt nevēlama iedarbība uz sirds elektrisko aktivitātei;

ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns – lieto infekciju

ārstēšanai;

ritonavirs – zāles no„ antiproteāžu” grupas, ko lieto HIV ārstēšanai;

karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns – lieto epilepsijas ārstēšanai;

rifampicīns – lieto tuberkulozes ārstēšanai;

asinszāles preparāti – ārstniecības augs, ko lieto depresijas un citu traucējumu ārstēšanai

(latīniskais nosaukums ir Hypericum perforatum);

midazolāms – lieto trauksmes mazināšanai pirms ķirurģiskas operācijas;

alfentanils un fentanils – lieto sāpju ārstēšanai un kā nomierinošu līdzekli pirms ķirurģiskām

operācijām vai citām medicīniskām procedūrām;

ciklosporīns, sirolims un takrolims – zāles, kas nomāc organisma „pašaizsardzības” spējas un

spējas cīnīties ar infekcijām, un ko bieži izmanto, lai novērstu transplantēto orgānu, piemēram,

aknas, sirds un nieres, atgrūšanu;

dihidroergotamīns un ergotamīns – lieto demences ārstēšanai;

lovastatīns, simvastatīns – lieto augsta tauku līmeņa asinīs ārstēšanai;

varfarīns – lieto asinsreces traucējumu (piemēram, asins recekļu vai trombožu) ārstēšanai;

astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi

(ergotamīns, dihidroergotamīns).

Ārstēšanas laikā ar Tasigna no šo zāļu lietošanas ir jāizvairās. Ja lietojat kādu no tām, Jūsu ārsts var

parakstīt Jums citas zāles.

Turklāt, ja Jūs lietojat kādus antacīdus, ko lieto grēmu ārstēšanai, pirms Tasigna lietošanas pastāstiet

par to savam ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles un Tasigna jālieto atsevišķi:

H2 blokatori, kas samazina skābes veidošanos kuņģī. H2 blokatori jālieto aptuveni 10 stundas

pirms un aptuveni 2 stundas pēc Tasigna lietošanas;

antacīdi, kas satur, piemēram, alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu un simetikonu, un kuri

neitralizē augstu skābes līmeni kuņģī. Šie antacīdi jālieto aptuveni 2 stundas pirms vai aptuveni

2 stunas pēc Tasigna lietošanas.

Jums arī jāpastāsta savam ārstam, ja jau lietojat Tasigna un Jums ir parakstītas jaunas zāles, kuras

iepriekš Tasigna terapijas laikā neesat lietojis.

Tasigna

kopā ar uzturu

un dzērienu

Nelietojiet Tasigna kopā ar uzturu.

Ēdiens var palielināt Tasigna uzsūkšanos, kas, savukārt, var

palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim. Nedzeriet greipfrūtu sulu un neēdiet

greipfrūtus. Tas var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim.

Grūtniecība

un

barošana ar krūti

Tasigna nav ieteicams grūtniecības laikā,

ja vien nav absolūti nepieciešams. Ja esat grūtniece

vai Jums par to ir aizdomas, pastāstiet to savam ārstam, kurš ar Jums apspriedīs, vai Jūs varat

lietot šīs zāles grūtniecības laikā.

Sievietēm, kurām iespējama grūtniecība,

ārstēšanas laikā un līdz divām nedēļam pēc

ārstēšanas beigām ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodi.

Ārstēšanas laikā ar Tasigna un divas nedēļas pēc pēdējās devas nav ieteicam

s barot bērnu ar

krūti

. Izstāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība

vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Ja pēc šo zāļu lietošanas rodas blakusparādības (piemēram, reibonis vai redzes traucējumi), kas var

ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, Jums ir

jāatturas no šādām darbībām, līdz ietekme ir izzudusi.

Tasigna satur laktozi

Šīs zāles satur laktozi (ko sauc arī par piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura

nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Tasigna

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Cik daudz Tasigna lietot

Lietošana pieaugušajiem

Ieteicamā deva ir 600 mg dienā. To panāk, lietojot divas 150 mg cietās kapsulas divas reizes

dienā.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Deva, kas jālieto Jūsu bērnam, būs atkarīga no bērna ķermeņa masas un garuma. Ārsts aprēķinās

pareizo devu un pateiks Jums, kuras un cik Tasigna kapsulas jādod Jūsu bērnam. Kopējā Jūsu

bērnam lietojamā dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg.

Jūsu ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Gados vecāki pacienti (65

gadus veci un vecāki)

65 gadus veci cilvēki un vecāki pacienti Tasigna drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie.

Kad lietot Tasigna

Lietojiet cietās kapsulas:

divas reizes dienā (aptuveni ik pēc 12 stundām);

vismaz 2 stundas pēc ēšanas;

tad pagaidiet 1 stundu, pirms atkal ēdat.

Ja Jums ir jautājumi par to, kad lietot šīs zāles, aprunājieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Lietojiet

Tasigna katru dienu vienā un tai pašā laikā, lai vieglāk atcerētos par cieto kapsulu lietošanu.

Kā lietot Tasigna

Norijiet cietās kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni.

Nelietojiet cietās kapsulas kopā ar uzturu.

Neatveriet cietās kapsulas, izņemot gadījumu, kad Jūs nevarat tās norīt. Tādā gadījumā Jūs varat

tās atvērt un katras cietās kapsulas saturu sajaukt ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, un

nekavējoties ieņemt. Nelietojiet vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa katrai cietajai kapsulai

un neizmantojiet sajaukšanai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni.

Cik ilgi jālieto Tasigna

Turpiniet Tasigna lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums norādījis. Šī ir ilgstoša ārstēšana. Ārsts

regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai redzētu, vai ārstēšanai ir gaidītā iedarbība.

Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna, balstoties uz specifiskiem kritērijiem.

Ja Jums ir jautājumi par Tasigna lietošanas ilgumu, konsultējieties ar savu ārstu.

Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts vai kāds cits nejauši iedzēris Jūsu cietās kapsulas,

nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet viņiem cieto kapsulu

iepakojumu un šo lietošanas instrukciju. Var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.

Ja esat aizmirsis lietot Tasigna

Ja esat aizmirsis devu, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu

aizmirsto cieto kapsulu.

Ja pārtraucat lietot

Tasigna

Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to neliek darīt. Tasigna lietošanas pārtraukšana bez

Jūsu ārsta ieteikumiem pakļauj Jūs riskam, ka Jūsu slimība pasliktināsies, un tam varētu būt dzīvībai

bīstamas sekas. Ja Jums ir nodoms pārtraukt Tasigna lietošanu, obligāti apspriediet to ar Jūsu ārstu,

medmāsu, un/vai farmaceitu.

Ja ārsts Jums iesaka pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna

Arsts regulāri izvērtēs Jūsu ārstēšanu, izmantojot specifiskus diagnostiskos testus, un izlems, vai Jums

turpināt lietot šīs zāles. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot Tasigna, ārsts turpinās rūpīgi uzraudzīt Jūsu

HML pirms Tasigna lietošanas pārtraukšanas, tās laikā un arī pēc tam. Ja Jūsu veselības stāvoklis

norādīs uz tādu nepieciešamību, ārsts var likt atsākt lietot Tasigna.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums

blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc pāris dienu vai dažu nedēļu ārstēšanas.

Dažas blakusparādības var būt smagas.

Šīs blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1

cilvēkam no 10

cilvēkiem), bieži

(var

attīstīties ne vairāk kā 1

cilvēkam no 10

cilvēkiem), retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1

cilvēkam no

100

cilvēkiem) vai par tām ziņots ar biežumu

-

nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

:

strauja ķermeņa masas palielināšanās, roku, potīšu, pēdu vai sejas pietūkums (šķidruma aiztures

pazīmes);

sāpes vai diskomforts krūtīs, paaugstināts asinsspiediens, neregulāra sirdsdarbība (ātra vai lēna),

sirdsklauves (paātrinātas sirdsdarbības sajūta), ģībšana, lūpu, mēles vai ādas iekrāsošanās

zilganā krāsā (sirdsdarbības traucējumu pazīmes);

apgrūtināta vai sāpīga elpošana, klepus, sēkšana ar drudzi vai bez tā, pēdu vai kāju pietūkums

(plaušu darbības traucējumu pazīmes);

drudzis, ātra zilumu veidošanās vai neizskaidrojama asiņošana, biežas infekcijas,

neizskaidrojams nespēks (asins sastāva pārmaiņu pazīmes);

ekstremitāšu vai sejas vājums vai paralīze, apgrūtināta runa, stipras galvassāpes, neesošu lietu

redzēšana, jušana vai dzirdēšana, apziņas zudums, apjukums, dezorientācija, trīce, tirpšanas

sajūta, sāpes vai nejutīgums pirkstos un pēdās (nervu sistēmas traucējumu pazīmes);

apgrūtināta un sāpīga urinācija, izmainīta urīna krāsa (nieru darbības vai urīnceļu traucējumu

pazīmes);

redzes traucējumi, tajā skaitā redzes miglošanās, gaismas zibšņu uztveršana, redzes zudums, acs

asiņošana, sāpes acī, apsārtums, nieze vai iekaisums, acs sausums, acu plakstiņu pietūkums vai

nieze (acu bojājuma pazīmes);

sāpes vēderā, slikta dūša, asiņu vemšana, asiņaini izkārnījumi, aizcietējums, grēmas, kuņģa

skābes atvilnis, vēdera uzpūšanās (kuņģa un zarnu trakta traucējumu pazīmes);

spēcīgas sāpes vēdera augšējā (vidus vai kreisajā) daļā (pankreatīta pazīmes);

dzeltena āda un acis, slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšs urīns (aknu darbības traucējumu

pazīmes);

sāpīgi sarkani bumbuļi, ādas sāpes, ādas apsārtums, ādas lobīšanās vai čūlošanās (ādas bojājumu

pazīmes);

sāpes locītavās un muskuļos (skeleta-muskuļu sāpes);

stipras slāpes, pastiprināta urīna izdalīšanās, pastiprināta ēstgriba ar ķermeņa masas

samazināšanos, nogurums (paaugstināta glikozes līmeņa asinīs pazīmes);

spēcīgas galvassāpes, ko bieži pavada slikta dūša, vemšana un paaugstināta jutība pret gaismu

(migrēnas pazīmes);

reibonis vai griešanās sajūta (vertigo pazīmes);

slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai

diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem asins analīžu rezultātiem (piemēram,

paaugstinātu kālija, urīnskābes un fosfātu līmeni un pazeminātu kalcija līmeni asinīs);

sāpes, diskomforta sajūta, vājums vai krampji kāju muskuļos, kuri var rasties nepietiekamas

apasiņošanas dēļ, čūlas uz kājām vai rokām, kuras lēnām dzīst vai vispār nedzīst, un pamanāmas

kāju un roku krāsas (zila nokrāsa vai bālums) vai temperatūras (aukstuma sajūta) izmaiņas, jo

šie simptomi var būt artēriju nosprostojuma pazīmes skartajā ekstremitātē (kājā vai rokā) un

pirkstos (kāju un roku);

B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).

Dažas blakusparādības rodas ļoti bieži

(var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem)

galvassāpes;

nogurums;

sāpes muskuļos;

nieze, izsitumi;

slikta dūša;

matu izkrišana;

skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, muskuļu sāpes, sāpes ekstremitātēs, sāpes locītavās, sāpes

kaulos un muguras sāpes pēc terapijas ar Tasigna pārtraukšanas;

palēnināta augšana bērniem un pusaudžiem.

Dažas blakusparādības rodas bieži

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem)

caureja, vemšana, sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā pēc ēšanas, meteorisms, vēdera

pietūkums vai uzpūšanās, aizcietējums;

sāpes kaulos, sāpes locītavās, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, sāpes ekstremitātēs, muguras

sāpes, sāpes vai diskomforta sajūta ķermeņa sānos;

augšējo elpceļu infekcijas;

sausa āda, akne, kārpas, samazināta ādas jutība;

ēstgribas zudums, garšas sajūtas traucējumi, ķermeņa masas palielināšanās;

bezmiegs, trauksme, depresija;

svīšana naktī, pastiprināta svīšana.

Dažas blakusparādības rodas retāk

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem)

vispārēja slikta pašsajūta;

sāpīgas un pietūkušas locītavas (podagra);

nespēja sasniegt un saglabāt erekciju;

ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma sajūta);

paaugstināta zobu jutība.

Tālāk minētas citas blakusparādības, par kurām ziņots ar biežumu

-

nav zināms (nevar noteikt

pēc pieejamiem datiem)

:

alerģija (paaugstināta jutība pret Tasigna);

atmiņas zudums, uzvedības izmaiņas vai nomākts garastāvoklis, enerģijas trūkums;

mutes sēnīte;

cistu veidošanās ādā, ādas biezuma samazināšanās vai palielināšanās, ādas ārējā slāņa biezuma

palielināšanās, ādas krāsas izmaiņas, nātrene, pēdu sēnīšu infekcija;

sarkani/sudrabkrāsas ādas sabiezējumi (psoriāzes pazīmes);

paaugstināta ādas jutība;

asiņošana, smaganu jutīgums vai pietūkums;

deguna asiņošana;

sausa mute, rīkles iekaisums, čūlas mutē;

bieža urinēšana;

hemoroīdi, anāls abscess;

enterokolīts (resnās zarnas iekaisums);

herpes vīrusa infekcija;

cieti veidojumi krūts dziedzeros, mēnešreižu komplikācijas, krūtsgalu pietūkums;

ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas palielināšanās;

krūšu palielināšanās vīriešiem;

nemierīgo kāju sindroma simptomi (nepārvarama vēlme kustināt kādu ķermeņa daļu, parasti

kāju, ko pavada diskomforta sajūta).

Ārstēšanas laikā ar Tasigna Jums var rasties arī

novirzes asins analīžu rezultātos

, piemēram:

samazināts asins šūnu (balto, sarkano, trombocītu) skaits vai pazemināts hemoglobīna

līmenis;

palielināts trombocītu vai balto asins šūnu, vai īpašu balto asins šūnu veida (eozinofīlie)

skaits asinīs;

augsts lipāzes vai amilāzes līmenis asinīs (raksturo aizkuņģa dziedzera funkciju);

augsts bilirubīna vai aknu enzīmu līmenis asinīs (raksturo aknu funkciju);

zems vai augsts insulīna līmenis asinīs (hormons, kas regulē cukura līmeni asinīs);

zems vai augsts cukura līmenis asinīs, vai augsts lipīdu (tajā skaitā holesterīna) līmenis

asinīs;

augsts paratiroīdā hormona līmenis asinīs (hormons, kas regulē kalcija un fosfora līmeni);

izmainīts proteīnu daudzums asinīs (zems globulīnu līmenis vai paraproteīnu klātbūtne);

augsts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs;

augsts kālija, kalcija, fosfora vai urīnskābes līmenis asinīs;

zems kālija vai kalcija līmenis asinīs.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Tasigna

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ar pazīmēm, kas liecina, ka tas ticis

atvērts.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,

kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Tasigna satur

Aktīvā viela ir nilotinibs. Katra cietā kapsula satur 150 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta

veidā).

Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, krospovidons (A tips), poloksamērs 188, koloidālais

bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts. Cietās kapsulas apvalks sastāv no želatīna, titāna

dioksīda (E171), sarkanā un dzeltenā dzelzs oksīda (E172), un šellakas, melnā dzelzs oksīda

(E172), n-butilspirta, propilēnglikola, bezūdens etilspirta, izopropilspirta un amonija hidroksīda

uzdrukas iespiešanai.

Tasigna

ārējais izskats un iepakojums

Tasigna ir cietu kapsulu veidā. Cietās kapsulas ir sarkanas. Uz katras cietās kapsulas ir melna uzdruka

(„NVR/BCR”).

Tasigna ir pieejamas iepakojumos pa 28 vai 40 cietajām kapsulām un vairāku kastīšu iepakojumos pa

112 cietajām kapsulām (satur 4 iepakojumus, kurš katrs satur 28 cietās kapsulas), pa 120 cietajām

kapsulām (satur 3 iepakojumus, kurš katrs satur 40 cietās kapsulas) vai pa 392 cietajām kapsulām

(satur 14 iepakojumus, kurš katrs satur 28 cietās kapsulas).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Īrija

Ražotājs

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA

Trimlini 2D

Lendava, 9220

Slovēnija

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to

ārstēšanu.

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Tasigna 200 mg

cietās

kapsulas

Nilotinibum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju,

jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto

Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas

Kā lietot Tasigna

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Tasigna

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās

/to lieto

Kas ir Tasigna

Tasigna ir zāles, kuru aktīvo vielu sauc par nilotinibu.

Kādam nolūkam lieto Tasigna

Tasigna lieto, lai ārstētu tādu leikozes veidu, ko sauc par Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku

mieloleikozi (Ph

pozitīva HML). HML ir asins vēzis, kas liek organismam izstrādāt pārāk daudz

bojātu balto asins šūnu.

Tasigna lieto pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML vai HML

pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana, arī ar imatinibu vairs nedod rezultātus. To lieto arī

pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana izraisījusi smagas

blakusparādības, kā arī tiem, kuri vairs to nevarēja turpināt.

Kā Tasigna darbojas

HML slimniekiem DNS (ģenētiskā materiāla) pārmaiņas ierosina signālu, kas liek organismam

izstrādāt bojātas baltās asins šūnas. Tasigna bloķē šo signālu un tādējādi aptur šo šūnu veidošanos.

Uzraudzība

Tasigna terapijas

laikā

Ārstēšanas laikā tiks veiktas regulāras pārbaudes, to vidū asins analīzes. Šajās analīzēs tiks pārbaudīts:

asins šūnu skaits (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) organismā, lai redzētu, kā

Jūs panesat Tasigna;

aizkuņģa dziedzera un aknu funkcija organismā, lai redzētu, kā Jūs panesat Tasigna;

elektrolītu (kālija, magnija) līmeni organismā. Šie elementi ir būtiski sirds funkcionēšanai;

cukura un lipīdu līmenis asinīs.

Sirdsdarbību arī pārbaudīs ar ierīci, kas reģistrē sirds elektrisko aktivitāti (metode, ko sauc par

“EKG”).

Ārsts regulāri izvērtēs jūsu ārstēšanu un izlems, vai Jums nepieciešams turpināt lietot Tasigna. Ja Jums

ir teikts pārtraukt lietot šīs zāles, ārsts joprojām turpinās uzraudzīt Jūsu HML un, ja Jūsu veselības

stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, var likt atsākt lietot Tasigna.

Ja Jums ir kādi jautājumi par Tasigna iedarbību vai par to, kāpēc Jums vai Jūsu bērnam parakstītas šīs

zāles, jautājiet savam ārstam.

2.

Kas Jums

jāzina pirms Tasigna lietošanas

Rūpīgi ievērojiet ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas, kas sniegta šajā

instrukcijā.

Nelietojiet Tasigna

šādos gadījumos

ja Jums ir alerģija pret nilotinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, pastāstiet to savam ārstam,

pirms Tasigna lietošanas

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Tasigna lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:

ja Jums iepriekš ir bijuši sirds-asinsvadu sistēmas traucējumi, piemēram, miokarda infarkts,

sāpes krūtīs (stenokardija), asins apgādes traucējumi galvas smadzenēs (insults) vai asins

apgādes traucējumi kājās (mijklibošana), vai Jums ir sirds-asinsvadu sistēmas slimības riska

faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens (hipertensija), diabēts vai problēmas ar lipīdu

līmeni asinīs (lipīdu vielmaiņas traucējumi);

ja Jums ir

sirdsdarbības traucējumi

, piemēram, izmaiņas sirds elektriskajā aktivitātē, ko sauc

par „QT intervāla pagarināšanos”;

ja Jūs tiekat

ārstēts ar zālēm

, kas ietekmē sirdsdarbību (antiaritmiskiem līdzekļiem) vai aknas

(skatīt

Citas zāles un Tasigna

ja Jūs ciešat no kālija vai magnija trūkuma organismā;

ja Jums ir aknu vai aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi;

ja Jums ir šādi simptomi, piemēram, ātra zilumu veidošanās, nogurums vai elpas trūkums vai

Jums ir bijušas atkārtotas infekcijas;

ja Jums ir bijusi ķirurģiska operācija, kuras laikā tika pilnīgi izgriezts kunģis (totālā

gastrektomija)

ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka

Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms

ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.

Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums vai Jūsu bērnu, pastāstiet to ārstam.

Ārstēšanas laikā ar Tasigna

ja Jums ārstēšanas laikā ar šīm zālēm attīstās ģībonis (samaņas zudums) vai neregulāra

sirdsdarbība,

nekavējoties pastāstiet to savam ārstam

jo tie var būt smagu sirdsdarbības

traucējumu simptomi. QT intervāla pagarināšanās vai neregulāra sirdsdarbība var izraisīt pēkšņu

nāvi. Retos gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna.

Ja Jums pēkšņi ir sirdsklauves, izteikts muskuļu vājums vai paralīze, krampji vai pēkšņas

izmaiņas Jūsu domāšanā vai modrības līmenī,

nekavējoties pastāstiet to savam ārstam

jo tie

var būt ātras audzēju šūnas sabrukšanas, jeb tā saucamā audzēja sabrukšanas sindroma

simptomi. Retos gadījumos tika ziņots par audzēja sabrukšanas sindromu pacientiem, ārstētiem

ar Tasigna.

ja Jums rodas sāpes vai diskomforta sajūta krūtīs, nejutīgums vai vājums, grūtības staigāt vai

runas traucējumi, sāpes, ādas krāsas maiņa vai vēsuma sajūta ekstremitātēs, ne

kavējoties

pastāstiet par to savam ārstam

, jo šie simptomi var liecināt par sirds-asinsvadu sistēmas

traucējumiem. Pacientiem, kuri lietoja Tasigna, ziņots par smagiem sirds-asinsvadu sistēmas

traucējumiem, tajā skaitā par asinsrites traucējumiem kājā (perifēro artēriju oklūzija), sirds

išēmisko slimību un asins apgādes traucējumiem galvas smadzenēs (išēmiska cerebrovaskulāra

slimība). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna un ārstēšanas laikā Jūsu ārstam Jums jākontrolē

tauku (lipīdu) un cukura līmenis asinīs.

ja Jums rodas pēdu vai plaukstu pietūkums, vispārēja tūska vai strauja ķermeņa masas

palielināšanās, pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par smagu šķidruma

aizturi. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna, retos gadījumos ziņots par smagu šķidruma

aizturi.

Ja Jūs esat vecāks bērnam, kuru ārstē ar Tasigna, pastāstiet ārstam, ja jebkas no augstāk minētā

attiecas uz Jūsu bērnu.

Bērni un pusaudži

Tasigna ir zāles bērniem un pusaudžiem ar HML. Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu bērniem

jaunākiem par 2 gadiem. Nav pieredzes par Tasigna lietošanu pirmreizēji diagnosticētiem bērniem līdz

10 gadu vecumam un ir ierobežota pieredze par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kuriem iepriekšējā

HML ārstēšana vairs nedod rezultātu. Ilgtermiņa ietekme, ārstējot bērnus ar Tasigna ilgāku laika

periodu, nav zināma.

Dažiem bērniem un pusaudžiem, kuri lieto Tasigna, var novērot lēnāku augšanu, nekā tam jābūt

normāli. Regulāro vizīšu laikā ārsts pārbaudīs augšanu.

Citas zāles un Tasigna

Tasigna var mijiedarboties ar dažām citām zālēm.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot. Īpaši tas attiecas uz šādām zālēm:

antiaritmiskie līdzekļi – lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai;

hlorohīns, halofantrīns, klaritromicīns, haloperidols, metadons, moksifloksacīns – zāles, kurām

var būt nevēlama iedarbība uz sirds elektrisko aktivitāti;

ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns – lieto infekciju

ārstēšanai;

ritonavirs – zāles no„ antiproteāžu” grupas, ko lieto HIV ārstēšanai;

karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns – lieto epilepsijas ārstēšanai;

rifampicīns – lieto tuberkulozes ārstēšanai;

asinszāles preparāti – ārstniecības augs, ko lieto depresijas un citu traucējumu ārstēšanai

(latīniskais nosaukums ir Hypericum perforatum);

midazolāms – lieto trauksmes mazināšanai pirms ķirurģiskas operācijas;

alfentanils un fentanils – lieto sāpju ārstēšanai un kā nomierinošu līdzekli pirms ķirurģiskām

operācijām vai citām medicīniskām procedūrām;

ciklosporīns, sirolims un takrolims – zāles, kas nomāc organisma „pašaizsardzības” spējas un

spējas cīnīties ar infekcijām, un ko bieži izmanto, lai novērstu transplantēto orgānu, piemēram,

aknas, sirds un nieres, atgrūšanu;

dihidroergotamīns un ergotamīns – lieto demences ārstēšanai;

lovastatīns, simvastatīns – lieto augsta tauku līmeņa asinīs ārstēšanai;

varfarīns – lieto asinsreces traucējumu (piemēram, asins recekļu vai trombožu) ārstēšanai;

astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi

(ergotamīns, dihidroergotamīns).

Ārstēšanas laikā ar Tasigna no šo zāļu lietošanas ir jāizvairās. Ja lietojat kādu no tām, Jūsu ārsts var

parakstīt Jums citas zāles.

Turklāt, ja Jūs lietojat kādus antacīdus, ko lieto grēmu ārstēšanai, pirms Tasigna lietošanas pastāstiet

par to savam ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles un Tasigna jālieto atsevišķi:

H2 blokatori, kas samazina skābes veidošanos kuņģī. H2 blokatori jālieto aptuveni 10 stundas

pirms un aptuveni 2 stundas pēc Tasigna lietošanas;

antacīdi, kas satur, piemēram, alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu un simetikonu, un kuri

neitralizē augstu skābes līmeni kuņģī. Šie antacīdi jālieto aptuveni 2 stundas pirms vai aptuveni

2 stunas pēc Tasigna lietošanas.

Jums arī jāpastāsta savam ārstam, ja jau lietojat Tasigna un Jums ir parakstītas jaunas zāles, kuras

iepriekš Tasigna terapijas laikā neesat lietojis.

Tasigna

kopā ar uzturu un dzērienu

Nelietojiet Tasigna kopā ar uzturu.

Ēdiens var palielināt Tasigna uzsūkšanos, kas, savukārt, var

palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim. Nedzeriet greipfrūtu sulu un neēdiet

greipfrūtus. Tas var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim.

Grūtniecība

un

barošana ar krūti

Tasigna nav ieteicams grūtniecības laikā,

ja vien nav absolūti nepieciešams. Ja esat grūtniece

vai Jums par to ir aizdomas, pastāstiet to savam ārstam, kurš ar Jums apspriedīs, vai Jūs varat

lietot šīs zāles grūtniecības laikā.

Sievietēm, kurām iespējama grūtniecība,

ārstēšanas laikā un līdz divām nedēļam pēc

ārstēšanas beigām ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodi.

Ārstēšanas laikā ar Tasigna un divas nedēļas pēc pēdējās devas nav ieteicam

s barot bērnu ar

krūti

. Izstāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība

vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Ja pēc šo zāļu lietošanas rodas blakusparādības (piemēram, reibonis vai redzes traucējumi), kas var

ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, Jums ir

jāatturas no šādām darbībām, līdz ietekme ir izzudusi.

Tasigna satur laktozi

Šīs zāles satur laktozi (ko sauc arī par piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura

nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Tasigna

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Cik daudz Tasigna lietot

Lietošana pieaugušajiem

Ieteicamā deva ir 800 mg dienā. To panāk, lietojot divas 200 mg cietās kapsulas divas reizes

dienā.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Deva, kas jālieto Jūsu bērnam, būs atkarīga no bērna ķermeņa masas un garuma. Ārsts aprēķinās

pareizo devu un pateiks Jums, kuras un cik Tasigna kapsulas jādod Jūsu bērnam. Kopējā Jūsu

bērnam lietojamā dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg.

Jūsu ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Gados vecāki pacienti (65

gadus veci un vecāki)

65 gadus veci cilvēki un vecāki pacienti Tasigna drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie.

Kad lietot Tasigna

Lietojiet cietās kapsulas:

divas reizes dienā (aptuveni ik pēc 12 stundām);

vismaz 2 stundas pēc ēšanas;

tad pagaidiet 1 stundu, pirms atkal ēdat.

Ja Jums ir jautājumi par to, kad lietot šīs zāles, aprunājieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Lietojiet

Tasigna katru dienu vienā un tai pašā laikā, lai vieglāk atcerētos par cieto kapsulu lietošanu.

Kā lietot Tasigna

Norijiet cietās kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni.

Nelietojiet cietās kapsulas kopā ar uzturu.

Neatveriet cietās kapsulas, izņemot gadījumu, kad Jūs nevarat tās norīt. Tādā gadījumā Jūs varat

tās atvērt un katras cietās kapsulas saturu sajaukt ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, un

nekavējoties ieņemt. Nelietojiet vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa katrai cietajai kapsulai

un neizmantojiet sajaukšanai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni.

Cik ilgi jālieto Tasigna

Turpiniet Tasigna lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums norādījis. Šī ir ilgstoša ārstēšana. Ārsts

regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai redzētu, vai ārstēšanai ir gaidītā iedarbība.

Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna, balstoties uz specifiskiem kritērijiem.

Ja Jums ir jautājumi par Tasigna lietošanas ilgumu, konsultējieties ar savu ārstu.

Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts vai kāds cits nejauši iedzēris Jūsu cietās kapsulas,

nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet viņiem cieto kapsulu

iepakojumu un šo lietošanas instrukciju. Var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.

Ja esat aizmirsis lietot Tasigna

Ja esat aizmirsis devu, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu

aizmirsto cieto kapsulu.

Ja pārtraucat lietot

Tasigna

Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to neliek darīt. Tasigna lietošanas pārtraukšana bez

Jūsu ārsta ieteikumiem pakļauj Jūs riskam, ka Jūsu slimība pasliktināsies, un tam varētu būt dzīvībai

bīstamas sekas. Ja Jums ir nodoms pārtraukt Tasigna lietošanu, obligāti apspriediet to ar Jūsu ārstu,

medmāsu, un/vai farmaceitu.

Ja ārsts Jums iesaka pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna

Arsts regulāri izvērtēs Jūsu ārstēšanu, izmantojot specifiskus diagnostiskos testus, un izlems, vai Jums

turpināt lietot šīs zāles. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot Tasigna, ārsts turpinās rūpīgi uzraudzīt Jūsu

HML pirms Tasigna lietošanas pārtraukšanas, tās laikā un arī pēc tam. Ja Jūsu veselības stāvoklis

norādīs uz tādu nepieciešamību, ārsts var likt atsākt lietot Tasigna.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums

blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc pāris dienu vai dažu nedēļu ārstēšanas.

Dažas blakusparādības var būt smagas.

Šīs blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1

cilvēkam no 10

cilvēkiem)

,

bieži

(var

attīstīties ne vairāk kā 1

cilvēkam no 10

cilvēkiem), retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1

cilvēkam no

100

cilvēkiem) vai par tām ziņots ar biežumu

-

nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

:

strauja ķermeņa masas palielināšanās, roku, potīšu, pēdu vai sejas pietūkums (šķidruma aiztures

pazīmes);

sāpes vai diskomforts krūtīs, paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens, neregulāra

sirdsdarbība (ātra vai lēna), sirdsklauves (paātrinātas sirdsdarbības sajūta), ģībšana, lūpu, mēles

vai ādas iekrāsošanās zilganā krāsā (sirdsdarbības traucējumu pazīmes);

apgrūtināta vai sāpīga elpošana, klepus, sēkšana ar drudzi vai bez tā, pēdu vai kāju pietūkums

(plaušu darbības traucējumu pazīmes);

drudzis, ātra zilumu veidošanās vai neizskaidrojama asiņošana, smagas vai biežas infekcijas,

neizskaidrojams nespēks (asins sastāva pārmaiņu pazīmes);

locekļu vai sejas muskuļu vājums vai paralīze, apgrūtināta runa, stipras galvassāpes, neesošu

lietu redzēšana, jušana vai dzirdēšana, redzes traucējumi, apziņas zudums, apjukums,

dezorientācija, trīce, tirpšanas sajūta, sāpes vai nejutīgums pirkstos un pēdās (nervu sistēmas

traucējumu pazīmes);

slāpes, sausa āda, nervozitāte, tumšs urīns, samazināta urīna izdalīšanās, apgrūtināta un sāpīga

urinācija, pārspīlēta sajūta pēc vajadzības urinēt, asinis urīnā, izmainīta urīna krāsa (nieru

darbības vai urīnceļu traucējumu pazīmes);

redzes traucējumi, tajā skaitā redzes miglošanās, redzes dubultošanās vai gaismas zibšņu

uztveršana, samazināts redzes asums vai redzes zudums, acs asiņošana, pastiprināta acu jutība

pret gaismu, sāpes acī, apsārtums, nieze vai iekaisums, acs sausums, acu plakstiņu pietūkums

vai nieze (acu bojājuma pazīmes);

pietūkums un sāpes vienā ķermeņa daļā (vēnas aizsprostošanās pazīme);

sāpes vēderā, slikta dūša, asiņu atvemšana, tumši vai asiņaini izkārnījumi, aizcietējums, grēmas,

kuņģa skābes atvilnis, vēdera uzpūšanās (kuņģa un zarnu trakta traucējumu pazīmes);

spēcīgas sāpes vēdera augšējā (vidus vai kreisajā) daļā (pankreatīta pazīmes);

dzeltena āda un acis, slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšs urīns (aknu darbības traucējumu

pazīmes);

sāpīgi sarkani bumbuļi, ādas sāpes, ādas apsārtums, ādas lobīšanās vai čūlošanās (ādas bojājumu

pazīmes);

sāpes locītavās un muskuļos (skeleta-muskuļu sāpes);

stipras slāpes, pastiprināta urīna izdalīšanās, pastiprināta ēstgriba ar ķermeņa masas

samazināšanos, nogurums (paaugstināta glikozes līmeņa asinīs pazīmes);

paātrināta sirdsdarbība, izvalbītas acis, ķermeņa masas samazināšanās, kakla priekšējās daļas

pietūkums (pastiprinātas vairogdziedzera darbības pazīmes);

palielināta ķermeņa masa, nogurums, matu izkrišana, muskuļu vājums, aukstuma sajūta

(pavājinātas vairogdziedzera darbības pazīmes);

spēcīgas galvassāpes, ko bieži pavada slikta dūša, vemšana un paaugstināta jutība pret gaismu

(migrēnas pazīmes);

reibonis vai griešanās sajūta (vertigo pazīmes);

slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai

diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem asins analīžu rezultātiem (piemēram,

paaugstinātu kālija, urīnskābes un fosfātu līmeni un pazeminātu kalcija līmeni asinīs).

sāpes, diskomforta sajūta, vājums vai krampji kāju muskuļos, kuri var rasties nepietiekamas

apasiņošanas dēļ, čūlas uz kājām vai rokām, kuras lēnām dzīst vai vispār nedzīst, un pamanāmas

kāju un roku krāsas (zila nokrāsa vai bālums) vai temperatūras (aukstuma sajūta) izmaiņas, jo

šie simptomi var būt artēriju nosprostojuma pazīmes skartajā ekstremitātē (kājā vai rokā) un

pirkstos (kāju un roku);

B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).

Dažas blakusparādības rodas ļoti bieži

(var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem)

caureja;

galvassāpes;

nogurums, enerģijas trūkums;

sāpes muskuļos;

nieze, izsitumi;

slikta dūša;

sāpes vēderā;

aizcietējums;

matu izkrišana;

vemšana;

skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, muskuļu sāpes, sāpes ekstremitātēs, sāpes locītavās, sāpes

kaulos un muguras sāpes pēc terapijas ar Tasigna pārtraukšanas;

palēnināta augšana bērniem un pusaudžiem.

Dažas blakusparādības rodas bieži

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem)

augšējo elpceļu infekcijas;

diskomforta sajūta vēderā pēc ēšanas, meteorisms, vēdera pietūkums vai uzpūšanās;

sāpes kaulos, sāpes locītavās, muskuļu spazmas, muskuļu vājums;

sāpes, tai skaitā muguras, kakla sāpes un sāpes ekstremitātēs, sāpes vai diskomforta sajūta

ķermeņa sānos;

sausa āda, akne, kārpas, samazināta ādas jutība, nātrene;

ēstgribas zudums, garšas sajūtas traucējumi, ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās;

bezmiegs, depresija, trauksme;

svīšana naktī, pastiprināta svīšana;

slikta pašsajūta;

balss traucējumi;

deguna asiņošana;

bieža urinēšana.

Dažas blakusparādības rodas retāk

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem)

palielināta ādas jutība;

sausa mute, rīkles iekaisums, čūlas mutē;

sāpes krūtīs;

sāpīgas un pietūkušas locītavas (podagra);

pastiprināta ēstgriba;

uzmanības traucējumi;

nespēja sasniegt vai saglabāt erekciju;

krūšu palielināšanās vīriešiem;

gripai līdzīgi simptomi;

pneimonija, bronhīts;

urīnceļu infekcija;

herpes vīrusa infekcija;

mutes vai vaginālā sēnīte;

muskuļu un locītavu stīvums, locītavu pietūkums;

ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma sajūta);

paaugstināta zobu jutība.

Tālāk minētas citas blakusparādības, par kurām ziņots

ar

biežum

u -

nav zināms

(nevar noteikt

pēc pieejamiem datiem)

:

alerģija (paaugstināta jutība pret Tasigna);

atmiņas zudums, uzvedības izmaiņas;

cistu veidošanās ādā, ādas biezuma samazināšanās vai palielināšanās, ādas ārējā slāņa biezuma

palielināšanās, ādas krāsas izmaiņas, pēdu sēnīšu infekcija;

sarkani/sudrabkrāsas ādas sabiezējumi (psoriāzes pazīmes);

asiņošana, smaganu jutīgums vai pietūkums;

kārpas mutes dobumā;

plaukstu un pēdu ādas apsārtums un/vai pietūkums un iespējama ādas lobīšanās (tā saucamais

plaukstu-pēdu sindroms);

pastiprināta ādas jutība pret gaismu;

apgrūtināta dzirde, ausu sāpes, troksnis (zvanīšana) ausīs;

locītavu iekaisums;

urīna nesaturēšana;

enterokolīts (resno zarnu iekaisums);

hemoroīdi, anāls abscess;

cieti veidojumi krūts dziedzeros, mēnešreižu komplikācijas, krūtsgalu pietūkums;

nemierīgo kāju sindroma simptomi (nepārvarama vēlme kustināt kādu ķermeņa daļu, parasti

kāju, ko pavada diskomforta sajūta).

Ārstēšanas laikā ar Tasigna Jums var rasties arī

novirzes asins analīžu rezultātos

, piemēram:

samazināts asins šūnu (balto, sarkano, trombocītu) skaits vai pazemināts hemoglobīna

līmenis;

palielināts trombocītu vai balto asins šunu, vai īpašu balto asins šūnu veida (eozinofīlie)

skaits asinīs;

augsts lipāzes vai amilāzes līmenis asinīs (raksturo aizkuņģa dziedzera funkciju);

augsts bilirubīna vai aknu enzīmu līmenis asinīs (raksturo aknu funkciju);

augsts kreatinīna vai urīnvielas līmenis asinīs (raksturo nieru funkciju);

zems vai augsts insulīna līmenis asinīs (hormons, kas regulē cukura līmeni asinīs);

zems vai augsts cukura līmenis asinīs, vai augsts lipīdu (tajā skaitā holesterīna) līmenis

asinīs;

augsts paratiroīdā hormona līmenis asinīs (hormons, kas regulē kalcija un fosfora līmeni);

izmainīts proteīnu daudzums asinīs (zems globulīnu līmenis vai paraproteīnu klātbūtne);

augsts enzīmu līmenis asinīs (sārmainā fosfatāze, laktātdehidrogenāze vai

kreatīnfosfokināze);

augsts kālija, kalcija, fosfora vai urīnskābes līmenis asinīs;

zems magnija, kālija, nātrija, kalcija vai fosfora līmenis asinīs.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Tasigna

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ar pazīmēm, kas liecina, ka tas ticis

atvērts.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,

kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Tasigna satur

Aktīvā viela ir nilotinibs. Katra cietā kapsula satur 200 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta

veidā).

Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, krospovidons (A tips), poloksamērs 188, koloidālais

bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts. Cietās kapsulas apvalks sastāv no želatīna, titāna

dioksīda (E171), dzeltenā dzelzs oksīda (E172), un šellakas (E904), bezūdens spirta,

izopropilspirta, butilspirta, propilēnglikola, stiprā amonjaka šķīduma, kālija hidroksīda un

sarkanā dzelzs oksīda (E172) uzdrukas iespiešanai.

Tasigna

ārējais izskats un iepakojums

Tasigna ir cietu kapsulu veidā. Cietās kapsulas ir gaiši dzeltenas. Uz katras cietās kapsulas ir sarkana

uzdruka („NVR/TKI”).

Tasigna ir pieejams paciņā, kas satur 28 cietās kapsulas, un iepakojumā, kas satur 28 vai 40 cietās

kapsulas.

Tasigna ir pieejams arī vairāku kastīšu iepakojumos:

112 (4 paciņas pa 28) cietās kapsulas.

112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.

120 (3 iepakojumi pa 40) cietās kapsulas.

392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Īrija

Ražotājs

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA

Trimlini 2D

Lendava, 9220

Slovēnija

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības

īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to

ārstēšanu.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Tasigna 50 mg cietās kapsulas

Tasigna 200 mg cietās kapsulas

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Tasigna 50 mg cietās kapsulas

Viena cietā kapsula satur 50 mg nilotiniba (Nilotinibum) (hidrohlorīda monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viena cietā kapsula satur 39,03 mg laktozes monohidrāta.

Tasigna 200 mg cietās kapsulas

Viena cietā kapsula satur 200 mg nilotiniba (Nilotinibum) (hidrohlorīda monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 156,11 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Tasigna 50 mg cietās kapsulas

Balts vai iedzeltens pulveris cietās 4 izmēra želatīna kapsulās ar sarkanu necaurspīdīgu vāciņu un gaiši

dzeltenu korpusu ar melnu uzrakstu „NVR/ABL” uz vāciņa radiālā virzienā.

Tasigna 200 mg cietās kapsulas

Balts vai iedzeltens pulveris gaiši dzeltenās necaurspīdīgās cietās 0 izmēra želatīna kapsulās ar

sarkanu uzrakstu „NVR/TKI” aksiālā virzienā.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Tasigna indicēts:

pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem nesen diagnosticētas Filadelfijas hromosomas

pozitīvas hroniskas mieloleikozes hroniskā fāzē (HML-HF) ārstēšanai;

pieaugušiem pacientiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas HML hroniskā fāzē (HML-HF) un

akcelerācijas fāzē (HML-AF) ārstēšanai ar rezistenci pret iepriekšēju terapiju, to vidū ar

imatinibu, vai šīs terapijas nepanesību. Dati par lietošanas efektivitāti pacientiem ar HML blastu

krīzi (HML-BK) nav pieejami;

pediatriskiem pacientiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas HML hroniskā fāzē (HML-HF)

ārstēšanai ar rezistenci pret iepriekšēju terapiju, to vidū ar imatinibu, vai šīs terapijas

nepanesību.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients ir aizmirsis iedzert devu, papildu devu nedrīkst lietot – jālieto parastā parakstītā nākamā

deva.

Devas pieaugušiem

pacientiem ar

Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML

Ieteicamā deva ir:

300 mg divas reizes dienā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē;

400 mg divas reizes dienā pacientiem ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret

iepriekšēju terapiju vai šīs terapijas nepanesību.

Lai lietotu 300 mg devu divas reizes dienā, pieejamas 150 mg cietās kapsulas.

Devas pediatriskiem pacientiem ar

Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML

Pediatriskiem pacientiem dozēšana ir individuāla un balstās uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m

Ieteicamā nilotiniba deva ir 230 mg/m

divas reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai

(maksimālai vienreizējai devai 400 mg) (skatīt 1. tabulu). Var apvienot dažādu stiprumu Tasigna

cietās kapsulas, lai sasniegtu vēlamo devu.

Nav pieredzes ar pediatrisko pacientu, kas jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu. Nav datu par pirmreizēji

diagnosticētiem pediatriskiem pacientiem līdz 10 gadu vecumam un dati par bērniem līdz 6 gadu

vecumam, kas ir rezistenti pret imatinibu vai arī to nepanes, ir ierobežoti.

1. tabula

Nilotiniba 230 mg/m

2

divas reizes

dienā dozēšanas shēma

pediatriskiem pacientiem

Ķermeņa virsmas

laukums (ĶVL)

Deva mg

(divas reizes dienā)

Līdz 0,32 m

50 mg

0,33 – 0,54 m

100 mg

0,55 – 0,76 m

150 mg

0,77 – 0,97 m

200 mg

0,98 – 1,19 m

250 mg

1,20 – 1,41 m

300 mg

1,42 – 1,63 m

350 mg

≥1,64 m

400 mg

P

ieaugušie p

acienti ar

Filadelfijas hromosomas pozitīv

u hronisku mieloleikozi

(HML) hroniskā fāzē

,

kuri ārstēti ar

nilotinibu

kā pirmās izvēles terapiju

un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās

atbildes reakciju (MR4.5)

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu

Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar nilotinibu 300 mg

divas reizes dienā vismaz 3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi

stabila pilnīga molekulārā atbildes reakcija. Nilotiniba terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir

pieredze HML pacientu ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un

pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā,

un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot

kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai

starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032% IS).

Pacientiem, kuriem no terapijas brīvajā fāzē MR4.0 zūd (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), bet

MMR saglabājas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē

ik pēc 2 nedēļām, kamēr BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis atgriežas diapazonā starp MR4 un

MR4.5. Pacienti, kuriem BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis saglabājas diapazonā starp MMR un

MR4 vismaz 4 secīgos mērījumos, var atgriezties pie sākotnējās uzraudzības shēmas.

Pacientiem, kuriem zūd MMR no terapijas brīvajā fāzē, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad

uzzināts par remisijas izzušanu. Nilotiniba terapiju jāatsāk ar 300 mg divas reizes dienā vai ar

samazinātu devu – 400 mg vienu reizi dienā, ja pirms terapijas pārtraukšanas pacientam ir bijusi devas

samazināšana. Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis

jākontrolē katru mēnesi līdz MMR atjaunojas un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

P

ieaugušie p

acie

nti ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē,

kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju (MR4.5), lietojot

nilotinibu

pēc iepriekš

bijušas imatiniba terapijas

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu

Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar nilotinibu vismaz

3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi stabila pilnīga molekulārā

atbildes reakcija. Nilotiniba terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu

ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un

pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā,

un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot

kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai

starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032% IS).

Pacientiem, kuriem apstiprināts MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) zudums no terapijas brīvajā

fāzē (divi secīgi mērījumi ar vismaz 4 nedēļu intervālu uzrāda MR4 zudumu) vai molekulārās atbildes

reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad

uzzināts par remisijas izzušanu. Nilotiniba terapiju jāatsāk ar 300 mg vai 400 mg divas reizes dienā.

Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē katru

mēnesi līdz atjaunojas iepriekšējais MMR vai MR4 līmenis un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana vai korekcija

Hematoloģiskas toksicitātes (neitropēnijas, trombocitopēnijas) gadījumā, kas nav saistīta ar esošo

leikozi, Tasigna lietošana iespējams uz laiku jāpārtrauc un/vai jāsamazina deva (skatīt 2. tabulu).

2. tabula

Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

Pieaugušie pacienti

ar nesen

diagnosticētu HML

hroniskā fāzē,

lietojot 300 mg divas

reizes dienā, un

HML hroniskā fāze

ar rezistenci vai

nepanesību pret

imatinibu, lietojot

400 mg divreiz dienā

ANC* <1,0 x 10

/l un/vai

trombocītu skaits <50 x 10

Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

jāpārbauda asinsaina.

Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 10

/l un/vai

trombocīti >50 x 10

Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

400 mg reizi dienā.

Pieaugušie pacienti

ar HML

akcelerācijas fāzē ar

rezistenci vai

nepanesību pret

imatinibu, lietojot

400 mg divreiz dienā

ANC* <0,5 x 10

/l un/vai

trombocītu skaits <10 x 10

Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

jāpārbauda asinsaina.

Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 10

/l un/vai

trombocīti >20 x 10

Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

400 mg reizi dienā.

Pediatriskie pacienti

ar nesen

diagnosticētu HML

hroniskā fāzē,

lietojot 230 mg/m

divas reizes dienā un

HML hroniskā fāzē

ar rezistenti vai

nepanesību pret

imatinibu, lietojot

230 mg/m

divas

reizes dienā

ANC* <1,0 x 10

/l un/vai

trombocītu skaits <50 x 10

Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

jāpārbauda asinsaina.

Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

iepriekšējā devā, ja ANC >1,5 x 10

/l un/vai

trombocīti >75 x 10

Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

230 mg/m

vienu reizi dienā.

Ja notikums rodas pēc devas samazināšanas,

jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

*ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofīlu skaits

Ja attīstās klīniski nozīmīga vidēji smaga vai smaga nehematoloģiska toksicitāte, zāļu lietošana ir

jāpārtrauc un pacienti jānovēro un atbilstoši jāārstē. Ja iepriekšējā deva pieaugušiem pacientiem ar

nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē bija 300 mg divas reizes dienā, vai pieaugušiem pacientiem ar

HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē ar rezistenci vai nepanesību pret imatinibu – 400 mg divas reizes

dienā, vai pediatriskiem pacientiem 230 mg/m

divas reizes dienā, dozēšanu var atsākt ar 400 mg devu

vienu reizi dienā pieaugušiem pacientiem un 230 mg/m

vienu reizi dienā - pediatriskiem pacientiem,

kad toksicitāte ir izzudusi. Ja iepriekšējā deva bija 400 mg deva vienu reizi dienā pieaugušiem

pacientiem un 230 mg/m

- pediatriskiem pacientiem, ārstēšana ir jāpārtrauc. Ja tas ir klīniski

pieņemams, jāapsver atkārtota devas palielināšana, sākumdevu nosakot 300 mg divas reizes dienā

pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē vai 400 mg divas reizes dienā

pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret iepriekšēju terapiju

vai šīs terapijas nepanesību vai 230 mg/m

divas reizes dienā pediatriskiem pacientiem.

Paaugstināts lipāzes līmenis serumā: 3./4. pakāpes lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumā

pieaugušiem pacientiem devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc.

Pediatriskiem pacientiem ārstēšana jāpārtrauc līdz lipāzes līmeņa paaugstināšanās pakāpe atjaunojas

līdz

1. pakāpei. Pēc tam, ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m

divas reizes dienā, ārstēšanu var atsākt ar

230 mg/m

vienu reizi dienā. Ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m

vienu reizi dienā, ārstēšana ir

jāpārtrauc. Lipāzes līmenis serumā jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Paaugstināts bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs: 3./4. pakāpes bilirubīna un aknu

transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā pieaugušiem pacientiem devas jāsamazina līdz 400 mg

reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc.

2. pakāpes bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā un

3. pakāpes aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā pediatriskiem pacientiem ārstēšana

jāpārtrauc līdz bilirubīna un aknu transamināžu līmeņu paaugstināšanās pakāpe atgriežas līdz

1. pakāpei. Pēc tam, ja iepriekšējā deva bija 230 mg/ m

divas reizes dienā, ārstēšanu var atsākt ar

230 mg/m

vienu reizi dienā. Ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m

vienu reizi dienā un atlabšana līdz

1. pakāpei ir garāka kā 28 dienas, ārstēšana ir jāpārtrauc. Bilirubīna un aknu transamināžu līmenis

asinīs jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Aptuveni 12% III fāzes klīnisko pētījumu dalībnieku ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē un

aptuveni 30% II fāzes klīnisko pētījumu dalībnieku ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un

rezistenci vai nepanesību pret imatinibu bija 65 gadus veci vai vecāki. Salīdzinājumā ar 18

65 gadus

veciem pieaugušajiem, pacientiem vecumā ≥65 gadu netika novērotas nozīmīgas drošības un

efektivitātes atšķirības.

Nieru darbības traucējumi

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Nilotinibs un tā metabolīti netiek izvadīti caur nierēm, tāpēc nav paredzams, ka pacientiem ar nieru

darbības traucējumiem samazināsies kopējais organisma klīrenss.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pacientiem ar aknu

darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, ārstējot pacientus ar aknu

darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirdsdarbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības

traucējumiem (piemēram, nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu

stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju). Pacientiem ar nozīmīgiem sirdsdarbības

traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanas ar nilotinibu laikā ziņots par holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt

4.4. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas, jākontrolē 3 un

6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā.

Ārstēšanas ar nilotinibu laikā ziņots par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (skatīt

4.4. apakšpunktu). Glikozes līmenis asinīs jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas un

jākontrolē ārstēšanas laikā.

Pediatriskā populācija

Tasigna drošums un efektivitāte ir pierādīti pediatriskiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas

pozitīvu HML hroniskā fāzē vecumā no 2 līdz mazāk kā 18 gadiem (skatīt 4.8, 5.1 un

5.2. apakšpunktu). Nav pieredzes ar pediatriskiem pacientiem līdz 2 gadu vecumam vai pediatriskiem

pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzē. Nav datu par

pirmreizēji diagnosticētiem pediatriskiem pacientiem līdz 10 gadu vecumam un dati par bērniem līdz

6 gadu vecumam, kas ir rezistenti pret imatinibu vai arī to nepanes, ir ierobežoti.

Lietošanas veids

Tasigna jālieto divreiz dienā ar aptuveni 12 stundu starplaiku, un to nedrīkst lietot kopā ar uzturu.

Cietās kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni. 2 stundas pirms devas lietošanas, kā arī vismaz

vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst.

Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un

nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa vai citus

pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kaulu smadzeņu nomākums

Ārstēšana ar nilotinibu izraisa (3.

4. pakāpes pēc Nacionālā vēža institūta Vispārpieņemtajiem

toksicitātes kritērijiem) trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju. Biežāk tas rodas imatiniba

rezistentiem vai to nepanesošiem HML pacientiem, it īpaši pacientiem ar akcelerācijas fāzes HML.

Pirmo 2 mēnešu laikā ik pa divām nedēļām un pēc tam reizi mēnesī vai atbilstoši klīniskajām

indikācijām jāpārbauda pilna asinsaina. Kaulu smadzeņu nomākums parasti bija atgriezenisks un

ārstējams bez Tasigna lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

Nosakot QT intervālu elektrokardiogrammā konstatēts, ka nilotinibs pieaugušiem un pediatriskiem

pacientiem pagarina sirds kambaru repolarizāciju atkarībā no koncentrācijas.

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri saņēma

300 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara

koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms. Nevienam

dalībniekam nebija QTcF >480 ms. Netika novērota neviena torsade de pointes epizode.

II fāzes pētījumā imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML pacientiem hroniskajā un

akcelerācijas fāzē, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF

intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā

bija attiecīgi 5 un 8 ms. <1% šo pacientu QTcF bija >500 ms. Klīniskajos pētījumos netika novērota

neviena torsade de pointes epizode.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā kopējā iedarbība bija līdzīga kopējai iedarbībai, kas

novērota pacientiem, pēc laika izlīdzinātā vidējā, no placebo atskaitītā QTcF intervāla pārmaiņa

salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 7 ms (TI ± 4 ms). Nevienam dalībniekam nebija QTcF >450 ms.

Turklāt šī pētījuma laikā klīniski nozīmīgas aritmijas netika novērotas. Konkrēti, netika novērota

neviena torsade de pointes epizode (ne pārejoša, ne ilgstoša).

Nozīmīga QT intervāla pagarināšanās var rasties, ja nilotinibs tiek neatbilstoši lietots kopā ar

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai zālēm ar zināmu QT intervāla pagarinājuma potenciālu un/vai

pārtiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Hipokaliēmija un hipomagniēmija var pastiprināt šo efektu. QT

intervāla pagarināšanās var pakļaut pacientu letāla iznākuma riskam.

Tasigna ir jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir pagarināts QT intervāls vai kuriem ir QTc intervāla

pagarināšanās risks, piemēram:

ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanos;

ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen pārciestu

miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu

bradikardiju;

kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar nilotinibu un, ja klīniski indicēts, ieteicams rūpīgi izvērtēt ietekmi uz

QT intervālu un veikt sākotnēju EKG. Hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju jākoriģē pirms Tasigna

lietošanas un ārstēšanas laikā jāveic periodiska pārbaude.

Pēkšņa nāve

Pacientiem ar HML hroniskā (HML-HF) vai akcelerācijas fāzē (HML-AF), kuriem bija imatiniba

nepanesamība vai rezistence pret imatinibu un kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai

nozīmīgi sirdsdarbības traucējumu riska faktori, retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos ziņots par pēkšņu

nāvi. Lietošana kopā ar citām zālēm ir saistīta ar mirstības biežuma palielināšanos paralēli

diagnosticētā ļaundabīgā audzēja mirstības biežumam. Kā veicinošs faktors var būt sirds kambara

repolarizācijas traucējumi. Nav ziņojumu par pēkšņas nāves gadījumiem III fāzes klīniskajā pētījumā

pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē.

Šķidruma aizture un tūska

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos

novēroja smagu, ar zālēm saistītu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleiras dobumā, plaušu tūsku

un izsvīdumu perikardā. Līdzīgi notikumi novēroti pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos.

Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē. Ja ārstēšanas laikā ar

nilotinibu attīstās smaga šķidruma aizture, jāizvērtē etioloģija un pacients atbilstoši jāārstē (skatīt

4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).

Sirds-asinsvadu notikumi

III fāzes randomizētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML ziņots par

sirds-asinsvadu notikumiem un tie novēroti arī pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Šajā

klīniskajā pētījumā ar vidējo ārstēšanas ilgumu 60,5 mēneši, 3.-4. smaguma pakāpes sirds-asinsvadu

notikumi ietvēra: perifēro artēriju oklūziju (1,4% un 1,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg

nilotiniba divas reizes dienā), sirds išēmisko slimību (2,2% un 6,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un

400 mg nilotiniba divas reizes dienā), išēmiskus cerebrovaskulārus notikumus (1,1% un 2,2%, lietojot

attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā). Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas

sirds-asinsvadu traucējumu akūtas pazīmes vai simptomi, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniska

palīdzība. Saskaņā ar standarta vadlīnijām, ārstēšanas laikā ar nilotinibu jāizvērtē pacienta

sirds-asinsvadu sistēmas stāvoklis, un jāmonitorē un aktīvi jākontrolē sirds-asinsvadu sistēmas riska

faktori. Lai kontrolētu sirds-asinsvadu riska faktorus, jānozīmē atbilstoša ārstēšana (skatīt

4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc

Abl tirozīnkināzes

inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai

fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar nilotinibu, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B

hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un

pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un

B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV

infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pieaugušo pacientu ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes

reakciju, īpaša uzraudzība

Atbilstība ārstēšanas pārtraukšanai

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem, kuriem ir apstiprināta tipisko BCR-ABL

kopiju - e13a2/b2a2 vai e14a2/b3a2 izpausme. Pacientiem ir jābūt tipiskām BCR-ABL kopijām, lai

noteiktu kvantitatīvo BCR-ABL kopiju apjomu, izvērtētu molekulārās atbildes reakcijas apjomu un

noteiktu iespējamo molekulārās atbildes reakcijas zudumu pēc terapijas ar nilotinibu pārtraukšanas.

Pacientu, kuri

pārtraukuši terapiju, uzraudzība

Pacientiem, kuri atbilst terapijas pārtraukšanai, bieži jākontrolē BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis,

izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas

noteikšanai un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). BCR-ABL kopiju

daudzuma līmenis jānosaka pirms terapijas pārtraukšanas un tās laikā (skatīt 4.2.un 5.1. apakšpunktu).

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums HML

pacientiem, kuri saņēmuši nilotinibu kā pirmās vai otrās izvēles terapiju, vai apstiprināts MR4

(MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) zudums (divi secīgi mērījumi ar vismaz 4 nedēļu intervālu uzrāda

MR4.0 zudumu) HML pacientiem, kuri saņēmuši nilotinibu kā otrās izvēles terapiju, ir iemesls atsākt

ārstēšanu 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Molekulārais recidīvs var rasties

no terapijas brīvā fāzē, un dati par ilgtermiņa rezultātiem pagaidām nav pieejami. Tādēļ ir svarīgi bieži

kontrolēt BCR-ABL kopiju daudzuma līmeni un pilnu asins ainu ar leikocitāro formulu, lai noteiktu

iespējamo remisijas zudumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri trīs mēnešu laikā kopš

ārstēšanas atsākšanas nesasniedz MMR, jāveic tests BCR-ABL kināzes domēna mutācijas noteikšanai.

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība

Lipīdu līmenis asinīs

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 1,1% pacientu, kuri saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes holesterīna kopējā līmeņa

paaugstināšanos; 3.-4. pakāpes paaugstināšanās netika novērota pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar

nilotinibu uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi

gadā ilgstošas ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja nepieciešams lietot HMG-CoA reduktāzes

inhibitoru (lipīdu līmeni pazeminošas zāles), pirms ārstēšanas uzsākšanas, lūdzu, skatīt

4.5. apakšpunktu, jo daži HMG-CoA reduktāzes inhibitori arī tiek metabolizēti izmantojot CYP3A4

mehānismu.

Glikozes līmenis asinīs

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 6,9% un 7,2% pacientu, kuri

saņēma attiecīgi 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja

3.-4. pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Ir ieteicams kontrolēt glikozes līmeni asinīs

pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas un, ja klīniski indicēts, arī ārstēšanas laikā (skatīt

4.2. apakšpunktu). Ja pārbaužu rezultāti attaisno terapiju, ārstiem jāievēro lokālie prakses standarti un

ārstēšanas vadlīnijas.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Jāizvairās no Tasigna lietošanas kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori (pie tiem pieder,

bet ne tikai, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns, ritonavirs). Ja

nepieciešama ārstēšana ar kādu no šiem līdzekļiem, ieteicams pārtraukt terapiju ar nilotinibu, ja tas ir

iespējams (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana nav iespējama, nepieciešama

rūpīga pacienta novērošana, vai nepagarinās QT intervāls (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Nilotiniba lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīnu,

rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un asinszāles preparātiem), var klīniski nozīmīgā apjomā

samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Tāpēc pacientiem, kuri saņem nilotinibu, jāizvēlas lietot citu

alternatīvu ārstēšanas līdzekli, kam ir mazāka spēja inducēt CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Uztura ietekme

Uzturs palielina nilotiniba bioloģisko pieejamību. Tasigna nedrīkst lietot kopā ar uzturu (skatīt 4.2. un

4.5. apakšpunktu), un tas jālieto 2 stundas pēc ēšanas. Vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas

nedrīkst neko ēst. Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē

CYP3A4. Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu

biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa

un nedrīkst izmantot citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pēc vienas 200 mg

nilotiniba devas lietošanas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības

traucējumiem tā AUC palielinājās attiecīgi par 35%, 35% un 19%, salīdzinot ar kontroles grupas

pacientiem ar normālu aknu funkciju. Nilotiniba sagaidāmā līdzsvara koncentrācija C

koncentrācija

palielinājās attiecīgi par 29%, 18% un 22%. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem

alanīna aminotransamināze (ALAT) un/vai aspartāta aminotransamināze (ASAT) >2,5 (vai >5, ja

saistīta ar slimību) reizes pārsniedza normas augšējo robežu un/vai kopējais bilirubīns >1,5 reizes

pārsniedza normas augšējo robežu. Nilotiniba metabolisms pārsvarā notiek aknās. Ārstējot pacientus

ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība, jo viņiem iespējama pastiprināta nilotiniba

iedarbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Seruma lipāze

Novērota lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē jāievēro

piesardzība. Gadījumā, ja lipāzes līmeņa paaugstināšanās izraisa simptomus vēdera dobumā, terapija

ar nilotinibu jāpārtrauc un jāveic atbilstoša izmeklēšana, lai izslēgtu pankreatīta rašanos.

Pilnīga gastrektomija

Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju var būt samazināta nilotiniba biopieejamība (skatīt

5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem nepieciešama biežāka novērošana.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Ņemot vērā audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanās iespējamību, pirms ārstēšanas ar nilotinibu

uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes

līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

Tasigna cietās kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu

galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes

galaktozes malabsorbciju.

Pediatriskā populācija

Bērniem biežāk kā pieaugušajiem novērots neliels līdz vidēji izteikts pārejošs aminotransferāžu un

kopējā bilirubīna līmeņa pieaugums analīzēs, kas norāda uz augstāku hepatotoksicitātes risku

pediatriskā populācijā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbība (bilirubīna un aknu transamināžu

līmenis) jāpārbauda ik pēc mēneša vai pēc klīniskām indikācijām. Bilirubīna un aknu transamināžu

līmeņa paaugstināšanās gadījumā nepieciešams īslaicīgi pārtraukt nilotiniba lietošanu, samazināt devu

un/vai pārtraukt nilotiniba lietošanu pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ilgtermiņa iedarbība

pediatriskiem pacientiem pēc ilgstošas ārstēšanas ar nilotinibu nav zināma. Pētījumā HML pediatriskā

populācijā pacientiem, kurus ārstēja ar nilotinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu), dokumentēja augšanas

aizturi. Ieteicams rūpīgi uzraudzīt augšanu pediatriskiem pacientiem, kurus ārstē ar nilotinibu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tasigna var lietot kombinācijā ar asinsrades augšanas faktoriem, piemēram, eritropoetīnu vai

granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF), ja tas ir klīniski indicēts. To var lietot kopā ar

hidroksiurīnvielu vai anagrelīdu, ja tas ir klīniski indicēts.

Nilotinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paredzams, ka oksidatīvā metabolismā galvenokārt

piedalās CYP3A4. Nilotinibs ir arī daudzu zāļu izvades sūkņa, P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Tāpēc

vielas, kas ietekmē CYP3A4 un/vai P-gp, var iespaidot sistēmiski absorbētā nilotiniba uzsūkšanos un

turpmāko elimināciju.

Vielas, kas var palielināt nilotiniba koncentrāciju serumā

Nilotiniba lietošana kopā ar imatinibu (P-gp un CYP3A4 substrāts un moderators) izraisīja nelielu

CYP3A4 un/vai P-gp inhibīciju. Imatiniba AUC palielinājās no 18% līdz 39% robežās, un nilotiniba

AUC palielinājās no 18% līdz 40% robežās. Šīs izmaiņas nav klīniski būtiskas.

Nilotiniba iedarbība veseliem indivīdiem palielinājās 3 reizes, kad tas tika lietots vienlaikus ar spēcīgo

CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem

CYP3A4 inhibitoriem, to vidū ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu un

telitromicīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nilotiniba iedarbības pastiprināšanās iespējama arī lietojot to

kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Jāapsver alternatīvu vienlaikus lietojamu zāļu izvēle,

kuras neinhibētu CYP3A4 vai arī inhibīcija būtu minimāla.

Vielas, kas var samazināt nilotiniba koncentrāciju serumā

Rifampicīns, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, samazina nilotiniba C

par 64% un AUC par 80%.

Nilotinibu nedrīkst lietot kopā ar rifampicīnu.

Vienlaicīga citu zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, fenobarbitāla un

asinszāles preparātu) lietošana var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību.

Pacientiem, kuriem ir indicēti CYP3A4 induktori, jāapsver iespēja ordinēt alternatīvus līdzekļus ar

mazāku spēju inducēt enzīmus.

Nilotiniba šķīdību ietekmē pH līmenis: jo augstāks pH, jo zemāka šķīdība. Veseliem pacientiem

lietojot esomeprazolu 40 mg vienu reizi dienā 5 dienas, kuņģa pH ievērojami paaugstinājās, bet

nilotiniba absorbcija samazinājās tikai nedaudz (C

samazinājās par 27% un AUC

0-∞

samazinājās par

34%). Nepieciešamības gadījumā nilotinibu drīkst lietot kopā ar esomeprazolu vai citiem protonu

sūkņu inhibitoriem.

Pētījumā ar veseliem pacientiem, lietojot vienu 400 mg nilotiniba devu 10 stundas pēc un 2 stundas

pirms famotidīna lietošanas, netika novērotas būtiskas izmaiņas nilotiniba farmakokinētikā. Tādēļ, ja

Tasigna nepieciešams lietot kopā ar H2 blokatoru, to var lietot aptuveni 10 stundas pirms un 2 stundas

pēc Tasigna lietošanas.

Šajā pašā pētījumā, antacīda (alumīnija hidroksīds/magnija hidroksīds/simetikons) lietošana 2 stundas

pirms vai 2 stundas pēc vienas 400 mg nilotiniba devas lietošanas arī neietekmēja nilotiniba

farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar antacīdu, to drīkst lietot

aptuveni 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tasigna devas lietošanas.

Vielas, kuru sistēmisko koncentrāciju var mainīt nilotinibs

In vitro nilotinibs ir relatīvi spēcīgs, konkurējošs CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 un

UGT1A1 inhibitors, tā Ki vērtība vismazākā ir pret CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Vienreizējas devas zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 25 mg varfarīna,

jutīga CYP2C9 substrāta, un 800 mg nilotiniba, varfarīna farmakokinētiskie raksturlielumi vai

farmakodinamika, vērtējot pēc protrombīna laika (PL) un starptautiskās normalizētās attiecības (INR),

nemainījās. Informācijas par līdzsvara koncentrāciju nav. Šis pētījums liecina, ka klīniski nozīmīga

zāļu mijiedarbība starp nilotinibu un varfarīnu mazāk iespējama, lietojot varfarīnu devā līdz 25 mg. Tā

kā nav informācijas par līdzsvara koncentrāciju, pēc nilotiniba terapijas sākšanas (vismaz pirmās

2 nedēļas) ieteicams kontrolēt varfarīna farmakodinamikas marķierus (INR vai PL).

HML pacientiem, 12 dienas lietojot nilotinibu 400 mg devu divas reizes dienā, iekšķīgi lietota

midazolāma (CYP3A4 substrāts) sistēmiskā iedarbība (AUC un C

) palielinājās attiecīgi 2,6 un

2,0 reizes. Nilotinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tā rezultātā, lietojot nilotinibu kopā ar

citām zālēm, kuras primāri metabolizē CYP3A4 (piemēram, dažiem HMG CoA reduktāzes

inhibitoriem), var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība. Lietojot nilotinibu kopā ar zālēm, kas ir

CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (tostarp, bet ne tikai, alfentanilu,

ciklosporīnu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, sirolimu un takrolimu), var būt nepieciešama

atbilstoša kontrole un šo zāļu devas pielāgošana.

Antiaritmiskie līdzekļi un citas vielas, kas var pagarināt QT intervālu

Nilotinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QT intervāla pagarināšanās, to

skaitā tiem pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, piemēram, amiodaronu, dizopiramīdu,

prokainamīdu, hinidīnu un sotalolu, vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, piemēram,

hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu un moksifloksacīnu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar pārtiku

Nilotiniba uzsūkšanās un biopieejamība palielinās, ja to lieto kopā ar uzturu, kas izraisa koncentrācijas

palielināšanos serumā (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem

pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar nilotinibu un līdz divām nedēļām pēc ārstēšanas

beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par nilotiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem

pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tasigna grūtniecības laikā nevajadzētu

lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu. Ja šīs zāles lieto

grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Ja sieviete, kuru ārstē ar nilotinibu, plāno grūtniecību, ārstēšanas pārtraukšana jāapsver, pamatojoties

uz terapijas pārtraukšanas kritērijiem, kas aprakstīti 4.2. un 4.4. apakšpunktā. Dati par ietekmi uz

pacientēm grūtniecības laikā, kuras cenšas sasniegt no terapijas brīvu remisiju (treatment

free

remission – TFR), ir ierobežoti. Ja grūtniecība ir plānota TFR laikā, paciente jāinformē par iespējamu

nepieciešamību atsākt ārstēšanu ar nilotinibu grūtniecības laikā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nilotinibs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina

par nilotiniba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nevar izslēgt risku

jaundzimušajiem/zīdaiņiem, sievietēm nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas ar Tasigna laikā un

2 nedēļas pēc pēdējās devas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti

(skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tasigna neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tomēr, ieteicams pacientiem, kuri izjūt reiboni, nogurumu, redzes traucējumus vai citas nevēlamas

blakusparādības ar iespējamu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli vai droši apkalpot mehānismus,

atturēties no šīm darbībām tik ilgi, kamēr saglabājas šīs blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk aprakstītie dati raksturo nilotiniba iedarbību kopumā 737 pieaugušiem pacientiem nejaušinātā

III fāzes pētījumā, kurā pacientus ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē ārstēja ar ieteicamo

devu 300 mg divas reizes dienā (n=279), un atklātā daudzcentru II fāzes pētījumā, kurā pieaugušos

pacientus ar imatiniba rezistentu vai to nepanesošu HML hroniskā (n=321) vai akcelerācijas (n=137)

fāzē ārstēja ar ieteicamo devu 400 mg divas reizes dienā. Sniegta arī drošuma informācija no diviem

Tasigna terapijas pārtraukšanas pētījumiem.

Pieauguši

e p

acienti ar nesen diagnosticētu HML

hroniskā fāzē

Vidējais zāļu lietošanas laiks bija 60,5 mēneši (robežas 0,1-70,8 mēneši).

Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās blakusparādības bija izsitumi, nieze, galvassāpes, slikta

dūša, nogurums, alopēcija, mialģija un sāpes vēdera augšējā daļā. Vairums šo blakusparādību bija

viegli vai vidēji smagi izteiktas. Aizcietējumu, sausu ādu, astēniju, muskuļu spazmas, caureju,

artralģiju, sāpes vēderā, vemšanu un perifēru tūsku novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs

blakusparādības bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, kontrolējamas un kopumā nebija nepieciešams

samazināt devu.

Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija

(18%), neitropēnija (15%) un anēmija (8%). Bioķīmiskas nevēlamās blakusparādības var būt

paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (24%), hiperbilirubinēmija (16%), paaugstināts

aspartāta aminotransferāzes līmenis (12%), paaugstināts lipāzes līmenis (11%), paaugstināts bilirubīna

līmenis asinīs (10%), hiperglikēmija (4%), hiperholesterinēmija (3%) un hipertrigliceridēmija (<1%).

Izsvīdums pleirā un perikardā, neatkarīgi no cēloņa, attīstījās attiecīgi 2% un <1% pacientu, kuri

saņēma nilotinibu 300 mg divas reizes dienā. Par kuņģa

zarnu trakta asiņošanu, neatkarīgi no cēloņa,

ziņoja 3% šīs grupas pacientu.

Vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms, salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli. Pētāmo zāļu lietošanas laikā nevienam pacientam nenovēroja absolūto QTcF

>500 ms. Pētāmo zāļu lietošanas laikā QTcF pieaugumu lielāku par 60 ms novēroja <1% pacientu.

Netika novērota neviena pēkšņas nāves vai torsade de pointes (pārejoša vai ilgstoša) epizode.

Ārstēšanas laikā netika novērots kreisā kambara izsviedes frakcijas (left ventricular ejection fraction -

LVEF) vidējā rādītāja samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Ārstēšanas laikā nevienam

pacientam nekonstatēja LVEF <45% un LVEF absolūto samazinājumu par vairāk kā 15%.

Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 10% pacientu.

Pieaugušie

p

acienti ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret terapiju ar imatinibu

vai tā nepanesību

Tālāk aprakstītie dati raksturo nilotiniba iedarbību 458 pieaugušiem pacientiem atklātā daudzcentru II

fāzes pētījumā imatiniba rezistentiem vai to nepanesošiem HML pacientiem hroniskajā (n=321) un

akcelerācijas (n=137) fāzē, lietojot ieteicamo devu 400 mg divas reizes dienā.

Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās ar zāļu lietošanu saistītās blakusparādības bija izsitumi,

nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes, vemšana, mialģija, aizcietējums un caureja. Vairums šo

blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas. Alopēciju, muskuļu spazmas, samazinātu

ēstgribu, artralģiju, sāpes vēderā, kaulu sāpes, perifēru tūsku, astēniju, sāpes vēdera augšējā daļā,

sausu ādu, eritēmu un sāpes ekstremitātēs novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs blakusparādības bija

viegli vai vidēji smagi izteiktas (1. vai 2. pakāpes). Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu

pārtrauca 16% hroniskās fāzes un 10% akcelerācijas fāzes pacientu.

Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija

(31%), neitropēnija (17%) un anēmija (14%). Pleiras un perikarda izsvīdumi, kā arī ar šķidruma aizturi

saistīti sarežģījumi attīstījās <1% pacientu, kuri saņēma Tasigna. Sirds mazspēju novēroja <1%

pacientu. Par gastrointestinālu un CNS asiņošanu ziņoja attiecīgi 1% un <1% pacientu.

QTcF, lielāku par 500 ms, novēroja <1% pacientu. Netika novērota neviena torsade de pointes

(pārejoša vai ilgstoša) epizode.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot šādu iedalījumu: ļoti bieži

(≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), ), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti

reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma

grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots Tasigna klīniskajos pētījumos

Nehematoloģiskas blakusparādības (izņemot laboratorisko analīžu novirzes), par kurām ziņots vismaz

5% pieaugušo pacientu Tasigna klīniskajos pētījumos, kas izmantoti par pamatu apstiprinātajām

indikācijām, parādītas 3. tabulā.

3. tabula

Nehematoloģiskās blakusparādības (≥5% visu pacientu)*

Nesen diagnosticēta

HML

HF

300

mg divas reizes dienā

n=279

Rezistence pret

imatinibu vai tā

nepanesība

HML

HF un HML

AF

400

mg divas reizes dienā

n=458

60

mēnešu analīze

24

mēnešu analīze

Sistēmas

orgānu grupa /

Nevēlamā

blakusparādība

Sastopa-

mība

Visas

pakā

-

pes

3.

4.

pakā

-

pe

Sastopa-

mība

Visas

pakā

-

pes

3.

4.

pakā

-

pe

HML

HF

n=321

3.

4.

pakāpe

HML

AF

n=137

3.

4.

pakāpe

%

%

%

%

%

%

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta

ēstgriba**

Bieži

Bieži

<1

<1

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Ļoti bieži

Ļoti bieži

<1

Kuņģa

-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

Ļoti bieži

<1

Ļoti bieži

<1

<1

<1

Aizcietējums

Bieži

Ļoti bieži

<1

<1

Caureja

Bieži

<1

Ļoti bieži

<1

Vemšana

Bieži

Ļoti bieži

<1

<1

Sāpes vēderā

augšējā daļā

Ļoti bieži

Bieži

<1

<1

Sāpes vēderā

Bieži

Bieži

<1

<1

<1

Dispepsija

Bieži

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Ļoti bieži

<1

Ļoti bieži

Nieze

Ļoti bieži

<1

Ļoti bieži

<1

<1

Alopēcija

Ļoti bieži

Bieži

Sausa āda

Bieži

Bieži

Eritēma

Bieži

Bieži

<1

<1

Skeleta-

muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Ļoti bieži

<1

Ļoti bieži

<1

<1

<1

Muskuļu

spazmas

Bieži

Bieži

<1

<1

Artralģija

Bieži

<1

Bieži

<1

Sāpes kaulos

Bieži

Bieži

<1

<1

Sāpes

ekstremitātēs

Bieži

<1

Bieži

<1

<1

<1

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

Ļoti bieži

Ļoti bieži

<1

Astēnija

Bieži

<1

Bieži

Perifēra tūska

Bieži

<1

Bieži

* Šajā tabulā procenti noapaļoti līdz veseliem skaitļiem. Tomēr procentus ar vienu zīmi aiz komata

izmanto, lai identificētu blakusparādības ar rašanās biežumu vismaz 5% un lai tās klasificētu atbilstoši

biežuma iedalījumam.

** ieskaitot vēlamo terminu „anoreksija”

Blakusparādības, par ko ziņoja pieaugušiem pacientiem Tasigna klīniskajos pētījumos, kas izmantoti

par pamatu apstiprinātajām indikācijām, un to sastopamība bija mazāka nekā 5% norādītas 4. tabulā.

Ziņots arī par laboratorisko analīžu novirzēm, ļoti biežām blakusparādībām, kas nav norādītas

2. tabulā. Šīs blakusparādības ir ietvertas, pamatojoties uz to klīnisko nozīmi.

4. tabula

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem

Tasigna

klīniskajos pētījumos

(<5% no

visiem pacientiem)

Infekcijas un

infestācijas

Bieži:

Folikulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija (tai skaitā faringīts, nazofaringīts,

rinīts).

Retāk:

Pneimonija, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, bronhīts, herpes vīrusu

infekcija, kandidoze (tai skaitā mutes dobuma kandidoze).

Nav zināmi:

Sepse, zemādas abscesi, anāli abscesi, furunkuli, tinea pedis, B hepatīta

reaktivācija.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Ādas papiloma.

Nav zināmi:

Mutes dobuma papiloma, paraproteīnēmija.

Asins

un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Leikopēnija, eozinofīlija, febrila neitropēnija, pancitopēnija, limfopēnija.

Retāk:

Trombocitēmija, leikocitoze.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Hipertireoze, hipotireoze.

Nav zināmi:

Sekundārs hiperparatireoīdisms, tireoidīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Hipofosfatēmija (tai skaitā pazemināts fosfātu līmenis asinīs).

Bieži:

Elektrolītu līdzsvara traucējumi (tai skaitā hipomagniēmija, hiperkaliēmija,

hipokaliēmija, hiponatriēmija, hipokalciēmija, hiperkalciēmija,

hiperfosfatēmija), cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija,

hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija.

Retāk:

Dehidratācija, palielināta ēstgriba, podagra, dislipidēmija.

Nav zināmi:

Hiperurikēmija, hipoglikēmija.

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Depresija, bezmiegs, trauksme.

Nav zināmi:

Dezorientācija, apjukuma stāvoklis, amnēzija, disforija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Reibonis, perifēra neiropātija, hipoestēzija, parestēzija.

Retāk:

Intrakraniāla asiņošana, išēmisks insults, pārejoša išēmiska lēkme, cerebrāls

infarkts, migrēna, apziņas zudums (tai skaitā sinkope), trīce, uzmanības

traucējumi, hiperestēzija.

Nav zināmi:

Cerebrovaskulārs notikums, smadzeņu tūska, redzes nerva iekaisums,

letarģija, jušanas traucējumi, nemierīgo kāju sindroms.

Acu bojājumi

Bieži:

Acs asiņošana, periorbitāla tūska, nieze acī, konjunktivīts, sausa acs (tai skaitā

kseroftalmija).

Retāk:

Redzes traucējumi, redzes miglošanās, konjunktīvas asiņošana, samazināts

redzes asums, acs plakstiņa tūska, fotopsija, hiperēmija (sklēras, konjunktīvas,

acs), acs kairinājums.

Nav zināmi:

Redzes nerva diska tūska, horioretinopātija, diplopija, fotofobija, acu

pietūkums, blefarīts, sāpes acī, alerģisks konjunktivīts, acs ābola virsmas

bojājumi.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

Vertigo.

Nav zināmi:

Dzirdes traucējumi, sāpes ausī, troksnis ausīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Stenokardija, aritmija (tai skaitā atrioventrikulāra blokāde, sirds plandīšanās,

ekstrasistoles, tahikardija, priekškambaru mirdzēšana, bradikardija),

sirdsklauves, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā.

Retāk:

Sirds mazspēja, miokarda infarkts, koronāro artēriju slimība, trokšņi sirdī,

perikarda izsvīdums, cianoze.

Nav zināmi:

Kambaru disfunkcija, perikardīts, samazināta izsviedes frakcija.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipertensija, pietvīkums, perifēro artēriju stenoze.

Retāk:

Hipertoniskā krīze, perifēro artēriju oklūzija, mijklibošana, artēriju stenoze

ekstremitātēs, hematoma, arterioskleroze.

Nav zināmi:

Hemorāģisks šoks, hipotensija, tromboze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, aizdusa slodzes laikā, deguna asiņošana, klepus, disfonija.

Retāk:

Plaušu tūska, pleiras izsvīdums, intersticiāla plaušu slimība, pleirālas sāpes,

pleirīts, faringolaringeālas sāpes, rīkles kairinājums.

Nav zināmi:

Pulmonāla hipertensija, sēkšana, mutes dobuma un rīkles sāpes.

Kuņģa

-

zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Pankreatīts, diskomforta sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, garšas sajūtas

izmaiņas, meteorisms.

Retāk:

Gastrointestināla asiņošana, melēna, čūlas mutē, gastroezofageāls atvilnis,

stomatīts, ezofageālas sāpes, sausuma sajūta mutē, gastrīts, paaugstināts zobu

jutīgums.

Nav zināmi:

Gastrointestinālas čūlas perforācija, retroperitoneāla asiņošana, hematemēze,

kuņģa čūla, čūlains ezofagīts, subileuss, enterokolīts, hemoroīdi, hiatāla trūce,

rektāla asiņošana, gingivīts.

Aknu

un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Hiperbilirubinēmija (tai skaitā paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs).

Bieži:

Izmaiņas aknu funkcijā.

Retāk:

Hepatotoksicitāte, toksisks hepatīts, dzelte.

Nav zināmi:

Holestāze, hepatomegālija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Svīšana naktī, ekzēma, nātrene, pastiprināta svīšana, sasitumi, akne, dermatīts

(tai skaitā alerģisks, eksfoliatīvs un aknes formas).

Retāk:

Eksfoliatīvi izsitumi, zāļu izraisīti izsitumi, sāpes ādā, ekhimoze, sejas

pietūkums.

Nav zināmi:

Erythema multiforme, erythema nodosum, ādas čūlas, palmāri-plantāras

eritrodizestēzijas sindroms, petehijas, fotosensibilizācija, čūlas, cistas ādā,

taukaudu hiperplāzija, ādas atrofija, ādas krāsas izmaiņas, ādas lobīšanās, ādas

hiperpigmentācija, ādas hipertrofija, hiperkeratoze, psoriāze.

Skeleta-

muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Krūšu skeleta muskuļu sāpes, sāpes skeleta muskuļos, muguras sāpes, sāpes

sānos, sāpes kaklā, muskuļu vājums.

Retāk:

Skeleta muskuļu stīvums, locītavu pietūkums.

Nav zināmi:

Artrīts.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Pollakiūrija.

Retāk:

Dizūrija, neatliekama vajadzība urinēt, niktūrija.

Nav zināmi:

Nieru mazspēja, hematūrija, urīna nesaturēšana, hromatūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

Sāpīgi krūšu dziedzeri, ginekomastija, erektīlā disfunkcija.

Nav zināmi:

Sacietējumi krūšu dziedzeros, menorāģija, krūtsgalu pietūkums.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Sāpes krūtīs (tai skaitā sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar sirds slimībām), sāpes,

drudzis, diskomforta sajūta krūtīs, savārgums.

Retāk:

Sejas tūska, gravitācijas izraisīta tūska, gripai līdzīgi simptomi, drebuļi,

ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma

sajūta).

Nav zināmi:

Lokāla tūska.

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts

lipoproteīnu holesterīna līmenis asinīs (tai skaitā zema blīvuma un augsta

blīvuma), paaugstināts holesterīna kopējais līmenis, paaugstināts triglicerīdu

līmenis asinīs.

Bieži:

Pazemināts hemoglobīna līmenis asinīs, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs,

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma

glutamiltransferāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna fosfokināzes līmenis

asinīs, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa, paaugstināts

insulīna līmenis asinīs, samazināts globulīnu daudzums.

Retāk:

Paaugstināts laktāta dehidrogenāzes līmenis asinīs, pazemināts glikozes

līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs.

Nav zināmi:

Paaugstināts troponīna līmenis asinīs, paaugstināts nekonjugētā bilirubīna

līmenis asinīs, pazemināts insulīna līmenis asinīs, pazemināts insulīna

-

peptīda līmenis, paaugstināts paratireoīdā hormona līmenis asinīs.

Klīniski nozīmīgas vai smagas standarta hematoloģisko vai bioķīmisko laboratorisko rādītāju novirzes

pieaugušiem pacientiem parādītas 5. tabulā.

5. tabula

3.-4.

pakāpes laboratorisko analīžu rezultātu novirzes*

Nesen diagnosticēta

HML-HF

300 mg divas reizes

dienā

Rezistence

pret

imatinibu

vai tā

nepanesība

HML-HF

un

HML-AF

400 mg

divas reizes

dienā

n=279

(%)

HML-HF

n=321

(%)

HML-AF

n=137

(%)

Hematoloģiskie rādītāji

Mielosupresija

- Neitropēnija

- Trombocitopēnija

- Anēmija

Bioķīmiskie rādītāji

- Paaugstināts kreatinīns

<1

- Paaugstināta lipāze

- Paaugstināts ASAT

- Paaugstināts ALAT

- Hipofosfatēmija

- Paaugstināts bilirubīns (kopējais)

- Paaugstināta glikoze

- Paaugstināts holesterīns

(kopējais)

- Paaugstināti triglicerīdi

* Šajā tabulā izmantoti procenti ar vienu zīmi aiz komata un noapaļoti līdz veselam skaitlim.

** Parametri nav apkopoti

Ārstēšanas pārtraukšana pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu

pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Pēc nilotiniba terapijas pārtraukšanas, lai sasniegtu TFR, pacienti biežāk kā pirms terpijas

pārtraukšanas var izjust skeleta-muskuļu sistēmas simptomus, piemēram, miaļģiju, sāpes

ekstremitātēs, artraļģiju, kaulu sāpes, muguras sāpes vai skeleta-muskuļu sāpes.

II fāzes klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē

(N=190) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada gada laikā pēc Tasigna lietošanas

pārtraukšanas ziņoja 24,7%, salīdzinot ar 16,3% iepriekšējā gadā nilotiniba terapijas laikā.

II fāzes klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri lieto nilotinibu

un iepriekš ārstēti ar imatinibu (N=126) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada laikā

pēc Tasigna lietošanas pārtraukšanas ziņoja 42,1%, salīdzinot ar 14,3% iepriekšējā gadā nilotiniba

terapijas laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēkšņa nāve

Tasigna klīniskajos pētījumos un/vai pacientu līdzestības programmās retos (0,1 līdz 1%) gadījumos

ziņots par pēkšņu nāvi imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML hroniskās vai akcelerācijas

fāzes pacientiem, kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai nozīmīgu sirdsdarbības

traucējumu riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu

mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pieredze

Tasigna pēcreģistrācijas periodā par sekojošām blakusparādībām ziņots spontānajos ziņojumos,

publicētajos gadījumos. paplašinātas pieejamības programmās un citos klīniskajos pētījumos, izņemot

globālos reģistrācijas pētījumus. Tā kā par šīm reakcijām ziņots brīvprātīgi nenoteikta lieluma

populācijā, nav iespējams vienmēr droši novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsakarību ar nilotiniba

ietekmi.

Biežums – ļoti bieži: pediatriskiem pacientiem, kurus ārstēja ar nilotinibu, dokumentēja augšanas

aizturi.

Biežums - reti: ziņots par audzēja sabrukšanas sindroma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar

nilotinibu.

Pediatriskā populācija

Divos pētījumos tika pētīts nilotiniba drošums pediatriskiem pacientiem (no 2 līdz <18 gadu

vecumam) ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē (n=69) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskiem pacientiem novēroto blakusparādību biežums, veids un smagums kopumā bija tāds pats

kā pieaugušajiem, izņemot laboratoriskās novirzes - hiperbilirubinēmiju (3./4. pakāpe: 13,0%) un

transamināžu līmeņa paaugstināšanos (ASAT 3./4. pakāpe: 1,4%, ALAT 3./4. pakāpe: 8,7%), par

kuriem ziņots biežāk nekā pieaugušiem pacientiem. Ārstēšanas laikā jāuzrauga bilirubīna un aknu

transamināžu līmenis (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Augšanas aizture pediatriskā populācijā

Pētījumā HML pediatriskā populācijā starpposmu analīzē ar iedarbības mediānu 33 mēneši katrā

kohortā (nesen diagnosticēta un rezistenta vai nepanesama Ph+HML-HF) 12,1% dokumentēja

augšanas aizturi (šķērsojot divas galvenās percentīļu līknes, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem).

Ieteicams rūpīgi uzraudzīt augšanu pediatriskiem pacientiem, kurus ārstē ar nilotinibu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Saņemti atsevišķi ziņojumi par nilotiniba tīšas pārdozēšanas gadījumiem, kad nezināms skaits Tasigna

cieto kapsulu tika lietots kombinācijā ar alkoholu un citām zālēm. Attīstījās neitropēnija, vemšana un

miegainība. Netika ziņots par izmaiņām EKG vai hepatoksicitāti. Rezultātā tika ziņots par pacienta

atveseļošanos.

Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas uzraudzībā un jāsaņem nepieciešamā uzturošā ārstēšana.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE08

Darbības mehānisms

Nilotinibs ir spēcīgs BCR-ABL onkoproteīna ABL tirozīna kināzes aktivitātes inhibitors gan šūnu

līnijās, gan primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās. Viela ar augstu afinitāti saistās

pie ATF saistīšanās vietām tādā veidā, ka ir spēcīgs dabiskā BCR-ABL tipa inhibitors un saglabā

aktivitāti pret 32/33 imatiniba rezistentām mutantām BCR-ABL formām. Šīs bioķīmiskās aktivitātes

sekas ir tādas, ka nilotinibs selektīvi inhibē proliferāciju un inducē apoptozi šūnu līnijās un primāras

Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās HML pacientiem. HML peles modeļos nilotinibs,

lietots kā vienīgais līdzeklis, pēc iekšķīgas lietošanas samazina audzēja radīto slodzi un pagarina

dzīvildzi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Nilotinibam ir maza ietekme uz vairumu citu pārbaudīto proteīnkināžu, to vidū Src, vai šādas ietekmes

nav vispār, izņemot uz PDGF, KIT un Efrin receptoru kināzēm, ko tas inhibē tādā koncentrācijā, kāda

tiek sasniegta pēc iekšķīgas HML ārstēšanai ieteikto terapeitisko devu lietošanas (skatīt 6. tabulu).

6. tabula

Nilotiniba ietekme uz kināzēm (fosforilēšanas IC

50

nM)

BCR-ABL

PDGFR

Klīniskā efektivitāte

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē

Tika veikts atklāts, daudzcentru, nejaušināts III fāzes pētījums, lai 846 pieaugušiem pacientiem ar

citoģenētiski apstiprinātu nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē

noskaidrotu nilotiniba efektivitāti, salīdzinot ar imatinibu. Pacientiem kopš diagnozes uzstādīšanas bija

pagājuši seši mēneši un viņi iepriekš nebija ārstēti, izņemot ārstēšanu ar hidroksiurīnvielu un/vai

anagrelīdu. Pacientus randomizēja 1:1:1 grupās un ārstēja vai nu ar 300 mg nilotiniba divas reizes

dienā (n=282), vai ar 400 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=281) vai ar 400 mg imatiniba vienu reizi

dienā (n=283). Randomizācija notika diagnozes noteikšanas brīdī, stratificējot pēc Sokal riska

kritērijiem.

Sākumstāvokļa pamatrādītājus sabalansēja starp visām trim ārstēšanas grupām. Vidējais pacientu

vecums bija 47 gadi abās nilotiniba grupās un 46 gadi imatiniba grupā. Ārstēšanas grupās, kur pacienti

saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā, attiecīgi 12,8%, 10,0% un 12,4% pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem.

Pētījumā piedalījās nedaudz vairāk vīriešu nekā sieviešu (attiecīgi 56,0%, 62,3% un 55,8% ārstēšanas

grupā ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā). Vairāk nekā 60% pacientu bija baltās rases un 25% pacientu bija

aziātiskās rases.

Primāras datu analīzes laika punkts bija brīdis, kad visi 846 pacienti ir pabeiguši 12 mēnešu ārstēšanu

(vai pārtraukuši to ātrāk). Turpmākās analīzes atspoguļoja brīdi, kad pacienti pabeidza 24, 36, 48,

60 un 72 mēnešu ārstēšanu (vai pārtrauca to ātrāk). Ārstēšanas ilguma mediāna nilotiniba grupās bija

aptuveni 70 mēneši un 64 mēneši imatiniba grupā. Vidējā faktiskā devu intensitāte, lietojot 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā, bija 593 mg/dienā, lietojot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā –

772 mg/dienā un lietojot un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā – 400 mg/dienā. Pētījums turpinās.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pacientiem bija nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (MMR –

major molecular response) pēc 12 mēnešu ārstēšanas. MMR definēta kā ≤0,1% BCR-ABL/ABL%

(nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversas transkriptāzes PCR testu pēc starptautiskās skalas (IS)),

kas atbilst BCR-ABL kopiju daudzuma samazinājumam par ≥3 logaritmiem, salīdzinot ar

standartizētu sākumstāvokli. Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma

300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma

400 mg imatiniba vienu reizi dienā (44,3%, salīdzinot ar 22,3%, p<0,0001). Pēc 12 mēnešu ārstēšanas

MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks,

salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (42,7%, salīdzinot ar

22,3%, p<0,0001).

Pēc 3, 6, 9 un 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītāji bija attiecīgi 8,9%, 33,0%, 43,3% un 44,3%,

pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5,0%, 29,5%, 38,1% un 42,7%

pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 0,7%, 12,0%, 18,0% un 22,3%

pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

MMR rādītājs pēc 12, 24, 36, 48, 60 un 72 mēnešiem parādīts 7. tabulā.

7. tabula

MMR rādītājs

Nilotinibs

300 mg divas reizes

dienā

n=282

Nilotinibs

400 mg divas reizes

dienā

n=281

Imatinibs

400 mg vienu reizi

dienā

n=283

MMR pēc 12

mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

44,3

(38,4; 50,3)

42,7

(36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR pēc 24

mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

61,7

(55,8; 67,4)

59,1

(53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR pēc 36

mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

58,5

(52,5; 64,3)

57,3

(51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR pēc 48

mēnešiem

3

Atbildes reakcija (95% TI)

59,9

(54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR pēc 60

mēnešiem

4

Atbildes reakcija (95% TI)

62,8 (56,8; 68,4)

61.2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR pēc 72

mēnešiem

5

Atbildes reakcija (95% TI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

Cochran

Mantel

Haenszel (CMH) testa p

vērtība atbildes reakcijas rādītājam (salīdzinot ar imatinibu

400 mg) <0,0001

tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika

punktā. Pēc 36 mēnešiem kopumā 199 (35,2%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(87 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 112 grupā, kurā pacienti

saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu

(n=17), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=7) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms

36 mēnešu laika punkta (n=175).

tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika

punktā. Pēc 48 mēnešiem kopumā 305 (36,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(98 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 88 grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 119 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=18), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai

sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 48 mēnešu laika punkta (n=279).

tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika

punktā. Pēc 60 mēnešiem kopumā 322 (38,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(99 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 93 grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 130 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=9), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai

sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 60 mēnešu laika punkta (n=305).

tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā

laika punktā. Pēc 72 mēnešiem kopumā 395 (46,7%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(130 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 110 grupā, kurā pacienti

saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 155 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=25), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai

sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 72 mēnešu laika punkta (n=362).

MMR rādītāji dažādos laika punktos (ieskaitot pacientus, kuri MMR kā atbildes reakciju sasniedza

noteiktos laika punktos vai pirms tiem) parādīti kā MMR kumulatīvā sastopamība (skatīt 1. attēlu).

1.

attēls

MMR kumulatīvā sastopamība

Visās Sokal riska grupās, MMR rādītāji visos noteiktos laika punktos saglabājās nemainīgi augstāki

abās nilotiniba grupās, salīdzinot ar imatiniba grupu.

Retrospektīvā analīzē, pēc 3 mēnešu ārstēšanas 91% (234/258) pacientu, kuri saņēma 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā, sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, salīdzinot ar 67% (176/264) pacientu,

kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pēc 72 mēnešu ārstēšanas pacientiem, kuri pēc

3 mēnešu ārstēšanas sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, novēroja lielāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot

ar tiem pacientiem, kuri nesasniedza molekulāru atbildes reakciju (attiecīgi 94,%, salīdzinot ar 77,1%

[p=0,0005]).

Pamatojoties uz Kaplan-Meier laiku līdz pirmajam MMR, dažādos noteiktos laika punktos abās

nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija lielāka

iespējamība sasniegt MMR, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba

vienu reizi dienā, (salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi

dienā lietošanu RA=2,17 un stratificēts log-rank p<0,0001; salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes

dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=1,88 un stratificēts log-rank p<0,0001).

Pacientu īpatsvars, kuri noteiktos laika punktos sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un

≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 8. tabulā un pacientu īpatsvars, kuri dažādos laika

punktos (noteiktos laika punktos vai pirms tiem) sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un

≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 2. un 3. attēlā. Molekulāras atbildes reakcijas ≤0,01%

un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta atbilst attiecīgi ≥4 logaritmiskam un ≥4,5 logaritmiskam

BCR-ABL transkripcijas samazinājumam, salīdzinot ar standartizēto sākuma stāvokli.

Mēneši kopš randomizācijas

MMR kumulatīvā sastopamība %

Pēc 1 gada

Pēc 2 gadiem

Pēc 3 gadiem

Pēc 4 gadiem

Pēc 5 gadiem

55%; P < 0,0001

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

67%;

P < 0,0001

70%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

51%;

P < 0,0001

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282)

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281)

Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Pēc 6 gadiem

79%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

8. tabula

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01%

(4

logaritmisks samazinājums) un ≤0,0032% (4,5

logaritmisks samazinājums)

Nilotinibs

300 mg divas reizes

dienā

n=282

Nilotinibs

400 mg divas reizes

dienā

n=281

Imatinibs

400 mg vienu reizi dienā

n=283

≤0,01%

≤0,0032%

≤0,01%

≤0,0032%

≤0,01%

≤0,0032%

Pēc

12 mēnešiem

11,7

Pēc

24 mēnešiem

24,5

12,4

22,1

10,2

Pēc

36 mēnešiem

29,4

13,8

23,8

12,1

14,1

Pēc

48 mēnešiem

33,0

16,3

29,9

17,1

19,8

10,2

Pēc

60 mēnešiem

47,9

32,3

43,4

29,5

31,1

19,8

Pēc

72 mēnešiem

44,3

31,2

45,2

28,8

27,2

18,0

2.

attēls

Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,01% (4

logaritmisks

samazinājums) kumulatīvā

sastopamība

Molekulāro atbilžu reakciju

(BCR ABL ≤0,01% starptautiskajā skalā)

kumulatīvā sastopamība, %

39%; P < 0,0001

50%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

66%; P < 0,0001

33%;

P < 0,0001

44%;

P < 0,0001

50%; P < 0,0001

63%;

P < 0,0001

67%; P < 0,0001

65%; P < 0,0001

20%; P < 0,0001

15%; P = .0004

Mēneši kopš randomizācijas

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282)

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281)

Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Pēc 1 gada

Pēc 2 gadiem

Pēc 3 gadiem

Pēc 4 gadiem

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

3.

attēls

Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,0032% (4,5

logaritmisks samazinājums) kumulatīvā

sastopamība

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem pirmās MMR ilguma rādītajiem, no pacientiem, kuri

sasniedza MMR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 92,5% (95% TI:

88,6-96,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 92,2% (95% TI:

88,5-95,9%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 88,0% (95% TI:

83,0-93,1%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Kā pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (CCyR – complete cytogenetic response) definēta 0% Ph+

metastāžu kaulu smadzenēs, pamatojoties uz vismaz 20 metastāžu pārbaužu rezultātiem. Pēc

12 mēnešu ārstēšanas labākais CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 12. mēnesī vai

pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā, skatīt 9. tabulu.

Pēc 24 mēnešu ārstēšanas CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 24. mēnesī vai

pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kurās pacienti saņēma 300 mg un

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā.

25%; P < 0,0001

32%; P < 0,0001

40%; P < 0,0001

54%; P < 0,0001

19%;

P = 0,0006

28%;

P = 0,0003

37%;

P = 0,0002

52%;

P < 0,0001

56%; P < 0,0001

55%; P < 0,0001

11%; P < 0,0001

7%; P < 0,0001

Molekulāro atbildžu reakciju

(BCR ABL ≤0,0032% starptautiskajā skalā)

kumulatīvā sastopamība, %

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282)

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281)

Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Mēneši kopš randomizācijas

Pēc 1 gada

Pēc 2 gadiem

Pēc 3 gadiem

Pēc 4 gadiem

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

9. tabula

Labākais

CCyR rādītājs

Nilotinibs

300 mg divas

reizes dienā

n=282

Nilotinibs

400 mg divas

reizes dienā

n=281

Imatinibs

400 mg vienu reizi

dienā

n=283

Pēc 12

mēnešu ārstēšanas

Atbildes reakcija (95% TI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Nav atbildes reakcijas

19,9

22,1

35,0

CMH testa p-vērtība atbildes

reakcijai (salīdzinot ar 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā)

<0,0001

0,0005

Pēc 24

mēnešu ārstēšanas

Atbildes reakcija (95% TI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Nav atbildes reakcijas

13,1

15,3

23,0

CMH testa p-vērtība atbildes

reakcijai (salīdzinot ar 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā)

0,0018

0,0160

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza CCyR,

pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 99,1% (95% TI: 97,9-100%) grupā,

kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 98,7% (95% TI: 97,1-100%) grupā, kurā

pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 97,0% (95% TI: 94,7-99,4%) grupā, kurā

pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Ārstēšanas laikā progresija līdz akcelerācijas fāzei (AF) vai blastu krīzei (BK) ir definēta kā laiks no

randomizācijas brīža līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresijai līdz akcelerācijas fāzei vai

blastu krīzei, vai ar HML saistītam letālam iznākumam. Kopā 17 pacientiem novēroja slimības

progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei: 2 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā, 3 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes

dienā, un 12 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pacientu bez

progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei rādītāji pēc 72 mēnešu ārstēšanas bija attiecīgi

99,3%, 98,7% un 95,2% (RA=0,1599 un stratificēta log-rank testa p=0,0059, salīdzinot 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2457 un stratificēta log-rank testa

p=0,0185, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā). Pēc 2 gadu

analīzes netika ziņots par jauniem slimības progresēšanas gadījumiem līdz AF/BK gadījumiem.

Iekļaujot klonālo evolūciju kā progresijas kritēriju, ārstēšanas laikā līdz analīzes brīdim kopā

25 pacientiem novēroja progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (3 pacienti grupā, kurā

pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg

nilotiniba divas reizes dienā, un 17 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi

dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aptuvenie rādītāji pacietiem bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei

vai blastu krīzei (ieskaitot pacientus ar klonālo evolūciju) bija attiecīgi 98,7%, 97,9% un 93,2%

(RA=0,1626 un stratificēta log

rank testa p=0,0009, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar

imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2848 un stratificēta log

rank testa p=0,0085, salīdzinot 400 mg

nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā).

Kopumā ārstēšanas laikā un novērošanas periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas nomira 55 pacienti

(21 pacients grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 11 pacienti grupā, kurā

pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 23 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Divdesmit seši (26) no šiem 55 nāves gadījumiem bija saistīti ar

HML (6 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 4 pacienti grupā,

kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 16 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija

attiecīgi 91,6%, 95,8% un 91,4% (RA=0,8934 un stratificēta log

rank testa p=0,7085, salīdzinot

grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma

imatinibu, RA=0,4632 un stratificēta log

rank testa p=0,0314, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu). Ņemot vērā vienīgi ar

HML saistītos nāves gadījumus, pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi

97,7%, 98,5% un 93,9% (RA=0,3694 un stratificēta log

rank testa p=0,0302, salīdzinot grupu, kurā

pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu,

RA=0,2433 un stratificēta log

rank testa p=0,0061, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg

nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu).

Klīniskie pētījumi imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML hroniskās vai akcelerācijas fāzes

pacientiem

Tika veikts atklāts, nekontrolēts, daudzcentru II fāzes pētījums, lai noskaidrotu nilotiniba efektivitāti

HML pieaugušiem pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību, izdalot atsevišķas

ārstēšanas grupas hroniskas un akcelerācijas fāzes slimībai. Efektivitāte pamatojās uz iekļautajiem

321 HF pacientiem un 137 AF pacientiem. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 561 diena HF pacientiem

un 264 diena AF pacientiem (skatīt 10. tabulu). Tasigna tika lietots nepārtraukti (divreiz dienā

2 stundas pēc ēšanas un bez ēšanas vēl vismaz vienu stundu pēc lietošanas), ja vien nebija

nepietiekamas atbildes reakcijas vai slimības progresēšanas pazīmju. Deva bija 400 mg divas reizes

dienā un bija atļauta devas palielināšana līdz 600 mg divas reizes dienā.

10. tabula

Nilotiniba

kopējās iedarbības ilgums

Hroniskā fāze

n=321

Akcelerācijas fāze

n=137

Vidējais terapijas ilgums dienās

(25.

75. procentīles)

(196

852)

(115

595)

Rezistence pret imatinibu ietvēra nespēju sasniegt pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (līdz

3. mēnesim), citoģenētisku atbildes reakciju (līdz 6. mēnesim) vai nozīmīgu citoģenētisku atbildes

reakciju (līdz 12. mēnesim), vai slimības progresēšanu pēc iepriekšējas citoģenētiskas vai

hematoloģiskas atbildes reakcijas. Imatiniba nepanesība ietvēra pacientus, kuri pārtrauca imatiniba

lietošanu toksicitātes dēļ un kuriem nebija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas iekļaušanas

brīdī pētījumā.

Kopumā 73% pacientiem bija rezistence pret imatinibu, bet 27% bija imatiniba nepanesība. Vairumam

pacientu bija liels HML stāžs, kas ietvēra plašu iepriekšēju ārstēšanu ar citiem antineoplastiskiem

līdzekļiem, to vidū imatinibu, hidroksiurīnvielas atvasinājumiem, interferonu, un dažiem bija pat

neveiksmīgi veikta orgāna transplantācija (11. tabula). Vidējā lielākā iepriekšējā imatiniba deva bija

600 mg dienā. Lielākā iepriekšējā imatiniba deva 74% visu pacientu bija

600 mg dienā, turklāt 40%

pacientu saņēma

800 mg imatiniba dienas devas.

11. tabula

HML slimības vēstures raksturojums

Hroniskā fāze

(n=321)

Akcelerācijas fāze

(n=137)*

Vidējais laiks kopš diagnosticēšanas

mēnešos (robežas)

275)

298)

Imatinibs

Rezistenti

Nepanesība bez MCyR

226 (70%)

95 (30%)

109 (80%)

27 (20%)

Vidējais ārstēšanas ilgums ar imatinibu

dienās

(25.

75. procentīles)

(519

1 488)

(424

1 497)

Iepriekš hidroksikarbamīds

Iepriekš interferons

Iepriekš kaulu smadzeņu transplantācija

* Nav informācijas par imatiniba rezistenta/nepanesoša pacienta stāvokli.

Primārais mērķa kritērijs HF pacientiem bija nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija (MCyR), kas

definēta kā likvidēšana (CCyR, pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija) vai nozīmīga samazināšanās

līdz <35% (daļēja citoģenētiska atbildes reakcija) Ph+ hematopoētisko šūnu Ph+ metafāzei. Pilnīga

hematoloģiska atbildes reakcija (CHR – complete haematological response) HF pacientiem tika

vērtēta kā sekundārais mērķa kritērijs. Primārais mērķa kritērijs AF pacientiem bija vispārēja

apstiprināta hematoloģiskā atbildes reakcija (HR), kas definēta vai nu kā pilnīga hematoloģiskā

atbildes reakcija, nekādu leikēmijas pazīmju, vai kā hroniskās fāzes atkārtota iestāšanās.

Hroniskā fāze

MCyR rādītājs 321 HF pacientiem bija 51%. Vairums pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, strauji

sasniedza MCyR 3 mēnešu laikā (vidēji 2,8 mēnešos) pēc nilotiniba terapijas sākšanas. Vidējais laiks

CCyR sasniegšanai bija nedaudz vairāk kā 3 mēneši (vidēji 3,4 mēneši). No pacientiem, kuri sasniedza

MCyR, 77% (95% TI: 70%-84%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais MCyR

ilgums vēl nav noskaidrots. No pacientiem, kuri sasniedza CCyR, 85% (95% TI: 78%-93%) saglabājās

atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais CCyR ilgums vēl nav noskaidrots. Pacienti ar CHR

sākotnēji sasniedza MCyR ātrāk (1,9, salīdzinot ar 2,8 mēnešiem). No HF pacientiem bez sākotnējā

CHR, 70% sasniedza CHR, un vidējais laiks līdz CHR bija 1 mēnesis, un vidējais CHR ilgums bija

32,8 mēneši. Kopējais 24 mēnešu dzīvildzes koeficients HML-HF pacientiem bija aptuveni 87%.

Akcelerācijas fāze

Kopējā apstiprinātā HR sastopamība 137 AF pacientiem bija 50%. Vairums pacientu, kuriem bija

atbildes reakcija, ar nilotiniba terapiju ātri sasniedza HR (vidēji 1,0 mēnesī), un tas bija ilgstoši

(vidējais apstiprināta HR ilgums bija 24,2 mēneši). No pacientiem, kuri sasniedza HR, 53% (95% TI:

39%-67%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. MCyR raksturlielums bija 30%, vidējais

laiks līdz atbildes reakcijas sasniegšanai bija 2,8 mēneši. No pacientiem, kuri sasniedza MCyR, 63%

(95% TI: 45%-80%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais MCyR ilgums bija

32,7 mēneši. Kopējais 24 mēnešu dzīvildzes koeficients HML-HF pacientiem bija aptuveni 70%.

Atbildes reakcijas sastopamība divās ārstēšanas grupās parādīta 12. tabulā.

12. tabula

Atbildes reakcija HML gadījumā

(Labākais atbildes

reakcijas rādītājs)

Hroniskā fāze

Akcelerācijas fāze

Nepanesī

ba

(n=95)

Rezistenti

(n=226)

Kopā

(n=321)

Nepanesī

ba

(n=27)

Rezistenti

(n=109)

Kopā*

(n=137)

Hematoloģiska

atbildes reakcija (%)

Vispārēja (95% TI)

Pilnīga

HF atjaunošanās

87 (74

65 (56

48 (29

51 (42

50 (42

Citoģenētiska

atbildes reakcija (%)

Nozīmīga (95% TI)

Pilnīga

Daļēja

57 (46

49 (42

51 (46

33 (17

29 (21

30 (22

NEL = nekādu leikēmijas pazīmju/kaulu smadzeņu atbildes reakcija

114 HF pacientiem bija CHR sākotnēji un tāpēc nebija iespējams veikt pilnīgu hematoloģisku

atbildes reakcijas novērtējumu.

* Nav informācijas par imatiniba rezistenta/nepanesoša pacienta stāvokli.

Vēl nav pieejami dati par lietošanas efektivitāti pacientiem ar HML

BK. II fāzes pētījumā tika

iekļautas arī atsevišķas ārstēšanas grupas, lai pētītu Tasigna HF un AF pacientu grupā, kuri iepriekš

bija intensīvi ārstēti ar dažādiem līdzekļiem, to vidū tirozīna kināzes inhibitoru papildus imatinibam.

No šiem pacientiem 30/36 (83%) bija rezistence pret ārstēšanu, bet ne nepanesība. 22 HF pacientiem,

kuriem tika vērtēta efektivitāte, nilotinibs izraisīja 32% MCyR raksturlielumu un 50% CHR

raksturlielumu. 11 AF pacientiem, kuriem tika vērtēta efektivitāte, ārstēšana izraisīja 36% kopējo HR

raksturlielumu.

Pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar imatinibu 42% hroniskās fāzes un 54% akcelerācijas fāzes HML

pacientiem, kuriem tika pārbaudītas mutāciju neveiksmes, tika atklātas 24 dažādas BCR

mutācijas. Tasigna tika pierādīta efektivitāte pacientiem, kuriem bija dažādas BCR

ABL mutācijas,

kas saistītas ar rezistenci pret imatinibu, izņemot T315I.

Ārstēšanas pārtraukšana pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar

nilotinibu

kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Atklātā, vienas grupas pētījumā 215 pieaugušus pacientus ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kurus ārstēja ar

nilotinibu (pirmās izvēles zāles) ≥2 gadus un kuri sasniedza MR4.5 (noteikts ar MolecularMD MRDx

BCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu 52 nedēļas (nilotiniba

konsolidācijas fāze). 190 no 215 pacientiem (88,4 %) pārgāja TFR fāzē pēc stabilas pilnīgas

molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši sekojošiem

kritērijiem:

pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) bija vismaz MR4.0 (BCR-ABL/ABL

≤0,01 % IS), un tādi saglabājās vienu gadu;

pēdējais novērtējums ir MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS);

ne vairāk kā divi novērtējumi ir robežās starp MR4.0 un MR4.5

(0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums ar MMR 48 nedēļas pēc TFR fāzes

uzsākšanas (pacienti, kuriem bija nepieciešama terapijas atsākšana, tika uzskatīti kā pacienti bez

atbildes reakcijas). No 190 pacientiem, kuri pārgāja TFR fāzē, 98 pacientiem (51.6% [95% TI: 44,2;

58,9]) bija MMR 48 nedēļu laikā.

Astoņdesmit astoņi pacienti (46,3%) pārtrauca TFR fāzi MMR zuduma dēļ, un 1 (0,5%), 1 (0,5%), un

3 pacienti (1,6%) attiecīgi nezināma iemesla nāves dēļ, ārsta lēmuma un subjektīva lēmuma dēļ. No

šiem 88 pacientiem 86 pacienti atsāka nilotiniba terapiju un 2 pacienti pilnībā pārtrauca dalību

pētījumā. Astoņdesmit pieci no šiem 86 pacientiem (98,8%) atguva MMR (viens pacients pilnībā

pārtrauca dalību pētījumā subjektīva lēmuma dēļ) un 76 pacienti (88,4%) atguva MR4.5 līdz brīdim,

kad tika ievākti dati.

Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija

attiecīgi 7,9 nedēļas (95% TI: 5,1; 8,0) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,3; 15,7). KM aprēķinātie MMR un

MR4.5 rādītāji 24 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 98,8 % (95% TI: 94,2; 99,9) un 90,9 %

(95% TI: 83,2; 96,0).

KM aprēķinātā mediāna dzīvildzei bez terapijas (TFS - treatment

free survival) pagaidām netika

sasniegta (4. attēls); 99 no 190 pacientiem (52,1%) nebija TFS.

4.

attēls

Kaplan

Meier

aprēķinātā

dzīvildze bez terapijas

pēc

TFR

uzsākšanas

(p

ilna analīze

)

Ārstēšanas pārtraukšanas pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši

stabilu

pilnīgu molekulārās atbildes reakciju, lietojot nilitinibu pēc iepriekš bijušas imatiniba terapijas

Atklātā, vienas grupas pētījumā 163 pieauguši pacienti ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri lieto

tirozīnkināzes inhibitorus (TKI) ≥3 gadus (imatinibs kā sākotnējā TKI terapija vairāk kā 4 nedēļas bez

dokumentēta MR4.5 imatinibam terapijas maiņas uz nilotinibu brīdī, tad pilnīga terapijas maiņa uz

nilotinibu vismaz divus gadus) un kuri, lietojot nilotinibu, sasnieguši MR4.5 (noteikts ar

MolecularMD MRDx BCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu

52 nedēļas (nilotiniba konsolidācijas fāze). 126 no 163 pacientiem (77,3%) pārgāja TFR fāzē pēc

stabilas pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši

sekojošiem kritērijiem:

pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) neuzrādījaMR4.5 zudumu

(BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS) viena gada laikā.

Pat Evt Cen

190 91 99

Cenzēti novērojumi

Dzīvildze bez terapijas (%)

Laiks kopš TFR (nedēļas)

0:91

1:91

12:91

38:91

90:89

190:0

Risks: Notikumi

108:81

120:70

165:25

Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums bez apstiprināta MR4.0 zuduma vai

MMR zuduma 48 nedēļu laikā no terapijas pārtraukšanas brīža. No 126 pacientiem, kuri pārgāja TFR

fāzē, 73 pacienti (57,9%, [95% TI: 48.8; 66,7]) nebija MMR zuduma, nebija apstiprināts MR4.0

zudums, un nebija atsākta nilotiniba lietošana 48 nedēļu laikā.

No 53 pacientiem, kuri pārtrauca TFR fāzi apstiprināta MR4.0 zuduma vai MMR zuduma dēļ,

51 pacients atsāka lietot nilotinibu un 2 pacienti pārtrauca pētījumu. Četrdesmit astoņi no šī

51 pacienta (94,1%) atguva MR4.0 un 47 pacienti (92,2%) atguva MR4.5 līdz brīdim, kad tika ievākti

dati.

Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija

attiecīgi 12,0 nedēļas (95% TI: 8,3; 12,7) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,4; 16,1). KM aprēķinātie MMR

un MR4.5 rādītāji 48 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 100,0% (95% TI: nav noteikts) un

94,8% (95% TI: 85.1; 99,0).

TFS mediāna netika sasniegta (5. attēls); 74 no 126 pacientiem (58,7%) nebija TFS.

5.

attēls

Kaplan

Meier

aprēķinātā

dzīvildze bez terapijas

pēc

TFR

uzsākšanas

(p

ilna analīze

)

Pediatriskā populācija

Nilotiniba drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML hroniskā fāzē ir pētīti divos

pētījumos. Kopumā 69 pediatriskie pacienti (no 2 līdz <18 gadu vecumam) ar vai nu pirmreizēji

diagnosticētu Ph + HML hroniskā fāzē (n = 25) vai imatiniba nepanesamību vai imatiniba/dasatiniba

rezistentu Ph + HML hroniskā fāzē (n = 44) saņēma ārstēšanu ar nilotinibu devā 230 mg/m

divas

reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai (maksimālai vienreizējai devai 400 mg).

Kopējā HML pacientu populācijā mediānā faktiskā deva bija 435,5 mg/m

/dienā (diapazons no 149

līdz 517 mg/m

/dienā), un mediānā relatīvā devas intensitāte bija 94,7% (diapazons no 32 līdz 112%).

Četrdesmit pacientiem (58,0%) relatīvā devas intensitāte pārsniedza 90%. Nilotiniba terapijas ilguma

mediāna bija 13,80 mēneši (diapazons no 0,7 līdz 30,9 mēnešiem).

Cenzēti novērojumi

Dzīvildze bez terapijas (%)

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Laiks kopš TFR (nedēļas)

Risks: Notikumi

HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību nozīmīga molekulārā atbildes reakcijas (NMR;

BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) rādītājs bija 40,9% (95% TI: 26,3; 56,8) pēc 12 cikliem, t.i. 18 pacientiem

bija NMR. Starp pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem NMR rādītājs sasniedza 60,0% (95%

TI: 38,7; 78,9) pēc 12 cikliem, 15 pacientiem sasniedzot NMR. HML pacientiem ar rezistenci vai

nepanesamību kumulatīvais NMR rādītājs bija par 47,7% pēc 12. cikla. Pirmreizēji diagnosticētiem

HML pacientiem, kumulatīvais NMR rādītājs bija 64,0% pēc 12. cikla.

Starp 21 HML pacientu ar rezistenci vai nepanesamību, kas sasniedza NMR jebkurā ārstēšanas brīdī,

mediānais laiks līdz pirmajai NMR bija 2,76 mēneši (95% TI: 0,03; 5,55). Septiņpadsmit pirmreizēji

diagnosticētiem HML pacientiem, kuri sasniedza NMR, mediānais laiks līdz pirmajai NMR bija

5,55 mēneši (95% TI: 5,52; 5,75).

Starp HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza

BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4.0) līdz pētījumā noteiktajam beigu datumam, bija 11,4%, bet 4,5%

pacientu sasniedza BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4.5). Starp pirmreizēji diagnosticētiem

pacientiem procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza MR4.0, bija 32%, bet 28,0% sasniedza

MR4.5.

Neviens no 21 HML pacienta ar rezistenci vai nepanesamību, kas saniedza NMR, netika apstiprināts

NMR zudums. No 17 pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem, kuri sasniedza NMR, vienam

pacientam tika apstiprināts NMR zudums (pacients zaudēja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju

palielināta bazofilu skaita dēļ, tomēr neprogresēja līdz akcelerācijas fāzei/blastu krīzei (AF/BK)).

Viens HML pacients ar rezistenci vai nepanesamību progresēja līdz AF/BK pēc aptuveni 10 ārstēšanas

mēnešiem.

Abos pētījumos netika ziņots par nāves gadījumiem ārstēšanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālā nilotiniba koncentrācija tiek sasniegta 3 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Nilotiniba

uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 30%. Nilotiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Salīdzinot ar šķīdumu iekšķīgai lietošanai (pH no 1,2 līdz 1,3), nilotiniba kapsulu relatīvā

biopieejamība ir aptuveni 50%. Veseliem brīvprātīgajiem nilotiniba C

un laukums zem

koncentrācijas-laika līknes serumā (AUC), lietojot Tasigna kopā ar uzturu, palielinās attiecīgi par

112% un 82%, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Tasigna lietošana 30 minūtes vai 2 stundas pēc ēšanas

palielināja nilotiniba bioloģisko pieejamību attiecīgi par 29% un 15% (skatīt 4.2., 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju vai daļēju gastrektomiju nilotiniba uzsūkšanās (relatīvā

biopieejamība) var būt samazināta attiecīgi par 48% un 22%.

Izkliede

Nilotiniba attiecība asinīs pret plazmu ir 0,71. Saskaņā ar in vitro eksperimentu rezultātiem, ar

plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 98%.

Biotransformācija

Nozīmīgākie veseliem indivīdiem atklātie metabolisma ceļi ir oksidēšanās un hidroksilēšanās.

Nilotinibs ir galvenā viela, kas atrodas serumā. Neviens no metabolītiem nozīmīgi nepapildina

nilotiniba farmakoloģisko darbību. Nilotinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4, nedaudz, iespējams,

arī CYP2C8.

Eliminācija

Pēc vienas radioaktīvi iezīmētas nilotiniba devas lietošanas veseliem indivīdiem vairāk nekā 90%

devas tiek izvadīta 7 dienās – pārsvarā ar izkārnījumiem (94% devas). Neizmainītais nilotinībs veidoja

69% devas.

Šķietamais eliminācijas pusperiods, kas aprēķināts no vairāku devu farmakokinētikas, lietojot reizi

dienā, ir aptuveni 17 stundas. Nilotiniba farmakokinētikas atšķirības dažādiem pacientiem ir vidēji vai

stipri izteiktas.

Linearitāte/nelinearitāte

Kopējā nilotiniba iedarbība līdzsvara koncentrācijā ir atkarīga no devas ar mazāk nekā devai

proporcionālu sistēmiskās iedarbības palielināšanos, kad deva pārsniedz 400 mg reizi dienā. Ikdienas

kopējā nilotiniba sistēmiskā iedarbība, lietojot pa 400 mg divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācijā

bija par 35% lielāka nekā lietojot 800 mg reizi dienā. Nilotiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) līdzsvara

koncentrācijā, lietojot 400 mg devu divas reizes dienā, bija aptuveni par 13,4% augstāka nekā lietojot

300 mg divas reizes dienā. Nilotiniba vidējā kopējā un maksimālā koncentrācija 12 mēnešu laikā bija

aptuveni par 15,7% un 14,8% augstāka, lietojot 400 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar 300 mg divas

reizes dienā. Devu palielinot no 400 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā, nilotiniba

kopējā iedarbība nozīmīgi nepalielinājās.

Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 8 dienu laikā. Nilotiniba kopējās iedarbības palielināšanās

serumā starp pirmo devu un līdzsvara koncentrāciju bija aptuveni 2 reizes, lietojot reizi dienā, un

3,8 reizes, lietojot divas reizes dienā.

Biopieejamība/bioekvivalences pētījumi

Viena 400 mg nilotiniba deva, lietojot 2 cietās kapsulas pa 200 mg un sajaucot katras cietās kapsulas

saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, bija bioekvivalenta vienai 400 mg nilotiniba devai, lietojot

2 neatvērtas 200 mg cietās kapsulas.

Pediatriskā populācija

Pēc nilotiniba lietošanas pediatriskiem pacientiem devā 230 mg/m

divas reizes dienā, noapaļojot līdz

tuvākajai 50 mg devai (līdz maksimālai vienreizējai devai 400 mg), tika konstatēts, ka zāļu iedarbība

līdzsvara koncentrācijā un nilotiniba klīrenss ir līdzīgi (līdz divkāršam līmenim) kā pieaugušiem

pacientiem, kuri tika ārstēti ar 400 mg devu divas reizes dienā. Nilotiniba farmakokinētiskās īpašības

pēc vienas vai vairākām devām bija salīdzināmas starp pediatriskiem pacientiem no 2 gadiem līdz

<10 gadiem un no ≥10 gadiem līdz <18 gadiem.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Nilotinibs vērtēts drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, reproduktīvās

toksicitātes, fototoksicitātes un kancerogenitātes (žurkām un pelēm) pētījumos.

Drošuma farmakoloģiskie pētījumi

Nilotinibs neietekmēja ne CNS, ne elpošanas funkcijas. In vitro kardiālās drošuma pētījumos

nilotinibam konstatēja preklīniskos QT intervāla pagarināšanās signālus, pamatojoties uz hERG

(human Ether-a-go-go Related Gene) strāvu blokādi un darbības potenciāla paildzināšanos izolētās

trušu sirdīs. Suņiem un pērtiķiem, kas tika ārstēti līdz 39 nedēļām, kā arī speciālā telemetrijas pētījumā

suņiem netika konstatēta nekāda ietekme uz EKG mērījumiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi suņiem līdz 4 nedēļu ilgumā un Macaca sugas pērtiķiem līdz

9 mēnešu ilgumā atklāja, ka primārais nilotiniba toksicitātes mērķa orgāns ir aknas. Pārmaiņas bija

palielināta alanīna aminotransferāzes un sārmainās fosfatāzes aktivitāte un histopatoloģiskas atrades

(galvenokārt sinusoidālo šūnu jeb Kupfera šūnu hiperplāzija/hipertrofija, žultsceļu hiperplāzija un

periportāla fibroze). Bioķīmiskās pārmaiņas parasti bija pilnībā atgriezeniskas pēc četru nedēļu

atlabšanas perioda un histoloģiskās pārmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Kopējā iedarbība, lietojot

mazāko devu, kuras gadījumā konstatēja ietekmi uz aknām, bija mazāka nekā kopējā iedarbība

cilvēkam, lietojot 800 mg dienas devu. Pelēm un žurkām, kas tika ārstētas līdz 26 nedēļām, konstatēja

tikai nelielas pārmaiņas aknās. Žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja pārsvarā atgriezenisku

holesterīna līmeņa paaugstināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi

Genotoksicitātes pētījumi baktēriju in vitro sistēmās un zīdītāju in vitro un in vivo sistēmās ar vai bez

metaboliskas aktivācijas neatklāja nekādas nilotiniba mutagēniskas iedarbības pazīmes.

Kancerogenitātes pētījumi

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām galvenais ne-neoplastisku bojājumu mērķa orgāns bija

dzemde (dilatācija, vaskulāra ektāzija, endotēlija šūnu hiperplāzija, iekaisums un/vai epitēlija

hiperplāzija). Lietojot nilotinibu 5, 15 un 40 mg/kg/dienā, netika iegūti pierādījumi par

kancerogenitāti. Iedarbība (attiecībā uz AUC) pēc augstākās devas lietošanas aptuveni 2 līdz 3 reizes

pārsniedza cilvēka dienas līdzsvara koncentrācijas iedarbību (pēc AUC), lietojot nilotinibu

800 mg/dienā.

26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēnām (TG.rasH2) pelēm tika lietotas nilotiniba

30, 100 un 300 mg/kg/dienā devas. Ādas papillomas/karcinomas tika konstatētas lietojot 300 mg/kg

devu, kas aptuveni 30 līdz 40 reizes (balstoties uz AUC) pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot

maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Līmenis (NOAEL -

No-Observed-Adverse-Effect-Level), pie kura netika novēroti neoplastiski ādas bojājumi, bija 100

mg/kg/dienā, kas aptuveni 10 līdz 20 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto

devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Galvenie neoplastisku bojājumu mērķa orgāni

bija āda (epidermas hiperplāzija), augoši zobi (emaljas orgāna deģenerācija/atrofija augšējiem

incizīviem un incizīvu smaganu/odontogēnā epitēlija iekaisums) un aizkrūts dziedzeris (samazināta

limfocītu skaita paaugstināts sastopamības biežums un/vai smagums).

Reproduktīvā toksicitāte un fertilitātes pētījumi

Nilotinibs neizraisīja teratogenitāti, bet bija embrio- un fetotoksisks devās, kas bija toksiskas arī

mātītei. Gan auglības pētījumos, kas ietvēra gan tēviņu, gan mātīšu ārstēšanu, gan embriotoksicitātes

pētījumā, kurā tika ārstētas mātītes, tika novērots palielināts pēc-implantācijas bojāeju skaits.

Embriotoksicitātes pētījumos tika konstatēta embrioletalitāte un ietekme uz augli (galvenokārt

samazināta augļa masa, priekšlaicīga sejas kaulu saaugšana (saaudzis augšžoklis/vaiga kauls),

viscerālas un skeleta pārmaiņas) žurkām un palielināts augļu rezorbciju biežums un skeleta pārmaiņas

trušiem. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām, nilotiniba lietošana mātītēm izraisīja

jaundzimušo ķermeņu masas samazināšanos, kas savukārt saistīta ar fiziskās attīstības traucējumiem

pēcnācējiem, kā arī pārošanās un reprodukcijas spēju samazināšanos. Kopējā nilotiniba iedarbība

mātītēm līmenī, kad netika novērotas blakusparādības (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), kopumā

bija mazāka vai tāda pati kā cilvēkam, lietojot pa 800 mg dienā.

Pētījumos ar vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, lietojot lielas devas, kas aptuveni 5 reizes

pārsniedza cilvēkiem ieteicamo devu, netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu skaitu/kustīgumu

vai auglību.

Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem

Attīstības pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, jaunām žurkām nedēļu pēc dzimšanas līdz brieduma

sasniegšanai (70. diena pēc dzimšanas) iekšķīgi ar zondi ievadīja nilotinibu 2, 6 un 20 mg/kg/dienā.

Papildus standarta pētījuma parametriem noteica ietekmi uz attīstības stadijām, CNS, pārošanos un

fertilitāti. Pamatojoties uz ķermeņa masas samazināšanos abiem dzimumiem un prepūcija separācijas

aizkavēšanos vīriešu dzimuma dzīvniekiem (kas var būt saistīts ar ķermeņa masas samazināšanos),

iedarbība jaunām žurkām līmenī, kad netika novērotas blakusparādības, noteikta 6 mg/kg/dienā.

Jaunām žurkām, atšķirībā no vecākām žurkām, nenovēroja paaugstinātu jutību pret nilotinibu. Turklāt

toksicitātes profils jaunām žurkām bija līdzīgs tam, ko novēroja vecākām žurkām.

Fototoksicitātes pētījumi

Konstatēts, ka nilotinibs absorbē gaismu UV-B un UV-A spektrā, izkliedējas ādā, un in vitro

konstatēta fototoksiska iedarbība, taču in vivo nekāda ietekme nav novērota. Tāpēc risks, ka nilotinibs

izraisīs fotosensitizāciju pacientiem, tiek uzskatīts par ļoti mazu.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tasigna 50 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Krospovidons (A tips)

Poloksamērs 188

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Apdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

Propilēnglikols

Amonija hidroksīds

Tasigna 200 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Krospovidons (A tips)

Poloksamērs 188

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E 171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Apdrukas tinte

Šellaka (E 904)

Bezūdens spirts

Izopropilspirts

Butilspirts

Propilēnglikols

Stiprs amonjaka šķīdums

Kālija hidroksīds

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Tasigna ir pieejamas šādos iepakojumu lielumos:

Tasigna 50 mg cietās kapsulas

PVH/PVDH/Al blisteri

Iepakojumā ir 120 (3 paciņas pa 40) cietās kapsulas.

Tasigna 200 mg cietās kapsulas

PVH/PVDH/Al blisteri

Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas paciņā.

Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas (7 vienas dienas blisteri, kurš katrs satur 4 cietās

kapsulas) vai 40 cietās kapsulas (5 blisteri, kurš katrs satur 8 cietās kapsulas).

Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 paciņas pa 28) cietās kapsulas.

Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas, 120 (3 iepakojumi pa

40) cietās kapsulas vai 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.

PA/Al/PVH/Al blisteri

Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas paciņā.

Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 paciņas pa 28) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Īrija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(

-I)

Tasigna 50 mg cietās kapsulas

EU/1/07/422/015

Tasigna 200 mg cietās kapsulas

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 19. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 19. novembris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Tasigna 150 mg cietās kapsulas

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 150 mg nilotiniba (Nilotinibum) (hidrohlorīda monohidrāta veidā).

Palīgviela

ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 117,08 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

Balts vai iedzeltens pulveris sarkanās necaurspīdīgās cietās 1 izmēra želatīna kapsulās ar melnu

uzrakstu „NVR/BCR” aksiālā virzienā.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Tasigna indicēts:

pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem nesen diagnosticētas Filadelfijas hromosomas

pozitīvas hroniskas mieloleikozes hroniskā fāzē (HML-HF) ārstēšanai;

pediatriskiem pacientiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas HML hroniskā fāzē (HML-HF)

ārstēšanai ar rezistenci pret iepriekšēju terapiju, to vidū ar imatinibu, vai šīs terapijas

nepanesību.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients ir aizmirsis iedzert devu, papildu devu nedrīkst lietot – jālieto parastā parakstītā nākamā

deva.

Devas pieaugušiem

pacientiem ar

Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML

Ieteicamā deva ir 300 mg divas reizes dienā.

Lai lietotu 400 mg devu vienu reizi dienā (skatīt zemāk „Devas pielāgošana”), pieejamas 200 mg

cietās kapsulas.

Devas pediatriskiem pacientiem ar

Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML

Pediatriskiem pacientiem dozēšana ir individuāla un balstās uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m

Ieteicamā nilotiniba deva ir 230 mg/m

divas reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai

(maksimālai vienreizējai devai 400 mg) (skatīt 1. tabulu). Var apvienot dažādu stiprumu Tasigna

cietās kapsulas, lai sasniegtu vēlamo devu.

Nav pieredzes ar pediatrisko pacientu, kas jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu. Nav datu par pirmreizēji

diagnosticētiem pediatriskiem pacientiem līdz 10 gadu vecumam un dati par bērniem līdz 6 gadu

vecumam, kas ir rezistenti pret imatinibu vai arī to nepanes, ir ierobežoti.

1. tabula

Nilotiniba 230 mg/m

2

divas reizes dienā dozēšanas shēma

pediatriskiem pacientiem

Ķermeņa virsmas

laukums (ĶVL)

Deva mg

(divas reizes dienā)

Līdz 0,32 m

50 mg

0,33 – 0,54 m

100 mg

0,55 – 0,76 m

150 mg

0,77 – 0,97 m

200 mg

0,98 – 1,19 m

250 mg

1,20 – 1,41 m

300 mg

1,42 – 1,63 m

350 mg

≥1,64 m

400 mg

P

ieaugušie p

acienti ar

Filadelfijas hromosomas pozitīv

u hronisku mieloleikozi

(HML) hroniskā fāzē

,

kuri ārstēti ar

nilotinibu

kā pirmās izvēles terapiju

un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās

atbildes reakciju (MR4.5)

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu

Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar nilotinibu 300 mg

divas reizes dienā vismaz 3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi

stabila pilnīga molekulārā atbildes reakcija. Nilotiniba terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir

pieredze HML pacientu ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un

pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā,

un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot

kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai

starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032% IS).

Pacientiem, kuriem no terapijas brīvajā fāzē MR4.0 zūd (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), bet

MMR saglabājas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē

ik pēc 2 nedēļām, kamēr BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis atgriežas diapazonā starp MR4 un

MR4.5. Pacienti, kuriem BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis saglabājas diapazonā starp MMR un

MR4 vismaz 4 secīgos mērījumos, var atgriezties pie sākotnējās uzraudzības shēmas.

Pacientiem, kuriem zūd MMR no terapijas brīvajā fāzē, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad

uzzināts par remisijas izzušanu. Nilotiniba terapiju jāatsāk ar 300 mg divas reizes dienā vai ar

samazinātu devu – 400 mg vienu reizi dienā, ja pirms terapijas pārtraukšanas pacientam ir bijusi devas

samazināšana. Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis

jākontrolē katru mēnesi līdz MMR atjaunojas un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana vai korekcija

Hematoloģiskas toksicitātes (neitropēnijas, trombocitopēnijas) gadījumā, kas nav saistīta ar esošo

leikozi, Tasigna lietošana iespējams uz laiku jāpārtrauc un/vai jāsamazina deva (skatīt 2. tabulu).

2. tabula

Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

Pieaugušie pacienti

ar nesen

diagnosticētu HML

hroniskā fāzē,

lietojot 300 mg divas

reizes dienā

ANC* <1,0 x 10

/l un/vai

trombocītu skaits <50 x 10

Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

jāpārbauda asinsaina.

Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 10

/l un/vai

trombocīti >50 x 10

Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

400 mg reizi dienā.

Pediatriskie pacienti

ar nesen

diagnosticētu HML

hroniskā fāzē,

lietojot 230 mg/m

divas reizes dienā un

HML hroniskā fāzē

ar rezistenti vai

nepanesību pret

imatinibu, lietojot

230 mg/m

divas

reizes dienā

ANC* <1,0 x 10

/l un/vai

trombocītu skaits <50 x 10

Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

jāpārbauda asinsaina.

Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

iepriekšējā devā, ja ANC >1,5 x 10

/l un/vai

trombocīti >75 x 10

Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

230 mg/m

vienu reizi dienā.

Ja notikums rodas pēc devas samazināšanas,

jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

*ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofīlu skaits

Ja attīstās klīniski nozīmīga vidēji smaga vai smaga nehematoloģiska toksicitāte, zāļu lietošana ir

jāpārtrauc un pacienti jānovēro un atbilstoši jāārstē. Ja iepriekšējā deva pieaugušiem pacientiem bija

300 mg divas reizes dienā vai pediatriskiem pacientiem 230 mg/m

divas reizes dienā, dozēšanu var

atsākt ar 400 mg devu vienu reizi dienā pieaugušiem pacientiem un 230 mg/m

vienu reizi dienā -

pediatriskiem pacientiem, kad toksicitāte ir izzudusi. Ja iepriekšējā deva bija 400 mg deva vienu reizi

dienā pieaugušiem pacientiem un 230 mg/m

- pediatriskiem pacientiem, ārstēšana ir jāpārtrauc. Ja tas

ir klīniski pieņemams, jāapsver atkārtota devas palielināšana līdz 300 mg divas reizes dienā

pieaugušiem pacientiem vai 230 mg/m

divas reizes dienā pediatriskiem pacientiem.

Paaugstināts lipāzes līmenis serumā: 3./4. pakāpes lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumā

pieaugušiem pacientiem devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc.

Pediatriskiem pacientiem ārstēšana jāpārtrauc līdz lipāzes līmeņa paaugstināšanās pakāpe atjaunojas

līdz

1. pakāpei. Pēc tam, ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m

divas reizes dienā, ārstēšanu var atsākt ar

230 mg/m

vienu reizi dienā. Ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m

vienu reizi dienā, ārstēšana ir

jāpārtrauc. Lipāzes līmenis serumā jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Paaugstināts bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs: 3./4. pakāpes bilirubīna un aknu

transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā pieaugušiem pacientiem devas jāsamazina līdz 400 mg

reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc.

2. pakāpes bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā un

3. pakāpes aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā pediatriskiem pacientiem ārstēšana

jāpārtrauc līdz bilirubīna un aknu transamināžu līmeņu paaugstināšanās pakāpe atgriežas līdz

1. pakāpei. Pēc tam, ja iepriekšējā deva bija 230 mg/ m

divas reizes dienā, ārstēšanu var atsākt ar

230 mg/m

vienu reizi dienā. Ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m

vienu reizi dienā un atlabšana līdz

1. pakāpei ir garāka kā 28 dienas, ārstēšana ir jāpārtrauc. Bilirubīna un aknu transamināžu līmenis

asinīs jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Aptuveni 12% dalībnieku klīniskajā pētījumā bija 65 gadus veci vai vecāki. Salīdzinājumā ar

65 gadus veciem pieaugušajiem, pacientiem vecumā ≥65 gadu netika novērotas nozīmīgas drošības

un efektivitātes atšķirības.

N

ieru darbības traucējumi

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Nilotinibs un tā metabolīti netiek izvadīti caur nierēm, tāpēc nav paredzams, ka pacientiem ar nieru

darbības traucējumiem samazināsies kopējais organisma klīrenss.

A

knu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pacientiem ar aknu

darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, ārstējot pacientus ar aknu

darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

S

irdsdarbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības

traucējumiem (piemēram, nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu

stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju). Pacientiem ar nozīmīgiem sirdsdarbības

traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanas ar nilotinibu laikā ziņots par holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt

4.4. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas, jākontrolē 3 un

6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā.

Ārstēšanas ar nilotinibu laikā ziņots par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (skatīt

4.4. apakšpunktu). Glikozes līmenis asinīs jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas un

jākontrolē ārstēšanas laikā.

Pediatriskā populācija

Tasigna drošums un efektivitāte ir pierādīti pediatriskiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas

pozitīvu HML hroniskā fāzē vecumā no 2 līdz mazāk kā 18 gadiem (skatīt 4.8, 5.1 un

5.2. apakšpunktu). Nav pieredzes ar pediatriskiem pacientiem līdz 2 gadu vecumam vai pediatriskiem

pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzē. Nav datu par

pirmreizēji diagnosticētiem pediatriskiem pacientiem līdz 10 gadu vecumam un dati par bērniem līdz

6 gadu vecumam, kas ir rezistenti pret imatinibu vai arī to nepanes, ir ierobežoti.

Lietošanas veids

Tasigna jālieto divreiz dienā ar aptuveni 12 stundu starplaiku, un to nedrīkst lietot kopā ar uzturu.

Cietās kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni. 2 stundas pirms devas lietošanas, kā arī vismaz

vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst.

Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un

nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa vai citus

pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kaulu smadzeņu nomākums

Ārstēšana ar nilotinibu izraisa (3.

4. pakāpes pēc Nacionālā vēža institūta Vispārpieņemtajiem

toksicitātes kritērijiem) trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju. Pirmo 2 mēnešu laikā ik pa divām

nedēļām un pēc tam reizi mēnesī vai atbilstoši klīniskajām indikācijām jāpārbauda pilna asinsaina.

Kaulu smadzeņu nomākums parasti bija atgriezenisks un ārstējams bez Tasigna lietošanas

pārtraukšanas vai devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

Nosakot QT intervālu elektrokardiogrammā konstatēts, ka nilotinibs pieaugušiem un pediatriskiem

pacientiem pagarina sirds kambaru repolarizāciju atkarībā no koncentrācijas.

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri saņēma

300 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara

koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms. Nevienam

dalībniekam nebija QTcF >480 ms. Netika novērota neviena torsade de pointes epizode.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā kopējā iedarbība bija līdzīga kopējai iedarbībai, kas

novērota pacientiem, pēc laika izlīdzinātā vidējā, no placebo atskaitītā QTcF intervāla pārmaiņa

salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 7 ms (TI ± 4 ms). Nevienam dalībniekam nebija QTcF >450 ms.

Turklāt šī pētījuma laikā klīniski nozīmīgas aritmijas netika novērotas. Konkrēti, netika novērota

neviena torsade de pointes epizode (ne pārejoša, ne ilgstoša).

Nozīmīga QT intervāla pagarināšanās var rasties, ja nilotinibs tiek neatbilstoši lietots kopā ar

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai zālēm ar zināmu QT intervāla pagarinājuma potenciālu un/vai

pārtiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Hipokaliēmija un hipomagniēmija var pastiprināt šo efektu. QT

intervāla pagarināšanās var pakļaut pacientu letāla iznākuma riskam.

Tasigna ir jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir pagarināts QT intervāls vai kuriem ir QTc intervāla

pagarināšanās risks, piemēram:

ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanos;

ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen pārciestu

miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu

bradikardiju;

kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar nilotinibu un, ja klīniski indicēts, ieteicams rūpīgi izvērtēt ietekmi uz

QT intervālu un veikt sākotnēju EKG. Hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju jākoriģē pirms Tasigna

lietošanas un ārstēšanas laikā jāveic periodiska pārbaude.

Pēkšņa nāve

Pacientiem ar HML hroniskā (HML-HF) vai akcelerācijas fāzē (HML-AF), kuriem bija imatiniba

nepanesamība vai rezistence pret imatinibu un kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai

nozīmīgi sirdsdarbības traucējumu riska faktori, retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos ziņots par pēkšņu

nāvi. Lietošana kopā ar citām zālēm ir saistīta ar mirstības biežuma palielināšanos paralēli

diagnosticētā ļaundabīgā audzēja mirstības biežumam. Kā veicinošs faktors var būt sirds kambara

repolarizācijas traucējumi. Nav ziņojumu par pēkšņas nāves gadījumiem III fāzes klīniskajā pētījumā

pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē.

Šķidruma aizture un tūska

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos

novēroja smagu, ar zālēm saistītu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleiras dobumā, plaušu tūsku

un izsvīdumu perikardā. Līdzīgi notikumi novēroti pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos.

Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē. Ja ārstēšanas laikā ar

nilotinibu attīstās smaga šķidruma aizture, jāizvērtē etioloģija un pacients atbilstoši jāārstē (skatīt

4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).

Sirds-asinsvadu notikumi

III fāzes randomizētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML ziņots par

sirds-asinsvadu notikumiem un tie novēroti arī pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Šajā

klīniskajā pētījumā ar vidējo ārstēšanas ilgumu 60,5 mēneši, 3.-4. smaguma pakāpes sirds-asinsvadu

notikumi ietvēra: perifēro artēriju oklūziju (1,4% un 1,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg

nilotiniba divas reizes dienā), sirds išēmisko slimību (2,2% un 6,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un

400 mg nilotiniba divas reizes dienā), išēmiskus cerebrovaskulārus notikumus (1,1% un 2,2%, lietojot

attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā). Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas

sirds-asinsvadu traucējumu akūtas pazīmes vai simptomi, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniska

palīdzība. Saskaņā ar standarta vadlīnijām, ārstēšanas laikā ar nilotinibu jāizvērtē pacienta

sirds-asinsvadu sistēmas stāvoklis, un jāmonitorē un aktīvi jākontrolē sirds-asinsvadu sistēmas riska

faktori. Lai kontrolētu sirds-asinsvadu riska faktorus, jānozīmē atbilstoša ārstēšana (skatīt

4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc

Abl tirozīnkināzes

inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai

fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar nilotinibu, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B

hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un

pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un

B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV

infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pieaugušu pacientu ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes

reakciju, īpaša uzraudzība

Atbilstība ārstēšanas pārtraukšanai

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem, kuriem ir apstiprināta tipisko BCR-ABL

kopiju - e13a2/b2a2 vai e14a2/b3a2 izpausme. Pacientiem ir jābūt tipiskām BCR-ABL kopijām, lai

noteiktu kvantitatīvo BCR-ABL kopiju apjomu, izvērtētu molekulārās atbildes reakcijas apjomu un

noteiktu iespējamo molekulārās atbildes reakcijas zudumu pēc terapijas ar nilotinibu pārtraukšanas.

Pacientu, kuri

pārtraukuši terapiju, uzraudzība

Pacientiem, kuri atbilst terapijas pārtraukšanai, bieži jākontrolē BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis,

izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas

noteikšanai un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (MR4.5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). BCR-ABL

kopiju daudzuma līmenis jānosaka pirms terapijas pārtraukšanas un tās laikā (skatīt 4.2.un

5.1. apakšpunktu).

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums ir iemesls

atsākt ārstēšanu 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Molekulārais recidīvs var

rasties no terapijas brīvā fāzē, un dati par ilgtermiņa rezultātiem pagaidām nav pieejami. Tādēļ ir

svarīgi bieži kontrolēt BCR-ABL kopiju daudzuma līmeni un pilnu asins ainu ar leikocitāro formulu,

lai noteiktu iespējamo remisijas zudumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri trīs mēnešu laikā

kopš ārstēšanas atsākšanas nesasniedz MMR, jāveic tests BCR-ABL kināzes domēna mutācijas

noteikšanai.

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība

Lipīdu līmenis asinīs

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 1,1% pacientu, kuri saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes holesterīna kopējā līmeņa

paaugstināšanos; 3.-4. pakāpes paaugstināšanās netika novērota pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar

nilotinibu uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi

gadā ilgstošas ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja nepieciešams lietot HMG-CoA reduktāzes

inhibitoru (lipīdu līmeni pazeminošas zāles), pirms ārstēšanas uzsākšanas, lūdzu, skatīt

4.5. apakšpunktu, jo daži HMG-CoA reduktāzes inhibitori arī tiek metabolizēti izmantojot CYP3A4

mehānismu.

Glikozes līmenis asinīs

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 6,9% un 7,2% pacientu, kuri

saņēma attiecīgi 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja

3.-4. pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Ir ieteicams kontrolēt glikozes līmeni asinīs

pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas un, ja klīniski indicēts, arī ārstēšanas laikā (skatīt

4.2. apakšpunktu). Ja pārbaužu rezultāti attaisno terapiju, ārstiem jāievēro lokālie prakses standarti un

ārstēšanas vadlīnijas.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Jāizvairās no Tasigna lietošanas kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori (pie tiem pieder,

bet ne tikai, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns, ritonavirs). Ja

nepieciešama ārstēšana ar kādu no šiem līdzekļiem, ieteicams pārtraukt terapiju ar nilotinibu, ja tas ir

iespējams (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana nav iespējama, nepieciešama

rūpīga pacienta novērošana, vai nepagarinās QT intervāls (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Nilotiniba lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīnu,

rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un asinszāles preparātiem), var klīniski nozīmīgā apjomā

samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Tāpēc pacientiem, kuri saņem nilotinibu, jāizvēlas lietot citu

alternatīvu ārstēšanas līdzekli, kam ir mazāka spēja inducēt CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Uztura ietekme

Uzturs palielina nilotiniba bioloģisko pieejamību. Tasigna nedrīkst lietot kopā ar uzturu (skatīt 4.2. un

4.5. apakšpunktu), un tas jālieto 2 stundas pēc ēšanas. Vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas

nedrīkst neko ēst. Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē

CYP3A4. Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu

biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa

un nedrīkst izmantot citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pēc vienas 200 mg

nilotiniba devas lietošanas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības

traucējumiem tā AUC palielinājās attiecīgi par 35%, 35% un 19%, salīdzinot ar kontroles grupas

pacientiem ar normālu aknu funkciju. Nilotiniba sagaidāmā līdzsvara koncentrācija C

palielinājās

attiecīgi par 29%, 18% un 22%. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem alanīna

aminotransamināze (ALAT) un/vai aspartāta aminotransamināze (ASAT) >2,5 (vai >5, ja saistīta ar

slimību) reizes pārsniedza normas augšējo robežu un/vai kopējais bilirubīns >1,5 reizes pārsniedza

normas augšējo robežu. Nilotiniba metabolisms pārsvarā notiek aknās. Ārstējot pacientus ar aknu

darbības traucējumiem jāievēro piesardzība, jo viņiem iespējama pastiprināta nilotiniba iedarbība

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Seruma lipāze

Novērota lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē jāievēro

piesardzība. Gadījumā, ja lipāzes līmeņa paaugstināšanās izraisa simptomus vēdera dobumā, terapija

ar nilotinibu jāpārtrauc un jāveic atbilstoša izmeklēšana, lai izslēgtu pankreatīta rašanos.

Pilnīga gastrektomija

Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju var būt samazināta nilotiniba biopieejamība (skatīt

5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem nepieciešama biežāka novērošana.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Ņemot vērā audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanās iespējamību, pirms ārstēšanas ar nilotinibu

uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes

līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

Tasigna cietās kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu

galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes

galaktozes malabsorbciju.

Pediatriskā populācija

Bērniem biežāk kā pieaugušajiem novērots neliels līdz vidēji izteikts pārejošs aminotransferāžu un

kopējā bilirubīna līmeņa pieaugums analīzēs, kas norāda uz augstāku hepatotoksicitātes risku

pediatriskā populācijā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbība (bilirubīna un aknu transamināžu

līmenis) jāpārbauda ik pēc mēneša vai pēc klīniskām indikācijām. Bilirubīna un aknu transamināžu

līmeņa paaugstināšanās gadījumā nepieciešams īslaicīgi pārtraukt nilotiniba lietošanu, samazināt devu

un/vai pārtraukt nilotiniba lietošanu pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ilgtermiņa iedarbība

pediatriskiem pacientiem pēc ilgstošas ārstēšanas ar nilotinibu nav zināma. Pētījumā HML pediatriskā

populācijā pacientiem, kurus ārstēja ar nilotinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu), dokumentēja augšanas

aizturi. Ieteicams rūpīgi uzraudzīt augšanu pediatriskiem pacientiem, kurus ārstē ar nilotinibu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tasigna var lietot kombinācijā ar asinsrades augšanas faktoriem, piemēram, eritropoetīnu vai

granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF), ja tas ir klīniski indicēts. To var lietot kopā ar

hidroksiurīnvielu vai anagrelīdu, ja tas ir klīniski indicēts.

Nilotinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paredzams, ka oksidatīvā metabolismā galvenokārt

piedalās CYP3A4. Nilotinibs ir arī daudzu zāļu izvades sūkņa, P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Tāpēc

vielas, kas ietekmē CYP3A4 un/vai P-gp, var iespaidot sistēmiski absorbētā nilotiniba uzsūkšanos un

turpmāko elimināciju.

Vielas, kas var palielināt nilotiniba koncentrāciju serumā

Nilotiniba lietošana kopā ar imatinibu (P-gp un CYP3A4 substrāts un moderators) izraisīja nelielu

CYP3A4 un/vai P-gp inhibīciju. Imatiniba AUC palielinājās no 18% līdz 39% robežās, un nilotiniba

AUC palielinājās no 18% līdz 40% robežās. Šīs izmaiņas nav klīniski būtiskas.

Nilotiniba iedarbība veseliem indivīdiem palielinājās 3 reizes, kad tas tika lietots vienlaikus ar spēcīgo

CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem

CYP3A4 inhibitoriem, to vidū ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu un

telitromicīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nilotiniba iedarbības pastiprināšanās iespējama arī lietojot to

kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Jāapsver alternatīvu vienlaikus lietojamu zāļu izvēle,

kuras neinhibētu CYP3A4 vai arī inhibīcija būtu minimāla.

Vielas, kas var samazināt nilotiniba koncentrāciju serumā

Rifampicīns, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, samazina nilotiniba C

par 64% un AUC par 80%.

Nilotinibu nedrīkst lietot kopā ar rifampicīnu.

Vienlaicīga citu zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, fenobarbitāla un

asinszāles preparātu) lietošana var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību.

Pacientiem, kuriem ir indicēti CYP3A4 induktori, jāapsver iespēja ordinēt alternatīvus līdzekļus ar

mazāku spēju inducēt enzīmus.

Nilotiniba šķīdību ietekmē pH līmenis: jo augstāks pH, jo zemāka šķīdība. Veseliem pacientiem

lietojot esomeprazolu 40 mg vienu reizi dienā 5 dienas, kuņģa pH ievērojami paaugstinājās, bet

nilotiniba absorbcija samazinājās tikai nedaudz (C

samazinājās par 27% un AUC

0-∞

samazinājās par

34%). Nepieciešamības gadījumā nilotinibu drīkst lietot kopā ar esomeprazolu vai citiem protonu

sūkņu inhibitoriem.

Pētījumā ar veseliem pacientiem, lietojot vienu 400 mg nilotiniba devu 10 stundas pēc un 2 stundas

pirms famotidīna lietošanas, netika novērotas būtiskas izmaiņas nilotiniba farmakokinētikā. Tādēļ, ja

Tasigna nepieciešams lietot kopā ar H2 blokatoru, to var lietot aptuveni 10 stundas pirms un 2 stundas

pēc Tasigna lietošanas.

Šajā pašā pētījumā, antacīda (alumīnija hidroksīds/magnija hidroksīds/simetikons) lietošana 2 stundas

pirms vai 2 stundas pēc vienas 400 mg nilotiniba devas lietošanas arī neietekmēja nilotiniba

farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar antacīdu, to drīkst lietot

aptuveni 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tasigna devas lietošanas.

Vielas, kuru sistēmisko koncentrāciju var mainīt nilotinibs

In vitro nilotinibs ir relatīvi spēcīgs, konkurējošs CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 un

UGT1A1 inhibitors, tā Ki vērtība vismazākā ir pret CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Vienreizējas devas zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 25 mg varfarīna,

jutīga CYP2C9 substrāta, un 800 mg nilotiniba, varfarīna farmakokinētiskie raksturlielumi vai

farmakodinamika, vērtējot pēc protrombīna laika (PL) un starptautiskās normalizētās attiecības (INR),

nemainījās. Informācijas par līdzsvara koncentrāciju nav. Šis pētījums liecina, ka klīniski nozīmīga

zāļu mijiedarbība starp nilotinibu un varfarīnu mazāk iespējama, lietojot varfarīnu devā līdz 25 mg. Tā

kā nav informācijas par līdzsvara koncentrāciju, pēc nilotiniba terapijas sākšanas (vismaz pirmās

2 nedēļas) ieteicams kontrolēt varfarīna farmakodinamikas marķierus (INR vai PL).

HML pacientiem, 12 dienas lietojot nilotinibu 400 mg devu divas reizes dienā, iekšķīgi lietota

midazolāma (CYP3A4 substrāts) sistēmiskā iedarbība (AUC un C

) palielinājās attiecīgi 2,6 un

2,0 reizes. Nilotinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tā rezultātā, lietojot nilotinibu kopā ar

citām zālēm, kuras primāri metabolizē CYP3A4 (piemēram, dažiem HMG CoA reduktāzes

inhibitoriem), var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība. Lietojot nilotinibu kopā ar zālēm, kas ir

CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (tostarp, bet ne tikai, alfentanilu,

ciklosporīnu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, sirolimu un takrolimu), var būt nepieciešama

atbilstoša kontrole un šo zāļu devas pielāgošana.

Antiaritmiskie līdzekļi un citas vielas, kas var pagarināt QT intervālu

Nilotinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QT intervāla pagarināšanās, to

skaitā tiem pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, piemēram, amiodaronu, dizopiramīdu,

prokainamīdu, hinidīnu un sotalolu, vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, piemēram,

hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu un moksifloksacīnu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar pārtiku

Nilotiniba uzsūkšanās un biopieejamība palielinās, ja to lieto kopā ar uzturu, kas izraisa koncentrācijas

palielināšanos serumā (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem

pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar nilotinibu un līdz divām nedēļām pēc ārstēšanas

beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par nilotiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem

pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tasigna grūtniecības laikā nevajadzētu

lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu. Ja šīs zāles lieto

grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Ja sieviete, kuru ārstē ar nilotinibu, plāno grūtniecību, ārstēšanas pārtraukšana jāapsver, pamatojoties

uz terapijas pārtraukšanas kritērijiem, kas aprakstīti 4.2. un 4.4. apakšpunktā. Dati par ietekmi uz

pacientēm grūtniecības laikā, kuras cenšas sasniegt no terapijas brīvu remisiju (treatment

free

remission – TFR), ir ierobežoti. Ja grūtniecība ir plānota TFR laikā, paciente jāinformē par iespējamu

nepieciešamību atsākt ārstēšanu ar nilotinibu grūtniecības laikā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nilotinibs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina

par nilotiniba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nevar izslēgt risku

jaundzimušajiem/zīdaiņiem, sievietēm nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas ar Tasigna laikā un

2 nedēļas pēc pēdējās devas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti

(skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tasigna neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tomēr, ieteicams pacientiem, kuri izjūt reiboni, nogurumu, redzes traucējumus vai citas nevēlamas

blakusparādības ar iespējamu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli vai droši apkalpot mehānismus,

atturēties no šīm darbībām tik ilgi, kamēr saglabājas šīs blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk aprakstītie dati raksturo nilotiniba iedarbību kopumā 279 pieaugušiem pacientiem nejaušinātā

III fāzes pētījumā, kurā pacientus ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē ārstēja ar 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā. Sniegta arī drošuma informācija no diviem Tasigna terapijas

pārtraukšanas pētījumiem HML pacientiem, kuri ārstēti ar nilotinibu kā pirmās izvēles terapiju.

Vidējais zāļu lietošanas laiks bija 60,5 mēneši (robežas 0,1-70,8 mēneši).

Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās blakusparādības bija izsitumi, nieze, galvassāpes, slikta

dūša, nogurums, alopēcija, mialģija un sāpes vēdera augšējā daļā. Vairums šo blakusparādību bija

viegli vai vidēji smagi izteiktas. Aizcietējumu, sausu ādu, astēniju, muskuļu spazmas, caureju,

artralģiju, sāpes vēderā, vemšanu un perifēru tūsku novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs

blakusparādības bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, kontrolējamas un kopumā nebija nepieciešams

samazināt devu.

Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija

(18%), neitropēnija (15%) un anēmija (8%). Bioķīmiskas nevēlamās blakusparādības var būt

paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (24%), hiperbilirubinēmija (16%), paaugstināts

aspartāta aminotransferāzes līmenis (12%), paaugstināts lipāzes līmenis (11%), paaugstināts bilirubīna

līmenis asinīs (10%), hiperglikēmija (4%), hiperholesterinēmija (3%) un hipertrigliceridēmija (<1%).

Izsvīdums pleirā un perikardā, neatkarīgi no cēloņa, attīstījās attiecīgi 2% un <1% pacientu, kuri

saņēma nilotinibu 300 mg divas reizes dienā. Par kuņģa

zarnu trakta asiņošanu, neatkarīgi no cēloņa,

ziņoja 3% šīs grupas pacientu.

Vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms, salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli. Pētāmo zāļu lietošanas laikā nevienam pacientam nenovēroja absolūto QTcF

>500 ms. Pētāmo zāļu lietošanas laikā QTcF pieaugumu lielāku par 60 ms novēroja <1% pacientu.

Netika novērota neviena pēkšņas nāves vai torsade de pointes (pārejoša vai ilgstoša) epizode.

Ārstēšanas laikā netika novērots kreisā kambara izsviedes frakcijas (left ventricular ejection fraction -

LVEF) vidējā rādītāja samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Ārstēšanas laikā nevienam

pacientam nekonstatēja LVEF <45% un LVEF absolūto samazinājumu par vairāk kā 15%.

Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 10% pacientu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot šādu iedalījumu: ļoti bieži

(≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), ), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti

reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma

grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots Tasigna klīniskajos pētījumos

Nehematoloģiskas blakusparādības (izņemot laboratorisko analīžu novirzes), par kurām ziņots vismaz

5% pieaugušo pacientu nejaušinātā III fāzes pētījumā, kurā pacientus ārstēja ar 300 mg nilotiniba

divas reizes dienā, parādītas 3. tabulā.

3. tabula

Nehematoloģiskās blakusparādības (≥5% visu pacientu)

*

Sistēmas orgānu grupa

Sastopamība

Nevēlamā

blakusparādība

Visas

pakā

-pes

3.

4.

pakā

-

pe

%

%

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Kuņģa

-

zarnu trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

<1

Ļoti bieži

Sāpes vēderā augšējā

daļā

Bieži

Aizcietējums

Bieži

Caureja

<1

Bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Vemšana

Bieži

Dispepsija

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi

<1

Ļoti bieži

Nieze

<1

Ļoti bieži

Alopēcija

Bieži

Sausa āda

Skeleta

-

muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Mialģija

<1

Bieži

Muskuļu spazmas

Bieži

Artralģija

<1

Bieži

Sāpes ekstremitātēs

<1

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Astēnija

<1

Bieži

Perifēra tūska

<1

* Šajā tabulā procenti noapaļoti līdz veseliem skaitļiem. Tomēr procentus ar vienu zīmi aiz komata

izmanto, lai identificētu blakusparādības ar rašanās biežumu vismaz 5% un lai tās klasificētu atbilstoši

biežuma iedalījumam.

Blakusparādības, ko ziņoja pieaugušiem pacientiem Tasigna III fāzes pētījumā, un to sastopamība bija

mazāka nekā 5%, parādītas 4. tabulā. Ziņots arī par laboratorisko analīžu novirzēm, ļoti biežiem

gadījumiem (

1/10), kas nav norādīti 3. tabulā. Šīs blakusparādības ir ietvertas, pamatojoties uz to

klīnisko nozīmi un sakārtotas katrā grupā to smaguma pakāpes samazināšanās secībā, izmantojot šādu

iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

4. tabula

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem Tasigna III

fāzes pētījumā

(<5% no

visiem pacientiem)

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Folikulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija (tai skaitā faringīts, nazofaringīts,

rinīts).

Nav zināmi:

herpes vīrusu infekcija, mutes dobuma kandidoze, zemādas abscess, anāls

abscess, tinea pedis, B hepatīta reaktivācija.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot

cistas un polipus)

Bieži:

Ādas papiloma.

Nav zināmi:

Mutes dobuma papiloma, paraproteīnēmija.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Leikopēnija, eozinofīlija, limfopēnija.

Retāk:

Pancitopēnija.

Nav zināmi::

Febrila neitropēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstināta jutība.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Sekundārs hiperparatireoīdisms.

Vielmaiņas

un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Hipofosfatēmija (tai skaitā pazemināts fosfātu līmenis asinīs).

Bieži:

Cukura diabēts, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

hiperglikēmija, samazināta ēstgriba, hipokalciēmija, hipokaliēmija.

Retāk:

Hiperkalēmija, dislipidēmija, podagra.

Nav zināmi:

Hiperurikēmija, hipoglikēmija, ēstgripas traucējumi.

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Bezmiegs, depresija, trauksme.

Nav zināmi:

Amnēzija, disforija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Reibonis, hipoestēzija, perifēra neiropātija,.

Retāk:

Išēmisks insults, cerebrāls infarkts, migrēna,intrakraniāla asiņošana, pārejoša

išēmiska lēkme, migrēna, parestēzija.

Nav zināmi:

Cerebrovaskulārs notikums, bazilārās artērijas stenoze, sinkope, trīce,

letarģija, jušanas traucējumi, nemierīgo kāju sindroms, hiperestēzija.

Acu bojājumi

Bieži:

Nieze acī, konjunktivīts, nieze acī, sausa acs (tai skaitā kseroftalmija).

Retāk:

Acs plakstiņa tūska, fotopsija, konjunktīvas asiņošana, hiperēmija (sklēras,

konjunktīvas, acs), acs kairinājums.

Nav zināmi:

Periorbitāla tūska, blefarīts, sāpes acī, horioretinopātija, alerģisks

konjunktivīts, acs ābola virsmas bojājumi, diplopija, fotofobija, redzes

miglošanās.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

Vertigo.

Sirds funkcijas traucējumi

Ziņoti III

fāzes pētījumā grupā, kas saņēma 300

mg divas reizes dienā

un/vai 400 mg divas reizes

dienā

Bieži:

Stenokardija, aritmija (tai skaitā atrioventrikulāra blokāde, tahikardija,

priekškambaru mirdzēšana, kambaru ekstrasistoles, bradikardija), pagarināts

QT intervāls elektrokardiogrammā, sirdsklauves, miokarda infarkts.

Retāk:

Sirds mazspēja, cianoze.

Nav zināmi:

samazināta izsviedes frakcija, perikarda izsvīdums, perikardīts, kambaru

disfunkcija, Hisa kūlīša kreisā zara blokāde.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipertensija, pietvīkums.

Retāk:

Mijklibošana, perifēro artēriju oklūzija, arterioskleroze.

Nav zināmi:

Hematoma, perifēro artēriju stenoze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus.

Retāk:

Izsvīdums pleiras dobumā.

Nav zināmi:

Elpas trūkums slodzes laikā, pleirīts, deguna asiņošana, mutes dobuma un

rīkles sāpes.

Kuņģa

-

zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Vēdera uzpūšanās, diskomforta sajūta vēderā, garšas sajūtas izmaiņas,

meteorisms.

Retāk:

Pankreatīts, gastrīts, paaugstināts zobu jutīgums Gastrointestināla asiņošana,

melēna, čūlas mutē, gastroezofageāls atvilnis, gastrīts,.

Nav zināmi:

Barības vada čūla, kuņģa čūla, ezofageālas sāpes, stomatīts, sausuma sajūta

mutē, enterokolīts, hemoroīdi, hiatāla trūce, rektāla asiņošana, gingivīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Hiperbilirubinēmija (tai skaitā paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs).

Bieži:

Izmaiņas aknu funkcijā.

Retāk:

Dzelte.

Nav zināmi:

Toksisks hepatīts.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Eritēma, pastiprināta svīšana, sasitumi, akne, dermatīts (tai skaitā alerģisks,

eksfoliatīvs un aknes formas), svīšana naktī, ekzēma.

Retāk:

Zāļu izraisīti izsitumi, sāpes ādā.

Nav zināmi:

Erythema multiforme, nātrene, čūlas, cistas ādā, taukaudu hiperplāzija, sejas

pietūkums, ādas atrofija, ādas hipertrofija, ādas lobīšanās, ādas

hiperpigmentācija, ādas krāsas izmaiņas, hiperkeratoze, psoriāze.

Skeleta-

muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes kaulos, muguras sāpes, muskuļu vājums.

Retāk:

Sāpes skeleta muskuļos, sāpes sānos.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Dizūrija, pollakiūrija, hromatūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

Erektīlā disfunkcija.

Nav zināmi:

ginekomastija, sacietējumi krūšu dziedzeros, menorāģija, krūtsgalu

pietūkums.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Drudzis, sāpes krūtīs (tai skaitā sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar sirds

slimībām), diskomforta sajūta krūtīs.

Retāk:

Sāpes, drebuļi, ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma

sajūta, aukstuma sajūta), savārgums.

Nav zināmi:

Sejas tūska, lokāla tūska.

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts

lipoproteīnu holesterīna līmenis asinīs (tai skaitā zema blīvuma un augsta

blīvuma), paaugstināts holesterīna kopējais līmenis, paaugstināts triglicerīdu

līmenis asinīs.

Bieži:

pazemināts hemoglobīna līmenis asinīs, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs,

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma

glutamiltransferāzes līmenis, palielināta ķermeņa masa, paaugstināts insulīna

līmenis asinīs, samazināts globulīnu daudzums.

Nav zināmi:

paaugstināts paratireoīdā hormona līmenis asinīs, pazemināts insulīna līmenis

asinīs, pazemināts insulīna C-peptīda līmenis, samazināta ķermeņa masa.

Klīniski nozīmīgas vai smagas standarta hematoloģisko vai bioķīmisko laboratorisko rādītāju novirzes

pieaugušiem pacientiem parādītas 5. tabulā.

5. tabula

3.-4.

pakāpes laboratorisko analīžu rezultātu novirzes

*

n=279

(%)

Hematoloģiskie rādītāji

Mielosupresija

- Neitropēnija

- Trombocitopēnija

- Anēmija

Bioķīmiskie rādītāji

- Paaugstināts kreatinīns

- Paaugstināta lipāze

- Paaugstināts ASAT

- Paaugstināts ALAT

- Hipofosfatēmija

- Paaugstināts bilirubīns (kopējais)

- Paaugstināta glikoze

- Paaugstināts holesterīns (kopējais)

- Paaugstināti triglicerīdi

* Šajā tabulā izmantoti procenti ar vienu zīmi aiz komata un noapaļoti līdz veselam skaitlim.

Ārstēšanas pārtraukšana pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu

pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Pēc nilotiniba terapijas pārtraukšanas, lai sasniegtu TFR, pacienti biežāk kā pirms terpijas

pārtraukšanas var izjust skeleta-muskuļu sistēmas simptomus, piemēram, miaļģiju, sāpes

ekstremitātēs, artraļģiju, kaulu sāpes, muguras sāpes vai skeleta-muskuļu sāpes.

II fāzes klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē

(N=190) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada gada laikā pēc Tasigna lietošanas

pārtraukšanas ziņoja 24,7%, salīdzinot ar 16,3% iepriekšējā gadā nilotiniba terapijas laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr

Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu

mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pieredze

Tasigna pēcreģistrācijas periodā par sekojošām blakusparādībām ziņots spontānajos ziņojumos,

publicētajos gadījumos. paplašinātas pieejamības programmās un citos klīniskajos pētījumos, izņemot

globālos reģistrācijas pētījumus. Tā kā par šīm reakcijām ziņots brīvprātīgi nenoteikta lieluma

populācijā, nav iespējams vienmēr droši novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsakarību ar nilotiniba

ietekmi.

Biežums – ļoti bieži: pediatriskiem pacientiem, kurus ārstēja ar nilotinibu, dokumentēja augšanas

aizturi.

Biežums - reti: ziņots par audzēja sabrukšanas sindroma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar

nilotinibu.

Pediatriskā populācija

Divos pētījumos tika pētīts nilotiniba drošums pediatriskiem pacientiem (no 2 līdz <18 gadu

vecumam) ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē (n=69) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskiem pacientiem novēroto blakusparādību biežums, veids un smagums kopumā bija tāds pats

kā pieaugušajiem, izņemot laboratoriskās novirzes - hiperbilirubinēmiju (3./4. pakāpe: 13,0%) un

transamināžu līmeņa paaugstināšanos (ASAT 3./4. pakāpe: 1,4%, ALAT 3./4. pakāpe: 8,7%), par

kuriem ziņots biežāk nekā pieaugušiem pacientiem. Ārstēšanas laikā jāuzrauga bilirubīna un aknu

transamināžu līmenis (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Augšanas aizture pediatriskā populācijā

Pētījumā HML pediatriskā populācijā starpposmu analīzē ar iedarbības mediānu 33 mēneši katrā

kohortā (nesen diagnosticēta un rezistenta vai nepanesama Ph+HML-HF) 12,1% dokumentēja

augšanas aizturi (šķērsojot divas galvenās percentīļu līknes, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem).

Ieteicams rūpīgi uzraudzīt augšanu pediatriskiem pacientiem, kurus ārstē ar nilotinibu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Saņemti atsevišķi ziņojumi par nilotiniba tīšas pārdozēšanas gadījumiem, kad nezināms skaits Tasigna

cieto kapsulu tika lietots kombinācijā ar alkoholu un citām zālēm. Attīstījās neitropēnija, vemšana un

miegainība. Netika ziņots par izmaiņām EKG vai hepatoksicitāti. Rezultātā tika ziņots par pacienta

atveseļošanos.

Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas uzraudzībā un jāsaņem nepieciešamā uzturošā ārstēšana.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE08

Darbības mehānisms

Nilotinibs ir spēcīgs BCR-ABL onkoproteīna ABL tirozīna kināzes aktivitātes inhibitors gan šūnu

līnijās, gan primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās. Viela ar augstu afinitāti saistās

pie ATF saistīšanās vietām tādā veidā, ka ir spēcīgs dabiskā BCR-ABL tipa inhibitors un saglabā

aktivitāti pret 32/33 imatiniba rezistentām mutantām BCR-ABL formām. Šīs bioķīmiskās aktivitātes

sekas ir tādas, ka nilotinibs selektīvi inhibē proliferāciju un inducē apoptozi šūnu līnijās un primāras

Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās HML pacientiem. HML peles modeļos nilotinibs,

lietots kā vienīgais līdzeklis, pēc iekšķīgas lietošanas samazina audzēja radīto slodzi un pagarina

dzīvildzi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Nilotinibam ir maza ietekme uz vairumu citu pārbaudīto proteīnkināžu, to vidū Src, vai šādas ietekmes

nav vispār, izņemot uz PDGF, KIT un Efrin receptoru kināzēm, ko tas inhibē tādā koncentrācijā, kāda

tiek sasniegta pēc iekšķīgas HML ārstēšanai ieteikto terapeitisko devu lietošanas (skatīt 6. tabulu).

6. tabula

Nilotiniba ietekme uz kināzēm (fosforilēšanas IC

50

nM)

BCR-ABL

PDGFR

Klīniskā efektivitāte

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē

Tika veikts atklāts, daudzcentru, nejaušināts III fāzes pētījums, lai 846 pieaugušiem pacientiem ar

citoģenētiski apstiprinātu nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē

noskaidrotu nilotiniba efektivitāti, salīdzinot ar imatinibu. Pacientiem kopš diagnozes uzstādīšanas bija

pagājuši seši mēneši un viņi iepriekš nebija ārstēti, izņemot ārstēšanu ar hidroksiurīnvielu un/vai

anagrelīdu. Pacientus randomizēja 1:1:1 grupās un ārstēja vai nu ar 300 mg nilotiniba divas reizes

dienā (n=282), vai ar 400 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=281) vai ar 400 mg imatiniba vienu reizi

dienā (n=283). Randomizācija notika diagnozes noteikšanas brīdī, stratificējot pēc Sokal riska

kritērijiem.

Sākumstāvokļa pamatrādītājus sabalansēja starp visām trim ārstēšanas grupām. Vidējais pacientu

vecums bija 47 gadi abās nilotiniba grupās un 46 gadi imatiniba grupā. Ārstēšanas grupās, kur pacienti

saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā, attiecīgi 12,8%, 10,0% un 12,4% pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem.

Pētījumā piedalījās nedaudz vairāk vīriešu nekā sieviešu (attiecīgi 56,0%, 62,3% un 55,8% ārstēšanas

grupā ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā). Vairāk nekā 60% pacientu bija baltās rases un 25% pacientu bija

aziātiskās rases.

Primāras datu analīzes laika punkts bija brīdis, kad visi 846 pacienti ir pabeiguši 12 mēnešu ārstēšanu

(vai pārtraukuši to ātrāk). Turpmākās analīzes atspoguļoja brīdi, kad pacienti pabeidza 24, 36, 48,

60 un 72 mēnešu ārstēšanu (vai pārtrauca to ātrāk). Ārstēšanas ilguma mediāna nilotiniba grupās bija

aptuveni 70 mēneši un 64 mēneši imatiniba grupā. Vidējā faktiskā devu intensitāte, lietojot 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā, bija 593 mg/dienā, lietojot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā –

772 mg/dienā un lietojot un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā – 400 mg/dienā. Pētījums turpinās.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pacientiem bija nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (MMR –

major molecular response) pēc 12 mēnešu ārstēšanas. MMR definēta kā ≤0,1% BCR-ABL/ABL%

(nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversas transkriptāzes PCR testu pēc starptautiskās skalas (IS)),

kas atbilst BCR-ABL kopiju daudzuma samazinājumam par ≥3 logaritmiem, salīdzinot ar

standartizētu sākumstāvokli. Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma

300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma

400 mg imatiniba vienu reizi dienā (44,3%, salīdzinot ar 22,3%, p<0,0001). Pēc 12 mēnešu ārstēšanas

MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks,

salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (42,7%, salīdzinot ar

22,3%, p<0,0001).

Pēc 3, 6, 9 un 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītāji bija attiecīgi 8,9%, 33,0%, 43,3% un 44,3%,

pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5,0%, 29,5%, 38,1% un 42,7%

pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 0,7%, 12,0%, 18,0% un 22,3%

pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

MMR rādītājs pēc 12, 24, 36, 48, 60 un 72 mēnešiem parādīts 7. tabulā.

7. tabula

MMR

rādītājs

Nilotinibs

300 mg divas reizes

dienā

n=282

Nilotinibs

400 mg divas reizes

dienā

n=281

Imatinibs

400 mg vienu reizi

dienā

n=283

MMR

pēc

12 m

ēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

44,3

(38,4; 50,3)

42,7

(36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR

pēc 24

mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

61,7

(55,8; 67,4)

59,1

(53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR

pēc 36

mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

58,5

(52,5; 64,3)

57,3

(51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR

pēc 48

mēnešiem

3

Atbildes reakcija (95% TI)

59,9

(54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR pēc 60

mēnešiem

4

Atbildes reakcija (95% TI)

62,8 (56,8; 68,4)

61.2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR pēc 72

mēnešiem

5

Atbildes reakcija (95% TI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

Cochran

Mantel

Haenszel (CMH) testa p

vērtība atbildes reakcijas rādītājam (salīdzinot ar imatinibu

400 mg) <0,0001

tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika

punktā. Pēc 36 mēnešiem kopumā 199 (35,2%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(87 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 112 grupā, kurā pacienti

saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu

(n=17), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=7) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms

36 mēnešu laika punkta (n=175).

tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika

punktā. Pēc 48 mēnešiem kopumā 305 (36,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(98 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 88 grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 119 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=18), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai

sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 48 mēnešu laika punkta (n=279).

tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika

punktā. Pēc 60 mēnešiem kopumā 322 (38,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(99 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 93 grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 130 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=9), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai

sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 60 mēnešu laika punkta (n=305).

tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā

laika punktā. Pēc 72 mēnešiem kopumā 395 (46,7%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(130 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 110 grupā, kurā pacienti

saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 155 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=25), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai

sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 72 mēnešu laika punkta (n=362).

MMR rādītāji dažādos laika punktos (ieskaitot pacientus, kuri MMR kā atbildes reakciju sasniedza

noteiktos laika punktos vai pirms tiem) parādīti kā MMR kumulatīvā sastopamība (skatīt 1. attēlu).

1.

attēls

M

MR kumulatīvā sastopamība

Visās Sokal riska grupās, MMR rādītāji visos noteiktos laika punktos saglabājās nemainīgi augstāki

abās nilotiniba grupās, salīdzinot ar imatiniba grupu.

Retrospektīvā analīzē, pēc 3 mēnešu ārstēšanas 91% (234/258) pacientu, kuri saņēma 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā, sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, salīdzinot ar 67% (176/264) pacientu,

kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pēc 72 mēnešu ārstēšanas pacientiem, kuri pēc

3 mēnešu ārstēšanas sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, novēroja lielāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot

ar tiem pacientiem, kuri nesasniedza molekulāru atbildes reakciju (attiecīgi 94,5%, salīdzinot ar 77,1%

[p=0,0005]).

Pamatojoties uz Kaplan-Meier laiku līdz pirmajam MMR, dažādos noteiktos laika punktos abās

nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija lielāka

iespējamība sasniegt MMR, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba

vienu reizi dienā, (salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi

dienā lietošanu RA=2,17 un stratificēts log-rank p<0,0001; salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes

dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=1,88 un stratificēts log-rank p<0,0001).

Pacientu īpatsvars, kuri noteiktos laika punktos sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un

≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 8. tabulā un pacientu īpatsvars, kuri dažādos laika

punktos (noteiktos laika punktos vai pirms tiem) sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un

≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 2. un 3. attēlā. Molekulāras atbildes reakcijas ≤0,01%

un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta atbilst attiecīgi ≥4 logaritmiskam un ≥4,5 logaritmiskam

BCR-ABL transkripcijas samazinājumam, salīdzinot ar standartizēto sākuma stāvokli.

Mēneši kopš randomizācijas

MMR kumulatīvā sastopamība %

Pēc 1 gada

Pēc 2 gadiem

Pēc 3 gadiem

Pēc 4 gadiem

Pēc 5 gadiem

55%; P < 0,0001

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

67%;

P < 0,0001

70%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

51%;

P < 0,0001

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282)

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281)

Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Pēc 6 gadiem

79%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

8. tabula

Pacientu

īpatsvars, kuri sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0

,01%

(4 logaritmisks

samazinājums

) un

≤0

,0032% (4,5

logaritmisks samazinājums

)

Nilotinibs

300 mg divas reizes

dienā

n=282

Nilotinibs

400 mg divas reizes

dienā

n=281

Imatinibs

400 mg vienu reizi dienā

n=283

≤0

,01%

≤0

,0032%

≤0

,01%

0,0032%

≤0

,01%

≤0

,0032%

Pēc

12 mēnešiem

11,7

Pēc

24 mēnešiem

24,5

12,4

22,1

10,2

Pēc

36 mēnešiem

29,4

13,8

23,8

12,1

14,1

Pēc

48 mēnešiem

33,0

16,3

29,9

17,1

19,8

10,2

Pēc

60 mēnešiem

47,9

32,3

43,4

29,5

31,1

19,8

Pēc

72 mēnešiem

44,3

31,2

45,2

28,8

27,2

18,0

2.

attēls

Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,01% (4

logaritmisks samazinājums) kumulatīvā

sastopamība

Molekulāro atbilžu reakciju

(BCR ABL ≤0,01% starptautiskajā skalā)

kumulatīvā sastopamība, %

39%; P < 0,0001

50%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

66%; P < 0,0001

33%;

P < 0,0001

44%;

P < 0,0001

50%; P < 0,0001

63%;

P < 0,0001

67%; P < 0,0001

65%; P < 0,0001

20%; P < 0,0001

15%; P = .0004

Mēneši kopš randomizācijas

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282)

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281)

Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Pēc 1 gada

Pēc 2 gadiem

Pēc 3 gadiem

Pēc 4 gadiem

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

3.

attēls

Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,0032% (4,5

logaritmisks samazinājums) kumulatīvā

sastopamība

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem pirmās MMR ilguma rādītajiem, no pacientiem, kuri

sasniedza MMR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 92,5% (95% TI:

88,6-96,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 92,2% (95% TI:

88,5-95,9%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 88,0% (95% TI:

83,0-93,1%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Kā pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (CCyR – complete cytogenetic response) definēta 0% Ph+

metastāžu kaulu smadzenēs, pamatojoties uz vismaz 20 metastāžu pārbaužu rezultātiem. Pēc

12 mēnešu ārstēšanas labākais CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 12. mēnesī vai

pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā, skatīt 9. tabulu.

Pēc 24 mēnešu ārstēšanas CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 24. mēnesī vai

pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kurās pacienti saņēma 300 mg un

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā.

25%; P < 0,0001

32%; P < 0,0001

40%; P < 0,0001

54%; P < 0,0001

19%;

P = 0,0006

28%;

P = 0,0003

37%;

P = 0,0002

52%;

P < 0,0001

56%; P < 0,0001

55%; P < 0,0001

11%; P < 0,0001

7%; P < 0,0001

Molekulāro atbildžu reakciju

(BCR ABL ≤0,0032% starptautiskajā skalā)

kumulatīvā sastopamība, %

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282)

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281)

Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Mēneši kopš randomizācijas

Pēc 1 gada

Pēc 2 gadiem

Pēc 3 gadiem

Pēc 4 gadiem

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

9. tabula

Labākais

CCyR

rādītājs

Nilotinibs

300 mg divas

reizes dienā

n=282

Nilotinibs

400 mg divas

reizes dienā

n=281

Imatinibs

400 mg vienu reizi

dienā

n=283

Pēc 12

mēnešu ārstēšanas

Atbildes reakcija (95% TI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Nav atbildes reakcijas

19,9

22,1

35,0

CMH testa p-vērtība atbildes

reakcijai (salīdzinot ar 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā)

<0,0001

0,0005

Pēc 24

mēnešu ārstēšanas

Atbildes reakcija (95% TI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Nav atbildes reakcijas

13,1

15,3

23,0

CMH testa p-vērtība atbildes

reakcijai (salīdzinot ar 400 mg

imatiniba vienu reizi dienā)

0,0018

0,0160

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza CCyR,

pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 99,1% (95% TI: 97,9-100%) grupā,

kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 98,7% (95% TI: 97,1-100%) grupā, kurā

pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 97,0% (95% TI: 94,7-99,4%) grupā, kurā

pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Ārstēšanas laikā progresija līdz akcelerācijas fāzei (AF) vai blastu krīzei (BK) ir definēta kā laiks no

randomizācijas brīža līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresijai līdz akcelerācijas fāzei vai

blastu krīzei, vai ar HML saistītam letālam iznākumam. Kopā 17 pacientiem novēroja slimības

progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei: 2 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā, 3 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes

dienā, un 12 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pacientu bez

progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei rādītāji pēc 72 mēnešu ārstēšanas bija attiecīgi

99,3%, 98,7% un 95,2% (RA=0,1599 un stratificēta log-rank testa p=0,0059, salīdzinot 300 mg

nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2457 un stratificēta log-rank testa

p=0,0185, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā). Pēc 2 gadu

analīzes netika ziņots par jauniem slimības progresēšanas gadījumiem līdz AF/BK gadījumiem.

Iekļaujot klonālo evolūciju kā progresijas kritēriju, ārstēšanas laikā līdz analīzes brīdim kopā

25 pacientiem novēroja progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (3 pacienti grupā, kurā

pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg

nilotiniba divas reizes dienā, un 17 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi

dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aptuvenie rādītāji pacietiem bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei

vai blastu krīzei (ieskaitot pacientus ar klonālo evolūciju) bija attiecīgi 98,7%, 97,9% un 93,2%

(RA=0,1626 un stratificēta log

rank testa p=0,0009, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar

imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2848 un stratificēta log

rank testa p=0,0085, salīdzinot 400 mg

nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā).

Kopumā ārstēšanas laikā un novērošanas periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas nomira 55 pacienti

(21 pacients grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 11 pacienti grupā, kurā

pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 23 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Divdesmit seši (26) no šiem 55 nāves gadījumiem bija saistīti ar

HML (6 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 4 pacienti grupā,

kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 16 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija

attiecīgi 91,6%, 95,8% un 91,4% (RA=0,8934 un stratificēta log

rank testa p=0,7085, salīdzinot

grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma

imatinibu, RA=0,4632 un stratificēta log

rank testa p=0,0314, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu). Ņemot vērā vienīgi ar

HML saistītos nāves gadījumus, pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi

97,7%, 98,5% un 93,9% (RA=0,3694 un stratificēta log

rank testa p=0,0302, salīdzinot grupu, kurā

pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu,

RA=0,2433 un stratificēta log

rank testa p=0,0061, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg

nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu).

Ārstēšanas pārtraukšana pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar

nilotinibu kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Atklātā, vienas grupas pētījumā 215 pieaugušus pacientus ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kurus ārstēja ar

nilotinibu (pirmās izvēles zāles) ≥2 gadus un kuri sasniedza MR4.5 (noteikts ar MolecularMD

MRDxBCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu 52 nedēļas (nilotiniba

konsolidācijas fāze). 190 no 215 pacientiem (88,4 %) pārgāja no TFR fāzē pēc stabilas pilnīgas

molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši sekojošiem

kritērijiem:

pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) bija vismaz MR4.0 (BCR-ABL/ABL

≤0,01 % IS), un tādi saglabājās vienu gadu;

pēdējais novērtējums ir MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS);

ne vairāk kā divi novērtējumi ir robežās starp MR4.0 un MR4.5

(0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums ar MMR 48 nedēļas pēc TFR fāzes

uzsākšanas (pacienti, kuriem bija nepieciešama terapijas atsākšana, tika uzskatīti kā pacienti bez

atbildes reakcijas). No 190 pacientiem, kuri pārgāja TFR fāzē, 98 pacientiem (51.6% [95% TI: 44,2;

58,9]) bija MMR 48 nedēļu laikā.

Astoņdesmit astoņi pacienti (46,3%) pārtrauca TFR fāzi MMR zuduma dēļ, un 1 (0,5%), 1 (0,5%), un

3 pacienti (1,6%) attiecīgi nezināma iemesla nāves dēļ, ārsta lēmuma un subjektīva lēmuma dēļ. No

šiem 88 pacientiem 86 pacienti atsāka nilotiniba terapiju un 2 pacienti pilnībā pārtrauca dalību

pētījumā. Astoņdesmit pieci no šiem 86 pacientiem (98,8%) atguva MMR (viens pacients pilnībā

pārtrauca dalību pētījumā subjektīva lēmuma dēļ) un 76 pacienti (88,4%) atguva MR4.5 līdz brīdim,

kad tika ievākti dati.

Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija

attiecīgi 7,9 nedēļas (95% TI: 5,1; 8,0) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,3; 15,7). KM aprēķinātie MMR un

MR4.5 rādītāji 24 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 98,8 % (95% TI: 94,2; 99,9) un 90,9 %

(95% TI: 83,2; 96,0).

KM aprēķinātā mediāna dzīvildzei bez terapijas (TFS - treatment

free survival) pagaidām netika

sasniegta (4. attēls); 99 no 190 pacientiem (52,1%) nebija TFS.

4.

attēls

Kaplan

-

Meier

aprēķinātā

dzīvildze bez terapijas

pēc

TFR

uzsākšanas

(p

ilna analīze

)

Pediatriskā populācija

Nilotiniba drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML hroniskā fāzē ir pētīti divos

pētījumos. Kopumā 69 pediatriskie pacienti (no 2 līdz <18 gadu vecumam) ar vai nu pirmreizēji

diagnosticētu Ph + HML hroniskā fāzē (n = 25) vai imatiniba nepanesamību vai imatiniba/dasatiniba

rezistentu Ph + HML hroniskā fāzē (n = 44) saņēma ārstēšanu ar nilotinibu devā 230 mg/m

divas

reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai (maksimālai vienreizējai devai 400 mg).

Kopējā HML pacientu populācijā mediānā faktiskā deva bija 435,5 mg/m

/dienā (diapazons no 149

līdz 517 mg/m

/dienā), un mediānā relatīvā devas intensitāte bija 94,7% (diapazons no 32 līdz 112%).

Četrdesmit pacientiem (58,0%) relatīvā devas intensitāte pārsniedza 90%. Nilotiniba terapijas ilguma

mediāna bija 13,80 mēneši (diapazons no 0,7 līdz 30,9 mēnešiem).

HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību nozīmīga molekulārā atbildes reakcijas (NMR;

BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) rādītājs bija 40,9% (95% TI: 26,3; 56,8) pēc 12 cikliem, t.i. 18 pacientiem

bija NMR. Starp pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem NMR rādītājs sasniedza 60,0% (95%

TI: 38,7; 78,9) pēc 12 cikliem, 15 pacientiem sasniedzot NMR. HML pacientiem ar rezistenci vai

nepanesamību kumulatīvais NMR rādītājs bija par 47,7% pēc 12. cikla. Pirmreizēji diagnosticētiem

HML pacientiem, kumulatīvais NMR rādītājs bija 64,0% pēc 12. cikla.

Starp 21 HML pacientu ar rezistenci vai nepanesamību, kas sasniedza NMR jebkurā ārstēšanas brīdī,

mediānais laiks līdz pirmajai NMR bija 2,76 mēneši (95% TI: 0,03; 5,55). Septiņpadsmit pirmreizēji

diagnosticētiem HML pacientiem, kuri sasniedza NMR, mediānais laiks līdz pirmajai NMR bija

5,55 mēneši (95% TI: 5,52; 5,75).

Starp HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza

BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4.0) līdz pētījumā noteiktajam beigu datumam, bija 11,4%, bet 4,5%

pacientu sasniedza BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4.5). Starp pirmreizēji diagnosticētiem

pacientiem procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza MR4.0, bija 32%, bet 28,0% sasniedza

MR4.5.

Neviens no 21 HML pacienta ar rezistenci vai nepanesamību, kas saniedza NMR, netika apstiprināts

NMR zudums. No 17 pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem, kuri sasniedza NMR, vienam

pacientam tika apstiprināts NMR zudums (pacients zaudēja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju

palielināta bazofilu skaita dēļ, tomēr neprogresēja līdz akcelerācijas fāzei/blastu krīzei (AF/BK)).

Pat Evt Cen

190 91 99

Cenzēti novērojumi

Dzīvildze bez terapijas (%)

Laiks kopš TFR (nedēļas)

0:91

1:91

12:91

38:91

90:89

190:0

Risks: Notikumi

108:81

120:70

165:25

Viens HML pacients ar rezistenci vai nepanesamību progresēja līdz AF/BK pēc aptuveni 10 ārstēšanas

mēnešiem.

Abos pētījumos netika ziņots par nāves gadījumiem ārstēšanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālā nilotiniba koncentrācija tiek sasniegta 3 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Nilotiniba

uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 30%. Nilotiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Salīdzinot ar šķīdumu iekšķīgai lietošanai (pH no 1,2 līdz 1,3), nilotiniba kapsulu relatīvā

biopieejamība ir aptuveni 50%. Veseliem brīvprātīgajiem nilotiniba C

un laukums zem

koncentrācijas-laika līknes serumā (AUC), lietojot Tasigna kopā ar uzturu, palielinās attiecīgi par

112% un 82%, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Tasigna lietošana 30 minūtes vai 2 stundas pēc ēšanas

palielināja nilotiniba bioloģisko pieejamību attiecīgi par 29% un 15% (skatīt 4.2., 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju vai daļēju gastrektomiju nilotiniba uzsūkšanās (relatīvā

biopieejamība) var būt samazināta attiecīgi par 48% un 22%.

Izkliede

Nilotiniba attiecība asinīs pret plazmu ir 0,71. Saskaņā ar in vitro eksperimentu rezultātiem, ar

plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 98%.

Biotransformācija

Nozīmīgākie veseliem indivīdiem atklātie metabolisma ceļi ir oksidēšanās un hidroksilēšanās.

Nilotinibs ir galvenā viela, kas atrodas serumā. Neviens no metabolītiem nozīmīgi nepapildina

nilotiniba farmakoloģisko darbību. Nilotinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4, nedaudz, iespējams,

arī CYP2C8.

Eliminācija

Pēc vienas radioaktīvi iezīmētas nilotiniba devas lietošanas veseliem indivīdiem vairāk nekā 90%

devas tiek izvadīta 7 dienās – pārsvarā ar izkārnījumiem (94% devas). Neizmainītais nilotinībs veidoja

69% devas.

Šķietamais eliminācijas pusperiods, kas aprēķināts no vairāku devu farmakokinētikas, lietojot reizi

dienā, ir aptuveni 17 stundas. Nilotiniba farmakokinētikas atšķirības dažādiem pacientiem ir vidēji vai

stipri izteiktas.

Linearitāte/nelinearitāte

Kopējā nilotiniba iedarbība līdzsvara koncentrācijā ir atkarīga no devas ar mazāk nekā devai

proporcionālu sistēmiskās iedarbības palielināšanos, kad deva pārsniedz 400 mg reizi dienā. Ikdienas

kopējā nilotiniba sistēmiskā iedarbība, lietojot pa 400 mg divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācijā

bija par 35% lielāka nekā lietojot 800 mg reizi dienā. Nilotiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) līdzsvara

koncentrācijā, lietojot 400 mg devu divas reizes dienā, bija aptuveni par 13,4% augstāka nekā lietojot

300 mg divas reizes dienā. Nilotiniba vidējā kopējā un maksimālā koncentrācija 12 mēnešu laikā bija

aptuveni par 15,7% un 14,8% augstāka, lietojot 400 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar 300 mg divas

reizes dienā. Devu palielinot no 400 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā, nilotiniba

kopējā iedarbība nozīmīgi nepalielinājās.

Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 8 dienu laikā. Nilotiniba kopējās iedarbības palielināšanās

serumā starp pirmo devu un līdzsvara koncentrāciju bija aptuveni 2 reizes, lietojot reizi dienā, un

3,8 reizes, lietojot divas reizes dienā.

Biopieejamība/bioekvivalences pētījumi

Viena 400 mg nilotiniba deva, lietojot 2 cietās kapsulas pa 200 mg un sajaucot katras cietās kapsulas

saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, bija bioekvivalenta vienai 400 mg nilotiniba devai, lietojot

2 neatvērtas 200 mg cietās kapsulas.

Pediatriskā populācija

Pēc nilotiniba lietošanas pediatriskiem pacientiem devā 230 mg/m

divas reizes dienā, noapaļojot līdz

tuvākajai 50 mg devai (līdz maksimālai vienreizējai devai 400 mg), tika konstatēts, ka zāļu iedarbība

līdzsvara koncentrācijā un nilotiniba klīrenss ir līdzīgi (līdz divkāršam līmenim) kā pieaugušiem

pacientiem, kuri tika ārstēti ar 400 mg devu divas reizes dienā. Nilotiniba farmakokinētiskās īpašības

pēc vienas vai vairākām devām bija salīdzināmas starp pediatriskiem pacientiem no 2 gadiem līdz

<10 gadiem un no ≥10 gadiem līdz <18 gadiem.

5.3.

Preklīniskie dati par droš

umu

Nilotinibs vērtēts drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, reproduktīvās

toksicitātes, fototoksicitātes un kancerogenitātes (žurkām un pelēm) pētījumos.

Drošuma farmakoloģijas pētījumi

Nilotinibs neietekmēja ne CNS, ne elpošanas funkcijas. In vitro kardiālās drošības pētījumos

nilotinibam konstatēja preklīniskos QT intervāla pagarināšanās signālus, pamatojoties uz hERG

(human Ether-a-go-go Related Gene) strāvu blokādi un darbības potenciāla paildzināšanos izolētās

trušu sirdīs. Suņiem un pērtiķiem, kas tika ārstēti līdz 39 nedēļām, kā arī speciālā telemetrijas pētījumā

suņiem netika konstatēta nekāda ietekme uz EKG mērījumiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi suņiem līdz 4 nedēļu ilgumā un Macaca sugas pērtiķiem līdz

9 mēnešu ilgumā atklāja, ka primārais nilotiniba toksicitātes mērķa orgāns ir aknas. Pārmaiņas bija

palielināta alanīna aminotransferāzes un sārmainās fosfatāzes aktivitāte un histopatoloģiskas atrades

(galvenokārt sinusoidālo šūnu jeb Kupfera šūnu hiperplāzija/hipertrofija, žultsceļu hiperplāzija un

periportāla fibroze). Bioķīmiskās pārmaiņas parasti bija pilnībā atgriezeniskas pēc četru nedēļu

atlabšanas perioda un histoloģiskās pārmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Kopējā iedarbība, lietojot

mazāko devu, kuras gadījumā konstatēja ietekmi uz aknām, bija mazāka nekā kopējā iedarbība

cilvēkam, lietojot 800 mg dienas devu. Pelēm un žurkām, kas tika ārstētas līdz 26 nedēļām, konstatēja

tikai nelielas pārmaiņas aknās. Žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja pārsvarā atgriezenisku

holesterīna līmeņa paaugstināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi

Genotoksicitātes pētījumi baktēriju in vitro sistēmās un zīdītāju in vitro un in vivo sistēmās ar vai bez

metaboliskas aktivācijas neatklāja nekādas nilotiniba mutagēniskas iedarbības pazīmes.

Kancerogenitātes pētījumi

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām galvenais ne-neoplastisku bojājumu mērķa orgāns bija

dzemde (dilatācija, vaskulāra ektāzija, endotēlija šūnu hiperplāzija, iekaisums un/vai epitēlija

hiperplāzija). Lietojot nilotinibu 5, 15 un 40 mg/kg/dienā, netika iegūti pierādījumi par

kancerogenitāti. Iedarbība (attiecībā uz AUC) pēc augstākās devas lietošanas aptuveni 2 līdz 3 reizes

pārsniedza cilvēka dienas līdzsvara koncentrācijas iedarbību (pēc AUC), lietojot nilotinibu

800 mg/dienā.

26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēnām (TG.rasH2) pelēm tika lietotas nilotiniba

30, 100 un 300 mg/kg/dienā devas. Ādas papillomas/karcinomas tika konstatētas lietojot 300 mg/kg

devu, kas aptuveni 30 līdz 40 reizes (balstoties uz AUC) pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot

maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Līmenis (NOAEL -

No-Observed-Adverse-Effect-Level), pie kura netika novēroti neoplastiski ādas bojājumi, bija 100

mg/kg/dienā, kas aptuveni 10 līdz 20 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto

devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Galvenie neoplastisku bojājumu mērķa orgāni

bija āda (epidermas hiperplāzija), augoši zobi (emaljas orgāna deģenerācija/atrofija augšējiem

incizīviem un incizīvu smaganu/odontogēnā epitēlija iekaisums) un aizkrūts dziedzeris (samazināta

limfocītu skaita paaugstināts sastopamības biežums un/vai smagums).

Reproduktīvās toksicitātes un fertilitātes pētījumi

Nilotinibs neizraisīja teratogenitāti, bet bija embrio- un fetotoksisks devās, kas bija toksiskas arī

mātītei. Gan auglības pētījumos, kas ietvēra gan tēviņu, gan mātīšu ārstēšanu, gan embriotoksicitātes

pētījumā, kurā tika ārstētas mātītes, tika novērots palielināts pēc-implantācijas bojāeju skaits.

Embriotoksicitātes pētījumos tika konstatēta embrioletalitāte un ietekme uz augli (galvenokārt

samazināta augļa masa, priekšlaicīga sejas kaulu saaugšana (saaudzis augšžoklis/vaiga kauls),

viscerālas un skeleta pārmaiņas) žurkām un palielināts augļu rezorbciju biežums un skeleta pārmaiņas

trušiem. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām, nilotiniba lietošana mātītēm izraisīja

jaundzimušo ķermeņu masas samazināšanos, kas savukārt saistīta ar fiziskās attīstības traucējumiem

pēcnācējiem, kā arī pārošanās un reprodukcijas spēju samazināšanos. Kopējā nilotiniba iedarbība

mātītēm līmenī, kad netika novērotas blakusparādības (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), kopumā

bija mazāka vai tāda pati kā cilvēkam, lietojot pa 800 mg dienā.

Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem

Pētījumos ar vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, lietojot lielas devas, kas aptuveni 5 reizes

pārsniedza cilvēkiem ieteicamo devu, netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu skaitu/kustīgumu

vai auglību.

Attīstības pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, jaunām žurkām nedēļu pēc dzimšanas līdz brieduma

sasniegšanai (70. diena pēc dzimšanas) iekšķīgi ar zondi ievadīja nilotinibu 2, 6 un 20 mg/kg/dienā.

Papildus standarta pētījuma parametriem noteica ietekmi uz attīstības stadijām, CNS, pārošanos un

fertilitāti. Pamatojoties uz ķermeņa masas samazināšanos abiem dzimumiem un prepūcija separācijas

aizkavēšanos vīriešu dzimuma dzīvniekiem (kas var būt saistīts ar ķermeņa masas samazināšanos),

iedarbība jaunām žurkām līmenī, kad netika novērotas blakusparādības, noteikta 6 mg/kg/dienā.

Jaunām žurkām, atšķirībā no vecākām žurkām, nenovēroja paaugstinātu jutību pret nilotinibu. Turklāt

toksicitātes profils jaunām žurkām bija līdzīgs tam, ko novēroja vecākām žurkām.

Fototoksicitātes pētījumi

Konstatēts, ka nilotinibs absorbē gaismu UV-B un UV-A spektrā, izkliedējas ādā, un in vitro

konstatēta fototoksiska iedarbība, taču in vivo nekāda ietekme nav novērota. Tāpēc risks, ka nilotinibs

izraisīs fotosensitizāciju pacientiem, tiek uzskatīts par ļoti mazu.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Krospovidons (A tips)

Poloksamērs 188

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Apdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

n-butilspirts

Propilēnglikols

Bezūdens etilspirts

Izopropilspirts

Amonija hidroksīds

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/Al blisteri.

Tasigna ir pieejamas šādos iepakojumu lielumos:

Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas (7 vienas dienas blisteri, kurš katrs satur 4 cietās

kapsulas) vai 40 cietās kapsulas (5 blisteri, kurš katrs satur 8 cietās kapsulas).

Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas, 120 (3 iepakojumi pa

40) cietās kapsulas vai 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Īrija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS

NUMURS(-I)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 19. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 19. novembris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/278453/2017

EMEA/H/C/000798

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Tasigna

nilotinibs

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Tasigna. Tajā ir paskaidrots, kā

aģentūra ir vērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu to reģistrāciju Eiropas Savienībā un sniegtu lietošanas

nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Tasigna lietošanu.

Lai saņemtu praktisku informāciju par Tasigna lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas instrukcija

vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.

Kas ir Tasigna un kāpēc tās lieto?

Tasigna ir zāles, ko lieto pieaugušajiem, lai ārstētu hronisku mieloleikozi (HML), t. i., balto asins šūnu

vēzi. Tās lieto tad, ja pacientiem ir pozitīvs Filadelfijas hromosomas tests (Ph+), kas nozīmē to, ka daži

no pacienta gēniem ir pārkārtojušies, izveidojot īpašu hromosomu, ko sauc par Filadelfijas hromosomu.

Šī hromosoma ražo fermentu (ko dēvē par Bcr-Abl kināzi), kas izraisa leikozes attīstību.

Tasigna tiek indicētas HML hroniskajā un paātrinātajā fāzē ārstēšanai pacientiem, kuriem ir citu

terapijas veidu, tai skaitā imatiniba (citu pretvēža zāļu), nepanesība vai kuriem ir izveidojusies

rezistence pret minētajiem terapijas veidiem. Informācija par lietošanas efektivitāti pacientiem ar

slimības “blastu krīzi” (vēl vienu HML fāzi) nav pieejama.

Tasigna tiek indicētas arī pacientiem ar pirmoreiz diagnosticētu HML hroniskajā fāzē.

Tā kā HML pacientu skaits ir mazs, slimību uzskata par retu, un 2006. gada 22. maijā Tasigna tika

apstiprinātas kā zāles retu slimību ārstēšanai.

Kā lieto Tasigna?

Tasigna var iegādāties tikai pret recepti, un ārstēšana ir jāsāk ārstam ar pieredzi HML diagnostikā un

ārstēšanā. Zāles ir pieejamas kā kapsulas (150 mg un 200 mg).

Tasigna

EMA/278453/2017

Page 2/3

Pacientiem ar pirmoreiz diagnosticētu HML hroniskajā fāzē ieteicamā Tasigna deva ir 300 mg divreiz

dienā. Pacientiem ar HML hroniskajā vai paātrinātajā fāzē, kuriem ir citu terapijas veidu nepanesība vai

izveidojusies rezistence pret tiem, ieteicamā deva ir 400 mg divreiz dienā.

Ārstēšana jāturpina, kamēr pacientam novēro ieguvumu. Deva ir jāsamazina vai ārstēšana jāpārtrauc,

ja pacientam novēro blakusparādības, kas ietekmē asins sastāvu. Par ārstēšanas pārtraukšanu ir

jālemj pēc ārstēšanas ar Tasigna vismaz trīs gadu garumā pacientiem hroniskajā fāzē, kuriem slimība

ir vismaz vienu gadu labi kontrolēta.

Abas Tasigna devas ir jāieņem ar vismaz 12 stundu starplaiku. Kapsulas ir jānorij veselas, uzdzerot

glāzi ūdens. Divas stundas pirms, kā arī vismaz vienu stundu pēc devas ieņemšanas nedrīkst neko ēst.

Pacienti, kuri nevar norīt kapsulas, kapsulu saturu var izšķīdināt tējkarotē ar ābolu biezeni, kas

nekavējoties jāieņem. Vajadzības gadījumā Tasigna var lietot kopā ar noteiktām citām zālēm.

Ārstēšanas laikā ar Tasigna pacientiem regulāri jāpārbauda asinsaina, tostarp jātestē tauku līmenis

asinīs. Ir ziņots, ka pacientiem, kuri lieto šīs zāles, asinīs ir paaugstināts holesterīna līmenis. Ja

ārstēšana ir pārtraukta sakarā ar slimības labu kontroli, ir jāveic regulāri testi, lai pārliecinātos, ka

slimība nav recidivējusi, jo tādā gadījumā ir jāatsāk ārstēšana.

Tasigna darbojas?

Tasigna aktīvā viela nilotinibs pieder zāļu grupai, ko dēvē par proteīnkināzes inhibitoriem. Tie darbojas,

bloķējot specifiskus fermentus, kas zināmi kā proteīnkināzes. Nilotinibs darbojas, galvenokārt bloķējot

proteīnkināzi, kas pazīstama kā “Bcr-Abl” kināze. Šo fermentu ražo leikozes šūnas, kā rezultātā tās

nekontrolējami vairojas. Bloķējot Bcr–Abl kināzi, Tasigna palīdz kontrolēt leikozes šūnu izplatīšanos.

Kādas bija Tasigna priekšrocības šajos pētījumos?

Tasigna iedarbīgumu pētīja divos pamatpētījumos, kopumā iesaistot 439 HML pacientus, kuriem bija

imatiniba nepanesība vai izveidojusies rezistence pret to. Šajos pētījumos Tasignanetika salīdzinātas ar

citiem terapijas veidiem. Pirmajā pētījumā bija iesaistīti kopumā 320 pacienti, kuriem slimība bija

hroniskajā fāzē un no kuriem trim ceturtdaļām bija izveidojusies rezistence pret imatinibu. Galvenais

efektivitātes rādītājs bija to pacientu īpatsvars ar “būtisku citoģenētisku atbildes reakciju” (kad to

pacienta balto asins šūnu īpatsvars, kas satur Filadelfijas hromosomu, bija nokrities zem 35 %).

Būtisku citoģenētisku atbildes reakciju novēroja 156 (49 %) no 320 pacientiem pēc tam, kad viņi bija

lietojuši Tasigna vidēji 341 dienu (apmēram vienpadsmit mēnešus).

Otrajā pētījumā bija iesaistīti pavisam 119 pacienti, kuriem slimība bija paātrinātajā fāzē, no kuriem

četrām piektdaļām vairs nebija reakcijas uz imatinibu. Galvenais efektivitātes rādītājs bija to pacientu

daļa, kuriem bija bijusi hematoloģiska atbildes reakcija (balto asins šūnu normāla skaita

atjaunošanās). To novēroja 50 (42 %) no 119 pacientiem pēc Tasigna terapijas vidēji 202 dienu

(apmēram septiņu mēnešu) laikā.

Abos pētījumos Tasigna iedarbība pacientiem ar imatiniba nepanesību un pacientiem, kuriem slimība

uz to vairs nereaģēja, bija līdzīga.

Trešajā pamatpētījumā, iesaistot 846 pacientus ar pirmoreiz diagnosticētu HML, salīdzināja Tasigna,

indicējot 300 mg vai 400 mg divreiz dienā, ar imatinibu. Galvenais efektivitātes rādītājs bija to

pacientu daļa, kuriem novēroja “būtisku molekulāru atbildes reakciju” (kad pacienta baltās asins šūnas,

kas varētu producēt Bcr-Abl kināzi, bija nokritušās zem 0,1 %) pēc 12 mēnešu terapijas.

Tasigna

EMA/278453/2017

Page 3/3

Šajā pētījumā Tasigna bija efektīvākas nekā imatinibs “būtiskas molekulāras atbildes reakcijas”

izraisīšanā. To novēroja 125 (44,3 %) no 282 pacientiem, kuri lietoja Tasigna 300 mg divreiz dienā, un

120 (42,7 %) no 281 pacienta, kuri lietoja Tasigna 400 mg divreiz dienā salīdzinājumā ar 63 (22,3 %)

no 283 pacientiem, kuri saņēma imatinibu.

Divos papildpētījumos novēroja, ka zāļu priekšrocības var tikt saglabātas pēc terapijas pārtraukšanas

pacientiem, kuriem slimība vismaz gadu ir tikusi labi kontrolēta. Vienā pētījumā iesaistīja

190 pacientus, kuriem sākotnējā ārstēšana ar Tasigna bija devusi “būtisku molekulāru atbildes

reakciju”. Pētījumā 98 pacientiem (52 %) atbildes reakcija saglabājās 48 nedēļas pēc terapijas

pārtraukšanas. Otrajā pētījumā iesaistīja pacientus, kuriem pēc ārstēšanas ar imatinibu terapijā

nomainīja zāles uz Tasigna. Būtiska molekulāra atbildes reakcija saglabājās 73 no 126 pacientiem

(58 %) vēl 48 nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas.

Kāds risks pastāv, lietojot Tasigna?

Visbiežāk novērotās Tasigna blakusparādības (vairāk nekā 1 pacientam no 10) ir trombocitopēnija

(mazs trombocītu skaits), neitropēnija (mazs balto asins šūnu skaits), galvassāpes, slikta dūša

(nelabums), izsitumi, prurīts (nieze), mialģija (sāpes muskuļos) un nogurums (piekusums). Pilns visu

Tasigna izraisīto blakusparādību un ierobežojumu saraksts ir atrodams zāļu lietošanas instrukcijā.

Kāpēc Tasigna tika apstiprinātas?

CHMP nolēma, ka pacientu ieguvums, lietojot Tasigna, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica

izsniegt šo zāļu reģistrācijas apliecību.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Tasigna lietošanu?

Uzņēmums, kas ražo Tasigna, nodrošinās informācijas paketi ārstiem un farmaceitiem, kuri izrakstīs

vai izsniegs šīs zāles. Šajā paketē būs atgādinājums par Tasigna drošu lietošanu pacientiem.

Turklāt zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas

jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Tasigna

lietošanu.

Cita informācija par Tasigna

Eiropas Komisija 2007. gada 19. novembrī izsniedza Tasigna reģistrācijas apliecību, kas derīga visā

Eiropas Savienībā.

Pilns Tasigna EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē

ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European Public Assessment Reports. Plašāka informācija par ārstēšanu ar Tasigna

atrodama zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir EPAR daļa) vai sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.

Retu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu komitejas atzinuma kopsavilkums par Tasigna ir pieejams

aģentūras tīmekļa vietnē ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 5.2017.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju