Prograf

Helstu upplýsingar

  • Heiti vöru:
  • Prograf Hart hylki 0,5 mg
  • Skammtar:
  • 0,5 mg
  • Lyfjaform:
  • Hart hylki
  • Lyf við lungum:
  • Mannfólk
  • Lyfjaform:
  • Allópatísk lyf

Skjöl

  • fyrir almenning:
  • Upplýsingabæklingurinn fyrir þessa vöru er ekki í boði, þú getur sent beiðni um þjónustu við viðskiptavini okkar og við munum tilkynna þér um leið og við getum aflað það.


    Biðjið upplýsingabæklinginn fyrir almenning.

Staðsetning

  • Fáanlegt í:
  • Prograf Hart hylki 0,5 mg
    Ísland
  • Tungumál:
  • íslenska

Staða

  • Heimild:
  • LYFJASTOFNUN - Icelandic Medicines Agency
  • Leyfisnúmer:
  • 27631a4a-aac8-df11-a1f6-0016e6045f8e
  • Síðasta uppfærsla:
  • 14-06-2018

Samantekt á eiginleikum vöru: skammtar, milliverkanir, aukaverkanir

SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

1.

HEITI LYFS

Prograf 0,5 mg hörð hylki

Prograf 1 mg hörð hylki

Prograf 5 mg hörð hylki

2.

INNIHALDSLÝSING

Prograf 0,5 mg hörð hylki

Hvert hylki inniheldur 0,5 mg af takrólímusi (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun: 62,85 mg af laktósaeinhýdrati.

Prentblekið sem notað er á hylkisskel inniheldur soyalecitín í snefilmagni (0,48% af heildarinnihaldi

bleksins).

Prograf 1 mg hörð hylki

Hvert hylki inniheldur 1 mg af takrólímusi (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun: 61,35 mg af laktósaeinhýdrati.

Prentblekið sem notað er á hylkisskel inniheldur soyalecitín í snefilmagni (0,48% af heildarinnihaldi

bleksins).

Prograf 5 mg hörð hylki

Hvert hylki inniheldur 5 mg af takrólímusi (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun: 123,60 mg af laktósaeinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.

LYFJAFORM

Prograf 0,5 mg hörð hylki

Hörð hylki

Ógegnsæ, ljósgul, hörð matarlímshylki með „0,5 mg“ og „[f] 607„ áprentað í rauðum lit, sem

innihalda hvítt duft.

Prograf 1 mg hörð hylki

Hörð hylki

Ógegnsæ, hvít, hörð matarlímshylki með „1 mg” og „[f] 617„ áprentað í rauðum lit, sem innihalda

hvítt duft.

Prograf 5 mg hörð hylki

Hörð hylki

Ógegnsæ, grárauð, hörð matarlímshylki með „5 mg” og „[f] 657„ áprentað í hvítum lit, sem innihalda

hvítt duft.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Fyrirbyggjandi meðferð gegn líffærahöfnun við ósamgena ígræðslu hjá lifrar-, nýrna- eða

hjartaþegum.

Meðferð gegn höfnun eftir ósamgena ígræðslu hjá sjúklingum sem ekki svara meðferð með öðrum

ónæmisbælandi lyfjum.

4.2

Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Prograf krefst nákvæms eftirlits af hálfu starfsfólks með viðeigandi þekkingu og búnað.

Aðeins læknar með reynslu af ónæmisbælandi meðferð og meðferð líffæraþega skulu ávísa þessu lyfi

og gera breytingar á ónæmisbælandi meðferð.

Að skipta milli skjótvirks- og forðalyfjaforms af takrólímusi, óvart, óviljandi eða án eftirlits, er

hættulegt. Það getur leitt til höfnunar ígrædds líffæris eða aukinnar tíðni aukaverkana, meðal annars of

lítillar eða of mikillar ónæmisbælingar vegna klínískt mikilvægs munar á altæka útsetningu líkamans

fyrir takrólímusi. Sjúklingar skulu vera á einu lyfjaformi takrólímus af viðeigandi daglegum

meðferðarskammti, ekki skal breyta lyfjaformi eða meðferð nema undir nánu eftirliti sérfræðings í

líffæraígræðslum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Eftir að skipt hefur verið úr einu lyfjaformi yfir á annað,

verður að fylgjast náið með meðferðinni og aðlaga skammta þannig að altækri útsetningu líkamans

fyrir takrólímusi sé viðhaldið.

Til athugunar almennt

Ráðlagðir upphafsskammtar, sem lýst er hér fyrir neðan, eru eingöngu leiðbeinandi.

Skammta af Prograf skal fyrst og fremst byggja á klínísku mati á höfnun og þoli hjá hverjum sjúklingi

fyrir sig, með aðstoð blóðþéttnimælinga (sjá hér fyrir neðan ráðleggingar varðandi æskilegan lágstyrk í

heilblóði). Ef klínísk einkenni höfnunar eru greinileg á að íhuga breytingu á meðferðaráætlun

ónæmisbælingarinnar.

Prograf má gefa í bláæð eða til inntöku. Yfirleitt má hefja meðferð með lyfi til inntöku, ef nauðsynlegt

er má gera það með því að gefa innihald hylkisins sem dreifu í vatni um magaslöngu í gegnum nef.

Prograf er oft gefið samhliða öðrum ónæmisbælandi lyfjum fljótlega eftir aðgerð.

Skammtur Prograf getur verið breytilegur eftir því hvaða meðferðaráætlun er valin til

ónæmisbælingar.

Lyfjagjöf

Ráðlagt er að gefa sólarhringsskammtinn til inntöku í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Hylkin skal taka strax og þau hafa verið tekin úr þynnunni. Benda skal sjúklingum á að gleypa ekki

þurrkefnið. Hylkin á að gleypa með vökva (helst vatni).

Hylkin á almennt að gefa á fastandi maga eða að minnsta kosti 1 klst. fyrir eða 2 til 3 klst. eftir máltíð,

til að ná hámarks frásogi (sjá kafla 5.2).

Lengd meðferðar

Til að bæla höfnun við ígræðslu þarf að viðhalda ónæmisbælingu; þar af leiðandi er ekki hægt að setja

nein mörk á lengd meðferðar með inntöku.

Ráðlagðir skammtar – lifrarígræðsla

Fyrirbyggjandi meðferð gegn líffærahöfnun - fullorðnir

Meðferð með Prograf til inntöku skal hefja með 0,10 - 0,20 mg/kg/sólarhring sem gefið er í tvennu

lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal lyfjagjöf um það bil 12 klst. eftir að aðgerð lýkur.

Ef ekki er hægt að gefa skammtinn með inntöku vegna klínísks ástands sjúklings, skal hefja meðferð

með innrennsli 0,01 - 0,05 mg/kg/sólarhring í bláæð, með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Fyrirbyggjandi meðferð gegn líffærahöfnun - börn

Upphafsskammtur er 0,30 mg/kg/sólarhring til inntöku sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og

að kvöldi). Ef ekki er hægt að gefa skammtinn með inntöku vegna klínísks ástands sjúklings, skal

hefja meðferð með innrennsli 0,05 mg/kg/sólarhring í bláæð, með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Skammtaaðlögun hjá fullorðnum og börnum eftir líffæraígræðslu

Skammtar af Prograf eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Í sumum tilvikum er hægt að hætta

samhliða ónæmisbælandi meðferð og beita meðferð með Prograf einu sér. Batnandi ástand sjúklings

eftir ígræðslu getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Meðferð gegn höfnun - fullorðnir og börn

Stækkun skammta Prograf, stuðningsmeðferð með barksterum og stuttum meðferðarlotum með ein-

/fjölklónamótefnum hefur verið beitt við meðferð höfnunareinkenna. Ef einkenni um eitrun koma fram

(t.d. verulegar aukaverkanir - sjá kafla 4.8) getur þurft að minnka skammt Prograf.

Þegar skipt er yfir í Prograf skal hefja meðferð með ráðlögðum upphafsskammti til inntöku við

frumónæmisbælingu.

Varðandi upplýsingar um skipti af ciklósporíni yfir í Prograf, sjá hér að neðan „Skammtaaðlögun hjá

sérstökum sjúklingahópum“.

Ráðlagðir skammtar - nýrnaígræðsla

Fyrirbyggjandi meðferð gegn líffærahöfnun - fullorðnir

Meðferð með Prograf til inntöku skal hefja með 0,20 - 0,30 mg/kg/sólarhring sem gefið er í tvennu

lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal lyfjagjöf innan 24 klst. eftir að aðgerð lýkur.

Ef ekki er hægt að gefa skammtinn með inntöku vegna klínísks ástands sjúklings skal hefja meðferð

með innrennsli 0,05 - 0,10 mg/kg/sólarhring í bláæð, með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Fyrirbyggjandi meðferð gegn líffærahöfnun - börn

Upphafsskammtur er 0,30 mg/kg/sólarhring til inntöku sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og

að kvöldi). Ef ekki er hægt að gefa skammtinn með inntöku vegna klínísks ástands sjúklings skal hefja

meðferð með innrennsli 0,075 - 0,100 mg/kg/sólarhring í bláæð, með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Skammtaaðlögun eftir líffæraígræðslu hjá fullorðnum og börnum

Skammtar Prograf eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Í sumum tilvikum er hægt að hætta

samhliða ónæmisbælandi meðferð og beita tvíhliða meðferð sem byggir á Prograf.

Batnandi ástand sjúklings eftir ígræðslu getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari

skammtaaðlögun nauðsynlega.

Meðferð gegn höfnun - fullorðnir og börn

Stækkun skammta Prograf, stuðningsmeðferð með barksterum og stuttum meðferðarlotum með ein-

/fjölklónamótefnum hefur verið beitt við meðferð höfnunareinkenna.

Komi fram einkenni um eiturverkun (t.d. verulegar aukaverkanir - sjá kafla 4.8) getur þurft að minnka

skammta Prograf.

Þegar skipt er yfir í Prograf skal hefja meðferð með ráðlögðum upphafsskammti til inntöku við

frumónæmisbælingu.

Varðandi upplýsingar um skipti af ciklósporíni yfir í Prograf, sjá hér að neðan „Skammtaaðlögun hjá

sérstökum sjúklingahópum“.

Ráðlagðir skammtar - hjartaígræðsla

Fyrirbyggjandi gegn líffærahöfnun – fullorðnir

Prograf má nota eftir innleiðslu með mótefni (gerir mögulegt að fresta því að hefja meðferð með

Prograf) eða að öðrum kosti hjá sjúklingum sem eru í klínískt stöðugu ástandi án innleiðslu með

mótefni.

Eftir innleiðslu með mótefni skal hefja meðferð með Prograf til inntöku með 0,075 mg/kg/sólarhring

gefið í tveimur skömmtum (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal lyfjagjöf innan 5 daga eftir að

aðgerð lýkur, strax og klínískt ástand sjúklingsins er komið í jafnvægi.

Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins skal hefja meðferð með

innrennsli 0,01 til 0,02 mg/kg/sólarhring í bláæð, með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Birtar hafa verið greinar um aðra aðferð þar sem takrólímus til inntöku var gefið innan 12 klst. eftir

ígræðslu. Þessi aðferð var eingöngu notuð fyrir sjúklinga sem ekki höfðu truflanir á líffærastarfsemi

(t.d. truflun á nýrnastarfsemi). Þá var upphafsskammtur 2 til 4 mg á sólarhring af takrólímus til

inntöku gefinn í samsettri meðferð með mýkófenólatmófetíli og barksterum eða í samsettri meðferð

með sirolímusi og barksterum.

Fyrirbyggjandi meðferð gegn líffærahöfnun - börn

Prograf hefur verið notað með og án innleiðslu með mótefni við hjartaígræðslu hjá börnum.

Hjá sjúklingum sem ekki fá innleiðslu með mótefni er ráðlagður upphafsskammtur af Prograf, sé

meðferð hafin með innrennsli í bláæð, 0,03 - 0,05 mg/kg/sólarhring, með samfelldu

sólarhringsinnrennsli sem beinist að því að ná 15 - 25 ng/ml þéttni takrólímus í heilblóði.

Skipta skal yfir á meðferð til inntöku svo fljótt sem það er klínískt mögulegt. Fyrsti skammturinn til

inntöku á að vera 0,30 mg/kg/sólarhring og hann á að gefa 8 til 12 klst. eftir að gjöf í bláæð er hætt.

Ef Prograf meðferð er hafin með lyfi til inntöku í kjölfar innleiðslu með mótefni, er ráðlagður

upphafsskammtur 0,10 - 0,30 mg/kg/sólarhring sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að

kvöldi).

Skammtaaðlögun hjá fullorðnum og börnum eftir líffæraígræðslu

Skammtar Prograf eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Batnandi ástand sjúklings eftir ígræðslu

getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Meðferð gegn höfnun - fullorðnir og börn

Stækkun skammta Prograf, stuðningsmeðferð með barksterum og stuttum meðferðarlotum með ein-

/fjölklónamótefnum hefur verið beitt við meðferð höfnunareinkenna.

Þegar skipt er yfir í Prograf hjá fullorðnum sjúklingum á að gefa 0,15 mg/kg/sólarhring til inntöku,

sem upphafsskammt sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Þegar skipt er yfir í Prograf hjá börnum á að gefa 0,20 - 0,30 mg/kg/sólarhring til inntöku, sem

upphafsskammt sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Varðandi upplýsingar um skipti af ciklósporíni yfir í Prograf, sjá hér að neðan „Skammtaaðlögun hjá

sérstökum sjúklingahópum“.

Ráðlagðir skammtar - meðferð við höfnun ósamgena líffæris eftir aðrar ósamgena ígræðslur

Skammtaráðleggingar fyrir lungna-, bris- og garnaígræðslur eru byggðir á takmörkuðum upplýsingum

úr framsýnum klínískum rannsóknum. Prograf hefur verið notað til inntöku hjá sjúklingum eftir

lungnaígræðslu með 0,10 -0,15 mg/kg/sólarhring upphafsskammti, hjá sjúklingum eftir brisígræðslu

með 0,2 mg/kg/sólarhring upphafsskammti og eftir garnaígræðslu með 0,3 mg/kg/sólarhring

upphafsskammti.

Skammtaaðlögun hjá sérstökum sjúklingahópum

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Skammtaminnkun getur verið nauðsynleg hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi til að

halda lágstyrk í blóði innan ráðlagðra viðmiðunarmarka.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Vegna þess að lyfjahvörf takrólímus eru ekki háð nýrnastarfsemi á skammtaaðlögun að vera óþörf.

Hins vegar er nákvæmt eftirlit með nýrnastarfsemi ráðlagt (þ.m.t. reglulegar mælingar á þéttni

kreatíníns í sermi, útreikningar á kreatínín úthreinsun og vöktun þvagrennslis) vegna hættu á

eituráhrifum á nýru af völdum takrólímus.

Börn

Almennt þurfa börn skammta sem eru 1½ - 2 falt stærri en skammtar fyrir fullorðna til þess að ná

sambærilegri blóðþéttni.

Aldraðir

Engar upplýsingar liggja fyrir nú sem stendur sem benda til að breyta þurfi skömmtum hjá öldruðum .

Skipti úr ciklósporíni

Gæta skal varúðar þegar sjúklingar eru látnir skipta úr meðferð er byggir á ciklósporíni yfir í meðferð

er byggir á Prograf (sjá kafla 4.4 og 4.5). Hefja skal meðferð með Prograf að undangengnu mati á

styrk ciklósporíns í blóði og klínísku ástandi sjúklings. Fresta skal lyfjagjöf ef um er að ræða háan

styrk ciklósporíns í blóði.

Almennt hefur meðferð með Prograf verið hafin 12 - 24 klst. eftir að meðferð með ciklósporíni er

hætt. Fylgjast skal með styrk ciklósporíns í blóði eftir skiptin vegna þess að úthreinsun ciklósporíns

gæti orðið fyrir áhrifum.

Ráðleggingar varðandi æskilegan lágstyrk (trough concentration) í heilblóði

Skömmtun skal fyrst og fremst byggð á klínísku mati á höfnun og þoli hjá hverjum sjúklingi fyrir sig.

Til leiðbeiningar við ákvörðun á ákjósanlegum skömmtum eru ýmis ónæmispróf fáanleg til að ákvarða

styrk takrólímus í heilblóði þ.m.t. hálfsjálfvirk öragna-ensím-ónæmismæling (semi-automated

microparticle enzyme immunoassay (MEIA)). Gæta skal varúðar við samanburð á þéttnigildum úr

birtum greinum og einstökum klínískum mæligildum og nýta þekkingu á þeim mæliaðferðum sem

notaðar eru. Við klíníska meðferð er nú sem stendur fylgst með styrk í heilblóði með slíkum

ónæmismælingum.

Fylgjast skal með lágstyrk takrólímus í blóði eftir ígræðsluna. Þegar lyfið er gefið til inntöku skal taka

blóðsýni til mælinga á lágstyrk um það bil 12 klst. eftir inntöku, rétt fyrir næsta skammt.

Tíðni blóðþéttnimælinga skal byggja á klínískri þörf. Vegna þess að Prograf er lyf með hæga

úthreinsun geta liðið nokkrir dagar áður en breyting á meðferð kemur fram á blóðþéttni. Fylgjast skal

með lágstyrk í blóði um það bil tvisvar sinnum í viku frá því stuttu eftir aðgerðina og síðan reglulega

meðan á viðhaldsmeðferð stendur.

Einnig á að fylgjast með lágstyrk takrólímus eftir að breytingar eru gerðar á skömmtum eða

meðferðaráætlun ónæmisbælingar sem og við samhliðanotkun efna sem geta breytt þéttni takrólímus í

heilblóði (sjá kafla 4.5).

Gögn úr klínískum rannsóknum benda til að árangur náist við meðferð meirihluta sjúklinga ef lágstyrk

takrólímus í blóði er haldið undir 20 ng/ml. Nauðsynlegt er að hafa í huga klínískt ástand sjúklingsins

við mat á þéttni í heilblóði.

Í klínískri meðferð hefur lágstyrkur í heilblóði almennt verið á bilinu 5 - 20 ng/ml hjá lifrarþegum og

10 - 20 ng/ml hjá nýrna- og hjartaþegum stuttu eftir aðgerð. Meðan á eftirfarandi viðhaldsmeðferð

stendur hefur styrkur í blóði almennt verið á bilinu 5 - 15 ng/ml hjá lifrar-, nýrna- og hjartaþegum.

4.3

Frábendingar

Ofnæmi fyrir takrólímusi eða öðrum makrólíðum.

Ofnæmi fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Greint hefur verið frá mistökum við lyfjagjöf þar á meðal flutningi sjúklings milli skjótvirks- og

forðalyfjaforms af takrólímusi, óvart, óviljandi eða án eftirlits. Þetta hefur leitt til alvarlegra

aukaverkana, þ.m.t. höfnunar ígrædds líffæris og annarra aukaverkana sem geta verið afleiðing af of

lítilli eða of mikilli útsetningu fyrir takrólímusi. Sjúklingar skulu vera á einu lyfjaformi takrólímus á

viðeigandi daglegum meðferðarskammti, ekki skal breyta lyfjaformi eða meðferð nema undir nánu

eftirliti sérfræðings í líffæraígræðslum (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Fyrst eftir ígræðsluna skal fylgjast reglulega með eftirtöldum breytum: blóðþrýstingi, hjartalínuriti,

ástandi tauga og sjónar, fastandi blóðsykri, blóðsöltum (einkum kalíum), prófum á starfsemi lifrar og

nýrna, breytum í blóði, storkugildum og plasma prótein gildum. Ef klínískt marktækar breytingar

koma fram skal íhuga breytingar á meðferðaráætlun ónæmisbælingarinnar.

Efni sem geta haft milliverkanir

Þegar efni sem geta haft milliverkanir (sjá kafla 4.5), sérstaklega öflugir CYP3A4 hemlar (t.d.

telaprevír, boceprevír, ritónavír, ketókónazól, vorikónazól, ítrakónasól, telitrómýsín eða claritrómýsín)

eða CYP3A4 virkjar (t.d. rífampicín, rífabútín), eru notuð samhliða takrólímusi, skal fylgjast með

þéttni takrólímus í blóði til að aðlaga takrólímusskammta eins og þarf til að viðhalda svipaðri

útsetningu fyrir takrólímusi.

Varast skal notkun náttúrulyfja sem innihalda jóhannesarjurt (St. John’s wort (Hypericum

perforatum)) og annarra náttúrulyfja samhliða notkun Prograf vegna hættu á milliverkunum sem leiða

annaðhvort til þess að blóðþéttni takrólímus lækkar og klínísk áhrif þess minnka eða blóðþéttni

takrólímus hækkar og hætta verður á eiturverkunum af völdum takrólímus (sjá kafla 4.5).

Varast skal samhliðanotkun ciklósporíns og takrólímus og gæta skal varúðar þegar takrólímus er gefið

sjúklingum sem áður hafa notað ciklósporín (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Forðast skal mikla inntöku kalíums eða kalíumsparandi þvagræsilyfja (sjá kafla 4.5).

Samhliðanotkun takrólímus og ákveðinna lyfja sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru eða taugar geta

aukið hættuna á þessum áhrifum (sjá kafla 4.5).

Bólusetningar

Ónæmisbælandi lyf geta haft áhrif á svörun við bólusetningum og bólusetningar sem framkvæmdar

eru meðan á meðferð með takrólímus stendur geta verið áhrifaminni. Forðast skal notkun lifandi,

veiklaðra bóluefna.

Meltingarfæri

Greint hefur verið frá rofi í meltingarvegi hjá sjúklingum á meðferð með takrólímusi. Vegna þess að

rof í meltingarvegi er læknisfræðilega þýðingarmikil aukaverkun sem getur orðið lífshættuleg eða leitt

til alvarlegs ástands, skal tafarlaust íhuga viðeigandi meðferð þegar grunur um einkenni slíks vaknar.

Vegna þess að blóðgildi geta breyst marktækt við niðurgang er mælt með viðbótarmælingum á þéttni

lyfsins á meðan sjúklingur er með niðurgang.

Hjartasjúkdómar

Þykknun slegils (ventricular hypertrophy) eða þykknun í sleglaskilum (septum hypertrophy), sem

tilkynnt var um sem hjartavöðvakvilla, hafa mjög sjaldan komið fram. Flest tilvik hafa gengið til baka

og einkum komið fram hjá börnum með lágstyrk takrólímus í blóði langt yfir ráðlögðum

hámarksgildum.

Aðrir þættir sem reyndust auka hættu á þessu klíníska ástandi voru fyrirliggjandi hjartasjúkdómur,

notkun barkstera, háþrýstingur, skert nýrna- eða lifrarstarfsemi, sýkingar, vökvauppsöfnun og bjúgur.

Því skal fylgjast með sjúklingum í mikilli hættu, einkum ungum börnum og þeim sem fá verulega

ónæmisbælandi meðferð, með rannsóknaraðferðum s.s. hjartaómskoðun eða hjartalínuriti fyrir og eftir

ígræðslu (t.d. fyrst eftir þrjá mánuði og síðan 9-12 mánuði). Ef eitthvað óeðlilegt kemur fram, skal

íhuga minnkun skammta af Prograf meðferð eða skipti yfir á meðferð með öðru ónæmisbælandi lyfi.

Takrólímus getur lengt QT-bilið og getur validð „Torsades de Pointes“. Gæta skal varúðar hjá

sjúklingum með áhættuþætti fyrir QT-lengingu, þ.m.t. sjúklingum með sögu eða fjölskyldusögu um

QT-lengingu, hjartabilun, hægsláttartruflanir og óeðlileg gildi blóðsalta. Gæta skal varúðar hjá

sjúklingum sem greindir eru með eða grunur er um að séu með meðfætt LQT heilkenni (Congenital

Long QT Syndrome) eða áunna QT-lengingu eða sjúklingum sem eru á lyfjum sem vitað er að valda

lengingu QT-bils, ójafnvægi á blóðsöltum eða auka útsetningu fyrir takrólímusi (sjá kafla 4.5).

Eitilfrumufjölgun og illkynja sjúkdómar

Tilkynnt hefur verið um að sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með Prograf fái kvilla með

eitilfrumnafjölgun, sem tengist Epstein-Barr veiru (EBV) (sjá kafla 4.8). Sjúklingar sem skipta yfir í

Prograf eiga ekki að fá samhliðameðferð gegn eitilfrumum. Greint hefur verið frá því að mjög ung

2 ára), EBV-VCA-neikvæð börn eigi frekar á hættu að fá kvilla vegna eitilfrumufjölgunar.

Því skal kanna sermi hjá þessum sjúklingahópi m.t.t. EBV-VCA áður en meðferð með Prograf er

hafin. Meðan á meðferð stendur er ráðlagt að fylgjast náið með EBV-PCR. Jákvætt EBV-PCR getur

haldist í mánuði og það er í sjálfu sér ekki vísbending um eitilfrumufjölgunarsjúkdóm eða eitlaæxli.

Eins og á við um önnur ónæmisbælandi lyf skal útsetning fyrir sólarljósi og útfjólubláu ljósi

takmörkuð með hlífðarfatnaði og sólarvörn með háum sólvarnarstuðli vegna hugsanlegrar hættu á

illkynja húðbreytingum.

Eins og á við um önnur öflug ónæmisbælandi lyf er óvíst um hættu á að lyfið valdi krabbameini (sjá

kafla 4.8).

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (PRES)

Hjá sjúklingum sem eru á meðferð með takrólímus hefur verið greint frá afturkræfu aftara

heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome = PRES).

Ef sjúklingar sem taka takrólímus fá einkenni sem benda til PRES, svo sem höfuðverk, breytingar á

andlegu ástandi, flog og sjóntruflanir skal framkvæma myndgreiningu (t.d. segulómun (MRI)).

Greinist PRES skal veita fullnægjandi meðhöndlun við háum blóðþrýstingi og hætta meðferð með

takrólímus samstundis. Flestir sjúklingar ná sér að fullu eftir að viðeigandi ráðstafanir hafa verið

gerðar.

Tækifærissýkingar

Sjúklingar sem eru í meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þ.m.t. Prograf, eru í aukinni hættu á að fá

tækifærissýkingar (af völdum baktería, sveppa, veira og frumdýra). Meðal þess sem upp getur komið

eru BK veirutengdur nýrnasjúkdómur (nephropathy) og JC veirutengd ágeng fjölhreiðra

innlyksuheilabólga (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy). Þessar sýkingar tengjast oft

öflugri heildarónæmisbælingu og geta leitt til alvarlegs og jafnvel lífshættulegs ástands sem læknar

eiga að hafa í huga við mismunargreiningu hjá sjúklingum með versnandi nýrnastarfsemi og einkenni

frá taugakerfi.

Rauðkornskímfrumnafæð

Greint hefur verið frá tilvikum rauðkornskímfrumnafæðar (PRCA) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir

voru með takrólímusi. Allir sjúklingarnir greindu frá áhættuþáttum fyrir PRCA eins og sýkingu af

völdum parvóveiru B19, undirliggjandi sjúkdómi eða samhliðanotkun lyfja sem tengjast PRCA.

Hjálparefni

Prograf inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-

galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar skulu ekki nota lyfið.

Prentblekið sem notað er til að merkja 0,5 mg og 1 mg Prograf hylkin inniheldur soyalecitín. Því skal

vega og meta áhættu og alvarleika ofnæmis á móti ávinningi af notkun Prograf hjá sjúklingum sem eru

með ofnæmi fyrir jarðhnetum eða soya.

4.5

Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir vegna umbrota

Takrólímus í blóðrásinni er umbrotið fyrir tilstilli CYP3A4 í lifur. Einnig hefur verið sýnt fram á

umbrot í meltingarvegi fyrir tilstilli CYP3A4 í þarmavegg. Samhliðanotkun lyfja eða jurtalyfja sem

vitað er að hindra eða virkja CYP3A4 getur haft áhrif á umbrot takrólímus og þannig hækkað eða

lækkað þéttni takrólímus í blóði.

Því er eindregið mælt með því að fylgjast náið með þéttni takrólímus í blóði, sem og lengingu QT-bils

(á hjartalínuriti), nýrnastarfsemi og öðrum aukaverkunum, þegar lyf sem geta breytt umbrotum fyrir

tilstilli CYP3A4 eru notuð samhliða og gera hlé á meðferðinni eða breyta takrólímusskömmtum eftir

því sem við á til að viðhalda svipaðri útsetningu (exposure) fyrir takrólímusi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Umbrotahemlar

Eftirtalin efni hafa reynst auka þéttni takrólímus í blóði:

Öflugar milliverkanir hafa komið í ljós við notkun sveppalyfja svo sem ketókónazóls, flúkónazóls,

ítrakónazóls og vorikónazóls, makrólíðsýklalyfsins erýtrómýcíns, HIV próteasahemla (t.d. ritónavírs,

nelfinavírs, saquinavírs) eða HCV próteasahemla (t.d. telaprevírs, boceprevírs). Við samtímisnotkun

þessara lyfja getur þurft að minnka skammta takrólímus hjá nærri öllum sjúklingum.

Vægari milliverkanir hafa komið fram við notkun klótrímazóls, klaritrómýcíns, jósamýcíns, nífedipíns,

nícardipíns, diltíazems, verapamíls, amíódarón, danazóls, etínýlestradíóls, ómeprazóls, nefazódons og

náttúrulyfja (kínversk) sem innihalda útdrátt úr Schisandra sphenanthera.

Eftirtalin efni hafa reynst vera hugsanlegir hemlar á umbrot takrólímus in vitro:brómókriptín, kortisón,

dapsón, ergotamín, gestóden, lídókaín, mefenýtóín, míkonazól, mídazólam, nilvadipín, noretisterón,

kínidín, tamoxifen og tróleandómýcín.

Greint hefur verið frá því að greipaldinsafi auki styrk takrólímus í blóði og því skal forðast neyslu

hans.

Lansoprazól og ciclosporín geta hugsanlega hamlað umbrotum takrólímus sem er fyrir tilstilli

CYP3A4 og þar með aukið styrk takrólímus í heilblóði.

Aðrar milliverkanir sem geta hugsanlega hækkað þéttni takrólímus í blóði

Takrólímus er að verulegu leyti bundið próteinum í plasma. Hafa skal í huga möguleikann á

milliverkunum við önnur virk efni sem vitað er að hafa mikla sækni í prótein í plasma (t.d.

bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID), segavarnarlyf til inntöku og sykursýkislyf til inntöku).

Aðrar hugsanlegar milliverkanir sem geta aukið altæka (systemic) útsetningu fyrir takrólímusi eru

meðal annars vegna lyfja sem hraða magatæmingu svo sem metóclópramíðs, címetidíns og

magnesíumálhýdroxíðs.

Umbrotavirkjar

Eftirtalin efni hafa reynst lækka styrk takrólímus í blóði:

Öflugar milliverkanir hafa komi fram við notkun rífampicíns, fenýtóíns og jóhannesarjurtar (St. John‘s

wort, Hypericum perforatum) sem geta gert stækkun takrólímusskammta hjá næstum öllum

sjúklingum nauðsynlega. Greint hefur verið frá milliverkunum sem hafa marktæka klíníska þýðingu

við notkun fenóbarbitals. Viðhaldsskammtar barkstera hafa reynst lækka styrk takrólímus í blóði.

Stórir skammtar af prednisólóni eða metýlprednisólóni, sem notaðir eru sem meðferð við bráðahöfnun,

geta hækkað eða lækkað styrk takrólímus í blóði.

Carbamazepín, metamízól og ísóníazíd geta lækkað þéttni takrólímus.

Áhrif takrólímus á umbrot annarra lyfja

Takrólímus er þekktur CYP3A4 hemill; lyfjahvörf lyfja sem vitað er að umbrotna fyrir tilstilli

CYP3A4 geta því orðið fyrir áhrifum við samhliðanotkun takrólímus.

Helmingunartími ciklósporíns lengist við samhliðanotkun takrólímus. Að auki geta komið fram

samlegðar-/aukin eituráhrif á nýru. Af þessum ástæðum er samhliðanotkun ciklósporíns og takrólímus

ekki ráðlögð og gæta skal varúðar þegar takrólímus er gefið sjúklingum sem áður hafa fengið

ciklósporín (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Takrólímus hefur reynst hækka styrk fenýtóíns í blóði.

Vegna þess að takrólímus getur dregið úr úthreinsun getnaðarvarnarlyfja er innihalda stera og leitt til

aukinnar útsetningar af völdum hormóna, skal gæta sérstakrar varúðar við val á aðferðum til

getnaðarvarna.

Takmörkuð þekking er fyrir hendi um milliverkanir milli takrólímus og statína.

Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að lyfjahvörf statína séu að mestu óbreytt við samhliða-

notkun með takrólímus.

Í dýratilraunum hefur verið sýnt fram á að takrólímus geti hugsanlega dregið úr úthreinsun og lengt

helmingunartíma fentóbarbitals og fenazóns.

Aðrar milliverkanir sem hafa leitt til skaðlegra áhrifa

Samhliðanotkun takrólímus og lyfja sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru eða taugar getur aukið þessi

áhrif (t.d. amínóglýcósíð, gýrasahemlar, vankómýcín, súlfametoxazól + trímetóprím, bólgueyðandi

gigtarlyf, ganciklóvír og aciklóvír).

Aukin eituráhrif á nýru hafa komið fram við notkun amfótericíns B og íbúprófens samhliða

takrólímusi.

Vegna þess að meðferð með takrólímus getur tengst hárri kalíumþéttni, eða aukið háa kalíumþéttni

sem fyrir er, á að forðast mikla inntöku kalíums eða kalíumsparandi þvagræsilyfja (t.d. amílóríðs,

tríamterens og spírónólaktóns) (sjá kafla 4.4).

Ónæmisbælandi lyf geta haft áhrif á svörun við bólusetningum og bólusetningar sem framkvæmdar

eru meðan á meðferð með takrólímusi stendur geta verið áhrifaminni. Forðast skal notkun lifandi,

veiklaðra bóluefna (sjá kafla 4.4).

4.6

Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Í rannsóknum hjá mönnum hefur komið í ljós að lyfið fer yfir fylgju. Takmarkaðar upplýsingar um

líffæraþega benda ekki til aukinnar hættu á aukaverkunum á framgang og lok meðgöngu við meðferð

með takrólímus í samanburði við önnur ónæmisbælandi lyf. Hinsvegar hefur verið greint frá

bráðafósturláti. Enn liggja ekki fyrir nein önnur faraldsfræðileg gögn sem máli skipta. Íhuga má

meðferð með takrólímus handa þunguðum konum þegar enginn öruggari valkostur er fyrir hendi og

þegar áætlaður ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu fyrir fóstrið. Ef fóstur hefur orðið fyrir

útsetningu er mælt með að fylgst sé með nýburanum vegna hugsanlegra aukaverkana af völdum

takrólímus (einkum áhrif á nýru).

Hætta er á fæðingu fyrir tímann (<37 vikur) sem og blóðkalíumhækkun hjá nýburanum sem hins vegar

gengur sjálfkrafa til baka.

Takrólímus veldur eiturverkunum hjá fósturvísi og fóstur hjá rottum og kanínum við skammta sem

valda eiturverkunum hjá móður (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Í rannsóknum hjá mönnum hefur komið í ljós að takrólímus berst yfir í brjóstamjólk. Vegna þess að

ekki er hægt að útiloka skaðleg áhrif á nýbura skulu konur ekki hafa barn á brjósti meðan þær nota

Prograf.

Frjósemi

Neikvæð áhrif takrólímus á frjósemi karldýra, þ.e. færri sæðisfrumur og minni hreyfigeta sást hjá

rottum (sjá kafla 5.3).

4.7

Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Takrólímus getur valdið truflunum á sjón og starfsemi taugakerfis. Þessi áhrif geta aukist ef Prograf er

notað samhliða áfengi.

4.8

Aukaverkanir

Oft er erfitt að greina aukaverkanamynstur af völdum ónæmisbælandi lyfja vegna undirliggjandi

sjúkdóms og samhliðanotkunar margra lyfja.

Margar af aukaverkununum sem skráðar eru hér fyrir neðan ganga til baka og/eða svara

skammtaminnkun. Tíðni aukaverkana virðist vera lægri við inntöku en við gjöf í bláæð.

Aukaverkanirnar hér á eftir eru taldar upp eftir tíðni þeirra, sem er skilgreind á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100,

1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000,

1/100); mjög sjaldgæfar

(≥ 1/10.000,

1/1.000); koma örsjaldan fyrir (

1/10.000, tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út

frá fyrirliggjandi gögnum).

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Eins og þekkt er varðandi önnur öflug ónæmisbælandi lyf er sjúklingum sem fá takrólímus hættara við

sýkingum (veiru, bakteríu, sveppa og frumdýra). Sýkingar sem fyrir eru geta versnað. Bæði almennar

og staðbundnar sýkingar geta komið fyrir.

Greint hefur verið frá BK veirutengdum nýrnasjúkdómi sem og JC veirutengdri ágengri fjölhreiðra

innlyksuheilabólgu hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með ónæmisbælandi lyfjum þar á meðal

Prograf.

Æxli, góðkynja, illkynja og ótilgreind (einnig blöðrur og separ)

Sjúklingar sem eru á ónæmisbælandi meðferð eru í aukinni hættu á að fá illkynja sjúkdóma. Greint

hefur verið frá góðkynja og einnig illkynja æxlum, þ.m.t. EBV tengdum sjúkdómum með

eitilfrumnafjölgun og illkynja húðsjúkdómum, í tengslum við meðferð með takrólímus.

Blóð og eitlar

Algengar:

Blóðleysi, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, hvítfrumnafjölgun, óeðlilegar

niðurstöður greiningar á rauðum blóðkornum

Sjaldgæfar:

Storkukvilli, niðurstöður blæðingarprófa og storkuprófa óeðlilegar,

blóðfrumnafæð, daufkyrningafæð

Mjög sjaldgæfar:

blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun (thrombotic thrombocytopenic

purpura), skortur á prótrombíni í blóði (hypoprothrombinaemia)

Tíðni ekki þekkt:

rauðkornskímfrumnafæð (PRCA), kyrningahrap (agranulocytosis),

blóðlýsublóðleysi (haemolytic anaemia)

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð og bráðofnæmislík viðbrögð hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fá takrólímus (sjá

kafla 4.4.).

Innkirtlar

Mjög sjaldgæfar:

Aukinn hárvöxtur

Efnaskipti og næring

Mjög algengar:

Blóðsykurshækkun, sykursýki, blóðkalíumhækkun

Algengar:

Blóðmagnesíumlækkun, blóðfosfatlækkun, blóðkalíumlækkun,

blóðkalsíumlækkun, blóðnatríumlækkun, ofvökvun (fluid overload), aukning á

þvagsýru í blóði, minnkuð matarlyst, efnaskiptablóðsýring, blóðfituhækkun,

kólesterólhækkun í blóði, hækkun þríglýceríða í blóði, önnur frávik í

blóðsaltabúskap

Sjaldgæfar:

Ofþornun, of lítið prótein í blóði, blóðfosfathækkun, blóðsykurslækkun

Geðræn vandamál

Mjög algengar:

Svefnleysi

Algengar:

Kvíði, ringlun og ráðleysi, þunglyndi, leiði, skaptruflanir, martröð,

ofskynjanir, geðtruflanir

Sjaldgæfar:

Geðrof (psychotic disorder)

Taugakerfi

Mjög algengar:

Skjálfti, höfuðverkur

Algengar:

Krampar, truflanir á meðvitund, náladofi og skyntruflanir, úttaugakvilli, sundl,

skriftartruflanir, taugakvillar

Sjaldgæfar:

Dá, blæðingar í miðtaugakerfi og heilablóðfall, lömun og máttminnkun

(paresis), heilakvilli, truflanir á máli og málfari, minnisleysi

Mjög sjaldgæfar:

Ofstæling (hypertonia)

Koma örsjaldan fyrir:

Vöðvaslen

Augu

Algengar:

Þokusýn, ljósfælni, augnkvillar

Sjaldgæfar:

Drer

Mjög sjaldgæfar:

Blinda

Eyru og völundarhús

Algengar:

Suð fyrir eyrum

Sjaldgæfar:

Heyrnarskerðing (hypoacusis)

Mjög sjaldgæfar:

Skyntaugaheyrnarleysi

Koma örsjaldan fyrir:

Heyrnarskerðing

Hjarta

Algengar:

Blóðþurrðarsjúkdómur í kransæðum, hraðtaktur

Sjaldgæfar:

Hjartsláttaróregla frá sleglum (ventricular arrhythmias) og hjartastopp,

hjartabilun, hjartavöðvakvillar, þykknun í sleglum (ventricular hypertrophy),

ofansleglahraðsláttur (supraventricular arrhythmias), hjartsláttarónot

Mjög sjaldgæfar:

Vökvasöfnun í gollurshúsi

Koma örsjaldan fyrir:

Torsades de Pointes

Æðar

Mjög algengar:

Háþrýstingur

Algengar:

Blæðingar, segareks- og blóðþurrðartilvik, sjúkdómar í útæðum, sjúkdómar

vegna of lágs blóðþrýstings

Sjaldgæfar:

Fleygdrep, segamyndun í djúpbláæðum útlima, lost

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar:

Mæði, truflanir á starfsemi lungnavefjar, vökvi í fleiðruholi, kokbólga, hósti,

nefstífla og bólgur

Sjaldgæfar:

Öndunarbilun, öndunarfærasjúkdómar, astmi

Mjög sjaldgæfar:

Brátt andnauðarheilkenni (ARDS)

Meltingarfæri

Mjög algengar:

Niðurgangur, ógleði

Algengar:

Bólgusjúkdómar í meltingarvegi, sármyndun eða rof í meltingarvegi,

blæðingar í meltingarvegi, bólga og sármyndanir í munni, vökvi í kviðarholi,

uppköst, verkir í meltingarvegi og kvið, einkenni um meltingartruflanir,

hægðatregða, vindgangur, uppþemba og þan, linar hægðir, einkenni frá

meltingarvegi

Sjaldgæfar:

Garnalömun, bráð og langvarandi brisbólga, bakflæðissjúkdómur, skert

magatæming

Mjög sjaldgæfar:

Garnastífla, sýndarblaðra í brisi

Lifur og gall

Algengar:

Gallteppa og gula, skemmdir á lifrarfrumum og lifrarbólga, gallrásarbólga

Mjög sjaldgæfar:

Segamyndun í lifrarslagæð, lifrarsjúkdómur vegna bláæðastíflu

Koma örsjaldan fyrir:

Lifrarbilun, þrengsli í gallgöngum

Húð og undirhúð

Algengar:

Kláði, útbrot, hárlos, þrymlabólur, aukin svitamyndun

Sjaldgæfar:

Húðbólga, ljósnæmi

Mjög sjaldgæfar:

Drep í húðþekju (Lyells heilkenni)

Koma örsjaldan fyrir:

Stevens-Johnson heilkenni

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar:

Liðverkir, vöðvakrampi, verkir í útlimum, bakverkur

Sjaldgæfar:

Sjúkdómar í liðum

Mjög sjaldgæfar:

Minnkun hreyfanleika

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar:

Skert nýrnastarfsemi

Algengar:

Nýrnabilun, bráð nýrnabilun, skert þvagmyndun, drep í nýrnapíplum,

nýrnasjúkdómur vegna eitrunar, óeðlilegt þvag, einkenni frá blöðru og þvagrás

Sjaldgæfar:

Þvagþurrð, blóðlýsuþvageitrunarheilkenni

Koma örsjaldan fyrir:

Nýrnasjúkdómur, blæðandi blöðrubólga

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar:

Tíðaverkir og blæðingar frá legi

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

Máttleysi, hiti, bjúgur, verkir og vanlíðan, truflun á líkamshitaskynjun

Sjaldgæfar:

Bilun í mörgum líffærum, inflúensulík veikindi, hitaóþol, þyngsli fyrir brjósti,

taugaóstyrkur, óeðlileg líðan

Mjög sjaldgæfar:

Þorsti, byltur, herpingur fyrir brjósti, sár

Koma örsjaldan fyrir:

Aukning á fituvef

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:

Óeðlileg lifrarensím og lifrarstarfsemi, hækkun á alkalískum fosfatasa í blóði,

þyngdaraukning

Sjaldgæfar:

Hækkun á amýlasa í blóði, óeðlileg hjartalínurit, niðurstöður mælinga á

hjartslætti og púls óeðlilegar, þyngdartap, aukning á laktat dehýdrogenasa í

blóði

Koma örsjaldan fyrir:

Óeðlilegar niðurstöður hjartaómskoðunar, lenging QT-bils á hjartalínuriti

Áverkar og eitranir

Algengar:

Ófullnægjandi starfsemi ígræðslunnar (primary graft dysfunction)

Greint hefur verið frá mistökum við lyfjagjöf þar á meðal flutningi sjúklings milli skjótvirks og

forðalyfjaforms af takrólímus, óvart, óviljandi eða án eftirlits. Nokkur tilfelli líffærahöfnunar hafa átt

sér stað í tengslum við það (ekki er hægt að meta tíðni út frá fyrirliggjandi upplýsingum).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9

Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun er takmörkuð. Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum þar sem ofskömmtun

átti sér stað fyrir slysni; einkenni hafa verið skjálfti, höfuðverkur, ógleði og uppköst, sýkingar,

ofsakláði, svefnhöfgi, hækkun á styrk köfnunarefnissambanda í blóði, aukin þéttni kreatíníns í sermi

og aukin þéttni alanín amínótransferasa.

Engin sértæk mótefni gegn Prograf eru fáanleg. Ef ofskömmtun á sér stað skal beita altækri

stuðningsmeðferð gegn einkennum.

Vegna mikils sameindaþunga, lítils vatnsleysanleika og verulegrar bindingar við rauð blóðkorn og

prótein í plasma, er ekki gert ráð fyrir því að hægt sé að skilja takrólímus úr blóði.

Hjá einstaka sjúklingum með mjög háa þéttni í plasma hefur blóðsíun eða blóðskilun eða síun (haemo-

diafiltration) haft áhrif til lækkunar á þéttni er olli eituráhrifum. Ef um eitrun af völdum inntöku er að

ræða gæti reynst gagnlegt að beita magaskolun og/eða aðsogsefnum (s.s. lyfjakolum), ef það er gert

stuttu eftir inntöku.

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kalsíneurínhemlar,

ATC flokkur: L04AD02

Verkunarháttur og verkun

Á sameindastigi virðast áhrif takrólímus vera vegna tengingar við prótein í frymisvökva (FKBP12)

sem veldur uppsöfnun efnisins innan frumunnar. FKBP12-takrólímus fléttan binst á sértækan og

hemlandi hátt kalsíneuríni, sem leiðir til kalsíumháðrar hindrunar á umbreytingarboðleiðum í

T-frumum, og hindrar þannig umritun ákveðinna eitilfrumuboðefnagena (lymphokine genes).

Takrólímus er mjög öflugt ónæmisbælandi lyf og hefur reynst virkt í tilraunum, bæði in vitro og in

vivo.

Takrólímus hindrar einkum framleiðslu frumudrepandi eitilfrumna, sem bera meginábyrgð á höfnun

við ígræðslu. Takrólímus bælir virkjun T-fruma og fjölgun B-fruma sem er háð T-hjálparfrumum, sem

og myndun eitilfrumuboða (svo sem interleukíns-2, -3 og

-interferóns) og tjáningu

interleukín-2 viðtakans.

Niðurstöður úr birtum gögnum varðandi frumígræðslu annarra líffæra

Notkun Prograf hefur þróast í að vera viðurkennd meðferð við frumónæmisbælingu við bris-, lungna-

og garnaígræðslu. Í útgefnum framsýnum (prospective) rannsóknum var takrólímus til inntöku

rannsakað við frumónæmisbælingu hjá um það bil 175 sjúklingum eftir lungnaígræðslu,

475 sjúklingum eftir brisígræðslu og 630 sjúklingum eftir garnaígræðslu. Almennt virðist

aukaverkanamynstur takrólímus í þessum birtu rannsóknum vera svipað og greint var frá í stóru

rannsóknunum, þar sem takrólímus var notað sem aðalmeðferð við lifrar-, nýrna- og hjartaígræðslu.

Niðurstöður er varða virkni samkvæmt stærstu rannsóknunum fyrir hverja ábendingu fyrir sig eru

teknar saman hér fyrir neðan.

Lungnaígræðsla

Milligreining í nýrri fjölsetra rannsókn fjallaði um 110 sjúklinga sem gengust undir slembiröðun 1:1

og fengu annað hvort takrólímus eða ciklósporín. Takrólímus meðferð var hafin sem samfellt

innrennsli í bláæð í skammti sem var 0,01 til 0,03 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku var gefið

í skammti sem var 0,05 til 0,3 mg/kg/sólarhring. Lægri tíðni bráðahöfnunartilvika kom fram hjá

sjúklingum sem fengu takrólímus í samanburði við þá sem fengu ciklósporín (11,5% samanborið við

22,6%) og lægri tíðni langvinnrar höfnunar, djúpkvefsstífluheilkennis (bronchiolitis obliterans

syndrome) (2,86% samanborið við 8,57%) kom fram á fyrsta árinu eftir ígræðslu. Lifunarhlutfall

sjúklinga eftir 1 ár var 80,8% í takrólímus hópnum og 83% í ciklósporín hópnum (Treede et al., 3

San Diego, US, 2004;Abstract 22)

Í annarri slembiraðaðri rannsókn voru 66 sjúklingar sem fengu takrólímus samanborið við 67 sjúklinga

sem fengu ciklósporín. Takrólímus meðferð var hafin sem samfellt innrennsli í bláæð í skammti sem

var 0,025 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku var gefið í skammti sem var

0,15 mg/kg/sólarhring með skammtaaðlögun þar til æskilegum lággildum, 10 til 20 ng/ml, var náð.

Lifunarhlutfall sjúklinga eftir 1 ár var 83% í takrólímus hópnum og 71% í ciklósporín hópnum og

lifunarhlutfall eftir 2 ár var annars vegar 76% og hins vegar 66%. Bráðahöfnunartilvik á hverja

100 sjúklingadaga voru færri að tölugildi í takrólímus hópnum (0,85 tilvik) en í ciklósporín hópnum

(1,09 tilvik). Djúpkvefsstífla kom fram hjá 21,7% sjúklinga í takrólímus hópnum samanborið við

38,0% sjúklinga í ciklósporín hópnum (p = 0,025). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með

ciklósporíni (n = 13) þurftu að skipta yfir á takrólímus, en sjúklingar sem fengu meðferð með

takrólímus og þurftu að skipta yfir í ciklósporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg

1995;60:580).

Í annarri 2-setra rannsókn var 26 sjúklingum slembiraðað í hóp sem fékk takrólímus og 24 sjúklingum

í hóp sem fékk ciklósporín. Meðferð með takrólímus var hafin með samfelldu innrennsli í bláæð í

skammti sem var 0,05 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku gefið í skömmtum

0,1 til 0,3 mg/kg/sólarhring með áframhaldandi skammtaaðlögun að æskilegum lágstyrk,

12 til 15 ng/ml. Lifunarhlutfall eftir 1 ár var 73,1% í takrólímus hópnum samanborið við 79,2% í

ciklósporínhópnum. Fjöldi þeirra sem fengu ekki einkenni bráðahöfnunar var hærri í takrólímus-

hópnum eftir 6 mánuði (57,7% samanborið við 45,8%) og 1 ári eftir lungnaígræðslu (50% samanborið

við 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Í þessum 3 rannsóknum kom fram svipað lifunarhlutfall. Tíðni bráðahöfnunar var lægri að tölugildi

við notkun takrólímus í öllum 3 rannsóknunum og í einni rannsókninni var greint frá marktækt lægri

tíðni djúpkvefsstífluheilkennis við notkun takrólímus.

Brisígræðsla

Fjölsetrarannsókn með þátttöku 205 sjúklinga sem gengust undir bris- og nýrnaígræðslu samtímis og

slembiraðað var á takrólímus (n=103) eða ciklósporín (n=102). Upphafsskammtur af takrólímusi til

inntöku samkvæmt rannsóknaráætlun var 0,2 mg/kg/sólarhring með skammtaaðlögun að æskilegum

lágstyrk, 8 til 15 ng/ml á degi 5 og 5 til 10 ng/ml eftir 6. mánuð. Lifunarhlutfall briss eftir 1 ár var

marktækt hærra með takrólímus: 91,3% samanborið við 74,5% með ciklósporíni (p

0,0005),

lifunarhlutfall ígrædds nýra var svipað í báðum hópum. Alls skiptu 34 sjúklingar um meðferð af

ciklósporíni yfir á takrólímus, en aðeins 6 sjúklingar sem fengu takrólímus þörfnuðust annarrar

meðferðar (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Garnaígræðsla

Í birtum upplýsingum um klíníska reynslu hjá einu setri varðandi notkun takrólímus til inntöku við

frummeðferð eftir garnaígræðslu kemur fram að lifunarhlutfall 155 sjúklinga (65 eingöngu garnir,

75 lifur og garnir og 25 mörg líffæri) sem fengu takrólímus og prednisón var 75% eftir 1 ár, 54% eftir

5 ár og 42% eftir 10 ár. Fyrstu árin var upphafsskammtur af takrólímusi 0,3 mg/kg/sólarhring.

Árangur varð sífellt betri með aukinni reynslu á 11 árum. Ýmsar nýjungar, svo sem tækni við að

greina snemma Epstein-Barr (EBV) og CMV sýkingar, beinmergsaukning, stuðningsmeðferð með

interleukin-2 hemlinum daklízumab, lægri upphafsskammtar af takrólímus með æskilegan lágstyrk

10 til 15 mg/ml og síðast geislun ósamgena líffæris, eru taldar hafa átt þátt í að bæta árangur við þessa

ábendingu með tímanum (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2

Lyfjahvörf

Frásog

Sýnt hefur verið fram á hjá mönnum að takrólímus getur frásogast frá meltingarveginum öllum.

Eftir gjöf til inntöku næst hámarksþéttni (C

) takrólímus í blóði á um það bil 1 - 3 klst.

Lyfið virðist frásogast jafnt og þétt á löngum tíma hjá sumum sjúklingum og gefur þá tiltölulega flatan

frásogsferil. Meðal aðgengi við inntöku takrólímus er á bilinu 20% - 25%.

Eftir inntöku (0,30 mg/kg/sólarhring) hjá lifrarþegum, næst stöðug þéttni Prograf innan 3 daga hjá

meirihluta sjúklinga.

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafa Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg og Prograf 5 mg hylki reynst

jafngild, þegar þau eru gefin í jafn stórum skömmtum.

Hraði og hlutfall frásogs takrólímus er mest þegar sjúklingur er fastandi. Matur dregur bæði úr hraða

og umfangi frásogs takrólímus, áhrifin eru mest eftir fituríka máltíð. Áhrif kolvetnaríkrar máltíðar eru

minna áberandi.

Hjá sjúklingum sem voru í stöðugu ástandi eftir lifrarígræðslu dró úr aðgengi Prograf eftir inntöku

þegar það var gefið eftir máltíð með fituinnihald í meðallagi (34% af hitaeiningum).

Minnkun á AUC (27%) og lækkun á C

(50%), og hækkun á t

(173%) í heilblóði, var greinileg.

Í rannsókn hjá sjúklingum sem höfðu náð stöðugu ástandi eftir nýrnaígræðslu og fengu Prograf strax

eftir staðlaðan morgunverð (continental breakfast) voru áhrifin á aðgengi eftir inntöku minna áberandi.

Minnkun á AUC (2 til 12%) og lækkun á C

(15 til 38%), og hækkun á t

(38 til 80%) í heilblóði,

var greinileg.

Gallflæði hefur ekki áhrif á frásog Prograf.

Sterkt samband er á milli AUC og lágstyrks í heilblóði við jafnvægi. Eftirlit með lágstyrk í heilblóði

gefur því góða hugmynd um altæka útsetningu (exposure).

Dreifing og brotthvarf

Dreifingu takrólímus eftir innrennsli í bláæð hjá mönnum má lýsa sem tvífasa.

Í blóðrásinni binst takrólímus sterklega rauðum blóðkornum sem leiðir til dreifingarhlutfalls sem er

um það bil 20:1, þéttni í heilblóði/þéttni í plasma. Í plasma er takrólímus að verulegu leyti bundið

98,8%) plasma próteinum, aðallega albúmíni í sermi og

-1-sýru glýkópróteinum.

Takrólímus dreifist verulega mikið um líkamann. Dreifingarrúmmál við jafnvægi samkvæmt þéttni í

plasma er um það bil 1.300 l (heilbrigðir einstaklingar). Samsvarandi niðurstöður byggðar á heilblóði

eru að meðaltali 47,6 l.

Takrólímus er efni með litla úthreinsun. Hjá heilbrigðum einstaklingum er meðal heildar úthreinsun úr

líkamanum (total body clearance) áætluð út frá þéttni í heilblóði 2,25 l/klst. Hjá fullorðnum lifrar-,

nýrna- og hjartaþegum hafa sést gildi sem voru 4,1 l/klst., 6,7 l/klst. og 3,9 l/klst., talið í sömu röð.

Hjá börnum sem gengist hafa undir lifrarígræðslu er heildar úthreinsun um það bil tvisvar sinnum það

sem sést hjá fullorðnum lifrarþegum. Þættir svo sem lágt blóðkornahlutfall og lág próteinþéttni, sem

leiða til aukningar á óbundnum hluta takrólímus, eða aukið umbrot virkjað af barksterum, eru taldir

valda hinum aukna hraða úthreinsunar sem kemur fram eftir ígræðslu.

Helmingunartími takrólímus er langur og breytilegur. Hjá heilbrigðum einstaklingum er meðal

helmingunartíminn í heilblóði um það bil 43 klst. Hjá fullorðnum sjúklingum og börnum sem gangast

undir lifrarígræðslu var helmingunartíminn að meðaltali 11,7 klst. og 12,4 klst. hjá hvorum hópi fyrir

sig, samanborið við 15,6 klst. hjá fullorðnum nýrnaþegum. Aukinn hraði úthreinsunar á sinn þátt í að

helmingunartíminn er styttri hjá líffæraþegum.

Efnaskipti og umbrot

Takrólímus umbrotnar mikið í lifur, aðallega fyrir tilstilli cýtókróm P450-3A4.

Takrólímus umbrotnar einnig talsvert í þarmavegg. Nokkur umbrotsefni eru þekkt en aðeins hefur

verið sýnt fram á in vitro að eitt þeirra hafi ónæmisbælandi áhrif svipuð og takrólímus.

Hin umbrotsefnin hafa aðeins lítil eða engin ónæmisbælandi áhrif. Aðeins eitt þessara óvirku

umbrotsefna finnst í blóðrásinni í lítilli þéttni. Því stuðla umbrotsefni ekki að lyfhrifum takrólímus.

Útskilnaður

Eftir innrennsli í bláæð og inntöku takrólímus sem merkt er með

C, skilst megnið af geislavirkninni

út með hægðum. Um það bil 2% af geislavirkninni voru skilin út með þvagi. Innan við 1% af óbreyttu

takrólímus fannst í þvagi og hægðum, sem bendir til að takrólímus sé næstum alveg umbrotið fyrir

brotthvarf. Brotthvarf fer aðallega fram með galli.

5.3

Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eiturverkunum hjá rottum og bavíönum voru nýru og bris þau líffæri sem aðallega

urðu fyrir eituráhrifum. Hjá rottum olli takrólímus eiturverkunum á taugakerfið og augu.

Eiturverkanir á hjarta, sem gengu til baka, sáust hjá kanínum eftir gjöf takrólímus í bláæð.

Hjá sumum dýrategundum hefur sést lenging á QT-bili þegar takrólímus var gefið með hröðu

innrennsli/skjótri inndælingu (bolus) í skammti frá 0,1 til 1,0 mg/kg. Hámarksblóðþéttni sem náðist

með þessum skömmtum var yfir 150 ng/ml sem er meira en 6-falt hærri en meðalhámarksþéttni sem

komið hefur fram með Prograf við klíníska ígræðslu.

Eituráhrif á fósturvísa og fóstur komu fram hjá rottum og kanínum og takmörkuðust við skammta sem

ollu verulegum eiturverkunum hjá móðurdýri. Hjá rottum kom fram skerðing í æxlunarferlinu hjá

kvendýrum, að meðtalinni fæðingunni, við skammta sem ollu eiturverkunum og fæðingarþyngd,

lífvænleiki og vöxtur afkvæmis voru skert.

Hjá rottum hafði takrólímus neikvæð áhrif á frjósemi karldýra að því leyti að sæðisfjöldi og

hreyfanleiki minnkaði.

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

Prograf 0,5 mg hörð hylki

Hylkið inniheldur:

Hýprómellósa

Kroskarmellósanatríum

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

Hylkisskelin:

Títantvíoxíð (E 171)

Gult járnoxíð (E 172)

Matarlím

Prentblek á hylkisskel: Shellac, lecitín (soya), hýdroxyprópýlsellulósi, símeticón, rautt járnoxíð

(E 172).

Prograf 1 mg hörð hylki

Hylkið inniheldur:

Hýprómellósa

Kroskarmellósanatríum

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

Hylkisskelin:

Títantvíoxíð (E 171)

Matarlím

Prentblek á hylkisskel: Shellac, lecitín (soya), hýdroxyprópýlsellulósi, símeticón, rautt járnoxíð (E

172).

Prograf 5 mg hörð hylki

Hylkið inniheldur:

Hýprómellósa

Kroskarmellósanatríum

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

Hylkisskelin:

Títantvíoxíð (E 171)

Rautt járnoxíð (E 172)

Matarlím

Prentblek á hylkisskel: Shellac, títantvíoxíð (E 171) og própýlenglýkól.

6.2

Ósamrýmanleiki

Takrólímus er ósamrýmanlegt við PVC. Slöngur, sprautur og önnur áhöld sem notuð eru til að útbúa

dreifu úr innihaldi Prograf hylkis mega ekki innihalda PVC.

6.3

Geymsluþol

3 ár.

Eftir að álumbúðir eru opnaðar: 1 ár.

6.4

Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Hörðu hylkin skal taka strax og þau hafa verið tekin úr þynnunni.

6.5

Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/Ál þynnur eða PVC/PVDC/Ál rifgataðar stakskammtaþynnur. 10 hylki á hverju

þynnuspjaldi. Tvær, þrjár, fimm, sex, níu eða tíu þynnur með þurrkefni í álpoka.

Prograf 0,5 mg hörð hylki

Pakkningastærðir: 20, 30, 50, 60 og 100 hörð hylki í þynnum.

Pakkningastærðir: 20×1, 30×1, 50×1, 60×1 og 100×1 hylki, hart í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Prograf 1 mg hörð hylki

Pakkningastærðir: 20, 30, 50, 60, 90 og 100 hörð hylki í þynnum.

Pakkningastærðir: 20×1, 30×1, 50×1, 60×1, 90×1 og 100×1 hylki, hart í rifgötuðum

stakskammtaþynnum.

Prograf 5 mg hörð hylki

Pakkningastærðir: 30, 50, 60 og 100 hörð hylki í þynnum.

Pakkningastærðir: 30×1, 50×1, 60×1 og 100×1 hylki, hart í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6

Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

Astellas Pharma A/S

Kajakvej 2

2700 Kastrup

Danmörk

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

IS/1/10/069/01-03

9.

DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis 16. mars 2010.

10.

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

20. febrúar 2016.

  • Upplýsingabæklingurinn fyrir þessa vöru er ekki í boði, þú getur sent beiðni um þjónustu við viðskiptavini okkar og við munum tilkynna þér um leið og við getum aflað það.

    Biðjið upplýsingabæklinginn fyrir almenning.



  • Skjöl á öðrum tungumálum eru tiltækar here