Leflunomide Zentiva (previously Leflunomide Winthrop)

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

13-06-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
leflunomide
Pieejams no:
Zentiva k.s.
ATĶ kods:
L04AA13
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
leflunomide
Ārstniecības grupa:
Imūnsupresanti
Ārstniecības joma:
Artrīts, Reimatoīdais, Artrīts, Psoriātisks
Ārstēšanas norādes:
Leflunomīda ir norādīts ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar:aktīvu reimatoīdo artrītu kā slimību modificējošiem pretreimatisma narkotiku " (DMARD);aktīvās psoriātiskā artrīta. Nesen vai vienlaicīga ārstēšana ar hepatotoksisku vai haematotoxic DMARDs e. metotreksāts), var palielināt nopietnu nevēlamu blakusparādību risku; tādēļ rūpīgi jāapsver leflunomīda terapijas uzsākšana attiecībā uz šiem ieguvuma / riska aspektiem. Turklāt, pārejot no leflunomīda uz citu DMARD bez washout procedūru, var arī palielināt risku saslimt ar nopietnām blakusparādībām vēl ilgu laiku pēc maiņas.
Produktu pārskats:
Revision: 15
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/001129
Autorizācija datums:
2010-01-08
EMEA kods:
EMEA/H/C/001129

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

13-06-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

13-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

13-06-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

13-06-2019

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes

leflunomidum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas

Kā lietot Leflunomide Zentiva

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto

Leflunomide Zentiva pieder zāļu grupai, ko sauc par pretreimatisma zālēm. Leflunomide Zentiva satur

aktīvo vielu leflunomīdu.

Leflunomide Zentiva lieto, lai ārstētu ar reimatoīdu artrītu vai aktīvu psoriātisku artrītu slimus

pieaugušus pacientus.

Reimatoīdā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt un sāpes. Citi simptomi,

kas skar visu ķermeni, ir apetītes zudums, drudzis, enerģijas zudums un anēmija (sarkano asins šūnu

trūkums).

Aktīvā psoriātiskā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt, sāpes un sarkani,

zvīņaini plankumi uz ādas (ādas bojājumi).

2.

Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas

Nelietojiet Leflunomide Zentiva šādos gadījumos

ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret leflunomīdu

(jo īpaši – smaga ādas reakcija,

bieži kopā ar drudzi, locītavu sāpēm, sarkaniem ādas plankumiem vai bullām (t.i., Stīvensa-

Džonsona sindroms)) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai, ja Jums ir

alerģija pret teriflunomīdu (lieto multiplās sklerozes ārstēšanai);

ja Jums ir jebkādi aknu darbības traucējumi;

ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi;

ja Jums ir stipri samazināts olbaltumu daudzums asinīs (hipoproteinēmija);

ja Jums ir jebkādi traucējumi, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu (piemēram, AIDS);

ja Jums ir jebkādi kaulu smadzeņu darbības traucējumi vai ja sarkano vai balto šūnu, kā arī

trombocītu daudzums Jūsu asinīs ir samazināts;

ja Jums ir smaga infekcija;

ja esat grūtniece, domājat, ka iestājusies grūtniecība, vai zīdāt bērnu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms

Leflunomide Zentiva

lietošanas konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu:

ja Jums kādreiz ir

bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība)

ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze

vai esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir tuberkuloze

vai kādreiz tā ir bijusi. Jūsu ārsts var veikt izmeklējumus, lai pārliecinātos, vai Jums nav

tuberkulozes;

ja esat vīriešu dzimuma pacients un vēlaties kļūt par tēvu. Tā kā nevar izslēgt, ka Leflunomide

Zentiva var nonākt spermā, ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva laikā jālieto droša kontracepcija.

Vīrietim, kas vēlas kļūt par tēvu, jākonsultējas ar savu ārstu, kas var ieteikt pārtraukt lietot

Leflunomide Zentiva un izmantot noteiktas zāles, kas izvada Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā

mērā no organisma. Jums būs jāveic asins analīze, lai pārliecinātos, ka Leflunomide Zentiva ir

pietiekami izvadīts no Jūsu organisma, un pēc tās veikšanas Jums būs jānogaida vēl 3 mēnešus pirms

apaugļošanas.

Jums jāveic specifiska asins analīze (kalcija līmenim). Var tikt noteikts kļūdaini pazemināts

kalcija līmenis.

Dažkārt Leflunomide Zentiva var izraisīt asins, aknu, plaušu vai roku un kāju nervu darbības

traucējumus. Tas var arī izraisīt nopietnas alerģiskas reakcijas (arī zāļu izraisītu blakusparādības

reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]) vai paaugstināt smagas infekcijas

risku. Vairāk informācijas par to, lūdzu, lasiet apakšpunktā 4 (Iespējamās blakusparādības).

DRESS sākumā izpaužas ar gripai līdzīgiem simptomiem un izsitumiem uz sejas, tad izsitumu apvidus

paplašinās un rodas augsta ķermeņa temperatūra, asinsanalīzēs konstatē paaugstinātu aknu enzīmu

līmeni un noteiktu balto asins šūnu skaita palielināšanos (eozinofilija), palielinās limfmezgli.

Lai kontrolētu Jūsu asins šūnu skaitu un aknu darbību, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Leflunomide

Zentiva un tās laikā ar regulāru starplaiku veiks asins analīzes. Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs arī Jūsu

asinsspiedienu, jo Leflunomide Zentiva var paaugstināt asinsspiedienu.

Ja Jums ir neskaidras izcelsmes hroniska caureja, pastāstiet par to savam ārstam. Ārsts Jums var veikt

papildu analīzes diferenciāldiagnozei.

Bērni un pusaudži

Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Leflunomide Zentiva

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu

lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes.

Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat:

citas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai, piemēram, pretmalārijas līdzekļus (piemēram,

hlorokvīnu un hidroksihlorokvīnu), intramuskulāri vai perorāli zelta preparātus, D penicilamīnu,

azatioprīnu un citas imunitāti nomācošas zāles (piemēram, metotreksātu), jo šīs kombinācijas nav

ieteicamas;

varfarīnu un citas iekšķīgas zāles, ko lieto, lai sašķidrinātu asinis, jo nepieciešama kontrole, lai

samazinātu šo zāļu blakusparādību risku;

teriflunomīdu, ko lieto multiplās sklerozes gadījumā;

repaglinīdu, pioglitazonu, nateglinīdu vai rosiglitazonu, ko lieto cukura diabēta gadījumā;

daunorubicīnu, doksorubicīnu, paklitakselu vai topotekānu, ko lieto vēža gadījumā;

duloksetīnu, ko lieto depresijas, urīna nesaturēšanas vai nieru slimības gadījumā cukura diabēta

slimniekiem;

alosetronu, ko lieto smagas caurejas gadījumā;

teofilīnu, ko lieto astmas gadījumā;

tizanidīnu – muskuļu atslābinātāju;

perorālos kontraceptīvos līdzekļus (kas satur etinilestradiolu un levonorgestrelu);

cefakloru, benzilpenicilīnu (penicilīnu G), ciprofloksacīnu, ko lieto pret infekcijām;

indometacīnu, ketoprofēnu, ko lieto pret sāpēm un iekaisumu;

furosemīdu, ko lieto sirds slimības gadījumā (diurētisks, urīndzenošs līdzeklis);

zidovudīnu, ko lieto HIV infekcijas gadījumā;

rosuvastatīnu, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, ko lieto hiperholesterinēmijas (augsta

holesterīna līmeņa asinīs) gadījumā;

sulfasalazīnu, ko lieto iekaisīgas zarnu slimības vai reimatoīdā artrīta gadījumā;

zāles, ko sauc par kolestiramīnu (lieto, lai samazinātu augstu holesterīna līmeni), vai aktivēto ogli,

jo šīs zāles samazina Leflunomide Zentiva daudzumu, kas uzsūcas organismā.

Ja Jūs jau lietojat nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, Jūs varat

turpināt to lietošanu pēc Leflunomide Zentiva lietošanas sākšanas.

Vakcinācija

Ja Jums nepieciešama vakcinācija, lūdziet ārstam padomu. Leflunomide Zentiva lietošanas laikā un

noteiktu laiku pēc tās beigām noteiktas vakcīnas nedrīkst ievadīt.

Leflunomide Zentiva

kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu

Leflunomide Zentiva var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Leflunomide Zentiva terapijas laikā nav ieteicams lietot alkoholiskus dzērienus. Alkoholiskie dzērieni

Leflunomide Zentiva lietošanas laikā var paaugstināt aknu bojājuma risku.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nelietojiet Leflunomide Zentiva, ja Jums iestājusies grūtniecība vai ir aizdomas par to. Ja esat

grūtniece vai Jums iestājas grūtniecība Leflunomide Zentiva lietošanas laikā, palielinās risks, ka Jūsu

bērnam var būt nopietni iedzimti defekti. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Leflunomide

Zentiva, nelietojot drošu kontracepciju.

Pastāstiet savam ārstam, ja plānojat grūtniecību pēc ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva pārtraukšanas,

jo Jums jāpārliecinās, ka Leflunomide Zentiva ir pilnīgi izvadīts no organisma pirms mēģiniet panākt

grūtniecības iestāšanos. Tam var būt nepieciešami 2 gadi. Šo laiku var saīsināt līdz dažām nedēļām,

izmantojot noteiktas zāles, kas paātrina Leflunomide Zentiva izvadīšanu no Jūsu organisma.

Jebkurā gadījumā ar asins analīzi jāapstiprina, ka Leflunomide Zentiva ir pietiekami izvadīts, un pirms

grūtniecības iestāšanās ne mazāk kā mēnesi vēl jānogaida.

Papildu informāciju par izmeklējumiem laboratorijā jautājiet savam ārstam.

Ja Jums ir aizdomas, ka Leflunomide Zentiva lietošanas laikā vai divu gadu laikā pēc terapijas beigām

iestājusies grūtniecība, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, lai veiktu grūtniecības testu. Ja testa

rezultāti apstiprina grūtniecības iestāšanos, Jūsu ārsts var sākt ārstēšanu ar noteiktām zālēm, lai

izvadītu Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā apjomā no organisma, tādējādi samazinot risku Jūsu

bērnam.

Nelietojiet Leflunomide Zentiva zīdīšanas periodā, jo leflunomīds nonāk mātes pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Leflunomide Zentiva var Jums izraisīt reiboni, kas var traucēt Jūsu koncentrācijas un reakcijas spēju.

Ja Jums ir šāda ietekme, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.

Leflunomide Zentiva satur laktozi

Ja Jūsu ārsts ir Jums teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, tad pirms šo zāļu lietošanas

konsultējieties ar savu ārstu.

3.

Kā lietot Leflunomide Zentiva

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Parastā Leflunomide Zentiva sākuma deva pirmās trīs dienas ir viena 100 mg tablete dienā. Pēc tam

vairumam pacientu nepieciešams:

reimatoīdā artrīta gadījumā: 10 vai 20 mg Leflunomide Zentiva dienā, atkarībā no slimības

smaguma;

psoriātiskā artrīta gadījumā: 20 mg Leflunomide Zentiva dienā.

Tablete jānorij vesela, kopā ar lielu ūdens daudzumu.

Līdz brīdim, kad sāksiet sajust sava stāvokļa uzlabojumu, var paiet 4 nedēļas vai ilgāks laiks. Dažiem

pacientiem pēc 4 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem iespējams turpmāks stāvokļa uzlabojums.

Parastā gadījumā Jums Leflunomide Zentiva būs jālieto ilgstoši.

Ja esat lietojis Leflunomide Zentiva

vairāk

nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk Leflunomide Zentiva nekā noteikts, sazinieties ar savu ārstu vai meklējiet citu

medicīnisku konsultāciju. Ja iespējams, paņemiet līdz savas tabletes vai to iepakojumu, lai parādītu

ārstam.

Ja esat aizmirsis lietot Leflunomide Zentiva

Ja esat aizmirsis lietot kārtējo devu, lietojiet to, tiklīdz par to atceraties, ja vien nav aptuveni iestājies

laiks nākamajai devai. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam un pārtrauciet Leflunomide Zentiva lietošanu:

ja Jums ir vājums, līdzsvara traucējumi vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt

nopietnas alerģiskas reakcijas pazīmes,

ja Jums rodas izsitumi uz ādas vai čūlas mutes dobumā, jo tas var liecināt par smagām,

dažkārt dzīvību apdraudošām reakcijām (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, epidermas

nekrolīzi, erythema multiforme, zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem

simptomiem [DRESS]), skatīt apakšpunktu 2.

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:

-

bāla āda, nogurums vai zilumi, jo tas var liecināt par asins sastāva pārmaiņām, ko rada

traucējumi dažāda veida asins šūnās, kas veido asinis,

-

nogurums, sāpes vēderā vai dzelte (dzelteni acs āboli vai āda), jo tas var liecināt par

nopietniem stāvokļiem, piemēram, aknu mazspēju, kas var būt letāla,

jebkādi infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, rīkles iekaisums vai klepus, jo šīs zāles var

paaugstināt smagas infekcijas, kas var apdraudēt dzīvību, rašanās risku,

-

klepus vai elpošanas grūtības, jo tās var liecināt par plaušu darbības traucējumiem

(intersticiālu plaušu slimību vai plaušu hipertensiju),

neparasta plaukstu vai pēdu tirpšana, vājums vai sāpes, jo šīs parādības var liecināt par nervu

darbības traucējumiem (perifēru neiropātiju).

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)

neliela asins balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija);

vieglas alerģiskas reakcijas;

apetītes zudums, svara zudums (parasti nebūtisks);

nogurums (astēnija);

galvassāpes, reiboņi;

tirpšanai līdzīgas sajūtas ādā (parestēzija);

viegla asinsspiediena paaugstināšanās;

kolīts;

caureja;

slikta dūša, vemšana;

mutes dobuma iekaisums vai čūlas mutē;

sāpes vēderā;

aknu funkcionālo rādītāju pieaugums;

pastiprināta matu izkrišana;

ekzēma, sausa āda, izsitumi, nieze;

tendinīts (sāpes, ko izraisa ap cīpslām esošo membrānu iekaisums, parasti pēdās vai plaukstās);

noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (kreatīnfosfokināze);

roku vai kāju nervu darbības traucējumi (perifēra neiropātija).

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)

asins sarkano šūnu skaita samazināšanās (anēmija) un asins trombocītu skaita samazināšanās

(trombocitopēnija);

kālija līmeņa pazemināšanās asinīs;

nemiers;

garšas traucējumi;

nātrene (nātrenes veida izsitumi)

cīpslu plīsumi;

tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs (holesterīns un triglicerīdi);

fosfātu līmeņa pazemināšanās asinīs.

Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)

asins šūnu, ko sauc par eozinofiliem leikocītiem skaita pieaugums (eozinofilija); neliels balto

asins šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija); visu asins šūnu skaita samazināšanās

(pancitopēnija);

būtiska asinsspiediena paaugstināšanās;

plaušu iekaisums (intersticiāls plaušu bojājums);

dažu aknu funkcionālo rādītāju pieaugums, kas var attīstīties par smagiem stāvokļiem kā

hepatīts un aknu mazspēja;

smaga infekcija, ko sauc par sepsi un kas var būt letāla;

noteiktu enzīmu (laktātdehidrogenāzes) līmeņa paaugstināšanās asinīs.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem)

dažu asins balto šūnu skaita nozīmīga samazināšanās (agranulocitoze);

smagas un iespējami smagas alerģiskas reakcijas;

sīko asinsvadu iekaisums (vaskulīts, tostarp nekrotizējošs ādas vaskulīts);

aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts);

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja vai nekroze, kas var būt letāla;

smaga, dažkārt dzīvībai bīstama reakcija (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas

nekrolīze, multiforma eritēma).

Nav zināms citu blakusparādību, piemēram, nieru mazspējas, pazeminātas urīnskābes koncentrācijas

asinīs, plaušu hipertensija, vīriešu neauglības (kas ir atgriezeniska pēc šo zāļu lietošanas

pārtraukšanas), ādas vilkēdes (raksturīga ar izsitumiem/eritēmu ādas zonās, kas bijušas pakļautas

gaismas iedarbībai), psoriāzes (pirmreizējas vai paasinājuma) un DRESS rašanās biežums.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.

Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Blisteri:

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Pudele:

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Leflunomide Zentiva satur

Aktīvā viela ir leflunomīds. Viena apvalkotā tablete satur 10 mg leflunomīda.

Citas sastāvdaļas ir: kukurūzas ciete, povidons (E1201), krospovidons (E1202), koloidālais

bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E470b) un laktozes monohidrāts tabletes kodolā, kā arī

talks (E553b), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171) un makrogols 8000 tabletes apvalkā.

Leflunomide Zentiva ārējais izskats un iepakojums

Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, apaļas ar aptuveni

7 mm diametru.

Vienā pusē uzraksts: ZBN.

Tabletes iepakotas blisteros vai pudelēs.

Pieejams iepakojums pa 30 un 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Čehija

Ražotājs

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiègne Cedex

Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www,ema.europa.eu/.

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes

leflunomidum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt

4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas

Kā lietot Leflunomide Zentiva

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto

Leflunomide Zentiva pieder zāļu grupai, ko sauc par pretreimatisma zālēm. Leflunomide Zentiva satur

aktīvo vielu leflunomīdu.

Leflunomide Zentiva lieto, lai ārstētu ar reimatoīdu artrītu vai aktīvu psoriātisku artrītu slimus

pieaugušus pacientus.

Reimatoīdā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt un sāpes. Citi simptomi,

kas skar visu ķermeni, ir apetītes zudums, drudzis, enerģijas zudums un anēmija (sarkano asins šūnu

trūkums).

Aktīvā psoriātiskā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt, sāpes un sarkani,

zvīņaini plankumi uz ādas (ādas bojājumi).

2.

Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas

Nelietojiet Leflunomide Zentiva šādos gadījumos

ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret leflunomīdu

(jo īpaši – smaga ādas reakcija,

bieži kopā ar drudzi, locītavu sāpēm, sarkaniem ādas plankumiem vai bullām (t.i., Stīvensa-

Džonsona sindroms)) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai, ja Jums ir alerģija

pret teriflunomīdu (lieto multiplās sklerozes ārstēšanai);

ja Jums ir jebkādi aknu darbības traucējumi;

ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi;

ja Jums ir stipri samazināts olbaltumu daudzums asinīs (hipoproteinēmija);

ja Jums ir jebkādi traucējumi, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu (piemēram, AIDS);

ja Jums ir jebkādi kaulu smadzeņu darbības traucējumi vai, ja sarkano vai balto šūnu, kā arī

trombocītu daudzums Jūsu asinīs ir samazināts;

ja Jums ir smaga infekcija;

ja esat grūtniece, domājat, ka iestājusies grūtniecība, vai zīdāt bērnu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Leflunomide Zentiva lietošanas konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu:

ja Jums kādreiz ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība);

ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze

vai esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir

tuberkuloze vai kādreiz tā ir bijusi. Jūsu ārsts var veikt izmeklējumus, lai pārliecinātos, vai

Jums nav tuberkulozes;

ja esat vīriešu dzimuma pacients un vēlaties kļūt par tēvu. Tā kā nevar izslēgt, ka Leflunomide

Zentiva var nonākt spermā, ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva laikā jālieto droša kontracepcija.

Vīrietim, kas vēlas kļūt par tēvu, jākonsultējas ar savu ārstu, kas var ieteikt pārtraukt lietot

Leflunomide Zentiva un izmantot noteiktas zāles, kas izvada Leflunomide Zentiva

ātri un pietiekamā

mērā no organisma. Jums būs jāveic asins analīze, lai pārliecinātos, ka Leflunomide Zentiva ir

pietiekami izvadīts no Jūsu organisma, un pēc tās veikšanas Jums būs jānogaida vēl 3 mēnešus pirms

apaugļošanas.

Jums jāveic specifiska asins analīze (kalcija līmenim). Var tikt noteikts kļūdaini pazemināts

kalcija līmenis.

Dažkārt Leflunomide Zentiva var izraisīt asins, aknu, plaušu vai roku un kāju nervu darbības

traucējumus. Tas var arī izraisīt nopietnas alerģiskas reakcijas (arī zāļu izraisītu blakusparādības

reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]) vai paaugstināt smagas infekcijas

risku. Vairāk informācijas par to, lūdzu, lasiet apakšpunktā 4 (Iespējamās blakusparādības).

DRESS sākumā izpaužas ar gripai līdzīgiem simptomiem un izsitumiem uz sejas, tad izsitumu apvidus

paplašinās un rodas augsta ķermeņa temperatūra, asinsanalīzēs konstatē paaugstinātu aknu enzīmu

līmeni un noteiktu balto asins šūnu skaita palielināšanos (eozinofilija), palielinās limfmezgli.

Lai kontrolētu Jūsu asins šūnu skaitu un aknu darbību, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Leflunomide

Zentiva un tās laikā ar regulāru starplaiku veiks asins analīzes. Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs arī Jūsu

asinsspiedienu, jo Leflunomide Zentiva var paaugstināt asinsspiedienu.

Ja Jums ir neskaidras izcelsmes hroniska caureja, pastāstiet par to savam ārstam. Ārsts Jums var veikt

papildu analīzes diferenciāldiagnozei.

Bērni un pusaudži

Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Leflunomide Zentiva

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu

lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes.

Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat:

citas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai, piemēram, pretmalārijas līdzekļus (piemēram,

hlorokvīnu un hidroksihlorokvīnu), intramuskulāri vai perorāli zelta preparātus, D penicilamīnu,

azatioprīnu un citas imunitāti nomācošas zāles (piemēram, metotreksātu), jo šīs kombinācijas nav

ieteicamas,

varfarīnu un citas iekšķīgas zāles, ko lieto, lai sašķidrinātu asinis, jo nepieciešama kontrole, lai

samazinātu šo zāļu blakusparādību risku;

teriflunomīdu, ko lieto multiplās sklerozes gadījumā;

repaglinīdu, pioglitazonu, nateglinīdu vai rosiglitazonu, ko lieto cukura diabēta gadījumā;

daunorubicīnu, doksorubicīnu, paklitakselu vai topotekānu, ko lieto vēža gadījumā;

duloksetīnu, ko lieto depresijas, urīna nesaturēšanas vai nieru slimības gadījumā cukura diabēta

slimniekiem;

alosetronu, ko lieto smagas caurejas gadījumā;

teofilīnu, ko lieto astmas gadījumā;

tizanidīnu – muskuļu atslābinātāju;

perorālos kontraceptīvos līdzekļus (kas satur etinilestradiolu un levonorgestrelu);

cefakloru, benzilpenicilīnu (penicilīnu G), ciprofloksacīnu, ko lieto pret infekcijām;

indometacīnu, ketoprofēnu, ko lieto pret sāpēm un iekaisumu;

furosemīdu, ko lieto sirds slimības gadījumā (diurētisks, urīndzenošs līdzeklis);

zidovudīnu, ko lieto HIV infekcijas gadījumā;

rosuvastatīnu, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, ko lieto hiperholesterinēmijas (augsta

holesterīna līmeņa asinīs) gadījumā;

sulfasalazīnu, ko lieto iekaisīgas zarnu slimības vai reimatoīdā artrīta gadījumā;

zāles, ko sauc par kolestiramīnu (lieto, lai samazinātu augstu holesterīna līmeni), vai aktivēto

ogli, jo šīs zāles samazina Leflunomide Zentiva daudzumu, kas uzsūcas organismā.

Ja Jūs jau lietojat nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, Jūs varat

turpināt to lietošanu pēc Leflunomide Zentiva lietošanas sākšanas.

Vakcinācija

Ja Jums nepieciešama vakcinācija, lūdziet ārstam padomu. Leflunomide Zentiva lietošanas laikā un

noteiktu laiku pēc tās beigām noteiktas vakcīnas nedrīkst ievadīt.

Leflunomide Zentiva

kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu

Leflunomide Zentiva var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Leflunomide Zentiva terapijas laikā nav ieteicams lietot alkoholiskus dzērienus. Alkoholiskie dzērieni

Leflunomide Zentiva lietošanas laikā var paaugstināt aknu bojājuma risku.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nelietojiet Leflunomide Zentiva, ja Jums iestājusies grūtniecība vai ir aizdomas par to. Ja esat

grūtniece vai Jums iestājas grūtniecība Leflunomide Zentiva lietošanas laikā, palielinās risks, ka Jūsu

bērnam var būt nopietni iedzimti defekti. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Leflunomide

Zentiva, nelietojot drošu kontracepciju.

Pastāstiet savam ārstam, ja plānojat grūtniecību pēc ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva pārtraukšanas,

jo Jums jāpārliecinās, ka Leflunomide Zentiva ir pilnīgi izvadīts no organisma pirms mēģiniet

panākt grūtniecības iestāšanos.

Tam var būt nepieciešami 2 gadi. Šo laiku var saīsināt līdz dažām nedēļām, izmantojot noteiktas zāles,

kas paātrina Leflunomide Zentiva izvadi no Jūsu organisma.

Jebkurā gadījumā ar asinsanalīzi jāapstiprina, ka Leflunomide Zentiva ir pietiekami izvadīts un pirms

grūtniecības iestāšanās ne mazāk kā mēnesi vēl jānogaida.

Papildu informāciju par izmeklējumiem laboratorijā jautājiet savam ārstam.

Ja Jums ir aizdomas, ka Leflunomide Zentiva lietošanas laikā vai divu gadu laikā pēc terapijas beigām

iestājusies grūtniecība, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, lai veiktu grūtniecības testu. Ja testa

rezultāti apstiprina grūtniecības iestāšanos, Jūsu ārsts var ieteikt ārstēšanu ar noteiktām zālēm, lai

izvadītu Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā apjomā no organisma, tādējādi samazinot risku Jūsu

bērnam.

Nelietojiet Leflunomide Zentiva zīdīšanas periodā, jo leflunomīds nonāk mātes pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Leflunomide Zentiva var Jums izraisīt reiboni, kas var traucēt Jūsu koncentrācijas un reakcijas spēju.

Ja Jums ir šāda ietekme, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.

Leflunomide Zentiva satur laktozi

Ja Jūsu ārsts ir Jums teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, tad pirms šo zāļu lietošanas

konsultējieties ar savu ārstu.

3.

Kā lietot Leflunomide Zentiva

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Parastā Leflunomide Zentiva sākuma deva pirmās trīs dienas ir viena 100 mg tablete dienā. Pēc tam

vairumam pacientu nepieciešams:

reimatoīdā artrīta gadījumā: 10 vai 20 mg Leflunomide Zentiva dienā, atkarībā no slimības

smaguma;

psoriātiskā artrīta gadījumā: 20 mg Leflunomide Zentiva dienā.

Tablete jānorij vesela, kopā ar lielu ūdens daudzumu.

Līdz brīdim, kad sāksiet sajust sava stāvokļa uzlabojumu, var paiet 4 nedēļas vai ilgāks laiks. Dažiem

pacientiem pēc 4 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem iespējams turpmāks stāvokļa uzlabojums.

Parastā gadījumā Jums Leflunomide Zentiva būs jālieto ilgstoši.

Ja esat lietojis Leflunomide Zentiva

vairāk

nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk Leflunomide Zentiva nekā noteikts, sazinieties ar savu ārstu vai meklējiet citu

medicīnisku konsultāciju. Ja iespējams, paņemiet līdz savas tabletes vai to iepakojumu, lai parādītu

ārstam.

Ja esat aizmirsis lietot Leflunomide Zentiva

Ja esat aizmirsis lietot kārtējo devu, lietojiet to, tiklīdz par to atceraties, ja vien nav aptuveni iestājies

laiks nākamajai devai. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam un pārtrauciet Leflunomide Zentiva lietošanu:

ja Jums ir vājums, līdzsvara traucējumi vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt

nopietnas alerģiskas reakcijas pazīmes,

ja Jums rodas izsitumi uz ādas vai čūlas mutes dobumā, jo tas var liecināt par smagām,

dažkārt dzīvību apdraudošām reakcijām (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, epidermas

nekrolīzi, erythema multiforme, zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem

simptomiem [DRESS]), skatīt apakšpunktu 2.

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:

-

bāla āda, nogurums vai zilumi, jo tas var liecināt par asins sastāva pārmaiņām, ko rada

traucējumi dažāda veida asins šūnās, kas veido asinis,

-

nogurums, sāpes vēderā vai dzelte (dzelteni acs āboli vai āda), jo tas var liecināt par

nopietniem stāvokļiem, piemēram, aknu mazspēju, kas var būt letāla,

jebkādi infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, rīkles iekaisums vai klepus, jo šīs zāles var

paaugstināt smagas infekcijas, kas var apdraudēt dzīvību, rašanās risku,

-

klepus vai elpošanas grūtības, jo tās var liecināt par plaušu darbības traucējumiem

(intersticiālu plaušu slimību vai plaušu hipertensiju),

neparasta plaukstu vai pēdu tirpšana, vājums vai sāpes, jo šīs parādības var liecināt par nervu

darbības traucējumiem (perifēru neiropātiju).

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)

neliela asins balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija);

vieglas alerģiskas reakcijas;

apetītes zudums, svara zudums (parasti nebūtisks);

nogurums (astēnija);

galvassāpes, reiboņi;

tirpšanai līdzīgas sajūtas ādā (parestēzija);

viegla asinsspiediena paaugstināšanās;

kolīts;

caureja;

slikta dūša, vemšana;

mutes dobuma iekaisums vai čūlas mutē;

sāpes vēderā;

aknu funkcionālo rādītāju pieaugums;

pastiprināta matu izkrišana;

ekzēma, sausa āda, izsitumi, nieze;

tendinīts (sāpes, ko izraisa cīpslām esošo membrānu iekaisums, parasti pēdās un plaukstās);

noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (kreatīnfosfokināze);

roku vai kāju nervu darbības traucējumi (perifēra neiropātija).

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)

asins sarkano šūnu skaita samazināšanās (anēmija) un asins trombocītu skaita samazināšanās

(trombocitopēnija);

kālija līmeņa pazemināšanās asinīs;

nemiers;

garšas traucējumi;

nātrene (nātrenes veida izsitumi);

cīpslu plīsumi;

tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs (holesterīns un triglicerīdi);

fosfātu līmeņa pazemināšanās asinīs.

Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)

asins šūnu, ko sauc par eozinofīliem leikocītiem skaita pieaugums (eozinofilija); neliela asins

balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija); visu asins šūnu skaita samazināšanās

(pancitopēnija);

būtiska asinsspiediena paaugstināšanās;

plaušu iekaisums (intersticiāls plaušu bojājums);

dažu aknu funkcionālo rādītāju pieaugums, kas var attīstīties par smagiem stāvokļiem kā

hepatīts un aknu mazspēja;

smaga infekcija, ko sauc par sepsi un kas var būt letāla.

noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (laktātdehidrogenāze).

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem)

dažu asins balto šūnu skaita nozīmīga samazināšanās (agranulocitoze);

smagas un iespējami smagas alerģiskas reakcijas;

sīko asinsvadu iekaisums (vaskulīts, tostarp nekrotizējošs ādas vaskulīts);

aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts);

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja vai nekroze, kas var būt letāla;

smagas, dažkārt dzīvībai bīstamas reakcijas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas

nekrolīze, multiforma eritēma).

Nav zināms citu blakusparādību, piemēram, nieru mazspējas, pazeminātas urīnskābes koncentrācijas

asinīs, plaušu hipertensija, vīriešu neauglības (kas ir atgriezeniska pēc šo zāļu lietošanas

pārtraukšanas), ādas vilkēdes (raksturīga ar izsitumiem/eritēmu ādas zonās, kas bijušas pakļautas

gaismas iedarbībai), psoriāzes (pirmreizējas vai paasinājuma) un DRESS

rašanās biežums.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.

Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Blisteris: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Pudele: Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Leflunomide Zentiva satur

Aktīvā viela ir leflunomīds. Viena tablete satur 20 mg leflunomīda.

Citas sastāvdaļas ir: kukurūzas ciete, povidons (E1201), krospovidons (E1202), koloidālais

bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E470b) un laktozes monohidrāts tabletes kodolā, kā arī

talks (E553b), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), makrogols 8000 un dzeltenais dzelzs

oksīds (E172) tabletes apvalkā.

Leflunomide Zentiva ārējais izskats un iepakojums

Leflunomide

Zentiva

20 mg

apvalkotās

tabletes

dzeltenīgas

bāli

dzeltenbrūnas

krāsas

trīsstūrveida tabletes.

Vienā pusē uzraksts: ZBO.

Tabletes iepakotas blisteros vai pudelēs.

Pieejami iepakojumi pa 30, 50 un 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Čehija

Ražotājs

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiegne Cedex

Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www,ema.europa.eu/.

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Leflunomide Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes

leflunomidum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt

4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas

Kā lietot Leflunomide Zentiva

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto

Leflunomide Zentiva pieder zāļu grupai, ko sauc par pretreimatisma zālēm. Leflunomide Zentiva satur

aktīvo vielu leflunomīdu.

Leflunomide Zentiva lieto, lai ārstētu ar reimatoīdu artrītu vai aktīvu psoriātisku artrītu slimus

pieaugušus pacientus.

Reimatoīdā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt un sāpes. Citi simptomi,

kas skar visu ķermeni, ir apetītes zudums, drudzis, enerģijas zudums un anēmija (sarkano asins šūnu

trūkums).

Aktīvā psoriātiskā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt, sāpes un sarkani,

zvīņaini plankumi uz ādas (ādas bojājumi).

2.

Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas

Nelietojiet Leflunomide Zentiva šādos gadījumos

ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret leflunomīdu

(jo īpaši – smaga ādas reakcija,

bieži kopā ar drudzi, locītavu sāpēm, sarkaniem ādas plankumiem vai bullām (t.i., Stīvensa-

Džonsona sindroms)) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai, ja Jums ir

alerģija pret teriflunomīdu (lieto multiplās sklerozes ārstēšanai);

ja Jums ir jebkādi aknu darbības traucējumi;

ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi;

ja Jums ir stipri samazināts olbaltumu daudzums asinīs (hipoproteinēmija);

ja Jums ir jebkādi traucējumi, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu (piemēram, AIDS);

ja Jums ir jebkādi kaulu smadzeņu darbības traucējumi vai, ja sarkano vai balto šūnu, kā arī

trombocītu daudzums Jūsu asinīs ir samazināts;

ja Jums ir smaga infekcija;

ja esat grūtniece, domājat, ka iestājusies grūtniecība, vai zīdāt bērnu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Leflunomide Zentiva lietošanas konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu:

ja Jums kādreiz ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība);

ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir tuberkuloze

vai kādreiz tā ir bijusi. Jūsu ārsts var veikt izmeklējumus, lai pārliecinātos, vai Jums nav tuberkulozes;

ja esat vīriešu dzimuma pacients un vēlaties kļūt par tēvu. Tā kā nevar izslēgt, ka

Leflunomide Zentiva

var nonākt spermā, ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva laikā jālieto droša

kontracepcija. Vīrietim, kas vēlas kļūt par tēvu, jākonsultējas ar savu ārstu, kas var ieteikt pārtraukt

lietot Leflunomide Zentiva un izmantot noteiktas zāles, kas izvada Leflunomide Zentivaātri un

pietiekamā mērā no organisma. Jums būs jāveic asins analīze, lai pārliecinātos, ka Leflunomide

Zentiva pietiekami izvadīts no Jūsu organisma, un pēc tās veikšanas Jums būs jānogaida vēl 3 mēnešus

pirms apaugļošanas.

Jums jāveic specifiska asins analīze (kalcija līmenim). Var tikt noteikts kļūdaini pazemināts

kalcija līmenis.

Dažkārt Leflunomide Zentiva var izraisīt asins, aknu, plaušu vai roku un kāju nervu darbības

traucējumus. Tas var arī izraisīt nopietnas alerģiskas reakcijas (arī zāļu izraisītu blakusparādības

reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]) vai paaugstināt smagas infekcijas

risku. Vairāk informācijas par to, lūdzu, lasiet apakšpunktā 4 (Iespējamās blakusparādības).

DRESS sākumā izpaužas ar gripai līdzīgiem simptomiem un izsitumiem uz sejas, tad izsitumu apvidus

paplašinās un rodas augsta ķermeņa temperatūra, asinsanalīzēs konstatē paaugstinātu aknu enzīmu

līmeni un balto asins šūnu skaita palielināšanos (eozinofilija), palielinās limfmezgli.

Lai kontrolētu Jūsu asins šūnu skaitu un aknu darbību, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Leflunomide

Zentiva un tās laikā ar regulāru starplaiku veiks asins analīzes. Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs arī Jūsu

asinsspiedienu, jo Leflunomide Zentiva var paaugstināt asinsspiedienu.

Ja Jums ir neskaidras izcelsmes hroniska caureja, pastāstiet par to savam ārstam. Ārsts Jums var veikt

papildu analīzes diferenciāldiagnozei.

Bērni un pusaudži

Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Leflunomide Zentiva

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu

lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes.

Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat

citas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai, piemēram, pretmalārijas līdzekļus (piemēram,

hlorokvīnu un hidroksihlorokvīnu), intramuskulāri vai perorāli zelta preparātus, D penicilamīnu,

azatioprīnu un citas imūnsupresīvas zāles (piemēram, metotreksātu), jo šīs kombinācijas nav

ieteicamas,

varfarīnu un citas iekšķīgas zāles, ko lieto, lai sašķidrinātu asinis, jo nepieciešama kontrole, lai

samazinātu šo zāļu blakusparādību risku;

teriflunomīdu, ko lieto multiplās sklerozes gadījumā;

repaglinīdu, pioglitazonu, nateglinīdu vai rosiglitazonu, ko lieto cukura diabēta gadījumā;

daunorubicīnu, doksorubicīnu, paklitakselu vai topotekānu, ko lieto vēža gadījumā;

duloksetīnu, ko lieto depresijas, urīna nesaturēšanas vai nieru slimības gadījumā cukura diabēta

slimniekiem;

alosetronu, ko lieto smagas caurejas gadījumā;

teofilīnu, ko lieto astmas gadījumā;

tizanidīnu – muskuļu atslābinātāju;

perorālos kontraceptīvos līdzekļus (kas satur etinilestradiolu un levonorgestrelu);

cefakloru, benzilpenicilīnu (penicilīns G), ciprofloksacīnu, ko lieto pret infekcijām;

indometacīnu, ketoprofēnu, ko lieto pret sāpēm un iekaisumu;

furosemīdu, ko lieto sirds slimības gadījumā (diurētisks, urīndzenošs līdzeklis);

zidovudīnu, ko lieto HIV infekcijas gadījumā;

rosuvastatīnu, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, ko lieto hiperholesterinēmijas (augsta

holesterīna līmeņa asinīs) gadījumā;

sulfasalazīnu, ko lieto iekaisīgas zarnu slimības vai reimatoīdā artrīta gadījumā;

zāles, ko sauc par kolestiramīnu (lieto, lai samazinātu augstu holesterīna līmeni), vai aktivēto

ogli, jo šīs zāles samazina Leflunomide Zentiva daudzumu, kas uzsūcas organismā.

Ja Jūs jau lietojat nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, Jūs varat

turpināt to lietošanu pēc Leflunomide Zentiva lietošanas sākšanas.

Vakcinācija

Ja Jums nepieciešama vakcinācija, lūdziet ārstam padomu. Leflunomide Zentiva lietošanas laikā un

noteiktu laiku pēc tās beigām noteiktas vakcīnas nedrīkst ievadīt.

Leflunomide Zentiva

kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu

Leflunomide Zentiva var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Leflunomide Zentiva terapijas laikā nav ieteicams lietot alkoholiskus dzērienus. Alkoholiskie dzērieni

Leflunomide Zentiva lietošanas laikā palielina aknu bojājuma rašanās risku.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nelietojiet Leflunomide Zentiva, ja Jums iestājusies grūtniecība vai ir aizdomas par to. Ja esat

grūtniece vai Jums iestājas grūtniecība Leflunomide Zentiva lietošanas laikā, palielinās risks, ka Jūsu

bērnam var būt nopietni iedzimti defekti. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Leflunomide

Zentiva, nelietojot drošu kontracepciju.

Pastāstiet savam ārstam, ja plānojat grūtniecību pēc ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva pārtraukšanas,

jo Jums jāpārliecinās, ka Leflunomide Zentiva ir pilnīgi izvadīts no organisma pirms mēģiniet panākt

grūtniecības iestāšanos.

Tam var būt nepieciešami 2 gadi. Šo laiku var saīsināt līdz dažām nedēļām, izmantojot noteiktas zāles,

kas paātrina Leflunomide Zentiva izvadi no Jūsu organisma.

Jebkurā gadījumā ar asinsanalīzi jāapstiprina, ka Leflunomide Zentiva ir pietiekami izvadīts un pirms

grūtniecības iestāšanās ne mazāk kā mēnesi vēl jānogaida.

Papildu informāciju par izmeklējumiem laboratorijā jautājiet savam ārstam.

Ja Jums ir aizdomas, ka Leflunomide Zentiva lietošanas laikā vai divu gadu laikā pēc terapijas beigām

iestājusies grūtniecība, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, lai veiktu grūtniecības testu. Ja testa

rezultāti apstiprina grūtniecības iestāšanos, Jūsu ārsts var ieteikt ārstēšanu ar noteiktām zālēm, kas

izvada Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā apjomā no organisma, tādējādi samazinot risku Jūsu

bērnam.

Nelietojiet Leflunomide Zentiva zīdīšanas periodā, jo leflunomīds nonāk mātes pienā.

Transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana

Leflunomide Zentiva var Jums izraisīt reiboni, kas var traucēt Jūsu koncentrācijas un reakcijas spēju.

Ja Jums ir šāda ietekme, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet bīstamus mehānismus.

Leflunomide Zentiva satur laktozi.

Ja Jūsu ārsts ir Jums teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, tad pirms šo zāļu lietošanas

konsultējieties ar savu ārstu.

3.

Kā lietot Leflunomide Zentiva

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Parastā Leflunomide Zentiva sākuma deva pirmās trīs dienas ir viena 100 mg tablete dienā. Pēc tam

vairumam pacientu nepieciešams:

reimatoīdā artrīta gadījumā: 10 vai 20 mg Leflunomide Zentiva dienā , atkarībā no slimības

smaguma;

psoriātiskā artrīta gadījumā: 20 mg Leflunomide Zentiva dienā.

Tablete jānorij vesela, kopā ar lielu ūdens daudzumu.

Līdz brīdim, kad sāksiet sajust sava stāvokļa uzlabojumu, var paiet 4 nedēļas vai ilgāks laiks. Dažiem

pacientiem pēc 4 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem iespējams turpmāks stāvokļa uzlabojums.

Parastā gadījumā Jums Leflunomide Zentiva būs jālieto ilgstoši.

Ja esat lietojis Leflunomide Zentiva

vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk Leflunomide Zentiva nekā noteikts, sazinieties ar savu ārstu vai meklējiet citu

medicīnisku konsultāciju. Ja iespējams, paņemiet līdz savas tabletes vai to iepakojumu, lai parādītu

ārstam.

Ja esat aizmirsis lietot Leflunomide Zentiva

Ja esat aizmirsis lietot kārtējo devu, lietojiet to, tiklīdz par to atceraties, ja vien nav aptuveni iestājies

laiks nākamajai devai. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam un pārtrauciet Leflunomide Zentiva lietošanu:

ja Jums ir vājums, līdzsvara traucējumi vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt

nopietnas alerģiskas reakcijas pazīmes,

ja Jums rodas izsitumi uz ādas vai čūlas mutes dobumā, jo tas var liecināt par smagām,

dažkārt dzīvību apdraudošām reakcijām (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, epidermas

nekrolīzi, erythema multiforme, zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem

simptomiem [DRESS]), skatīt apakšpunktu 2.

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:

-

bāla āda, nogurums vai zilumi, jo tas var liecināt par asins sastāva pārmaiņām, ko rada

traucējumi dažāda veida asins šūnās, kas veido asinis,

-

nogurums, sāpes vēderā vai dzelte (dzelteni acs āboli vai āda), jo tas var liecināt par

nopietniem stāvokļiem, piemēram, aknu mazspēju, kas var būt letāla,

jebkādi infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, rīkles iekaisums vai klepus, jo šīs zāles var

paaugstināt smagas infekcijas, kas var apdraudēt dzīvību, rašanās risku, klepus vai elpošanas

grūtības, jo tās var liecināt par plaušu darbības traucējumiem (intersticiālu plaušu slimība

plaušu

hipertensiju

neparasta plaukstu vai pēdu tirpšana, vājums vai sāpes, jo šīs parādības var liecināt par nervu

darbības traucējumiem (perifēru neiropātiju).

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)

neliela asins balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija);

vieglas alerģiskas reakcijas;

apetītes zudums, svara zudums (parasti nebūtisks);

nogurums (astēnija);

galvassāpes, reiboņi;

tirpšanai līdzīgas sajūtas ādā (parestēzija);

viegla asinsspiediena paaugstināšanās;

kolīts;

caureja;

slikta dūša, vemšana;

mutes dobuma iekaisums vai čūlas mutē;

sāpes vēderā;

aknu funkcionālo rādītāju pieaugums;

pastiprināta matu izkrišana;

ekzēma, sausa āda, izsitumi, nieze;

tendinīts (sāpes, ko izraisa ap cīpslām esošo membrānu iekaisums, parasti pēdās vai plaukstās);

noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (kreatīnfosfokināze);

roku vai kāju nervu darbības traucējumi (perifēra neiropātija).

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)

asins sarkano šūnu skaita samazināšanās (anēmija) un asins trombocītu skaita samazināšanās

(trombocitopēnija);

kālija līmeņa pazemināšanās asinīs;

nemiers;

garšas traucējumi;

nātrene (nātrenes veida izsitumi);

cīpslu plīsumi;

tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs (holesterīns un triglicerīdi);

fosfātu līmeņa pazemināšanās asinīs.

Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)

asins šūnu, ko sauc par eozinofiliem leikocītiem, skaita pieaugums; neliela asins balto šūnu

skaita samazināšanās (leikopēnija); visu asins šūnu skaita samazināšanās (pancitopēnija);

būtiska asinsspiediena paaugstināšanās;

plaušu iekaisums (intersticiāls plaušu bojājums);

dažu aknu funkcionālo rādītāju pieaugumu, kas var attīstīties par smagiem stāvokļiem kā

hepatīts un aknu mazspēja;

smaga infekcija, ko sauc par sepsi un kas var būt letāla;

noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (laktātdehidrogenāze).

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem)

nozīmīga dažu asins balto šūnu skaita samazināšanās (agranulocitoze);

smagas un iespējami smagas alerģiskas reakcijas;

sīko asinsvadu iekaisums (vaskulīts, tostarp nekrotizējošs ādas vaskulīts);

aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts);

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja, kas var būt letāla;

smagas, dažkārt dzīvībai bīstamas reakcijas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas

nekrolīze, multiforma eritēma).

Nav zināms citu blakusparādību, piemēram, nieru mazspējas, pazeminātas urīnskābes koncentrācijas

asinīs, plaušu hipertensija,

vīriešu neauglības (kas ir atgriezeniska pēc šo zāļu lietošanas

pārtraukšanas), ādas vilkēdes (raksturīga ar izsitumiem/eritēmu ādas zonās, kas bijušas pakļautas

gaismas iedarbībai), psoriāzes (pirmreizējas vai paasinājuma)

un DRESS

rašanās biežums.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.

Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Leflunomide Zentiva satur

Aktīvā viela ir leflunomīds. Viena apvalkotā tablete satur 100 mg leflunomīda.

Citas sastāvdaļas ir: kukurūzas ciete, povidons (E1201), krospovidons (E1202), talks (E553b),

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E470b) un laktozes monohidrāts tabletes

kodolā, kā arī talks (E553b), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171) un makrogols 8000 tabletes

apvalkā.

Leflunomide Zentiva ārējais izskats un iepakojums

Leflunomide Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, apaļas ar aptuveni

1 cm diametru.

Vienā pusē uzdruka: ZBP

Tabletes iepakotas blisteros.

Pieejams iepakojums pa 3 tabletēm.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Čehija

Ražotājs

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiègne Cedex

Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www,ema.europa.eu/.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 10 mg leflunomīda (leflunomidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

katra tablete satur 78 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta vai gandrīz balta, apaļa apvalkotā tablete ar uzrakstu ZBN vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Leflunomīds indicēts pieaugušajiem:

aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošs antireimatisks medikaments”

(SMAM);

aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.

Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē

vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības, tādēļ pirms terapijas nozīmēšanas

rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ieguvumu aspekti.

Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādu citu SMAM, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no

organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), papildus blakusparādību risks pieaug pat pēc ievērojama laika

perioda pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrītā ārstēšanā pieredzējušiem

speciālistiem.

Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) jeb seruma

glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmenis un pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula

un trombocītu skaits:

pirms leflunomīda lietošanas sākšanas,

ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un

ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdā artrīta terapija ar leflunomīdu parasti jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg

vienu reizi dienā. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības

smaguma (aktivitātes).

Psoriātiska artrīta terapija ar leflunomīdu jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg vienu reizi

dienā.

Ieteicamā uzturošā deva ir pa 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu

laikā.

Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devu koriģēt nerekomendē.

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, devu koriģēt nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija

Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un

drošums juvenila reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Leflunomide Zentiva tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas ar pietiekamu

šķidruma daudzumu. Ja leflunomīdu lieto kopā ar pārtiku, tā absorbcijas apjoms nemainās.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība (jo īpaši – pacientiem ar Stīvensa-Džonsona sindromu anamnēzē, toksisku

epidermas nekrolīzi un erythema multiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu

teriflunomīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

`

pacientiem smagā imūndeficīta stāvoklī, piemēram, AIDS slimniekiem.

pacientiem ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju,

leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais artrīts.

pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas

pieredzes.

pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.

grūtniecēm vai fertilām sievietēm, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā

metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt

4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.

sievietes barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskus vai hematotoksiskus SMAM (piemēram, metotreksātu) nav

ieteicams.

Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš pusperiods, kas parasti ilgst no 1 līdz 4 nedēļām.

Nopietnas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas

reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja

parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma,

jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams.

Procedūras zāļu izvadei no organisma un citas rekomendācijas plānotas vai nejaušas grūtniecības

gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.

Aknu reakcijas

Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumu, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti.

Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Daudzos gadījumos vienlaicīgi tika lietota

ārstēšana ar citām hepatotoksiskām zālēm. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.

AlAT jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas sākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat

bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Ja AlAT koncentrācija 2 līdz 3 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, jāapsver nepieciešamība

samazināt devu no 20 mg uz 10 mg un kontrole jāveic ar nedēļas intervālu. Ja AlAT koncentrācija

normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai, ja AlAT koncentrācija normas

augšējo robežu pārsniedz 3 reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk procedūras organisma

attīrīšanai no zālēm. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām,

līdz to koncentrācija normalizējas.

Sakarā ar iespējamu papildinošu hepatotoksisku efektu, leflunomīda terapijas laikā ieteicams

izvairīties no alkohola lietošanas.

Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek

izvadīts aknu vielmaiņas ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju gaidāms, ka

pieaugs A771726 koncentrācija plazmā. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības

traucējumiem Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hematoloģiskas reakcijas

Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas

mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu

formula un trombocītu skaits.

Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/ vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu

smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam,

hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja pieaug. Parādoties šādiem traucējumiem, lai samazinātu

aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā, jāapsver nepieciešamība veikt organisma attīrīšanas

procedūru (skatīt turpmāk).

Parādoties smagiem hematoloģiskiem traucējumiem, ieskaitot pancitopēniju, Leflunomide Zentiva

jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk izvades

procedūra.

Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem

Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas

līdzekļiem, (piemēram, hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta

preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem, tostarp audzēja

nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir

metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir

ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildus vai pat sinerģiska toksicitāte

(piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citiem SMAM (piemēram,

metotreksātu) nav ieteicams.

Nav ieteicams teriflunomīdu lietot vienlaicīgi ar leflunomīdu, jo leflunomīds ir teriflunomīda

sākotnējais savienojums.

Pāreja uz citām zālēm

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citu SMAM (piemēram, metotreksātu) bez

zāļu izvades no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildus risku, pat ja laiks kopš pārejas uz

citām zālēm ir ilgs (piemēram, kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).

Līdzīgā veidā, nesena terapija ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram,

metotreksātu) var izraisīt paaugstinātu blakusparādību risku; tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda

terapijas nepieciešamība jāizvērtē, ievērojot iegūtā efekta un potenciālā riska aspektus. Pēc pārejas uz

citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.

Ādas reakcijas

Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir aprakstīts Stīvensa-Džonsona sindroms

vai toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Parādoties ādas vai gļotādu

reakcijām, kas izraisa aizdomas par smagām reakcijām, Leflunomide Zentiva un cita ar šādām

reakcijām iespējami saistīta ārstēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk pasākumi leflunomīda

izvadei no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā un atkārtota

leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc leflunomīda lietošanas ir aprakstīta pustuloza psoriāze un psoriāzes saasināšanās. Ņemot vērā

pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.

Infekcijas

Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu

uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt daudz smagākas,

tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas gadījumā,

var būt nepieciešams leflunomīda lietošanu pārtraukt un ordinēt turpmāk aprakstīto procedūru zāļu

izvadei no organisma.

Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaikus ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos

aprakstīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Pirms ārstēšanas sākšanas visi pacienti jāizmeklē uz aktīvu un neaktīvu (latentu) tuberkulozi saskaņā

ar vietējām rekomendācijām. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar

tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna testu un/vai

gamma interferona atbrīvošanās novērtējumu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus

negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kam ir imūnās

sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas

atkārtotas aktivizēšanās iespēja.

Respiratorās reakcijas

Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā

arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks pacientiem ar

intersticiālu plaušu slimību anamnēzē ir palielināts. Iespējams, ka intersticiāls plaušu bojājums ir fatāla

slimība, kas var akūti attīstīties terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var

būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem pētījumiem.

Perifēra neiropātija

Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir aprakstīti perifēras neiropātijas gadījumi. Vairumam

pacientu stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija

ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas.

Perifēras neiropātijas risku var palielināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku

zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Leflunomide Zentiva, attīstās perifēra neiropātija,

jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Leflunomide Zentiva un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas

procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolīts

Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ir novērots kolīts, arī mikroskopisks. Pacienti, kam leflunomīda

terapijas laikā ir neizskaidrojama hroniska caureja, nepieciešamas piemērotas diagnostiskas

procedūras.

Asinsspiediens

Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.

Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)

Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespēja toksiski ietekmēt augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto

efektīva kontracepcijas metode.

Specifisku datu par vīriešu dzimuma pacientu izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi

ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem,

kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna

3 reizes dienā vai pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Jebkurā gadījumā pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk, ne mazāk kā pēc

14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija

plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes

risks uz augli ir ļoti zems.

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Nozīmē pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt pa 50 g aktivētās ogles pulvera

4 reizes dienā. Pilnīgai zāļu izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika posms,

atkarīgi no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem, var mainīties.

Laktoze

Leflunomide Zentiva satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes

deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.

Mijiedarbība, nosakot jonizētā kalcija līmeni

Ārstējot ar leflunomīdu un/vai teriflunomīdu (leflunomīda aktīvo metabolītu), jonizētā kalcija līmeņa

mērījumos atkarībā no lietotā jonizētā kalcija analizatora veida (piemēram, asins gāzu analizators) var

tikt uzrādītas kļūdaini pazeminātas vērtības. Tāpēc novērotā pazeminātā jonizētā kalcija līmeņa

ticamība pacientiem, kurus ārstē ar leflunomīdu vai teriflunomīdu, ir apšaubāma. Šaubīgu rezultātu

gadījumā ir ieteicams pārbaudīt kopējo atbilstoši albumīnam koriģēto kalcija koncentrāciju serumā.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Paaugstinātas intensitātes blakusparādības var parādīties nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai

hematotoksisko zāļu lietošanas laikā, vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez attīrīšanās

perioda (skatīt arī 4.4. apakšpunktu, norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju). Tādējādi pēc

pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos

parametrus.

Metotreksāts

Nelielā (n=30) pētījumā, vienlaicīgi ar leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) nozīmēja metotreksātu

(10 līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem 2 līdz 3 reizes pieauga aknu enzīmu līmenis. Visos

gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda,

pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis pieauga vairāk kā 3 reizes. Arī

šajos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda,

pārtraucot lietot leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu farmakokinētiska mijiedarbība starp leflunomīdu (10 līdz 20 mg

dienā) un metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā) netika reģistrēta.

Vakcinācija

Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr

vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc

Leflunomide Zentiva terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.

Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti

Ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem, kad leflunomīds un varfarīns lietoti vienlaicīgi.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā ar A771726 tika novērota farmakodinamiska mijiedarbība ar

varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas

antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskās normalizētās attiecības (international normalised

ratio - INR) novērošana un kontrole.

NPL/kortikosteroīdi

Ja pacients jau lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var

turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas sākšanas.

Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību:

Kolestiramīns vai aktivētā ogle

Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktīvās ogles pulveri, jo

rezultātā ātri un nozīmīgi samazinās A771726 (aktīvais leflunomīda metabolīts; skatīt arī

5.2. apakšpunktu) koncentrācija plazmā. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās

cirkulācijas un/ vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.

CYP450 inhibitori un induktori

In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19

un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. Interaktīvs in vivo pētījums ar leflunomīdu un cimetidīnu

(nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) neuzrādīja būtisku ietekmi uz A771726 darbību.

Pie sekojošas papildus vienas leflunomīda devas lietošanas pacientiem, kuri saņēma rifampicīnu

(nespecifisks citohroma P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija pieauga

par aptuveni 40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šī efekta mehānisms ir neskaidrs.

Leflunomīda ietekme uz citām zālēm:

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Pētījumā, kura laikā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu

kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās un

A771726 farmakokinētikas parametri saglabājās paredzētajās robežās. Ar A771726 un perorāliem

kontraceptīviem līdzekļiem tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība (skatīt turpmāk).

Turpmāk minēti farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar

A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar

izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteiktās devās, jāņem vērā šādi pētījuma rezultāti un ieteikumi

pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu:

Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts)

Repaglinīda vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām

A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt

pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu,

pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.

Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts)

Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo C

un AUC vērtību

attiecīgi par 18% un 55%, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles,

ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu, alosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi

ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vājināt šo zāļu darbību.

Iekeme uz organiskiem anjonu transportētāja 3 (OAT3) substrātiem

Cefaklora vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu

A771726 devu lietošanas, liecinot, ka A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar

OAT3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu,

ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.

Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un /vai

organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem

Rosuvastatīna vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas

A771726 devas. Tomēr nebija pilnīgi skaidrs, vai šī rosuvastatīna koncentrācijas plazmā

palielināšanās ietekmē HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva

nedrīkst pārsniegt 10 mg reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu,

topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA

reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu,

nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi

jāuzrauga, vai nerodas zāļu pastiprinātas darbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība

mazināt šo zāļu devu.

Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg

levonorgestrela)

Etinilestradiola vidējā C

un AUC

0-24

vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un

levonorgestrela C

and AUC

0-24

(attiecīgi 1,33 un 1,41 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu

lietošanas. Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo

līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.

Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

A771726 atkārtotas devas neietekmē S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav

CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novērota par 25% samazināta starptautiskā normalizētā

attiecība (INR), A771726 lietojot vienlaikus ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju.

Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Aktīvais leflunomīda metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt

nopietnus iedzimtus defektus.

Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk

“nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “izvade no organisma”), jālieto

efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa

aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic pārbaudes. Gadījumā, ja

pārbaudes rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks.

Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavējuma uzsākot zāļu izvades procedūru, kas

aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto

risku auglim var samazināt.

Nelielā prospektīvā pētījumā sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība leflunomīda

lietošanas laikā ne vairāk kā trīs nedēļas pēc apaugļošanās un, veicot zāļu eliminācijas procedūru,

nenovēroja nozīmīgas (p=0,13) kopējās lielu strukturālu defektu (5,4%) atšķirības, salīdzinot ar kādu

no salīdzināmām grupām (4,2% slimībai pielāgotā grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm

[n=78]).

Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem

0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no

sekojošām procedūrām.

Nogaidīšanas periods

Gaidāms, ka A771726 koncentrācijas līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l.

Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l gaidāms aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas

beigām.

Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne

mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas

koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.

Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības

īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. punktu).

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Pēc leflunomīda terapijas beigām

11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;

alternatīvi, 11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvades procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad

aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, un fertilizāciju nepieciešams pusotra

mēneša ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu

garu intervālu.

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus

ilgs nogaidīšanas periods, pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu,

lietojot efektīvu kontracepcijas metodi uzskata par nepraktisku, profilaksei var būt ieteicams uzsākt

zāļu izvades procedūru.

Kolestiramīns un aktivētās ogles pulveris estrogēnu un progestogēnu absorbciju var ietekmēt tādējādi,

ka leflunomīda izvades procedūras laikā, izmantojot kolestiramīnu un aktīvās ogles pulveri, efektīva

kontracepcija ar perorāli lietotiem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot

alternatīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem norāda, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādējādi

zīdīšanas periodā leflunomīdu lietot nedrīkst.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka nav nekādas ietekmes uz tēviņu un mātīšu

auglību, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērota nevēlama ietekme uz tēviņu

reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Blakusparādību, kā reiboņu, gadījumā var tikt traucēta pacienta koncentrēšanās un adekvātas reakcijas

spēja. Šādos gadījumos pacientam no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas

jāatturas.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens,

leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas

bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana,

ekzēma, izsitumi (arī makulopapulāri izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK

līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas

reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās

fosfatāzes, bilirubīna) palielināšanās.

Paredzamā biežuma klasifikācija:

ļoti bieži (

1/10); bieži (

1/100 līdz <1/10); retāk (

1/1000 līdz <1/100); reti (

1/10 000 līdz

<1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem)

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: smagas infekcijas, to vidū sepse, kas var būt letāla.

Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var

paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Tādējādi kopējais infekciju (jo īpaši – rinīta, bronhīta un pneimonijas) biežums var palielināties.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir

paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > 2 G/l).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 G/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits

< 2 G/l), eozinofilija.

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar

hematoloģiska rakstura parādību riska palielināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, arī nekrotizējošs ādas

vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBLH līmenis.

Nezināmi:

hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk:

nemiers.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti:

ievērojama asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti:

intersticiāls plaušu bojājums (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāls.

Nezināmi:

plaušu hipertensija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

kolīts (arī mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks un kolagenozs kolīts), caureja,

slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādu bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts,

čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā.

Retāk:

garšas traucējumi.

Ļoti reti:

pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT,

sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti

hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt

letāla

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulāri izsitumi),

nieze, sausa āda.

Retāk:

nātrene.

Ļoti reti:

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Nav zināms:

ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta

reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

tendosinovīts.

Retāk:

cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nezināms:

nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nezināmi:

margināla (atgriezeniska) spermatozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita

un ātra progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide Zentiva pat piecas

reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un

bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas

blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā,

slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot

kolestiramīnu vai aktīvo ogli. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes pa 8 g 24 stundu

laikā, A771726 koncentrāciju plazmā samazināja par aptuveni 40 % 24 stundu laikā un par 49 % līdz

65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas ievade perorāli vai caur nazogastrālo zondi (pa 50 g ar 6 stundu

intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā

samazina par 37 % un par 48 % 48 stundu laikā.

Ja klīniski nepieciešams, šīs organisma attīrīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kam tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (hroniska ambulatoriska

peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods:

L04AA13.

Farmakoloģija cilvēkam

Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.

Farmakoloģija dzīvniekiem

Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem, arī transplantāciju

gadījumā, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imunomudulējošas/ imunosupresīvas

īpašības, antiproliferatīva iedarbība, tas uzrāda pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos

dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo efektu novēro, ja to lieto slimības progresijas agrīnajā

fāzē.

In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas

nodrošina terapeitisko efektu.

Darbības mehānisms

A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts inhibē cilvēka fermenta dihidroorotāta dehidrogenāzi

(DHODH) un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts

Leflunomide Zentiva efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos

(viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 pret placebo grupu

(n=102) randomizēja 402 reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma leflunomīda 5 mg (n=95), 10 mg

(n=101) vai 25 mg/ dienā (n=104). Ārstēšana ilga 6 mēnešus.

III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienās.

Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg

leflunomīda dienā (n=133), 2 g sulfasalazīna dienā (n=133), vai placebo (n=92). Ārstēšana ilga

6 mēnešus.

Pētījums MN303 bija fakultatīvs 6 mēnešus ilgs akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo

grupas, kura laikā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu.

Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvo reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg

leflunomīda dienā (n=501), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg nedēļā (n=498).

Papildinājums ar folskābes sāļiem bija fakultatīvs, to izmantoja tikai 10 % pacientu. Ārstēšana ilga

12 mēnešus.

Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda

dienā (n=182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg/ nedēļā (n=182), vai placebo

(n=118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folskābes sāļu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus.

Leflunomīda efektivitāte reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanai gadījumā, ja deva nav

mazāka par 10 mg dienā (10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301),

statistiski bija būtiski augstāka par placebo visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ARK (Amerikas

Reimatoloģijas Kolēģija) atbildes reakcijas koeficients pētījumā YU203 bija 27,7 % saņemot placebo,

31,9 % saņemot 5 mg dienā, 50,5 % saņemot 10 mg dienā un 54,5 %, saņemot 25 mg leflunomīda

dienā. III. fāzes pētījumos ARK atbildes reakcijas koeficients uz leflunomīdu 20 mg dienā, salīdzinot

ar placebo, bija 54,6 %, salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301), un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 %

(pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas AKR atbildes reakcijas koeficients leflunomīda

grupā bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301),

salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302), un 43,9 %

(pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte,

salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes

parametrus nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un

sulfasalazīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskais efekts apstiprinājās pēc

1 mēneša, stabilizējās 3 līdz 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.

Randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu pētījumā salīdzināja relatīvo efektivitāti divām dažādām

leflunomīda uzturošajām dienas devām: 10 mg un 20 mg. Ņemot vērā rezultātus var secināt, ka

efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti

bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.

Pediatriskā populācija

Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā 94

pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 – 17

gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar

metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šai pētījumā leflunomīda piesātināšanas un balstdevu noteica

trim svara grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildreakcijas

atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (UD)

≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildreakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva

radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu

un drošu devu.

Psoriātiskais artrīts

Leflunomide Zentiva efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultaklā pētījumā

3L01 188 pacientiem ar psoriātisku artrītu. Terapeitiskā deva ir 20 mg dienā, terapijas ilgums

6 mēneši.

20 mg leflunomīda dienā bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar

psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta terapijas atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment

Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 %

placebo grupa (p < 0,0001). Leflunomīda efekts funkcijas uzlabojumam un ādas bojājumu

samazinājumam bija neliels.

Pētījumi pēcreģistrācijas periodā

Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas koeficients SMAM agrāk

nesaņēmušiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā

dubultmaskētā sākumperiodā saņēma pa 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam

sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma pa 20 mg

leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot shēmu, kas paredz piesātinošās devas lietošanu,

lielāks kopējais ieguvums netika novērots. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām

leflunomīda drošuma īpašībām, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo

devu, bija lielāka ar kuņģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu

koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Leflunomīds zarnu sieniņās un aknās pirmā loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā ātri pārvēršas

par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu

C-leflunomīdu trijiem veseliem

brīvprātīgajiem plazmā, urīnā vai fekālijās neizmainītu leflunomīdu nekonstatēja. Citos pētījumos

neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai pie ng/ml līmenī. Vienīgais

konstatētais radiomarķētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts nodrošina visu Leflunomide

Zentiva

aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

Ekskrēcijas dati no pētījuma ar

C apstiprināja, ka vismaz absorbējas ne mazāk kā 82 līdz 95 % zāļu

devas. Laiks, līdz iestājas maksimālā A771726 koncentrācija plazmā, ir ļoti atšķirīgs, un pēc

vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst uzņemt ar pārtiku, jo

absorbcijas pakāpe pirms vai pēc ēšanas ir salīdzināma. Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminācijas

pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā,

klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā.

Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai zāles būtu

jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu

robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskais efekts bija

cieši saistīts ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu. Ja deva ir

20 mg/ dienā, A771726 vidējā stabilā koncentrācija plazmā ir aptuveni 35 μg/ml. Koncentrācija pēc

kumulācijas ir 33-35 reizes lielāka salīdzinot ar vienreizējās devas koncentrāciju.

Izkliede

Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā

A771726 daļa ir aptuveni 0,62 %. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra.

Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistību plazmā konstatē reimatoīda artrīta slimniekiem vai

pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 proteīna saistība ar olbaltumvielām varētu

izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, izspiešanu, tomēr in vitro, pētot plazmas

olbaltumvielu saistības mijiedarbību ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi

apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā

A771726 daļa pieaug no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu,

tomēr šo zāļu nesaistītā daļa pieaug tikai par 10 līdz 50 %. Par šo parādību klīnisko nozīmi liecību nav.

A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais redzamais izkliedes

tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistību ar eritrocītiem nenovēro.

Biotransformācija

Vielmaiņas procesos leflunomīds pārvēršas par vienu galveno (A771726) un daudzos otršķirīgos

metabolītos, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīns). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā

par A771726 un turpmākajos A771726 vielmaiņas procesos nav iesaistīts tikai viens enzīms, un

procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks

citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP

grupas enzīmi leflunomīda vielmaiņā ir iesaistīti tikai nedaudz.

Eliminācija

A771726 izvade ir lēna, tā redzamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/h. Pacientiem eliminācijas pusperiods

ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radiomarķētas leflunomīda devas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās

ar fēcēm, iespējams, biliārās ekskrēcijas ceļā, un urīnu. 36 dienas pēc vienreizējas devas A771726

joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes

atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726

oksanilskābes atvasinājumi. Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.

Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna

lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 izvades ātruma pieaugumu un tā koncentrācijas plazmā

kritumu (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu un/

vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas

peritoneālas dialīzes (HAPD) pacientiem. A7717726 farmakokinētika pacientiem, kam tiek veikta

HAPD, ir tāda pati kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja

straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializātā.

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumu ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726

galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā.

Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.

Pediatriskā populācija

A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru

juvenilā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas

farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu

40 kg, ir mazāka

A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc C

), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta

pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētisko pētījumu datu par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) apjoms ir ierobežots,

tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Leflunomīda akūtās toksicitātes pētījumus veica, to perorāli un intraperitoneāli ievadot pelēm un

žurkām. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laika posmā, žurkām un

suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laika posmā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laika posmā, atklāja, ka galvenie

toksisko parādību mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa – zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts

dziedzeris un limfmezgli. Galvenās toksicitātes izpausmes bija anēmija, leikopēnija, samazināts

trombocītu skaits un panmielopātija, tās atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija).

Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/ vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Citas parādības, ko atklāja

sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas kā infekcijas sakarā ar imūnās sistēmas

nomākumu. Toksicitāti dzīvniekiem konstatēja pie devām, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.

Leflunomīds nav mutagēns, bet otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja

klastogenitāti un ir mutagēns in vitro. Tomēr informācija par tā spēju uz šādu darbību in vivo

pietiekamā daudzumā nav pieejama.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds kancerogēnisku potenciālu neuzrādīja.

Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm gadījumā, kad deva bija vislielākā, reģistrēja paaugstinātu

ļaundabīgas limfomas gadījumu biežumu tēviņiem. Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo

aktivitāti. Mātītēm konstatēja bronhu un alveolu adenomas, kā arī plaušu karcinomas gadījumu

biežuma pieaugumu, kas atkarīgs no devas lieluma. Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar pelēm, salīdzinot

ar leflunomīda klīnisko izmantojumu, nav būtiski.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns.

Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem,

atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem

orgāniem.

Fertilitāti zāles nesamazina.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

kukurūzas ciete

povidons (E1201)

krospovidons (E1202)

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

magnija stearāts (E470b)

laktozes monohidrāts

Tabletes apvalks:

talks (E553b)

hipromeloze (E464)

titāna dioksīds (E171)

makrogols 8000

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteris:

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Pudele:

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Blisteris:

Alumīnija/ Alumīnija blisteris. Iepakojumā 30 un 100 apvalkotās tabletes.

Pudele:

100 ml tilpuma ABPE pudele ar platu pudeles kaklu un skrūvējamu vāciņu, kurā

ievietota paciņa ar mitruma absorbentu, satur 30 vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Čehija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/604/001-004

9.

PIRMĀS

REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 8. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 8.janvāris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www,ema.europa.eu/.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 20 mg leflunomīda (leflunomidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

katra tablete satur 72 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Iedzeltena vai bāli dzeltenbrūna trīsstūrveida apvalkotā tablete, ar uzrakstu ZBO vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Leflunomīds indicēts pieaugušajiem:

aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošs antireimatisks medikaments”

(SMAM);

aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.

Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē

vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības; tādēļ, pirms terapijas nozīmēšanas

rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ieguvumu aspekti.

Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādu citu SMAM, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no

organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), papildus blakusparādību risks pieaug pat pēc ievērojama laika

perioda pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrītā ārstēšanā pieredzējušiem

speciālistiem.

Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) jeb seruma

glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmenis un pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula

un trombocītu skaits:

pirms leflunomīda lietošanas sākšanas,

ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un

ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdā artrīta terapija ar leflunomīdu parasti jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg

vienu reizi dienā. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības

smaguma (aktivitātes).

Psoriātiska artrīta terapija ar leflunomīdu jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg vienu reizi

dienā.

Ieteicamā uzturošā deva ir pa 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu

laikā.

Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devu koriģēt nerekomendē.

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, devu koriģēt nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija

Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un

drošums juvenila reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Leflunomide Zentiva tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas ar pietiekamu

šķidruma daudzumu. Ja leflunomīdu lieto kopā ar pārtiku, tā absorbcijas apjoms nemainās.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība (jo īpaši – pacienti ar Stīvensa-Džonsona sindromu anamnēzē, toksisku

epidermas nekrolīzi un erythema multiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu

teriflunomīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

pacientiem smagā imūndeficīta stāvoklī, piemēram, AIDS slimniekiem.

pacientiem ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju,

leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais artrīts.

pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas

pieredzes.

pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.

grūtniecēm vai fertilām sievietēm, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā

metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt

4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.

sievietes barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskus vai hematotoksiskus SMAM (piemēram, metotreksātu) nav

ieteicams.

Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš pusperiods, kas parasti ilgst no 1 līdz 4 nedēļām.

Nopietnas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas

reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja

parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma,

jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams.

Procedūras zāļu izvadei no organisma un citas rekomendācijas plānotas vai nejaušas grūtniecības

gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.

Aknu reakcijas

Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumu, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti.

Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Daudzos gadījumos vienlaicīgi tika lietota cita

hepatotoksiska ārstēšana. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.

AlAT jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas sākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat

bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Ja AlAT koncentrācija 2 līdz 3 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, jāapsver nepieciešamība

samazināt devu no 20 mg uz 10 mg un kontrole jāveic ar nedēļas intervālu. Ja AlAT koncentrācija

normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai, ja AlAT koncentrācija normas

augšējo robežu pārsniedz 3-reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk procedūras organisma

attīrīšanai no zālēm. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām,

līdz to koncentrācija normalizējas.

Sakarā ar iespējamu papildinošu hepatotoksisku efektu, leflunomīda terapijas laikā ieteicams

izvairīties no alkohola lietošanas.

Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek

izvadīts aknu vielmaiņas ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju gaidāms, ka

pieaugs A771726 koncentrācija plazmā. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības

traucējumiem Leflunomide Zentiva

ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hematoloģiskas reakcijas

Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas

mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu

formula un trombocītu skaits.

Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu

smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam,

hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja pieaug. Parādoties šādiem traucējumiem, lai samazinātu

aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā, jāapsver nepieciešamība veikt organisma attīrīšanas

procedūru (skatīt turpmāk).

Parādoties smagiem hematoloģiskiem traucējumiem, ieskaitot pancitopēniju, Leflunomide Zentiva un

jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk izvades

procedūra.

Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem

Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas

preparātiem, (piemēram, hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem

zelta preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imunosupresīvajiem līdzekļiem, tostarp

audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir

metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir

ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildus vai pat sinerģiska toksicitāte

(piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citiem SMAM (piemēram,

metotreksātu) nav ieteicams.

Nav ieteicams teriflunomīdu lietot vienlaicīgi ar leflunomīdu, jo leflunomīds ir teriflunomīda

sākotnējais savienojums.

Pāreja uz citām zālēm

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citu SMAM (piemēram, metotreksātu) bez

zāļu izvades no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildus risku, pat ja laiks kopš pārejas uz

citām zālēm ir ilgs (piemēram, kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).

Līdzīgā veidā, nesena terapija ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram,

metotreksātu) var izraisīt paaugstinātu blakusparādību risku; tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda

terapijas nepieciešamība jāizvērtē, ievērojot iegūtā efekta un potenciālā riska aspektus. Pēc pārejas uz

citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.

Ādas reakcijas

Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir aprakstīts Stīvensa-Džonsona sindroms

vai toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Parādoties ādas vai gļotādu

reakcijām, kas izraisa aizdomas par smagām reakcijām, Leflunomide Zentiva un cita ar šādām

reakcijām iespējami saistīta ārstēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk pasākumi leflunomīda

izvadei no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā un atkārtota

leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc leflunomīda lietošanas ir aprakstīta pustuloza psoriāze un psoriāzes saasināšanās. Ņemot vērā

pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.

Infekcijas

Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu

uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt daudz smagākas,

tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas gadījumā,

var būt nepieciešams leflunomīda lietošanu pārtraukt un ordinēt turpmāk aprakstīto procedūru zāļu

izvadei no organisma.

Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaikus ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos

aprakstīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Pirms ārstēšanas sākšanas visi pacienti jāizmeklē uz aktīvu un neaktīvu (latentu) tuberkulozi saskaņā

ar vietējām rekomendācijām. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar

tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna testu un/vai

gamma interferona atbrīvošanās novērtējumu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus

negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kam ir imūnās

sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas

atkārtotas aktivizēšanās iespēja.

Respiratorās reakcijas

Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā

arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks pacientiem ar

intersticiālu plaušu slimību anamnēzē ir palielināts. Iespējams, ka intersticiāls plaušu bojājums ir fatāla

slimība, kas var akūti attīstīties terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var

būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem pētījumiem.

Perifēra neiropātija

Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir aprakstīti perifēras neiropātijas gadījumi. Vairumam

pacientu stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija

ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas.

Perifēras neiropātijas risku var palielināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku

zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Leflunomide Zentiva, attīstās perifēra neiropātija,

jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Leflunomide Zentiva un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas

procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolīts

Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ir novērots kolīts, arī mikroskopisks. Pacienti, kam leflunomīda

terapijas laikā ir neizskaidrojama hroniska caureja, nepieciešamas piemērotas diagnostiskas

procedūras.

Asinsspiediens

Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.

Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)

Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespēja toksiski ietekmēt augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto

efektīva kontracepcijas metode.

Specifisku datu par vīriešu dzimuma pacientu izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi

ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem,

kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto pa 8 g kolesteramīna

3 reizes dienā vai pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Jebkurā gadījumā pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk, ne mazāk kā pēc

14 dienām, A771726, koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija

plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes

risks uz augli ir ļoti zems.

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Nozīmē pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt pa 50 g aktivētās ogles pulvera

4 reizes dienā. Pilnīgai zāļu izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika posms,

atkarībā no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem, var mainīties.

Laktoze

Leflunomide Zentiva satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes

deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.

Mijiedarbība, nosakot jonizētā kalcija līmeni

Ārstējot ar leflunomīdu un/vai teriflunomīdu (leflunomīda aktīvo metabolītu), jonizētā kalcija līmeņa

mērījumos atkarībā no lietotā jonizētā kalcija analizatora veida (piemēram, asins gāzu analizators) var

tikt uzrādītas kļūdaini pazeminātas vērtības. Tāpēc novērotā pazeminātā jonizētā kalcija līmeņa

ticamība pacientiem, kurus ārstē ar leflunomīdu vai teriflunomīdu, ir apšaubāma. Šaubīgu rezultātu

gadījumā ir ieteicams pārbaudīt kopējo atbilstoši albumīnam koriģēto kalcija koncentrāciju serumā.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Paaugstinātas intensitātes blakusparādības var parādīties nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai

hematotoksisko zāļu lietošanas laikā vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez attīrīšanās

perioda (skatīt arī 4.4. apakšpunktu, norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju). Tādējādi pēc

pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos

parametrus.

Metotreksāts

Nelielā (n=30) pētījumā, vienlaicīgi ar leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) nozīmēja metotreksātu (10

līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem 2 līdz 3 reizes pieauga aknu enzīmu līmenis. Visos gadījumos

pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot

leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis pieauga vairāk kā 3 reizes. Arī šajos gadījumos

pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot

leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu farmakokinētiska mijiedarbība starp leflunomīdu (10 līdz 20 mg

dienā) un metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā) netika reģistrēta.

Vakcinācija

Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr

vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc

Leflunomide Zentiva terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.

Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti

Ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem, kad leflunomīds un varfarīns lietoti vienlaicīgi.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā ar A771726 tika novērota farmakodinamiska mijiedarbība ar

varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas

antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskās normalizētās attiecības (international normalised

ratio - INR) novērošana un kontrole.

NPL/kortikosteroīdi

Ja pacients jau lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var

turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas sākšanas.

Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību:

Kolestiramīns vai aktivētā ogle

Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktīvās ogles pulveri, jo

rezultātā ātri un nozīmīgi samazinās A771726 (aktīvais leflunomīda metabolīts; skatīt arī

5.2. apakšpunktu) koncentrācija plazmā. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās

cirkulācijas un/vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.

CYP450 inhibitori un induktori

In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19

un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. Interaktīvs in vivo pētījums ar leflunomīdu un cimetidīnu

(nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) neuzrādīja būtisku ietekmi uz A771726 darbību.

Pie sekojošas papildus vienas leflunomīda devas lietošanas pacientiem, kuri saņēma rifampicīnu

(nespecifisks citohroma P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija pieauga

par aptuveni 40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šī efekta mehānisms ir neskaidrs.

Leflunomīda ietekme uz citām zālēm:

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Pētījumā, kura laikā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu

kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās un

A771726 farmakokinētikas parametri saglabājās paredzētajās robežās. Ar A771726 un perorāliem

kontraceptīviem līdzekļiem tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība (skatīt turpmāk).

Turpmāk minēti farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar

A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar

izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteiktās devās, jāņem vērā šādi pētījuma rezultāti un ieteikumi

pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu:

Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts)

Repaglinīda vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām

A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt

pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu,

pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.

Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts)

Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo C

un AUC vērtību

attiecīgi par 18% un 55%, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles,

ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu, alosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi

ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vājināt šo zāļu darbību.

Iekeme uz organiskiem anjonu transportētāja 3 (OAT3) substrātiem

Cefaklora vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu

A771726 devu lietošanas, liecinot, ka A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar

OAT3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu,

ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.

Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un /vai

organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem

Rosuvastatīna vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas

A771726 devas. Tomēr nebija pilnīgi skaidrs, vai šī rosuvastatīna koncentrācijas plazmā

palielināšanās ietekmē HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva

nedrīkst pārsniegt 10 mg reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu,

topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA

reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu,

nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi

jāuzrauga, vai nerodas zāļu pastiprinātas darbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība

mazināt šo zāļu devu.

Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg

levonorgestrela)

Etinilestradiola vidējā C

un AUC

0-24

vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un

levonorgestrela C

and AUC

0-24

(attiecīgi 1,33 un 1,41 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu

lietošanas. Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo

līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.

Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

A771726 atkārtotas devas neietekmē S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav

CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novērota par 25% samazināta starptautiskā normalizētā

attiecība (INR), A771726 lietojot vienlaikus ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju.

Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Aktīvais leflunomīda metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt

nopietnus iedzimtus defektus.

Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk

“nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “izvade no organisma”), jālieto

efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa

aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic pārbaudes. Gadījumā, ja

pārbaudes rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks.

Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavējuma, uzsākot zāļu izvades procedūru, kas

aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto

risku auglim var samazināt.

Nelielā prospektīvā pētījumā sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība leflunomīda

lietošanas laikā ne vairāk kā trīs nedēļas pēc apaugļošanās un, veicot zāļu eliminācijas procedūru,

nenovēroja nozīmīgas (p=0,13) kopējās lielu strukturālu defektu (5,4%) atšķirības, salīdzinot ar kādu

no salīdzināmām grupām (4,2% slimībai pielāgotā grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm

[n=78]).

Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem

0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no

sekojošām procedūrām.

Nogaidīšanas periods

Gaidāms, ka A771726 koncentrācija līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l.

Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l gaidāms aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas

beigām.

Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne

mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas

koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.

Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības

īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. punktu).

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Pēc leflunomīda terapijas beigām

11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;

alternatīvi, 11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvades procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad

aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, un fertilizāciju nepieciešams pusotra

mēneša ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu

garu intervālu.

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus

ilgs nogaidīšanas periods pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu, lietojot

efektīvu kontracepcijas metodi, uzskata par nepraktisku, profilaksei var būt ieteicams uzsākt zāļu

izvades procedūru.

Kolestiramīns un aktivētās ogles pulveris estrogēnu un progestogēnu absorbciju var ietekmēt tādējādi,

ka leflunomīda izvades procedūras laikā, izmantojot kolestiramīnu un aktīvās ogles pulveri, efektīva

kontracepcija ar perorāli lietotiem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot

alternatīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem norāda, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādējādi

zīdīšanas periodā leflunomīdu lietot nedrīkst.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka nav nekādas ietekmes uz tēviņu un mātīšu

auglību, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērota nevēlama ietekme uz tēviņu

reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Blakusparādību, kā reiboņu, gadījumā var tikt traucēta pacienta koncentrēšanās un adekvātas reakcijas

spēja. Šādos gadījumos pacientam no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas

jāatturas.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu, ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens,

leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas

bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana,

ekzēma, izsitumi (arī makulopapulāri izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK

līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas

reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās

fosfatāzes, bilirubīna) palielināšanās.

Paredzamā biežuma klasifikācija:

ļoti bieži (

1/10); bieži (

1/100 līdz <1/10); retāk (

1/1000 līdz <1/100); reti (

1/10 000 līdz

<1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: smagas infekcijas, to vidū sepse, kas var būt letāla.

Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var

paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Tādējādi kopējais infekciju (jo īpaši – rinīta, bronhīta un pneimonijas) biežums var palielināties.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir

paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > 2 G/l).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 G/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits

< 2 G/l), eozinofilija.

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar

hematoloģiska rakstura parādību riska palielināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, arī nekrotizējošs ādas

vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBLH līmenis.

Nezināmi:

hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk:

nemiers.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti:

ievērojama asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti:

intersticiāls plaušu bojājums (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāls.

Nezināmi:

plaušu hipertensija.

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Bieži:

kolīts (arī mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks un kolagenozs kolīts), caureja,

slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādu bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts,

čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā.

Retāk:

garšas traucējumi.

Ļoti reti:

pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT,

sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti

hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt

letāla.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulāri izsitumi),

nieze, sausa āda.

Retāk:

nātrene.

Ļoti reti:

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Nav zināms:

ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta

reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

tendosinovīts.

Retāk:

cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nezināms:

nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nezināmi:

margināla (atgriezeniska) spermatozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita

un ātra progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide Zentiva pat piecas

reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un

bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas

blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā,

slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot

kolestiramīnu vai aktīvo ogli. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes pa 8 g 24 stundu

laikā, A771726 koncentrāciju plazmā samazināja par aptuveni 40 % 24 stundu laikā un par 49 % līdz

65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas ievade perorāli vai caur nazogastrālo zondi (pa 50 g ar 6 stundu

intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā

samazina par 37 % un par 48 % 48 stundu laikā.

Ja klīniski nepieciešams, šīs organisma attīrīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kam tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (hroniska ambulatoriska

peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

5.

FARMAKOLOĢISKAIS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods:

L04AA13.

Farmakoloģija cilvēkam

Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.

Farmakoloģija dzīvniekiem

Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem arī transplantāciju

gadījumā, Galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imunomudulējošas/ imunosupresīvas

īpašības, antiproliferatīva iedarbība, tas uzrāda pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos

dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo efektu novēro, ja to lieto slimības progresijas agrīnajā

fāzē.

In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas

nodrošina terapeitisko efektu.

Darbības mehānisms

A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts inhibē cilvēka fermenta dihidroorotāta dehidrogenāzi

(DHODH) un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts

Leflunomide Zentiva

efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos

(viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 pret placebo grupu

(n = 102) randomizēja 402 reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma leflunomīda 5 mg (n = 95),

10 mg (n = 101) vai 25 mg/ dienā (n = 104). Ārstēšana ilga 6 mēnešus.

III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienās.

Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg

leflunomīda dienā (n = 133), 2 g sulfasalazīna dienā (n = 133), vai placebo (n = 92). Ārstēšana ilga

6 mēnešus.

Pētījums MN303 bija fakultatīvs 6 mēnešus ilgs akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo

grupas, kura laikā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu.

Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvo reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg

leflunomīda dienā (n = 501), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg nedēļā (n = 498).

Papildinājums ar folskābes sāļiem bija fakultatīvs, to izmantoja tikai 10 % pacientu. Ārstēšana ilga

12 mēnešus.

Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kas saņēma 20 mg leflunomīda

dienā (n = 182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg/ nedēļā (n = 182), vai placebo

(n = 118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folskābes sāļu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus.

Leflunomīda efektivitāte reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanai gadījumā, ja deva nav

mazāka par 10 mg dienā (10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301),

statistiski bija būtiski augstāka par placebo visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ARK (Amerikas

Reimatoloģijas Kolēģija) atbildes reakcijas koeficients pētījumā YU203 bija 27,7 % saņemot placebo,

31,9 % saņemot 5 mg dienā, 50,5 % saņemot 10 mg dienā un 54,5 %, saņemot 25 mg leflunomīda

dienā. III. fāzes pētījumos ARK atbildes reakcijas koeficients uz leflunomīdu 20 mg dienā, salīdzinot

ar placebo, bija 54,6 %, salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301), un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 %

(pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas AKR atbildes reakcijas koeficients leflunomīda

grupā bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301),

salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302), un 43,9 %

(pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte,

salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes

parametrus, nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un

sulfasalazīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskais efekts apstiprinājās pēc

1 mēneša, stabilizējās 3 līdz 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.

Randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu pētījumā salīdzināja relatīvo efektivitāti divām dažādām

leflunomīda uzturošajām dienas devām: 10 mg un 20 mg. Ņemot vērā rezultātus var secināt, ka

efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti

bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.

Pediatriskā populācija

Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā 94

pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 – 17

gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar

metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šai pētījumā leflunomīda piesātināšanas un balstdevu noteica

trim svara grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildreakcijas

atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (UD)

≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildreakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva

radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu

un drošu devu.

Psoriātiskais artrīts

Leflunomide Zentiva efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultaklā pētījumā

3L01 188 pacientiem ar psoriātisku artrītu. Terapeitiskā deva ir 20 mg dienā, terapijas ilgums

6 mēneši.

20 mg leflunomīda bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar

psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment Response

Criteria -PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 % placebo

grupa (p < 0,0001). Leflunomīda efekts funkcijas uzlabojumam un ādas bojājumu samazinājumam bija

neliels.

Pētījumi pēcreģistrācijas periodā

Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas koeficients SMAM agrāk

nesaņēmušiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā

dubultmaskētā sākumperiodā saņēma pa 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam

sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma pa 20 mg

leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot shēmu, kas paredz piesātinošās devas lietošanu,

lielāks kopējais ieguvums netika novērots. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām

leflunomīda drošuma īpašībām, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo

devu, bija lielāka ar kuņģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu

koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Leflunomīds zarnu sieniņās un aknās pirmās loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā ātri pārvēršas

par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu

C-leflunomīdu trijiem veseliem

brīvprātīgajiem plazmā, urīnā vai fekālijās neizmainītu leflunomīdu nekonstatēja. Citos pētījumos

neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai pie ng/ml līmenī. Vienīgais

konstatētais radiomarķētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts nodrošina visu Leflunomide

Zentiva

aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

Ekskrēcijas dati no pētījuma ar

C apstiprināja, ka vismaz absorbējas ne mazāk kā 82 līdz 95 % zāļu

devas. Laiks, līdz iestājas maksimālā A771726 koncentrācija plazmā, ir ļoti atšķirīgs, un pēc

vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst uzņemt ar pārtiku, jo

absorbcijas pakāpe pirms vai pēc ēšanas ir salīdzināma. Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminācijas

pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā,

klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā.

Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai zāles būtu

jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu

robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskais efekts bija

cieši saistīts ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu. Ja deva ir

20 mg/ dienā, A771726 vidējā stabilā koncentrācija plazmā ir aptuveni 35 μg/ml. Koncentrācija pēc

kumulācijas ir 33-35 reizes lielāka salīdzinot ar vienreizējās devas koncentrāciju.

Izkliede

Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā

A771726 daļa ir aptuveni 0,62 %. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra.

Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistību plazmā konstatē reimatoīda artrīta slimniekiem vai

pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 proteīna saistība ar olbaltumvielām varētu

izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, izspiešanu, tomēr in vitro, pētot plazmas

olbaltumvielu saistības mijiedarbību ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi

apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā

A771726 daļa pieaug no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu,

tomēr šo zāļu nesaistītā daļa pieaug tikai par 10 % līdz 50 %. Par šo parādību klīnisko nozīmi liecību

nav. A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais redzamais izkliedes

tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistību ar eritrocītiem nenovēro.

Biotransformācija

Vielmaiņas procesos leflunomīds pārvēršas par vienu galveno (A771726) un daudzos otršķirīgos

metabolītos, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīns). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā

par A771726 un turpmākajos A771726 vielmaiņas procesos nav iesaistīts tikai viens enzīms un

procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks

citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP

grupas enzīmi leflunomīda vielmaiņā ir iesaistīti tikai nedaudz.

Eliminācija

A771726 izvade ir lēna, tā redzamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/h. Pacientiem eliminācijas pusperiods

ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radiomarķētas leflunomīda devas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās

ar fēcēm, iespējams, biliārās ekskrēcijas ceļā, un urīnu. 36 dienas pēc vienreizējas devas A771726

joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes

atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726

oksanilskābes atvasinājumi. Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.

Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna

lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 izvades ātruma pieaugumu un tā koncentrācijas plazmā

kritumu (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu

un/ vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas

peritoneālās dialīzes (HAPD) pacientiem. A7717726 farmakokinētika pacientiem, kuriem tiek veikta

HAPD, ir tāda pati kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja

straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializātā.

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumu ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726

galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā.

Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.

Pediatriskā populācija

A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru

juvenilā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas

farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu

40 kg, ir mazāka

A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc C

), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta

pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētisko pētījumu datu par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) apjoms ir ierobežots,

tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Leflunomīda akūtās toksicitātes pētījumus veica, to perorāli un intraperitoneāli ievadot pelēm un

žurkām. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laika posmā, žurkām un

suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laika posmā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laika posmā, atklāja, ka galvenie

toksisko parādību mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa – zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts

dziedzeris un limfmezgli. Galvenās toksicitātes izpausmes bija anēmija, leikopēnija, samazināts

trombocītu skaits un panmielopātija, tās atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija).

Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/ vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Citas parādības, ko atklāja

sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas kā infekcijas sakarā ar imūnās sistēmas

nomākumu. Toksicitāti dzīvniekiem konstatēja pie devām, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.

Leflunomīds nav mutagēns, bet otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja

klastogenitāti un ir mutagēns in vitro. Tomēr informācija par tā spēju uz šādu darbību in vivo

pietiekamā daudzumā nav pieejama.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds kancerogēnisku potenciālu neuzrādīja.

Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm gadījumā, kad deva bija vislielākā, reģistrēja paaugstinātu

ļaundabīgas limfomas gadījumu biežumu tēviņiem. Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo

aktivitāti. Mātītēm konstatēja bronhu un alveolu adenomas, kā arī plaušu karcinomas gadījumu

biežuma pieaugumu, kas atkarīgs no devas lieluma. Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar pelēm, salīdzinot

ar leflunomīda klīnisko izmantojumu, nav būtiski.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns.

Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem,

atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem

orgāniem.

Fertilitāti zāles nesamazina.

6

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

kukurūzas ciete

povidons (E1201)

krospovidons (E1202)

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

magnija stearāts (E470b)

laktozes monohidrāts

Tabletes apvalks:

talks (E553b)

hipromeloze (E464)

titāna dioksīds (E171)

makrogols 8000

dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteris:

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Pudele:

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Blisteris:

Alumīnija / Alumīnija blisteris. Iepakojumā: 30 un 100 apvalkotās tabletes.

Pudele: 100 ml tilpuma ABPE pudele ar platu pudeles kaklu un skrūvējamu vāciņu, kurā ievietota

paciņa ar mitruma absorbentu, satur 30, 50 vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Čehija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/604/005-009

9.

PIRMĀS

REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 8. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 8.janvāris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www,ema.europa.eu/.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Leflunomide Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 100 mg leflunomīda (leflunomidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

katra tablete satur 138,42 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta vai gandrīz balta, apaļa apvalkotā tablete, ar uzrakstu ZBP vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Leflunomīds indicēts pieaugušajiem:

aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošs antireimatisks medikaments”

(SMAM);

aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.

Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē

vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības, tādēļ pirms terapijas nozīmēšanas

rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ ieguvumu aspekti.

Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādu citu SMAM, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no

organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), papildus blakusparādību risks pieaug pat pēc ievērojama laika

perioda pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrītā ārstēšanā pieredzējušiem

speciālistiem.

Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) jeb seruma

glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmeni un pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un

trombocītu skaits:

pirms leflunomīda lietošanas sākšanas,

ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un

ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdā artrīta terapija ar leflunomīdu parasti jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg

dienā. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības

smaguma (aktivitātes).

Psoriātiska artrīta terapija ar leflunomīdu jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg vienu reizi

dienā.

Ieteicamā uzturošā deva ir pa 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu

laikā.

Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devu koriģēt nerekomendē.

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, devu koriģēt nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija

Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un

drošums juvenila reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Leflunomide Zentiva tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas ar pietiekamu

šķidruma daudzumu. Ja leflunomīdu lieto kopā ar pārtiku, tā absorbcijas apjoms nemainās.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība (jo īpaši – pacienti ar Stīvensa-Džonsona sindromu anamnēzē, toksisku

epidermas nekrolīzi un erythema multiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu

teriflunomīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

pacientiem smagā imūndeficīta stāvoklī, piemēram, AIDS slimniekiem.

pacientiem ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju,

leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais artrīts.

pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas

pieredzes.

pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.

grūtniecēm vai fertilām sievietēm, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā

metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt

4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.

sievietes barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6,. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskus vai hematotoksiskus SMAM (piemēram, metotreksātu) nav

ieteicams.

Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš pusperiods, kas parasti ilgst no 1 līdz 4 nedēļām.

Nopietnas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas

reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja

parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma,

jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams. .

Procedūras zāļu izvadei no organisma un citas rekomendācijas plānotas vai nejaušas grūtniecības

gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.

Aknu reakcijas

Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumi, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti.

Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Daudzos gadījumos vienlaicīgi tika lietota cita

hepatotoksiska ārstēšana. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.

AlAT jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas sākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat

bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Ja AlAT koncentrācija 2 līdz 3 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, jāapsver nepieciešamība

samazināt devu no 20 mg uz 10 mg un kontrole jāveic ar nedēļas intervālu. Ja AlAT koncentrācija

normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai ja AlAT koncentrācija normas

augšējo robežu pārsniedz 3 reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk procedūras organisma

attīrīšanai no zālēm. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām,

līdz to koncentrācija normalizējas.

Sakarā ar iespējamu papildinošu hepatotoksisku efektu, leflunomīda terapijas laikā ieteicams

izvairīties no alkohola lietošanas.

Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek

izvadīts aknu vielmaiņas ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju gaidāms, ka

pieaugs A771726 koncentrācija plazmā. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības

traucējumiem Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Hematoloģiskas reakcijas

Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas

mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu

formula un trombocītu skaits.

Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu

smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam,

hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja pieaug. Parādoties šādiem traucējumiem, lai samazinātu

aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā, jāapsver nepieciešamība veikt organisma attīrīšanas

procedūru (skatīt turpmāk).

Parādoties smagiem hematoloģiskiem traucējumiem, ieskaitot pancitopēniju, Leflunomide Zentiva un

jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk izvades

procedūra.

Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem

Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas

līdzekļiem, (piemēram, hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta

preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imunosupresīvajiem līdzekļiem, tostarp audzēja

nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir

metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir

ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildus vai pat sinerģiska toksicitāte

(piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citiem SMAM (piemēram,

metotreksātu) nav ieteicams.

Nav ieteicams teriflunomīdu lietot vienlaicīgi ar leflunomīdu, jo leflunomīds ir teriflunomīda

sākotnējais savienojums.

Pāreja uz citām zālēm

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citu SMAM (piemēram, metotreksātu) bez

zāļu izvades no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildus risku, pat ja laiks kopš pārejas uz

citām zālēm ir ilgs (piemēram, kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).

Līdzīgā veidā, nesena terapija ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram,

metotreksātu) var izraisīt paaugstinātu blakusparādību risku; tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda

terapijas nepieciešamība jāizvērtē, ievērojot iegūtā efekta un potenciālā riska aspektus. Pēc pārejas uz

citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.

Ādas reakcijas

Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir aprakstīts Stīvensa-Džonsona sindroms

vai toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Parādoties ādas vai gļotādu

reakcijām, kas izraisa aizdomas par smagām reakcijām, Leflunomide Zentiva un cita ar šādām

reakcijām iespējami saistīta ārstēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk pasākumi leflunomīda

izvadei no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā un atkārtota

leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc leflunomīda lietošanas ir aprakstīta pustuloza psoriāze un psoriāzes saasināšanās. Ņemot vērā

pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.

Infekcijas

Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu

uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas izpausmes var būt daudz

smagākas, tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas

gadījumā, var būt nepieciešams leflunomīda lietošanu pārtraukt un ordinēt turpmāk aprakstīto

procedūru zāļu izvadei no organisma.

Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaikus ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos

aprakstīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Pirms ārstēšanas sākšanas visi pacienti jāizmeklē uz aktīvu un neaktīvu (latentu) tuberkulozi saskaņā

ar vietējām rekomendācijām. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar

tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna testu un/vai

gamma interferona atbrīvošanās novērtējumu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus

negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kam ir imūnās

sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas

atkārtotas aktivizēšanās iespēja.

Respiratorās reakcijas

Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā

arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks pacientiem ar

intersticiālu plaušu slimību anamnēzē ir palielināts. Iespējams, ka intersticiāls plaušu bojājums ir fatāla

slimība, kas var akūti attīstīties terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var

būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem pētījumiem.

Perifēra neiropātija

Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir aprakstīti perifēras neiropātijas gadījumi. Vairumam

pacientu stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija

ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas.

Perifēras neiropātijas risku var palielināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku

zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Leflunomide Zentiva, attīstās perifēra neiropātija,

jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Leflunomide Zentiva un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas

procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolīts

Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ir novērots kolīts, arī mikroskopisks. Pacienti, kam leflunomīda

terapijas laikā ir neizskaidrojama hroniska caureja, nepieciešamas piemērotas diagnostiskas

procedūras.

Asinsspiediens

Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.

Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)

Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespēja toksiski ietekmēt augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto

efektīva kontracepcijas metode.

Specifisku datu par vīriešu dzimuma pacientu izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi

ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem,

kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna

3 reizes dienā vai pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Jebkurā gadījumā pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk, ne mazāk kā pēc

14 dienām, A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija

plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes

risks uz augli ir ļoti zems.

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Nozīmē pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt pa 50 g aktivētās ogles pulvera

4 reizes dienā. Pilnīgai preparāta izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika

posms, atkarīgi no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem, var mainīties.

Laktoze

Leflunomide Zentiva satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes intolerances nepanesību,

Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.

Mijiedarbība, nosakot jonizētā kalcija līmeni

Ārstējot ar leflunomīdu un/vai teriflunomīdu (leflunomīda aktīvo metabolītu), jonizētā kalcija līmeņa

mērījumos atkarībā no lietotā jonizētā kalcija analizatora veida (piemēram, asins gāzu analizators) var

tikt uzrādītas kļūdaini pazeminātas vērtības. Tāpēc novērotā pazeminātā jonizētā kalcija līmeņa

ticamība pacientiem, kurus ārstē ar leflunomīdu vai teriflunomīdu, ir apšaubāma. Šaubīgu rezultātu

gadījumā ir ieteicams pārbaudīt kopējo atbilstoši albumīnam koriģēto kalcija koncentrāciju serumā.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Paaugstinātas intensitātes blakusparādības var parādīties nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai

hematotoksisko zāļu lietošanas laikā, vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez attīrīšanās

perioda (skatīt arī 4.4. apakšpunktu, norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju). Tādējādi pēc

pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos

parametrus.

Metotreksāts

Nelielā (n = 30) pētījumā, vienlaicīgi ar leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) nozīmēja metotreksātu (10

līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem 2 līdz 3 reizes pieauga aknu enzīmu līmenis. Visos gadījumos

pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot

leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis pieauga vairāk kā 3 reizes. Arī šajos gadījumos

pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot

leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu farmakokinētiska mijiedarbība starp leflunomīdu (10 līdz 20 mg

dienā) un metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā) netika reģistrēta.

Vakcinācija

Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr

vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc

Leflunomide Zentiva terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.

Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti

Ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem, kad leflunomīds un varfarīns lietoti vienlaicīgi.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā ar A771726 tika novērota farmakodinamiska mijiedarbība ar

varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas

antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskās normalizētās attiecības (international normalised

ratio - INR) novērošana un kontrole.

NPL/kortikosteroīdi

Ja pacients jau lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var

turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas sākšanas.

Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību:

Kolestiramīns vai aktivētā ogle

Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktīvās ogles pulveri, jo

rezultātā ātri un nozīmīgi samazinās A771726 (aktīvais leflunomīda metabolīts; skatīt arī

5.2. apakšpunktu) koncentrācija plazmā. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās

cirkulācijas un/ vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.

CYP450 inhibitori un induktori

In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19

un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. Interaktīvs in vivo pētījums ar leflunomīdu un cimetidīnu

(nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) neuzrādīja būtisku ietekmi uz A771726 darbību.

Pie sekojošas papildus vienas leflunomīda devas lietošanas pacientiem, kuri saņēma rifampicīnu

(nespecifisks P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija pieauga par aptuveni

40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šī efekta mehānisms ir neskaidrs.

Leflunomīda ietekme uz citām zālēm:

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Pētījumā, kura laikā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu

kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās un

A771726 farmakokinētikas parametri saglabājās paredzētajās robežās. Ar A771726 un perorāliem

kontraceptīviem līdzekļiem tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība (skatīt turpmāk).

Turpmāk minēti farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar

A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar

izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteiktās devās, jāņem vērā šādi pētījuma rezultāti un ieteikumi

pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu:

Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts)

Repaglinīda vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām

A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt

pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu,

pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.

Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts)

Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo C

un AUC vērtību

attiecīgi par 18% un 55%, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles,

ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu, alosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi

ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vājināt šo zāļu darbību.

Iekeme uz organiskiem anjonu transportētāja 3 (OAT3) substrātiem

Cefaklora vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu

A771726 devu lietošanas, liecinot, ka A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar

OAT3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu,

ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.

Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un /vai

organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem

Rosuvastatīna vidējā C

un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas

A771726 devas. Tomēr nebija pilnīgi skaidrs, vai šī rosuvastatīna koncentrācijas plazmā

palielināšanās ietekmē HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva

nedrīkst pārsniegt 10 mg reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu,

topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA

reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu,

nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi

jāuzrauga, vai nerodas zāļu pastiprinātas darbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība

mazināt šo zāļu devu.

Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg

levonorgestrela)

Etinilestradiola vidējā C

un AUC

0-24

vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un

levonorgestrela C

and AUC

0-24

(attiecīgi 1,33 un 1,41 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu

lietošanas. Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo

līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.

Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

A771726 atkārtotas devas neietekmē S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav

CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novērota par 25% samazināta starptautiskā normalizētā

attiecība (INR), A771726 lietojot vienlaikus ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju.

Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Aktīvais leflunomīda metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt

nopietnus iedzimtus defektus.

Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk

“nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “izvade no organisma”), jālieto

efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa

aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic pārbaudes. Gadījumā, ja

pārbaudes rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks.

Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavējuma uzsākot zāļu izvades procedūru, kas

aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto

risku auglim var samazināt.

Nelielā prospektīvā pētījumā sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība leflunomīda

lietošanas laikā ne vairāk kā trīs nedēļas pēc apaugļošanās un, veicot zāļu eliminācijas procedūru,

nenovēroja nozīmīgas (p=0,13) kopējās lielu strukturālu defektu (5,4%) atšķirības, salīdzinot ar kādu

no salīdzināmām grupām (4,2% slimībai pielāgotā grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm

[n=78]).

Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem

0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no

sekojošām procedūrām:

Nogaidīšanas periods

Gaidāms, ka A771726 koncentrācijas līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l.

Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l gaidāms aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas

beigām.

Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne

mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas

koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.

Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības

īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. punktu).

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Pēc leflunomīda terapijas beigām

11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;

alternatīva,11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvades procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad

aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l un fertilizāciju nepieciešams pusotra

mēneša ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu

garu intervālu.

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus

ilgs nogaidīšanas periods, pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu,

lietojot efektīvu kontracepcijas metodi uzskata par nepraktisku, profilaksei var būt ieteicams uzsākt

zāļu izvades procedūru.

Kolestiramīns un aktivētās ogles pulveris estrogēnu un progestogēnu absorbciju var ietekmēt tādējādi,

ka leflunomīda izvades procedūras laikā, izmantojot kolestiramīnu un aktīvās ogles pulveri, efektīva

kontracepcija ar perorāli lietotiem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot

alternatīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem norāda, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādējādi

zīdīšanas periodā leflunomīdu lietot nedrīkst.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka nav nekādas ietekmes uz tēviņu un mātīšu

auglību, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērota nevēlama ietekme uz tēviņu

reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Blakusparādību, kā reiboņu, gadījumā var tikt traucēta pacienta koncentrēšanās un adekvātas reakcijas

spēja. Šādos gadījumos pacientam no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas

jāatturas.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu, ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens,

leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas

bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana,

ekzēma, izsitumi (arī makulopapulāri izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK

līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas

reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās

fosfatāzes, bilirubīna) palielināšanās.

Paredzamā biežuma klasifikācija:

ļoti bieži (

1/10); bieži (

1/100 līdz <1/10); retāk (

1/1000 līdz <1/100); reti (

1/10 000 līdz

<1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: smagas infekcijas, to vidū sepse, kas var būt letāla.

Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var

paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Tādējādi kopējais infekciju (jo īpaši – rinīta, bronhīta un pneimonijas) biežums var palielināties.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir

paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > 2 G/l).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 G/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits

< 2 G/l), eozinofilija.

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar

hematoloģiska rakstura parādību riska palielināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, arī nekrotizējošs ādas

vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBLH līmenis.

Nezināmi:

hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk:

nemiers.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti:

ievērojama asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti:

intersticiāls plaušu bojājums (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāls.

Nezināmi:

plaušu hipertensija.

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Bieži:

kolīts (arī mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks un kolagenozs kolīts), caureja,

slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādu bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts,

čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā.

Retāk:

garšas traucējumi.

Ļoti reti:

pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT,

sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti

hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt

letāla.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulāri izsitumi),

nieze, sausa āda.

Retāk:

nātrene.

Ļoti reti:

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Nav zināms:

ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta

reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

tendosinovīts.

Retāk:

cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nezināms:

nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nezināmi:

margināla (atgriezeniska) spermatozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita

un ātra progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide Zentiva pat piecas

reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un

bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas

blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā,

slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot

kolestiramīnu vai aktīvo ogli. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes pa 8 g 24 stundu

laikā, A771726 koncentrāciju plazmā samazināja par aptuveni 40 % 24 stundu laikā un par 49 % līdz

65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas ievade perorāli vai caur nazogastrālo zondi (pa 50 g ar 6 stundu

intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā

samazina par 37 % un par 48 % 48 stundu laikā.

Ja klīniski nepieciešams, šīs organisma attīrīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kam tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (hroniska ambulatoriska

peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods:

L04AA13.

Farmakoloģija cilvēkam

Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.

Farmakoloģija dzīvniekiem

Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem, arī transplantāciju

gadījumā, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imunomudulējošas/ imunosupresīvas

īpašības, antiproliferatīva iedarbība, tas uzrāda pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos

dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo efektu novēro, ja to lieto slimības progresijas agrīnajā

fāzē.

In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas

nodrošina terapeitisko efektu.

Darbības mehānisms

A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts inhibē cilvēka fermenta dihidroorotāta dehidrogenāzi

(DHODH) un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts

Leflunomide Zentiva

efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos

(viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 pret placebo grupu

(n = 102) randomizēja 402 reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma leflunomīda 5 mg (n = 95),

10 mg (n = 101) vai 25 mg/ dienā (n = 104). Ārstēšana ilga 6 mēnešus.

III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienās.

Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg

leflunomīda dienā (n = 133), 2 g sulfasalazīna dienā (n = 133), vai placebo (n = 92). Ārstēšana ilga

6 mēnešus.

Pētījums MN303 bija fakultatīvs 6 mēnešus ilgs akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo

grupas, kura laikā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu.

Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvo reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg

leflunomīda dienā (n = 501), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg nedēļā (n = 498).

Papildinājums ar folskābes sāļiem bija fakultatīvs, to izmantoja tikai 10 % pacientu. Ārstēšana ilga

12 mēnešus.

Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda

dienā (n = 182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg/ nedēļā (n = 182), vai placebo

(n = 118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folskābes sāļu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus.

Leflunomīda efektivitāte reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanai gadījumā, ja deva nav

mazāka par 10 mg dienā (10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301),

statistiski bija būtiski augstāka par placebo visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ARK (Amerikas

Reimatoloģijas Kolēģija) atbildes reakcijas koeficients pētījumā YU203 bija 27,7 % saņemot placebo,

31,9 % saņemot 5 mg dienā, 50,5 % saņemot 10 mg dienā un 54,5 %, saņemot 25 mg leflunomīda

dienā. III. fāzes pētījumos ARK atbildes reakcijas koeficients uz leflunomīdu 20 mg dienā, salīdzinot

ar placebo, bija 54,6 %, salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301), un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 %

(pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas AKR atbildes reakcijas koeficients leflunomīda

grupā bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301),

salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302), un 43,9 %

(pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte,

salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes

parametrus nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un

sulfasalazīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskais efekts apstiprinājās pēc

1 mēneša, stabilizējās 3 līdz 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.

Randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu pētījumā salīdzināja relatīvo efektivitāti divām dažādām

leflunomīda uzturošajām dienas devām: 10 mg un 20 mg. Ņemot vērā rezultātus var secināt, ka

efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti

bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.

Pediatriskā populācija

Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā 94

pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 – 17

gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar

metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šai pētījumā leflunomīda piesātināšanas un balstdevu noteica

trim svara grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildreakcijas

atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (UD)

≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildreakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva

radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu

un drošu devu.

Psoriātiskais artrīts

Leflunomide Zentiva efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultaklā pētījumā

3L01 188 pacientiem ar psoriātisku artrītu. Terapeitiskā deva ir 20 mg dienā, terapijas ilgums

6 mēneši.

20 mg leflunomīda bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar

psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta terapijas atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment

Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 %

placebo grupa (p < 0,0001). Leflunomīda efekts funkcijas uzlabojumam un ādas bojājumu

samazinājumam bija neliels.

Pētījumi pēcreģistrācijas periodā

Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas koeficients SMAM agrāk

nesaņēmušiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā

dubultmaskētā sākumperiodā saņēma pa 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam

sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma pa 20 mg

leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot shēmu, kas paredz piesātinošās devas lietošanu,

lielāks kopējais ieguvums netika novērots. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām

leflunomīda drošuma īpašībām, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo

devu, bija lielāka ar kuņģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu

koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Leflunomīds zarnu sieniņās un aknās pirmā loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā ātri pārvēršas

par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu

C-leflunomīdu trijiem veseliem

brīvprātīgajiem plazmā, urīnā vai fekālijās neizmainītu leflunomīdu nekonstatēja. Citos pētījumos

neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai pie ng/ml līmenī. Vienīgais

konstatētais radiomarķētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts nodrošina visu Leflunomide

Zentiva

aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

Ekskrēcijas dati no pētījuma ar

C apstiprināja, ka vismaz absorbējas ne mazāk kā 82 līdz 95 % zāļu

devas. Laiks, līdz iestājas maksimālā A771726 koncentrācija plazmā, ir ļoti atšķirīgs, un pēc

vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst uzņemt ar pārtiku, jo

absorbcijas pakāpe pirms vai pēc ēšanas ir salīdzināma. Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminācijas

pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā,

klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā.

Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai zāļu būtu

jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu

robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskais efekts bija

cieši saistīts ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu. Ja deva ir

20 mg/ dienā, A771726 vidējā stabilā koncentrācija plazmā ir aptuveni 35 μg/ ml. Koncentrācija pēc

kumulācijas ir 33-35 reizes lielāka salīdzinot ar vienreizējās devas koncentrāciju.

Izkliede

Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā

A771726 daļa ir aptuveni 0,62 %. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra.

Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistību plazmā konstatē reimatoīda artrīta slimniekiem vai

pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 proteīna saistība ar olbaltumvielām varētu

izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, izspiešanu, tomēr in vitro, pētot plazmas

olbaltumvielu saistības mijiedarbību ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi

apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā

A771726 daļa pieaug no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu,

tomēr šo zāļu nesaistītā daļa pieaug tikai par 10 % līdz 50 %. Par šo parādību klīnisko nozīmi liecību

nav. A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais redzamais izkliedes

tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistību ar eritrocītiem nenovēro.

Biotransformācija

Vielmaiņas procesos leflunomīds pārvēršas par vienu galveno (A771726) un daudzos otršķirīgos

metabolītos, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīns). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā

par A771726 un turpmākajos A771726 vielmaiņas procesos nav iesaistīts tikai viens enzīms, un

procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks

citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP

grupas enzīmi leflunomīda vielmaiņā ir iesaistīti tikai nedaudz.

Eliminācija

A771726 izvade ir lēna, tā redzamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/ h. Pacientiem eliminācijas pusperiods

ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radiomarķētas leflunomīda devas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās

ar fēcēm, iespējams, biliārās ekskrēcijas ceļā, un urīnu. 36 dienas pēc vienreizējas devas A771726

joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes

atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726

oksanilskābes atvasinājumi. Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.

Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna

lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 izvades ātruma pieaugumu un tā koncentrācijas plazmā

kritumu (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu

un/vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas

peritoneālās dialīzes peritoneālas dialīzes (HAPD) pacientiem. A7717726 farmakokinētika pacientiem,

kam tiek veikta HAPD, ir tāda pati kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kam tiek veikta

hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializātā.

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumu ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726

galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā.

Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.

Pediatriskā populācija

A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru

juvenilā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas

farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu

40 kg, ir mazāka

A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc C

), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta

pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētisko pētījumu datu par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) apjoms ir ierobežots,

tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.

5.3

Preklīniskie dati par drošumu

Leflunomīda akūtās toksicitātes pētījumus veica, to perorāli un intraperitoneāli ievadot pelēm un

žurkām. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laika posmā, žurkām un

suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laika posmā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laika posmā, atklāja, ka galvenie

toksisko parādību mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa – zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts

dziedzeris un limfmezgli. Galvenās toksicitātes izpausmes bija anēmija, leikopēnija, samazināts

trombocītu skaits un panmielopātija, tās atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija).

Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/ vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Citas parādības, ko atklāja

sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas kā infekcijas sakarā ar imūnās sistēmas

nomākumu. Toksicitāti dzīvniekiem konstatēja pie devām, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.

Leflunomīds nav mutagēns, bet otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja

klastogenitāti un ir mutagēns in vitro. Tomēr informācija par tā spēju uz šādu darbību in vivo

pietiekamā daudzumā nav pieejama.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds kancerogēnisku potenciālu neuzrādīja.

Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm gadījumā, kad deva bija vislielākā, reģistrēja paaugstinātu

ļaundabīgas limfomas gadījumu biežumu tēviņiem. Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo

aktivitāti. Mātītēm konstatēja bronhu un alveolu adenomas, kā arī plaušu karcinomas gadījumu

biežuma pieaugumu, kas atkarīgs no devas lieluma. Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar pelēm, salīdzinot

ar leflunomīda klīnisko izmantojumu, nav būtiski.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns.

Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem,

atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem

orgāniem.

Fertilitāti zāles nesamazina.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

kukurūzas ciete

povidons (E1201)

krospovidons (E1202)

talks (E553b)

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

magnija stearāts (E470b)

laktozes monohidrāts

Tabletes apvalks:

talks (E553b)

hipromeloze (E464)

titāna dioksīds (E171)

makrogols 8000

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/ Alumīnija blisteris. Iepakojumā: 3 apvalkotās tabletes.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Čehija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/604/010

9.

PIRMĀS

REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 8. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 8.janvāris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www,ema.europa.eu/.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/895559/2018

EMEA/H/C/001129

Leflunomide Zentiva

(leflunomīds)

Leflunomide Zentiva pārskats un kāpēc tās ir reģistrētas ES

Kas ir Leflunomide Zentiva un kāpēc tās lieto?

Leflunomide Zentiva ir zāles, ko lieto pieaugušajiem, lai ārstētu aktīvu reimatoīdo artrītu

(imūnsistēmas slimību, kas izraisa locītavu iekaisumu) vai aktīvu psoriātisko artrītu (slimību, kas

izraisa uz ādas sarkanus, zvīņainus plankumus, kā arī locītavu iekaisumu). Šīs zāles satur aktīvo vielu

leflunomīdu.

Kā lieto Leflunomide Zentiva?

Leflunomide Zentiva ir pieejamas (10 mg, 20 mg un 100 mg) tablešu veidā. Tās var iegādāties tikai

pret recepti, un ārstēšana ir jāsāk un jāuzrauga speciālistam ar pieredzi reimatoīdā artrīta un

psoriātiskā artrīta ārstēšanā. Ārstam pirms Leflunomide Zentiva izrakstīšanas un regulāri ārstēšanas

laikā ir jāveic asins analīzes, lai pārbaudītu pacienta aknu rādītājus, balto asins šūnu un trombocītu

skaitu.

Terapija ar Leflunomide Zentiva parasti sākas ar 100 mg “piesātinošo devu” vienreiz dienā 3 dienas,

kam seko uzturošā deva. Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg vienreiz dienā pacientiem ar

reimatoīdo artrītu un 20 mg vienreiz dienā pacientiem ar psoriātisko artrītu. Zāļu iedarbība parasti

sākas pēc 4 līdz 6 nedēļām. To iedarbība var vēl uzlaboties līdz 6 mēnešiem.

Papildu informāciju par Leflunomide Zentiva lietošanu skatīt zāļu lietošanas instrukcijā vai jautāt

ārstam vai farmaceitam.

Kā Leflunomide Zentiva darbojas?

Leflunomide Zentiva aktīvā viela leflunomīds ir imūnsupresants. Tas mazina iekaisumu, samazinot par

“limfocītiem” saukto imūnšūnu producēšanu, kas atbildīgas par iekaisuma rašanos. Leflunomīds

darbojas, bloķējot enzīmu, ko dēvē par “dihidroorotātdehidrogenāzi” un kas nepieciešams, lai limfocīti

vairotos. Ja ir mazāk limfocītu, iekaisums ir mazāk izteikts, palīdzot kontrolēt artrīta simptomus.

Iepriekšējais nosaukums — Leflunomide Winthrop.

Leflunomide Zentiva0F (leflunomīds)

EMA/895559/2018

2. lpp. no 3

Kādi Leflunomide Zentiva ieguvumi atklāti pētījumos?

Reimatoīdais artrīts

Attiecībā uz artrītu Leflunomide Zentiva tika pētītas 4 pamatpētījumos, iesaistot vairāk nekā

2000 pacientu. Tās tika salīdzinātas ar placebo (fiktīvu ārstēšanu) vai ar metotreksātu vai sulfasalazīnu

(citām zālēm reimatoīdā artrīta ārstēšanai). Divi pētījumi ilga 6 mēnešus, divi — vienu gadu. Divus

garākos pētījumus pēc tam pagarināja, turpinot dot pacientiem zāles vismaz vēl vienu gadu.

Rezultāti parādīja, ka Leflunomide Zentiva bija efektīvākas par placebo un tikpat efektīvas kā

sulfasalazīns. Atbildes reakcija uz terapiju bija no 49 % līdz 55 % pacientu, kuri lietoja Leflunomide

Zentiva, salīdzinājumā ar 26 % līdz 28 % pacientu, kuri saņēma placebo, un 54 % pacientu, kuri

lietoja sulfasalazīnu. Rezultāti saglabājās pagarinātajos pētījumos. Pirmajā ārstēšanas gadā

Leflunomide Zentiva bija tikpat efektīvas kā metotreksāts, bet tikai lietojot tās kopā ar folātu

(B vitamīna veidu). Pagarinātajā pētījumā Leflunomide Zentiva nebija tikpat efektīvas kā metotreksāts.

Psoriātiskais artrīts

Psoriātiskā artrīta pētījumā ar 186 pacientiem pierādīja, ka Leflunomide Zentiva ir efektīvākas nekā

placebo pēc vairāk nekā 6 mēnešiem. Uz ārstēšanu atbildes reakcija bija 59 % pacientu, kuri lietoja

Leflunomide Zentiva, salīdzinājumā ar 30 % pacientu, kuri saņēma placebo.

Kāds risks pastāv, lietojot Leflunomide Zentiva?

Visbiežākās Leflunomide Zentiva blakusparādības (kas var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir leikopēnija

(zems balto asins šūnu skaits), vieglas alerģiskas reakcijas, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis

(muskuļu bojājumu marķieris), parestēzija (patoloģiska tirpšanas un durstīšanas sajūta), perifēra

neiropātija (nervu bojājumi plaukstās un pēdās), galvassāpes, reibonis, mazliet paaugstināts

asinsspiediens, kolīts (resnās zarnas iekaisums), caureja, slikta dūša (nelabums), vemšana, mutes

iekaisums, piemēram, čūlas mutē, sāpes vēderā, paaugstināti aknu enzīmu līmeņi, matu izkrišana,

ekzēma, izsitumi, prurīts (nieze), sausa āda, tenosinovīts (cīpslas aptverošo apvalku iekaisums),

ēstgribas zudums, svara zudums un astēnija (vājums). Pilnu visu ziņoto blakusparādību sarakstu,

lietojot Leflunomide Zentiva, skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Leflunomide Zentiva nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir:

aknu slimība;

smags imūndeficīts, piemēram, iegūtā imūndeficīta sindroms (AIDS);

slikta kaulu smadzeņu funkcija vai zems asins šūnu (sarkano šūnu, balto šūnu vai trombocītu)

skaits, ko izraisa no reimatoīdā vai psoriātiskā artrīta atšķirīgas saslimšanas;

smagas infekcijas;

vidēji vai smagi nieru darbības traucējumi;

smaga hipoproteinēmija (zems olbaltumvielu līmenis asinīs).

Leflunomide Zentiva nedrīkst lietot grūtniecēm, sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, un

sievietēm, kuras nelieto uzticamus kontracepcijas līdzekļus vai baro bērnu ar krūti.

Pilnu ierobežojumu sarakstu skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Leflunomide Zentiva0F (leflunomīds)

EMA/895559/2018

3. lpp. no 3

Ārstiem, kuri izraksta Leflunomide Zentiva, ir jābūt informētiem par aknu problēmu risku saistībā ar

šīm zālēm. Ārstiem jābūt arī īpaši piesardzīgiem, uzsākot pacientam jaunu Leflunomide Zentiva

terapiju vai nomainot pacientam ārstēšanu ar Leflunomide Zentiva uz citu terapiju.

Kāpēc Leflunomide Zentiva ir reģistrētas ES?

Eiropas Zāļu aģentūra nolēma, ka ieguvums, lietojot Leflunomide Zentiva, pārsniedz šo zāļu radīto

risku un zāles var reģistrēt lietošanai ES.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Leflunomide Zentiva

lietošanu?

Uzņēmums, kas piedāvā tirgū Leflunomide Zentiva, nodrošinās, ka ārsti, kuri varētu parakstīt šīs zāles,

saņem informācijas paketi ar informāciju par riskiem saistībā ar Leflunomide Zentiva, kā arī par

pacientiem nepieciešamo uzraudzību.

Zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas jāievēro

veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Leflunomide Zentiva

lietošanu.

Tāpat kā par visām zālēm, dati par Leflunomide Zentiva lietošanu tiek pastāvīgi uzraudzīti. Ziņotās ar

Leflunomide Zentiva lietošanu saistītās blakusparādības tiek rūpīgi izvērtētas, un tiek veikti visi

pacientu aizsardzībai nepieciešamie pasākumi.

Cita informācija par Leflunomide Zentiva

2010. gada 8. janvārī Leflunomide Zentiva saņēma reģistrācijas apliecību, kas derīga visā ES. Šī

reģistrācijas apliecības izsniegšana bija pamatota ar 1999. gadā izsniegto Arava reģistrācijas apliecību

(“informētu piekrišanu”).

Sīkāka informācija par Leflunomide Zentiva ir atrodama aģentūras tīmekļa vietnē:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/leflunomide-zentiva

Šis kopsavilkums pēdējo reizi atjaunināts 2019.03.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju