SIMVASTATIN-10 Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Simvastatine
Disponible depuis:
PRO DOC LIMITEE
Code ATC:
C10AA01
DCI (Dénomination commune internationale):
SIMVASTATIN
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Simvastatine 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122415004; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02247221
Date de l'autorisation:
2003-02-17

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

SIMVASTATIN – 5

Pr

SIMVASTATIN – 10

Pr

SIMVASTATIN – 20

Pr

SIMVASTATIN – 40

Pr

SIMVASTATIN – 80

Simvastatine en comprimés USP

5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg

Régulateur du métabolisme lipidique

PRO DOC LTÉE

DATE DE RÉVISION :

2925, boul. Industriel

28 juillet 2016

Laval (Québec)

H7L 3W9

Numéro de contrôle : 196560

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ..................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 6

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 14

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 17

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 23

SURDOSAGE ......................................................................................................................... 25

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................... 25

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ......................................................................................... 25

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....................... 25

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 27

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 27

ÉTUDES CLINIQUES ............................................................................................................ 28

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................ 39

TOXICOLOGIE ...................................................................................................................... 44

RÉFÉRENCES ........................................................................................................................ 49

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU CONSOMMATEUR ....................... 53

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Pr

SIMVASTATIN – 5

Pr

SIMVASTATIN – 10

Pr

SIMVASTATIN – 20

Pr

SIMVASTATIN – 40

Pr

SIMVASTATIN – 80

Simvastatine en comprimés USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et concentration

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés de 5 mg, 10 mg, 20 mg,

40 mg et 80 mg

dioxyde de silice colloïdal, crospovidone,

hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylméthylcellulose, cellulose

microcristalline, polyéthylèneglycol,

dioxyde de titane et stéarate de zinc

Les comprimés de 5 mg et 20 mg

contiennent de l’oxyde de fer jaune. Les

comprimés de 10 mg, 20 mg, 40 mg et

80 mg contiennent de l’oxyde de fer

rouge.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en raison d’une maladie

coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de plus de 40 ans qui

ont reçu un diagnostic de diabète, SIMVASTATIN (simvastatine) est indiqué pour :

réduire le risque de mortalité générale, car il diminue la mortalité d’origine coronarienne;

réduire le risque d’infarctus du myocarde;

réduire le risque d’accident vasculaire ischémique cérébral.

Cette indication s’applique aux patients présentant un risque élevé d’événements coronariens,

quels que soient leurs taux lipidiques.

Chez les patients hypercholestérolémiques qui sont atteints de maladie coronarienne, la

simvastatine ralentit la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduit le nombre de

nouvelles lésions et de nouvelles occlusions complètes.

Hyperlipidémie

SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire, équivalant au

moins à la phase 1 du régime de l’American Heart Association (AHA), pour abaisser les taux

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élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité (LDL-

cholestérol), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive (type IIa

) ou d’hyperlipidémie mixte (type IIb), lorsque la

réponse au traitement diététique et aux autres mesures non pharmacologiques est insuffisante. La

simvastatine (à des doses comprises entre 5 et 80 mg par jour) réduit de 19 % à 36 % le taux de

cholestérol total, de 26 % à 47 % le taux de LDL-cholestérol, de 19 % à 38 % le taux

d’apolipoprotéine B et de 12 % à 33 % le taux de triglycérides, chez les patients atteints

d’hyperlipidémie légère, modérée ou grave (types IIa et IIb de la classification de Fredrickson).

La simvastatine permet aussi d’augmenter de 8 % à 16 % le taux de HDL-cholestérol et ainsi de

réduire les rapports LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et cholestérol total/HDL-cholestérol.

Il existe peu de données sur l’hypercholestérolémie familiale homozygote. Dans une étude

clinique contrôlée menée auprès de 12 patients, la simvastatine, administrée à 40 et à 80 mg par

jour, a réduit respectivement de 12 % et de 23 % le taux de cholestérol total, de 14 % et de 25 %

le taux de LDL-cholestérol et de 14 % et de 17 % le taux d’apolipoprotéine B. La réduction du

taux de LDL-cholestérol a été de 41 % chez un patient qui avait reçu la dose de 80 mg par jour et

qui présentait une absence d’activité des récepteurs des LDL-cholestérol (voir ÉTUDES

CLINIQUES).

Après avoir établi que l’élévation des lipides plasmatiques est primitive et non pas secondaire à

des affections sous-jacentes telles qu’un diabète mal équilibré, une hypothyroïdie, un syndrome

néphrotique, une maladie hépatique ou des dysprotéinémies, il faudrait s’assurer, chez les

patients pour qui l’on envisage un traitement avec SIMVASTATIN, que le taux élevé de

cholestérol sérique total résulte d’un taux élevé de LDL-cholestérol. Cette précaution est

particulièrement importante chez les patients dont le taux de triglycérides totaux est supérieur à

4,52 mmol/L (400 mg/dL) ou qui présentent des concentrations anormalement élevées de HDL-

cholestérol; dans ce cas, les fractions lipoprotéiniques autres que les LDL peuvent contribuer de

façon significative à la hausse du taux de cholestérol total, sans qu’il y ait augmentation notable

du risque de maladie cardiovasculaire. Chez la plupart des patients, on détermine la valeur du

LDL-cholestérol à l’aide de l’équation suivante :

LDL-cholestérol (mmol/L) = Cholestérol total – [(0,37 × Triglycérides) + HDL-cholestérol]

††

LDL-cholestérol (mg/dL) = Cholestérol total – [(0,16 × Triglycérides) + HDL-cholestérol]

Lorsque le taux de triglycérides totaux est supérieur à 4,52 mmol/L (400 mg/dL), cette équation

est cependant moins précise. Chez ces patients, la mesure du LDL-C peut s’effectuer au moyen

de l’ultracentrifugation.

Trouble du métabolisme des lipides caractérisé par un taux élevé de cholestérol sérique associé à un taux de

triglycérides normal (type IIa) ou élevé (type IIb). Fredrickson DS. Fat transport in lipoproteins - An integrated

approach to mechanisms and disorders. N Engl J Med 1967;276:148-56.

††

DeLong DM et al. A comparison of methods. JAMA 1986;256:2372-7.

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Enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour abaisser

les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B chez les

adolescents et les adolescentes (ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an) de 10 à

17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhé).

CONTRE-INDICATIONS

Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit.

Voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour

connaître la liste complète des ingrédients.

Affection hépatique évolutive ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases

sériques.

Femmes enceintes et femmes qui allaitent. Le cholestérol et les autres produits de la

biosynthèse du cholestérol sont des substances essentielles au développement du fœtus (y

compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). SIMVASTATIN ne devrait

être administré aux femmes en âge de procréer que dans les cas où le risque de devenir

enceinte est hautement improbable et où les patientes ont été avisées des dangers potentiels.

la patiente devient enceinte pendant le traitement avec SIMVASTATIN, il importe de cesser

immédiatement la prise du médicament et d’avertir la patiente des effets nuisibles possibles

pour le fœtus. L’athérosclérose étant un processus chronique, l’interruption temporaire d’un

traitement régulateur du métabolisme lipidique durant la grossesse ne devrait normalement

avoir que peu de répercussions sur les résultats d’un traitement à long terme de

l’hypercholestérolémie primitive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes

enceintes et Femmes qui allaitent).

Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. itraconazole,

kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH,

bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine

, néfazodone

médicaments contenant du cobicistat) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Non commercialisée au Canada

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Les mises en garde et précautions sont énumérées ci-bas.

Généralités

Avant d’entreprendre un traitement avec SIMVASTATIN (simvastatine), on doit tenter

d’abaisser le taux de cholestérol sérique par un régime alimentaire et des exercices appropriés,

par une perte de poids chez les personnes qui font de l’embonpoint et chez les obèses, et par le

traitement de toute affection sous-jacente qui puisse provoquer l’hypercholestérolémie (voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). On doit recommander aux patients d’informer

les médecins qu’ils consulteront ultérieurement d’un traitement antérieur avec SIMVASTATIN

ou avec tout autre hypolipidémiant.

En prévention primaire, on n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la

simvastatine à l’égard des taux de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique,

sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.

En raison d’un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, notamment durant la

première année du traitement, l’administration de la dose de 80 mg de SIMVASTATIN est

déconseillée (voir Effets sur les muscles). Le recours à d’autres stratégies thérapeutiques

doit donc être envisagé (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée

et ajustement de la posologie).

Système endocrinien/métabolisme

Effet sur les taux de CoQ

10

(ubiquinone) : On a observé une diminution importante des

concentrations plasmatiques de CoQ

chez les patients traités avec la simvastatine et d’autres

statines. L’importance clinique d’une carence éventuelle en CoQ

provoquée à long terme par

les composés de cette classe n’a toutefois pas été établie (voir RÉFÉRENCES).

Effet sur les lipoprotéines (a) : Chez certains patients, l’effet bénéfique attribuable à la

réduction du taux de cholestérol total et du taux de LDL-cholestérol peut être partiellement

atténué par une hausse concomitante du taux de lipoprotéines (a) [Lp(a)]. Des études sont en

cours pour évaluer l’importance des variations plasmatiques des Lp(a). Par conséquent, tant que

l’on ne disposera pas de nouvelles données, on propose de mesurer, si possible, les taux sériques

de Lp(a) chez les patients traités avec SIMVASTATIN.

Système endocrinien et métabolisme : Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase diminuent la

synthèse du cholestérol et, comme tel, peuvent théoriquement entraver l’élaboration des

hormones stéroïdes surrénaliennes et sexuelles. Les résultats d’études cliniques ont montré que la

simvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ne réduisent pas les concentrations

plasmatiques du cortisol, n’altèrent pas la réserve surrénalienne et n’abaissent pas la

concentration plasmatique basale de testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase sur la fertilité des hommes n’ont pas encore été évalués chez un nombre suffisant

de patients. Les effets, s’il y a lieu, sur l’axe hypophyso-gonadique sont inconnus chez les

femmes non ménopausées.

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Il faut évaluer soigneusement les patients traités à la simvastatine qui présentent des signes

cliniques de dysfonctionnement endocrinien. Il faut user de prudence lorsqu’un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase ou un autre agent indiqué pour abaisser la cholestérolémie est administré

à des patients recevant d’autres médicaments (par exemple, la spironolactone ou la cimétidine)

pouvant diminuer le taux des hormones stéroïdes endogènes (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Des augmentations du taux sérique d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été signalées avec les

médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Chez certains patients

présentant un risque élevé de diabète sucré, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer

leur état vers un état diabétique. Les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur la faible

augmentation du risque; il est néanmoins recommandé de surveiller périodiquement ces patients.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Lors des études cliniques, on a observé une augmentation marquée et persistante des

transaminases sériques (jusqu’à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) chez 1 %

des patients adultes traités avec la simvastatine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de

laboratoire). À l’interruption du traitement, les taux de transaminases sont habituellement

revenus lentement à leurs valeurs initiales. Ces augmentations n’étaient pas associées à un ictère

ni à d’autres signes ou symptômes. On n’a pas constaté d’hypersensibilité. Certains de ces

patients présentaient des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique avant le traitement

avec la simvastatine, consommaient des quantités importantes d’alcool, ou présentaient ces deux

caractéristiques à la fois.

Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (voir ÉTUDES CLINIQUES),

on n’a pas observé de différence significative entre le groupe traité avec la simvastatine et le

groupe ayant reçu le placebo (14 [0,7 %] contre 12 [0,6 %]) quant au nombre de patients ayant

présenté à plus d’une reprise une élévation des transaminases dépassant 3 fois la limite

supérieure de la normale. Les élévations isolées (à une seule occasion) de la SGPT (ALAT) au-

delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ont été nettement plus fréquentes dans le groupe

traité avec la simvastatine, durant la première année de l’étude seulement (20 contre 8,

p = 0,023). L’élévation des transaminases a entraîné l’interruption du traitement chez 8 patients

du groupe simvastatine (n = 2 221) et chez 5 patients du groupe placebo (n = 2 223). Parmi les

1 986 patients de l’étude 4S qui ont été traités avec la simvastatine et qui présentaient au début

du traitement des résultats normaux lors des tests de la fonction hépatique, seulement 8 (0,4 %)

ont subi une élévation des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ou

ont interrompu leur traitement en raison de cette élévation pendant la durée médiane de 5,4 ans

de l’étude. Tous les patients de l’étude ont reçu une dose initiale de 20 mg de simvastatine; chez

37 % des patients, cette dose a toutefois été augmentée à 40 mg.

Dans deux études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois menées auprès de 1 105 patients,

une hausse persistante des transaminases hépatiques, attribuable au médicament, a été observée à

une fréquence de 0,7 % pour la dose de 40 mg et de 1,8 % pour la dose de 80 mg.

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Dans l’étude HPS (Heart Protection Study) (voir ÉTUDES CLINIQUES) au cours de laquelle

20 536 patients ont été répartis au hasard pour recevoir la simvastatine à raison de 40 mg par jour

ou un placebo, une élévation du taux des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la

normale lors de mesures répétées) a été observée à une fréquence de 0,21 % (n = 21) chez les

patients traités avec la simvastatine et de 0,09 % (n = 9) chez les patients ayant reçu le placebo.

On recommande de procéder à des examens de la fonction hépatique chez tous les patients

au début du traitement et par la suite lorsque cet examen est indiqué sur le plan clinique.

Les patients dont la dose est augmentée à 80 mg devraient subir un examen supplémentaire

de la fonction hépatique avant l’augmentation de la dose, 3 mois après cette augmentation

et périodiquement par la suite (par exemple deux fois par année) au cours de la première

année de traitement. On doit surveiller plus attentivement les patients chez qui l’on constate

une élévation du taux de transaminases sériques; dans ce cas, on devra refaire les mesures le plus

tôt possible, puis les répéter à des intervalles plus rapprochés.

Si les taux de transaminases ont tendance à augmenter, notamment s’ils atteignent des

valeurs équivalant à trois fois la limite supérieure de la normale et s’y maintiennent, il faut

interrompre la prise du médicament. Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles et que,

par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une

myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Après la commercialisation du produit, de rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non,

ont été rapportés chez les patients qui prenaient de la simvastatine, quelle que soit la dose. Si le

patient présente une lésion hépatique grave accompagnée de symptômes cliniques, d’une

hyperbilirubinémie ou d’un ictère pendant le traitement par SIMVASTATIN, ce dernier doit être

immédiatement interrompu. Si aucune autre cause ne peut être établie, le patient ne doit pas

recommencer à prendre SIMVASTATIN.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, SIMVASTATIN devrait être

administré avec prudence aux patients qui consomment des quantités importantes d’alcool

ou qui ont des antécédents de maladie hépatique, ou qui présentent ces deux

caractéristiques à la fois. Une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et

inexpliquée des transaminases sont des contre-indications à l’administration de SIMVASTATIN;

si l’un de ces troubles survient au cours du traitement, on doit interrompre la prise du

médicament.

Des élévations modérées des transaminases sériques (moins de trois fois la limite supérieure de

la normale) ont été rapportées après un traitement avec la simvastatine (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Ces anomalies n’étaient pas spécifiques à l’administration de la simvastatine

et ont été également observées avec d’autres hypolipidémiants comparables. Apparaissant

généralement au cours des 3 premiers mois de traitement avec la simvastatine, elles ont été de

nature transitoire et n’ont été accompagnées d’aucun symptôme. En outre, elles n’ont pas motivé

l’interruption du traitement.

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Effets sur les muscles

Myopathie/rhabdomyolyse : On a rapporté des effets indésirables sur les muscles squelettiques,

comme la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse, chez des patients traités avec la

simvastatine.

De rares cas de rhabdomyolyse, accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à

une myoglobinurie, ont été rapportés avec la simvastatine et les autres inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase.

On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire

associée à une élévation de la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la

normale, chez les patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse

musculaire ou une élévation marquée des taux de créatine kinase. Par conséquent, il faut

informer tous les patients qui commencent un traitement par la simvastatine, ou chez qui la

dose de ce médicament est augmentée, du risque de myopathie et les aviser de rapporter

immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier

si de tels symptômes sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre. On devrait

procéder au dosage périodique de la créatine kinase chez les patients qui commencent un

traitement par la simvastatine ou chez qui la dose de ce médicament est augmentée. On devrait

procéder au dosage du taux de créatine kinase chez les patients qui présentent des signes ou

symptômes évocateurs d’une myopathie. Le traitement avec SIMVASTATIN devrait être

interrompu immédiatement lors d’une élévation marquée de la créatine kinase ou

lorsqu’une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. Dans la plupart des cas, lorsque les

patients interrompent le traitement sans tarder, les symptômes musculaires disparaissent et le

taux de créatine kinase revient à la normale (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le dosage

périodique de la créatine kinase est recommandé chez les patients dont on augmente la dose à

80 mg. Cependant, cette mesure ne permet pas toujours de prévenir la survenue d’une

myopathie. La myopathie évolue parfois vers une rhabdomyolyse, une affection qui a rarement

entraîné la mort, accompagnée ou non d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à une

myoglobinurie. Le risque de myopathie augmente en présence d’une forte activité inhibitrice à

l’égard de l’HMG-CoA réductase dans le plasma.

Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse : On doit faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit SIMVASTATIN, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,

chez les patients qui présentent certains facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse

parmi les suivants :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire observée avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

Utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine (acide nicotinique)

Hypothyroïdie non maîtrisée

Consommation excessive d’alcool

Exercices physiques intenses

Âge ≥ 65 ans

Appartenance au sexe féminin

Insuffisance rénale

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Insuffisance hépatique

Diabète accompagné de stéatose hépatique

Interventions chirurgicales et traumatisme

Constitution fragile

Situations pouvant entraîner une élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement avec SIMVASTATIN chez les

patients présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le

développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale

majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique

et convulsions réfractaires).

Comme on l’observe avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque de

myopathie et de rhabdomyolyse est lié à la dose du médicament. Dans une base de données

d’études cliniques menées chez 41 413 patients traités avec la simvastatine dont 24 747 (environ

60 %) ont participé à des études dont la durée médiane du suivi était d’au moins 4 ans,

l’incidence de la myopathie était d’environ 0,03 %, 0,08 % et 0,61 %, respectivement, dans les

groupes ayant reçu les doses de 20, 40 et 80 mg par jour. Dans ces études cliniques, les patients

ont fait l’objet d’une surveillance attentive et certains médicaments causant une interaction

médicamenteuse devaient être exclus.

Dans une étude clinique (SEARCH) menée auprès de 12 064 patients présentant des antécédents

d’infarctus du myocarde et traités au moyen de la simvastatine à 80 mg/jour (durée moyenne du

suivi de 6,7 ans), l’incidence de la myopathie était d’environ 1,0 %, comparativement à 0,02 %

chez les patients recevant la simvastatine à 20 mg/jour. Près de la moitié des cas de myopathie

ont été observés pendant la première année de traitement.’

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est plus élevé chez les patients recevant la dose de 80 mg

par jour de simvastatine , comparativement à ceux recevant d’autres traitements à base de

statines ayant des effets similaires sur la réduction du taux de LDL-C. Par conséquent,

l’administration de la dose de 80 mg par jour de simvastatine est déconseillée (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION). La dose de 80 mg ne devrait être administrée qu’aux patients qui

prennent cette dose depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité musculaire ou à

ceux qui présentent un risque élevé de complications cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune

autre statine, et chez qui les bienfaits l’emportent sur les risques potentiels.

Parmi les patients chez qui la rhabdomyolyse est apparue lors d’un traitement avec la

simvastatine, un grand nombre présentaient des antécédents médicaux complexes, notamment

une insuffisance rénale résultant généralement d’un diabète de longue date. Ces patients doivent

faire l’objet d’une surveillance plus étroite. On devrait interrompre temporairement le traitement

avec la simvastatine, c’est-à-dire quelques jours avant de procéder à une chirurgie lourde non

urgente, ou encore lorsque survient une affection grave ou lorsqu’il faut pratiquer une

intervention chirurgicale d’urgence.

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Dans le cadre d’un essai clinique mené auprès de patients présentant un risque élevé de maladie

cardiovasculaire et traités par la simvastatine à 40 mg/jour (suivi médian de 3,9 ans), la

fréquence de la myopathie était d’environ 0,05 % chez les patients d’origine autre que chinoise

(n = 7 367) comparativement à 0,24 % chez les patients d’origine chinoise (n = 5 468). Bien que

la seule population asiatique évaluée dans le cadre de cet essai clinique était d’origine chinoise, il

faut user de prudence au moment de prescrire de la simvastatine à des patients asiatiques et

n’utiliser que la plus faible dose requise.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque les inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase sont administrés conjointement avec des médicaments qui affectent leur métabolisme

dépendant de l’isoforme 3A4 du cytochrome P450 (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est administrée

conjointement avec les médicaments suivants :

Médicaments contre-indiqués

L’inhibiteur puissant du CYP3A4 : antifongiques de type azole (comme l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole), antibiotiques (comme l’érythromycine, la

clarithromycine et la télithromycine

1

), inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs de la

protéase du VHC (bocéprévir, télaprévir) et l’antidépresseur néfazodone, ou des

médicaments contenant du cobicistat. Si l’on ne peut éviter de recourir au traitement à court

terme par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, on doit alors cesser d’administrer la

simvastatine durant le traitement avec ces médicaments (voir CONTRE-INDICATIONS,

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : La prise concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Autres médicaments : Les fibrates autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-

INDICATIONS) ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques

(vérapamil, diltiazem et amlodipine), l’acide fusidique, la niacine

et le lomitapide (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions médicamenteuses).

Troubles ophtalmiques

Les données recueillies à long terme au cours des études cliniques n’indiquent pas que la

simvastatine exerce un effet défavorable sur le cristallin humain.

Fonction rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de la simvastatine

est très faible, il n’est pas nécessaire de

modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Dans les cas

d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), il faut évaluer le patient

avec soin si l’on envisage d’administrer une dose supérieure à 10 mg par jour et, si cette dose est

Non commercialisée au Canada.

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jugée essentielle, l’administrer avec prudence. Cette recommandation est fondée sur les études

effectuées avec la lovastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

L’administration de doses plus élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints

d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine. Il

faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave

présentent aussi une insuffisance rénale importante ou reçoivent conjointement un

inhibiteur du cytochrome P450 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur

les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

Il semble que quelques cas d’éosinophilie et d’éruptions cutanées soient associés au traitement

par la simvastatine. Par conséquent, lorsqu’une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille

d’interrompre l’administration de SIMVASTATIN.

Populations particulières

Femmes enceintes : SIMVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse (voir

TOXICOLOGIE, Études – Reproduction et effets tératogènes).

L’innocuité n’a pas été établie chez les femmes enceintes. De plus, aucune étude clinique

contrôlée avec la simvastatine n’a été menée dans cette population. De rares cas d’anomalies

congénitales ont été rapportés après l’exposition intra-utérine du fœtus à un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase. Cependant, selon le suivi effectué chez environ 200 femmes enceintes

qui avaient pris la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de structure

apparentée lors du premier trimestre de grossesse, la fréquence des anomalies congénitales a été

comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses analysées a

été statistiquement suffisant pour éliminer la possibilité que la fréquence des anomalies

congénitales atteigne au moins 2,5 fois la fréquence initiale.

Bien qu’aucune donnée n’ait montré que la fréquence des anomalies congénitales chez les

enfants de patientes ayant pris la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de

structure apparentée soit différente de celle observée dans la population générale, la prise de

simvastatine pendant la grossesse peut entraîner chez le fœtus une réduction du taux de

mévalonate, un précurseur de la synthèse du cholestérol. L’athérosclérose étant un processus

chronique, l’interruption temporaire d’un traitement hypolipidémiant durant la grossesse ne

devrait normalement avoir que peu de répercussions sur les risques à long terme liés à

l’hypercholestérolémie primitive. C’est pourquoi SIMVASTATIN ne doit pas être utilisé chez

les femmes enceintes, chez celles qui essaient de le devenir ou encore chez celles qui croient

l’être. On doit interrompre le traitement par SIMVASTATIN pendant la grossesse ou jusqu’à ce

qu’on puisse confirmer que la patiente n’est pas enceinte (voir CONTRE-INDICATIONS et

RÉFÉRENCES).

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le

lait maternel humain. Cependant, comme c’est le cas de nombreux médicaments, et en raison du

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risque de réactions défavorables graves chez le nourrisson, les patientes qui prennent

SIMVASTATIN ne devraient pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants : Chez des patients de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote, l’innocuité et l’efficacité de la simvastatine ont été évaluées dans le cadre d’une

étude clinique contrôlée réalisée chez des adolescents et des adolescentes ayant eu leurs

premières règles depuis au moins un an. Les patients traités par la simvastatine présentaient un

profil d’effets indésirables généralement comparable à celui des patients sous placebo. Les doses

supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées dans cette population de patients. Au cours de

cette étude contrôlée limitée, on n’a observé aucun effet décelable sur la croissance ou sur la

maturation sexuelle chez les adolescents et les adolescentes ni sur la durée du cycle menstruel

chez les adolescentes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; EFFETS INDÉSIRABLES;

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit recommander aux

adolescentes d’utiliser un moyen contraceptif approprié pendant leur traitement par la

simvastatine (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Femmes enceintes). La simvastatine n’a pas été évaluée chez les

patients âgés de moins de 10 ans ni chez les adolescentes avant leurs premières règles.

Personnes âgées (>65 ans) : Chez les patients de plus de 65 ans qui ont reçu de la simvastatine

lors des études cliniques contrôlées, l’efficacité de la simvastatine, évaluée par la réduction des

taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol, est apparue semblable à celle observée dans la

population générale. On n’a pas noté non plus de différences dans la fréquence globale et la

gravité des réactions défavorables, tant sur le plan clinique qu’au niveau des résultats des tests de

laboratoire. Cependant, dans une étude clinique réalisée chez des patients traités par la

simvastatine à 80 mg/jour, les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque accru

de myopathie comparativement à ceux de moins de 65 ans.

L’administration de doses plus élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints

d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine. Il

faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave sont aussi

âgés ou reçoivent conjointement un inhibiteur du cytochrome P450 (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles – Facteurs prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse).

Surveillance et analyses de laboratoire

Dans le diagnostic différentiel d’une douleur thoracique chez un patient traité par la simvastatine,

on devrait déterminer les taux de transaminases sériques et de créatine kinase d’origine cardiaque

et non cardiaque.

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EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les résultats d’études menées auprès de plus de 2 300 patients, dont plus de 1 200 ont été traités

pendant 1 an, et plus de 230 pendant 2 ans ou davantage, ont montré que la simvastatine est

généralement bien tolérée et que les effets indésirables du médicament sont habituellement légers

et transitoires.

Lors des études cliniques contrôlées effectuées avant la commercialisation de la simvastatine,

1,0 % des patients ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables attribuables à ce

médicament.

Les effets indésirables survenus à une fréquence de ≥0,5 % parmi 2 361 patients traités par la

simvastatine dans le cadre d’études cliniques contrôlées effectuées avant la commercialisation du

produit, et considérés comme peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament,

sont regroupés dans le tableau ci-dessous :

Simvastatine

(n = 2 361)

%

Gastro-intestinal

Douleur abdominale

Régurgitation acide

Constipation

Dyspepsie

Diarrhée

Flatulence

Nausées

Système nerveux

Maux de tête

Peau

Éruption cutanée

Divers

Asthénie

Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE et ÉTUDES CLINIQUES) d’une durée médiane de 5,4 ans qui englobait

4 444 patients recevant 20 ou 40 mg par jour de simvastatine (n = 2 221) ou un placebo

(n = 2 223), les profils d’innocuité et de tolérance ont été comparables dans les deux groupes.

Troubles ophtalmiques : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles

ophtalmiques.

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Analyses de laboratoire : On a observé une augmentation marquée et persistante des

transaminases sériques (ALAT, ASAT). Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles et

que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer

une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Environ 5,0 % des patients ont présenté une élévation du taux de créatine kinase (CK) atteignant,

en une occasion ou plus, une valeur au moins trois fois supérieure à la normale. Cette

augmentation était attribuable à la fraction non cardiaque de la CK. Une myopathie a rarement

été rapportée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les constantes

biologiques).

Effets indésirables rapportés au cours d’études cliniques non contrôlées ou après la

commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, indépendamment du lien de causalité, soit dans

des études cliniques non contrôlées avec la simvastatine, soit après la commercialisation du

produit.

Troubles endocriniens :

Des augmentations du taux d’HbA

et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec la

simvastatine. Des cas de diabète sucré ont été signalés avec l’utilisation de statines, y compris la

simvastatine.

Gastro-intestinal :

Vomissement

Hématologique :

Anémie

Leucopénie

Purpura

Fonctions hépatique/pancréatique :

Hépatite

Cas rapportés d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ayant nécessité une greffe de foie, peu

importe la dose

Ictère

Pancréatite

Analyses de laboratoire :

Élévations de la phosphatase alcaline et de la γ-glutamyl-transpeptidase

Augmentation des taux d’HbA

et de la glycémie sérique à jeun

Effets sur les muscles :

Rhabdomyolyse

Crampes musculaires

Myalgie

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On a rapporté de très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (ou MNMI, une

forme de myopathie auto-immune) associés à l’utilisation de statines. La MNMI se caractérise

par une faiblesse des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique qui

persistent malgré l’interruption du traitement par une statine, des biopsies musculaires révélant

une myopathie nécrosante sans inflammation importante et une amélioration de l’état du patient

grâce à l’administration d’agents immunosuppresseurs (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Système nerveux :

Étourdissements

Paresthésie

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique accompagnée de faiblesse musculaire ou de troubles

sensoriels ont été rapportés (voir RÉFÉRENCES).

De rares cas de troubles cognitifs (p. ex., perte de mémoire, tendance à oublier, amnésie, troubles

de la mémoire, confusion) associés à la prise de la simvastatine ont été rapportés après la

commercialisation du produit, peu importe la dose. Ces troubles cognitifs ont été rapportés avec

toutes les statines. Ces troubles sont généralement bénins et disparaissent avec l’interruption du

traitement par la statine. Le délai avant la manifestation des symptômes peut varier (de 1 jour à

des années) et il en va de même pour leur disparition (durée médiane de 3 semaines).

Appareil respiratoire :

Maladie pulmonaire interstitielle

Troubles psychiatriques :

Dépression

Insomnie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins :

Dysfonction érectile

Sensibilité :

On a signalé, quoique rarement, un syndrome d’hypersensibilité caractérisé par la présence de

quelques-uns des signes suivants :

Œdème de Quincke

Arthralgie

Arthrite

Dermatomyosite

Dyspnée

Éosinophilie

Augmentation de la vitesse

de sédimentation

Fièvre

Bouffées vasomotrices

Syndrome lupoïde

Malaise

Photosensibilité

Pseudopolyarthrite

rhizomélique

Thrombocytopénie

Urticaire

Vascularite

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Peau

Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson

Éruptions cutanées

Prurit

Alopécie

Autres :

Bien que les effets indésirables suivants n’aient pas été observés lors des études cliniques sur la

simvastatine, ils ont été rapportés à la suite du traitement avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase : anorexie, hypospermie, gynécomastie, troubles psychiques, y compris anxiété,

et troubles du sommeil, y compris cauchemars.

Enfants (âgés de 10 à 17 ans)

Lors d’une étude réalisée auprès d’enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie

familiale hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérance observé dans le groupe

traité par la simvastatine était généralement comparable à celui noté dans le groupe recevant le

placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants; MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Médicaments contre-indiqués

L’utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée :

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : La simvastatine elle-même est un substrat du CYP3A4.

Cependant, comme elle n’exerce pas d’activité inhibitrice sur l’isoforme 3A4 du cytochrome

P450 (CYP3A4), elle ne devrait pas influer sur les taux plasmatiques d’autres médicaments

métabolisés par les enzymes du système CYP3A4 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique). Par conséquent, chez les patients traités par la simvastatine, le risque de

myopathie peut être augmenté par la prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 qui accroissent

l’activité inhibitrice à l’égard de l’HMG-CoA réductase. L’administration concomitante de

médicaments reconnus pour leur effet inhibiteur puissant sur le CYP3A4 (comme l’itraconazole,

le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la

télithromycine

, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone

, médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS;

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : L’administration concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique).

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Autres interactions médicamenteuses

Acide fusidique (par voie orale

1

ou intraveineuse) : L’acide fusidique ne doit pas être

administré en association avec les statines. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont

certains ont été mortels) chez des patients qui recevaient cette association. Les patients recevant

de l’acide fusidique (par voie orale ou intraveineuse) en association avec la simvastatine

présentent un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique). Dans les cas où l’utilisation de l’acide fusidique à action

générale est jugée essentielle, le traitement par la simvastatine doit être interrompu pour la durée

du traitement par l’acide fusidique. Dans les cas exceptionnels nécessitant un traitement prolongé

par l’acide fusidique, par exemple pour traiter une infection grave, il est nécessaire que le

médecin justifie sa décision d’administrer la simvastatine conjointement avec l’acide fusidique.

Chaque patient doit faire l’objet d’une évaluation individuelle du risque ainsi que d’une

surveillance étroite.

Autres fibrates : la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par jour chez les

patients qui prennent de la simvastatine en association avec des fibrates autres que le

gemfibrozil (voir CONTRE-INDICATIONS) ou le fénofibrate; ces hypolipidémiants

peuvent causer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Lors de l’administration

concomitante de simvastatine et de fénofibrate, le risque de myopathie ne s’est pas révélé plus

important que la somme des risques individuels observés avec chaque médicament. Il faut user

de prudence lorsqu’on prescrit le fénofibrate conjointement avec la simvastatine, car ces

médicaments pris individuellement peuvent entraîner une myopathie. L’ajout d’un fibrate à la

simvastatine n’entraîne qu’une légère réduction additionnelle du taux de LDL-C, mais permet

une réduction et une augmentation plus marquées des taux de triglycérides et de HDL-C,

respectivement. Lors d’études cliniques à court terme menées chez un nombre limité de patients

soumis à une surveillance attentive, l’administration conjointe de fibrates et de simvastatine n’a

entraîné aucun cas de myopathie.

Amiodarone : Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont survenus chez 6 % des

patients ayant reçu la simvastatine à 80 mg et l’amiodarone. Chez les patients qui

prennent de la simvastatine conjointement avec de l’amiodarone, la dose de

simvastatine ne devrait pas excéder 20 mg par jour (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Bloqueurs des canaux calciques :

-

Vérapamil ou diltiazem : Dans une étude clinique, les patients qui ont pris du

diltiazem conjointement avec la simvastatine à 80 mg présentaient un risque plus élevé

de myopathie. Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association

avec du vérapamil ou du diltiazem, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder

10 mg par jour.

Non commercialisée au Canada.

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-

Amlodipine : Dans une étude clinique, les patients qui ont pris de l’amlodipine

conjointement avec la simvastatine à 80 mg présentaient un risque légèrement plus

élevé de myopathie. Chez les patients qui prennent de la simvastatine en

association avec de l’amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder

20 mg par jour.

Lomitapide : Une augmentation du risque de myopathie/rhabdomyolyse peut survenir avec

l’administration concomitante de lomitapide (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION;

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Autres médicaments).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : Les patients qui prennent d’autres médicaments reconnus

pour leur effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement avec la simvastatine, en

particulier lorsqu’ils sont administrés avec des doses élevées de simvastatine, peuvent présenter

un risque accru de myopathie. Un ajustement de la dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire

lorsqu’elle est administrée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (Organic anion-transporting polypeptide

[1B1]) : La forme acide de la simvastatine est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.

L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la protéine de

transport OATP1B1 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la

simvastatine acide ainsi qu’un risque accru de myopathie (voir CONTRE-INDICATIONS;

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) : Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse,

sont survenus chez des patients qui recevaient un traitement associant la simvastatine ou d’autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase avec de la niacine, notamment chez des sujets atteints

d’insuffisance rénale préexistante. Dans le cadre d’un essai clinique (suivi médian de 3,9 ans)

mené auprès de patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire et dont les taux

de LDL-C sont bien maîtrisés par la simvastatine à 40 mg/jour, avec ou sans ézétimibe à 10 mg,

l’ajout de la niacine à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) n’a procuré aucun bienfait

supplémentaire quant aux résultats cardiovasculaires. Par conséquent, il faut évaluer l’avantage

de la coadministration de la simvastatine et de la niacine par rapport aux risques potentiels de

cette association. De plus, au cours de ce même essai, la fréquence de la myopathie était

d’environ 0,24 % chez les patients d’origine chinoise recevant de la simvastatine à 40 mg ou

l’association ézétimibe/simvastatine1 à 10/40 mg comparativement à 1,24 % chez ceux recevant

de la simvastatine à 40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine1 à 10/40 mg administrée

conjointement avec de la niacine à libération prolongée et du laropiprant1 à

2 g/40 mg. Bien que la seule population asiatique évaluée dans le cadre de cet essai clinique

était d’origine chinoise et que la fréquence de la myopathie soit plus élevée chez les patients

d’origine chinoise que chez ceux d’autres origines, l’administration concomitante de

simvastatine et de doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) de niacine n’est pas recommandée

chez les patients asiatiques.

Colchicine : Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés à la suite de

l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez les patients atteints

d’insuffisance rénale. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients recevant ce

traitement d’association.

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Résines fixatrices des acides biliaires (cholestyramine) : Les données préliminaires semblent

indiquer que l’administration conjointe de simvastatine et de cholestyramine, une résine fixatrice

des acides biliaires, entraîne des effets hypocholestérolémiants additifs.

Lorsque SIMVASTATIN est administré avec de la cholestyramine ou toute autre résine, il faut

espacer la prise des deux médicaments d’au moins deux heures, car la résine peut nuire à

l’absorption de la simvastatine.

Anticoagulants coumariniques : Lors de deux études cliniques, l’une menée auprès de

volontaires sains et l’autre auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie, la simvastatine

administrée à la dose de 20 à 40 mg par jour a légèrement potentialisé l’effet des anticoagulants

coumariniques : le temps de prothrombine, mesuré d’après le rapport international normalisé

(RIN), a augmenté d’une valeur initiale de 1,7 à 1,8 chez les volontaires sains et d’une valeur

initiale de 2,6 à 3,4 chez les patients hypercholestérolémiques. Pour les patients qui prennent des

anticoagulants coumariniques, on recommande de mesurer le temps de prothrombine avant de

commencer un traitement par la simvastatine, et de répéter par la suite ces analyses au début du

traitement à une fréquence suffisante pour éviter des variations importantes du temps de

prothrombine. Une fois que le temps de prothrombine stabilisé est établi, on peut mesurer cette

constante aux intervalles habituellement recommandés lors d’un traitement par des

anticoagulants coumariniques. Chaque fois que la dose de simvastatine est modifiée, on doit

recommencer le même processus. Chez les patients qui ne prennent pas d’anticoagulants, le

traitement par la simvastatine n’a pas entraîné d’hémorragies ni de modifications du temps de

prothrombine.

Digoxine : L’administration conjointe de simvastatine et de digoxine chez des volontaires en

bonne santé a entraîné une légère élévation (< 0,3 ng/mL) des concentrations plasmatiques de

digoxine (mesurées par une technique de radio-immunodosage), par rapport aux concentrations

obtenues avec l’administration conjointe de digoxine et d’un placebo.

Association avec d’autres traitements : Au cours des études cliniques, la simvastatine a été

administrée conjointement avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

(ECA), des bêtabloquants, des diurétiques et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

sans que l’on ait pu observer à ce jour d’interaction médicamenteuse significative sur le plan

clinique.

Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse contient au moins une substance qui inhibe le CYP3A4 et qui peut

augmenter le taux plasmatique des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L’effet d’une

consommation normale de jus de pamplemousse (un verre de 250 mL par jour) est minime

(augmentation de 13 % de l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le

plasma, d’après l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps) et n’a aucune

portée clinique. Cependant, comme des quantités plus grandes de jus de pamplemousse

entraînent une augmentation significative de l’activité inhibitrice à l’égard de l’HMG-CoA

réductase dans le plasma, on doit éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant le

traitement par la simvastatine.

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Effets du médicament sur les constantes biologiques

SIMVASTATIN peut provoquer une augmentation des taux sériques de transaminases et de

créatine kinase (provenant des muscles de l’appareil locomoteur). Signalons que l’ALAT peut

provenir des muscles et que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine

kinase pourrait indiquer une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

sur les muscles, et EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de laboratoire).

Le tableau suivant présente un sommaire des recommandations posologiques pour les agents

causant une interaction (voir CONTRE-INDICATIONS; PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique).

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Tableau 1. Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de

myopathie/rhabdomyolyse

Agents causant une interaction

Recommandations posologiques

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 :

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Érythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Bocéprévir

Télaprévir

Néfazodone

Cobicistate

Cyclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Contre-indiqués avec la simvastatine

Autres fibrates (à l’exception du

fénofibrate)

Vérapamil

Diltiazem

La dose de simvastatine ne doit pas excéder 10 mg

par jour.

Acide fusidique

L’utilisation concomitante d’acide fusidique et de

simvastatine n’est pas recommandée

Niacine (≥ 1 g/jour)

L’utilisation concomitante de niacine et de

simvastatine n’est pas recommandée chez les

patients

asiatiques

Amiodarone

Amlodipine

La dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg

par jour.

Lomitapide

Chez les patients atteints d’HFho qui prennent de la

simvastatine à raison de 80 mg par jour depuis un

certain temps sans montrer de signe de toxicité

musculaire, la dose de simvastatine ne doit pas

excéder 40 mg par jour. Chez les autres patients

atteints d’HFho, la dose de simvastatine ne doit pas

excéder 20 mg par jour.

Jus de pamplemousse

Éviter la consommation de jus de pamplemousse.

Non commercialisés au Canada

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Avant de recevoir SIMVASTATIN, les patients devraient être traités au moyen d’un régime

alimentaire hypocholestérolémiant qu’ils devront poursuivre pendant le traitement

médicamenteux. Un programme de maîtrise du poids et d’exercices physiques devrait également

être instauré si l’on juge ces mesures appropriées.

Avant d’instaurer un traitement avec SIMVASTATIN, on doit éliminer les causes secondaires

pouvant être à l’origine de la hausse des taux de lipides et effectuer un bilan lipidique.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie habituelle de SIMVASTATIN est de 5 à 40 mg par jour. Étant donné le risque

accru de myopathie et de rhabdomyolyse, en particulier durant la première année de

traitement, l’administration de la dose de 80 mg par jour de SIMVASTATIN est

déconseillée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles). Par

conséquent, la dose de 80 mg par jour de SIMVASTATIN ne devrait être administrée

qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un certain temps sans montrer de signe de

toxicité musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de complications

cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune autre statine et chez qui les bienfaits

l’emportent sur les risques potentiels. Chez les autres patients, il faut envisager de recourir à

l’une ou l’autre des stratégies thérapeutiques suivantes :

Les patients qui n’ont pas atteint les valeurs cibles de LDL-C avec la dose de 40 mg de

SIMVASTATIN devraient passer à un autre agent visant à réduire le taux de LDL-C

qui comporte moins de risque de toxicité musculaire.

Les patients qui tolèrent actuellement la dose quotidienne de 80 mg de ZOCOR

et qui

doivent être traités au moyen d’un médicament causant une interaction qui est soit

contre-indiqué, soit associé à une augmentation du taux plasmatique de ZOCOR

devraient recevoir une autre statine ayant un potentiel moins élevé d’interactions

médicamenteuses.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les patients atteints d’HFho qui prennent du lomitapide en association avec de la

simvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg/jour ou, chez ceux qui reçoivent

de la simvastatine à 80 mg/jour depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité

musculaire, 40 mg/jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

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Hyperlipidémie

La dose initiale habituelle est de 10 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients

qui ont besoin d’une réduction importante du LDL-C (plus de 45 %) peuvent amorcer le

traitement à la dose de 40 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients atteints

d’hypercholestérolémie légère ou modérée peuvent recevoir une dose initiale de 5 mg de

SIMVASTATIN. L’ajustement de la posologie, s’il est nécessaire, devrait être réalisé

conformément aux directives ci-dessus.

Posologie en pédiatrie (enfants de 10 à 17 ans) présentant une hypercholestérolémie

familiale hétérozygote

La dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour, à prendre dans la soirée.

La posologie recommandée est de 10 à 40 mg par jour; la dose maximale recommandée est de

40 mg par jour. La dose doit être personnalisée selon l’objectif thérapeutique recommandé (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Prévention des maladies cardiovasculaires

La dose initiale habituelle de SIMVASTATIN est de 40 mg par jour, en une seule prise, dans la

soirée, chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en raison d’une

maladie coronarienne existante ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de

plus de 40 ans qui ont reçu un diagnostic de diabète.

Considérations posologiques chez les populations particulières

Insuffisance rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de SIMVASTATIN est très faible, il n’est pas nécessaire de

modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Cependant, il faut user de prudence lorsque SIMVASTATIN est administré à des patients atteints

d’insuffisance rénale grave; ces patients doivent amorcer le traitement à la dose de 5 mg par jour

et faire l’objet d’une étroite surveillance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

sur les muscles et Fonction rénale).

Insuffisance hépatique

SIMVASTATIN est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive

pouvant inclure une élévation persistante et inexpliquée des transaminases hépatiques (voir

CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement concomitant

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose au moment habituel, il doit la prendre dès que possible, à

moins qu’il soit presque le temps de prendre la dose suivante : il ne doit alors prendre que la dose

prescrite au moment indiqué. Il ne faut pas prendre une double dose de SIMVASTATIN.

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SURDOSAGE

Pour savoir comment intervenir en cas d’un surdosage présumé, communiquer avec le

centre antipoison de sa région.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale était de 3,6 g. Tous les patients se

sont rétablis sans séquelles. Des mesures d’ordre général devraient être adoptées dans ces cas.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

SIMVASTATIN (simvastatine), une substance hypolipidémiante, est un dérivé de synthèse d’un

produit de fermentation d’Aspergillus terreus.

Après son ingestion, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée sous forme d’acide β-

hydroxylé. Ce principal métabolite est un inhibiteur spécifique de l’hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl

coenzyme A (HMG-CoA) réductase. L’enzyme régulatrice HMG-CoA réductase catalyse la

conversion de l’HMG-CoA en mévalonate; cette conversion appelée étape limitante se produit au

début de la synthèse du cholestérol et en limite la vitesse.

Pharmacodynamie

La simvastatine réduit la production de cholestérol par le foie et provoque certaines

modifications dans le transport et la distribution du cholestérol dans le sang et les tissus. Les

mécanismes qui commandent cet effet semblent entraîner à la fois une réduction de la synthèse

des lipoprotéines de basse densité (LDL) et une augmentation du catabolisme des LDL en

réponse à un accroissement du nombre des récepteurs hépatiques des LDL.

Pharmacocinétique

La simvastatine possède une pharmacocinétique complexe (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

Métabolisme : La simvastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales

(isoforme 3A4 du système cytochrome P-450). Les principaux métabolites actifs de la

simvastatine retrouvés dans le plasma humain sont l’acide

-hydroxylé, ainsi que quatre autres

métabolites actifs (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver SIMVASTATIN (simvastatine) à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

SIMVASTATIN en comprimés de 5 mg : Chaque comprimé pelliculé de couleur jaune clair, en

forme de bouclier biconvexe, portant l’inscription « SIM » d’un côté et « 5 » de l’autre, contient

5 mg de simvastatine. Offert en flacons de 100 et 500 comprimés, et en emballages de doses

unitaires de 30 comprimés.

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SIMVASTATIN en comprimés de 10 mg : Chaque comprimé pelliculé de couleur rose clair, en

forme de bouclier biconvexe, portant l’inscription « SIM » d’un côté et « 10 » de l’autre, contient

10 mg de simvastatine. Offert en flacons de 100 et 500 comprimés, et en emballages de doses

unitaires de 30 comprimés.

SIMVASTATIN en comprimés de 20 mg : Chaque comprimé pelliculé de couleur pêche, en

forme de bouclier, biconvexe, portant l’inscription « SIM » d’un côté et « 20 » de l’autre,

contient 20 mg de simvastatine. Offert en flacons de 100, 250 et 500 comprimés, et en

emballages de doses unitaires de 30 comprimés.

SIMVASTATIN en comprimés de 40 mg : Chaque comprimé pelliculé de couleur vieux rose, en

forme de bouclier, biconvexe, portant l’inscription « SIM » d’un côté et « 40 » de l’autre,

contient 40 mg de simvastatine. Offert en flacons de 100 et 500 comprimés, et en emballages de

doses unitaires de 30 comprimés.

SIMVASTATIN en comprimés de 80 mg : Chaque comprimé pelliculé de couleur vieux rose, en

forme de capsule, biconvexe, portant l’inscription « SIM » d’un côté et « 80 » de l’autre, contient

80 mg de simvastatine. Offert en flacons de 100 comprimés, et en emballages de 30 doses

unitaires.

Ingrédients non médicinaux : dioxyde de silice colloïdal, crospovidone, hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylméthylcellulose, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane

et stéarate de zinc.

SIMVASTATIN en comprimés de 5 mg et 20 mg contiennent de l’oxyde de fer jaune. Les

comprimés de SIMVASTATIN à 10 mg, à 20 mg, à 40 mg et à 80 mg contiennent en plus de

l’oxyde ferrique rouge.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Simvastatine

Nom chimique :

2,2-diméthylbutanoate de [1S-[1α,3α,7ß,8ß(2S*,4S*), 8aß]]-

1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-diméthyl-8-[2-(tétrahydro-4-

hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)éthyl]-1-naphtalényle

Formule moléculaire et

masse moléculaire :

et 418,58 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

La simvastatine se présente sous forme de poudre cristalline

blanche.

Solubilité :

Solvant

Solubilité (mg/mL)

Chloroforme

Méthanol

Éthanol

0,03

Le coefficient de partage Kp (où Kp = concentration en phase organique/concentration en

phase aqueuse) calculé pour la simvastatine dans un système tampon acétate et octanol-1 à

pH 4 ou acétate et octanol-1 à pH 7,2 est > 1 995.

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ÉTUDES CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative a été menée auprès de volontaires en bonne santé.

L’ampleur et la vitesse d’absorption de la simvastatine ont été mesurées après l’administration

par voie orale de SIMVASTATIN en comprimés de 80 mg ou de Zocor

en comprimés de

80 mg. Le tableau suivant présente un sommaire des résultats obtenus à partir de paramètres

mesurés :

Sommaire des données de biodisponibilité comparative

Simvastatine

(une seule dose de 80 mg : 1 × 80 mg)

Données mesurées à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance à

90 % (%)**

(ngh/mL)

60,8

66,7 (41)

62,9

73,3 (58)

96,7

88,6 – 105,5

(ngh/mL)

66,2

73,3 (44)

67,7

81,6 (66)

102,3

93,1 – 112,4

(ng/mL)

11,1

12,8 (57)

12,9

15,1 (58)

85,9

77,0 – 95,9

2,00 (111)

1,98 (66)

7,28 (38)

6,55 (39)

* SIMVASTATIN (simvastatine) en comprimés de 80 mg (Pro Doc Ltée)

Zocor

(simvastatine) en comprimés de 80 mg (Merck Frosst Canada inc.) a été acheté au Canada.

** D’après l’estimation des moindres carrés.

Exprimé en moyennes arithmétiques (% CV) seulement.

Page 29 de 57

Études cliniques chez les adultes

La simvastatine s’est révélée très efficace pour abaisser les taux de cholestérol total et de LDL-

cholestérol chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale, une

hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte. La réponse au traitement a été

obtenue en moins de 2 semaines et l’effet thérapeutique maximal est survenu entre 4 et

6 semaines. La réponse obtenue s’est maintenue durant le traitement à long terme. À l’arrêt du

traitement avec la simvastatine, le taux de cholestérol total est revenu aux valeurs initiales.

Une étude clinique multicentrique contrôlée par placebo, menée à double insu auprès de patients

atteints d’hypercholestérolémie primitive et portant sur la réponse en fonction de la dose

(tableau 2), a permis de démontrer que la simvastatine, administrée en une seule dose le soir,

était aussi efficace que lorsque la dose était fractionnée en deux prises. La simvastatine a abaissé

de façon constante le cholestérol total (C-TOTAL), le LDL-cholestérol (LDL-C), le rapport

cholestérol total/HDL-cholestérol (C-TOTAL/HDL-C), le rapport LDL-cholestérol/HDL-

cholestérol (LDL-C/HDL-C) et les triglycérides (TG), et a entraîné une légère augmentation du

HDL-cholestérol (HDL-C).

Tableau 2. Patients présentant une hypercholestérolémie primitive – Réponse en fonction

de la dose (variation en % après 4 semaines de traitement, par rapport aux

valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

N

C-TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C-TOTAL/

HDL-C

(moyenne)

TG

(moyenne)

Simvastatine

10 mg 1 f.p.j. le soir

–21

–24

–31

–29

–21

40 mg 1 f.p.j. le soir

–33

–39

–44

–39

–27

Le tableau 3 présente les résultats de 3 études séparées portant sur la réponse à la simvastatine en

fonction de la dose chez les patients présentant une hypercholestérolémie primitive et une

hyperlipidémie mixte.

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Tableau 3. Patients présentant une hypercholestérolémie primitive et une hyperlipidémie

mixte – Réponse en fonction de la dose (variation moyenne en % après 6 à 24 semaines de

traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C-TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

TG

(médiane)

Étude comparative à faible dose

Simvastatine

5 mg*

10 mg*

–19

–23

–26

–30

–12

–15

Étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Placebo

Simvastatine

20 mg*

2 223

2 221

–1

–28

–1

–38

–2

–19

Étude comparative à forte dose

Simvastatine

40 mg*

80 mg*

–31

–36

–41

–47

–18

–24

Étude multicentrique – hyperlipidémie mixte

Placebo

Simvastatine

40 mg*

80 mg*

–25

–31

–29

–36

–4

–28

–33

* En soirée

Le tiers des patients ayant pris la dose de 80 mg ont obtenu une réduction d’au moins 53 % du

taux de LDL-cholestérol. La réduction en pourcentage du LDL-cholestérol était indépendante

des valeurs initiales, alors que celle des triglycérides était liée aux valeurs initiales des

triglycérides. Parmi les 664 patients auxquels on a assigné au hasard la dose de 80 mg, la

réduction médiane des triglycérides a été de 21 % chez les 475 patients qui présentaient un taux

de triglycérides plasmatiques ≤ 2,25 mmol/L (200 mg/dL) et elle a été de 36 % chez les

189 patients hypertriglycéridémiques qui présentaient un taux > 2,25 mmol/L (200 mg/dL). Les

patients qui présentaient un taux de triglycérides > 4,0 mmol/L (350 mg/dL) ont été exclus de

cette étude.

Le tableau 3 présente les résultats des analyses de sous-groupes de deux études incluant des

patients atteints d’hyperlipidémie de type IV selon la classification de Fredrickson. Les deux

études ont été menées à double insu et contrôlées par placebo. La première était une étude

croisée visant à comparer un placebo et la simvastatine à 40 mg et à 80 mg par jour; la deuxième

était une étude menée en mode parallèle comparant un placebo et la simvastatine à 20 mg, 40 mg

et 80 mg par jour. Chaque groupe de traitement était composé d’environ 30 patients. Les valeurs

initiales respectives pour les patients atteints d’hyperlipidémie de type IV dans les deux études

étaient les suivantes : cholestérol total = 7,23 (279) et 6,04 mmol/L (233 mg/dL);

LDL-C = 3,11 (120) et 2,59 (100); HDL-C = 0,96 (37) et 0,91 (35); triglycérides = 4,93 (435) et

5,01 (441); VLDL-C = 2,56 (99) et 2,44 (94); cholestérol non lié aux HDL (non HDL-C) = 6,29

(243) et 5,13 (198).

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Au cours d’une étude clinique contrôlée, 12 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

homozygote, âgés de 15 à 39 ans, ont reçu soit 40 mg/jour de simvastatine administrés en une

seule dose ou fractionnés en 3 doses, soit 80 mg/jour fractionnés en 3 doses. Les réductions

moyennes du taux de LDL-cholestérol ont été de 14 % et de 25 %, respectivement, pour les

doses de 40 mg et de 80 mg. La réduction du taux de LDL-cholestérol a été de 41 % chez un

patient qui avait reçu la dose de 80 mg et qui présentait une absence d’activité des récepteurs des

LDL-cholestérol.

Dans le cadre d’une autre étude multicentrique de 12 semaines avec répartition aléatoire, on a

comparé l’effet de la simvastatine, administrée à raison de 20 mg et de 40 mg, chez des patients

atteints d’hypercholestérolémie familiale (n = 112) et non familiale (n = 54). Le tableau 4

présente les réductions des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol qui ont été obtenues

après 12 semaines de traitement avec les deux posologies.

Tableau 4. La simvastatine dans l’hypercholestérolémie familiale et non familiale

(variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

VARIATION DU

CHOLESTÉROL TOTAL

EN %

VARIATION DU

LDL-CHOLESTÉROL EN %

Simvastatine

20 mg

Simvastatine

40 mg

Simvastatine

20 mg

Simvastatine

40 mg

Valeurs initiales du cholestérol total

< 7,76 mmol/L

≥ 7,76 mmol/L

–25

–27

–32

–33

–32

–32

–42

–40

Diagnostic initial

Hypercholestérolémie familiale

hétérozygote

Hypercholestérolémie non familiale

–26

–28

–34

–30

–30

–37

–41

–40

Bien que ces résultats démontrent que les effets de la simvastatine sur les lipides dans les cas

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote peuvent être comparables à ceux observés dans

les cas d’hypercholestérolémie non familiale, il est nécessaire de recourir à une association

médicamenteuse chez la plupart des patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote si l’on veut obtenir une réduction optimale à long terme du cholestérol total et du

LDL-cholestérol (voir RÉFÉRENCES).

La simvastatine a été comparée respectivement avec la cholestyramine ou le gemfibrozil dans

des études à double insu menées en mode parallèle. Toutes ces études ont été réalisées auprès de

patients qui présentaient une hypercholestérolémie modérée ou grave et pour qui le risque

d’événements coronariens était par conséquent jugé plus élevé que la moyenne. Les résultats de

ces études sont résumés dans les tableaux 5, 6 et 7.

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Tableau 5. Simvastatine p/r à la cholestyramine

(variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C-TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C-TOTAL/

HDL-C

(moyenne)

C-VLDL

(médiane)

TG

(moyenne)

Simvastatine

20 mg 1 f.p.j. le soir

40 mg 1 f.p.j. le soir

–27

–33

–32

–41

–36

–45

–31

–38

–8

–28

–13

–21

Cholestyramine

4-24 g/jour†

–15

–21

–25

–19

Dose maximale tolérée

Tableau 6. Simvastatine

p/r à la cholestyramine

(variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT N

N

C-TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C-TOTAL/

HDL-C

(moyenne)

TG

(moyenne)

Simvastatine

20 mg et 40 mg

1 f.p.j. le soir

–33

–41

–46

–39

–10

Cholestyramine

4 à 12 g 2 f.p.j.

–21

–30

–35

–26

TABLEAU 7. Simvastatine

p/r au gemfibrozil

(variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C-TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C-VLDL

(médiane)

TG

(moyenne)

Simvastatine

5 mg à 10 mg

(Groupe I)†

–21

–26

–28

–25

–10

Simvastatine

10 à 20 mg

(Groupe II)††

–27

–34

–37

–18

–7

Gemfibrozil

(Groupe I)

–15

–18

–25

–37

–31

Gemfibrozil

(Groupe II)

–15

–17

–22

–49

–32

† (Groupe I, valeur initiale du LDL-C < 195 mg/dL)

†† (Groupe II, valeur initiale du LDL-C ≥ 195 mg/dL)

Page 33 de 57

Les résultats obtenus ont montré que la simvastatine entraînait, à toutes les doses, des réductions

du cholestérol plasmatique total, du LDL-cholestérol, du VLDL-cholestérol, des triglycérides et

du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol significativement plus importantes que celles

produites par la cholestyramine. La simvastatine a entraîné une hausse du HDL-cholestérol

supérieure à celle observée avec la cholestyramine; cette hausse était toutefois inférieure à celle

observée avec les fibrates comme le gemfibrozil. La simvastatine a aussi produit une réduction

significativement plus importante du cholestérol plasmatique total et du LDL-cholestérol

comparativement au gemfibrozil.

Dans l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), on a évalué les effets du traitement

au moyen de la simvastatine sur la mortalité générale chez 4 444 patients atteints de maladie

coronarienne et présentant un taux initial de cholestérol total compris entre 5,5 et 8,0 mmol/L

(212 et 309 mg/dL). Dans le cadre de cette étude multicentrique menée à double insu, avec

répartition au hasard et contrôlée par placebo, les patients souffrant d’angine de poitrine ou ayant

des antécédents d’infarctus du myocarde (IM) ont reçu les soins usuels et ont été soumis à un

régime alimentaire, puis ont reçu soit la simvastatine à raison de 20 ou de 40 mg par jour

(n = 2 221), soit un placebo (n = 2 223) au cours d’une période dont la durée médiane a été de

5,4 ans. Dans l’étude, le traitement avec la simvastatine a entraîné une réduction moyenne de

25 %, 35 % et 10 %, respectivement, du cholestérol total, du LDL-cholestérol et des

triglycérides, ainsi qu’une augmentation moyenne de 8 % du HDL-cholestérol. La simvastatine a

réduit de 30 % le risque de mortalité (figure 1) (p = 0,0003) (182 décès dans le groupe traité avec

la simvastatine contre 256 dans le groupe placebo) et de 42 % le risque de mortalité d’origine

coronarienne (111 contre 189). La simvastatine a également entraîné une réduction de 34 %

(p < 0,00001) du risque d’événements coronariens graves (décès d’origine coronarienne et IM

silencieux non fatal confirmé à l’hôpital) (figure 2) (431 patients contre 622 ayant subi un

événement ou plus), ainsi qu’une réduction de 37 % du risque d’un IM non fatal confirmé à

l’hôpital. La simvastatine a réduit de 37 % le risque d’avoir à subir une revascularisation du

myocarde (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée)

(p < 0,00001) (252 patients contre 383). De plus, les résultats d’analyses a posteriori indiquent

que la simvastatine a réduit de 28 % le risque d’événements vasculaires cérébraux fatals et non

fatals (accidents vasculaires cérébraux et accidents ischémiques transitoires) (75 patients contre

102). D’après d’autres analyses du même type, la simvastatine a réduit de 55 % le risque

d’événements coronariens graves (24 patients contre 44) chez les patients

hypercholestérolémiques atteints de diabète. On n’a observé aucune différence significative sur

le plan statistique entre les groupes quant à la mortalité non cardiovasculaire. La simvastatine a

réduit le risque d’événements coronariens graves de façon similaire, quelles que soient les

valeurs initiales de cholestérol total et de LDL-cholestérol. Le risque de mortalité a diminué de

27 % chez les patients de 60 ans et plus, et de 37 % chez les patients de moins de 60 ans

(p < 0,01 dans les deux groupes d’âge).

Page 34 de 57

Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale ou d’insuffisance cardiaque congestive

n’étaient pas admissibles à l’étude 4S. Par conséquent, on ne sait pas dans quelle mesure les

résultats de cette étude peuvent être appliqués à ces sous-populations de patients

hypercholestérolémiques.

Chez la plupart des patients qui présentent une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, il

est nécessaire de recourir à une association médicamenteuse si l’on veut obtenir une réduction

optimale du cholestérol total et du LDL-cholestérol (voir RÉFÉRENCES).

La tendance vers la réduction de la mortalité (inférieure de 19 % dans le groupe traité à la

simvastatine par rapport au groupe placebo), ainsi que les réductions de même amplitude du

nombre de patients ayant subi un événement coronarien grave et du nombre d’événements

coronariens graves qui ont été observées chez les patients ayant présenté des symptômes

d’insuffisance cardiaque au cours de l’étude 4S, ont été sensiblement les mêmes dans ce

groupe que celles qui ont été obtenues chez l’ensemble des patients de l’étude.

Étant donné que seulement 57 décès sont survenus parmi les patients atteints d’angine de

poitrine confirmée avant l’étude et que 53 décès sont survenus chez les femmes, l’effet de la

simvastatine sur la mortalité dans ces sous-groupes n’a pu être évalué adéquatement. Toutefois,

la tendance vers la réduction de la mortalité d’origine coronarienne et des événements

coronariens graves observée dans ces sous-groupes a été analogue à celle notée chez l’ensemble

des patients de l’étude.

Page 35 de 57

L’étude HPS (Heart Protection Study) est une vaste étude multicentrique d’une durée moyenne

de 5 ans, menée à double insu, avec répartition au hasard et contrôlée par placebo auprès de

20 536 patients (10 269 ont reçu la simvastatine à 40 mg et 10 267 le placebo). Les patients âgés

de 40 à 80 ans (97 % de race blanche) présentaient un risque élevé d’événements coronariens

graves (c.-à-d. patients atteints de diabète ou ayant des antécédents d’accident ou de maladie

vasculaire cérébrale, de maladie vasculaire périphérique ou souffrant d’une maladie

coronarienne). Les taux de LDL-C ont été mesurés à l’aide d’une méthode d’analyse directe et

les prélèvements ont été effectués sans tenir compte du moment de la prise d’aliments (réduction

approximative de 5 % par rapport aux sujets à jeun). Au départ, 3 421 patients (17 %)

présentaient un taux de LDL-C inférieur à 2,6 mmol/L (100 mg/dL), 7 068 patients (34 %), un

taux entre 2,6 et 3,4 mmol/L (100 et 130 mg/dL) et 10 047 patients (49 %), un taux supérieur à

3,4 mmol/L (130 mg/dL).

Les résultats de l’étude HPS ont montré que la simvastatine administrée à raison de 40 mg par

jour a entraîné une réduction significative des événements suivants : mortalité générale et

mortalité d’origine coronarienne, événements coronariens graves (paramètre regroupant les

infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne), accidents vasculaires

cérébraux et interventions de revascularisation coronarienne (voir le tableau 8). On a observé une

réduction d’environ 25 % du risque d’événements coronariens graves et d’accidents vasculaires

cérébraux. Cette réduction pourrait être sous-estimée étant donné que 33 % des patients soumis à

l’analyse selon l’intention de traiter n’ont pas respecté le protocole de l’étude (patients du groupe

placebo qui ont pris une statine ou patients du groupe sous simvastatine qui n’ont pas pris le

médicament à l’étude).

Tableau 8. Résumé des résultats de l’étude HPS

Paramètre

Simvastatine

(n = 10 269)

(%)

Placebo

(n = 10 267)

(%)

Réduction du

risque absolu*

(%)

(IC à 95 %)

Réduction du

risque relatif

(%)

(IC à 95 %)

p

Principaux

Mortalité

12,9

14,6

(0,8-2,7)

(6-19)

p = 0,0003

Mortalité coronarienne

(0,5-1,8)

(8-26)

p = 0,0005

Secondaires

Événements coronariens

graves

†‡

11,8

(2,2-3,9)

(21-33)

p < 0,0001

Accidents vasculaires

cérébraux

(0,8-2,0)

(15-34)

p < 0,0001

Tertiaires (d’importance)

Revascularisation

coronarienne

(1,5-2,8)

(22-38)

p < 0,0001

*D’après la différence entre les taux bruts d’événements.

**Voir la figure 3 (résultats en fonction des caractéristiques initiales)

Paramètre regroupant les infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne

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La figure 3 présente les effets de la simvastatine sur les événements coronariens graves pour des

sous-groupes de patients sélectionnés.

Figure 3.

Effets bénéfiques du traitement par la simvastatine sur les événements coronariens graves

dans l’étude HPS (Heart Protection Study)

MC = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients dans chaque sous-groupe. Tous

les sous-groupes ont été déterminés au départ. L’incidence dans le groupe placebo correspond au pourcentage de

patients du groupe placebo qui ont subi au moins un événement coronarien grave durant l’étude. Les triangles

inversés indiquent le risque relatif dans le groupe sous simvastatine, l’intervalle de confiance à 95 % étant représenté

Page 37 de 57

par un trait. Lorsque le point décrivant l’estimation ponctuelle se situe à gauche de la ligne de l’unité, le résultat du

paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu un traitement avec la simvastatine. Au contraire, lorsque

le point se situe à droite, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu le placebo. La

surface des triangles est proportionnelle au nombre de patients regroupés pour ce paramètre. La ligne pointillée

verticale représente le point décrivant l’estimation ponctuelle du risque relatif dans toute la population de l’étude.

RR (%) = pourcentage de réduction du risque : (1 – risque relatif) × 100 %.

Dans l’étude MAAS (Multicenter Anti-Atheroma Study), les effets du traitement avec la

simvastatine sur l’athérosclérose coronarienne ont été évalués par coronarographie numérique

chez des hommes et des femmes atteints de maladie coronarienne et présentant une

hypercholestérolémie. Cette étude clinique contrôlée, menée à double insu et avec répartition au

hasard, englobait 404 patients dont le taux de cholestérol total se situait entre 5,5 et 8,0 mmol/L

(212 et 308 mg/dL) et le taux initial moyen de LDL-cholestérol était de 4,4 mmol/L

(170 mg/dL). En plus des soins habituels, ces patients ont reçu la simvastatine à raison de 20 mg

par jour ou un placebo. Les angiogrammes ont été analysés au début de l’étude, puis après

deux ans et quatre ans. Une angiographie réalisée au début de l’étude et une autre, plus tard au

cours de l’étude, ont été effectuées chez 347 patients. Dans le groupe placebo, on a observé une

aggravation des lésions athéroscléreuses coronariennes, selon un mode presque linéaire. Par

contre, la simvastatine a entraîné un ralentissement significatif de la progression des lésions,

mesuré sur le dernier angiogramme d’après les variations moyennes, par patient, du diamètre

luminal minimal (p = 0,005) et du diamètre luminal moyen (p = 0,026) (principaux paramètres

d’évaluation, révélant une atteinte focale et diffuse, respectivement), ainsi que du diamètre de la

sténose en pourcentage (p = 0,003). La simvastatine a aussi entraîné une réduction significative

de la proportion de patients présentant de nouvelles lésions (13 % avec la simvastatine contre

24 % avec le placebo, p = 0,009) et de nouvelles occlusions complètes (5 % contre 11 %,

p = 0,04). Les figures 4 et 5 présentent la variation moyenne par patient du diamètre luminal,

minimal et moyen, évaluée par comparaison aux angiogrammes dans le sous-groupe de

274 patients chez qui l’on a pu apparier les clichés pris selon la même incidence au début de

l’étude et après deux et quatre ans.

Page 38 de 57

Toutefois, les patients qui présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote n’étaient

pas admissibles à l’étude MAAS (Multicenter Anti-Atheroma Study). Par conséquent, on ne sait

pas dans quelle mesure les résultats de cette étude peuvent être appliqués à la sous-population de

patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Études cliniques chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo, 175 patients (99 adolescents et 76

adolescentes ayant eu leurs premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans)

atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été répartis au hasard pour recevoir la

simvastatine ou un placebo pendant 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les

patients devaient présenter un taux initial de LDL-C de 4,14 à 10,36 mmol/L (160 à 400 mg/dL)

et au moins un de leurs parents devait présenter un taux de LDL-C supérieur à 4,90 mmol/L

(189 mg/dL). La dose de simvastatine (à prendre une fois par jour, dans la soirée) était de 10 mg

pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pour les 8 semaines suivantes, puis de 40 mg. Dans

le cadre d’une phase de prolongation de 24 semaines, 114 patients ont choisi de poursuivre le

traitement et ont reçu la simvastatine à 40 mg ou le placebo.

La simvastatine a entraîné une réduction significative du taux plasmatique de cholestérol total, de

LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B (voir le tableau 9). Les résultats à 48 semaines de

la phase de prolongation étaient comparables à ceux observés au cours de l’étude initiale.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de LDL-C était de 3,24 mmol/L (124,9 mg/dL)

[plage de 1,66 à 7,49 mmol/L (64,0 à 289,0 mg/dL)] dans le groupe traité avec la simvastatine à

40 mg, comparativement à 5,38 mmol/L (207,8 mg/dL) [plage de 3,32 à 8,65 mmol/L (128,0 à

334,0 mg/dL)] dans le groupe recevant le placebo.

L’innocuité et l’efficacité de doses quotidiennes supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées chez

les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme de la

simvastatine administrée chez les enfants pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte

n’a pas été établie.

Page 39 de 57

Tableau 9. Effets hypolipidémiants de la simvastatine chez les adolescents et adolescentes

atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

après 24 semaines de traitement

TRAITEMENT

C-TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

(médiane)

ApoB

(moyenne)

Placebo

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

+1,6

+1,1

+3,6

–3,2

–0,5

(IC à 95 %)

(–2,2 à 5,3)

(–3,4 à 5,5)

(–0,7 à 8,0)

(–11,8 à

5,4)

(–4,7 à 3,6)

Taux initial

moyen, mmol/L

[mg/dL]

7,24

[278,6]

5,49

[211,9]

1,21

[46,9]

1,02

[90,0]

1,86 g/L

[186,3]

Simvastatine

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

–26,5

–36,8

+8,3

–7,9

–32,4

(IC à 95 %)

(–29,6 à –

23,3)

(–40,5 à –

33,0)

(4,6 à 11,9)

(–15,8 à

0,0)

(–35,9 à –

29,0)

Taux initial

moyen, mmol/L

[mg/dL]

7,03

[270,2]

5,28

[203,8]

1,24

[47,7]

0,88

[78,3]

1,80 g/L

[179,9]

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’humain

La simvastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-cholestérol. Les résultats

d’études cliniques et anatomopathologiques, ainsi que ceux de nombreuses études menées chez

l’animal, ont démontré le rôle du LDL-cholestérol dans la pathogenèse de l’athérosclérose. Pour

leur part, des études épidémiologiques ont démontré que des taux élevés de cholestérol total, de

LDL-cholestérol et d’apo B sont des facteurs de risque de la maladie coronarienne, alors que des

taux élevés de HDL-cholestérol et d’apo A-1 sont associés à une réduction de ce risque. En

prévention primaire, on n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la

simvastatine à l’égard des taux de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique,

sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.

Les particules LDL proviennent des VLDL et sont catabolisées principalement grâce aux

récepteurs des LDL qui ont une grande affinité pour ces particules. Le mécanisme par lequel la

simvastatine réduit le taux des LDL pourrait mettre en jeu une diminution du VLDL-cholestérol

et une augmentation des récepteurs des LDL, ce qui entraînerait une diminution de la production

ou une augmentation du catabolisme du LDL-cholestérol, ou ces deux effets à la fois.

Page 40 de 57

On observe une baisse substantielle des apolipoprotéines B au cours du traitement avec la

simvastatine. Étant donné que chaque particule de LDL contient une molécule d’apolipoprotéine

B et que l’apolipoprotéine B n’est présente qu’en faible quantité dans les autres lipoprotéines,

ceci permet de présumer que la simvastatine n’entraîne pas simplement une baisse du cholestérol

provenant des LDL, mais également une réduction du nombre des particules de LDL en

circulation. Cependant, au cours d’un traitement avec la simvastatine, la possibilité d’un

changement dans la composition de la particule de LDL (rapport lipide/protéine) ne doit pas être

exclue. La simvastatine provoque par ailleurs une hausse du HDL-cholestérol, de même qu’une

baisse du VLDL-cholestérol et des triglycérides plasmatiques (voir les tableaux 2 à 6 sous

ÉTUDES CLINIQUES).

L’acide

-hydroxylé, soit la forme active de la simvastatine, inhibe spécifiquement et de façon

réversible l’HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG-CoA en

mévalonate. Cependant, aux doses thérapeutiques, l’enzyme n’est pas complètement inhibée, ce

qui permet la production de quantités suffisantes de mévalonate pour répondre aux besoins

métaboliques. Étant donné que la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate est l’une des

premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, le traitement avec la simvastatine ne devrait

pas favoriser l’accumulation de stérols pouvant être toxiques. De plus, l’HMG-CoA est aisément

transformée en son précurseur, l’acétyl-CoA, largement utilisé dans divers processus

biosynthétiques de l’organisme.

Bien que le cholestérol soit le précurseur de l’ensemble des hormones stéroïdes, les études sur la

simvastatine ont démontré que ce médicament n’avait aucun effet clinique sur la stéroïdogenèse

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien). La simvastatine n’a pas

augmenté les propriétés lithogènes de la bile; par conséquent, on ne s’attend pas à ce que ce

médicament augmente la fréquence des lithiases biliaires.

Pharmacocinétique :

La simvastatine est une lactone hydrophobe rapidement hydrolysée in vivo en l’acide

­hydroxylé correspondant, un inhibiteur puissant de l’HMG-CoA réductase. La simvastatine

subit une forte extraction lors du premier passage dans le foie, l’organe cible où se fait

l’inhibition de l’HMG-CoA réductase et le lieu principal d’action. On a montré que cette

sélectivité tissulaire de la simvastatine administrée par voie orale, et la faible distribution extra-

hépatique qui en résulte, sont nettement supérieures à ce que l’on observe lorsque le médicament

est administré sous la forme active, à savoir un acide hydroxylé à chaîne ouverte. Dans les études

pharmacocinétiques, l’inhibition de l’HMG-CoA réductase est l’étape qui sert de base aux

dosages des métabolites acides β-hydroxylés (inhibiteurs actifs) et, après hydrolyse, aux dosages

des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux), les deux étant mesurés dans le plasma après

l’administration de la simvastatine.

À la suite de l’administration chez l’humain d’une dose orale de simvastatine marquée au

13 % de la dose a été retrouvée dans l’urine et 60 % dans les fèces. Ce dernier pourcentage

représente les équivalents de médicament absorbés qui sont excrétés dans la bile ainsi que les

fractions non absorbées de médicament.

Page 41 de 57

Lors d’une étude où l’on avait administré une dose unique de médicament à neuf sujets en bonne

santé, on a estimé que moins de 5 % de la dose de simvastatine administrée par voie orale se

retrouvait dans le sang sous forme d’inhibiteurs actifs. Avec l’administration de comprimés de

simvastatine, le coefficient de variation, qui tient compte de la variabilité entre les sujets, était

d’environ 48 % pour l’aire sous la courbe (ASC) évaluant l’activité inhibitrice totale dans la

grande circulation.

Chez l’humain, la simvastatine et son métabolite acide

-hydroxylé se lient aux protéines

plasmatiques à un taux supérieur à 94 %. Aucune étude sur des animaux n’a été effectuée pour

vérifier si la simvastatine traversait la barrière placentaire.

La simvastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales (isoforme 3A4 du

cytochrome P-450). Les principaux métabolites actifs de la simvastatine retrouvés dans le plasma

humain sont l’acide ß-hydroxylé et quatre autres métabolites actifs. Les concentrations

plasmatiques maximales pour les inhibiteurs actifs et les inhibiteurs totaux ont été atteintes 1,3 à

2,4 heures après l’administration de la dose. Bien que les doses thérapeutiques recommandées

soient de 10 à 40 mg par jour, il n’y a pas eu de déviation importante concernant la linéarité de

l’aire sous la courbe des inhibiteurs dans la circulation générale, avec des augmentations de la

dose pouvant atteindre 120 mg. Dans les concentrations mesurées chez des sujets à jeun, le profil

plasmatique des inhibiteurs n’a pas été modifié lorsque la simvastatine était administrée

immédiatement avant un repas d’épreuve.

Lors d’une étude menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après

l’administration d’une seule dose d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase apparenté ont été

environ deux fois plus élevées que celles qui avaient été observées chez des volontaires en bonne

santé.

Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore parfaitement élucidé, on a observé que la

cyclosporine augmente l’aire sous la courbe (ASC) des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

L’augmentation de l’ASC de la forme acide de la simvastatine serait attribuable en partie à son

action inhibitrice sur le CYP3A4 et/ou l’OATP1B1 (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe du diltiazem a augmenté de

2,7 fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine, une hausse qui serait attribuable à son

action inhibitrice sur le CYP3A4 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe de l’amlodipine a augmenté de

1,6 fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe d’une dose unique de 2 g de

niacine à libération prolongée et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de

l’ASC de la simvastatine et de la forme acide de la simvastatine (de 1,4 et de 1,6 fois,

respectivement) et de la C

des concentrations plasmatiques de la forme acide de la

simvastatine (de 1,8 fois) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

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Lors d’une étude menée auprès de 12 sujets en bonne santé, la simvastatine administrée à la dose

maximale de 80 mg n’a exercé aucun effet sur le métabolisme du midazolam et de

l’érythromycine radiomarquée, par des substrats du CYP3A4. Ces résultats indiquent que la

simvastatine n’est pas un inhibiteur du CYP3A4 et, par conséquent, qu’elle ne devrait pas agir

sur les taux plasmatiques des autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Le risque de myopathie augmente en présence d’une forte activité inhibitrice à l’égard de

l’HMG-CoA réductase dans le plasma. La prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut

augmenter l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le plasma et accroître le

risque de myopathie (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Pharmacologie chez l’animal

Cultures cellulaires :

Deux systèmes ont été utilisés pour démontrer l’inhibition de la synthèse du cholestérol par la

simvastatine : in vitro sur des cellules de mammifères en cultures et in vivo chez le rat. Dans les

cultures de cellules animales, les valeurs de la CI

, servant à mesurer l’inhibition par la

simvastatine de la synthèse des stérols, et déterminées d’après l’incorporation d’acétate marqué

C dans les stérols marqués au

C, ont été de 19,3 nM pour la lignée de cellules L-M de

souris, de 13,3 nM pour la lignée d’hépatocytes de rat H4IIE et de 15,6 nM pour la lignée

d’hépatocytes humains Hep G-2. Ces résultats démontrent que la simvastatine est active aussi

bien sur l’enzyme humaine que sur l’enzyme des rongeurs.

Rats :

On a évalué l’efficacité in vivo de la simvastatine en mesurant le taux d’inhibition de

l’incorporation d’acétate marqué au

C dans le cholestérol marqué au

C chez des rats.

On a administré (par sonde gastrique) une dose orale unique de simvastatine à un groupe de dix

rats mâles; les doses s’échelonnaient entre 0,15 et 2,4 mg/kg. Cette étude a permis de démontrer

que la simvastatine administrée par voie orale est un inhibiteur actif de la synthèse du

cholestérol, les valeurs de la DI

se situant entre moins de 0,15 et 0,2 mg/kg; le taux d’inhibition

était de 87 % moins d’une heure après l’administration d’une dose orale de 2,4 mg/kg de

médicament.

Chiens :

Des études utilisant le chien comme modèle animal ont été menées dans le but d’évaluer les

effets de la simvastatine sur le cholestérol lipoprotéinique total sérique. Ces études ont démontré

que le chien répondait aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase puisque ceux-ci avaient entraîné

une baisse des taux de cholestérol circulant, contrairement au rat pour lequel on n’a pu démontrer

d’effet soutenu de ces médicaments sur les taux de cholestérol.

Des chiens Beagle mâles ont été traités avec 12 g de cholestyramine, une résine fixatrice des

acides biliaires. La réduction moyenne du cholestérol total plasmatique a été de 35 %.

Page 43 de 57

Parmi les chiens préalablement traités à la cholestyramine, cinq ont reçu par voie orale

1 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire durant une période de 21 jours et

quatre autres ont reçu 2 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire durant une

période de 24 jours. Ce traitement a entraîné une baisse additionnelle respective de 29,1 % et de

37,6 % du cholestérol total par rapport aux valeurs obtenues avec l’administration de

cholestyramine.

La simvastatine agit principalement sur le LDL-cholestérol, bien que chez le chien, environ 70 %

à 80 % du cholestérol circulant soit sous la forme de HDL-cholestérol. Chez les chiens

préalablement traités à la cholestyramine, on a observé une réduction du LDL-cholestérol allant

de 57 % à 72 % et une réduction du HDL-cholestérol comprise entre 19 % et 38 %.

Dans une autre étude, cinq chiens nourris à la nourriture sèche ont reçu par voie orale

8 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire, durant une période de 24 jours. Les

réductions moyennes du cholestérol total et du LDL-cholestérol ont été respectivement de

26,2 % et de 62 %. Le taux de HDL-cholestérol a baissé légèrement, mais cette diminution n’a

pas été jugée significative.

Pharmacocinétique :

La pharmacocinétique de la simvastatine a été étudiée chez la souris, le rat et le chien.

Chez le rat et le chien, l’absorption de la simvastatine, estimée en fonction d’une dose

intraveineuse de référence, équivalait en moyenne à 85 % de la dose administrée par voie orale.

Des études chez le chien ont montré que la quantité de médicament absorbée qui se retrouve dans

la circulation générale (biodisponibilité) est limitée par une forte extraction hépatique de premier

passage (site d’action primaire), les équivalents de médicament étant ultérieurement excrétés

dans la bile. En raison de cette forte extraction hépatique, la quantité de médicament qui se

retrouve dans la circulation générale est faible.

Chez le chien, la simvastatine et son métabolite actif se lient aux protéines plasmatiques à un

taux supérieur à 90 %.

On a pu démontrer chez la souris et le rat seulement qu’un métabolite de la simvastatine est

formé par

-oxydation. L’excrétion biliaire est la principale voie d’élimination des métabolites

de la simvastatine.

Chez le chien, 74 % de la radioactivité d’une dose orale de simvastatine marquée au

C a été

retrouvée dans les fèces et 11 % dans l’urine.

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TOXICOLOGIE

Tableau 10. Toxicité aiguë

Simvastatine

Espèce

Sexe

Voie d’adm.

DL

50

(mg/kg)

Souris

Souris

Souris

Souris

Souris

Souris

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Orale

Orale

lntrapéritonéale

Intrapéritonéale

Sous-cutanée

Sous-cutanée

4 411

3 000

1 033

1 800

1 009

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Orale

Orale

Intrapéritonéale

Intrapéritonéale

Sous-cutanée

Sous-cutanée

> 5 000

4 438

1 088

Chien

Orale

> 5 000

Forme acide di-hydroxylée à chaîne ouverte de la simvastatine

L-654 969

Souris

Souris

Femelle

Mâle

Orale

Orale

1 820

1 625

Femelle

Mâle

Orale

Orale

1 280

2 080

Toxicité subaiguë et chronique

L’ensemble des effets toxiques produits par la simvastatine chez le chien, le rat, la souris, le

lapin et le singe était prévisible en raison de l’amplitude des doses administrées, de la forte

activité inhibitrice de la simvastatine vis-à-vis de la synthèse du mévalonate et du rôle essentiel

de l’HMG-CoA réductase dans le maintien de l’homéostasie cellulaire; ces effets sont énumérés

au tableau 11.

Tableau 11. Simvastatine Organes cibles évalués dans les études chez l’animal

Espèces

Chien

Rat

Souris

Lapin

Singe

Foie

Thyroïde

Rein

Vésicule biliaire

Œil (cristallin)

Estomac (non glandulaire)

Testicules

s.o.

s.o.

s.o.

s.o.

NÉ = Non évalué

s.o. = Sans objet

+ = Organe affecté d’une façon quelconque par le traitement médicamenteux

- = Aucun effet observé sur cet organe chez les animaux de cette espèce

Le tableau suivant résume les effets défavorables importants observés durant les études visant à

évaluer la toxicité à long terme de la simvastatine.

Page 45 de 57

Tableau 12. Simvastatine – Effets défavorables importants

Dose minimale toxique

(mg/kg/jour)

Dose sans effet

(mg/kg/jour)

CHIENS

Cataractes

Dégénérescence testiculaire

Élévation des transaminases sériques

LAPINS

Nécrose hépatocellulaire

Nécrose tubulaire rénale

Nécrose de la vésicule biliaire

RATS

Atypie hépatocellulaire

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non

glandulaire

Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes

(femelles seulement)

Hépatomégalie (femelles seulement)

Cataractes sous-capsulaires postérieures ou

cataractes totales

SOURIS

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non

glandulaire

Foie

Adénome hépatocellulaire

Carcinome hépatocellulaire

Poumon

Adénome

ND = Non déterminé

Plusieurs études ont été menées dans le but précis de déterminer la relation entre les réactions

défavorables de la simvastatine et l’inhibition de l’HMG-CoA réductase, l’objectif étant d’avoir

la perspective nécessaire pour évaluer les risques chez l’humain.

Les résultats de ces études sont présentés au tableau ci-dessous.

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Tableau 13. Simvastatine

Principaux effets défavorables observés au cours des études d’innocuité

Relation avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Clairement liés au mode d’action

Modifications histomorphologiques du foie chez le rat

Nécrose du foie, du rein et de la vésicule biliaire chez le lapin

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire chez les rongeurs

Probablement liés au mode d’action

Élévation des transaminases sériques chez le chien

Cataractes chez le chien

Lien incertain ou inconnu avec le mode d’action

Dégénérescence testiculaire chez le chien

Aucun lien avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Hépatomégalie et hypertrophie de la thyroïde chez le rat

Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes chez le rat

Au cours des études chez le chien, on a noté l’apparition de cataractes, bien qu’à une fréquence

très faible, avec l’administration de doses élevées de simvastatine. On n’a pas pu établir de

corrélation nette entre le degré de réduction des lipides sériques et la formation de cataractes; par

contre, on a observé une relation constante entre la présence de taux élevés de simvastatine et

d’inhibiteurs apparentés de l’HMG-CoA réductase dans le sang et l’apparition de cataractes.

Chez les chiens qui ont reçu la dose minimale cataractogène, soit 50 mg/kg/jour, les

concentrations sériques de médicament (exprimées sous forme d’inhibiteurs totaux) sont 5 fois

plus élevées que celles obtenues chez l’humain avec la dose thérapeutique maximale anticipée,

soit 1,6 mg/kg (80 mg/jour chez un homme de 50 kg). La dose de simvastatine jugée sans effet

en ce qui concerne la formation de cataractes est de 10 mg/kg/jour. Cette dose a été administrée à

des chiens durant une période pouvant atteindre 2 ans sans que survienne la formation

d’opacités.

Des élévations légères et transitoires des transaminases sériques ont été observées chez les chiens

traités avec la simvastatine; ces élévations étaient liées à la dose. Les changements observés

pouvaient se manifester soit sous la forme d’une hausse faible et soutenue des transaminases, soit

sous la forme de clochers transitoires du taux d’enzymes; ces manifestations, constatées chez

environ 10 % à 40 % des chiens traités avec la simvastatine, ont disparu bien que l’on ait

poursuivi l’administration du médicament. Aucun symptôme clinique n’a été observé chez les

chiens ayant présenté une hausse des transaminases; en outre, la hausse des transaminases n’a

atteint dans aucun cas des taux associés à une nécrose hépatique franche, et ce, malgré la

poursuite du traitement. Aucune modification histopathologique n’a été constatée dans le foie

des chiens qui avaient reçu la simvastatine.

Page 47 de 57

Lors de deux études d’innocuité menées chez le chien, une dégénérescence testiculaire a été

observée avec l’administration d’une dose de 30 mg/kg/jour et de 90 mg/kg/jour de simvastatine.

Des études spécifiques destinées à vérifier la nature de ces changements n’ont pu apporter de

réponse concluante, étant donné que ces effets sont peu reproductibles et qu’ils ne sont pas reliés

à la dose, au taux sérique de cholestérol ou à la durée du traitement. Par ailleurs, aucun

changement dans les taux d’androgènes et de gonadotrophines sériques n’a été relié au traitement

à la simvastatine chez le chien. Une dose de 50 mg/kg/jour de simvastatine a été administrée à

des chiens durant une période pouvant atteindre 2 ans, sans que l’on ait observé d’effet au niveau

des testicules.

Dans une étude menée chez des rats, une nécrose des muscles de l’appareil locomoteur est

survenue à la dose de 90 mg/kg, administrée deux fois par jour; il s’agissait toutefois d’une dose

létale chez le rat.

Carcinogenèse et mutagenèse

Lors des études initiales visant à évaluer le pouvoir cancérigène de la simvastatine chez le rat et

la souris, on a utilisé des doses allant de 1 mg/kg/jour à 25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain, pour une personne de 50 kg). Aucune augmentation de la

fréquence de tumeurs reliées au traitement n’a été observée chez la souris, dans aucun tissu.

Une hausse significative sur le plan statistique (p ≤ 0,05) de la fréquence des adénomes des

cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez les rates qui avaient reçu des doses de

25 mg/kg/jour de simvastatine (16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Ce type

de tumeur bénigne n’a été constaté que chez les rates; de tels changements ne sont pas survenus

chez les rats ou encore chez les rates qui avaient reçu des doses plus faibles (jusqu’à

5 mg/kg/jour, soit 3,1 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Ces tumeurs

représentent un effet secondaire associé à une plus grande clairance de la thyroxine provoquée

par la simvastatine chez la rate. Aucune hausse significative sur le plan statistique de la

fréquence d’autres types de tumeurs n’a été constatée dans les tissus des rats recevant de la

simvastatine.

Les résultats d’une autre étude d’une durée de 73 semaines visant à évaluer les effets

carcinogènes chez des souris qui recevaient de la simvastatine à des doses pouvant aller jusqu’à

400 mg/kg/jour (250 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, pour une personne de

50 kg) ont montré une augmentation de la fréquence des adénomes et des carcinomes

hépatocellulaires et des adénomes pulmonaires aux doses de 100 et de 400 mg/kg/jour, ainsi

qu’une hausse de la fréquence des adénomes de la glande de Harder à la dose de 400 mg/kg/jour.

Les résultats de cette étude et ceux de l’étude initiale de 92 semaines sur les effets carcinogènes

chez la souris ont permis d’établir que la dose sans effet était de 25 mg/kg/jour (16 fois la dose

maximale recommandée chez l’humain).

Page 48 de 57

Une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires reliée au traitement a été mise

en évidence dans une étude de 106 semaines visant à évaluer les effets carcinogènes chez des rats

qui avaient reçu des doses de simvastatine allant de 50 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour (31 à 63 fois

la dose maximale recommandée chez l’humain). La dose sans effet est demeurée la même, soit

25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), telle qu’elle avait été

établie dans l’étude initiale sur l’effet carcinogène. Une augmentation de la fréquence des lésions

hyperplasiques de la thyroïde a également été observée; toutefois, ces résultats concordent avec

les observations précédentes, à savoir que cette réponse est spécifique à cette espèce animale et

qu’elle ne peut s’appliquer à l’humain.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors d’une épreuve de mutagénicité microbienne utilisant

des souches mutantes de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique à l’aide

d’extraits de foie de rat ou de souris. De plus, aucune anomalie génétique n’a été constatée lors

d’une analyse in vitro par élution alcaline sur des hépatocytes de rat, d’une épreuve de

mutagénicité sur la souche V-79 de cellules de mammifères, de la recherche d’aberrations

chromosomiques in vitro sur des cellules CHO ou encore de la recherche d’aberrations

chromosomiques in vivo sur la moelle osseuse de souris.

Études – Reproduction et effets tératogènes

Aucune donnée indiquant un effet tératogène n’a été mise en évidence chez le rat ou le lapin aux

doses maximales tolérées par ces deux espèces, pouvant aller jusqu’à 25 mg/kg/jour et

10 mg/kg/jour, respectivement (16 fois et 6,3 fois la dose maximale recommandée chez

l’humain, respectivement).

Cependant, chez le rat, l’administration d’une dose orale de 60 mg/kg/jour du métabolite acide

hydroxylé pharmacologiquement actif de la simvastatine a entraîné une baisse du poids corporel

maternel et une augmentation de la fréquence des résorptions fœtales et des malformations

squelettiques, comparativement au placebo. Les résultats d’études subséquentes où l’on a

administré ce métabolite à des doses allant jusqu’à 60 mg/kg/jour ont montré que ces résorptions

et ces malformations squelettiques étaient liées à une toxicité maternelle (lésions du préestomac

liées à une perte de poids maternel) spécifique aux rongeurs et qu’il est très peu probable que ces

manifestations proviennent d’un effet direct du métabolite sur le fœtus. Bien qu’aucune étude

n’ait été menée avec la simvastatine, le traitement de rates gravides au moyen d’un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase apparenté à des doses de 80 et de 400 mg/kg/jour (10 fois et 52 fois la

dose maximale recommandée d’après la surface corporelle en mg/m

) a réduit les taux

plasmatiques de mévalonate chez le fœtus.

Page 49 de 57

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Monographie de produit, Zocor

(comprimés de simvastatine). Merck Canada inc. Date

de révision : 10 décembre 2014 (numéro de contrôle : 178015).

IMPORTANT : À LIRE

Page 53 de 57

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

DESTINÉS AU CONSOMMATEUR

Pr

SIMVASTATIN – 5

Pr

SIMVASTATIN – 10

Pr

SIMVASTATIN – 20

Pr

SIMVASTATIN – 40

Pr

SIMVASTATIN – 80

(simvastatine en comprimés USP)

La présente notice constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation pour la vente au Canada de SIMVASTATIN et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. La

présente notice n’est qu’un résumé et ne donne pas tous les

renseignements au sujet de SIMVASTATIN. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Important – Ce médicament est prescrit pour un problème de

santé particulier et pour votre usage personnel seulement. Ne le

donnez pas à d’autres personnes et ne l’utilisez pas pour

traiter d’autres affections.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

SIMVASTATIN est la marque déposée de la substance appelée

simvastatine. La simvastatine ne peut s’obtenir que sur

ordonnance du médecin.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit SIMVASTATIN pour vous aider à

abaisser dans votre sang les taux de cholestérol et de corps gras

ou lipides appelés triglycérides et afin de réduire les risques pour

la santé associés à la maladie coronarienne.

Un taux élevé de cholestérol peut causer une maladie

coronarienne en obstruant les vaisseaux sanguins (athérosclérose)

qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au cœur.

Si vous souffrez d’une maladie coronarienne, ou si vous

présentez d’autres signes d’athérosclérose, comme des

antécédents d’accident vasculaire cérébral ou des symptômes de

maladie vasculaire périphérique, ou un diabète (quel que soit le

taux de cholestérol dans votre sang), SIMVASTATIN devrait

contribuer à réduire le risque de crise cardiaque ou d’accident

vasculaire cérébral.

Vous pouvez également retirer des bienfaits du traitement avec

SIMVASTATIN si vous avez des taux élevés de cholestérol

associés ou non à des taux élevés de triglycérides

(hypercholestérolémie primitive ou hyperlipidémie mixte) ou si

vous présentez une hypercholestérolémie familiale homozygote

(taux élevé de cholestérol transmis héréditairement par les deux

parents).

Comme partie intégrante de votre plan de traitement visant à

réduire votre taux de cholestérol et selon votre état de santé et

votre mode de vie, votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien vous conseillera peut-être de suivre un régime

alimentaire et d’autres mesures comme l’exercice et la maîtrise

du poids.

L’innocuité et l’efficacité de SIMVASTATIN ont été évaluées

chez les garçons et les filles (ayant eu leurs premières

menstruations au moins un an auparavant) âgés de 10 à 17 ans

(voir UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT).

SIMVASTATIN n’a pas été évalué chez les enfants de moins de

10 ans. Pour de plus amples renseignements, consultez votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Les effets de ce médicament :

La simvastatine fait partie de la classe de médicaments connus

sous le nom d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

composés inhibent ou, en d’autres mots, bloquent une enzyme

dont l’organisme a besoin pour produire le cholestérol. De cette

façon, le foie fabrique moins de cholestérol. Des médicaments

comme SIMVASTATIN sont prescrits en plus et non en

remplacement du régime alimentaire et d’autres mesures. La

simvastatine abaisse les taux sanguins de cholestérol (en

particulier le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité

[LDL-C]) et de triglycérides, une substance lipidique (corps

gras).

SIMVASTATIN entraîne une réduction du taux de cholestérol

dans votre sang. Un taux élevé de cholestérol peut causer une

maladie coronarienne en obstruant les vaisseaux sanguins qui

transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au cœur.

Les circonstances où il est déconseillé de prendre ce

médicament :

Ne prenez pas SIMVASTATIN si vous :

êtes allergique à l’un des composants de ce médicament;

présentez une affection hépatique évolutive;

êtes enceinte ou si vous allaitez;

prenez l’un des médicaments suivants :

certains antifongiques (comme l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole);

des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme le bocéprévir

ou le télaprévir);

certains inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C

(comme l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et la

saquinavir);

certains antibiotiques (érythromycine, clarithromycine ou

télithromycine

l’antidépresseur néfazodone

les médicaments contenant du cobicistat;

du gemfibrozil (dérivé de l’acide fibrique pour diminuer le

cholestérol);

de la cyclosporine;

du danazol.

Si vous n’êtes pas sûr que votre médicament fait partie de ceux

mentionnés ci-dessus, votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien pourra vous renseigner

Ingrédient actif :

L’ingrédient médicinal de SIMVASTATIN est la simvastatine.

Les ingrédients non médicinaux :

Les ingrédients non médicinaux de SIMVASTATIN sont :

dioxyde de silice colloïdal, crospovidone,

hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, cellulose

microcristalline, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et stéarate

de zinc. SIMVASTATIN en comprimés de 5 mg et 20 mg

contiennent de l’oxyde de fer jaune. Les comprimés de

SIMVASTATIN à 10 mg, à 20 mg, à 40 mg et à 80 mg

contiennent de l’oxyde ferrique rouge.

Non commercialisée au Canada

IMPORTANT : À LIRE

Page 54 de 57

Formes pharmaceutiques offertes :

Comprimé de 5 mg (jaune clair), de 10 mg (rose clair), de 20 mg

(pêche), de 40 mg (vieux rose) et de 80 mg (vieux rose).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Avant de prendre SIMVASTATIN, veuillez signaler à votre

médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien les situations

suivantes :

Si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, ou si

vous allaitez ou avez l’intention de le faire.

Si vous avez un problème à la thyroïde.

Si vous prenez, régulièrement, trois verres ou plus de

boissons alcoolisées par jour.

Si vous prenez un autre médicament qui abaisse le taux

de cholestérol, comme les fibrates (gemfibrozil,

fénofibrate), la niacine ou l’ézétimibe.

Si vous prenez d’autres médicaments, y compris des

médicaments délivrés sur ordonnance ou obtenus en

vente libre ou des produits naturels, en raison des

interactions possibles entre les médicaments.

Si vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires.

Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires

(douleur, sensibilité) après avoir pris un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase (statine), comme l’atorvastatine

(Lipitor), la fluvastatine (Lescol), la lovastatine

(MEVACOR

), la pravastatine (Pravachol) et la

rosuvastatine (Crestor), ou si vous avez fait une allergie

ou une intolérance à l’un de ces médicaments.

Si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du

foie.

Si vous souffrez de diabète. SIMVASTATIN peut

entraîner une légère augmentation du taux de sucre

dans le sang. Discutez avec votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien de vos risques de faire

du diabète.

Si vous avez subi une intervention chirurgicale ou une

lésion des tissus.

Si vous pratiquez des exercices physiques intenses.

Si vous êtes en âge de procréer. Les composés à base

de cholestérol sont essentiels au développement du

fœtus. Par ailleurs, les médicaments qui abaissent le

cholestérol peuvent comporter un risque pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent parler avec leur

médecin, leur infirmière ou leur pharmacien des risques

potentiels du médicament pour le fœtus et de

l’importance d’utiliser une méthode contraceptive.

Si vous devenez enceinte. SIMVASTATIN ne doit pas

être utilisé chez les femmes enceintes. Si vous devenez

enceinte, vous devez cesser immédiatement la prise du

médicament et consulter votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien.

Si vous êtes d’origine asiatique.

Lorsque vous amorcez un traitement avec SIMVASTATIN, après

avoir augmenté la dose de ce médicament ou à tout moment, vous

devez aviser votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien

sans tarder si vous présentez une douleur, une sensibilité ou une

faiblesse musculaire inexpliquée.

Assurez-vous de dire à votre médecin, à votre infirmière ou à

votre pharmacien que vous prenez SIMVASTATIN si vous devez

subir une chirurgie majeure non urgente ou si vous avez tout

autre nouveau problème de santé grave.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pendant votre traitement avec SIMVASTATIN, vous devez

informer votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien de

tous les médicaments que vous prenez ou que vous prévoyez

utiliser, y compris ceux obtenus en vente libre. Vous devez

également informer tout médecin qui vous prescrit un nouveau

médicament que vous prenez SIMVASTATIN.

Étant donné que l’administration de SIMVASTATIN

conjointement avec certains médicaments peut accroître le risque

de problèmes musculaires (voir EFFETS SECONDAIRES ET

MESURES À PRENDRE), il est particulièrement important

d’informer votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien

lorsque vous prenez l’un des médicaments ou produits suivants :

des antifongiques (comme l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole);

des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme l’indinavir,

le nelfinavir, le ritonavir et la saquinavir);

le bocéprévir ou le télaprévir (médicaments utilisés pour

le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C);

les antibiotiques érythromycine, clarithromycine,

télithromycine

et acide fusidique (par voie intraveineuse

ou orale);

la néfazodone

(antidépresseur);

les médicaments contenant du cobicistat;

la cyclosporine (immunosuppresseur);

le danazol;

les fibrates/dérivés de l’acide fibrique (bezafibrate et

gemfibrozil) (médicaments utilisés pour traiter les

problèmes liés aux taux de lipides);

l’amiodarone (médicament utilisé pour traiter les

irrégularités du rythme cardiaque);

le vérapamil, le diltiazem ou l’amlodipine (médicaments

utilisés pour traiter l’hypertension, l’angine de poitrine ou

d’autres affections cardiaques);

le lomitapide (un médicament utilisé pour traiter un type

rare et grave de cholestérol d’origine génétique);

du jus de pamplemousse (qu’il faut éviter de consommer

pendant le traitement par SIMVASTATIN).

Il est également important d’informer votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien si vous prenez des

corticostéroïdes, des anticoagulants (médicaments qui

préviennent la formation de caillots sanguins comme la

warfarine), de la colchicine (médicament qui traite la goutte), de

la digoxine (médicament utilisé pour traiter certains problèmes

cardiaques), de la niacine ou du fénofibrate, un autre dérivé de

l’acide fibrique.

Certaines de ces interactions ont déjà été mentionnées à la section

précédente intitulée « Les circonstances où il est déconseillé

d’utiliser ce médicament ».

Non commercialisée au Canada.

IMPORTANT : À LIRE

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UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Prenez votre médicament selon les directives précises

de votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien. Ne modifiez pas la dose du médicament

sauf si votre médecin vous le prescrit. On recommande

habituellement de le prendre avec le repas du soir.

Étant donné le risque accru de problèmes musculaires,

la dose de 80 mg doit être réservée aux patients qui

prennent cette dose depuis un certain temps sans

présenter de problème musculaire ou à ceux qui

présentent un risque élevé de maladies cardiaques et

qui ne tolèrent aucune autre statine. Il importe de

toujours prendre les comprimés selon les directives du

médecin. Ne modifiez pas la posologie et

n’interrompez pas le traitement sans consulter votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Chez les enfants (10 à 17 ans), la dose initiale

habituelle recommandée est de 10 mg par jour, à

prendre dans la soirée. La dose maximale

recommandée est de 40 mg par jour.

Conformez-vous rigoureusement aux recommandations

de votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien

en matière de régime alimentaire, d’exercice physique

et de maîtrise du poids.

Lorsque vous prenez SIMVASTATIN, vous devez

éviter de boire du jus de pamplemousse.

Si vous prenez SIMVASTATIN conjointement avec la

cholestyramine ou une autre résine, assurez-vous de

laisser un intervalle d’au moins deux heures entre la

prise des deux médicaments.

Respectez le calendrier des visites établi par votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien afin que

les analyses de sang nécessaires soient effectuées et que

votre état soit évalué aux intervalles appropriés.

Évitez la consommation excessive d’alcool.

Ne prenez pas d’autres médicaments, sans en avoir

d’abord discuté avec votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien si vous souffrez d’une blessure ou d’une

infection grave.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien dans le cas où vous devez subir une

intervention chirurgicale, quelle qu’elle soit. Faites

aussi savoir au médecin traitant que vous prenez

SIMVASTATIN.

Surdosage

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou

le centre antipoison de votre région, même si vous ne présentez

aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous

vous apercevez de votre oubli, à moins qu’il soit presque temps

de prendre la dose suivante; ne prenez alors que la dose prescrite

au moment indiqué. Ne prenez pas une double dose de

SIMVASTATIN.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

En plus de l’effet escompté, tout médicament est susceptible de

produire des effets secondaires.

Les effets secondaires suivants peuvent se manifester dans

certains cas, mais ils n’exigent généralement pas que vous

consultiez votre médecin. Ces réactions peuvent apparaître et

disparaître au cours du traitement. Si elles persistent ou

deviennent incommodantes, votre devez les signaler à votre

médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien :

Constipation, diarrhée, gaz intestinaux, troubles de la

digestion, nausées

Douleur abdominale

Céphalée

Éruptions cutanées

Trouble de la mémoire

Perte de mémoire

Confusion

Troubles du sommeil

Dépression

Dysfonction érectile

Problèmes respiratoires, y compris toux persistante et

essoufflement ou fièvre

Les effets secondaires possibles rapportés avec d’autres statines

comprennent : troubles du sommeil, y compris cauchemars.

Des effets secondaires comme la myalgie (douleur musculaire),

la myopathie (trouble musculaire accompagné de douleur ou de

faiblesse

qui pourraient, dans de très rares cas, persister après

l’arrêt du traitement par SIMVASTATIN

), la rhabdomyolyse

(affection causant une dégradation des muscles) et une sensibilité

associée, et de rares cas de dégradation musculaire se traduisant

par des lésions rénales pouvant causer le décès ont été rapportés

avec les médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase (statines), y compris la simvastatine. Le risque de

dégradation musculaire est plus grand chez les patients qui

prennent des doses élevées de SIMVASTATIN, particulièrement

la dose de 80 mg. Ce risque est également plus élevé chez les

patients plus âgés (65 ans et plus), les femmes et les patients qui

présentent une fonction rénale anormale ou un problème à la

glande thyroïde.

Vous devez consulter régulièrement votre médecin afin qu’il

mesure votre taux de cholestérol et qu’il puisse déceler tout effet

secondaire potentiel. Il devrait réaliser une analyse de sang dans

le but d’évaluer votre fonction hépatique avant d’instaurer un

traitement par SIMVASTATIN et pour déceler tout symptôme de

troubles du foie pendant la prise de SIMVASTATIN.

SIMVASTATIN peut causer des anomalies des résultats des tests

sanguins. Votre médecin décidera quand procéder aux tests

sanguins et en interprétera les résultats.

IMPORTANT : À LIRE

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES :

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effets

Appelez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

d’urgence

des soins

médicaux

Cas

graves

seule-

ment

Dans

tous

les

cas

Incon-

Élévation du taux

de sucre dans le

sang : besoins

fréquents d’uriner,

soif et faim

Rares

Réactions

allergiques :

gonflement du

visage, des

paupières, des

lèvres, de la

langue ou de la

gorge,

essoufflement

d’apparition

subite, bouffées

vasomotrices,

sensibilité à la

lumière, réactions

cutanées, y

compris l’urticaire

Urines brunâtres

ou décolorées

Symptômes de

troubles du foie

(douleur dans le

haut de

l’abdomen, urines

foncées,

démangeaisons,

nausées ou

vomissements,

perte d’appétit,

selles pâles,

jaunissement de la

peau ou du blanc

des yeux)

Faiblesse

généralisée, en

particulier si vous

ne vous sentez pas

bien ou que vous

avez de la fièvre

Douleur

musculaire

inexpliquée

Sensibilité ou

faiblesse

musculaires

Vision trouble

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Consultez

votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien, si vous avez

des effets secondaires inattendus lors du traitement avec

SIMVASTATIN.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés de SIMVASTATIN à la température de

la pièce (15 °C – 30 °C), dans leur emballage original, à l’abri de

la chaleur et de la lumière directe.

Évitez aussi de les garder dans un endroit humide, telles la salle

de bain et la cuisine.

Gardez tous les médicaments hors de la portée et de la vue des

enfants.

Ne prenez pas le médicament après la date limite d’utilisation

indiquée sur l’emballage.

SIGNALEMENT D’EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez rapporter tout effet indésirable soupçonné

d’être associé à un produit de santé en le signalant au

Programme Canada Vigilance, de l’une des 3 façons

suivantes :

En ligne, à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone sans frais au 1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance puis en l’envoyant :

Par télécopieur sans frais au 1-866-678-6789, ou

Par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal : 0701E

Ottawa, ON K1A 0K9

Les étiquettes de port payé, les formulaires de déclaration de

Canada Vigilance et le mode d’emploi sur la déclaration

d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web

MedEffet

MC

Canada, à l’adresse

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

NOTE : Pour des renseignements sur la prise en charge des

effets indésirables, contactez votre professionnel de la santé. Le

programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

IMPORTANT : À LIRE

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RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez

communiquer avec votre médecin, votre pharmacien ou un autre

professionnel de la santé.

On peut se procurer la présente notice ainsi que la monographie

de produit complète, préparée à l’intention des professionnels de

la santé, en communiquant avec Pro Doc Ltée au

1-800-361-8559, www.prodoc.qc.ca ou info@prodoc.qc.ca.

La présente notice a été préparée par

Pro Doc Ltée, Laval (Québec) H7L 3W9.

Dernière révision : 28 juillet 2016

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