Imatinib Krka 100 mg apvalkotās tabletes

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

28-10-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

28-10-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
Imatinibs
Pieejams no:
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
ATĶ kods:
L01XE01
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Imatinib
Deva:
100 mg
Zāļu forma:
Apvalkotās tabletes
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
TAD Pharma GmbH, Germany; KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Ir apstiprināta
Autorizācija numurs:
14-0235

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Imatinib Krka 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinibum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Imatinib Krka un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Imatinib Krka lietošanas

Kā lietot Imatinib Krka

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Imatinib Krka

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Imatinib Krka un kādam nolūkam tās lieto

Imatinib Krka ir zāles, kuras satur aktīvo vielu, ko sauc par imatinibu. Šīs zāles darbojas, kavējot

patoloģisko šūnu augšanu turpmāk uzskaitīto slimību gadījumā. Šīs slimības ietver dažus vēža veidus.

Imatinib Krka ir indicēts pieaugušajiem un bērniem:

hroniskas mieloleikozes (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) ārstēšanai. Leikoze ir balto

asins šūnu vēzis. Parasti šīs baltās šūnas palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Hroniska

mieloleikoze ir leikozes veids, kura gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu

(kuras sauc par mieloīdajām šūnām) nekontrolēta augšana.

Pieaugušiem pacientiem Imatinib Krka ir indicēts, lai ārstētu hroniskas mieloleikozes vēlīno stadiju,

ko sauc par „blastu krīzi”. Taču bērniem un pusaudžiem zāles var lietot, lai ārstētu visas slimības

stadijas;

Filadelfijas hromosomas pozitīvas akūtas limfoblastiskās leikozes (Ph-pozitīva ALL (acute

lymphoblastic leukemia)) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Šīs baltās šūnas parasti

palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Akūta limfoblastiska leikoze ir leikozes veids, kad

nekontrolēti sāk augt noteikta veida patoloģiskas baltās šūnas (limfoblasti). Imatinib Krka

nomāc šo šūnu augšanu;

Imatinib Krka ir arī indicēts pieaugušiem:

mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības (Myelodysplastic/myeloproliferative diseases

- MDS/MPD) ārstēšanai. Šī ir asins slimību grupa, kuru gadījumā nekontrolēti sāk augt dažas

asins šūnas. Noteiktu šo slimību apakštipu gadījumā Imatinib Krka nomāc šo šūnu augšanu;

hipereozinofīlā sindroma (HES) un vai hroniskas eozinofīlas leikozes (CEL) ārstēšanai. Šīs

ir asins slimības, kuru gadījumā notiek dažu asins šūnu (ko sauc par eozinofiliem leikocītiem)

nekontrolēta augšana. Noteiktu šo slimību apakštipu gadījumā Imatinib Krka nomāc šo šūnu

augšanu;

ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju (Gastrointestinal Stromal Tumor

GIST) ārstēšanai. GIST ir kuņģa un zarnu audzējs. Tas rodas, nekontrolēti augot šos orgānus

atbalstošo audu šūnām;

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ir zemādas audu vēzis, kura gadījumā dažas

šūnas sāk nekontrolēti augt. Imatinib Krka nomāc šo šūnu augšanu.

Turpmāk šajā lietošanas instrukcijā, aprakstot šo slimību, izmantoti iepriekš minētie saīsinājumi.

Ja Jums ir kādi jautājumi par Imatinib Krka iedarbību vai kādēļ šīs zāles Jums ir nozīmētas, jautājiet

savam ārstam.

2.

Kas Jums jāzina pirms Imatinib Krka lietošanas

Imatinib Krka Jums var nozīmēt tikai ārsts, kuram ir pieredze zāļu, kas paredzētas asins vēža vai

norobežotu audzēju ārstēšanai, lietošanā.

Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus pat tad, ja tie atšķiras no vispārējās informācijas, kas

atrodama šajā instrukcijā.

Nelietojiet Imatinib Krka šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret imatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Imatinib Krka un pastāstiet par to savam ārstam.

Informējiet savu ārstu, ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija, bet neesat par to drošs.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Imatinib Krka lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jums ir vai ir bijusi aknu, nieru vai sirds slimība.

ja Jūs lietojat zāles levotiroksīnu, jo Jums ir izoperēts vairogdziedzeris.

ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka

Imatinib Krka var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms

ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.

Ja jebkurš no minētajiem apstākļiem attiecas uz Jums, pirms Imatinib Krka lietošanas pastāstiet

par to savam ārstam.

Ja ārstēšanas laikā ar Imatinib Krka Jūs strauji pieņematies svarā, nekavējoties pastāstiet par to

savam ārstam. Imatinib Krka var izraisīt šķidruma uzkrāšanos Jūsu organismā (smaga šķidruma

aizture).

Imatinib Krka lietošanas laikā Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs, vai zāles darbojas. Jums izdarīs arī asins

analīzes un Jūs regulāri nosvērs.

Bērni un pusaudži

Imatinib Krka lieto arī CML ārstēšanai bērniem. Pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu

vecumam nav. Pieredze par lietošanu bērniem ar Ph pozitīvu ALL ir ierobežota un bērniem ar

MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL

ļoti ierobežota.

Dažiem bērniem un pusaudžiem Imatinib Krka lietošanas laikā var novērot lēnāku augšanu nekā tam

jābūt normāli. Regulāro vizīšu laikā ārsts pārbaudīs bērna augšanu.

Citas zāles un Imatinib Krka

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu

lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes (piemēram, paracetamolu), tai skaitā arī augu

izcelsmes preparātus (piemēram, asinszāli). Dažas zāles var ietekmēt Imatinib Krka, ja tās lieto kopā.

Šīs zāles var pavājināt vai pastiprināt Imatinib Krka iedarbību, pastiprinot Imatinib Krka izraisītās

blakusparādības vai arī padarot Imatinib Krka lietošanu mazāk efektīvu. Tieši tāpat arī Imatinib Krka

var iedarboties uz dažām zālēm.

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Ja Jūs lietojat zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, pastāstiet par to savam ārstam.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Imatinib Krka lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama, ja vien tas nav absolūti nepieciešams,

jo tā lietošana var kaitēt Jūsu bērnam. Jūsu ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku, lietojot

Imatinib Krka grūtniecības laikā.

Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, terapijas laikā ieteicams izmantot efektīvu

kontracepcijas metodi.

Laikā, kad ārstējaties ar Imatinib Krka, nebarojiet bērnu ar krūti.

Pacientiem, kuriem Imatinib Krka lietošanas laikā ir bažas par savu auglību, ieteicams

konsultēties ar savu ārstu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Šo zāļu lietošanas laikā Jums var būt reibonis, miegainība vai neskaidra redze. Ja Jums rodas kāds no

šiem simptomiem, nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus līdz brīdim, kad

atkal jutīsieties labi.

Imatinib Krka satur laktozi

Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Imatinib Krka

Ārsts Jums ir parakstījis Imatinib Krka, jo Jums ir smaga slimība. Imatinib Krka var Jums palīdzēt

cīnīties ar šo slimību.

Tomēr vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Svarīgi, lai Jūs visu laiku

ievērotu sava ārsta vai farmaceita norādījumus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Nepārtrauciet Imatinib Krka lietošanu, ja vien to nav licis darīt Jūsu ārsts.

Ja Jūs nevarat lietot zāles, kā norādījis Jūsu ārsts, vai, ja Jums liekas, ka to lietošana Jums vairs nav

nepieciešama, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.

Cik daudz Imatinib Krka lietot

Lietošana pieaugušajiem

Ārsts Jums pateiks, tieši cik daudz Imatinib Krka tablešu jālieto.

Ja Jums ārstē CML

Atkarībā no Jūsu slimības smaguma pakāpes sākuma deva parasti ir 600 mg:

lieto kā 6 tabletes vienu reizi dienā.

Ja Jums ārstē GIST

Sākuma deva ir 400 mg, ko lieto kā 4 tabletes vienu reizi dienā.

CML un GIST gadījumā Jūsu ārsts var ordinēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu atbildes

reakcijas uz ārstēšanu. Ja Jūsu dienas deva ir 800 mg (8 tabletes), Jums jālieto 4 tabletes no rīta un 4

tabletes vakarā.

Ja Jums ārstē Ph-pozitīvu ALL

Sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā 6 tabletes vienu reizi dienā.

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Ja Jums ārstē MDS/MPD

Sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā 4 tabletes vienu reizi dienā.

Ja Jums ārstē HES/CEL

Sākuma deva ir 100 mg, ko jālieto kā viena 100 mg tablete vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt

palielināt devu līdz 400 mg, ko jālieto kā 4 tabletes vienu reizi dienā, atkarībā no tā, kāda Jums ir

atbildes reakcija uz terapiju.

Ja Jums ārstē DFSP

Deva ir 800 mg dienā (8 tabletes), kas jālieto kā 4 tabletes no rīta un 4 tabletes vakarā.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Ārsts Jums pateiks, cik daudz Imatinib Krka tablešu ir jādod Jūsu bērnam. Lietotais Imatinib Krka

daudzums ir atkarīgs no bērna vispārējā stāvokļa, ķermeņa masas un auguma. Kopējā Imatinib Krka

dienas deva bērnam ar CML nedrīkst pārsniegt 800 mg un 600 mg bērnam ar Ph+ALL. Zāļu devu

bērnam var dot vienu reizi dienā vai sadalīt to divās daļās (puse no rīta un puse vakarā).

Kad un kā lietot Imatinib Krka

Lietojiet Imatinib Krka kopā ar ēdienu. Tas palīdzēs aizsargāt Jūs no gremošanas

traucējumiem Imatinib Krka lietošanas laikā.

Norijiet tabletes veselas, uzdzerot lielu glāzi ūdens.

Ja Jūs nespējat norīt tabletes, varat tās izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas:

lietojiet aptuveni 50 ml katrai 100 mg tabletei;

rūpīgi samaisiet glāzes saturu ar karoti, līdz tablete(-es) ir pilnībā izšķīdusi(-šas);

tiklīdz tablete(-es) ir izšķīdusi(-šas), nekavējoties izdzeriet visu glāzes saturu. Glāzē var palikt

niecīgs daudzums izšķīdinātās(-o) tabletes(-šu).

Cik ilgi jālieto Imatinib Krka

Turpiniet lietot Imatinib Krka katru dienu tik ilgi, cik norādījis Jūsu ārsts.

Ja esat lietojis Imatinib Krka vairāk nekā noteikts

Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz tablešu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu. Jums var būt

nepieciešama medicīniska palīdzība. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.

Ja esat aizmirsis lietot Imatinib Krka

Ja esat aizmirsis lietot devu, iedzeriet to tiklīdz atceraties. Tomēr, ja gandrīz pienācis laiks nākamās

devas lietošanai, izlaidiet aizmirsto devu.

Pēc tam lietojiet nākamo devu plānotajā laikā.

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Parasti to

izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas.

Dažas parādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas šādas

blakusparādības.

Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) vai bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):

strauja ķermeņa masas palielināšanās.

Imatinib Krka var izraisīt ūdens uzkrāšanos Jūsu

organismā (smagu šķidruma aizturi);

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, spēcīgi drebuļi, kakla iekaisums vai čūlas mutē. Imatinib

Krka var ievērojami samazināt balto asins šūnu skaitu Jūsu asinīs, tāpēc Jums biežāk var rasties

infekcijas;

negaidīti radusies asiņošana vai zilumi (kad Jūs neesat sevi savainojis).

Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) vai reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):

sāpes krūtīs, neregulāra sirdsdarbība (sirds funkcijas traucējumu pazīmes);

klepus, apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana (plaušu bojājuma pazīmes);

viegls apjukums, reibonis vai ģībonis (zema asinsspiediena pazīmes);

slikta dūša ar ēstgribas zudumu, tumšas krāsas urīns, ādas vai acu dzelte (aknu darbības

traucējumu pazīmes);

izsitumi, ādas apsārtums ar pūšļiem uz lūpām, ap acīm, uz ādas vai mutē, ādas lobīšanās,

drudzis, sarkani vai violeti ādas laukumi ar pacēlumu, nieze, dedzinoša sajūta, pustulozi

izsitumi (ādas bojājuma pazīmes);

stipras sāpes vēderā, asinis atvemtajās masās, izkārnījumos vai urīnā, melni izkārnījumi (kuņģa-

zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes);

stipri samazināta urīna izdalīšanās, slāpes (nieru darbības traucējumu pazīmes);

slikta dūša ar caureju un vemšanu, sāpes vēderā vai drudzis (zarnu darbības traucējumu

pazīmes);

stipras galvassāpes, ekstremitāšu vai sejas vājums vai paralīze, runas traucējumi, pēkšņs

samaņas zudums (nervu sistēmas traucējumu pazīmes, piemēram, asiņošana vai pietūkums

smadzenēs);

bāla ādas krāsa, nogurums, elpas trūkums un tumšs urīns (zema sarkano asins šūnu līmeņa

pazīme);

sāpes acīs vai redzes traucējumi, asinsizplūdums acīs;

sāpes gūžās vai apgrūtināta staigāšana;

nejutīgi vai auksti kāju un roku pirksti (Reino sindroma pazīmes);

pēkšņs ādas pietūkums un apsārtums (ādas iekaisuma, ko sauc par celulītu, pazīmes).

dzirdes traucējumi;

muskuļu vājums un spazmas ar izmainītu sirds ritmu (kālija daudzuma izmaiņu Jūsu asinīs

pazīmes);

zilumu veidošanās;

sāpes vēderā ar sliktu dūšu;

muskuļu spazmas ar drudzi, sarkanbrūnu urīnu, sāpēm muskuļos vai muskuļu vājumu (muskuļu

bojājuma pazīmes);

sāpes iegurnī, ko reizēm pavada slikta dūša un vemšana, negaidīti radusies asiņošana no maksts,

reibonis vai ģībonis pazemināta asinsspiediena dēļ (olnīcu vai dzemdes bojājuma pazīmes);

slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai

diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmaiņām laboratorisko analīžu rezultātos

(piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un fosfātu līmeni un pazeminātu kalcija līmeni

asinīs).

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

plaši, izteikti izsitumi, slikta dūša, drudzis, palielināts noteikta veida balto asins šūnu skaits vai

dzeltena ādas vai acu krāsa (dzeltes pazīmes) kombinācijā ar elpas trūkumu, sāpēm/diskomforta

sajūtu krūtīs, stipri samazinātu urīna izdalīšanos un slāpēm, u.c. (ar ārstēšanu saistītas alerģiskas

reakcijas pazīmes).

hroniska nieru mazspēja.

B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).

Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.

Citas blakusparādības var būt šādas.

Ļoti bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):

galvassāpes vai nogurums;

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

slikta dūša, vemšana, caureja vai gremošanas traucējumi;

izsitumi;

muskuļu krampji vai locītavu, muskuļu vai kaulu sāpes ārstēšanas ar Imatinib Krka laikā vai pēc

Imatinib Krka lietošanas pārtraukšanas;

tūska, piemēram, potīšu tūska vai pietūkušas acis;

ķermeņa masas palielināšanās.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.

Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):

ēstgribas zudums, samazināta ķermeņa masa vai garšas sajūtas traucējumi;

reibonis vai vājums;

miega traucējumi (bezmiegs);

izdalījumi no acīm un nieze, apsārtums un pietūkums (konjunktivīts), pastiprināta asarošana vai

neskaidra redze;

deguna asiņošana;

sāpes vēderā vai tūska, gāzu uzkrāšanās, grēmas vai aizcietējums;

nieze;

neparasta matu izkrišana, vai mati kļūst plānāki;

roku vai kāju nejutīgums;

čūlas mutē;

locītavu sāpes ar pietūkumu;

sausa mute, sausa āda vai sausuma sajūta acīs;

pazemināts vai paaugstināts ādas jutīgums;

karstuma viļņi, drebuļi vai svīšana naktī.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

plaukstu un pēdu apsārtums un/vai pietūkums, ko var pavadīt tirpšana un dedzinošas sāpes;

augšanas aizture bērniem un pusaudžiem.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.

Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz

plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Imatinib Krka

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „EXP”. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet savam farmaceitam, kā izmest zāles,

kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Imatinib Krka satur

Aktīvā viela ir imatinibs.

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (imatiniba mesilāta veidā).

Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, krospovidons (A tips),

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds un magnija stearāts (E470b) tabletes kodolā un

polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols 3000, talks, dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un

sarkanais dzelzs oksīds (E172) tabletes apvalkā. Skatīt 2. punktu “Imatinib Krka satur laktozi”.

Imatinib Krka ārējais izskats un iepakojums

Apvalkotās tabletes (tabletes) ir oranži brūnas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas, ar dalījuma līniju

vienā pusē (diametrs: 8 mm). Tableti var sadalīt vienādās devās.

Imatinib Krka pieejamas blisteros ar 20, 30, 60, 90, 120 un 180 apvalkotajām tabletēm kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Krka, d.d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Ražotājs

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Vācija

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Dalībvalsts nosaukums

Zāļu nosaukums

Čehija, Slovākija, Polija,

Slovēnija, Lietuva, Latvija,

Igaunija, Rumānija, Ungārija

Imatinib Krka

Bulgārija

Иматиниб Крка

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 09/2017

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Krka 100 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (imatiniba mesilāta veidā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts.

Katra apvalkotā tablete satur 12,35 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Oranži brūnas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē (diametrs:

8 mm). Tableti var sadalīt vienādās devās.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Krka ir indicēts, lai ārstētu:

pediatrijas pacientus, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīva

(Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kuriem pirmās izvēles

terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta;

pediatrijas pacientus ar Ph+CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa

vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

pieaugušos pacientus Ph+CML blastu krīzes laikā;

pieaugušos pacientus un bērnus ar jaundiagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu

limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

monoterapijā pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL;

pieaugušos pacientus ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas

saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor –

PDGFR) gēnu pārkārtošanos;

pieaugušos pacientus ar progresējošu hipereozinofīlo sindromu (hypereosinophilic syndrome –

HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-

PDGFRα pārkārtošanos.

Imatinib Krka ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Imatinib Krka ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastātisku ļaundabīgu

stromas audzēju kuņģa-zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor GIST) ārstēšanai;

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas

adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt

adjuvantu ārstēšanu;

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo

pacientu ar recidivējošu un/vai metastātisku DFSP ārstēšanai, kam nav piemērojama ķirurģiska

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar CML pamato kopējās hematoloģiskās

un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji, kā arī dzīvildze bez slimības progresēšanas,

hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji Ph+ ALL, MDS/MPD gadījumā,

hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītāji HES/CEL gadījumā un objektīvas atbildes reakcijas rādītāji

pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastātiska GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez

recidīva adjuvanta GIST gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas

saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kontrolētu

pētījumu, kuru rezultāti pierādītu klīnisku ieguvumu vai ilgāku dzīvildzi šo slimību gadījumā, nav.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar attiecīgajām hematoloģiskām ļaundabīgām

slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Ja nepieciešamas 400 mg lielas vai lielākas devas (skatīt ieteikumus par devām tālāk), ir pieejamas

400 mg tabletes (nedalāmas).

Ordinēto devu lieto iekšķīgi ēdienreizes laikā, uzdzerot lielu glāzi ūdens, lai samazinātu kuņģa-zarnu

trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva

jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās var izšķīdināt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu

sulu. Nepieciešamais tablešu daudzums ar karoti jāiemaisa pietiekami lielā dzēriena tilpumā (100 mg

tablete jāiemaisa aptuveni 50 ml dzēriena, bet 400 mg tablete jāiemaisa aptuveni 200 ml dzēriena). Šī

suspensija jāizdzer, tiklīdz tablete(-s) pilnībā izšķīdusi(-šas).

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Ieteicamā Imatinib Krka deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu

krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% vai ekstramedulārā slimība,

izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai.

Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav

noskaidrotas.

Devas palielināšanu no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto 400 mg divas reizes dienā) pacientiem

ar blastu krīzi var apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar

leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā

laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas

terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš

sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot

lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas

palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m

). Bērniem ar CML

hroniskā un progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m

dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg).

Devu var lietot vienā reizē vai sadalīt 2 lietošanas reizēs, vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Ieteiktās

devas pašlaik pamatojas uz datiem no neliela pediatrisku pacientu skaita (skatīt 5.1. un 5.2.

apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Pieredzes par bērnu, kuru vecums nepārsniedz 2 gadus, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m

dienā uz 570 mg/m

dienā (nepārsniedzot kopējo devu 800 mg) var

apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu

neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu

hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas;

citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš

sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot

lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas

palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušajiem pacientiem

Ieteicamā Imatinib Krka deva pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ir 600 mg dienā. Hematoloģijas

speciālistiem jānodrošina terapijas uzraudzība visos šīs slimības ārstēšanas posmos.

Terapijas režīms: pamatojoties uz esošajiem datiem, imatinibs uzrādījis pietiekamu efektivitāti un

drošību, lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un

uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu), pieaugušajiem ar jaundiagnosticētu Ph+ALL. Terapijas

ilgums ar imatinibu var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka

ārstēšana ar imatinibu devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL imatiniba monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir

droša, efektīva, un to var pielietot līdz slimības progresēšanai.

Devas Ph+ ALL terapijai bērniem

Devas bērniem jānozīmē, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Ieteicamā dienas deva

bērniem ar Ph+ ALL ir 340 mg/m

(nepārsniedzot kopējo 600 mg devu).

Devas MDS/MPD terapijai

Ieteicamā Imatinib Krka deva pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšanu ar imatinibu turpināja līdz

slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums

bija 47 mēneši (24 dienas – 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Ieteicamā Imatinib Krka deva pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un

novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju uz terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Ieteicamā Imatinib Krka deva pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai

metastātisku GIST ir 400 mg dienā.

Datu apjoms par efektu, ko sniedz zāļu devas palielināšana no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg

pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežots (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST slimniekiem terapiju turpināja līdz slimības

progresēšanai. Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 7 mēneši (7 dienas –

13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc atbildes reakcijas panākšanas nav noskaidrota.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas Imatinib Krka deva ir 400

mg dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Ieteicamā Imatinib Krka deva pieaugušiem pacientiem ar DFSP ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā rodas smagas, nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības,

ārstēšana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo

blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu iestādē (Institutional

Upper Limit of Normal – IULN vai NAR) vai aknu transamināžu līmenis vairāk kā 5 reizes pārsniedz

normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija

atjaunojas līdz <1,5 NAR, bet transamināžu līmenis atjaunojas līdz <2,5 NAR. Pēc tam terapiju var

atsākt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 līdz 300 mg vai no

600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m

līdz 260 mg/m

dienā.

Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt

terapiju, ir norādīts turpmākajā tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā

HES/CEL

(sākotnējā deva 100

ANC <1,0 x 10

un/vai trombocīti <50 x 10

Imatiniba lietošanu pārtrauc,

līdz ANC ≥1,5 x 10

/l un

trombocīti ≥75 x 10

Terapiju atsāk ar imatinibu

iepriekšējā devā

(kādu

lietoja pirms smagas

blakusparādības rašanās).

MDS/MPD un GIST

(sākotnējā deva - 400 mg)

HES/CEL (deva 400 mg)

ANC < 1,0 x 10

un/vai trombocīti < 50 x 10

Imatiniba lietošanu pārtrauc,

līdz ANC ≥ 1,5 x 10

/l un

trombocīti ≥ 75 x 10

Terapiju atsāk ar imatinibu

iepriekšējā devā (t.i., kādu

lietoja pirms smagas

blakusparādības rašanās).

Gadījumā, ja atkārtojas

ANC < 1,0 x 10

/l un/vai

trombocīti < 50 x 10

atkārto 1. punktu un terapiju

atsāk ar samazinātu

imatiniba devu – 300 mg.

CML hroniskā fāze pediatrijas

pacientiem (deva 340 mg/m

ANC < 1,0 x 10

/l un/vai

trombocīti < 50 x 10

Imatiniba lietošanu pārtrauc,

līdz ANC ≥ 1,5 x 10

/l un

trombocīti ≥ 75 x 10

Terapiju atsāk ar imatinibu

iepriekšējā devā (t.i., kādu

lietoja pirms smagas

blakusparādības rašanās).

Gadījumā, ja atkārtojas ANC

< 1,0 x 10

/l un/vai

trombocīti < 50 x 10

atkārto 1. punktu un terapiju

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

atsāk ar samazinātu

imatiniba devu – 260 mg/m

CML blastu krīze un Ph+ ALL

(sākotnējā deva 600 mg/m

ANC < 0,5 x 10

/l un/vai

trombocīti < 10 x 10

Pārbauda, vai citopēnija nav

saistīta ar leikozi (kaulu

smadzeņu aspirāts vai

biopsija).

Ja citopēnija nav saistīta ar

leikozi, imatiniba devu

samazina līdz 400 mg.

Ja citopēnija saglabājas 2

nedēļas, devu samazina vēl

vairāk – līdz 300 mg.

Ja citopēnija saglabājas 4

nedēļas un joprojām nav

saistīta ar leikozi, imatiniba

lietošanu pārtrauc, līdz ANC

≥1 x 10

/l un trombocīti ≥20

x 10

/l. Pēc tam terapiju

atsāk ar 300 mg devu.

CML akcelerācijas fāze un

blastu krīze pediatriskiem

pacientiem (sākotnējā deva -

340 mg/m

ANC < 0,5 x 10

/l un/vai

trombocīti < 10 x 10

Pārbauda, vai citopēnija

nav saistīta ar leikozi

(kaulu smadzeņu

aspirāts vai biopsija).

Ja citopēnija nav saistīta ar

leikozi, imatiniba devu

samazina līdz 260 mg/m

Ja citopēnija saglabājas 2

nedēļas, devu samazina vēl

vairāk – līdz 200 mg/m

Ja citopēnija saglabājas 4

nedēļas un joprojām nav

saistīta ar leikozi, imatiniba

lietošanu pārtrauc, līdz ANC

≥ 1 x 10

/l un trombocīti

≥ 20 x 10

/l. Pēc tam terapiju

atsāk ar 200 mg/m

devu.

DFSP

(deva 800 mg)

ANC <1,0 x 10

un/vai trombocīti <50 x 10

Imatiniba lietošanu pārtrauc,

līdz ANC ≥1,5 x 10

/l un

trombocīti ≥75 x 10

Ārstēšanu atsāk ar imatinibu

600 mg devā.

Gadījumā, ja atkārtojas

ANC atkal ir <1,0 x 10

un/vai trombocīti <50 x

/l, atkārto 1. punktu un

terapiju atsāk ar mazāku

imatiniba devu – 400 mg.

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

rodas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija: pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ ALL

līdz 1 gada vecumam nav (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze par lietošanu bērniem ar MDS/MPD,

DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, kas jaunāki par 18 gadiem, ar MDS/MPD, DFSP,

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

GIST un HES/CEL klīniskajos pētījumos nav pierādīta. Pašlaik pieejamie publicētie dati ir apkopoti

5.1. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu darbības traucējumi: imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji

smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā.

Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 NAR

ASAT: > NAR (var būt normāla vai < NAR,

ja kopējais bilirubīns ir > NAR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: > 1,5–3,0 NAR

ASAT: jebkāda

Smagi

Kopējais bilirubīns: > 3–10 NAR

ASAT: jebkāda

NAR = normas augšējā robeža iestādē.

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai kuriem tiek veikta dialīze,

kā sākotnējā deva jānozīmē mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro

piesardzība. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt. Ja panesamība ir laba, nepietiekamas

efektivitātes gadījumā devu var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav

veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot, vairāk kā 20 % pacientu vecumā no 65 gadiem, nav

novērotas nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu. Speciāli

ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu ordinē vienlaicīgi ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot Imatinib Krka

kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas

līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram,

ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu,

terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem,

jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna,

karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu) lietošana

var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes

risku. Tādēļ ir jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 induktoru un imatiniba lietošanas (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba

terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem

pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating

hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās, un tikai 13 % devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar

aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā

asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem ar

GIST var būt metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un

aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts smagu,

ar aknām saistītu blakusparādību skaits. Ja imatinibu kombinē ar ķīmijterapijas shēmām, par kurām ir

zināms, ka tās ir saistītas ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību

(skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar jaundiagnosticētu CML, kuri lieto imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma

aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri

kontrolēt pacienta ķermeņa masu. Negaidīta, strauja pacienta ķermeņa masas palielināšanās ir rūpīgi

jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskajos

pētījumos šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds

slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacienti ar sirds slimību, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi

jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītiem simptomiem vai pazīmēm ir

jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā atsevišķi

kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi bija saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot

terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, ordinējot sistēmiskos steroīdus,

asinsriti nodrošinošus pasākumus un uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu. Tā kā saistībā ar

imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms

imatiniba lietošanas HES/ hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL) pacientiem nepieciešams apsvērt

imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecības rūpīgu izvērtēšanu.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar

augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar

mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu

līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista,

ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir

novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska

sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaicīgi ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu

trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamiem datiem,

predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums, lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas

paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav noteikti. Tā kā palielināts asinsvadu

daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem šādiem pacientiem

ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā

ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģazarnu

trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanos pirms imatiniba terapijas

uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes

inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai

fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Imatinib Krka, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B

hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un

pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un

B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Imatinib Krka, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas

BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir

saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šo citopēniju rašanās drīzāk ir saistītas ar

ārstējamās slimības stadiju, un tās biežāk novēroja pacientiem ar CML akcelerācijas fāzē vai blastu

krīzes apstākļos nekā pacientiem ar CML ir hroniskā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai

samazināt zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns un

sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem

ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP)

(olbaltuma, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem jālieto mazākā sākotnējā deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem

ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Nepanesamības gadījumā

devu var samazināt (skatīt 4.2. un 5.2.

apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ

nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā,

īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru

darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Ilgstošas

ārstēšanas ar imatinibu ietekme uz bērnu augšanu ilgtermiņā nav zināma. Tādēļ ārstēšanas laikā ar

imatinibu ieteicama rūpīga bērna augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Imatinib Krka satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes

nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes – galaktozes malabsorbciju.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var

paaugstināt

imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, tādi proteāzes inhibitori

kā indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola

grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti

makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt

imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu subjektiem, lietojot

imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu tā

iedarbības pastiprināšanos (imatiniba vidējās C

un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un

40%). Vienlaicīgi ordinējot imatinibu un CYP3A4 grupas enzīmu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var

samazināt

imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns,

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles

preparāti), var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas

neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja

viena 400 mg imatiniba deva, C

un AUC

(0-∞)

samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%,

salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgus rezultātus novēroja pacientiem

ar ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas

līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC

samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. Vienlaicīga imatiniba un

rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana nav vēlama.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo C

un AUC, kas

liecina, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tādēļ, vienlaicīgi nozīmējot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar

šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu,

diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams

ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram,

triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes

inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Ņemot vērā zināmo paaugstināto asiņošanas risku saistībā ar imatiniba lietošanu (piemēram,

hemorāģija), pacientiem, kam nepieciešami antikoagulanti, kumarīna atvasinājumu, piemēram,

varfarīna, vietā jāsaņem mazmolekulārais vai standarta heparīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma

P450 izoenzīmu CYP2D6. Lietojot 400 mg imatiniba divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā

metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola C

un AUC paaugstinājās par aptuveni 23%

(90% TI [1,16-1,30]). Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav

nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās

darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas

uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromoli/l. Šī inhibīcija

nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un

paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaicīgi imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīna terapiju, vienlaicīgi lietojot

imatinibu, levotiroksīna līmenis plazmā var pazemināties (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams

ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt

5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu mijiedarbība

nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes,

mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana

kopā ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ,

lietojot Imatinib Krka kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi

par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

imatinibu.Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Potenciālais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav

absolūti nepieciešams. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku

auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras

baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka

mātes pienā. Pētījumā vienai pacientei imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas mātes pienā un

plazmā attiecība bija 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās mātes pienā.

Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo

piena daudzumu, sagaidāmā kopējā zāļu iedarbība būs neliela (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā

kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst

barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, nav veikti, un nav izvērtēta tā

ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar imatinibu ir bažas par

savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram,

reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir

ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi medicīniski stāvokļi, kuru dēļ,

sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir

grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā

hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc

neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas

interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām blakusparādībām. GIST

pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija

līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu nomākumu,

kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību.

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem

novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3

pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu, un 1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības.

Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt kuņģa – zarnu trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa – zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (≥10%

gadījumu) ziņotās ar zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības abu indikāciju gadījumā bija

viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī

izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālas tūskas un

tūskas ekstremitāšu apakšējā daļā. Tomēr šīs tūskas reti bija smagas, un tās iespējams ārstēt,

izmantojot diurētiskos līdzekļus, citus uzturošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu

aknu toksicitāti, kas izpaužas kā transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija. Ņemot vērā

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

ierobežoto drošuma datubāzi, bērniem līdz šim ziņotās blakusparādības atbilst pieaugušo pacientu ar

Ph+ ALL zināmajam drošuma profilam. Drošuma datubāze bērniem ar Ph+ ALL ir ļoti ierobežota, lai

gan jauni drošuma apsvērumi nav atklāti.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju

ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu -

“šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un

izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no

šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un

komplicētu klīnisku anamnēzi – izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju

anamnēzē, ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz

zāļu lietošanas drošību, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos, ir uzskaitītas

turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un pēc biežuma. Biežuma kategorijas ir definētas,

izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100),

reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības

biežuma, norādot biežākās vispirms.

1. tabulā norādītās blakusparādības un to biežums.

1. tabula. Tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija

, sinusīts, celulīts,

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināms

B hepatīta reaktivācija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināms

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināms

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināms

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja

, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināms

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas

sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināms

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā

, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināms

Akūta elpošanas mazspēja

*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa

mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana

, atraugas,

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināms

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja

, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, sasitums, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes, nosliece

uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvs

dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura, ādas

hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

angioneirotiskā tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināms

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with

Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tai skaitā mialģija

artralģija, kaulu sāpes

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināms

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, biežāka urinēšana

Nav zināms

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver

spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības

programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos

pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta

lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba

iedarbību.

Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tai skaitā sastrēguma sirds

mazspēju, biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML.

Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, asiņošanu) visbiežāk

novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-

AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja

pēcreģistrācijas periodā.

Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā

pacientiem ar GIST.

Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagu infekciju, smagu

neitropēniju un citiem nopietniem vienlaicīgiem stāvokļiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts:

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija,

norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas zāļu devas ≥750 mg (I fāzes pētījumā). Tomēr

citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes

neitropēniju (ANC <1,0 x 10

/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 10

/l) pacientiem ar blastu

krīzi vai slimību akcelerācijas fāzē novēro 4-6 reizes biežāk (59%-64% un 44%-63% novēro attiecīgi

neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē

(16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta

CML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 10

/l) un trombocitopēniju

(trombocīti <10 x 10

/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas

epizožu vidējais ilgums bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti

var ārstēt, vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu. Retos gadījumos ir

nepieciešams terapiju pilnībā pārtraukt. Pediatriskiem pacientiem ar CML visbiežāk novērotās

toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tai skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un

anēmija. Šīs parādības parasti radās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma

pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var

būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes

neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju –

0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu un

neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk

attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos,

un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija

aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca

mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4.

pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4.

pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums

bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši letāli

(ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV

1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.

Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti

un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas

gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos

gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi

attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja,

izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija,

sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu laikā): nespēks, mialģija,

kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu

traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša,

vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās

transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un

anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās

leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01.

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulārs proteīna tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi

(TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-

onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru

(CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta).

Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir proteīna tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl

tirozīnkināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī

svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas

limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.

In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai

vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs ir arī trombocītu augšanas faktora (Platelet-derived Growth Factor - PDGF) PDGF-R un

cilmes šūnu faktora (Stem Cell Factor - SCF), c-Kit tirozīnkināzes receptoru inhibitors, un inhibē PDF

un SCF mediētos šūnu procesus. In vitro imatinibs inhibē kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju šūnu

proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un

DFSP patoģenēzē konstatēta būtiska PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska

aktivācija saplūšanas ar dažādām partnerolbaltumvielām rezultātā vai būtiska PDGF producēšana.

Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes

aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas

rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti

pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes

pagarināšanos, nav.

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Plašs, starptautisks, atklāts, nekontrolēts II fāzes pētījums ir veikts, iesaistot pacientus ar Filadelfijas

hromosomas pozitīvu (Ph+) CML blastu krīzes fāzē. Turklāt divos I fāzes un vienā II fāzes pētījuma

laikā ir ārstēti bērni.

Klīniskajā pētījumā 38% pacientu vecums bija ≥60 gadi, bet 12% pacientu vecums bija ≥70 gadi.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%)

iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes

ārstēšanai, bet 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37

pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas zāļu devas, pētījuma

protokols vēlāk tika izmainīts un pārējiem 223 pacientiem zāļu sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja

vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu, vai CML atgriešanos

hroniskajā fāzē. Šajā pētījumā 31% pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36%

iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks

pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%) nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%,

p=0,0220). Pašlaik noteiktā vidējā dzīvildze iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem ir

attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās

atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

2. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumā

Pētījums 0102

38 mēnešu dati

Mieloīdo blastu krīze

(n=260)

% pacientu (95% TI)

Hematoloģiska atbildes reakcija

Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR)

Nav leikozes simptomu (No evidence of

leukaemia - NEL)

Atgriešanās hroniskā fāzē (Return to chronic

phase - RTC)

31% (25,2–36,8)

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija

Pilnīga

(Apstiprināta

) [95% TI]

Daļēja

15% (11,2–20,4)

(2%) [0,6–4,4]

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4

nedēļām):

CHR: pētījumā 0102 [ANC ≥1,5 x 10

/l, trombocīti ≥100 x 10

/l, asinīs nav blastu, BM blasti

<5% un nav ekstramedulāras patoloģijas].

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANC ≥1 x 10

/l un trombocīti ≥20 x 10

RTC: <15% blastu BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, <20% bazofilo

leikocītu PB, nav ekstramedulāras patoloģijas (izņemot liesu un aknas).

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis.

2

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija

(0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu

citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu

izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

(n = 11) vai blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas

pētījumā. Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta

kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti

saņēma 260 mg/m

(n = 5), 340 mg/m

(n = 9), 440 mg/m

(n = 7) un 570 mg/m

(n = 5) imatiniba

devas dienā. No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi

4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR

rādītāju - 77%.

Kopumā 51 pediatrijas pacients ar jaundiagnosticētu un neārstētu CML hroniskā fāzē tika iesaistīts

atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma 340 mg/m

imatinibu dienā, ja netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatrijas

pacientiem ar jaundiagnosticētu CML izraisīja strauju atbildes reakciju, sasniedzot CHR 78% 8 nedēļu

laikā pēc imatiniba terapijas uzsākšanas. Augstais CHR rādītājs bija vienlaicīgi ar pilnīgu

citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto

rezultātu. Bez tam, daļēju citoģenētisku atbildes reakciju (PCyR) novēroja vēl 16% pacientu, kur

MCyR rādītājs bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju

(CCyR), šo atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 - 10 mēnešu laikā ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai

– 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Jaundiagnosticēta Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) pētījumā, salīdzinot imatinibu ar ķīmijterapijas

indukciju, 55 jaundiagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to monoterapijā,

ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3%, salīdzinot ar

50%; p=0,0001). Lietojot glābjošo terapiju ar imatinibu pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas

vai bija vāja atbildes reakcija uz ķīmijterapiju, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga

hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība bija saistīta ar lielāku Bcr-Abl transkriptu

samazināšanos ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02) pēc 2 terapijas

nedēļām. Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt 4.

tabulu), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija

paredzēts, ņemot vērā pētījuma plānojumu, nenovēroja nekādas remisijas ilguma, dzīvildzes bez

slimības simptomiem vai kopējās dzīvildzes atšķirības, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru

atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan attiecībā uz remisijas

ilgumu (p=0,01), gan dzīvildzi bez slimības simptomiem (p=0,02).

Rezultāti, kas novēroti 211 jaundiagnosticētas Ph+ ALL pacientu grupā četros nekontrolētos

klīniskajos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) atbilst iepriekš aprakstītajiem rezultātiem.

Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt 3. tabulu) nodrošināja pilnīgas

hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītāju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgas

citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīgas molekulāras

atbildes reakcijas rādītājs bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības

simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un bija labāka nekā

vēsturiskajām kontrolēm (DFS p<0,001; OS p<0,0001) divos iepriekšējos pētījumos (AJP01 un

AUS01).

3. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m

3., 4., 5.

dienā lietojot i.v.; MTX 12 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m

6.-7., 13.-16. dienā, lietojot iekšķīgi; VCR 1 mg 7. un 14.

dienā, lietojot i.v.; IDA 8 mg/m

7., 8., 14. un 15. dienā, lietojot i.v. (0.5

h); CP 500 mg/m

1. dienā, lietojot i.v.(1 h); Ara-C 60 mg/m

22.-25.,

29.-32. dienā, lietojot i.v.

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Konsolidācijas terapija

I, III, V

MTX 500 mg/m

1. un 15. dienā, lietojot i.v. (24 h); 6-MP 25 mg/m

20. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

II, IV

Ara-C 75 mg/m

1.-15. dienā, lietojot i.v. (1 h); VM26 60 mg/m

1.-5.

dienā, lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

Indukcijas terapija (de

novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m

1.-3., 15.-16. dienā, lietojot i.v.; VCR 2 mg

kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot i.v.; CP 750 mg/m

1. un 8.

dienā, lietojot i.v.; prednizons 60 mg/m

1.-7., 15.-21. dienā, lietojot

iekšķīgi; IDA 9 mg/m

1.-28. dienā, lietojot iekšķīgi; MTX 15 mg 1., 8.,

15. un 22. dienā, lietojot intratekāli; Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā,

lietojot intratekāli; metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā,

lietojot intratekāli.

Konsolidācija (de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h 1.-4. dienā, lietojot i.v. (3 h); mitoksantrons 10

mg/m

3.-5. dienā, lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli;

metilprednizolons 40 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m

3.-5. dienā,

lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; VCR 2 mg 6., 13. un 20.

dienā, lietojot i.v.; daunorubicīns 45 mg/m

6.-7., 13.-14. dienā, lietojot

i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m

26. un 46. dienā, lietojot i.v. (1 h); Ara-C 75 mg/m

28.-31.,

35.-38., 42.-45. dienā, lietojot i.v. (1 h); 6-MP 60 mg/m

26.-46. dienā,

lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; vindezīns 3 mg/m

1. dienā,

lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m

1. dienā, lietojot i.v. (24 h); etopozīds 250

mg/m

4.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h); Ara-C 2 x 2 g/m

5. dienā, lietojot

i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m

1. dienā, lietojot i.v. (3 h); daunorubicīns 60 mg/m

1.-3.

dienā, lietojot i.v. (1 h); vinkristīns 1,3 mg/m

1., 8., 15. un 21. dienā,

lietojot i.v.; prednizolons 60 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām

MTX 1 g/m

1. dienā, lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m

2-3. dienā,

lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes.

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m

1. dienā, lietojot i.v.; prednizolons 60 mg/m

1-5. dienā,

lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Indukcijas-

konsolidācijas terapija

Hiper-CVAD shēma: CP 300 mg/m

1.-3. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12

h); vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā, lietojot i.v.; doksorubicīns 50 mg/m

4. dienā, lietojot i.v. (24 h); DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā,

nomainot ar MTX 1 g/m

1. dienā, lietojot i.v. (24 h), Ara-C 1 g/m

2.-3.

dienā, lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopā 8 kursi).

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi, lietojot i.v. 13 mēnešus; prednizolons 200 mg 5

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

dienas mēnesī, lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visas ārstēšanas shēmas ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-

MP: 6-merkaptopurīns; VM26: tenipozīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301 pētījumā kopumā 93 bērni, pusaudži un jauni pieaugušie pacienti (no 1

līdz 22 gadu vecumam) ar Ph+ ALL tika iesaistīti atklātā, daudzcentru, secīgu kohortu, nerandomizētā

III fāzes pētījumā un tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m

/dienā) kombinācijā intensīvu ķīmijterapiju

pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika periodiski ievadīts 1.-5. kohortai, no kohortas uz kohortu

pagarinot terapijas ilgumu un uzsākot ātrāk imatiniba ievadīšanu; 1. kohortā saņēma zemākās

intensitātes imatiniba terapiju, bet 5. kohortā - augstākās intensitātes imatiniba terapiju (lielākais

terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba

dienas devu). Nepārtraukta imatiniba iedarbība terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5.

kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju

bez imatiniba, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival - EFS) (attiecīgi

69,6%, salīdzinot ar 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze (overall survival – OS) 5. kohortas

pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% vēsturiskās kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas

pacienti saņēma asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.

4. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas I2301 pētījumā

Konsolidācijas

terapija 1. kohorta

(3 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 1.-5. dienai

Ifosfamīds (1,8 g/ m

/dienā, lietojot i.v.): no 1.-5. dienai

MESNA (360 mg/ m

/devā q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 6.-15. dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā

rādītāja

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: TIKAI 1. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma),

lietojot intratekāli: 8.,15. dienā

Konsolidācijas

terapija 2. kohorta

(3 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/ m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/ m

36 stundā, lietojot i.v.; 15 mg/ m

lietojot i.v. vai p.o.

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. dienā

ARA-C (3 g/ m

/devā q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 4.-13. dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā

rādītāja

Atkārtotas indukcijas

terapija 1. kohorta

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/ m

/dienā, i.v.): 1., 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/ m

/dienā bolus, i.v.): 1., 2. dienā

CPM (250 mg/ m

/devā q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4. dienā

PEG-ASP (2500 SV/ m

, lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): no 5.-14. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā

rādītāja

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 15. dienā

DEX (6 mg/ m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21.dienā

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Intensifikācijas

terapija 1. kohorta

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/ m

24 stundu laikā, i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/ m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/ m

lietojot i.v. vai p.o.

q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16. un 17. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 22. dienā

VP-16 (100 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

CPM (300 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

MESNA (150 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā

rādītāja

ARA-C (3 g/ m

, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6000 SV/ m

, lietojot i.m.): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas

terapija 2. kohorta

(3 nedēļas)

VCR (1.5 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/ m

/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/ m

/devā q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4. dienā

PEG-ASP (2500 SV/ m

, lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā

rādītāja

Trīskāršā terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1., 15. dienā

DEX (6 mg/ m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21 dienā

Intensifikācijas

terapija 2. kohorta

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/ m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/ m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/ m

lietojot i.v. vai p.o.

q6h x 6 devas) iii: 2., 3.,16. un 17. dienā

Trīskāršā IT terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 22.

dienā

VP-16 (100 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

CPM (300 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

MESNA (150 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā

rādītāja

ARA-C (3 g/ m

, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6000 SV/ m

, lietojot i.m.): 44. dienā

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

1.- 4. cikli

MTX (5 g/ m

24. stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/ m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/ m

lietojot i.v. vai p.o.

q6h x 6 devas)iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecumam), lietojot intratekāli: 1. un 29.dienā

VCR (1,5 mg/ m

, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/ m

/dienā lietojot p.o.): 1.-5. dienā; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/ m

/dienā, lietojot p.o.): 8.-28. dienā

Metotreksāts (20 mg/ m

/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22. dienā

VP-16 (100 mg/ m

, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

CPM (300 mg/ m

, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

MESNA i.v. 29.-33. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 34.-43. dienā

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

5. cikls

Kraniālā apstarošana (tikai 5. kohortā)

12 Gy 8 frakcijās visiem pacientiem ar CNS1 un CNS2 diagnozi

18 Gy 10 frakcijās pacientiem ar CNS3 diagnozi

VCR (1,5 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/ m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-5. dienā; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/ m

/dienā, lietojot p.o.): 11.-56. dienā (pārtrauc 6-MP kraniālās

apstarošanas 6-10 dienā, ka sākas 5. cikla 1. dienā. Sāk 6-MP 1. dienā pēc

kraniālās apstarošanas beigām)

Metotreksāts (20 mg/ m

/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50.

dienā

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

6.-12. cikli

VCR (1,5 mg/ m

/dienā, lietojot i.v.): 1.-29. dienā

DEX (6 mg/ m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-5. dienā; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/ m

/dienā, lietojot p.o.): no 1.-56. dienai

Metotreksāts (20 mg/ m

/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50.

dienā

G-CSF = granulocītu kolonijas stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. =

intravenozi, s.c. = subkutāni, i.t. = intratekāli, p.o. = orāli, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citarabīns,

CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns, 6-MP =

6- merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG

asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetāna nātrija sulfonāts, iii= vai līdz MTX līmenis ir < 0,1 µM, q6h

= ik pēc 6 stundām, Gy= grejs.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atklāts, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā iekļāva 128 pacientus

(no 1 līdz 18 gadiem), kas tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Šī pētījuma drošuma

dati atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: lietojot imatinibu monoterapijā pacientiem ar

recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju,

hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 30% (9% pilnīga), nozīmīgas citoģenētiskas atbildes

reakcijas rādītājs - 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejamības

programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz slimības

progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1

mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9

mēnešiem. Atkārtotā analīzē, iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma, iegūtie rezultāti bija

līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šīs indikācijas gadījumā ir ļoti ierobežota un pamatojas uz

hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakciju rādītājiem. Kontrolētu klīnisko pētījumu, kas

apstiprinātu klīnisku ieguvumu vai dzīvildzes pagarināšanos. Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes

klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar,

dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā

pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar 400 mg imatiniba dienā. Trīs pacienti

sasniedza pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (CHR), un viens pacients sasniedza daļēju

hematoloģisku atbildes reakciju (PHR). Oriģinālās datu analīzes laikā trim no četriem pacientiem ar

diagnosticētu PDGFR gēnu pārkārtošanos novēroja hematoloģisku atbildes reakciju (2 CHR un 1

PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar

imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un

efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu 264

mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī

reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23

iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti,

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR -

9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja

pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums

bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Turklāt vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publikācijās. 21 pacients saņēma 400 mg

imatinibu dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta

PDGFR gēnu pārkārtošanās, no tiem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo

pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildu informāciju par 6

no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl

šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD pacientiem ar PDGFR gēnu

pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (laika

posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem novērošanas ilgums tagad jau pārsniedz

4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu

citoģenētisko patoloģiju izzušanu un saplūšanas transkripta samazināšanos vai izzušanu, nosakot ar

RT-PCR. Hematoloģiskā atbildes reakcija saglabājās vidēji 49 mēnešus (19-60 mēnešu intervālā) un

citoģenētiskā atbildes reakcija – attiecīgi 47 mēnešus (16-59 mēnešu intervālā). Kopējā dzīvildze pēc

diagnozes noteikšanas ir 65 mēneši (25-234 mēnešu intervālā). Imatiniba lietošana pacientiem bez

ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabošanos.

Kontrolētu pētījumu pediatriskiem pacientiem ar MDS/MDP nav. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5)

pacientiem ar MDS/MDP, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās

no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg/m

dienā deva vai robežās no 92,5

līdz 340 mg/m

dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku

atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu

imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR

proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100

1000 mg imatiniba

dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu

sērijās. Šie pacienti saņēma 75

800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117

pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα

saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-

PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas

saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā no 1+ līdz 44+ mēnešiem, izslēdzot no analīzes ziņojuma

saņemšanas brīdī). Kā minēts jaunākajās publikācijās, 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu

molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu diapazonā). Šo pacientu vecums

svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu

orgānu darbības traucējumu uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu sistēmas,

ādas/zemādas audu, elpošanas/krūškurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu, un kuņģa

– zarnu trakta orgānu sistēmās.

Kontrolētu pētījumu pediatriskiem pacientiem ar HES/CEL nav. Trīs publikācijās ziņots par trīs (3)

pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija

robežās no 2 līdz 16 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 300 mg/m

dienā vai devas no 200 līdz 400

mg/m

dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai

klīnisku atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastātiska

GIST

klīniskie pētījumi

Pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku ļaundabīgu kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju (GIST) ir

veikts viens II fāzes, atklāts, randomizēts, nekontrolēts, starptautisks pētījums. Šajā pētījumā 147

pacienti un randomizēti 400 vai 600 mg zāļu saņemšanai (perorāli, vienu reizi dienā) līdz pat 36

mēnešus ilgi. Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem, un viņiem diagnosticētā

patoloģija - Kit pozitīvs GIST, kas nav rezecējams un/vai ir metastātisks. Imunohistoķīmiskās analīzes

tika veiktas ierastā kārtībā, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100,

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

DAKO korporācija,

Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna-biotīna-peroksidāzes

kompleksa metodi pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvie atbildes reakcijas rādītāji. Audzējam bija jābūt

novērtējamam vismaz vienā patoloģijas lokalizācijas vietā un atbildes reakciju novērtēja pēc

Dienvidrietumu Onkoloģijas grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie

rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Labākā audzēja atbildes reakcija GIST pētījumā STIB2222

Labākā atbildes reakcija

Visi devu lielumi (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

1 (0,7)

Daļēja atbildes reakcija

98 (66,7)

Stabila slimība

23 (15,6)

Progresējoša slimība

18 (12,2)

Nav vērtējams

5 (3,4)

Nav zināms

2 (1,4)

Abās devu grupās atbildes reakcijas rādītāji neatšķīrās. Nozīmīgs skaits pacientu, kuriem bija stabila

slimība starpposma analīzes laikā, sasniedza daļēju atbildes reakciju, ārstējoties ilgāk (vidējais

novērošanas ilgums 31 mēnesis). Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12–23).

Vidējais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI

106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Vidējā kopējā

dzīvildze netika sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir

68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) imatiniba dienas devu

palielināja līdz 800 mg pacientiem, kuriem novēroja slimības progresēšanu, lietojot mazākas (400 mg

vai 600 mg) dienas devas. Kopumā 103 pacientiem dienas devu palielināja līdz 800 mg; 6 pacienti

sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo

klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošības dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā

pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē

imatiniba drošības profilu.

Adjuvanta

GIST

klīniskie pētījumi

Imatiniba adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgtermiņa, placebo kontrolētā III

fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91

gadam. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi ar Kit proteīna ekspresiju

pēc imūnķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, kuriem 14-70 dienu laikā pirms

reģistrācijas pētījumā veikta pilnīga primārā GIST rezekcija. Pēc primārā GIST rezekcijas pacienti tika

randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: imatiniba 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo

grupā ar dalības ilgumu viens gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival - RFS), kas

definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanai vai nāvei

(neatkarīgi no iemesla).

Imatinibs ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu imatiniba grupā dzīvildze bez recidīva

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un

[14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā

imatiniba grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%)

(p<0,0001). Tādējādi recidīva risks tika samazināts aptuveni par 89%, salīdzinot ar placebo grupu

(riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas izvērtēja retrospektīvi, pamatojoties

uz šādiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmērs, mitotiskais indekss, audzēja lokalizācija.

Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas

pacientiem. Apakšgrupu analīzes, kas veikta saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo

veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģiju

izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti

apkopoti 6. tabulā. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Kopējās dzīvildzes

uzlabošanos nenovēroja.

6. tabula. Pētījuma Z9001 RFS analīzes rezultātu kopsavilkums pēc NIH un AFIP riska

klasifikācijas kritērijiem

Riska

kritērijs

Riska

līmenis

Pacientu

īpatsvars

Gadījumu

skaits/pacientu

skaits

Kopējā riska

attiecība

(95%TI)*

RFS rādītāji (%)

12. mēnesis

24. mēnesis

Imatinibs,

salīdzinot ar

placebo

Imatinibs,

salīdzinot ar

placebo

Imatinibs,

salīdzinot ar

placebo

NIH

Zems

29,5

0/86, salīdzinot

ar 2/90

N.E.

100,

salīdzinot ar

98,7

100,

salīdzinot ar

95,5

Vidējs

25,7

4/75, salīdzinot

ar 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

100,

salīdzinot ar

94,8

97,8,

salīdzinot ar

89,5

Augsts

44,8

21/140,

salīdzinot ar

51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8,

salīdzinot ar

64,0

80,7,

salīdzinot ar

46,6

AFIP

Ļoti zems

20,7

0/52, salīdzinot

ar 2/63

N.E.

100,

salīdzinot ar

98,1

100,

salīdzinot ar

93,0

Zems

25,0

2/70, salīdzinot

ar 0/69

N.E.

100,

salīdzinot ar

97,8,

salīdzinot ar

Vidējs

24,6

2/70, salīdzinot

ar 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9,

salīdzinot ar

90,8

97,9,

salīdzinot ar

73.3

Augsts

29,7

16/84, salīdzinot

ar 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7,

salīdzinot ar

56,1

79,9,

salīdzinot ar

41.5

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms.

Otrajā daudzcentru, atklātā, III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar

imatinibu 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu

no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

laukos (HPF) vai audzēja diametrs >10 cm un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un

mitožu skaits10/50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un

randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu

ārstēšanas grupā), kuru vidējais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Vidējais

novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā

83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival - RFS), kas

definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanai vai nāvei

(neatkarīgi no iemesla).

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS),

salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32; 0,65],

p<0,0001) (7. tabula, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi

(OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (7. tabula, 2.

attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz

kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par

12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa 36 mēnešu

ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22; 0,56]. Nelielā

novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām

mutācijām.

7.tabula. 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar imatinibu (pētījums SSGXVIII/AIO)

12 mēnešu ārstēšanas grupa

36 mēnešu ārstēšanas grupa

RFS

%(TI)

%(TI)

12 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 mēneši

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 mēneši

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 mēneši

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 mēneši

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Dzīvildze

36 mēneši

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 mēneši

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 mēneši

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

1. attēls. Kaplan-Meier novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Riska grupa: gadījumi

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

2. attēls. Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Riska grupa: gadījumi

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatriskiem pacientiem ar C-Kit pozitīvu GIST nav veikti. Septiņās

publikācijās ziņots par 17 pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu

vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā

izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu,

kuriem ārstēja GIST, trūka c-Kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošo datu, kuras varētu izraisīt jauktu

klīnisko iznākumu.

DFSP klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, iesaistot 12

pacientus ar DFSP, kuri tika ārstēti ar 800 mg imatiniba dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23

līdz 75 gadiem; DFSP bija metastātiska, lokāli recidivējoša pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās

ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīta par piemērotu turpmākai rezektīvai

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

ķirurģiskai ārstēšanai. Primārais efektivitātes pierādījums pacientiem pamatojās uz objektīvās atbildes

reakcijas rādītājiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem 9 pacienti sasniedza atbildes

reakciju, 1 pacients

pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti

daļēju atbildes reakciju. Trīs pacienti

no tiem, kuriem bija daļēja atbildes reakcija, turpmāk tika izārstēti ar ķirurģisku terapiju. Vidējais

ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6

DFSP pacientiem vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos

gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar 400 mg

(4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba dienā. Pieciem (5) pacientiem bija atbildes reakcija, 3

pacientiem — pilnīga atbildes reakcija, 2 pacientiem — daļēja atbildes reakcija. Vidējais ārstēšanas

ilgums publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem

pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz imatinibu, novēroja translokāciju t(17:22)[(q22:q13)] vai

tā gēna produktu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. Trijās publikācijās ziņots par 5

pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā

līdz 14 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg/dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m

dienā.

Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Farmakokinētiskais profils

plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir

sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC mainība dažādiem

pacientiem pēc iekšķīgas devas lietošanas bija augsta. Lietojot kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku,

imatiniba absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (C

samazinājās par 11% un t

pagarinājās par

1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas

gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar

plazmas proteīniem bija aptuveni 95%, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem

un mazākā mērā ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura

aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no

imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas proteīniem ir līdzīga kā

pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes

(AUC

(0–48st)

). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie

metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā

katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols,

amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), ko

varētu lietot vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC

50 µM) un flukonazols (IC

118 µM)

spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 marķieru substrātu

–inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās K

vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/l.

Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir no 2 µml/l līdz 4 µml/l, tātad ir iespējama

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē

5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (K

= 34,7 µM),

inhibē paklitaksela metabolismu. Šī K

vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija

pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto savienojuma(-u) daudzumu pēc iekšķīgas ar

C iezīmētas imatiniba devas

lietošanas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas).

Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% fēcēs), atlikusī daļa ir metabolīti.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas t

bija aptuveni 18 stundas, kas liecina, ka ir

piemērota zāļu lietošana vienu reizi dienā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas, palielinot devu, vidējā AUC

pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg.

Atkārtotu devu gadījumā imatiniba farmakokinētika nemainās, un ja zāles lieto vienu reizi dienā,

līdzsvara koncentrācijā zāļu akumulācija ir 1,5 – 2,5-kārtīga.

Farmakokinētika GIST pacientiem

GIST pacientiem zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes spēcīgāka nekā

novēro CML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas

farmakokinētikas analīzi GIST pacientiem, bija trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocītu skaits un

bilirubīns), kuriem ir konstatēta statistiski ticama saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts

albumīnu daudzums izraisīja klīrensa samazināšanos (CL/f), bet palielināts leikocītu skaits samazināja

CL/f. Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus par devas

pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu darbības traucējumus un

metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi CML pacientiem, novērota neliela pacienta

vecuma ietekme uz izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas palielinās par

12%). Uzskata, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz

imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais

gaidāmais klīrenss ir 8,5 l/st, turpretī pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var

palielināties līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami būtiskas, lai būtu nepieciešama

devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba farmakokinētiku

neietekmē.

Farmakokinētika bērniem un pusaudžiem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī pediatriskajiem pacientiem imatinibs pēc

iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem lietotās devas 260 mg/m

/dienā un 340 mg/m

/dienā

nodrošināja līdzīgu zāļu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas imatiniba

devas. Salīdzinot AUC

(0–24)

astotajā un pirmajā dienā pēc devas 340 mg/m

/dienā lietošanas, pēc

atkārtotām devām, kas lietotas vienu reizi dienā, ir konstatēta 1,7-kārtīga devas akumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto populācijas farmakokinētikas analīzi pediatrijas pacientiem ar

hematoloģiskām slimībām (CML, Ph+ ALL vai ar citām hematoloģiskām slimībām, kas ārstētas ar

imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Pēc

korekcijas atbilstoši ĶVL ietekmei citiem demogrāfiskiem faktoriem, piemēram, vecumam, ķermeņa

masai un ķermeņa masas indeksam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību.

Analīzes apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kas saņēma 260 mg/m

vienu reizi

dienā (ne vairāk kā 400 mg vienu reizi dienā) vai 340 mg/m

vienu reizi dienā (ne vairāk kā 600 mg

vienu reizi dienā), bija līdzīga kā iedarbība pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 400 mg un 600 mg

vienu reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar

normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm

palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir

līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo

izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū,

imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās,

salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par vieglām vai vidēji smagām hematoloģiskām izmaiņām

žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēju

transamināžu līmeņa paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un

albumīnu līmeņa pazemināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas.

Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā

aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā

mineralizācija, kā arī nieru tubuļu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem

novēroja asins atlieku slāpekļa (blood urea nitrogen – BUN) un kreatinīna koncentrācijas

paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru

papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas

imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot mazāko zāļu devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena

trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kuru aprēķina, ņemot vērā ķermeņa

virsmas laukumu, netika noteikta deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed

adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas

infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in

vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam nebija genotoksiskas ietekmes. Pozitīvi imatiniba

genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot

klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesa

starpprodukti, kas atrodas arī galaproduktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem

starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu,

kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc

ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu

īpatsvars. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot iekšķīgi

≥30 mg/kg imatiniba, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas

pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanās ievadīja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai

grūsno žurku skaitu nenovēroja. Ievadot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm novēroja būtisku

pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazināšanos. Šīs parādības nenovēroja, lietojot

devu ≤20 mg/kg.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts

grūsnības 14. vai 15 dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma 45 mg/kg dienā. Šīs devas

lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušo mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

mazuļu skaits. Pēcnācēju 1.paaudzē (F

), lietojot šo devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz

dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedz prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz

samazinājās. F

paaudzes dzīvnieku fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot devu 45 mg/kg dienā,

paaugstinājās resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro

ietekmi (NOEL – no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F

paaudzes pēcnācējiem bija

15 mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, ievadot to organoģenēzes periodā ≥100 mg/kg devā, kas aptuveni

atbilst maksimālajai klīniskajai devai cilvēkam

800 mg/dienā, aprēķinātai pēc ķermeņa virsmas

laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci,

iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja,

lietojot devu ≤30 mg/kg.

Juvenīlās (10 70 dienas pēc dzemdībām) attīstības toksikoloģijas pētījumā netika identificēti jauni

mērķa orgāni attiecībā uz jau zināmiem pieaugušu žurku mērķa orgāniem. Juvenīlās toksikoloģijas

pētījumā aptuveni 0,32 reizes lielākas iedarbības nekā vidējā iedarbība pediatriskiem pacientiem, kuri

saņēma lielāko ieteicamo devu 340 mg/m

, gadījumā novēroja ietekmi uz augšanu, maksts atvēršanās

un prepūcija separācijas aizkavēšanos. Turklāt juvenīliem dzīvniekiem (apmēram zīdīšanas

pārtraukšanas posmā) aptuveni 2 reizes lielākas iedarbības nekā vidējā iedarbība pediatriskiem

pacientiem, kuri saņēma lielāko ieteicamo devu 340 mg/m

, gadījumā novēroja mirstību.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg/dienā,

konstatēja statistiski ticamu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg/dienā un

mātītēm, kuras saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves vai

nonāvēšanas iemesli bija kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija

(mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres,

urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un

kuņģa daļa bez dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papilomu/karcinomu novēroja, lietojot devu 30 mg/kg/dienā vai lielāku,

kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (atbilstoši AUC) 400 mg/dienā vai 800

mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (atbilstoši AUC) 340 mg/m

/dienā. Deva,

kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level), bija 15 mg/kg/dienā. Nieru

adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas,

epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas, kas

nesatur dziedzerus, papilomas/karcinomas novēroja, lietojot 60 mg/kg/dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1

reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (atbilstoši AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā un attiecīgi 1,2

reizes pārsniedz bērna dienas devu (atbilstoši AUC) 340 mg/m

/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja

iedarbību (NOEL - no observed effect level), bija 30 mg/kg/dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav

skaidri.

Neļaundabīgi bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds-

asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās

izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas

pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs rada vides risku ūdenstilpņu dibenā dzīvojošiem organismiem.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Krospovidons (A tips)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3000

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Blisteris (OPA/Al/PVH//Al folija): 20, 30, 60, 90, 120 un 180 apvalkotās tabletes kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

14-0235

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 4. decembris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017

09/2017

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju