Removab

Glavna informacija

  • Trgovački naziv:
  • Removab
  • Koristi za:
  • Ljudi
  • Vrsta lijekova:
  • alopatski lijek

Dokument

Lokalizacija

  • Na raspolaganju u:
  • Removab
    Europska Unija
  • Jezik:
  • hrvatski

Terapeutski informacija

  • Terapijska grupa:
  • Drugi antineoplastični agensi
  • Područje terapije:
  • ascites
  • Terapijske indikacije:
  • Removab je indiciran za intraperitonealno liječenje malignih ascitesa u bolesnika s EpCAM-pozitivnim karcinomima gdje standardna terapija nije dostupna ili više nije izvediva.

Druge informacije

Status

  • Izvor:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autorizacije:
  • povučen
  • Broj odobrenja:
  • EMEA/H/C/000972
  • Datum autorizacije:
  • 20-04-2009
  • EMEA koda:
  • EMEA/H/C/000972
  • Zadnje ažuriranje:
  • 03-03-2018

Uputu o lijeku

DODATAK I

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Lijek koji više nije odobren

1.

NAZIV LIJEKA

Removab 10 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

2.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 10 mikrograma katumaksomaba* u 0,1 ml otopine, što odgovara

0,1 mg/ml.

*monoklonsko štakorsko-mišje hibridno IgG2 protutijelo proizvedeno u hibridoma-hibridnoj

štakorsko-mišjoj staničnoj liniji

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

4.

KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

Removab je indiciran za liječenje malignog ascitesa intraperitonealnom primjenom u odraslih s

EpCAM pozitivnim karcinomima u kojih standardno liječenje nije dostupno ili više nije indicirano.

4.2

Doziranje i način primjene

Removab se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastičnih

lijekova.

Doziranje

Prije intraperitonealne primjene preporučuje se premedikacija analgetičkim / antipiretičkim /

nesteroidnim antiflogističnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Četiri infuzije Removaba za intraperitonealnu primjenu doziraju se na sljedeći način:

1. doza

10 mikrograma 0. dan

2. doza

20 mikrograma 3. dan

3. doza

50 mikrograma 7. dan

4. doza

150 mikrograma 10. dan

Removab je potrebno primjenjivati u obliku intraperitonealne infuzije konstantne brzine, u trajanju od

najmanje 3 sata. U kliničkim ispitivanjima primjenjivane su infuzije od 3 i 6 sati. Za prvu od četiri

doze, trajanje infuzije od 6 sati može se razmotriti ovisno o zdravstvenom stanju bolesnika.

Razdoblje od najmanje dva kalendarska dana bez infuzije mora proći između pojedinih doza infuzije.

Interval između pojedinih doza infuzije može se produžiti u slučaju pojave značajnih nuspojava.

Ukupno trajanje liječenja ne bi smjelo biti dulje od 20 dana.

Nadzor

Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika nakon završetka infuzije Removaba. U ključnom

ispitivanju bolesnici su bili nadzirani 24 sata nakon svake infuzije.

Lijek koji više nije odobren

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije jetre većeg stupnja od umjerenog i/ili s

više od 70% tkiva jetre zahvaćenog metastazama i/ili trombozom/opstrukcijom portalne vene.

Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika

(vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega većim od blagog. Liječenje

ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika (vidjeti dio

4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Removaba u pedijatrijskoj populaciji u odobrenoj indikaciji.

Način primjene

Removab se mora primjenjivati

isključivo

u obliku

intraperitonealne infuzije

Removab

se ne smije

primjenjivati intraperitonealno u obliku bolusa ili nekim drugim putem

primjene. Za podatke o perfuzijskom sustavu, vidjeti dio 4.4.

Potreban je oprez pri pripremi prije primjene lijeka

Prije primjene Removaba koncentrat za otopinu za infuziju potrebno je razrijediti u 9 mg/ml (0,9%)

otopini natrijevog klorida za injekciju. Razrijeđena infuzijska otopina Removaba primjenjuje se

intraperitonealno konstantnom brzinom infuzije pomoću prikladne infuzijske pumpe.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na mišje (štakora i/ili miša) proteine.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Removab

se ne smije

primjenjivati u obliku bolusa ili nekim drugim načinom primjene osim u

trbušnu šupljinu.

Simptomi povezani uz otpuštanje citokina

S obzirom da otpuštanje proupalnih i citotoksičnih citokina započinje vezanjem katumaksomaba na

imunološke i tumorske stanice, simptomi vezani uz otpuštanje citokina kao što su vrućica, mučnina,

povraćanje i zimica su vrlo često prijavljivani tijekom i nakon primjene Removaba (vidjeti dio 4.8).

Dispneja te hipo/hipertenzija bili su česti. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s malignim ascitesom

rutinski je intravenski primjenjivano 1000 mg paracetamola prije infuzije Removaba sa svrhom

kontrole boli i pireksije. Unatoč navedenoj premedikaciji, bolesnici su razvili prethodno navedene

nuspojave intenziteta do 3. stupnja prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave

(CTCAE) američkog Nacionalnog instituta za rak, verziji 3.0. Preporučuje se druga ili dodatna

standardna premedikacija s analgetičkim/antipiretičkim/nesteroidnim antiflogističnim lijekovima.

Sindrom sistemskog upalnog odgovora, koji se također može pojaviti zbog mehanizma djelovanja

katumaksomaba, općenito se razvija unutar 24 sata nakon infuzije Removaba sa simptomima vrućice,

tahikardije, tahipneje i leukocitoze (vidjeti dio 4.8). Standardno liječenje ili premedikacija, npr.

analgetsko/antipiretsko/nesteroidno antiflogistično primjereno je za ograničavanje rizika.

Bolovi u trbuhu

Lijek koji više nije odobren

Bolovi u trbuhu često su prijavljivani kao nuspojava. Ovaj se prolazni učinak djelomično smatra

posljedicom intraperitonealnog puta primjene.

Funkcionalno stanje i ITM

Za primjenu infuzije Removaba potrebno je solidno funkcionalno stanje karakterizirano indeksom

tjelesne mase (ITM) > 17 (treba ocijeniti nakon evakuacije ascitesa) i Karnofsky indeksom > 60.

Akutne infekcije

U prisutnosti čimbenika koji utječu na rad imunološkog sustava, posebno akutnih infekcija, ne

preporučuje se primjena Removaba.

Evakuacija ascitesa

Odgovarajuća evakuacija ascitesa preduvjet je za liječenje Removabom kako bi se osigurala stabilnost

cirkulacije i funkcije bubrega. Ovo mora uključivati barem evakuaciju ascitesa do zaustavljanja

spontanog istjecanja ili do olakšanja simptoma i, ako je primjereno, potporno liječenje kristaloidnim

i/ili koloidnim otopinama.

Bolesnici s hemodinamskom insuficijencijom, edemom ili hipoproteinemijom

Prije svake infuzije Removaba potrebno je procijeniti volumen krvi, proteine u krvi, krvni tlak, puls i

funkciju bubrega.

Stanja poput hipovolemije, hipoproteinemije, hipotenzije, cirkulatorne

dekompenzacije i akutnog oštećenja funkcije bubrega moraju biti riješena prije svake infuzije

Removaba.

Oštećenje funkcije jetre ili tromboza/opstrukcija portalne vene

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije jetre većeg stupnja od umjerenog i/ili s

više od 70% tkiva jetre zauzetog metastazama i/ili trombozom/opstrukcijom portalne vene. Liječenje

ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega većeg stupnja od blagog.

Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika.

4.5

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni katumaksomaba u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti

dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Removab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne

koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se katumaksomab/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za

novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/odgoditi

liječenje lijekom Removabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku katumaksomaba na plodnost.

4.7

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Removab malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Lijek koji više nije odobren

Bolesnike koji tijekom infuzije razviju simptome potrebno je savjetovati da ne voze i ne rade sa

strojevima do povlačenja simptoma.

4.8

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave potječu iz integrirane sigurnosne analize koja je uključivala 12 kliničkih ispitivanja. 728

bolesnika primilo je katumaksomab intraperitonealno, 293 bolesnika u obliku infuzije u trajanju od 6

sati i 435 bolesnika u obliku infuzije u trajanju od 3 sata.

Cjelokupni sigurnosni profil Removaba karakteriziraju simptomi vezani uz otpuštanje citokina i

gastrointestinalne reakcije.

Reakcije vezane uz otpuštanje citokina: sindrom sistemskog upalnog odgovora, kombinacija

tahikardije, vrućice i/ili dispneje potencijalno opasna po život, može se razviti unutar 24 sata nakon

infuzije katumaksomaba i smiruje se simptomatskim liječenjem. Ostale reakcije vezane uz otpuštanje

citokina kao što su vrućica, zimica, mučnina i povraćanje 1. i 2. stupnja, prema CTCAE (američkog

Nacionalnog instituta za rak, verziji 4.0) prijavljivane su vrlo često. Ovi simptomi posljedica su

mehanizma djelovanja katumaksomaba i općenito su potpuno reverzibilni.

Gastrointestinalne reakcije poput boli u trbuhu, mučnine, povraćanja i proljeva su vrlo česte i

većinom su stupnja 1 i 2 prema CTCAE, ali također su zabilježeni i viši stupnjevi, a povlače se na

simptomatsko liječenje.

Sigurnosni profil katumaksomaba pri trosatnoj u odnosu na infuziju od 6 sati usporediv je s obzirom

na vrstu, učestalost i težinu nuspojava. Povećana učestalost nekih nuspojava uočena je pri trajanju

infuzije od 3 sata uključujući zimicu i hipotenziju (stupnjevi 1/2), proljev (svi stupnjevi) i umor

(stupnjevi 1/2).

Tablični popis nuspojava

U Tablici 1 nuspojave su navedene po organskim sustavima. Skupine učestalosti definirane su na

sljedeći način: vrlo često (

1/10), često (

1/100 do <1/10), manje često (

1/1000 do <1/100).

Tablica 1

Nuspojave u bolesnika koji su primali liječenje katumaksomabom

Infekcije i infestacije

Često

Infekcija

Manje često

Erythema induratum*, infekcija vezana uz uređaj*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

Anemija*, limfopenija, leukocitoza, neutrofilija

Manje često

Trombocitopenija*, koagulopatija*

Poremećaji imunološkog sustava

Često

Sindrom otpuštanja citokina*, hipersenzitivnost*

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Smanjen apetit*/anoreksija, dehidracija*, hipokalijemija, hipoalbuminemija,

hiponatrijemija*, hipokalcijemija*, hipoproteinemija

Psihijatrijski poremećaji

Često

Anksioznost, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja, vrtoglavica

Manje često

Konvulzije*

Poremećaji uha i labirinta

Često

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često

Tahikardija*, uključujući sinus tahikardiju

Krvožilni poremećaji

Često

Hipotenzija*, hipertenzija*, crvenilo uz osjećaj vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Lijek koji više nije odobren

Često

Dispneja*, pleuralni izljev*, kašalj

Manje često

Plućna embolija*, hipoksija*

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Bol u trbuhu*, mučnina*, povraćanje*, proljev*

Često

Konstipacija*, dispepsija, bolovi zbog rastezanja trbušne stijenke, subileus*,

flatulencija, želučani poremećaji, ileus *, gastroezofagealna refluksna bolest,

suha usta

Manje često

Gastrointestinalno krvarenje*, crijevna opstrukcija*

Poremećaji jetre i žuči

Često

Kolangitis*, hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Osip*, eritem*, hiperhidroza, svrbež

Manje često

Reakcija kože*, alergijski dermatitis*

Poremećaji vezivnog tkiva i mišično-koštanog sustava

Često

Bol u leđima, mialgija, artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

Proteinurija

Manje često

Akutno zatajenje bubrega*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Pireksija*, umor*, zimica*

Često

Bol, astenija*, sindrom sistemskog upalnog odgovora*, edem uključujući

periferni edem*, opće fizičko pogoršanje zdravlja*, bol u prsima, bolest

slična gripi, slabost*, eritem na mjestu katetera

Manje često

Ekstravazacija*, upala na mjestu primjene*

* također su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave

podcrtano: vidjeti dio “Opis odabranih nuspojava”

Opis odabranih nuspojava

Primjenjuju se sljedeće definicije prema kriterijima CTCAE američkog Nacionalnog instituta za rak

(verziji 4.0):

CTCAE stupanj 1 = blage, CTCAE stupanj 2 = umjerene, CTCAE stupanj 3 = teške, CTCAE

stupanj 4 = životno ugrožavajuće

Simptomi vezani uz otpuštanje citokina jačeg intenziteta

U 5,1% bolesnika pireksija je dosegla je intenzitet CTCAE stupnja 3 kao i sindrom otpuštanja

citokina (1,0%), zimica (0,8%), mučnina (3,4%), povraćanje (4,4%), dispneja (1,6%) i hipo-

/hipertenzija (2,1%/0,8%). Dispneja u jednog bolesnika (0,1%) i hipotenzija u 3 bolesnika (0,4%)

prijavljeni su s intenzitetom CTCAE stupnja 4. Simptomi boli i pireksije mogu se ublažiti ili izbjeći

premedikacijom (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Sindrom sistemskog upalnog odgovora

U 3,8% bolesnika simptomi sindroma sistemskog upalnog odgovora uočeni su unutar 24 sata nakon

infuzije katumaksomaba. U tri bolesnika (0,4%) zabilježen je intenzitet stupnja 4 prema CTCAE. Ove

su reakcije riješene simptomatskim liječenjem.

Bolovi u trbuhu

U 43,7% bolesnika bol u trbuhu prijavljena je kao nuspojava stupnja 3 u 8,2% bolesnika, ali je

riješena simptomatskim liječenjem.

Jetreni enzimi

Često je zabilježen prolazni porast jetrenih enzima nakon primjene Removaba. Općenito, promjene

laboratorijskih parametara nisu bile klinički značajne i većinom su se nakon završetka liječenja vratile

na vrijednosti od prije početka liječenja.

Lijek koji više nije odobren

Samo u slučaju klinički značajnog ili perzistirajućeg porasta vrijednosti potrebno je razmotriti daljnje

dijagnostičke metode ili liječenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Dodatku V.

4.9

Predoziranje

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja. Bolesnici koji su primali doze katumaksomaba veće od

preporučenih imali su ozbiljnije (stupanj 3) nuspojave.

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC09

Mehanizam djelovanja

Katumaksomab je trifunkcionalno monoklonalno hibridno štakorsko-mišje protutijelo koje je

specifično usmjereno protiv adhezijskih molekula epitelnih stanica (EpCAM) i CD3 antigena.

EpCAM antigen pojačano je izražen u većine karcinoma (Tablica 2). CD3 je izražen na zrelim T

stanicama kao sastavni dio T staničnog receptora. Treće funkcionalno mjesto vezivanja u Fc regiji

katumaksomaba omogućava interakciju s drugim imunološkim stanicama putem Fc

receptora.

Zbog sposobnosti vezivanja katumaksomaba, tumorske stanice, T-stanice i druge imunološke stanice

približavaju se jedne drugima. Tako se potiče zajednička imunološka reakcija protiv tumorskih stanica

koja uključuje različite mehanizme djelovanja kao što su aktivacija T-stanica, stanično posredovana

citotoksičnost ovisna o protutijelima, citotoksičnost ovisna o komplementu i fagocitoza. To rezultira

uništavanjem tumorskih stanica.

Tablica 2

Izraženost EpCAM antigena pri sijelima raka koji uzrokuju stvaranje ascitesa

Podaci iz literature

Retrospektivni podaci iz

ispitivanja

IP-CAT-AC-03

Sijelo

Postotak tumora koji

izražava EpCAM

antigen

Postotak izljeva

pozitivnih na EpCAM

antigen

Postotak izljeva

pozitivnih na EpCAM

antigen

Jajnik

90-92

79-100

Želudac

75-100

Debelo crijevo

87-100

Gušterača

83-100

Dojka

45*-81

71-100

Endometrij

*= lobularni karcinom dojke

Farmakodinamički učinci

Antitumorska aktivnost katumaksomaba dokazana je

in vitro

in vivo

. Učinkovito uništavanje

tumorskih stanica posredovano katumaksomabom

in vitro

zabilježeno je kod ciljnih stanica s niskom i

visokom izraženošću EpCAM antigena, neovisno o primarnoj vrsti tumora.

In vivo

antitumorska

aktivnost katumaksomaba potvrđena je u imunološki kompromitiranom mišjem modelu karcinoma

jajnika u kojem je rast tumora odgođen intraperitonealnom primjenom katumaksomaba i ljudskih

perifernih mononuklearnih stanica.

Lijek koji više nije odobren

Klinička djelotvornost

Djelotvornost katumaksomaba dokazana je u dva klinička ispitivanja u fazi III. U ova klinička

ispitivanja nisu bili uključeni drugi bolesnici osim bolesnika bijele rase.

IP-REM-AC-01

Pivotalno, randomizirano, otvoreno kliničko ispitivanje u fazama II/III s dvije skupine ispitanika

obuhvatilo je 258 bolesnika sa simptomatskim malignim ascitesom uzrokovanim EpCAM pozitivnim

karcinomima od kojih je 170 bolesnika randomizirano u skupinu liječenu katumaksomabom. U ovom

ispitivanju uspoređena je paracenteza uz primjenu katumaksomaba sa samom paracentezom (u

kontroloj skupini).

Katumaksomab je primijenjen u bolesnika u kojih standardno liječenje nije bilo dostupno ili više nije

bilo indicirano i koji su imali Karnofsky status najmanje 60. Katumaksomab je primijenjen u četiri

intraperitonealne infuzije s povećanjem doza od 10, 20, 50 i 150 mikrograma na dan 0, 3, 7 i 10

(vidjeti dio 4.2). U pivotalnom ispitivanju IP-REM-AC-01 98,1% bolesnika hospitalizirano je s

medijanom trajanja od 11 dana.

U ovom ispitivanju primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez punkcije što predstavlja

kompozitni ishod definiran kao vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa ili smrti, što god

se prije dogodilo. Rezultati preživljenja bez punkcije i vremena do prve potrebne terapijske punkcije

ascitesa s obzirom na medijane i omjere hazarda prikazani su u Tablici 3. Kaplan-Meierova procjena

vremena do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa prikazana je na Slici 1.

Tablica 3

Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa) ispitivanja IP-REM-AC-01

Varijabla

Paracenteza +

katumaksomab

(N=170)

Paracenteza (kontrola)

(N=88)

Preživljenje bez punkcije

Medijan preživljenja bez punkcije (dani)

95% CI za medijan (dani)

[31; 49]

[9; 16]

p-vrijednost

(log-rank test)

< 0,0001

Omjer hazarda (HR)

0,310

95% CI za HR

[0,228; 0,423]

Vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa

Medijan vremena do prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa (dani)

95% CI za medijan (dani)

[62; 104]

[9; 17]

p-vrijednost

(log-rank test)

< 0,0001

Omjer hazarda (HR)

0,169

95% CI za HR

[0,114; 0,251]

Lijek koji više nije odobren

Slika 1

Kaplan-Meierova procjena vremena do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa

u ispitivanju IP-REM-AC-01

Procijenjena vjerojatnost da neće biti korištena punkcija (%)

Vrijeme (dani) do događaja

Liječenje:

Katumaksomab

(N=170)

Kontrola (N=88)

N: broj bolesnika u liječenoj grupi.

Djelotvornost liječenja paracentezom i katumaksomabom u bolesnika sa zloćudnim ascitesom zbog

EpCAM pozitivnih karcinoma bila je statistički značajno veća od one sa samom paracentezom u

odnosu na preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa.

Nakon završetka ispitivanja bolesnici su praćeni do smrti kako bi se procijenilo ukupno preživljenje

(Tablica 4).

Tablica 4

Ukupno preživljenje u ispitivanju IP-REM-AC-01 nakon njegovog završetka

Paracenteza +

katumaksomab

(N=170)

Paracenteza (kontrola)

(N=88)

Omjer hazarda (HR)

0,798

95% CI za HR

[0,606; 1,051]

6-mjesečna stopa preživljenja

27,5%

17,1%

1-godišnja stopa preživljenja

11,4%

2,6%

Medijan ukupnog preživljenja

95% CI za medijan (dani)

[61; 98]

[54; 89]

p-vrijednost (log-rank test)

0,1064

Sveukupno 45 od 88 (51%) bolesnika u kontrolnoj skupini prešlo je na liječenje katumaksomabom.

IP-CAT-AC-03

Ovo potvrdno, randomizirano, otvoreno ispitivanje u fazi IIIb s dvije skupine ispitanika, na 219

bolesnika s epitelnim rakom i simptomatskim malignim ascitesom koji zahtijeva punkciju i evakuaciju

ascitesa, uspoređivalo je liječenje katumaksomabom uz 25 mg prednizolona u premedikaciji naspram

liječenja samim katumaksomabom. Katumaksomab je primjenjen u četiri 3-satne i.p. infuzije

konstantne brzine u dozama od 10, 20, 50 i 150 mikrograma na dan 0, 3, 7 i 10, kod obje skupine

ispitanika. Populacija bolesnika bila je usporediva s onom u pivotalnom ispitivanju.

Kako bi se procijenio učinak premedikacije prednizolonom na sigurnost i djelotvornost, kao primarni

ishod sigurnosti ispitivan je "kompozitni sigurnosni rezultat", a kao dodatni primarni ishod

djelotvornosti "preživljenje bez punkcije".

Lijek koji više nije odobren

Kompozitni sigurnosni rezultat procjenjivao je učestalost i težinu glavnih poznatih nuspojava:

pireksije, mučnine, povraćanja i boli u trbuhu u obje liječene skupine. Primjena prednizolona kao

premedikacije nije rezultirala smanjenjem ovih nuspojava.

Primarni ishod djelotvornosti, preživljenje bez punkcije, bio je složeni ishod definiran kao vrijeme do

prve potrebne terapijske punkcije ascitesa ili smrti, što god se prvo dogodilo (identično ključnom

ispitivanju).

Tablica 5

Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa) ispitivanja IP-CAT-AC-03

Varijabla

Katumaksomab +

prednizolon

(N=111)

Katumaksomab

(N=108)

Zajednička

populacija

(N=219)

Preživljenje bez punkcije

Medijan preživljenja bez punkcije (dani)

95% CI za medijan (dani)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

p-vrijednost

(log-rank test)

0,402

Omjer hazarda (HR) (katumaksomab

naspram katumaksomab +

prednizolon)

1,130

95% CI za HR

[0,845; 1,511]

Vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa

Medijan vremena do prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa (dani)

95% CI za medijan (dani)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

p-vrijednost

(log-rank test)

0,599

Omjer hazarda (HR) (katumaksomab

naspram katumaksomab +

prednizolon)

0,901

95% CI za HR

[0,608; 1,335]

Kao sekundarni ishod procjenjivano je ukupno preživljenje (Tablica 6)

Tablica 6

Ukupno preživljenje u ispitivanju IP-CAT-AC-03 nakon njegovog završetka

Katumaksomab +

prednizolon

(N=111)

Katumaksomab

(N=108)

Zajednička populacija

(N=219)

Medijan ukupnog preživljenja (dani)

95% CI za medijan (dani)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

p-vrijednost (log-rank test)

0,186

Omjer hazarda (HR)

(katumaksomab naspram

katumaksomab + prednizolon)

1,221

95% CI za HR

[0,907; 1,645]

Imunogenost

Indukcija ljudskih protu-mišjih (štakorskih i/ili mišjih) protutijela (HAMA/HARA) intrinzični je

učinak mišjih monoklonalnih protutijela. Postojeći podaci o katumaksomabu koji potječu iz

pivotalnog ispitivanja pokazuju da je samo 5,6% bolesnika (7/124) bilo HAMA pozitivno prije 4.

infuzije. HAMA protutijela bila su prisutna u 94% bolesnika mjesec dana nakon posljednje infuzije

katumaksomaba. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti.

Bolesnici koji su razvili HAMA protutijela 8 dana nakon liječenja katumaksomabom pokazali su bolji

klinički ishod, mjereno preživljenjem bez punkcije, vremenom do sljedeće punkcije i ukupnim

preživljenjem, u usporedbi s HAMA negativnim bolesnicima.

Lijek koji više nije odobren

U ispitivanju izvedivosti kojim je procjenjivan drugi ciklus i.p. infuzija koji se sastojao od 10, 20, 50 i

150 mikrograma katumaksomaba u 8 bolesnika s malignim ascitesom zbog karcinoma (IP-CAT-AC-

04) adenozin deaminaza (ADA) bila je detektibilna u svim dostupnim uzorcima ascitesa i plazme pri

probiru. Bolesnici su ostali pozitivni na adenozin deaminazu tijekom liječenja i praćenja. Unatoč

preterapijskim vrijednostima adenozin deaminaze svi su bolesnici primili sve 4 infuzije

katumaksomaba. Medijan vremena preživljenja bez punkcije bio je 47,5 dana, medijan vremena do

prve terapijske punkcije 60,0 dana i medijan ukupnog preživljenja 406,5 dana. Svi su bolesnici imali

simptome vezane uz mehanizam djelovanja katumaksomaba sa sigurnosnim profilom usporedivim u s

onim pri prvom ciklusu liječenja i.p. infuzijama. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti.

5.2

Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika katumaksomaba tijekom i nakon četiri infuzije intraperitonealne primijenjene od 10,

20, 50 i 150 mikrograma katumaksomaba ispitivana je u 13 bolesnika sa simptomatskim malignim

ascitesom zbog EpCAM pozitivnog karcinoma.

Postojala je velika raznolikost među ispitanicima. Geometrijska srednja vrijednost plazmatske C

bila je približno 0,5 ng/ml (raspon od 0 do 2,3), a geometrijska srednja vrijednost plazmatskog AUC-a

bila je približno 1,7 dan* ng/ml (raspon < od donje granice mjerljivosti do 13,5). Geometrijska

srednja vrijednost prividnog poluvijeka eliminacije iz plazme - (t

) bila je približno 2,5 dana (raspon

0,7 do 17).

Katumaksomab je bio detektibilan u ascitesu i u plazmi. Koncentracije su rasle s porastom broja

infuzija i porastom primjenjivanih doza u većine bolesnika. Vrijednosti u plazmi smanjivale su se

nakon postizanja maksimuma nakon primjene pojedine doze.

Posebne populacije

Nisu provedena ispitivanja.

5.3

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjena katumaksomaba na životinjskim modelima nije rezultirala nikakvim znakovima abnormalne

ili akutne toksičnosti vezane uz lijek ili znakovima lokalne netolerancije na mjestu injekcije/infuzije.

Međutim, ovi rezultati imaju ograničenu vrijednost zbog specifičnosti vezane za vrstu kod

katumaksomaba.

Nisu provedena ispitivanja toksičnosti kod ponavljane primjene doze, genotoksičnosti,

karcinogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1

Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat

citratna kiselina hidrat

polisorbat 80

voda za injekcije

6.2

Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3

Rok valjanosti

2 godine

Lijek koji više nije odobren

Nakon razrjeđivanja

Pripremljena otopina za infuziju fizički je i kemijski stabilna 48 sati na 2°C do 8°C i 24 sata na

temperaturi ne većoj od 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah. Ako se

ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, a to ne

bi trebalo biti duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i

validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od

svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5

Vrsta i sadržaj spremnika

0,1 ml koncentrata za otopinu za infuziju u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I, silikonizirano) s čepom

klipa (bromobutil guma) i luer lock sustavom (silikonizirani polipropilen i polikarbonat) sa

zatvaračem vrha (stiren butadien guma) s cjevčicom; veličina pakiranja: 1.

6.6

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Potreban materijal i oprema

Sljedeće komponente moraju se koristiti za razrjeđivanje i primjenu Removaba jer je Removab

kompatibilan samo s:

polipropilenskim štrcaljkama od 50 ml

polietilenskim perfuzijskim cijevima s unutrašnjim promjerom od 1 mm i dužinom od 150 cm

polikarbonantnim infuzijskim ventilima/Y spoj

poliuretanom, poliuretanskim kateterima obloženim silikonom

Uz to, potrebno je sljedeće:

9 mg/ml (0,9%) otopina natrijevog klorida za injekciju

precizna perfuzijska pumpa

Upute za razrjeđivanje prije primjene

Removab treba pripremiti zdravstveni djelatnik prikladnom aseptičkom tehnikom.

Vanjska površina napunjene štrcaljke nije sterilna.

S obzirom na dozu, potrebna količina 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju

izvlači se štrcaljkom od 50 ml (Tablica 7).

Dodatni jastučić zraka od najmanje 3 ml uključen je u štrcaljku od 50 ml .

Ukloni se zatvarač vrha s Removab napunjene štrcaljke pri čemu ona mora biti usmjerena

vrhom prema gore.

Priložena se cjevčica pričvrsti na Removab napunjenu štrcaljku. Za svaku štrcaljku koristi se

nova cjevčica.

Cjevčica napunjene štrcaljke umetne se kroz otvor štrcaljke od 50 ml tako da je cjevčica

uronjena u 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida za injekciju (Slika 2).

Cijeli se sadržaj štrcaljke (Removab koncentrat zajedno s jastučićem zraka) ubrizga iz

napunjene štrcaljke izravno u 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida za injekciju.

Klip se NE SMIJE povlačiti prema natrag radi ispiranja napunjene štrcaljke kako bi se izbjegla

kontaminacija i osiguralo da je istisnut ispravan volumen.

Lijek koji više nije odobren

Štrcaljka od 50 ml se zatvori zatvaračem i nježno protrese kako bi se otopina promiješala.

Uklanjaju se svi mjehurići zraka iz štrcaljke od 50 ml.

Naljepnica koja se može odvojiti s unutrašnje strane Removab kartonske kutije, a na kojoj je

natpis "Razrijeđeni Removab. Samo za primjenu u trbušnu šupljinu." mora se pričvrstiti na

štrcaljku od 50 ml koja sadrži razrijeđenu otopinu Removaba za primjenu u trbušnu šupljinu.

Ovo je mjera opreza kako bi se osiguralo da se Removab primjeni isključivo u trbušnu šupljinu.

Štrcaljka od 50 ml umetne se u infuzijsku pumpu.

Tablica 7

Priprema Removab otopine za primjenu u trbušnu šupljinu

Broj infuzija /

Doza

Broj Removab napunjenih

štrcaljki

Ukupan

volumen

Removab

koncentrata za

otopinu za

infuziju

Natrijev klorid

9 mg/ml

(0,9%) otopina

za injekciju

Konačan

volumen za

primjenu

10 mikrograma

napunjena

štrcaljka

50 mikrograma

napunjena

štrcaljka

1. infuzija

10 mikrograma

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

2. infuzija

20 mikrograma

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

3. infuzija

50 mikrograma

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

4. infuzija

150 mikrograma

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Slika 2

Ilustracija prijenosa Removaba iz napunjene štrcaljke u štrcaljku od 50 ml

Napunjena štrcaljka

Jastučić zraka

Removab otopina

Jastučić zraka

Natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%)

štrcaljka od 50 ml

Način primjene

Kateter za primjenu u trbušnu šupljinu trebao bi pod kontrolom ultrazvuka uvesti liječnik s iskustvom

u postupku primjene lijeka u trbušnu šupljinu. Kateter se koristi za drenažu ascitesa i infuziju

razrijeđenog Removaba i 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju. Preporučuje se da

kateter ostane u trbušnoj šupljini tijekom cijelog trajanja liječenja. Može se ukloniti dan nakon

posljednje infuzije.

Lijek koji više nije odobren

Prije svake primjene Removaba mora se drenirati ascites do prestanka spontanog istjecanja ili do

smirivanja simptoma (vidjeti dio 4.4). Posljedično, prije svake primjene Removaba primjenjuje se 500

ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se pospješila raspodjela protutijela

u trbušnoj šupljini.

Removab se mora primjenjivati u trbušnu šupljinu infuzijom tijekom najmanje 3 sata putem sustava

pumpe za kontinuiranu infuziju kao što je opisano u sljedećem tekstu:

Štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu Removab otopinu za infuziju namjesti se na preciznu

pumpu.

Oprema perfuzijskih cijevi spojena s preciznom pumpom prethodno se napuni razrijeđenom

Removab otopinom za infuziju. Moraju se koristiti perfuzijske cijevi s unutrašnjim promjerom

od 1 mm i dužinom od 150 cm.

Perfuzijske cijevi spoje se u Y spoj.

Paralelno sa svakom primjenom Removaba primjenjuje se 250 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine

natrijevog klorida za injekciju putem infuzijskog ventila/Y spoja u perfuzijskoj cijevi katetera.

Brzina pumpe podešava se prema volumenu koji se mora primijeniti i rasporedu vremena

infuzije.

Kada je štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu Removab otopinu za infuziju prazna,

zamijeni se štrcaljkom od 50 ml koja sadrži 20 ml 9 mg/ ml (0,9%) otopine natrijevog klorida

za injekciju do kraja predviđenog vremena za infuziju kako bi se uklonio mrtvi volumen u

perfuzijskoj cijevi (približno 2 ml) pod nepromijenjenim uvjetima. Preostala 9 mg/ml (0,9%)

otopina natrijevog klorida za injekciju može se baciti.

Kateter se drži zatvorenim do sljedeće infuzije.

Dan nakon posljednje infuzije učini se drenaža ascitesa

do prestanka spontanog istjecanja.

Posljedično, kateter se može ukloniti.

Slika 3

Shematska ilustracija infuzijskog sustava

1

250 ml natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)

2

Removab otopina za i.p. infuziju

3

Perfuzijske cijevi (1 mm unutrašnji promjer, 150 cm dužina)

4

Infuzijski ventil

5

Perfuzijski vod

6

Kateter

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Njemačka

8.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/512/001

Lijek koji više nije odobren

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20 travnja 2009

Datum posljednje obnove: 18 prosinac 2013

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu

Lijek koji više nije odobren

1.

NAZIV LIJEKA

Removab 50 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

2.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 50 mikrograma katumaksomaba* u 0,5 ml otopine, što odgovara

0,1 mg/ml.

*monoklonsko štakorsko-mišje hibridno IgG2 protutijelo proizvedeno u hibridoma-hibridnoj

štakorsko-mišjoj staničnoj liniji

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

4.

KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

Removab je indiciran za liječenje malignog ascitesa intraperitonealnom primjenom u odraslih s

EpCAM pozitivnim karcinomima u kojih standardno liječenje nije dostupno ili više nije indicirano.

4.2

Doziranje i način primjene

Removab se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastičnih

lijekova.

Doziranje

Prije intraperitonealne primjene preporučuje se premedikacija analgetičkim / antipiretičkim /

nesteroidnim antiflogističnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Četiri infuzije Removaba za intraperitonealnu primjenu doziraju se na sljedeći način:

1. doza

10 mikrograma 0. dan

2. doza

20 mikrograma 3. dan

3. doza

50 mikrograma 7. dan

4. doza

150 mikrograma 10. dan

Removab je potrebno primjenjivati u obliku intraperitonealne infuzije konstantne brzine, u trajanju od

najmanje 3 sata. U kliničkim ispitivanjima primjenjivane su infuzije od 3 i 6 sati. Za prvu od četiri

doze, trajanje infuzije od 6 sati može se razmotriti ovisno o zdravstvenom stanju bolesnika.

Razdoblje od najmanje dva kalendarska dana bez infuzije mora proći između pojedinih doza infuzije.

Interval između pojedinih doza infuzije može se produžiti u slučaju pojave značajnih nuspojava.

Ukupno trajanje liječenja ne bi smjelo biti dulje od 20 dana.

Nadzor

Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika nakon završetka infuzije Removaba. U ključnom

ispitivanju bolesnici su bili nadzirani 24 sata nakon svake infuzije.

Lijek koji više nije odobren

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije jetre većeg stupnja od umjerenog i/ili s

više od 70% tkiva jetre zahvaćenog metastazama i/ili trombozom/opstrukcijom portalne vene.

Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika

(vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega većim od blagog. Liječenje

ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika (vidjeti dio

4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Removaba u pedijatrijskoj populaciji u odobrenoj indikaciji.

Način primjene

Removab se mora primjenjivati

isključivo

u obliku

intraperitonealne infuzije

Removab

se ne smije

primjenjivati intraperitonealno u obliku bolusa ili nekim drugim putem

primjene. Za podatke o perfuzijskom sustavu, vidjeti dio 4.4.

Potreban je oprez pri pripremi prije primjene lijeka

Prije primjene Removaba koncentrat za otopinu za infuziju potrebno je razrijediti u 9 mg/ml (0,9%)

otopini natrijevog klorida za injekciju. Razrijeđena infuzijska otopina Removaba primjenjuje se

intraperitonealno konstantnom brzinom infuzije pomoću prikladne infuzijske pumpe.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na mišje (štakora i/ili miša) proteine.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Removab

se ne smije

primjenjivati u obliku bolusa ili nekim drugim načinom primjene osim u

trbušnu šupljinu.

Simptomi povezani uz otpuštanje citokina

S obzirom da otpuštanje proupalnih i citotoksičnih citokina započinje vezanjem katumaksomaba na

imunološke i tumorske stanice, simptomi vezani uz otpuštanje citokina kao što su vrućica, mučnina,

povraćanje i zimica su vrlo često prijavljivani tijekom i nakon primjene Removaba (vidjeti dio 4.8).

Dispneja te hipo/hipertenzija bili su česti. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s malignim ascitesom

rutinski je intravenski primjenjivano 1000 mg paracetamola prije infuzije Removaba sa svrhom

kontrole boli i pireksije. Unatoč navedenoj premedikaciji, bolesnici su razvili prethodno navedene

nuspojave intenziteta do 3. stupnja prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave

(CTCAE) američkog Nacionalnog instituta za rak, verziji 3.0. Preporučuje se druga ili dodatna

standardna premedikacija s analgetičkim/antipiretičkim/nesteroidnim antiflogističnim lijekovima.

Sindrom sistemskog upalnog odgovora, koji se također može pojaviti zbog mehanizma djelovanja

katumaksomaba, općenito se razvija unutar 24 sata nakon infuzije Removaba sa simptomima vrućice,

tahikardije, tahipneje i leukocitoze (vidjeti dio 4.8). Standardno liječenje ili premedikacija, npr.

analgetsko/antipiretsko/nesteroidno antiflogistično primjereno je za ograničavanje rizika.

Bolovi u trbuhu

Lijek koji više nije odobren

Bolovi u trbuhu često su prijavljivani kao nuspojava. Ovaj se prolazni učinak djelomično smatra

posljedicom intraperitonealnog puta primjene.

Funkcionalno stanje i ITM

Za primjenu infuzije Removaba potrebno je solidno funkcionalno stanje karakterizirano indeksom

tjelesne mase (ITM) > 17 (treba ocijeniti nakon evakuacije ascitesa) i Karnofsky indeksom > 60.

Akutne infekcije

U prisutnosti čimbenika koji utječu na rad imunološkog sustava, posebno akutnih infekcija, ne

preporučuje se primjena Removaba.

Evakuacija ascitesa

Odgovarajuća evakuacija ascitesa preduvjet je za liječenje Removabom kako bi se osigurala stabilnost

cirkulacije i funkcije bubrega. Ovo mora uključivati barem evakuaciju ascitesa do zaustavljanja

spontanog istjecanja ili do olakšanja simptoma i, ako je primjereno, potporno liječenje kristaloidnim

i/ili koloidnim otopinama.

Bolesnici s hemodinamskom insuficijencijom, edemom ili hipoproteinemijom

Prije svake infuzije Removaba potrebno je procijeniti volumen krvi, proteine u krvi, krvni tlak, puls i

funkciju bubrega.

Stanja poput hipovolemije, hipoproteinemije, hipotenzije, cirkulatorne

dekompenzacije i akutnog oštećenja funkcije bubrega moraju biti riješena prije svake infuzije

Removaba.

Oštećenje funkcije jetre ili tromboza/opstrukcija portalne vene

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije jetre većeg stupnja od umjerenog i/ili s

više od 70% tkiva jetre zauzetog metastazama i/ili trombozom/opstrukcijom portalne vene. Liječenje

ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega većeg stupnja od blagog.

Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika.

4.5

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni katumaksomaba u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti

dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Removab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne

koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se katumaksomab/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za

novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/odgoditi

liječenje lijekom Removabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku katumaksomaba na plodnost.

4.7

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Removab malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Lijek koji više nije odobren

Bolesnike koji tijekom infuzije razviju simptome potrebno je savjetovati da ne voze i ne rade sa

strojevima do povlačenja simptoma.

4.8

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave potječu iz integrirane sigurnosne analize koja je uključivala 12 kliničkih ispitivanja. 728

bolesnika primilo je katumaksomab intraperitonealno, 293 bolesnika u obliku infuzije u trajanju od 6

sati i 435 bolesnika u obliku infuzije u trajanju od 3 sata.

Cjelokupni sigurnosni profil Removaba karakteriziraju simptomi vezani uz otpuštanje citokina i

gastrointestinalne reakcije.

Reakcije vezane uz otpuštanje citokina: sindrom sistemskog upalnog odgovora, kombinacija

tahikardije, vrućice i/ili dispneje potencijalno opasna po život, može se razviti unutar 24 sata nakon

infuzije katumaksomaba i smiruje se simptomatskim liječenjem. Ostale reakcije vezane uz otpuštanje

citokina kao što su vrućica, zimica, mučnina i povraćanje 1. i 2. stupnja, prema CTCAE (američkog

Nacionalnog instituta za rak, verziji 4.0) prijavljivane su vrlo često. Ovi simptomi posljedica su

mehanizma djelovanja katumaksomaba i općenito su potpuno reverzibilni.

Gastrointestinalne reakcije poput boli u trbuhu, mučnine, povraćanja i proljeva su vrlo česte i

većinom su stupnja 1 i 2 prema CTCAE, ali također su zabilježeni i viši stupnjevi, a povlače se na

simptomatsko liječenje.

Sigurnosni profil katumaksomaba pri trosatnoj u odnosu na infuziju od 6 sati usporediv je s obzirom

na vrstu, učestalost i težinu nuspojava. Povećana učestalost nekih nuspojava uočena je pri trajanju

infuzije od 3 sata uključujući zimicu i hipotenziju (stupnjevi 1/2), proljev (svi stupnjevi) i umor

(stupnjevi 1/2).

Tablični popis nuspojava

U Tablici 1 nuspojave su navedene po organskim sustavima. Skupine učestalosti definirane su na

sljedeći način: vrlo često (

1/10), često (

1/100 do <1/10), manje često (

1/1000 do <1/100).

Tablica 1

Nuspojave u bolesnika koji su primali liječenje katumaksomabom

Infekcije i infestacije

Često

Infekcija

Manje često

Erythema induratum*, infekcija vezana uz uređaj*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

Anemija*, limfopenija, leukocitoza, neutrofilija

Manje često

Trombocitopenija*, koagulopatija*

Poremećaji imunološkog sustava

Često

Sindrom otpuštanja citokina*, hipersenzitivnost*

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Smanjen apetit*/anoreksija, dehidracija*, hipokalijemija, hipoalbuminemija,

hiponatrijemija*, hipokalcijemija*, hipoproteinemija

Psihijatrijski poremećaji

Često

Anksioznost, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja, vrtoglavica

Manje često

Konvulzije*

Poremećaji uha i labirinta

Često

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često

Tahikardija*, uključujući sinus tahikardiju

Krvožilni poremećaji

Često

Hipotenzija*, hipertenzija*, crvenilo uz osjećaj vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Lijek koji više nije odobren

Često

Dispneja*, pleuralni izljev*, kašalj

Manje često

Plućna embolija*, hipoksija*

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Bol u trbuhu*, mučnina*, povraćanje*, proljev*

Često

Konstipacija*, dispepsija, bolovi zbog rastezanja trbušne stijenke, subileus*,

flatulencija, želučani poremećaji, ileus *, gastroezofagealna refluksna bolest,

suha usta

Manje često

Gastrointestinalno krvarenje*, crijevna opstrukcija*

Poremećaji jetre i žuči

Često

Kolangitis*, hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Osip*, eritem*, hiperhidroza, svrbež

Manje često

Reakcija kože*, alergijski dermatitis*

Poremećaji vezivnog tkiva i mišično-koštanog sustava

Često

Bol u leđima, mialgija, artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

Proteinurija

Manje često

Akutno zatajenje bubrega*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Pireksija*, umor*, zimica*

Često

Bol, astenija*, sindrom sistemskog upalnog odgovora*, edem uključujući

periferni edem*, opće fizičko pogoršanje zdravlja*, bol u prsima, bolest

slična gripi, slabost*, eritem na mjestu katetera

Manje često

Ekstravazacija*, upala na mjestu primjene*

* također su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave

podcrtano: vidjeti dio “Opis odabranih nuspojava”

Opis odabranih nuspojava

Primjenjuju se sljedeće definicije prema kriterijima CTCAE američkog Nacionalnog instituta za rak

(verziji 4.0):

CTCAE stupanj 1 = blage, CTCAE stupanj 2 = umjerene, CTCAE stupanj 3 = teške, CTCAE

stupanj 4 = životno ugrožavajuće

Simptomi vezani uz otpuštanje citokina jačeg intenziteta

U 5,1% bolesnika pireksija je dosegla je intenzitet CTCAE stupnja 3 kao i sindrom otpuštanja

citokina (1,0%), zimica (0,8%), mučnina (3,4%), povraćanje (4,4%), dispneja (1,6%) i hipo-

/hipertenzija (2,1%/0,8%). Dispneja u jednog bolesnika (0,1%) i hipotenzija u 3 bolesnika (0,4%)

prijavljeni su s intenzitetom CTCAE stupnja 4. Simptomi boli i pireksije mogu se ublažiti ili izbjeći

premedikacijom (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Sindrom sistemskog upalnog odgovora

U 3,8% bolesnika simptomi sindroma sistemskog upalnog odgovora uočeni su unutar 24 sata nakon

infuzije katumaksomaba. U tri bolesnika (0,4%) zabilježen je intenzitet stupnja 4 prema CTCAE. Ove

su reakcije riješene simptomatskim liječenjem.

Bolovi u trbuhu

U 43,7% bolesnika bol u trbuhu prijavljena je kao nuspojava stupnja 3 u 8,2% bolesnika, ali je

riješena simptomatskim liječenjem.

Jetreni enzimi

Često je zabilježen prolazni porast jetrenih enzima nakon primjene Removaba. Općenito, promjene

laboratorijskih parametara nisu bile klinički značajne i većinom su se nakon završetka liječenja vratile

na vrijednosti od prije početka liječenja.

Lijek koji više nije odobren

Samo u slučaju klinički značajnog ili perzistirajućeg porasta vrijednosti potrebno je razmotriti daljnje

dijagnostičke metode ili liječenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Dodatku V.

4.9

Predoziranje

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja. Bolesnici koji su primali doze katumaksomaba veće od

preporučenih imali su ozbiljnije (stupanj 3) nuspojave.

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC09

Mehanizam djelovanja

Katumaksomab je trifunkcionalno monoklonalno hibridno štakorsko-mišje protutijelo koje je

specifično usmjereno protiv adhezijskih molekula epitelnih stanica (EpCAM) i CD3 antigena.

EpCAM antigen pojačano je izražen u većine karcinoma (Tablica 2). CD3 je izražen na zrelim T

stanicama kao sastavni dio T staničnog receptora. Treće funkcionalno mjesto vezivanja u Fc regiji

katumaksomaba omogućava interakciju s drugim imunološkim stanicama putem Fc

receptora.

Zbog sposobnosti vezivanja katumaksomaba, tumorske stanice, T-stanice i druge imunološke stanice

približavaju se jedne drugima. Tako se potiče zajednička imunološka reakcija protiv tumorskih stanica

koja uključuje različite mehanizme djelovanja kao što su aktivacija T-stanica, stanično posredovana

citotoksičnost ovisna o protutijelima, citotoksičnost ovisna o komplementu i fagocitoza. To rezultira

uništavanjem tumorskih stanica.

Tablica 2

Izraženost EpCAM antigena pri sijelima raka koji uzrokuju stvaranje ascitesa

Podaci iz literature

Retrospektivni podaci iz

ispitivanja

IP-CAT-AC-03

Sijelo

Postotak tumora koji

izražava EpCAM

antigen

Postotak izljeva

pozitivnih na EpCAM

antigen

Postotak izljeva

pozitivnih na EpCAM

antigen

Jajnik

90-92

79-100

Želudac

75-100

Debelo crijevo

87-100

Gušterača

83-100

Dojka

45*-81

71-100

Endometrij

*= lobularni karcinom dojke

Farmakodinamički učinci

Antitumorska aktivnost katumaksomaba dokazana je

in vitro

in vivo

. Učinkovito uništavanje

tumorskih stanica posredovano katumaksomabom

in vitro

zabilježeno je kod ciljnih stanica s niskom i

visokom izraženošću EpCAM antigena, neovisno o primarnoj vrsti tumora.

In vivo

antitumorska

aktivnost katumaksomaba potvrđena je u imunološki kompromitiranom mišjem modelu karcinoma

jajnika u kojem je rast tumora odgođen intraperitonealnom primjenom katumaksomaba i ljudskih

perifernih mononuklearnih stanica.

Lijek koji više nije odobren

Klinička djelotvornost

Djelotvornost katumaksomaba dokazana je u dva klinička ispitivanja u fazi III. U ova klinička

ispitivanja nisu bili uključeni drugi bolesnici osim bolesnika bijele rase.

IP-REM-AC-01

Pivotalno, randomizirano, otvoreno kliničko ispitivanje u fazama II/III s dvije skupine ispitanika

obuhvatilo je 258 bolesnika sa simptomatskim malignim ascitesom uzrokovanim EpCAM pozitivnim

karcinomima od kojih je 170 bolesnika randomizirano u skupinu liječenu katumaksomabom. U ovom

ispitivanju uspoređena je paracenteza uz primjenu katumaksomaba sa samom paracentezom (u

kontroloj skupini).

Katumaksomab je primijenjen u bolesnika u kojih standardno liječenje nije bilo dostupno ili više nije

bilo indicirano i koji su imali Karnofsky status najmanje 60. Katumaksomab je primijenjen u četiri

intraperitonealne infuzije s povećanjem doza od 10, 20, 50 i 150 mikrograma na dan 0, 3, 7 i 10

(vidjeti dio 4.2). U pivotalnom ispitivanju IP-REM-AC-01 98,1% bolesnika hospitalizirano je s

medijanom trajanja od 11 dana.

U ovom ispitivanju primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez punkcije što predstavlja

kompozitni ishod definiran kao vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa ili smrti, što god

se prije dogodilo. Rezultati preživljenja bez punkcije i vremena do prve potrebne terapijske punkcije

ascitesa s obzirom na medijane i omjere hazarda prikazani su u Tablici 3. Kaplan-Meierova procjena

vremena do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa prikazana je na Slici 1.

Tablica 3

Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa) ispitivanja IP-REM-AC-01

Varijabla

Paracenteza +

katumaksomab

(N=170)

Paracenteza (kontrola)

(N=88)

Preživljenje bez punkcije

Medijan preživljenja bez punkcije (dani)

95% CI za medijan (dani)

[31; 49]

[9; 16]

p-vrijednost

(log-rank test)

< 0,0001

Omjer hazarda (HR)

0,310

95% CI za HR

[0,228; 0,423]

Vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa

Medijan vremena do prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa (dani)

95% CI za medijan (dani)

[62; 104]

[9; 17]

p-vrijednost

(log-rank test)

< 0,0001

Omjer hazarda (HR)

0,169

95% CI za HR

[0,114; 0,251]

Lijek koji više nije odobren

Slika 1

Kaplan-Meierova procjena vremena do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa

u ispitivanju IP-REM-AC-01

Procijenjena vjerojatnost da neće biti korištena punkcija (%)

Vrijeme (dani) do događaja

Liječenje:

Katumaksomab

(N=170)

Kontrola (N=88)

N: broj bolesnika u liječenoj grupi.

Djelotvornost liječenja paracentezom i katumaksomabom u bolesnika sa zloćudnim ascitesom zbog

EpCAM pozitivnih karcinoma bila je statistički značajno veća od one sa samom paracentezom u

odnosu na preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa.

Nakon završetka ispitivanja bolesnici su praćeni do smrti kako bi se procijenilo ukupno preživljenje

(Tablica 4).

Tablica 4

Ukupno preživljenje u ispitivanju IP-REM-AC-01 nakon njegovog završetka

Paracenteza +

katumaksomab

(N=170)

Paracenteza (kontrola)

(N=88)

Omjer hazarda (HR)

0,798

95% CI za HR

[0,606; 1,051]

6-mjesečna stopa preživljenja

27,5%

17,1%

1-godišnja stopa preživljenja

11,4%

2,6%

Medijan ukupnog preživljenja

95% CI za medijan (dani)

[61; 98]

[54; 89]

p-vrijednost (log-rank test)

0,1064

Sveukupno 45 od 88 (51%) bolesnika u kontrolnoj skupini prešlo je na liječenje katumaksomabom.

IP-CAT-AC-03

Ovo potvrdno, randomizirano, otvoreno ispitivanje u fazi IIIb s dvije skupine ispitanika, na 219

bolesnika s epitelnim rakom i simptomatskim malignim ascitesom koji zahtijeva punkciju i evakuaciju

ascitesa, uspoređivalo je liječenje katumaksomabom uz 25 mg prednizolona u premedikaciji naspram

liječenja samim katumaksomabom. Katumaksomab je primjenjen u četiri 3-satne i.p. infuzije

konstantne brzine u dozama od 10, 20, 50 i 150 mikrograma na dan 0, 3, 7 i 10, kod obje skupine

ispitanika. Populacija bolesnika bila je usporediva s onom u pivotalnom ispitivanju.

Kako bi se procijenio učinak premedikacije prednizolonom na sigurnost i djelotvornost, kao primarni

ishod sigurnosti ispitivan je "kompozitni sigurnosni rezultat", a kao dodatni primarni ishod

djelotvornosti "preživljenje bez punkcije".

Lijek koji više nije odobren

Kompozitni sigurnosni rezultat procjenjivao je učestalost i težinu glavnih poznatih nuspojava:

pireksije, mučnine, povraćanja i boli u trbuhu u obje liječene skupine. Primjena prednizolona kao

premedikacije nije rezultirala smanjenjem ovih nuspojava.

Primarni ishod djelotvornosti, preživljenje bez punkcije, bio je složeni ishod definiran kao vrijeme do

prve potrebne terapijske punkcije ascitesa ili smrti, što god se prvo dogodilo (identično ključnom

ispitivanju).

Tablica 5

Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa) ispitivanja IP-CAT-AC-03

Varijabla

Katumaksomab +

prednizolon

(N=111)

Katumaksomab

(N=108)

Zajednička

populacija

(N=219)

Preživljenje bez punkcije

Medijan preživljenja bez punkcije (dani)

95% CI za medijan (dani)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

p-vrijednost

(log-rank test)

0,402

Omjer hazarda (HR) (katumaksomab

naspram katumaksomab +

prednizolon)

1,130

95% CI za HR

[0,845; 1,511]

Vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa

Medijan vremena do prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa (dani)

95% CI za medijan (dani)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

p-vrijednost

(log-rank test)

0,599

Omjer hazarda (HR) (katumaksomab

naspram katumaksomab +

prednizolon)

0,901

95% CI za HR

[0,608; 1,335]

Kao sekundarni ishod procjenjivano je ukupno preživljenje (Tablica 6)

Tablica 6

Ukupno preživljenje u ispitivanju IP-CAT-AC-03 nakon njegovog završetka

Katumaksomab +

prednizolon

(N=111)

Katumaksomab

(N=108)

Zajednička populacija

(N=219)

Medijan ukupnog preživljenja (dani)

95% CI za medijan (dani)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

p-vrijednost (log-rank test)

0,186

Omjer hazarda (HR)

(katumaksomab naspram

katumaksomab + prednizolon)

1,221

95% CI za HR

[0,907; 1,645]

Imunogenost

Indukcija ljudskih protu-mišjih (štakorskih i/ili mišjih) protutijela (HAMA/HARA) intrinzični je

učinak mišjih monoklonalnih protutijela. Postojeći podaci o katumaksomabu koji potječu iz

pivotalnog ispitivanja pokazuju da je samo 5,6% bolesnika (7/124) bilo HAMA pozitivno prije 4.

infuzije. HAMA protutijela bila su prisutna u 94% bolesnika mjesec dana nakon posljednje infuzije

katumaksomaba. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti.

Bolesnici koji su razvili HAMA protutijela 8 dana nakon liječenja katumaksomabom pokazali su bolji

klinički ishod, mjereno preživljenjem bez punkcije, vremenom do sljedeće punkcije i ukupnim

preživljenjem, u usporedbi s HAMA negativnim bolesnicima.

Lijek koji više nije odobren

U ispitivanju izvedivosti kojim je procjenjivan drugi ciklus i.p. infuzija koji se sastojao od 10, 20, 50 i

150 mikrograma katumaksomaba u 8 bolesnika s malignim ascitesom zbog karcinoma (IP-CAT-AC-

04) adenozin deaminaza (ADA) bila je detektibilna u svim dostupnim uzorcima ascitesa i plazme pri

probiru. Bolesnici su ostali pozitivni na adenozin deaminazu tijekom liječenja i praćenja. Unatoč

preterapijskim vrijednostima adenozin deaminaze svi su bolesnici primili sve 4 infuzije

katumaksomaba. Medijan vremena preživljenja bez punkcije bio je 47,5 dana, medijan vremena do

prve terapijske punkcije 60,0 dana i medijan ukupnog preživljenja 406,5 dana. Svi su bolesnici imali

simptome vezane uz mehanizam djelovanja katumaksomaba sa sigurnosnim profilom usporedivim u s

onim pri prvom ciklusu liječenja i.p. infuzijama. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti.

5.2

Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika katumaksomaba tijekom i nakon četiri infuzije intraperitonealne primijenjene od 10,

20, 50 i 150 mikrograma katumaksomaba ispitivana je u 13 bolesnika sa simptomatskim malignim

ascitesom zbog EpCAM pozitivnog karcinoma.

Postojala je velika raznolikost među ispitanicima. Geometrijska srednja vrijednost plazmatske C

bila je približno 0,5 ng/ml (raspon od 0 do 2,3), a geometrijska srednja vrijednost plazmatskog AUC-a

bila je približno 1,7 dan* ng/ml (raspon < od donje granice mjerljivosti do 13,5). Geometrijska

srednja vrijednost prividnog poluvijeka eliminacije iz plazme - (t

) bila je približno 2,5 dana (raspon

0,7 do 17).

Katumaksomab je bio detektibilan u ascitesu i u plazmi. Koncentracije su rasle s porastom broja

infuzija i porastom primjenjivanih doza u većine bolesnika. Vrijednosti u plazmi smanjivale su se

nakon postizanja maksimuma nakon primjene pojedine doze.

Posebne populacije

Nisu provedena ispitivanja.

5.3

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjena katumaksomaba na životinjskim modelima nije rezultirala nikakvim znakovima abnormalne

ili akutne toksičnosti vezane uz lijek ili znakovima lokalne netolerancije na mjestu injekcije/infuzije.

Međutim, ovi rezultati imaju ograničenu vrijednost zbog specifičnosti vezane za vrstu kod

katumaksomaba.

Nisu provedena ispitivanja toksičnosti kod ponavljane primjene doze, genotoksičnosti,

karcinogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1

Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat

citratna kiselina hidrat

polisorbat 80

voda za injekcije

6.2

Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3

Rok valjanosti

2 godine

Lijek koji više nije odobren

Nakon razrjeđivanja

Pripremljena otopina za infuziju fizički je i kemijski stabilna 48 sati na 2°C do 8°C i 24 sata na

temperaturi ne većoj od 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah. Ako se

ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, a to ne

bi trebalo biti duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i

validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od

svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5

Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml koncentrata za otopinu za infuziju u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I, silikonizirano) s čepom

klipa (bromobutil guma) i luer lock sustavom (silikonizirani polipropilen i polikarbonat) sa

zatvaračem vrha (stiren butadien guma) s cjevčicom; veličina pakiranja: 1.

6.6

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Potreban materijal i oprema

Sljedeće komponente moraju se koristiti za razrjeđivanje i primjenu Removaba jer je Removab

kompatibilan samo s:

polipropilenskim štrcaljkama od 50 ml

polietilenskim perfuzijskim cijevima s unutrašnjim promjerom od 1 mm i dužinom od 150 cm

polikarbonantnim infuzijskim ventilima/Y spoj

poliuretanom, poliuretanskim kateterima obloženim silikonom

Uz to, potrebno je sljedeće:

9 mg/ml (0,9%) otopina natrijevog klorida za injekciju

precizna perfuzijska pumpa

Upute za razrjeđivanje prije primjene

Removab treba pripremiti zdravstveni djelatnik prikladnom aseptičkom tehnikom.

Vanjska površina napunjene štrcaljke nije sterilna.

S obzirom na dozu, potrebna količina 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju

izvlači se štrcaljkom od 50 ml (Tablica 7).

Dodatni jastučić zraka od najmanje 3 ml uključen je u štrcaljku od 50 ml .

Ukloni se zatvarač vrha s Removab napunjene štrcaljke pri čemu ona mora biti usmjerena

vrhom prema gore.

Priložena se cjevčica pričvrsti na Removab napunjenu štrcaljku. Za svaku štrcaljku koristi se

nova cjevčica.

Cjevčica napunjene štrcaljke umetne se kroz otvor štrcaljke od 50 ml tako da je cjevčica

uronjena u 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida za injekciju (Slika 2).

Cijeli se sadržaj štrcaljke (Removab koncentrat zajedno s jastučićem zraka) ubrizga iz

napunjene štrcaljke izravno u 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida za injekciju.

Klip se NE SMIJE povlačiti prema natrag radi ispiranja napunjene štrcaljke kako bi se izbjegla

kontaminacija i osiguralo da je istisnut ispravan volumen.

Lijek koji više nije odobren

Štrcaljka od 50 ml se zatvori zatvaračem i nježno protrese kako bi se otopina promiješala.

Uklanjaju se svi mjehurići zraka iz štrcaljke od 50 ml.

Naljepnica koja se može odvojiti s unutrašnje strane Removab kartonske kutije, a na kojoj je

natpis "Razrijeđeni Removab. Samo za primjenu u trbušnu šupljinu." mora se pričvrstiti na

štrcaljku od 50 ml koja sadrži razrijeđenu otopinu Removaba za primjenu u trbušnu šupljinu.

Ovo je mjera opreza kako bi se osiguralo da se Removab primjeni isključivo u trbušnu šupljinu.

Štrcaljka od 50 ml umetne se u infuzijsku pumpu.

Tablica 7

Priprema Removab otopine za primjenu u trbušnu šupljinu

Broj infuzija /

Doza

Broj Removab napunjenih

štrcaljki

Ukupan

volumen

Removab

koncentrata za

otopinu za

infuziju

Natrijev klorid

9 mg/ml

(0,9%) otopina

za injekciju

Konačan

volumen za

primjenu

10 mikrograma

napunjena

štrcaljka

50 mikrograma

napunjena

štrcaljka

1. infuzija

10 mikrograma

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

2. infuzija

20 mikrograma

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

3. infuzija

50 mikrograma

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

4. infuzija

150 mikrograma

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Slika 2

Ilustracija prijenosa Removaba iz napunjene štrcaljke u štrcaljku od 50 ml

Napunjena štrcaljka

Jastučić zraka

Removab otopina

Jastučić zraka

Natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%)

štrcaljka od 50 ml

Način primjene

Kateter za primjenu u trbušnu šupljinu trebao bi pod kontrolom ultrazvuka uvesti liječnik s iskustvom

u postupku primjene lijeka u trbušnu šupljinu. Kateter se koristi za drenažu ascitesa i infuziju

razrijeđenog Removaba i 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju. Preporučuje se da

kateter ostane u trbušnoj šupljini tijekom cijelog trajanja liječenja. Može se ukloniti dan nakon

posljednje infuzije.

Lijek koji više nije odobren

Prije svake primjene Removaba mora se drenirati ascites do prestanka spontanog istjecanja ili do

smirivanja simptoma (vidjeti dio 4.4). Posljedično, prije svake primjene Removaba primjenjuje se 500

ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se pospješila raspodjela protutijela

u trbušnoj šupljini.

Removab se mora primjenjivati u trbušnu šupljinu infuzijom tijekom najmanje 3 sata putem sustava

pumpe za kontinuiranu infuziju kao što je opisano u sljedećem tekstu:

Štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu Removab otopinu za infuziju namjesti se na preciznu

pumpu.

Oprema perfuzijskih cijevi spojena s preciznom pumpom prethodno se napuni razrijeđenom

Removab otopinom za infuziju. Moraju se koristiti perfuzijske cijevi s unutrašnjim promjerom

od 1 mm i dužinom od 150 cm.

Perfuzijske cijevi spoje se u Y spoj.

Paralelno sa svakom primjenom Removaba primjenjuje se 250 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine

natrijevog klorida za injekciju putem infuzijskog ventila/Y spoja u perfuzijskoj cijevi katetera.

Brzina pumpe podešava se prema volumenu koji se mora primijeniti i rasporedu vremena

infuzije.

Kada je štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu Removab otopinu za infuziju prazna,

zamijeni se štrcaljkom od 50 ml koja sadrži 20 ml 9 mg/ ml (0,9%) otopine natrijevog klorida

za injekciju do kraja predviđenog vremena za infuziju kako bi se uklonio mrtvi volumen u

perfuzijskoj cijevi (približno 2 ml) pod nepromijenjenim uvjetima. Preostala 9 mg/ml (0,9%)

otopina natrijevog klorida za injekciju može se baciti.

Kateter se drži zatvorenim do sljedeće infuzije.

Dan nakon posljednje infuzije učini se drenaža ascitesa

do prestanka spontanog istjecanja.

Posljedično, kateter se može ukloniti.

Slika 3

Shematska ilustracija infuzijskog sustava

1

250 ml natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)

2

Removab otopina za i.p. infuziju

3

Perfuzijske cijevi (1 mm unutrašnji promjer, 150 cm dužina)

4

Infuzijski ventil

5

Perfuzijski vod

6

Kateter

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Njemačka

8.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/512/002

Lijek koji više nije odobren

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20 travnja 2009

Datum posljednje obnove: 18 prosinac 2013

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu

Lijek koji više nije odobren

DODATAK II

A.

PROIZVOĐAČ BIOLOŠKE DJELATNE TVARI I

PROIZVOĐAČ ODGOVORAN ZA PUŠTANJE SERIJE

LIJEKA U PROMET

B.

UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I

PRIMJENU

C.

OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA

STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

D.

UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I

UČINKOVITU PRIMJENU LIJEKA

Lijek koji više nije odobren

A.

PROIZVOĐAČ BIOLOŠKE DJELATNE TVARI I PROIZVOĐAČ ODGOVORAN ZA

PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U PROMET

Naziv i adresa proizvođača biološke djelatne tvari

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 München

Njemačka

Naziv i adresa proizvođača odgovornog za puštanje serije lijeka u promet

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6- 7

82166 Graefelfing

Njemačka

B.

UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU

Lijek se izdaje na ograničeni recept (vidjeti Dodatak I: Sažetak opisa svojstava lijeka, dio 4.2).

C.

OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Periodička izvješća o neškodljivosti

Nositelj odobrenja će periodička izvješća o neškodljivosti za ovaj lijek podnositi u skladu s

referentnim popisom datuma EU (EURD popis) predviđenim člankom 107(c) stavkom 7

Direktive 2001/83/EZ i objavljenim na europskom internetskom portalu za lijekove.

D.

UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU PRIMJENU

LIJEKA

Plan upravljanja rizikom (RMP)

Nositelj odobrenja obavljat će dodatne farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije detaljno

objašnjene u dogovorenom Planu upravljanja rizikom, a koji je opisan u Modulu 1.8.2.

Odobrenja za stavljanje lijeka u promet, te svim sljedećim dogovorenim nadopunama Plana.

Nadopunjeni RMP treba dostaviti:

Na zahtjev Europske agencije za lijekove;

Uoči svake izmjene sustava za upravljanje rizicima, a naročito kada je ta izmjena rezultat

primitka novih informacija koje mogu voditi ka značajnim izmjenama omjera korist/rizik,

odnosno kada je omjer korist/rizik rezultat ostvarenja nekog važnog cilja (u smislu

farmakovigilancije ili smanjenja rizika).

Ako se rokovi podnošenja periodičkog izvješća o neškodljivosti (PSUR) podudaraju s nadopunama

Plana (RMP), dokumenti mogu biti podneseni istodobno.

Lijek koji više nije odobren

DODATAK III

OZNAČAVANJE I UPUTA O LIJEKU

Lijek koji više nije odobren

A.

OZNAČAVANJE

Lijek koji više nije odobren

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU

Kutija:

Removab 10 mikrograma

1.

NAZIV LIJEKA

Removab 10 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

katumaksomab

2.

NAVOĐENJE DJELATNE/IH TVARI

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 10 mikrograma katumaksomaba u 0,1 ml otopine, što odgovara

0,1 mg/ml.

3.

POPIS POMOĆNIH TVARI

natrijev citrat, citratna kiselina hidrat, polisorbat 80, voda za injekcije

4.

ARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ

Koncentrat za otopinu za infuziju.

1 napunjena štrcaljka.

1 sterilna cjevčica

5.

NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE

Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.

Samo za primjenu u trbušnu šupljinu, nakon razrjeđivanja.

6.

POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA

DJECE

Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

7.

DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO

8.

ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

9.

POSEBNE MJERE ČUVANJA

Čuvati u hladnjaku. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek koji više nije odobren

10.

POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI

OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO

11.

IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Njemačka

12.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/512/001

13.

BROJ SERIJE

Broj serije

14.

NAČIN IZDAVANJA LIJEKA

Lijek se izdaje na recept.

15.

UPUTE ZA UPORABU

16.

PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU

Prihvaćeno obrazloženje za nenavođenje Brailleovog pisma.

Lijek koji više nije odobren

PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI BLISTER ILI STRIP

Blister:

Removab 10 mikrograma

1.

NAZIV LIJEKA

Removab 10 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

katumaksomab

2.

IME NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neovii Biotech GmbH

3.

ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

4.

BROJ SERIJE

Broj serije

5.

DRUGO

1 napunjena štrcaljka.

Samo za primjenu u trbušnu šupljinu, nakon razrjeđivanja. Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.

Čuvati u hladnjaku. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek koji više nije odobren

PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI MALO UNUTARNJE PAKIRANJE

Napunjena štrcaljka:

Removab 10 mikrograma

1.

NAZIV LIJEKA I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA

Removab 10 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

katumaksomab

Samo za primjenu u trbušnu šupljinu, nakon razrjeđivanja.

2.

NAČIN PRIMJENE LIJEKA

Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.

3.

ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

4.

BROJ SERIJE

Broj serije

5.

SADRŽAJ PO TEŽINI, VOLUMENU ILI DOZNOJ JEDINICI LIJEKA

0,1 ml

6.

DRUGO

Neovii Biotech GmbH

Lijek koji više nije odobren

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU

Kutija:

Removab 50 mikrograma

1.

NAZIV LIJEKA

Removab 50 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

katumaksomab

2.

NAVOĐENJE DJELATNE/IH TVARI

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 50 mikrograma katumaksomaba u 0,5 ml otopine, što odgovara

0,1 mg/ml.

3.

POPIS POMOĆNIH TVARI

natrijev citrat, citratna kiselina hidrat, polisorbat 80, voda za injekcije

4.

ARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ

Koncentrat za otopinu za infuziju.

1 napunjena štrcaljka.

1 sterilna cjevčica

5.

NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE

Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.

Samo za primjenu u trbušnu šupljinu, nakon razrjeđivanja.

6.

POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA

DJECE

Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

7.

DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO

8.

ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

9.

POSEBNE MJERE ČUVANJA

Čuvati u hladnjaku. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek koji više nije odobren

10.

POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI

OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO

11.

IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Njemačka

12.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/512/002

13.

BROJ SERIJE

Broj serije

14.

NAČIN IZDAVANJA LIJEKA

Lijek se izdaje na recept.

15.

UPUTE ZA UPORABU

16.

PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU

Prihvaćeno obrazloženje za nenavođenje Brailleovog pisma.

Lijek koji više nije odobren

PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI BLISTER ILI STRIP

Blister:

Removab 50 mikrograma

1.

NAZIV LIJEKA

Removab 50 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

katumaksomab

2.

IME NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neovii Biotech GmbH

3.

ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

4.

BROJ SERIJE

Broj serije

5.

DRUGO

1 napunjena štrcaljka.

Samo za primjenu u trbušnu šupljinu, nakon razrjeđivanja. Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.

Čuvati u hladnjaku. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek koji više nije odobren

PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI MALO UNUTARNJE PAKIRANJE

Napunjena štrcaljka:

Removab 50 mikrograma

1.

NAZIV LIJEKA I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA

Removab 50 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

katumaksomab

Samo za primjenu u trbušnu šupljinu, nakon razrjeđivanja.

2.

NAČIN PRIMJENE LIJEKA

Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.

3.

ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

4.

BROJ SERIJE

Broj serije

5.

SADRŽAJ PO TEŽINI, VOLUMENU ILI DOZNOJ JEDINICI LIJEKA

0,5 ml

6.

DRUGO

Neovii Biotech GmbH

Lijek koji više nije odobren

TEKST UPOZORENJA ZA NALJEPNICU KOJU TREBA PRIČVRSTITI NA ŠTRCALJKU

OD 50 ml KOJA SADRŽI RAZRIJEĐENU REMOVAB OTOPINU ZA INFUZIJU

(Dio vanjskog pakiranja)

Razrijeđeni Removab.

Samo za primjenu u trbušnu šupljinu.

Lijek koji više nije odobren

B.

UPUTA O LIJEKU

Lijek koji više nije odobren

Uputa o lijeku:

Informacija za bolesnika

Removab 10 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

katumaksomab

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi

Što je Removab i za što se koristi

Što morate znati pije nego počnete primjenjivati Removab

Kako primjenjivati Removab

Moguće nuspojave

Kako čuvati Removab

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je Removab i za što se koristi

Removab sadrži djelatnu tvar katumaksomab, monoklonsko protutijelo. Ono prepoznaje protein na

površini stanica raka i potiče stanice imunološkog sustava da ih unište.

Removab se koristi za liječenje zloćudnog ascitesa

kada standardno liječenje nije dostupno ili se više

u bolesnika ne može primijeniti. Zloćudni ascites je nakupina tekućine u trbuhu (peritonealnoj

šupljini) koju uzrokuju određene vrste raka.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati Removab

Nemojte primjenjivati Removab

ako ste alergični na katumaksomab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

ako ste alergični na mišje proteine (štakora i/ili miša)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Removab. Važno je da

obavijestite svog liječnika ako se na Vas odnosi nešto od sljedećeg:

imate nakupljenu tekućinu u trbušnoj šupljini

imate hladne ruke ili noge, blagu ošamućenost, poteškoće s mokrenjem, ubrzani rad srca,

slabost (simptomi niskog volumena krvi)

ako ste dobili na težini, osjećate slabost, nedostatak zraka ili nakupljanje tekućine u tijelu

(simptomi niske razine proteina u krvi)

ako osjećate omaglicu ili nesvjesticu (simptomi niskog krvnog tlaka)

imate probleme sa srcem i cirkulacijom

imate probleme s bubrezima ili jetrom

imate infekciju.

Prije nego započnete s primjenom Removaba, liječnik će provjeriti Vaš:

Indeks tjelesne mase (ITM), koji ovisi o Vašoj visini i težini

Lijek koji više nije odobren

Karnofsky indeks, koji predstavlja procjenu Vašeg općeg funkcionalnog stanja.

ITM mora biti iznad 17 (nakon evakuacije ascitesa) i Karnofsky indeks iznad 60 da biste smjeli

primijeniti ovaj lijek.

Nuspojave vezane uz infuziju i bol u trbuhu vrlo su česti (pogledajte dio 4). Primit ćete druge lijekove

da bi se smanjila vrućica, bol ili upala koju je izazvao Removab (pogledajte dio 3).

Djeca i adolescenti

Removab se ne bi trebao primjenjivati djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Removab

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge

lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete primjenjivati Removab ako ste trudni osim

ako je to nužno.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate nuspojave kao što su omaglica ili zimica tijekom ili nakon primjene lijeka, ne biste smjeli

upravljati vozilima i strojevima dok simptomi ne nestanu.

3.

Kako primjenjivati Removab

Removab će Vam primijeniti liječnik iskusan u liječenju raka. Nakon infuzije Removaba ostat ćete na

promatranju ako tako odluči Vaš liječnik.

Prije početka i tijekom liječenja dobit ćete druge lijekove kako bi se smanjila vrućica, bol ili upala

izazvana Removabom.

Removab se primjenjuje u obliku 4 infuzije u trbušnu šupljinu s postupnim povećanjem doze (10, 20,

50 ili 150 mikrograma), a između svake infuzije moraju proći najmanje 2 kalendarska dana bez

infuzije (na primjer, primit ćete infuziju na dan 0, 3, 7, 10). Infuzija se mora primjenjivati

konstantnom brzinom tijekom najmanje 3 sata. Ukupno razdoblje liječenja ne smije premašiti 20

dana.

Kateter će Vam biti u trbuhu (trbušnoj šupljini) tijekom cijelog liječenja, do dana nakon zadnje

infuzije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Najčešće ozbiljne nuspojave Removaba su nuspojave vezane uz infuziju i nuspojave vezane uz

probavni sustav (želudac i crijeva).

Nuspojave vezane uz infuziju

Tijekom i nakon infuzije Removaba više od 1 na 10 bolesnika (vrlo često) vjerojatno će imati

nuspojave vezane uz infuziju. Najčešće nuspojave vezane uz infuziju, koje su većinom blage do

umjerene, su vrućica, zimica, mučnina i povraćanje.

Lijek koji više nije odobren

Ako se takvi simptomi pojave, molimo obavijestite svog liječnika što je prije moguće

. Vaš

liječnik će razmotriti smanjenje brzine infuzije Removaba ili će Vam dati potporno liječenje kako bi

umanjio simptome.

Skupina simptoma koja uključuje ubrzani rad srca, vrućicu i nedostatak zraka mogu se razviti u do 4

na 100 bolesnika. Ovi se simptomi uglavnom javljaju unutar 24 sata nakon infuzije Removaba i mogu

biti opasni po život, ali se uspješno rješavaju potpornim liječenjem.

Ako se ovakvi simptomi pojave, odmah obavijestite svog liječnika

, budući da ovakve nuspojave

zahtijevaju neodgodivu pozornost i liječenje.

Nuspojave vezane uz probavni sustav

Probavne reakcije kao što su bolovi u trbuhu, osjećaj mučnine, povraćanje i proljev pojavljuju se u

više od 1 na 10 bolesnika (vrlo često), ali su većinom blage do umjerene i uspješno se rješavaju

potpornim liječenjem.

Ako se takvi simptomi pojave, molimo obavijestite svog liječnika što je prije moguće

. Vaš

liječnik će razmotriti smanjenje brzine infuzije Removaba ili će provesti potporno liječenje kako bi

umanjio simptome.

Druge ozbiljne nuspojave

Vrlo česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Umor

Česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

Gubitak apetita

Dehidracija

Smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija)

Smanjene razine kalcija i natrija u krvi

Ubrzani rad srca

Visoki ili niski krvni tlak

Bolovi u trbuhu popraćeni poteškoćama ili blokadom prolaska stolice, zatvor

Nedostatak zraka

Nakupljanje tekućine oko pluća koje uzrokuje bol u prsima i nedostatak zraka

Upala žučnih vodova

Crvenilo kože, osip

Ubrzani rad srca, vrućica, nedostatak zraka, nesvjestica ili ošamućenost

Skupina simptoma zbog otpuštanja posrednika upalne reakcije

Pogoršanje općeg zdravstvenog stanja, opće loše osjećanje i slabost

Nakupljanje tekućine

Preosjetljivost

Manje česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

Kvržice ispod kože na stražnjoj strani nogu koje se mogu pretvoriti u otvorene rane i ostaviti

ožiljke

Upala i bol ili peckanje i žarenje u području oko katetera

Smanjenje broja trombocita, problemi sa zgrušavanjem krvi

Krvarenje u želucu ili crijevima, koje se očituje povraćanjem krvi ili crvenom ili crnom

stolicom

Kožna reakcija, teška alergijska kožna reakcija (dermatitis)

Napadaji

Problemi s plućima uključujući krvni ugrušak u plućima

Niske razine kisika u krvi

Teški problemi s bubrezima

Ekstravazacija (nenamjerno curenje primijenjenog lijeka iz sustava intraperitonealnog

katetera u okolno tkivo)

Lijek koji više nije odobren

Ako se takvi simptomi pojave, molimo obavijestite svog liječnika što je prije moguće

. Neke od

ovih nuspojava možda će biti potrebno liječiti.

Druge nuspojave

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

Smanjenje ili povećanje broja bijelih krvnih stanica

Smanjene razine kalija u krvi

Smanjene razine proteina u krvi

Porast razine bilirubina u krvi

Osjećaj vrtoglavice

Probavne tegobe, problemi sa želucem, žgaravica, osjećaj nadutosti, vjetrovi, suha usta

Simptomi nalik gripi

Omaglica

ili glavobolja

Bol u prsima

Pojačano znojenje

Infekcije

Povećane razine proteina u urinu

Bol u leđima, bol u mišićima i zglobovima

Osjećaj tjeskobe i poteškoće sa spavanjem

Osip koji svrbi ili koprivnjača

Crvenilo kože u području oko katetera

Crvenilo uz osjećaj vrućine

Kašalj

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. Ovo

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem

nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati Removab

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza Rok valjanosti.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca

Čuvati u hladnjaku (2

C – 8

C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite svjetlosti.

Pripremljenu otopinu za infuziju potrebno je odmah primijeniti.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što Removab sadrži

Djelatna tvar je katumaksomab (10 mikrograma u 0,1 ml, što odgovara 0,1 mg/ml).

Drugi sastojci su natrijev citrat, citratna kiselina hidrat, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako Removab izgleda i sadržaj pakiranja

Removab je bistri i bezbojni koncentrat za otopinu za infuziju u napunjenoj štrcaljki s cjevčicom.

Veličina pakiranja: 1.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvođač

Neovii Biotech GmbH

Lijek koji više nije odobren

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se nositelju odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

MM/GGGG.

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Za informacije o razrjeđivanju i primjeni Removaba molimo vidjeti dio 6.6 Sažetka opisa svojstava

lijeka uključenog u svako pakiranje Removaba od 10 mikrograma odnosno Removaba od 50

mikrograma.

Lijek koji više nije odobren

Uputa o lijeku:

Informacija za bolesnika

Removab 50 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

katumaksomab

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi

Što je Removab i za što se koristi

Što morate znati pije nego počnete primjenjivati Removab

Kako primjenjivati Removab

Moguće nuspojave

Kako čuvati Removab

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je Removab i za što se koristi

Removab sadrži djelatnu tvar katumaksomab, monoklonsko protutijelo. Ono prepoznaje protein na

površini stanica raka i potiče stanice imunološkog sustava da ih unište.

Removab se koristi za liječenje zloćudnog ascitesa

kada standardno liječenje nije dostupno ili se više

u bolesnika ne može primijeniti. Zloćudni ascites je nakupina tekućine u trbuhu (peritonealnoj

šupljini) koju uzrokuju određene vrste raka.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati Removab

Nemojte primjenjivati Removab

ako ste alergični na katumaksomab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

ako ste alergični na mišje proteine (štakora i/ili miša)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Removab. Važno je da

obavijestite svog liječnika ako se na Vas odnosi nešto od sljedećeg:

imate nakupljenu tekućinu u trbušnoj šupljini

imate hladne ruke ili noge, blagu ošamućenost, poteškoće s mokrenjem, ubrzani rad srca,

slabost (simptomi niskog volumena krvi)

ako ste dobili na težini, osjećate slabost, nedostatak zraka ili nakupljanje tekućine u tijelu

(simptomi niske razine proteina u krvi)

ako osjećate omaglicu ili nesvjesticu (simptomi niskog krvnog tlaka)

imate probleme sa srcem i cirkulacijom

imate probleme s bubrezima ili jetrom

imate infekciju.

Prije nego započnete s primjenom Removaba, liječnik će provjeriti Vaš:

Indeks tjelesne mase (ITM), koji ovisi o Vašoj visini i težini

Lijek koji više nije odobren

Karnofsky indeks, koji predstavlja procjenu Vašeg općeg funkcionalnog stanja.

ITM mora biti iznad 17 (nakon evakuacije ascitesa) i Karnofsky indeks iznad 60 da biste smjeli

primijeniti ovaj lijek.

Nuspojave vezane uz infuziju i bol u trbuhu vrlo su česti (pogledajte dio 4). Primit ćete druge lijekove

da bi se smanjila vrućica, bol ili upala koju je izazvao Removab (pogledajte dio 3).

Djeca i adolescenti

Removab se ne bi trebao primjenjivati djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Removab

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge

lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete primjenjivati Removab ako ste trudni osim

ako je to nužno.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate nuspojave kao što su omaglica ili zimica tijekom ili nakon primjene lijeka, ne biste smjeli

upravljati vozilima i strojevima dok simptomi ne nestanu.

3.

Kako primjenjivati Removab

Removab će Vam primijeniti liječnik iskusan u liječenju raka. Nakon infuzije Removaba ostat ćete na

promatranju ako tako odluči Vaš liječnik.

Prije početka i tijekom liječenja dobit ćete druge lijekove kako bi se smanjila vrućica, bol ili upala

izazvana Removabom.

Removab se primjenjuje u obliku 4 infuzije u trbušnu šupljinu s postupnim povećanjem doze (10, 20,

50 ili 150 mikrograma), a između svake infuzije moraju proći najmanje 2 kalendarska dana bez

infuzije (na primjer, primit ćete infuziju na dan 0, 3, 7, 10). Infuzija se mora primjenjivati

konstantnom brzinom tijekom najmanje 3 sata. Ukupno razdoblje liječenja ne smije premašiti 20

dana.

Kateter će Vam biti u trbuhu (trbušnoj šupljini) tijekom cijelog liječenja, do dana nakon zadnje

infuzije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Najčešće ozbiljne nuspojave Removaba su nuspojave vezane uz infuziju i nuspojave vezane uz

probavni sustav (želudac i crijeva).

Nuspojave vezane uz infuziju

Tijekom i nakon infuzije Removaba više od 1 na 10 bolesnika (vrlo često) vjerojatno će imati

nuspojave vezane uz infuziju. Najčešće nuspojave vezane uz infuziju, koje su većinom blage do

umjerene, su vrućica, zimica, mučnina i povraćanje.

Lijek koji više nije odobren

Ako se takvi simptomi pojave, molimo obavijestite svog liječnika što je prije moguće

. Vaš

liječnik će razmotriti smanjenje brzine infuzije Removaba ili će Vam dati potporno liječenje kako bi

umanjio simptome.

Skupina simptoma koja uključuje ubrzani rad srca, vrućicu i nedostatak zraka mogu se razviti u do 4

na 100 bolesnika. Ovi se simptomi uglavnom javljaju unutar 24 sata nakon infuzije Removaba i mogu

biti opasni po život, ali se uspješno rješavaju potpornim liječenjem.

Ako se ovakvi simptomi pojave, odmah obavijestite svog liječnika

, budući da ovakve nuspojave

zahtijevaju neodgodivu pozornost i liječenje.

Nuspojave vezane uz probavni sustav

Probavne reakcije kao što su bolovi u trbuhu, osjećaj mučnine, povraćanje i proljev pojavljuju se u

više od 1 na 10 bolesnika (vrlo često), ali su većinom blage do umjerene i uspješno se rješavaju

potpornim liječenjem.

Ako se takvi simptomi pojave, molimo obavijestite svog liječnika što je prije moguće

. Vaš

liječnik će razmotriti smanjenje brzine infuzije Removaba ili će provesti potporno liječenje kako bi

umanjio simptome.

Druge ozbiljne nuspojave

Vrlo česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Umor

Česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

Gubitak apetita

Dehidracija

Smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija)

Smanjene razine kalcija i natrija u krvi

Ubrzani rad srca

Visoki ili niski krvni tlak

Bolovi u trbuhu popraćeni poteškoćama ili blokadom prolaska stolice, zatvor

Nedostatak zraka

Nakupljanje tekućine oko pluća koje uzrokuje bol u prsima i nedostatak zraka

Upala žučnih vodova

Crvenilo kože, osip

Ubrzani rad srca, vrućica, nedostatak zraka, nesvjestica ili ošamućenost

Skupina simptoma zbog otpuštanja posrednika upalne reakcije

Pogoršanje općeg zdravstvenog stanja, opće loše osjećanje i slabost

Nakupljanje tekućine

Preosjetljivost

Manje česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

Kvržice ispod kože na stražnjoj strani nogu koje se mogu pretvoriti u otvorene rane i ostaviti

ožiljke

Upala i bol ili peckanje i žarenje u području oko katetera

Smanjenje broja trombocita, problemi sa zgrušavanjem krvi

Krvarenje u želucu ili crijevima, koje se očituje povraćanjem krvi ili crvenom ili crnom

stolicom

Kožna reakcija, teška alergijska kožna reakcija (dermatitis)

Napadaji

Problemi s plućima uključujući krvni ugrušak u plućima

Niske razine kisika u krvi

Teški problemi s bubrezima

Ekstravazacija (nenamjerno curenje primijenjenog lijeka iz sustava intraperitonealnog

katetera u okolno tkivo)

Lijek koji više nije odobren

Ako se takvi simptomi pojave, molimo obavijestite svog liječnika što je prije moguće

. Neke od

ovih nuspojava možda će biti potrebno liječiti.

Druge nuspojave

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

Smanjenje ili povećanje broja bijelih krvnih stanica

Smanjene razine kalija u krvi

Smanjene razine proteina u krvi

Porast razine bilirubina u krvi

Osjećaj vrtoglavice

Probavne tegobe, problemi sa želucem, žgaravica, osjećaj nadutosti, vjetrovi, suha usta

Simptomi nalik gripi

Omaglica

ili glavobolja

Bol u prsima

Pojačano znojenje

Infekcije

Povećane razine proteina u urinu

Bol u leđima, bol u mišićima i zglobovima

Osjećaj tjeskobe i poteškoće sa spavanjem

Osip koji svrbi ili koprivnjača

Crvenilo kože u području oko katetera

Crvenilo uz osjećaj vrućine

Kašalj

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. Ovo

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem

nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati Removab

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza Rok valjanosti.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca

Čuvati u hladnjaku (2

C – 8

C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite svjetlosti.

Pripremljenu otopinu za infuziju potrebno je odmah primijeniti.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što Removab sadrži

Djelatna tvar je katumaksomab (50 mikrograma u 0,5 ml, što odgovara 0,1 mg/ml).

Drugi sastojci su natrijev citrat, citratna kiselina hidrat, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako Removab izgleda i sadržaj pakiranja

Removab je bistri i bezbojni koncentrat za otopinu za infuziju u napunjenoj štrcaljki s cjevčicom.

Veličina pakiranja: 1.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvođač

Neovii Biotech GmbH

Lijek koji više nije odobren

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se nositelju odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

MM/GGGG.

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Za informacije o razrjeđivanju i primjeni Removaba molimo vidjeti dio 6.6 Sažetka opisa svojstava

lijeka uključenog u svako pakiranje Removaba od 10 mikrograma odnosno Removaba od 50

mikrograma.

Lijek koji više nije odobren

DODATAK IV

OSNOVA ZA JEDNU DODATNU OBNOVU

Lijek koji više nije odobren

Osnova za jednu dodatnu obnovu

Temeljem podataka koji su postali dostupni od davanja prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka

u promet, Povjerenstvo za humane lijekove (CHMP) i dalje smatra da je odnos koristi i rizika lijeka

Removab pozitivan, ali vjeruje da je potrebno pozorno pratiti njegov sigurnosni profil zbog sljedećih

razloga:

Nedovoljno poznavanje rijetkih nuspojava jer je baza sigurnosnih podataka još uvijek vrlo

ograničena zbog malog broja bolesnika koji se liječe Removabom.

Stoga, s obzirom na sigurnosni profil Removaba, što zahtijeva podnošenje Periodičkog izvješća

o neškodljivosti lijeka (PSUR) jednom godišnje, CHMP je zaključio da Nositelj odobrenja za

stavljanje gotovog lijeka u promet mora predati zahtjev za jednom dodatnom obnovom za 5 godina.

Lijek koji više nije odobren