SANDOZ TOPIRAMATE TABLETS Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Topiramate
Disponible depuis:
SANDOZ CANADA INCORPORATED
Code ATC:
N03AX11
DCI (Dénomination commune internationale):
TOPIRAMATE
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Topiramate 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0132938006; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02431823
Date de l'autorisation:
2018-03-13

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 1 de 79

MONOGRAPHIE DE

PRODUIT

Pr

Sandoz Topiramate Tablets

Comprimés de topiramate USP

25 mg, 100 mg et 200 mg

Antiépileptique/Prophylaxie de la migraine

Sandoz Canada Inc.

110 Rue de Lauzon

Boucherville, Québec

J4B 1E6

Date de révision:

17 Mai 2021

Numéro de contrôle de la soumission : 251197

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 2 de 79

TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................. 21

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................... 42

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................................... 51

SURDOSAGE ................................................................................................................................ 54

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................... 55

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................................. 58

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............................. 58

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................ 59

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................ 59

ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................................... 60

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................... 66

TOXICOLOGIE ............................................................................................................................. 70

MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ....................................................................... 74

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ....................................... 75

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 3 de 79

Pr

Sandoz Topiramate Tablets

Comprimés de Topiramate

25 mg, 100 mg et 200

Antiépileptique/Prophylaxie de la migraine

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d'administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicamenteux

orale

Comprimés

25 mg, 100 mg et

200 mg

Croscarmellose sodique, hypromellose,

lactose monohydrate, macrogol, stéarate de

magnésium, cellulose microcristalline,

amidon prégélatinisé et dioxyde de titane.

Les comprimés de 100 mg contiennent

également de l'oxyde de fer jaune.

Les comprimés de 200 mg contiennent

également de l’oxyde de fer rouge.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ÉPILEPSIE

Sandoz Topiramate Tablets (topiramate) sont indiqués en monothérapie pour le traitement des

patients (adultes et enfants âgés de six ans et plus) atteints d’une épilepsie de diagnostic récent.

Sandoz Topiramate Tablets sont également indiqués comme traitement adjuvant chez les patients

(adultes et enfants âgés de deux ans et plus) atteints d’épilepsie dont l’état n’est pas maîtrisé de

façon satisfaisante avec le traitement classique.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Sandoz Topiramate Tablets sont indiqués pour la prophylaxie de la migraine chez les adultes.

On peut envisager un traitement prophylactique de la migraine dans les cas suivants : adultes

souffrant d’au moins quatre crises migraineuses par mois ne répondant pas adéquatement au

traitement interruptif aigu; crises à répétition entravant notablement les activités quotidiennes du

patient; tendance aux crises migraineuses croissantes au cours du temps, avec risque de céphalées

rebond sous traitement interruptif aigu; échec ou contre-indication des médicaments de traitement

interruptif aigu ou effets secondaires gênants de ces médicaments. La poursuite du traitement

devrait être réévaluée tous les six mois.

Sandoz Topiramate Tablets ne doivent pas

être utilisés dans le traitement aigu des crises

migraineuses. L’innocuité et l’efficacité du topiramate dans le traitement et la prévention des

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 4 de 79

céphalées

vasculaires

Horton

céphalées

migraineuses

hémiplégiques,

basilaires,

ophtalmoplégiques ou transformées n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans):

On ne dispose que de renseignements limités sur l’utilisation de ce produit chez les patients âgés

de plus de 65 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Gériatrie).

Pédiatrie (< 2 ans) :

Sandoz Topiramate Tablets ne sont pas indiqués chez les enfants âgés de moins de deux ans (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients non-medicinaux du produit ou du

contenant.

Pour

obtenir

liste

complète

ingrédients,

voir

section

FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Dans l’indication de prophylaxie de la migraine, Sandoz Topiramate Tablets (topiramate) sont

contre- indiqués en cas de grossesse ou chez les femmes en mesure de procréer qui n’emploient

pas une méthode efficace de contraception (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations

particulières,

Données

registre

grossesses;

PROPHYLAXIE

MIGRAINE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le traitement par des m é di ca m ent s antiépileptiques (MAE), y compris Sandoz Topiramate

Tablets (topiramate), doit être interrompu progressivement afin de réduire le risque d’apparition

de crises convulsives ou d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais cliniques chez

des adultes atteints d’épilepsie, les posologies ont été réduites par paliers de 50 à 100 mg/jour à

intervalles

d’une semaine.

Lors

d’essais

cliniques

chez

enfants,

traitement

topiramate

été

arrêté graduellement sur une période allant de deux à huit semaines (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Généralités et ÉPILEPSIE, Interruption du traitement).

Chez les patients n’ayant pas d’antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt Sandoz

Topiramate Tabletsdoit se faire de façon progressive afin de limiter le risque d’apparition de

crises convulsives ou d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais cliniques chez des

adultes recevant du topiramate pour la prévention de la migraine, les posologies ont été réduites

paliers

mg/jour

intervalles

d’une

semaine

(voir

POSOLOGIE

ADMINISTRATION,

Généralités et

PROPHYLAXIE

MIGRAINE,

Interruption du

traitement).

Lorsqu’il faut arrêter rapidement le traitement par Sandoz Topiramate Tablets pour des raisons médicales,

surveillance

appropriée

patient

recommandée

(voir

POSOLOGIE

ADMINISTRATION, Généralités).

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir

Monographie de produit, PARTIE II

: TOXICOLOGIE – Carcinogenèse et Mutagenèse

pour

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 5 de 79

des informations sur les données obtenues chez les animaux.

Système endocrinien/métabolisme

Hyperammoniémie et encéphalopathie

Le topiramate pris seul ou en traitement concomitant avec l’acide valproïque ou d’autres

médicaments antiépileptiques peut causer une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie.

Bien

l’hyperammoniémie

puisse

être

asymptomatique,

symptômes

cliniques

l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de

conscience et/ou de la fonction cognitive s’accompagnant de léthargie ou de vomissements.

L’hypothermie peut aussi être une manifestation de l’hyperammoniémie. Chez les patients

utilisant le topiramate et le valproate en concomitance, cet effet indésirable peut se produire après

le début du traitement par le topiramate ou après une augmentation de la dose quotidienne de

topiramate.

L’encéphalopathie

induite

traitement

aussi

été

signalée

sans

hyperammoniémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Endocrinien/métabolisme,

Hypothermie

associée

l’utilisation

concomitante

d’acide

valproïque

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament- médicament).

Si une hyperammoniémie est soupçonnée, il est recommandé de surveiller les taux sériques

d’ammoniaque (voir ci-dessous Surveillance de l’hyperammoniémie et de l’encéphalopathie). Si

des concentrations sériques élevées d’ammoniaque persistent, envisager d’arrêter le topiramate

et/ou l’acide valproïque. Les signes et symptômes de l’encéphalopathie hyperammoniémique

peuvent diminuer lors de l’arrêt de l’un ou l’autre des médicaments.

Des patients ayant des erreurs innées du métabolisme ou une activité mitochondriale hépatique

réduite peuvent présenter un risque accru d’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie.

Bien que non étudiés, il est possible que le traitement par le topiramate ou que l’interaction entre

le topiramate et l’acide valproïque administrés en concomitance puissent exacerber des anomalies

existantes ou révéler des déficiences chez des personnes à risque.

Hyperammoniémie/encéphalopathie avec le topiramate en monothérapie

Depuis la commercialisation:

Des cas d’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie ont été

signalés chez des patients adultes qui prenaient uniquement du topiramate (voir EFFETS

INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation).

Essais cliniques :

Le traitement par le topiramate a entraîné une hyperammoniémie (liée à la

dose dans certains cas) dans le cadre de programmes de recherche clinique menée auprès

d’adolescents (12 à 16 ans) traités par le topiramate en monothérapie pour la prophylaxie de la

migraine (incidence au-dessus de la limite supérieure de la normale – placebo : 22 %; 50 mg /

jour : 26 %; 100 mg / jour : 41 %). En outre, des patients pédiatriques de moins de deux ans

traités par le topiramate en traitement adjuvant contre l’épilepsie à début focal ont également

présenté une hyperammoniémie (placebo : 8 %; 5 mg / kg / jour : 10 %; 15 mg / kg / jour : 0 %;

25 mg / kg / jour : 9 %). Le Topiramate

n’est pas indiqué pour la prophylaxie de la migraine chez

les patients âgés de moins de 18 ans. Le Topiramate n’est pas indiqué non plus chez les patients

de moins de deux ans (voir INDICATIONS, Pédiatrie).

Chez certains patients, le taux d’ammoniaque a augmenté de façon marquée (> 50 % au-dessus de

la limite supérieure de la normale). Chez les adolescents, l’incidence d’hyperammoniémie

nettement accrue était de 6 % avec le placebo, de 6 % avec la dose quotidienne de 50 mg de

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 6 de 79

topiramate et de 12 % avec la dose quotidienne de 100 mg de topiramate. Dans le cadre d’essais

contrôlés par placebo et d’un essai de prolongation ouvert, l’hyperammoniémie associée au

traitement par le topiramate est survenue avec ou sans encéphalopathie. On a également observé

des cas d’hyperammoniémie liée à la dose dans le cadre de l’essai de prolongation mené auprès

de patients pédiatriques de deux ans ou moins.

Hyperammoniémie/encéphalopathie avec l’acide valproïque en concomitance

Depuis

la

commercialisation:

Dans

rapports

pharmacovigilance

depuis

commercialisation, l’administration concomitante du topiramate et de l’acide valproïque a été

associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant toléré

l’un ou l’autre de ces médicaments pris isolément. Le risque d’encéphalopathie est plus

important dans le cas d’un traitement associant le topiramate et l’acide valproïque que dans le

cas d’un traitement par l’acide valproïque en monothérapie. Cette réaction indésirable n’est pas

due à une interaction pharmacocinétique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –

Interactions médicament-médicament, Agents antiépileptiques).

Essais cliniques :

Bien que le topiramate

ne soit pas indiqué chez les patients de moins de deux

ans, dans le cadre d’un essai expérimental mené auprès de cette population, l’acide valproïque a

clairement produit une augmentation liée à la dose de l’incidence d’hyperammoniémie en cours

de traitement (plus élevée que la limite supérieure de la normale – placebo : 0 %, 5 mg / kg / jour

: 12 %, 15 mg / kg / jour : 7 %, 25 mg / kg / jour : 17 %). Une hyperammoniémie nettement

marquée et liée à la dose a également été notée chez ces patients (placebo : 0 %; 5 mg/kg/jour : 0

%, 15 mg / kg / jour : 7 %, 25 mg / kg / jour : 8 %). De même, on a observé une hyperammoniémie

liée à la dose dans le cadre d’un essai de prolongation à long terme mené chez ces très jeunes

patients pédiatriques.

Surveillance de l’hyperammoniémie et de l’encéphalopathie

Des augmentations asymptomatiques des taux sériques d’ammoniaque peuvent se produire lors

d’un traitement par le topiramate et nécessite une surveillance étroite. Chez les patients qui

présentent des vomissements inexpliqués, une léthargie, une confusion ou d’autres changements

de l’état mental, ou une hypothermie, associés à tout traitement avec du topiramate, on doit

envisager une encéphalopathie hyperammoniémique comme possible cause de ces symptômes et

mesurer les taux sériques d’ammoniaque. Une hyperammoniémie peut être présente malgré des

résultats normaux aux tests de la fonction hépatique (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets

indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation; MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Endocrinien/métabolisme, Hypothermie associée à l’utilisation concomitante

d’acide

valproïque

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Interactions

médicament-

médicament, Agent antiépileptiques).

Une encéphalopathie induite par le traitement peut survenir avec ou sans hyperammoniémie; des

taux sériques normaux d’ammoniaque ne peuvent pas être utilisés pour écarter l’hypothèse d’une

encéphalopathie induite par le traitement.

Hypothermie associée au traitement concomitant par l’acide valproïque

Des cas d’hypothermie, définie comme une chute involontaire de la température centrale du

corps au-dessous de 35 °C (95 °F), ont été signalés lors de l’utilisation du topiramate en

concomitance avec l’acide valproïque, tant en présence qu’en l’absence d’hyperammoniémie.

Cet effet indésirable chez les patients utilisant en concomitance le topiramate et le valproate peut

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 7 de 79

survenir après l’instauration du

traitement par

topiramate ou

l’augmentation de

dose

quotidienne de topiramate (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Acide

valproïque

). Il

faudrait envisager l’arrêt du traitement par le topiramate ou le valproate chez les patients qui

présentent une hypothermie pouvant se manifester par diverses anomalies

cliniques,

y compris la

léthargie, la confusion, le coma et des altérations significatives d’autres systèmes ou organes

importants, tels que les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. L’évaluation et la prise en charge

cliniques devraient comprendre l’analyse du taux sanguin d’ammoniaque (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS – Endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et encéphalopathie).

Oligohidrose et hyperthermie

L’oligohidrose (diminution de la transpiration), l’anhidrose et l’hyperthermie (élévation de la

température corporelle au-dessus de la normale), entraînant l’hospitalisation dans de rares cas, y

compris la mort, ont été signalées chez des patients traités par le topiramate. Certains cas ont été

signalés après

exposition

températures

ambiantes

élevées.

L’oligohidrose

l’hyperthermie peuvent entraîner des séquelles potentiellement graves dont la prévention est

possible grâce à l’identification rapide des symptômes et à un traitement approprié.

Les cas signalés portent surtout sur des enfants. On doit surveiller de près les patients traités par

Topiramate comprimés, et notamment les patients pédiatriques, en faisant attention, surtout par

temps chaud, aux signes de diminution de la transpiration et d’augmentation de la température

corporelle. Une hydratation appropriée est recommandée avant et pendant des activités telles que

l’exercice physique ou l’exposition à la chaleur.

Des précautions sont nécessaires lorsque Sandoz Topiramate Tablets est prescrit en concomitance avec

d’autres médicaments qui prédisposent les patients aux troubles liés à la chaleur. Parmi ces

médicaments, on peut citer, mais non exclusivement, d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

et des agents à activité anticholinergique (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du

médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Acidose métabolique

Une acidose métabolique hyperchlorémique à trou non anionique (diminution du taux sérique de

bicarbonate au-dessous de l’intervalle de référence normal en l’absence d’alcalose respiratoire)

est associée au traitement par le topiramate. Cette diminution du taux sérique de bicarbonate est

causée par l’effet inhibiteur du topiramate sur l’anhydrase carbonique rénale. De façon générale,

la diminution du taux de bicarbonate survient peu après le début du traitement, bien qu’elle

puisse se produire n’importe quand durant le traitement. La diminution est généralement légère à

modérée (diminution moyenne de 4 mmol/litre aux doses de 100 mg/jour ou plus chez les adultes

et d’environ 6 mg/kg/jour chez les enfants). Les patients ont rarement affiché des taux

inférieurs à

10 mmol/litre.

affections

traitements qui

prédisposent

l’acidose

(maladie

rénale,

troubles respiratoires graves, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime alimentaire

cétogène ou certains médicaments) peuvent potentialiser les effets de réduction du bicarbonate liés

au topiramate.

Chez les patients âgés de plus de 16 ans, l’incidence d’une diminution persistante du taux sérique

de bicarbonate en cours de traitement (< 20 mmol/litre lors de deux visites consécutives ou de la

dernière visite) dans des essais cliniques contrôlés pour traitement adjuvant de l’épilepsie s’est

élevée à 32 % avec une dose de 400 mg/jour par rapport à 1 % dans le cas du placebo. On a

observé une acidose métabolique à des doses aussi faibles que 50 mg/jour. Dans ces essais,

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 8 de 79

l’incidence d’un taux sérique anormal de bicarbonate très faible (valeur absolue < 17 mmol/litre

et diminution > 5 mmol/litre par rapport à la valeur avant traitement) a été de 3 % avec la dose de

400 mg/jour et de 0 % pour le placebo. Dans l’essai sur la monothérapie, l’incidence a été de 1 %

avec la dose de 50 mg/jour et de 7 % avec la dose de 400 mg/jour.

Les taux sériques de bicarbonate

n’ont pas été évalués de façon systématique à des doses supérieures à 400 mg/jour.

Dans des essais contrôlés par placebo pour le traitement adjuvant du syndrome de Lennox- Gastaut

ou des crises partielles réfractaires chez les patients pédiatriques (2 à 16 ans), l’incidence d’une

diminution persistante du taux sérique de bicarbonate en cours de traitement s’est élevée à 67 %

pour le topiramate (à une dose d’environ 6 mg/kg/jour) et à 10 % dans le cas du placebo. Dans

ces essais, l’incidence d’un taux sérique anormal très faible de bicarbonate (valeur absolue <

17 mmol/litre et diminution > 5 mmol/litre par rapport à la valeur avant traitement) a été de 11

% pour le topiramate et de 0 % pour le placebo.

L’incidence d’une diminution persistante du

taux sérique de

bicarbonate au cours

d’essais

comparatifs avec placebo chez les adultes pour la prophylaxie de la migraine s’est élevée à 44 %

avec une dose de 200 mg/jour, à 39 % avec une dose de 100 mg/jour, à 23 % avec une dose de

50 mg/jour et à 7 % avec le placebo. Dans ces essais, l’incidence d’un taux sérique anormal très

faible de bicarbonate (valeur absolue < 17 mmol/L et diminution > 5 mmol/L par rapport à la

valeur avant traitement) a été de 11 % avec une dose de 200 mg/jour, de 9 % avec une dose de

100 mg/jour, de 2 % avec une dose de 50 mg/jour et < 1 % avec le placebo.

Bien que l’utilisation du topiramate ne soit pas approuvée chez les patients de moins de deux ans

pour quelque indication que ce soit (voir INDICATIONS), un essai contrôlé mené auprès de cette

population a révélé que le topiramate produisait une acidose métabolique dont l’ampleur est

considérablement plus importante que celle observée lors d’essais contrôlés menés auprès

d’enfants plus âgés et d’adultes. La différence moyenne entre les traitements (topiramate à 25

mg/kg/jour et placebo) était de -5,9 mEq/litre pour le bicarbonate. L’incidence d’acidose

métabolique (définie par un taux sérique de bicarbonate < 20 mEq/litre) était de 0 % avec le

placebo, de 30 % avec la dose de 5 mg/kg/jour, de 50 % avec la dose de 15 mg/kg/jour et de 45 %

avec la dose de 25 mg/kg/jour. L’incidence de changements anormaux marqués (c.-à-d.

diminution < 17 mEq/litre et > 5 mEq/litre par rapport à la valeur initiale > 20 mEq/litre) était de 0

% avec le placebo, de 4 % avec la dose de 5 mg/kg/jour, de 5 % avec la dose de 15 mg/kg/jour et

de 5 % avec la dose de 25 mg/kg/jour.

On a signalé des cas d’acidose métabolique modérément sévère chez des enfants aussi jeunes que

cinq mois, en particulier à des doses supérieures à 5 mg/kg/jour.

Dans le cadre de l’essai clinique contrôlé portant sur la monothérapie contre l’épilepsie,

l’incidence d’une diminution persistante du taux sérique de bicarbonate survenant en cours de

traitement a été de 9 % avec la dose de 50 mg/jour et de 25 % avec la dose de 400 mg/jour chez

les patients pédiatriques de 6 à 15 ans. Dans cet essai, l’incidence d’un taux sérique de

bicarbonate anormalement très faible (valeur absolue < 17 mEq/litre et diminution > 5 mEq/litre

par rapport à la valeur avant traitement) a été de 1 % avec la dose de 50 mg/jour et de 6 % avec

la dose de 400 mg/jour.

Dans le cadre de l’essai clinique contrôlé portant sur la monothérapie contre l’épilepsie,

l’incidence d’une diminution persistante du taux sérique de bicarbonate survenant en cours de

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 9 de 79

traitement a été de 14 % avec la dose de 50 mg/jour et de 25 % avec la dose de 400 mg/jour chez

les patients âgés de 16 ans et plus. Dans cet essai, l’incidence d’un taux sérique de bicarbonate

anormalement très faible (valeur absolue < 17 mEq/litre et diminution > 5 mEq/litre par rapport à

la valeur avant traitement) a été de 1 % avec la dose de 50 mg/jour et de 6 % avec la dose de

400 mg/jour chez les adultes.

Parmi les manifestations possibles de l’acidose métabolique aiguë ou chronique, on peut compter

l’hyperventilation, des symptômes non spécifiques tels que la fatigue et l’anorexie, ou encore des

séquelles plus graves comprenant l’arythmie cardiaque ou la stupeur. Une acidose métabolique

chronique non traitée pourrait augmenter le risque de néphrolithiase ou de néphrocalcinose (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Calculs rénaux), en plus d’entraîner une

ostéomalacie (qu’on appelle rachitisme chez les patients pédiatriques) ou une ostéoporose

comportant un risque accru de fractures. Une acidose métabolique chronique chez les patients

pédiatriques peut également ralentir la croissance, ce qui peut aboutir à une taille définitive

réduite. L’effet du topiramate sur la croissance et les séquelles osseuses n’a pas été étudié de

façon systématique dans le cadre d’essais contrôlés par placebo à long terme. Un traitement

ouvert à long terme administré à des nourrissons/tout-petits atteints d’épilepsie partielle

réfractaire sur des durées pouvant atteindre un an a montré des réductions des valeurs initiales des

SCORES Z au chapitre de la taille et du poids, ainsi que de la circonférence de la tête, par

comparaison avec les données normatives correspondantes d’après l’âge et le sexe, quoique ces

patients atteints d’épilepsie soient susceptibles de présenter un taux de croissance différent de

celui des nourrissons normaux. Les réductions des SCORES Z quant à la taille et au poids étaient

en corrélation avec le degré d’acidose observée. Un traitement par le topiramate qui cause une

acidose métabolique durant la grossesse peut produire des effets indésirables sur le fœtus et peut

également entraîner une acidose métabolique chez le nouveau-né en raison du transfert possible

de topiramate au fœtus.

On recommande de mesurer le taux sérique de bicarbonate au départ et à intervalles réguliers

durant le traitement par le topiramate. Si une acidose métabolique apparaît et persiste, on devrait

envisager de réduire la dose ou d’arrêter de façon graduelle le traitement par le topiramate. Si on

décide de continuer à administrer le topiramate au patient malgré une acidose persistante, on

devrait envisager un traitement alcalin.

Baisse du taux de potassium sérique lors de la coadministration d’hydrochlorothiazide

Lors d’une étude sur les interactions médicamenteuses, on a observé une baisse plus marquée du

taux de potassium sérique par rapport aux valeurs initiales dans le cas d’un traitement associant

l’hydrochlorothiazide au topiramate que dans le cas d’une monothérapie par l’un ou l’autre de

ces médicaments.

À la fin de chaque période

de traitement,

27 % (3/11) des sujets sous

topiramate seul et 25 % (3/12) des sujets sous hydrochlorothiazide seul présentaient un taux de

potassium sérique < 3,6 mEq/litre, comparativement à 61 % (14/23) des sujets recevant les deux

traitements

association.

L’un

sujets

hypokaliémiques

recevant

traitements

concomitance avait aussi obtenu des résultats anormaux à l’ECG (variation non spécifique des

ondes ST-T) qui pourraient être liés à la baisse des taux de potassium plasmatiques. Il faut faire

preuve de

prudence lors

l’administration concomitante Sandoz Topiramate Tabletset

l’hydrochlorothiazide (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Supplémentation nutritionnelle

Un supplément alimentaire ou une augmentation de l’apport alimentaire peuvent être considérés

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 10 de 79

si le patient perd du poids pendant le traitement par ce médicament.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Chez les insuffisants hépatiques, Sandoz Topiramate Tablets doivent être administrés avec

prudence étant donné que, dans leur cas, la clairance du topiramate se trouve réduite par rapport

aux sujets qui ont une fonction hépatique normale.

Neurologique

Effets sur le système nerveux central (SNC)

Les effets indésirables associés le plus souvent avec l’utilisation de topiramate relevaient du SNC

et ont été observés tant chez la population atteinte d’épilepsie que chez celle atteinte de migraine.

Chez les adultes, les manifestations les plus significatives de ce type s’inscrivent dans trois

catégories principales:

i) ralentissement psychomoteur, difficulté à se concentrer, troubles de la parole ou du langage, en

particulier difficulté à trouver ses mots,

ii) somnolence ou fatigue et

iii) troubles de l’humeur, y compris irritabilité et dépression.

Dans le cadre des essais contrôlés sur le traitement adjuvant de l’épilepsie avecle topiramate, ces

effets étaient habituellement légers à modérés et survenaient ordinairement au début du traitement.

Bien que l’incidence du ralentissement psychomoteur ne semble pas être proportionnelle à la dose,

la fréquence des troubles du langage et de la difficulté à se concentrer ou à maintenir son attention

augmentait au fur et à mesure qu’on augmentait la posologie dans les six étudesà double insu, ce

suggère

manifestations

seraient

proportionnelles

dose

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation).

Lors d’essais portant sur la prévention de la migraine, les effets liés au système nerveux central

et les effets psychiatriques ont également été signalés plus fréquemment chez des patients recevant

topiramate.

effets

comprenaient:

anorexie,

étourdissements, difficultés

de mémoire,

somnolence, troubles du langage et difficulté à se concentrer et à maintenir son attention. La

plupart de ces effets ont été d’intensité légère à modérée, et certains ont entraîné l’abandon du

traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES, PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE).

Parmi d’autres effets non spécifiques sur le SNC parfois observés avec le topiramate administré

comme traitement adjuvant de l’épilepsie, on peut citer des étourdissements ou pertes d’équilibre,

une confusion mentale et des troubles de la mémoire. Bien que la durée des essais portant sur le

traitement de l’épilepsie en monothérapie ait été nettement plus longue que la durée des essais

traitement

l’épilepsie

adjuvant,

effets

indésirables

été signalés à une

fréquence plus faible lors des essais en monothérapie.

Paresthésie

La paresthésie, un effet associé à l’utilisation d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique,

semble également être un effet fréquent du topiramate. La paresthésie a été plus fréquemment

signalée lors des essais sur la prophylaxie de la migraine et le traitement de l’épilepsie en

monothérapie que lors des essais sur le traitement de l’épilepsie en adjuvant. La fréquence plus

élevée observée lors des essais sur le traitement de l’épilepsie en monothérapie pourrait être liée

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 11 de 79

concentrations

plasmatiques

plus

fortes

topiramate

obtenues

lors

essais

monothérapie. Dans la majorité des cas, la paresthésie n’a pas entraîné l’arrêt du traitement.

Ophtalmologique

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

On a signalé chez des patients recevant du topiramate un syndrome consistant en une myopie aiguë

associée à un glaucome secondaire à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution

rapide de l’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire. Les constatations ophtalmologiques peuvent

inclure : myopie, diminution de la profondeur de la chambre antérieure, hyperémie oculaire

(rougeur) et augmentation de la pression intraoculaire. Une mydriase peut ou non être présente. Un

épanchement supraciliaire peut accompagner ce syndrome, causant un déplacement du cristallin et

de l’iris vers l’avant, avec un glaucome secondaire à angle fermé. Ces symptômes se présentent

généralement entre quelques jours et un mois après le commencement du traitement par le

topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle fermé (qui est rare chez les patients âgés

de moins de 40 ans), le glaucome secondaire à angle fermé associé au traitement par le topiramate

a été signalé chez des enfants et des adultes. Le traitement principal pour corriger ces symptômes

consiste à interrompre le traitement par le Sandoz Topiramate Tabletsaussi rapidement que

possible, selon le jugement du médecin traitant. D’autres mesures, en plus de l’interruption du

traitement par le topiramate, comprimés peuvent s’avérer u

tiles

(voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation).

Dans tous les cas aigus de vision trouble et/ou de douleur ou rougeur oculaire, on recommande

de consulter immédiatement un ophtalmologiste ou d’aller à un service d’urgence.

Toute pression intraoculaire élevée, quelle qu’en soit la cause, peut en l’absence de traitement,

avoir des conséquences graves, y compris la perte permanente de la vue.

La maculopathie, comprenant les anomalies du champ visuel, a été très rarement signalée dans

les rapports depuis la commercialisation (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables

du médicament déterminés depuis la commercialisation).

Anomalies du champ visuel

Des anomalies du champ visuel ont été rapportés chez des patients recevant du topiramate

indépendament d’une pression intraoculaire élevée. Dans des essais cliniques, bien que la plupart

des événements ont été résolu, certains de ces événements ne sont pas réversibles après l'arrêt du

topiramate. Si des problèmes visuels se produisent à tout moment durant le traitement avec

topiramate, l'arrêt du medicament devrait être considéré.

Psychiatrique

Idées et comportements suicidaires

Des idées et des comportements suicidaires ont été signalés chez des patients traités par des

antiépileptiques pour diverses indications.

Tous les patients

traités

par des médicaments MAE, quelle

que soit l’indication, doivent faire

l’objet d’une surveillance afin de déceler tout signe d’idées ou de comportements suicidaires et

d’entreprendre un traitement approprié, le cas échéant. Il faut avertir les patients (et leurs aidants)

de consulter un médecin s’ils commencent à avoir des idées ou des comportements suicidaires.

Une méta-analyse de la FDA portant sur des essais randomisés et contrôlés par placebo, dans

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 12 de 79

lesquels des MAE étaient utilisés pour des indications variées, a mis en évidence un petit risque

accru d’idées et de comportements suicidaires chez les patients traités avec ces médicaments. Le

mécanisme de ce risque est inconnu.

Un total de 43 892 patients a été traité dans les essais cliniques contrôlés par placebo inclus dans la

méta-analyse. Environ 75 % de ces patients étaient traités pour des indications autres que

l’épilepsie et, pour la majorité de ces indications autres que l’épilepsie, le traitement (MAE ou

placebo) était administré en monothérapie. Les patients présentant une épilepsie représentaient

approximativement 25 % du nombre total de patients traités dans ces essais cliniques contrôlés par

placebo et, pour la majorité des patients épileptiques, le traitement (MAE ou placebo) était

administré en complément d’autres agents antiépileptiques (c.-à-d. que dans les deux bras

thérapeutiques les patients étaient traités avec un ou plusieurs MAE). Ainsi, la petite augmentation

de risque d’idées et de comportements suicidaires rapportée par la méta-analyse (0,43 % pour les

patients sous MAE par rapport à 0,24 % pour les patients sous placebo) repose en grande partie sur

des patients qui ont reçu le traitement en monothérapie (MAE ou placebo) pour des indications

autres que l’épilepsie. Le schéma de l’étude ne permet pas d’estimer le risque d’idées et de

comportements suicidaires chez les patients épileptiques qui prennent des MAE, à la fois parce que

cette population est minoritaire dans l’étude et que l’adjonction de traitements par des MAE

supplémentaires dans les deux bras fausse la comparaison médicament- placebo.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] et nécrolyse épidermique

toxique

[NET])

été

signalées

chez

patients

sous

topiramate

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation). La

majorité des cas sont survenus chez des patients prenant simultanément d’autres médicaments

connus pour être associés au SSJ et à la NET. Plusieurs cas ont également été signalés chez des

patients recevant une monothérapie. La période de latence le plus fréquemment signalée (cette

période étant évaluable dans la moitié des cas) était de 3 semaines à 4 mois après l’instauration du

traitement par topiramate. Il est recommandé que les patients soient informés des signes de

réactions cutanées graves. Si l’on soupçonne un SSJ ou une NET, l’utilisation de Sandoz

Topiramate Tablets doit être arrêtée.

Toxicité fœtale

Lorsque des femelles gravides de plusieurs espèces d’animaux ont reçu le topiramate à des doses

cliniquement pertinentes, des malformations structurelles, y compris des anomalies craniofaciales

et un poids fœtal réduit, sont survenues chez leur progéniture. Chez l’être humain, le topiramate

traverse le placenta et des concentrations similaires ont été signalées dans le cordon ombilical et le

sang maternel.

Le topiramate peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les données

provenant des registres des grossesses indiquent que les nouveau-nés exposés au topiramate

in

utero

présentent un risque accru de bec de lièvreou de fente palatine (fissures labiopalatines) et

d’autres malformations congénitales (p. ex., l’hypospadias et des anomalies touchant appareils

et systèmes de l’organisme, y compris

les membres et le cœur). De tels cas ont été signalés

avec

le topiramate administré en

monothérapie et

dans

cadre d’une polythérapie (voir

Populations particulières, ÉPILEPSIE, Femmes enceintes et Données des registres de grossesses).

De plus, les données provenant de ces registres et d’autres études indiquent que l’utilisation de

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 13 de 79

MAE en traitement d’association pourrait entraîner un risque accru d’effet tératogène par

comparaison à une monothérapie. Le risque a été observé à toutes les doses et les effets ont été

rapportés comme étant dépendants de la dose. Chez les femmes traitées avec le topiramate qui

ont eu un enfant présentant une malformation congénitale, il semble que le risque de

malformations lors de grossesses suivantes soit accru en cas d’exposition au topiramate. Il existe

un risque accru de travail et d’accouchement prématurés associé à l’utilisation des MAE, y

compris le topiramate.

Les données des registres sur le topiramate en monothérapie ont indiqué une prévalence plus

élevée de faible poids à la naissance (< 2 500 g), comparativement à un groupe de référence ne

prenant aucun MAE. Un registre des grossesses a rapporté une augmentation de la fréquence de

nourrissons de petits poids pour leur âge gestationnel (PAG : défini comme un poids à la

naissance en dessous du 10

percentile corrigé pour leur âge gestationnel, stratifié par sexe)

parmi ceux exposés au topiramate en monothérapie

in utero

. Un PAG a été observé à toutes les

doses et est dépendant de la dose. La prévalence d’un PAG est plus importante chez les femmes

qui ont reçu des doses plus élevées de topiramate pendant la grossesse. De plus, la prévalence

du PAG chez les femmes qui ont continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse

est plus élevée que chez les femmes ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre.

Ces données indiquent que la survenue globale d’un PAG chez les nouveau-nés exposés au

topiramate

in utero

était de 18 % par comparaison à 7 % dans le groupe de référence. Les

conséquences à long terme d’un PAG n’ont pas pu être déterminées. Aucun lien de causalité

n’a été établi pour un petit poids à la naissance et un PAG.

Les bienfaits et les risques de topiramate sont à prendre en considération lorsqu’on administre ce

médicament à des femmes en mesure de procréer (voir Renseignements à donner aux patients,

Fœtotoxicité et Populations particulières, É

PILEPSIE

, Femmes en mesure de procréer).

Topiramate

ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés l’emportent

sur les risques potentiels pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé durant la grossesse ou si une

patiente devient enceinte pendant qu’elle prend ce médicament, elle doit être informée du danger

possible pour le fœtus (voir Populations particulières, É

PILEPSIE

Rénal

Calculs rénaux

Un total de 32 patients (1,9 %) sur 1 715 exposés au topiramate pendant son développement

comme traitement adjuvant de l’épilepsie ont signalé la survenue de calculs rénaux, ce qui

représente une incidence environ 10 fois plus élevée que ce qu’on pourrait prévoir dans une

population similaire non traitée (rapport h/f : 27 hommes sur 1 092; 5 femmes sur 623). Dans les

essais à double insu portant sur le traitement de l’épilepsie en monothérapie, un total de huit

patients adultes sur 886 (0,9 %) ont signalé l’apparition de calculs rénaux. Dans la population

générale, les facteurs de risque pour la formation de calculs rénaux incluent le sexe (masculin),

l’âge (entre 20 et 50 ans), la formation antérieure de calculs, des antécédents familiaux de

néphrolithiase

l’hypercalciurie

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Système

endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique)

. L’analyse par régression logistique des données des

essais cliniques n’a pas permis aux investigateurs d’établir de rapport entre la formation de

calculs rénaux et la posologie moyenne de topiramate, la durée du traitement par le topiramate ou

l’âge. Parmi les facteurs de risque évalués, seul le sexe masculin a présenté un lien avec la formation

de calculs rénaux. Chez les enfants, on n’a observé aucune formation de calculs rénaux.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 14 de 79

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, comme l’acétazolamide, favorisent la formation de

calculs rénaux en réduisant l’excrétion du citrate urinaire et en augmentant le pH urinaire.

L’administration concomitante de Sandoz Topiramate Tablets, un faible inhibiteur de l’anhydrase

carbonique, pourrait créer, en présence d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, un milieu

physiologique qui augmente le risque de formation de calculs rénaux; elle doit donc être évitée

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Les patients, surtout ceux qui sont prédisposés à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque

plus élevé de former des calculs rénaux et de montrer des signes et symptômes associés tels que

colique néphrétique, douleur rénale ou douleur au flanc. Un apport hydrique plus important permet

d’augmenter le débit urinaire et de réduire ainsi la concentration de substances intervenant

dans la formation de calculs. On recommande donc une hydratation suffisante pour réduire ce

risque. Aucun des facteurs de risque de néphrolithiase ne permet de prévoir de façon certaine que

le traitement par Sandoz Topiramate Tablets occasionnera la formation de calculs rénaux.

Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance rénale

La principale voie d’élimination du

topiramate inchangé et de

métabolites est le rein.

L’élimination rénale dépend de la fonction rénale et est indépendante de l’âge. Chez les patients

atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 70 ml/min/1,73 m

) ou de maladie

rénale au stade terminal et sous hémodialyse, on doit parfois attendre de 10 à 15 jours avant

d’observer des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, par comparaison avec quatre à huit

jours chez les patients à fonction rénale normale. Comme pour tous les patients, le schéma

d’ajustement posologique doit être guidé par les résultats cliniques obtenus (c’est-à-dire la maîtrise

des crises et la limitation des effets secondaires), en tenant compte du fait que le délai avant

d’atteindre

l’état

d’équilibre

plasmatique

pour

chaque

dose

peut

être

plus

long

chez

insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Renseignements à donner aux patients

Le médecin qui prescrit Sandoz Topiramate Tablets doit fournir les consignes suivantes au patient :

1. Troubles oculaires

Il faut inviter les patients traités par Sandoz Topiramate Tablets à consulter immédiatement un

médecin s’ils présentent une vision brouillée, des troubles visuels ou une douleur périorbitaire.

2. Oligohidrose et hyperthermie

On doit surveiller

de près les patients sous topiramate,

notamment

les enfants,

en faisant

attention, surtout par temps chaud, aux signes de diminution de la transpiration et d’augmentation

de la température corporelle. On doit conseiller aux patients de communiquer sans tarder avec

un professionnel de la santé s’ils présentent ces symptômes.

3. Acidose métabolique

Il faudrait mettre en garde les patients au sujet du risque potentiellement important d’acidose

métabolique pouvant être asymptomatique et pouvant, en l’absence de traitement, être associée à

des effets indésirables sur les reins (p. ex. calculs rénaux, néphrocalcinose), sur les os (p. ex.

ostéoporose, ostéomalacie ou rachitisme chez les enfants) et sur la croissance (p. ex. retard de

croissance) chez les patients pédiatriques ou le fœtus.

On devrait informer les patients du fait que, dans bien des cas, l’acidose métabolique est

asymptomatique, mais que certains patients peuvent présenter des symptômes comme une

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 15 de 79

accélération de la fréquence respiratoire, un manque d’énergie persistant, une perte d’appétit, des

troubles cardiaques, une confusion mentale ou une conscience diminuée. Les patients doivent

être avisés de communiquer immédiatement avec leur professionnel de la santé si de tels

symptômes se manifestent.

4. Idées et comportements suicidaires

Il faut informer les patients, leurs aidants et leurs familles au sujet du fait que les MAE, y compris

Sandoz Topiramate Tablets, peuvent accroître le risque d’idées et de comportements suicidaires et

leur conseiller d’être à l’affût de l’apparition ou de l’aggravation de signes et symptômes de

dépression, des changements inhabituels de l’humeur ou du comportement ou de l’apparition

d’idées

comportements suicidaires

d’idées autodestructrices. Les

comportements

inquiétants doivent être signalés immédiatement à un professionnel de la santé.

5. Altération des fonctions cognitives et motrices

On mettra les patients en garde contre le risque de somnolence, d’étourdissements, de confusion

mentale, de difficulté à se concentrer ou de troubles de la vision. On leur conseillera de ne pas

conduire un véhicule ni d’utiliser des machines tant qu’ils n’auront pas acquis suffisamment

d’expérience avec Sandoz Topiramate Tablets pour évaluer si le médicament nuit à leur capacité

mentale ou motrice, ou à leur vision.

Même en prenant Sandoz Topiramate Tablets ou d’autres anticonvulsivants, certains patients

atteints d’épilepsie continueront à subir des crises convulsives imprévisibles. Par conséquent, il

faudrait aviser tous les patients prenant Sandoz Topiramate Tablets pour traiter l’épilepsie de faire

preuve d’une prudence appropriée lorsqu’ils entreprennent toute activité durant laquelle la perte

de conscience pourrait entraîner un danger grave pour eux-mêmes ou ceux qui les entourent (y

compris nager, conduire une automobile, grimper en hauteur, etc.). Certains patients atteints

d’épilepsie réfractaire devront éviter complètement de telles activités. Les médecins devraient

discuter du degré de précaution nécessaire avec leurs patients atteints d’épilepsie avant que ceux-

ci n’entreprennent de telles activités.

6. Hyperammoniémie et encéphalopathie

Il faudrait aviser les patients de la survenue possible d’une hyperammoniémie avec ou sans

encéphalopathie. Bien que l’hyperammoniémie puisse être asymptomatique, les symptômes

cliniques de l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations aiguës

du niveau de conscience et/ou de la fonction cognitive s’accompagnant de léthargie ou de

vomissements. L’hyperammoniémie et l’encéphalopathie peuvent survenir avec un traitement par

Sandoz Topiramate Tablets seul ou en association avec de l’acide valproïque.

Il faudrait aviser les patients de communiquer avec leur médecin en cas d’apparition inexpliquée

de léthargie, de vomissements, de changements de l’état mental ou d’hypothermie (température

corporelle ˂ 35°C [95°F]).

7. Calculs rénaux

On doit aviser les patients, en particulier ceux qui présentent des facteurs prédisposants, de

maintenir un apport suffisant de liquides pour limiter le risque de formation de calculs rénaux.

8. Réactions cutanées graves

Les patients doivent être informés des signes et symptômes précoces de réactions cutanées graves

pouvant survenir, y compris , mais sans s’y limiter, éruptions cutanées, maux de gorge, fièvre et

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 16 de 79

ulcères buccaux. Ces signes et symptômes pouvant indiquer une réaction grave, il faut expliquer

aux patients qu’ils doivent signaler immédiatement tout événement à un médecin. De plus, il faut

informer les patients que ces signes et symptômes doivent être signalés même s’ils sont légers ou

qu’ils surviennent après une utilisation prolongée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Réactions cutanées graves).

9. Toxicité fœtale

Informez les femmes enceintes et en mesure de procréer que l’utilisation Sandoz Topiramate

Tabletsdurant la grossesse peut causer des dangers pour le fœtus, y compris un risque accru de

bec de lièvre ou de fente palatine (fissures labiopalatines), lesquels se produisent tôt durant la

grossesse, avant même que nombre de femmes ne sachent qu’elles sont enceintes. Il pourrait

également y avoir un risque d’acidose métabolique chronique pour le fœtus, attribuable à

l’utilisation Sandoz Topiramate Tabletsdurant la grossesse. S’il y a lieu, les prescripteurs

devraient informer les femmes enceintes ou en mesure de procréer au sujet d’autres options

thérapeutiques.

Les prescripteurs devraient conseiller aux femmes en mesure de procréer qui ne prévoient pas

devenir enceintes d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant qu’elles prennent

Sandoz Topiramate Tablets, en gardant à l’esprit qu’il existe un risque de réduction de

l’efficacité contraceptive d’un contraceptif contenant un œstrogène, pris conjointement avec le

topiramate (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions médicament-

médicament,

Contraceptifs oraux

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au

North American Antiepileptic Drug (NAAED)

Pregnancy Registry

si elles deviennent enceintes. Ce registre de grossesses collecte des

renseignements sur l’innocuité des MAE pendant la grossesse. Pour s’inscrire, les patientes

peuvent composer le numéro de téléphone sans frais 1-888-233-2334. Elles peuvent également

trouver des renseignements sur ce registre sur le site Web suivant : http://www.

aedpregnancyregistry.org/.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Traitement prophylactique de la migraine : Les bienfaits Sandoz Topiramate Tabletsdans la

prévention des crises migraineuses ne l’emportent pas sur le risque de malformation fœtale associé

à cette substance. Par conséquent, Sandoz Topiramate Tablets sont contre-indiqués en cas de

grossesse et chez les femmes

âge

procréer

n’utilisent

méthode

contraception

efficace

(voir

CONTRE-INDICATIONS,

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, ÉPILEPSIE, Femmes enceintes et PROPHYLAXIE

MIGRAINE

ainsi

POSOLOGIE

ADMINISTRATION,

Considérations

posologiques).

Populations particulières

ÉPILEPSIE

Femmes enceintes

Lorsqu’ils sont administrés à une femme enceinte, Sandoz Topiramate Tablets peuvent

nuire au fœtus. Les données des registres de grossesses indiquent que les nouveau-nés exposés

au topiramate in utero présentent un risque accru de bec de lièvre ou de fente palatine

(fissures labiopalatines). Lorsque des animaux en gestation appartenant à diverses espèces

ont reçu du

topiramate

aux

doses

thérapeutiques,

des

malformations

structurales,

y

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 17 de 79

compris des anomalies craniofaciales, et une réduction du poids fœtal ont été observées chez

les petits. Sandoz Topiramate Tablets ne devraient être utilisés pendant la grossesse que

si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles. Si une patiente est enceinte ou le

devient au cours du traitement par ce médicament, elle doit être informée des risques

auxquels

son

fœtus

est exposé (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité

fœtale).

Le traitement par Sandoz Topiramate Tablets peut entraîner une acidose métabolique. L’effet

d’une acidose métabolique induite par le topiramate n’a pas fait l’objet d’études dans les cas de

grossesse; toutefois, l’acidose métabolique durant une grossesse (attribuable à d’autres causes)

peut provoquer une réduction de la croissance du fœtus, diminuer son oxygénation et entraîner sa

mort, et peut nuire à sa capacité à tolérer le travail lors de l’accouchement. Les patientes enceintes

devraient faire l’objet d’une surveillance pour déceler la présence d’acidose métabolique et

recevoir un traitement comme si elles n’étaient pas enceintes. Les nouveau-nés de mères traitées

par Sandoz Topiramate Tablets devraient faire l’objet d’une surveillance pour déceler la présence

d’acidose métabolique en raison du transfert de topiramate au fœtus ainsi que la survenue possible

d’une

acidose

métabolique

passagère

après

naissance

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS – Système endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique).

Femmes en âge de procréer

Les données provenant des registres de grossesses indiquent que les nouveau-nés exposés à Sandoz

Topiramate Tablets

in utero

présentent un risque accru de bec de lièvre ou de fente palatine (fissures

labiopalatines) (voir ci-dessous Données des registres de grossesses). Les bienfaits et les risques

Sandoz Topiramate Tabletssont à prendre en considération lorsqu’on administre ce médicament à

des femmes en mesure de procréer. En raison du risque de fissures labiopalatines pour le fœtus,

lesquelles se produisent au cours du premier trimestre de la grossesse, avant que nombre de femmes

ne sachent qu’elles sont enceintes, toute femme en mesure de procréer doit être informée des

dangers potentiels pour le fœtus attribuables à l’exposition aux Sandoz Topiramate Tablets. Si elles

décident d’utiliser Sandoz Topiramate Tablets, les femmes qui ne prévoient pas devenir enceintes

devraient

utiliser

méthode

contraception

efficace

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES – Autres interactions médicament-médicament,

Contraceptifsoraux

). Il

faudrait informer les femmes qui prévoient devenir enceintes des risques et des bienfaits relatifs de

l’utilisation Sandoz Topiramate Tabletsdurant la grossesse, et envisager de prescrire d’autres

options thérapeutiques à ces patientes (voir Renseignements à donner aux patients, Fœtotoxicité).

Afin de recueillir des renseignements sur les effets de l’exposition aux Sandoz Topiramate Tablets

in utero

, il est conseillé aux médecins de recommander à leurs patientes enceintes prenant Sandoz

Topiramate Tablets de s’inscrire au

North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy

Registry

. Cela peut se faire en composant le numéro de téléphone sans frais 1-888-233-2334 et doit

être fait par les patientes elles-mêmes. Elles peuvent aussi trouver des renseignements concernant

ce registre sur le site Web suivant : http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Travail et accouchement

Sandoz Topiramate Tablets

peuvent nuire au fœtus lorsqu’ils sont administrés à une femme

enceinte. Il existe un risque accru de travail et d’accouchement prématurés associé à l’utilisation

des MAE, y compris le topiramate.

Sandoz Topiramate Tablets ne doivent être utilisés pendant la grossesse que si l’avantage

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 18 de 79

thérapeutique potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

La survenue d’une acidose métabolique induite par le topiramate chez la mère ou le fœtus pourrait

nuire à la capacité du fœtus à tolérer le travail (voir Populations particulières, ÉPILEPSIE).

Données du registre des grossesses

Des données provenant du registre des grossesses du NAAED indiquent un risque accru de fissures

labiopalatines chez les nouveau-nés exposés au topiramate en monothérapie durant le premier

trimestre de la grossesse. La prévalence des fissures labiopalatines était de 1,2 % par rapport à une

prévalence de 0,39 à 0,46 % chez les nourrissons exposés à d’autres médicaments antiépileptiques;

la prévalence était de 0,12 % chez les nouveau-nés de mères non épileptiques ou n’ayant reçu aucun

autre médicament antiépileptique. À des fins de comparaison, les

Centers for Disease Control and

Prevention (CDC)

ont passé en revue les données disponibles sur les fissures labiopalatines aux

États-Unis et ont observé un taux de référence comparable de 0,17 %. Selon le registre de grossesses

du NAAED, le risque relatif de fissure labiopalatine dans les cas de grossesses exposées au

topiramate était de 9,6 (intervalle de confiance à 95 % = 3,6 à 25,7) par rapport au risque d’une

population de référence de femmes non traitées. Le

Epilepsy and Pregnancy Register

du Royaume-

Uni a signalé une prévalence accrue comparable de fissures labiopalatines de 3,2 % chez les

nourrissons exposés au topiramate en monothérapie. Le taux de fissures labiopalatines observé était

16 fois plus élevé que le taux de référence au Royaume-Uni, qui est d’environ 0,2 %.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Traitement prophylactique de la migraine : Comme la survenue de convulsions durant la grossesse

entraîne un risque marqué pour la mère et l’enfant, les bienfaits Sandoz Topiramate Tabletspour

prévenir les crises convulsives l’emportent sur le risque de malformation fœtale qu’occasionne

cette substance. Par contre, pour la prévention des crises migraineuses, les bienfaits du Sandoz

Topiramate Tabletsne l’emportent pas sur le risque de malformation fœtale associé à cette

substance. Sandoz Topiramate Tablets sont donc contre-indiqués pour la prophylaxie de la migraine

chez les femmes enceintes et celles qui sont en âge de procréer, mais qui n’utilisent pas une

méthode

contraception

efficace

(voir

CONTRE-INDICATIONS

POSOLOGIE

ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Femmes qui allaitent:

Le topiramate est excrété dans le lait des rates en lactation. L’excrétion de topiramate dans le

lait maternel humain n’a pas été évaluée dans des études contrôlées. Toutefois, certaines

observations chez les patientes suggèrent que le topiramate

est excrété de façon importante

dans le lait maternel humain. En conséquence, une décision doit être prise pour, soit arrêter

l’allaitement, soit arrêter le topiramate

en prenant en compte l’importance du médicament chez

la mère. La prudence est de mise lorsqu’il s’agit d’administrer le topiramate aux femmes qui

allaitent.

Pédiatrie (< 2 ans):

L’innocuité et l’efficacité chez des patients de moins de deux ans n’ont pas été établies dans le

cadre d’un traitement adjuvant contre les crises convulsives à début focal, les crises tonico-

cloniques généralisées ou les crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. Dans le cadre d’un

seul essai expérimental randomisé, mené à double insu et contrôlé par placebo, on a évalué

l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité des préparations orales liquides et à saupoudrer de

topiramate en tant que traitement adjuvant administré en concomitance avec un MAE à des

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 19 de 79

nourrissons âgés de 1 à 24 mois présentant des crises convulsives à début focal réfractaires. Après

20 jours de traitement à double insu, on n’a pas montré l’efficacité du topiramate (à des doses fixes

de 5, 15 et 25 mg/kg/jour) par rapport au placebo au chapitre de la maîtrise des crises convulsives.

Les résultats provenant de cet essai contrôlé sur l’épilepsie et d’une étude de prolongation ouverte

à long terme menée auprès de patients de moins de deux ans ont indiqué que certains effets

indésirables ou toxiques survenus chez ces patients n’avaient pas été observés auparavant chez des

patients pédiatriques plus âgés ou des adultes recevant ce traitement pour diverses indications. Ces

événements comprenaient le retard de croissance, certaines anomalies des résultats cliniques de

laboratoire et d’autres effets indésirables ou toxiques dont la survenue était plus fréquente ou plus

grave.

Infection

Ces très jeunes patients pédiatriques (< 2 ans) semblaient présenter un risque accru d’infections

(toutes doses de topiramate confondues : 12 % p/r au placebo : 0 %) et de troubles respiratoires

(toutes doses de topiramate confondues : 40 % p/r au placebo : 16 %). Les effets indésirables

suivants ont été observés chez au moins 3 % des patients recevant le topiramate et sont survenus à

une fréquence de 3 à 7 % plus élevée que chez les patients recevant un placebo : infection virale,

bronchite, pharyngite, rhinite, otite moyenne, infection des voies respiratoires supérieures, toux et

bronchospasme. On a observé un profil généralement semblable chez les enfants plus âgés.

Créatinine et AUS

Le topiramate a augmenté l’incidence de patients présentant un taux accru de créatinine (toutes

doses de topiramate confondues : 5 % p/r au placebo : 0 %), d’AUS (toutes doses de topiramate

confondues : 3 % p/r au placebo : 0 %), de protéines (toutes doses de topiramate confondues : 34

% p/r au placebo : 6 %) et une augmentation de l’incidence de taux réduits de potassium (toutes

doses de topiramate confondues : 7 % p/r au placebo : 0 %). Cette fréquence accrue de valeurs

anormales n’était pas liée à la dose. La portée clinique de ces observations est incertaine.

Autres effets

Le traitement par le topiramate a

également entraîné une augmentation liée à

la dose

pourcentage de patients qui sont passés de valeurs initiales normales à des valeurs élevées/accrues

(au-dessus de la limite supérieure de la normale) du nombre total d’éosinophiles à la fin du

traitement (placebo : 6 %; 5 mg/kg/jour : 10 %; 15 mg/kg/jour : 9 %; 25 mg/kg/jour : 14 %; toute

dose de topiramate : 11 %).

On a observé une augmentation moyenne du taux de phosphatases alcalines, laquelle était liée à

la dose. La portée clinique de ces résultats est incertaine.

Le topiramate a entraîné une fréquence accrue d’hyperammoniémie liée à la dose en cours de

traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme,

Hyperammoniémie et encéphalopathie).

Le traitement par le topiramate pendant une durée pouvant atteindre un an a été associé à une

réduction des SCORES Z pour ce qui est de la taille, du poids et de la circonférence de la tête

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique

et EFFETS INDÉSIRABLES).

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 20 de 79

Essai ouvert sur l’épilepsie

Dans le cadre d’un essai ouvert sur un traitement adjuvant de l’épilepsie, une altération croissante

mécanismes d’adaptation a

été

documentée au

moyen d’évaluations de

l’évolution

comportement au fil du temps chez des enfants de moins de deux ans. Cet effet semblait être lié à

la dose. Cependant, en l’absence d’un groupe témoin approprié, on n’a pu déterminer si cette

détérioration fonctionnelle était attribuable au traitement ou

maladie sous-jacente. Par

exemple, les patients qui ont reçu des doses plus élevées avaient peut-être une maladie plus

grave.

Dans le cadre de cet essai ouvert non comparatif, le taux de mortalité était de 37 décès/1000

années-patients. Il est impossible de savoir si ce taux est lié au traitement par le topiramate étant

donné qu’on ne connaît pas le taux de mortalité général chez cette population d’enfants âgés de

moins de deux ans présentant des crises partielles très réfractaires.

L’innocuité et l’efficacité du topiramate en monothérapie dans le traitement des crises d’épilepsie

partielles ou d’autres types de crises d’épilepsie chez les patients de moins de deux ans n’ont pas

été établies.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Bien que ce médicament ne soit pas indiqué pour la prophylaxie de la migraine chez les patients de

moins de 18 ans (voir INDICATIONS), dans le cadre d’un essai mené à double insu et contrôlé par

placebo portant sur la prophylaxie de la migraine chez des patients de 12 à 16 ans, le traitement par

le topiramate a produit une modification du taux sérique de créatinine passant de normal au départ

à accru après quatre mois. L’incidence de ces modifications anormales était de 4 % avec le placebo,

de 4 % avec la dose de 50 mg et de 18 % avec la dose de 100 mg.

Perte de poids chez les enfants (> 2 ans) : L'administration du topiramate est associée à des

pertes de poids qui se manifestent chez certains enfants, en général vers le début du traitement.

Parmi les enfants traités dans le cadre d’essais cliniques pendant au moins un an et ayant subi des

pertes pondérales, 96 % ont commencé à reprendre du poids au cours de la période d'essai. Chez

les sujets âgés de deux à quatre ans, l'écart moyen de poids à 12 mois par rapport au début de l'essai

(n = 25) a été de +0,7 kg (extrêmes : −1,1 à 3,2); à 24 mois (n = 14), l'écart moyen a été de

+2,2 kg (extrêmes : −1,1 à 6,1). Chez les enfants âgés de cinq à dix ans, l'écart moyen de poids à

12 mois par rapport au début de l'essai (n = 88) a été de +0,7 kg (extrêmes : −6,7 à 11,8); à

24 mois (n = 67), l'écart moyen a été de +3,3 kg (extrêmes : −8,6 à 20,0). Des pertes de poids, le

plus souvent associées à l'anorexie ou à des changements d'appétit, ont été signalées comme

effets indésirables chez 9 % des enfants traités par le topiramate. Les effets à long terme d'une

diminution du gain pondéral chez les enfants ne sont pas connus.

Gériatrie

(> 65 ans) :

d'informations concernant l'emploi

Sandoz Topiramate

Tabletschez les

patients

âgés

plus,

mais

doit

envisager

possibilité

d'anomalies de la fonction rénale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations particulières et états pathologiques).

Surveillance et essais de laboratoire

Dans le cadre d'essais cliniques, il a été observé que le taux sérique de bicarbonate diminuait de

4 mmol/L en moyenne et que le taux sérique de chlorure augmentait de 4 mmol/L en moyenne

chez

sujets

recevant

topiramate

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme).

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 21 de 79

Le topiramate pris seul ou en traitement concomitant avec l’acide valproïque peut causer une

hyperammoniémie

avec

sans

encéphalopathie

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS – Endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et encéphalopathie).

Hypokaliémie observée lors d'un traitement en association avec l'hydrochlorothiazide

Lors d'une étude d'interactions médicamenteuses comprenant l'hydrochlorothiazide, un diurétique,

la proportion de patients présentant un taux de potassium sérique inférieur à 3,6 mEq/L

était plus élevée à la fin du traitement d'association qu'à la fin du traitement par l'un ou l'autre des

médicaments en monothérapie : 27 % (3/11) des sujets sous topiramate seul et 25 % (3/12) des

sujets sous hydrochlorothiazide seul, comparativement à 61 % (14/22) des sujets recevant les deux

traitements

association

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme,

Baisse

taux

potassium

sérique

lors

l’administration

concomitante

d’hydrochlorothiazide

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Hydrochlorothiazide

EFFETS INDÉSIRABLES

La plupart des effets indésirables les plus fréquents survenus au cours des essais cliniques ont été

liés à la dose et de gravité légère à modérée. Les effets indésirables liés à la dose sont généralement

apparus pendant la phase d'ajustement et ont continué jusqu'à la phase d'entretien, mais dans de

rares cas, ils sont apparus au cours de la phase d'entretien. Des ajustements posologiques rapides

et des doses initiales plus fortes ont été associés à une fréquence plus élevée d'effets indésirables

entraînant l'abandon du traitement.

ÉPILEPSIE

Aperçu des effets indésirables du médicament administré en monothérapie

Adultes

Quand le topiramate a été administré à raison de 100 à 400 mg/jour lors d'essais comparatifs, les

effets indésirables observés le plus fréquemment chez les patients adultes atteints d'une épilepsie

de diagnostic récent ont été : paresthésie, fatigue, maux de tête, somnolence, étourdissements,

infections des voies respiratoires supérieures, anorexie, perte de poids, dépression et nausées

(voir le tableau 1.1).

Environ 19 % des 886 adultes qui ont pris du topiramate en monothérapie dans le cadre d’essais

cliniques comparatifs portant sur des patients atteints d’une épilepsie de diagnostic récent ont

interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. Parmi les effets indésirables ayant entraîné

l’interruption du traitement, on compte : paresthésie (2,6 %), somnolence (2,5 %), fatigue (2,3

%), nausées (2,0 %) et ralentissement psychomoteur (1,6 %).

Pédiatrie

Quand le topiramate a été administré à raison de 100 à 400 mg/jour lors d'essais comparatifs, les

effets indésirables observés le plus fréquemment chez les enfants atteints d'une épilepsie de

diagnostic récent ont été : infection des voies respiratoires supérieures, céphalées, anorexie,

difficulté à se concentrer et trouble de l'attention, perte de poids, somnolence, paresthésie, fièvre

et fatigue (voir le tableau 1.2).

Environ 10 % des 245 enfants qui ont pris du topiramate en monothérapie dans le cadre d'essais

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 22 de 79

Fatigue

Blessure

Asthénie

Douleurs lombaires

Douleur

Douleurs thoraciques

Fièvre

Syncope

Douleurs dans les jambes

Œdème périphérique

< 1

Nausées

Diarrhée

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Vomissements

Constipation

Sécheresse de la bouche

Gastro-entérite

Gastrite

Douleurs dentaires

Trouble gastro intestinal non précisé

< 1

< 1

cliniques comparatifs portant sur des patients atteints d'une épilepsie de diagnostic récent ont

interrompu

le traitement

en raison d’effets indésirables.

Parmi les effets indésirables

ayant

entraîné l'interruption du traitement, on compte la difficulté à se concentrer et les troubles de

l'attention (2,0 %). Aucun enfant n'a interrompu le traitement en raison d’un ralentissement

psychomoteur.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais

cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments

et pour l’approximation des taux.

Tableau 1.1 : Incidence d’événements indésirables survenus en cours de traitement lors d’études sur la

monothérapie chez les adultes

a

(événements survenus chez

2 % des patients traités dans tous les groupes recevant

du topiramate)

Posologie de topiramate

(mg/jour)

Système organique/

Événement indésirable

Organisme entier – troubles d’ordre général

50 à 100

(n = 444)

200 à 400

(n = 329)

500

(n = 113)

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Paresthésie

Céphalées

Étourdissements

Hypoesthésie

Troubles du langage

Ataxie

Trouble de la parole/problèmes d’élocution associés

Vertige

Tremblements

Hypertonie

Contractions musculaires involontaires

Troubles sensoriels

Migraine

Anomalies de la coordination

Aggravation de crises convulsives

Convulsions grand mal

< 1

Démarche anormale

< 1

< 1

Dyskinésie

Troubles gastro-intestinaux

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 23 de 79

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus

d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 24 de 79

Arthralgie

Myalgie

Faiblesse musculaire

Épistaxis

Hématome

Troubles menstruels

Dysménorrhée

Saignements intermenstruels

Ménorragie

Grossesse non prévue

Mastite

Infection virale

Otite moyenne

Tableau 1.1 (suite) : Incidence d’événements indésirables survenus en cours de traitement lors d’études sur la

monothérapie chez les adultes

a

(événements survenus chez

2 % des patients traités dans tous les groupes recevant

du topiramate)

Posologie de topiramate

(mg/jour)

Système organique/

Événement indésirable

Troubles auditifs et vestibulaires

50 à 100

(n = 444)

200 à 400

(n = 329)

500

(n = 113)

Acouphènes

Troubles du rythme et de la fréquence cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Troubles du système musculosquelettique

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation

Troubles psychiatriques

Somnolence

Anorexie

Insomnie

Trouble de la mémoire non précisé

Dépression

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Nervosité

Troubles de l’humeur

Anxiété

Confusion

Ralentissement psychomoteur

Trouble cognitif non précisé

Agitation

Labilité émotionnelle

Réaction d’agressivité

Diminution de la libido

Aggravation de la dépression

< 1

Impuissance

Troubles du système reproducteur féminin

Troubles du système reproducteur masculin

Éjaculation précoce

Troubles du mécanisme de résistance

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

Pharyngite

Sinusite

Rhinite

Bronchite

Toux

Dyspnée

Pneumonie

< 1

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir

signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 25 de 79

Éruption

Alopécie

Acné

Prurit

Augmentation de la transpiration

< 1

Éruption maculopapulaire

Autres troubles sensoriels

Altération du goût

Troubles des voies urinaires

Infection urinaire

Fréquence mictionnelle

Dysurie

< 1

Cystite

< 1

Calculs rénaux

< 1

Troubles de la vision

Anomalies de la vue

Diplopie

Tableau 1.1 (suite) : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la

monothérapie chez les adultes

a

(événements survenus chez

2 % des patients traités dans tous les groupes

recevant du topiramate)

Posologie de topiramate (mg/jour)

Système organique/

Événement indésirable

Troubles de la peau et des annexes

50 à 100

(n = 444)

200 à 400

(n = 329)

500

(n = 113)

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus

d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 26 de 79

Tableau 1.2 : Incidence d’événements indésirables survenus en cours de traitement lors d’études sur la monothérapie

chez les enfants âgés de 6 à 16 ans

a

(événements survenus chez

2 % des patients traités dans tous les groupes recevant

du topiramate)

Posologie de topiramate

(mg/jour)

Système organique/

Événement indésirable

Organisme entier – Troubles généraux

De 50 à 100

(n = 125)

De 200 à

400

(n =

106)

500

b

(n =

14)

Fatigue

Fièvre

Blessure

Asthénie

Dorsalgie

Réaction allergique

Allergie

Symptômes pseudogrippaux

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Céphalées

Étourdissements

Paresthésie

Troubles du langage

Convulsions grand mal

Hypertonie

Hyperkinésie

Migraine

Contractions musculaires involontaires

Tremblements

Vertige

Crampes dans les jambes

Démarche anormale

Troubles du collagène

Réponse auto-anticorps

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Vomissements

Douleurs abdominales

Nausées

Gastroentérite

Constipation

Trouble gastro-intestinal non précisé

Dyspepsie

Odontalgie

Troubles auditifs et vestibulaires

Otalgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Acidose

Troubles du système musculosquelettique

Arthralgie

Troubles plaquettaires, hémorragiques et de la coagulation

Épistaxis

Troubles psychiatriques

Anorexie

Somnolence

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Insomnie

Nervosité

Trouble de l’humeur

Trouble de la mémoire non précisé

Trouble cognitif non précisé

Ralentissement psychomoteur

Réaction d’agressivité

Dépression

Trouble du sommeil

Trouble de la personnalité (comportement)

Anxiété

Confusion

Labilité émotionnelle

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 27 de 79

Vaginite

Dysménorrhée

Saignements intermenstruels

Infection virale

Infection

Otite moyenne

Infection des voies respiratoires supérieures

Pharyngite

Rhinite

Sinusite

Bronchite

Asthme

Toux

Éruption

Dermatite

Alopécie

Acné

Troubles des ongles

Prurit

Éruption érythémateuse

Troubles du système urinaire

Incontinence urinaire

Calculs rénaux

Fréquence mictionnelle

Infection urinaire

Troubles vasculaires

Bouffées congestives

Troubles de la vision

Tableau 1.2 (suite) : Incidence d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la monothérapie

chez les enfants âgés de 6 à 16 ans

a

(événements survenus chez

2 % des patients traités dans tous les groupes recevant

du topiramate)

Posologie de topiramate

(mg/jour)

Système organique/

Événement indésirable

Troubles des globules rouges

50 à 100

(n = 125)

200 à 400

(n = 106)

500

b

(n = 14)

Anémie

Troubles du système reproducteur féminin

Troubles du système reproducteur masculin

Trouble testiculaire

Troubles du mécanisme de résistance

Troubles du système respiratoire

Troubles de la peau et des annexes

Conjonctivite

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus d’un

événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Étant donné le nombre restreint de patients (n = 14) dans le groupe topiramate à 500 mg, une incidence de 7 % représente un patient.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 28 de 79

Aperçu des effets indésirables du médicament utilisé comme traitement adjuvant

Adultes

Quand le topiramate a été administré à raison de 200 à 400 mg/jour en association avec d'autres

antiépileptiques lors d’essais comparatifs, les effets indésirables observés le plus fréquemment

chez les patients adultes prenant du topiramate, et ne semblant pas être proportionnels à la dose

dans cet intervalle posologique, ont été les suivants : somnolence, étourdissements, ataxie,

troubles de la parole et problèmes d'élocution associés, ralentissement psychomoteur, nystagmus

et paresthésie (voir le tableau 1.3).

Les effets indésirables liés à la dose le plus fréquemment observés aux posologies allant de 200 à

1 000 mg/jour ont été les suivants: nervosité, difficulté à se concentrer et troubles de l'attention,

confusion mentale, dépression, anorexie, troubles du langage et de l'humeur (voir le tableau 1.4).

Pédiatrie

Lors d'essais cliniques menés chez des enfants à travers le monde, les effets indésirables associés à

l'utilisation de topiramate à raison de 5 à 9 mg/kg/jour et observés davantage chez les patients

traités par le topiramate ont été les suivants : fatigue, somnolence, anorexie, nervosité,

difficulté à

se concentrer et/ou troubles de l'attention, troubles de la mémoire, réactions d'agressivité et

perte de poids (voir le tableau 1.5).

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais

cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments

et pour l’approximation des taux.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 29 de 79

Tableau 1.3 : Fréquence des effets indésirables apparus en cours de traitement lors d’essais comparatifs avec

placebo sur le traitement adjuvant de l’épilepsie par le topiramate chez les adultes

a,b

(effets survenus chez au

moins 2 % des patients traités par le topiramate et survenus plus fréquemment chez les patients recevant du

topiramate que chez ceux recevant un placebo)

Posologie du topiramate (mg/jour)

Appareil ou système/

Effet

indésirable

Organisme entier

Placebo

(n = 216)

De 200 à 400

(n = 113)

De 600 à 1 000

(n = 414)

Asthénie

Dorsalgie

Douleurs thoraciques

Symptômes pseudogrippaux

Douleurs dans les jambes

Bouffées de chaleur

Système nerveux

Étourdissements

15,3

28,3

32,1

Ataxie

21,2

14,5

Troubles de la parole/problèmes d’élocution associés

16,8

11,4

Nystagmus

15,0

11,1

Paresthésie

15,0

19,1

Tremblements

10,6

Troubles du langage

10,4

Anomalies de la coordination

Hypoesthésie

Démarche anormale

Appareil digestif

Nausées

11,5

12,1

Dyspepsie

Douleurs abdominales

Constipation

Xérostomie

Systèmes métabolique et nutritionnel

Perte de poids

12,8

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 30 de 79

Tableau 1.3 (suite) : Fréquence des effets indésirables apparus en cours de traitement lors d’essais comparatifs

avec placebo sur le traitement adjuvant de l’épilepsie par le topiramate chez les adultes

a,b

(effets survenus chez

au moins 2 % des patients traités par le topiramate et survenus plus fréquemment chez les patients recevant

du topiramate que chez ceux recevant un placebo)

Posologie du topiramate (mg/jour)

Appareil ou système/

Effet

indésirable

Neuropsychiatrie

Placebo

(n = 216)

De 200 à 400

(n = 113)

De 600 à 1 000

(n = 414)

Somnolence

30,1

27,8

Ralentissement psychomoteur

16,8

20,8

Nervosité

15,9

19,3

Troubles de la mémoire

12,4

14,5

Confusion

13,8

Dépression

13,0

Difficultés à se concentrer/troubles de l’attention

14,5

Anorexie

12,3

Agitation

Troubles de l’humeur

Réaction d’agressivité

Apathie

Dépersonnalisation

Labilité émotionnelle

Appareil reproducteur - femme

(n = 59)

(n = 24)

(n = 128)

Douleurs mammaires

Dysménorrhée

Troubles menstruels

Appareil reproducteur - homme

(n = 157)

(n = 89)

(n = 286)

Troubles prostatiques

Appareil respiratoire

Pharyngite

Rhinite

Sinusite

Dyspnée

Peau et phanères

Prurit

Yeux

Diplopie

14,2

10,4

Anomalie de la vue

14,2

10,1

Globules blancs et système réticulo-endothélial

Leucopénie

Les patients de ces essais recevaient un ou deux MAE concomitants avec du topiramate ou un placebo.

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un effet indésirable donné. Certains patients

peuvent avoir signalé plus d’un effet indésirable pendant l’essai et peuvent être inclus dans plusieurs catégories

d’effets indésirables.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 31 de 79

Tableau 1.4 : Incidence (%) d’événements indésirables liés à la dose, provenant d’études contrôlées par placebo sur le

Traitement adjuvant de l’épilepsie chez les adultes

Posologie de topiramate

(mg/jour)

Événement indésirable

Placebo

(n = 216)

200

(n = 45)

400

(n = 68)

600 à 1 000

(n = 414)

Fatigue

13,4

11,1

11,8

29,7

Nervosité

13,3

17,6

19,3

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

14,5

Confusion

10,3

13,8

Dépression

13,0

Anorexie

12,3

Troubles du langage

10,1

Anxiété

10,4

Troubles de l’humeur

Dans le cadre de six essais cliniques à double insu, 10,6 % des sujets (n = 113) recevant du

topiramate à raison de 200 à 400 mg/jour en plus de leur traitement antiépileptique habituel ont

arrêté le traitement en raison d'effets indésirables par comparaison avec 5,8 % des sujets (n = 69)

recevant le placebo. Le pourcentage de sujets arrêtant le traitement en raison d'effets indésirables

semblait augmenter avec les posologies supérieures à 400 mg/jour. De façon globale, environ

17 % de tous les sujets (n = 527) qui recevaient le topiramate dans les essais à double insu ont

arrêté le traitement en raison d'effets indésirables par comparaison avec 4 % des sujets (n = 216)

recevant un placebo.

Le tableau 1.5 énumère les effets indésirables coïncidant avec le traitement qui se sont produits

chez au moins 2 % des enfants traités à raison de 5 à 9 mg/kg/jour de topiramate dans des essais

comparatifs, et qui ont été constatés en plus grand nombre que chez les patients recevant le

placebo.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 32 de 79

Fatigue

16,3

Blessure

12,9

14,3

Réaction allergique

Démarche anormale

Ataxie

Hyperkinésie

Étourdissements

Troubles de la parole et problèmes d’élocution associés

Aggravation de crises convulsives

Hyporéflexie

Nausées

Salivation accrue

Constipation

Gastro-entérite

Perte de poids

Soif

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation

Purpura

Épistaxis

Troubles nerveux

Somnolence

15,8

25,5

Anorexie

14,9

24,5

Nervosité

14,3

Trouble de la personnalité (comportement)

11,2

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

10,2

Réaction d’agressivité

Insomnie

Troubles de l’humeur

Troubles de la mémoire SAP

Labilité émotionnelle

Confusion

Ralentissement psychomoteur

Infection virale

Infection

Infection des voies respiratoires supérieures

36,6

36,7

Pneumonie

Troubles de la peau et des annexes

Troubles de la peau

Alopécie

Dermatite

Hypertrichose

Éruption érythémateuse

Tableau 1.5 : Incidence (%) d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études cliniques internationales

sur le traitement adjuvant de l’épilepsie chez les enfants âgés de 2 à 16 ans

a,b

(événements survenus chez

2 % des patients

traités avec topiramate

et plus fréquemment chez les patients recevant topiramate que chez ceux recevant un placebo)

Système organique/

Événement indésirable

Organisme entier – troubles d’ordre général

Placebo

(n = 101)

Topiramate

(n = 98)

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Troubles gastro-intestinaux

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Troubles du système reproducteur féminin

Leucorrhée

Troubles du mécanisme de résistance

Troubles du système respiratoire

Les patients de ces études recevaient un ou deux MAE concomitants avec topiramate

ou un placebo.

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus d’un

événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Sans autres précisions.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 33 de 79

Tableau 1.5 (suite) : Incidence (%) d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études cliniques

internationales sur le traitement adjuvant de l’épilepsie chez les enfants âgés de 2 à 16 ans

a,b

(événements survenus chez

2 % des patients traités avec topiramate

et plus fréquemment chez les patients recevant topiramate que chez ceux

recevant un placebo)

Système organique/

Événement indésirable

Troubles des voies urinaires

Placebo

(n = 101)

Topiramate

(n = 98)

Incontinence urinaire

Troubles de la vision

Anomalie oculaire

Anomalie de la vue

Troubles des globules blancs et du SRE

Leucopénie

Les patients de ces études recevaient un ou deux MAE concomitants avec topiramate

o

u un placebo.

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus

d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Sans autres précisions.

Parmi les enfants recevant un traitement adjuvant par le topiramate à raison de 5 à 9 mg/kg/jour

dans le cadre d'essais cliniques comparatifs, il n'y a eu aucun abandon attribué à des effets

indésirables. Pendant la phase de prolongation ouverte des essais cliniques comparatifs, environ

9 % des 303 enfants ayant reçu des doses de topiramate atteignant 30 mg/kg/jour ont abandonné à

cause d'effets indésirables. Les effets indésirables associés à l'abandon du traitement étaient les

suivants : aggravation de crises convulsives (2,3 %), troubles du langage (1,3 %) et difficultés à

se concentrer et/ou troubles de l'attention (1,3 %).

L'analyse des données sur l'innocuité chez les patients recevant du topiramate comme traitement

adjuvant dans des essais à double insu et sans insu (1 446 adultes et 303 enfants) a indiqué un

profil similaire d'effets indésirables.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques peu courants

(< 2 %)

Parmi

effets

indésirables

signalés

moins

fréquemment,

mais

été

considérés

potentiellement importants du point de vue médical, on compte une altération du goût, des troubles

de la cognition (non précisés) et des psychoses ou symptômes psychotiques.

La néphrolithiase a été signalée chez des patients adultes et pédiatriques, mais rarement. Des cas

isolés d'accidents thromboemboliques ont également été signalés, bien qu'on n'ait pas établi de

rapport de cause à effet avec le médicament.

Dans le cadre d'essais cliniques sur le topiramate, la fréquence de l'ensemble des cas possibles

d'oligohidrose (diminution de la transpiration) a été de 0,25 %.

Dans le cadre d'essais cliniques portant sur le topiramate utilisé pour l'épilepsie, la prophylaxie

de la migraine et d'autres indications encore sous investigation (obésité, trouble bipolaire et

neuropathie périphérique diabétique), des effets indésirables associés au suicide

sont survenus à

un taux de 0,8 % (84 cas/10 846 patients) dans les groupes recevant du topiramate par rapport à

0,2 % (5 cas/3 150 patients) dans les groupes recevant un placebo. Bien que le temps moyen

d'exposition ait été plus long pour les patients sous topiramate (environ 10 mois) que pour ceux

sous placebo (environ 5 mois), ces effets indésirables ont présenté une distribution aléatoire au

cours de la période d'exposition. Des tentatives de suicide ont été signalées chez 0,3 % (33 cas/10

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 34 de 79

846 patients) dans les groupes recevant du topiramate par rapport à 0 % dans les groupes

recevant le placebo. Parmi ces 33 tentatives de suicide, un suicide accompli a

été rapporté

dans le cadre d'un essai à double insu sur le trouble bipolaire et trois suicides accomplis ont été

signalés lors de la phase ouverte de ces essais sur le trouble bipolaire (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique).

Les effets indésirables associés au suicide comprennent : idées suicidaires, tentative de suicide, suicide ou tout

signe de comportement autodestructeur.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le tableau 1.6 énumère des effets indésirables signalés concernant des patients qui ont

participé à

quatre essais multicentriques à répartition aléatoire, comparatifs avec placebo et avec groupes

parallèles et à double insu, portant sur la prophylaxie de la migraine, où le taux de fréquence était

de 2 % dans n’importe quel des groupes de traitement par le topiramate et supérieur au taux noté

dans le groupe placebo. La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée et

se produisaient plus souvent durant la période d'ajustement de la dose que durant la période

d'entretien.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais

cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments

et pour l’approximation des taux.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 35 de 79

Placebo

50

100

200

(n = 445)

(n = 235)

(n = 386)

(n = 514)

Fatigue

Blessure

Asthénie

<

Fièvre

Symptômes pseudo-grippaux

<

<

<

Allergie

<

<

<

Paresthésie

Étourdissements

Hypoesthésie

Troubles du langage

Contractions musculaires involontaires

Ataxie

<

Troubles de la parole et problèmes d’élocution associés

<

<

Nausées

Diarrhée

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Sécheresse de la bouche

Vomissements

Gastro-entérite

Tableau 1.6 : Incidence (%) d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études sur la migraine

contrôlées par placebo (incidence

2 % des patients dans tout groupe topiramate et supérieure à celle dans le groupe

placebo)

a

Système organique/

Événement indésirable

Organisme entier – troubles d’ordre général

Posologie de topiramate

(mg/jour)

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Troubles gastro-intestinaux

Troubles auditifs et vestibulaires

Acouphène

<

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Soif

<

Troubles du système musculosquelettique

Arthralgie

Néoplasmes

Néoplasme SAP

<

<

<

Troubles psychiatriques

Anorexie

Somnolence

Troubles de la mémoire SAP

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Insomnie

Anxiété

Troubles de l’humeur

Dépression

Nervosité

Confusion

Ralentissement psychomoteur

Diminution de la libido

Dépression accentuée

Agitation

Troubles cognitifs SAP

<

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus

d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

SAP = Sans autre précision.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 36 de 79

Placebo

50

100

200

(n = 445)

(n = 235)

(n = 386)

(n = 514)

Infection virale

Otite moyenne

<

Infection des voies respiratoires supérieures

Sinusite

Pharyngite

Toux

Bronchite

Dyspnée

Rhinite

Altération du goût

Perte du goût

<

Troubles des voies urinaires

Infection urinaire

Calculs rénaux

Troubles de la vision

Anomalie de la vue

<

Vue trouble

Conjonctivite

Tableau 1.6 (suite) : Incidence (%) d’événements indésirables coïncidant avec le traitement lors d’études de la migraine

contrôlées par placebo (incidence

2 % des patients dans tout groupe topiramate et supérieure à celle dans le groupe

placebo)

a

Système organique/

Événement indésirable

Troubles du système reproducteur féminin

Posologie de topiramate

(mg/jour)

Troubles menstruels

Troubles du système reproducteur masculin

Éjaculation précoce

Troubles du mécanisme de résistance

Troubles du système respiratoire

Troubles de la peau et des annexes

Prurit

Autres troubles sensoriels

Les chiffres représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable donné. Certains patients peuvent avoir signalé plus d’un

événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

« Vue trouble » était le terme désignant le plus souvent une anomalie de la vue. C’était un terme inclus représentant plus de 50 % des événements codés

comme anomalies de la vue, terme préconisé.

Sur les 1 135 patients exposés au topiramate lors des essais comparatifs avec placebo, 25 % ont

arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 10 % des 445 patients recevant un

placebo. Les effets indésirables le plus souvent associés à l'arrêt du traitement par les patients

recevant le topiramate comprenaient : paresthésie (6,7 %), fatigue (4,3 %), nausées (4,0 %),

difficultés à se concentrer/troubles de l'attention (2,9 %), insomnie (2,7 %), anorexie (2,1 %) et

étourdissements (2,0 %).

Au cours des essais comparatifs menés pendant six mois sur la prophylaxie de la migraine, la

proportion de patients ayant noté au moins un effet de type cognitif a été de 19 % dans le groupe

50 mg/jour de topiramate, de 22 % dans le groupe 100 mg/jour, de 28 % dans le groupe 200 mg/jour

et de 10 % dans le groupe placebo. Ces effets indésirables liés à la dose commençaient

habituellement durant la phase d'ajustement et persistaient souvent dans la phase d'entretien; par

contre, ils commençaient rarement durant la phase d'entretien.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 37 de 79

Le tableau 1.7 énumère les effets indésirables liés à la dose.

Tableau 1.7 : Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose provenant des essais comparatifs avec

placebo sur la migraine

a

Posologie du topiramate (mg/jour)

Effet indésirable

Placebo

(n = 445)

50

(n = 235)

100

(n = 386)

200

(n = 514)

Paresthésie

Fatigue

Nausées

Anorexie

Étourdissements

Perte de poids

Troubles de la mémoire non précisé

Diarrhée

Difficulté à se concentrer/troubles de

l’attention

Somnolence

Hypoesthésie

Anxiété

Dépression

Troubles de l’humeur

Xérostomie

Confusion

Contractions musculaires involontaires

Anomalie de la vue

< 1

Calculs rénaux

La fréquence des effets indésirables dans le groupe 200 mg/jour était d’au moins 2 % plus élevé que celle des

groupes placebo et 50 mg/jour.

Sauf indication contraire

Autres effets indésirables observés durant les essais cliniques sur la migraine

Durant l'ensemble des essais cliniques du traitement prophylactique de la migraine (y compris la

phase à double insu et la prolongation ouverte), le topiramate a été administré à 1 367 patients.

Durant ces essais, les investigateurs cliniques ont noté tous les effets indésirables en utilisant leur

propre terminologie. Pour obtenir une estimation acceptable de la proportion de personnes ayant

subi des effets indésirables, on a regroupé les effets de types similaires dans un petit nombre de

catégories standard en utilisant la terminologie modifiée du dictionnaire des effets indésirables

des médicaments de l'OMS (WHOART).

Les effets indésirables supplémentaires suivants, non décrits précédemment, ont été signalés par

plus de 1 % des 1 367 patients traités par le topiramate lors des essais cliniques comparatifs :

Organisme entier:

douleur, douleur thoracique, réaction allergique

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique :

céphalées, vertiges, tremblements,

trouble sensoriel, aggravation de la migraine

Troubles digestifs:

constipation, reflux gastro-œsophagien, trouble dentaire

Troubles du système musculosquelettique:

myalgie

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation :

épistaxis

Troubles du système reproducteur féminin :

saignements intermenstruels

Troubles du système immunitaire :

infection, candidose génitale

Troubles du système respiratoire :

pneumonie, asthme

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 38 de 79

Troubles de la peau et des annexes :

éruption cutanée, alopécie

Troubles de la vision :

anomalie de l'accommodation, douleur oculaire

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

En plus des effets indésirables signalés au cours d'essais cliniques sur le topiramate, les effets

indésirables suivants ont été signalés chez des patients recevant du topiramate sur le marché

mondial depuis son homologation initiale. Les effets indésirables signalés spontanément dans le

cadre du programme de pharmacovigilance à l'échelle mondiale sont présentés au tableau 1.8.

Ces effets sont classés selon leur fréquence, en utilisant la formule suivante (toutes ont été calculées

d'après les années-patients d'exposition estimative) :

Très fréquent

1 sur 10

Fréquent

1 sur 100 et < 1 sur 10

Peu fréquent

1 sur 1 000 et < 1 sur 100

Rare

1 sur 10 000 et < 1 sur 1000

Très rare

< 1 sur 10 000

Les chiffres ci-après reflètent les fréquences de notification d'effets indésirables du médicament

provenant de rapports spontanés; ils ne constituent pas des estimations plus précises que celles que

l'on pourrait obtenir dans le cadre d'essais cliniques ou expérimentaux.

Tableau 1.8

Rapports d’effets indésirables du médicament après sa commercialisation

Événement indésirable

Taux de notification

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Troubles sanguins et lymphatiques

leucopénie et neutropénie

thrombopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

anorexie

acidose métabolique

hyperammoniémie

encéphalopathie hyperammoniémique

hypokaliémie

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

douleur musculosquelettique

myalgie

arthralgia

enflure des articulations

gêne dans un membre

Troubles psychiatriques

dépression

agitation

somnolence

insomnie

altération de l’humeur

état confusionnel

trouble psychotique

agressivité

hallucinations

idées suicidaires

tentative de suicide

suicide

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 39 de 79

Tableau 1.8 (suite)

Rapports d’effets indésirables du médicament depuis la commercialisation

Événement indésirable

Taux de notification

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

trouble expressif du langage

idées délirantes

trouble de la concentration

sentiment de désespoir

Troubles du système nerveux

paresthésie

crises convulsives

céphalées

étourdissements

trouble de la parole

dysgueusie

amnésie

troubles de la mémoire

convulsions dues au sevrage médicamenteux

ataxie

hyperkinésie

Troubles oculaires

perturbations visuelles

vision trouble

myopie

glaucome à angle fermé

douleur oculaire

maculopathie (incluant les anomalies du champ

visuel)

glaucoma

sensation anormale dans l’oeil

trouble de l’oculomotricité

oedème de la paupière

Troubles gastro-intestinaux

nausées

diarrhée

douleur abdominale

vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

alopécie

éruption cutanée

oedème périorbitaire

Troubles rénaux et urinaires

néphrolithiase

acidose tubulaire rénale

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration

fatigue

oligohidrose

pyrexie

sensation anormale

asthénie

déshydratation

bouffées congestives

bouffées de chaleur

oedème généralisé

Investigations

perte de poids

augmentation du taux des enzymes hépatiques

gain pondéral

Affections du système immunitaire

oedème allergique

Infections et infestations

rhinopharyngite

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 40 de 79

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Systèmeendocrinien/métabolisme

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Systèmeendocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie

et encéphalopathie

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactionsmédicament-

médicament

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Neurologique

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Psychiatrique

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Ophtalmologique.

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament

La plupart de ces rapports ont été signalés chez des enfants.

L'oligohidrose (diminution de

transpiration) a

été

observée

dans

rares

avec

l'administration

topiramate.

plupart

signalés

spontanément

après

commercialisation concernaient des enfants. Parmi les effets indésirables pouvant être liés à

des cas potentiels d’oligohidrose, on compte la déshydratation, l’hyperthermie et l’intolérance

à la chaleur. Une hydratation appropriée est recommandée avant des activités telles que

l’exercice

physique

l’exposition

chaleur

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme).

Jusqu’à présent, de rares cas d’acidose métabolique ont été signalés spontanément après la

commercialisation. Dans certains de ces cas, l’acidose s’est résolue après une réduction

posologique ou l’arrêt du topiramate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme).

De rares cas d’encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie ont été signalés chez des patients

recevant

topiramate

même

temps

l’acide

valproïque

d’autres

agents

antiépileptiques

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Système

endocrinien/métabolisme,

Hyperammoniémie

encéphalopathie

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament- médicament).

De rares cas de tentative de suicide et d’effets indésirables associés au suicide, y compris des

décès, ont été signalés spontanément après la commercialisation chez des patients recevant du

topiramate en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique).

De très rares cas de réactions bulleuses touchant la peau et les muqueuses (y compris le syndrome

de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, l’érythème polymorphe et le pemphigus)

ont été également signalés. La majorité de ces cas se sont produits chez des patients qui prenaient

d’autres médicaments susceptibles d’entraîner des réactions bulleuses touchant la peau et les

muqueuses. Il y a aussi eu plusieurs cas chez des patients recevant une monothérapie (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions cutanées graves).

Les effets indésirables suivants ne sont pas cités dans la liste ci-dessus et les données les concernant

ne suffisent pas pour appuyer une estimation de leur fréquence ou établir un rapport causal.

Des taux élevés ont été signalés lors des tests de la fonction hépatique chez des patients prenant

du topiramate seul ou en concomitance avec d'autres médicaments. Des rapports isolés ont été

reçus signalant des cas d'hépatite et d'insuffisance hépatique chez des patients prenant des

médicaments multiples lors du traitement par le topiramate.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 41 de 79

Tableau 1.9

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques dans au moins une

indication (adultes et enfants)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

– lymphodénopathie.

Peu fréquent

– éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent –

hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent -

acidose hyperchlorémique.

Affections psychiatriques

Fréquents -

agitation, anorgasmie, trouble de l’excitation sexuelle, affect abrasé, hallucinations auditives,

hallucinations visuelles, hypomanie, insomnie de début de nuit, amorphe, manie, insomnie du milieu de la nuit,

diminution de la sensation orgasmique, crise de panique, trouble panique, réaction de panique, paranoïa, persévération,

trouble de la lecture, état larmoyant, pensées anormales.

Affections du système nerveux

Fréquents -

dysarthrie, détérioration mentale, hypogueusie, hyperactivité psychomotrice.

Peu fréquents -

hyperesthésie, agueusie, akinésie, anosmie, aphasie, sensation de brûlure, syndrome cérébelleux,

troubles du rythme circadien du sommeil, maladresse, crise convulsive partielle complexe, diminution du niveau de

conscience, étourdissements orthostatiques, bave, dysesthésie, dysgraphie, dysphagie, dystonie, fourmillements,

hypersomnie, hypokinésie, hyposmie, neuropathie périphérique, parosmie, sommeil de mauvaise qualité, prodromes

de syncope, langage répétitif, perte sensorielle, syncope, aucune réaction aux stimuli.

Inconnus

– apraxie, aura.

Affections oculaires

Peu fréquents -

sécheresse oculaire, augmentation de la sécrétion lacrimale, perception de la profondeur visuelle

altérée, amblyopie, blépharospasme, cécité transitoire, cécité unilatérale, glaucome, mydriase, cécité nocturne,

photopsie, presbytie, scotome scintillant, scotome.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquents –

douleur auriculaire, surdité, surdité unilatérale, gêne dans l’oreille, déficience auditive.

Affections cardiaques

Peu fréquents -

bradycardie sinusale, bradycardie.

Affections vasculaires

Peu fréquents -

hypotension orthostatique, phénomène de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents -

dyspnée à l’effort, congestion nasale, hypersécrétion des sinus paranasaux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents -

gêne abdominale, gêne de l’estomac, paresthésie buccale, saignement gingival.

Peu fréquents -

distension abdominale, abdomen sensible, odeur de l’haleine, gêne épigastrique, flatulences,

glossodynie, hypoesthésie buccale, douleur buccale.

Inconnu

- pancréatite.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents

-

spasmes

musculaires,

douleur

thoracique

musculosquelettique,

contractions

fasciculaires,

raideur

musculosquelettique.

Peu fréquents -

douleur au flanc, fatigue musculaire.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 42 de 79

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents –

pollakiurie, hématurie néphrocalcinose (la majorité des cas de néphrocalcinose ont été rapportés chez

les enfants).

Peu fréquents

- calculus urétéral

,

calcul urinaire, douleur rénale, incontinence.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents -

irritabilité

,

indolence, sensation d’ébriété, malaise, froideur des extrémités.

Peu fréquents -

sensation de nervosité, œdème généralisé.

Investigations

Fréquent -

test de la démarche en tandem anormal.

Peu fréquents -

diminution du taux de bicarbonate sanguin, présence de cristaux urinaires, diminution du nombre de

globules blancs sanguins.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent -

dysfonction érectile.

Peu fréquent -

dysfonction sexuelle.

Caractéristiques socio-environmentales

Fréquent -

difficultés d’apprentissage.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents -

hypoesthésie faciale, prurit généralisé, anhidrose, érythème, dyschromie cutanée, odeur de peau

anormale, enflure du visage, urticaire, urticaire localisée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Dans toutes les études décrites ci-après, sauf indication du contraire, la dose maximale de

topiramate était de 200 mg/jour.

Antiépileptiques

Les interactions possibles entre le topiramate et les antiépileptiques courants ont été évaluées lors

d’essais cliniques comparatifs sur la pharmacocinétique chez des patients atteints d’épilepsie. Le

tableau

1.10

présente

synthèse

effets

interactions

concentrations

plasmatiques.

Tableau 1.10 Interactions médicamenteuses pendant le traitement par le topiramate

Antiépileptique concomitant

Concentration de l’antiépileptique

Concentration du

topiramate

Phénytoïne

↔**

↓ 59 %

Carbamazépine (CBZ)

↓ 40%

Époxyde de CBZ*

Acide valproïque

↓ 11 %

↓ 14%

Phénobarbital

Primidone

Lamotrigine

↓ 13 %

À des doses de topiramate atteignant 400 mg/jour

Pas un agent administré, mais un métabolite actif de la carbamazépine.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 43 de 79

↔ Pas d’effet sur la concentration plasmatique (changement ≤ 15 %).

Les concentrations plasmatiques ont augmenté de 25 % chez certains patients, en général ceux qui recevaient la phénytoïne deux fois par

jour.

↓ Baisse des concentrations plasmatiques chez certains patients.

NÉ Non étudié.

Effets Sandoz Topiramate Tabletssur d'autres MAE

L’association de

topiramate à

d’autres MAE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,

phénobarbital, primidone) n’a pas d’effet sur leur concentration plasmatique à l’état d’équilibre,

sauf chez quelques patients chez qui l’ajout de topiramate à la phénytoïne peut provoquer une

augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

L’effet du topiramate sur les paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne à l’état d’équilibre

peut être lié à la fréquence des doses de phénytoïne. On a observé une légère augmentation des

concentrations plasmatiques de phénytoïne à l’état d’équilibre, essentiellement chez les patients

recevant la dose de phénytoïne fractionnée en deux prises. Cette légère augmentation peut être due

au caractère saturable de la pharmacocinétique de la phénytoïne et à l’inhibition du métabolisme

de la phénytoïne (CYP2C19).

L’association de Sandoz Topiramate Tablets à la phénytoïne doit être guidée par les résultats

cliniques. En général, comme les essais cliniques l’ont démontré, des ajustements posologiques

ne sont pas nécessaires. On devrait toutefois vérifier les taux de phénytoïne chez tout patient

recevant cet agent et présentant des signes cliniques ou des symptômes de toxicité. Le tableau

1.9 présente une synthèse des effets de ces interactions sur les concentrations plasmatiques.

Effets d’autres MAE sur le topiramate

Phénytoïne et Carbamazépine

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate. Par

conséquent, lorsqu’on ajoute ou retire de la phénytoïne et/ou de la carbamazépine pendant un

traitement en association avec topiramate comprimés, il peut devenir nécessaire d’ajuster la dose

de topiramate. Pour ce faire, on doit ajuster la dose jusqu’à obtention de l’effet clinique.

Acide valproïque

L’ajout ou le retrait de l’acide valproïque ne produit pas de changements cliniquement significatifs

des concentrations plasmatiques du topiramate comprimés, et par le fait même, ne demande pas

que l’on ajuste la posologie de topiramate comprimés. Le tableau 1.9 présente une synthèse

des effets de ces interactions sur les concentrations plasmatiques.

De rares cas d’encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie ont été signalés dans le cadre des

rapports de pharmacovigilance chez des patients recevant du topiramate en monothérapie ou en

concomitance avec de l’acide valproïque ou d’autres agents antiépileptiques. Dans la majorité de

ces cas, on signalait l’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque. Cet effet

indésirable n’est pas la conséquence d’une interaction pharmacocinétique entre le topiramate et

l’acide valproïque. On doit faire preuve de prudence lorsqu’une polythérapie est nécessaire (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme,

Hyperammoniémie et encéphalopathie et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du

médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

L’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque a également été associée à de

l’hypothermie (avec ou sans hyperammoniémie) chez des patients ayant toléré l’un ou l’autre de

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 44 de 79

ces médicaments pris isolément. Par prudence, il convient de mesurer le taux d’ammoniaque

dans le sang chez les patients qui présentent une hypothermie (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Système

endocrinien/métabolisme,

Hypothermie

associée

traitement

concomitant par l’acide valproïque).

Autres interactions médicament-médicament

Digoxine :

Dans une étude portant sur une seule dose, l’aire sous la courbe de la concentration

sérique de digoxine a diminué de 12 % en raison de l’administration concomitante de topiramate

(200 mg/jour). On n’a pas fait d’études à doses répétées. Quand on ajoute ou qu’on arrête un

traitement par le topiramate chez des patients recevant de la digoxine, on doit s’assurer de

surveiller systématiquement les taux sériques de digoxine.

Dépresseurs du SNC:

La prise concomitante Sandoz Topiramate Tabletset d’alcool ou d’autres

dépresseurs du SNC n’a pas été évaluée

lors d’essais cliniques. Il est recommandé

de ne pas

utiliser Sandoz Topiramate Tablets de façon concomitante avec de l’alcool ou d’autres dépresseurs

du SNC.

Contraceptifs oraux

Topiramate (de 50 à 200 mg/jour) chez des volontaires sains

Dans une étude sur les interactions pharmacocinétiques menée auprès de volontaires sains, les

sujets ont été stratifiés comme suit : 12 sujets obèses et 12 sujets non obèses. Les sujets des deux

groupes ont reçu un produit contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 μg

d’éthinylestradiol en concomitance avec du topiramate (de 50 à 200 mg/jour), en l’absence de

tout autre médicament. Pour ce qui est de la composante éthinylestradiol, l’ASC et la C

moyennes ont diminué avec la dose de 200 mg/jour, tant chez les sujets obèses que chez les

sujets non obèses (-10,7 % et -9,4 % par rapport à -15,2 % et -11,3 %, respectivement), ces

baisses n’étant pas statistiquement significatives. Les variations chez certains sujets allaient

d’une baisse d’environ 35 à 90 % chez cinq sujets à une augmentation d’environ 35 à 60 % chez

trois autres sujets. Aux doses de topiramate de 50 à 100 mg/jour, on a observé des variations

semblables de la C

et de l’ASC moyennes chez les volontaires non obèses. La signification

clinique de ces variations n’est pas connue. Dans le cas de la composante noréthindrone, seuls

les sujets non obèses ont affiché une baisse (-11,8 %). Compte tenu des baisses de concentrations

liées à

dose

qu’on

observées pour

composante éthinylestradiol chez des

patientes

épileptiques recevant du topiramate comme traitement adjuvant (ci-après), et vu que la dose

recommandée peut atteindre 400 mg/jour, il se peut qu’on observe des baisses plus importantes

aux doses supérieures à 200 mg/jour en monothérapie.

Sandoz Topiramate Tablets comme traitement adjuvant en association avec de l’acide valproïque

chez des patientes épileptiques

Dans une étude sur les interactions pharmacocinétiques, des patientes épileptiques ont reçu du

topiramate comme traitement adjuvant en association avec de l’acide valproïque et un produit

contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 μg d’éthinylestradiol. Dans le cadre de

cette étude, le topiramate n’a pas influencé de façon significative la clairance de la noréthindrone

administrée par voie orale. Pour ce qui est de la composante œstrogène, les taux sériques ont

diminué de 18, 21 et 30 % avec des posologies quotidiennes de 200, 400 et 800 mg de

topiramate, respectivement. Il existe peu de données cliniques concernant l’interaction de l’acide

valproïque et des contraceptifs oraux.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 45 de 79

Étant donné les résultats des deux études ci-dessus, l’efficacité des contraceptifs oraux à faible

dosage (p. ex., 20 μg) peut se trouver réduite, tant dans le cas d’une monothérapie par topiramate

que dans le cas de son emploi comme traitement adjuvant. Avec des doses de topiramate atteignant

200 mg/jour, y compris la dose de 100 mg/jour recommandée pour prévenir la migraine, la

réduction moyenne de

l’exposition à

noréthindrone et

l’éthinylestradiol attribuable au

topiramate n’est pas significative, bien que certaines patientes puissent présenter une

variation

marquée. Quand le traitement de l’épilepsie demande des doses supérieures à

200 mg/jour, il faut s’attendre à des baisses significatives de l’exposition à l’éthinylestradiol

liées à

la dose. Si une patiente est traitée avec des doses de topiramate dépassant 200 mg/jour, son

contraceptif oral devrait contenir au moins 30 μg d’œstrogène.

La possibilité d’une efficacité contraceptive réduite et de saignements intermenstruels accrus doit

être prise en compte chez les patientes prenant un contraceptif œstroprogestatif oral en même

temps que topiramate comprimés. On doit demander aux

patientes

prenant des contraceptifs

contenant

œstrogène

signaler

tout

changement

niveau

caractéristiques

saignements. L’efficacité contraceptive peut se trouver réduite même en l’absence de saignements

intermenstruels.

Hydrochlorothiazide:

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse avec groupes

parallèles auprès de volontaires sains (12 hommes, 11 femmes), on a évalué la pharmacocinétique

à l’état d’équilibre du diurétique hydrochlorothiazide (25 mg toutes les 24 heures) et du topiramate

(96 mg toutes les 12 heures), administrés seuls et en concomitance. D’après les résultats de cette

étude, la C

moyenne du topiramate a augmenté de 27 % et l’ASC moyenne a augmenté de 29 %

quand on a ajouté l’hydrochlorothiazide au topiramate. La portée clinique de cette variation

statistiquement significative n’est pas connue. Par conséquent, l’administration concomitante de

topiramate et

d’hydrochlorothiazide nécessiterait une

baisse

dose

topiramate. La

pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide à l’état d’équilibre n’a pas été influencée de façon

significative par l’administration concomitante du topiramate. De plus, on a observé des baisses

plus marquées du potassium sérique lors du traitement concomitant que lors de l’administration de

chaque médicament seul. Cela s’est manifesté au niveau de la proportion de patients ayant une

kaliémie inférieure à 3,6 mEq/litre à la fin de chaque période de traitement (61 % [14/23] avec les

traitements

concomitants,

[3/11]

avec

topiramate

seul

[3/12]

avec

l’hydrochlorothiazide seul) ainsi que dans la variation moyenne par rapport au départ (environ -0,60

mEq/litre avec les deux agents en association, -0,25 mEq/litre avec le topiramate seul et -0,12

mEq/litre

pour

l’hydrochlorothiazide seul).

L’un

sujets

hypokaliémiques

recevant

traitements en concomitance avait aussi obtenu des résultats anormaux à l’ECG (variation non

spécifique des ondes ST-T) qui pourraient être liés à la baisse des taux de potassium plasmatiques

(voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme,

Baisse

du taux de potassium sérique lors de l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide).

Metformine:

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée chez 18

volontaires sains

âgés de 18 à 37 ans, on a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la metformine et du

topiramate dans le plasma quand la metformine était administrée seule (500 mg 2 f.p.j.) et

quand la metformine et le topiramate (50, 75 et 100 mg) étaient administrés simultanément

pendant six jours consécutifs. Les résultats de cette étude ont indiqué que la C

et l’ASC

0-12 h

moyennes de la metformine augmentaient de 18 % et de 25 % respectivement, tandis que la

clairance plasmatique apparente (CL/F) moyenne diminuait de 20 % quand la metformine

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 46 de 79

était administrée en concomitance avec le topiramate (administré en doses croissantes

jusqu’à 100 mg 2 f.p.j.). Le topiramate n’a pas eu d’effet sur le T

de la metformine.

Les effets de doses plus élevées de topiramate (> 100 mg 2 f.p.j.) sur la metformine sont

inconnus. La portée clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine

est incertaine. La clairance plasmatique du topiramate administré par voie orale semble être

réduite quand il est administré avec la metformine. L’amplitude du changement de la clairance est

inconnue. La portée clinique de l’effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate

est incertaine. Quand on administre Sandoz Topiramate Tablets à des patients traités par la

metformine, ou quand on cesse son administration, une attention particulière doit être apportée à

la surveillance systématique pour assurer un contrôle adéquat de leur état diabétique.

Glyburide :

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de

28 patients

atteints de diabète de type 2, âgés de 38 à 68 ans et ayant un IMC entre 25 et

40 kg/m

, on

a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du glyburide (5 mg/jour) pris en monothérapie

ou en association avec le topiramate (150 mg/jour) pendant 48 jours consécutifs. On a observé

une réduction statistiquement significative de l’exposition systémique au glyburide lorsqu’il a été

administré en concomitance avec le topiramate : la C

moyenne et l’ASC

24 h

moyenne du

glyburide ont diminué de 22 et 25 % respectivement alors que la CL/F moyenne a augmenté de

21 %. L’exposition systémique aux métabolites actifs, le 4-trans-hydroxyglyburide et le 3-cis-

hydroxyglyburide, a également diminué de façon statistiquement significative de 13 et 15 %

respectivement. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du topiramate est restée inchangée lors

de l’administration concomitante de glyburide. La portée clinique de l’effet du glyburide sur la

pharmacocinétique du topiramate est incertaine. On a observé des baisses

légères à

modérées du

taux de bicarbonate sérique sans acidose métabolique lors de l’ajout du topiramate (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique).

effets de doses de topiramate supérieures à 150 mg/jour sur le glyburide ne sont pas connus.

Lorsqu’on ajoute le topiramate au traitement par le glyburide ou vice versa, on doit porter une

attention particulière à la surveillance systématique des patients pour assurer un contrôle adéquat

de leur état diabétique.

Pioglitazone :

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de

volontaires sains (26 hommes et 26 femmes), on a évalué la pharmacocinétique à l’état

d’équilibre du

topiramate et

de la

pioglitazone, un

antidiabétique, administrés seuls

concomitance. L’administration concomitante des

deux

agents

n’a

aucun

effet

paramètres pharmacocinétiques du topiramate; l’ASC moyenne de la pioglitazone a baissé de

15 % et la C

moyenne a augmenté de façon non significative de 10 %. Quelques sujets ont

cependant présenté des augmentations marquées de la C

, trois des quatre valeurs les plus

élevées ayant été relevées chez des sujets de sexe masculin. En outre, la C

et l’ASC des

métabolites actifs hydroxylé et cétonique ont accusé des baisses moyennes d’environ 15 % pour

le métabolite hydroxylé et d’environ 60 % pour le métabolite cétonique. La signification clinique

de ces observations n’est pas connue. Lorsqu’on ajoute Sandoz Topiramate Tablets au traitement

par le glyburide ou

vice

versa, on

doit porter une attention particulière à

surveillance

systématique des patients pour assurer un contrôle adéquat de leur état diabétique.

Lithium :

Volontaires en bonne santé

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de 12 volontaires sains

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 47 de 79

âgés de 20 à 40 ans, on a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du lithium dans le

plasma lorsque du lithium (300 mg toutes les 8 heures) a été administré pendant 14 jours et du

topiramate (ajusté jusqu’à 100 mg toutes les 12 heures) a été administré en concomitance au

cours des six derniers jours. D’après l’analyse des données des 12 sujets, on a observé une

réduction statistiquement significative de l’exposition systémique au lithium lorsqu’il a été

administré en association avec le topiramate : la C

et l’ASC

0-8 h

ont diminué de 20 et 18 %

respectivement, alors que la CL/F et la CL

moyennes ont augmenté de 36 et 12 %

respectivement. Les concentrations de lithium n’étaient pas mesurables au jour 14 chez un sujet,

ce qui pourrait indiquer l’omission d’une dose. En excluant ce sujet des analyses, on a observé

que l’exposition systémique au lithium était légèrement réduite en présence du topiramate (C

12 % et ASC

0-8 h

: 10 %) alors que la CL/F et la CL

moyennes avaient augmenté de 11 et 16 %

respectivement. La portée clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique du lithium

incertaine.

effets

doses

topiramate

supérieures

mg/jour

pharmacocinétique du lithium ne sont pas connus.

Patients atteints d’un trouble bipolaire

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de 31 patients atteints de

différents types de trouble bipolaire âgés de 20 à 60 ans, on a évalué la pharmacocinétique du

lithium

topiramate

l’état

d’équilibre

lorsque

agents

étaient

administrés

concomitamment. Les sujets ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir des doses faibles de

topiramate allant jusqu’à 200 mg/jour ou des doses fortes de topiramate atteignant 600 mg/jour.

On a mesuré le profil pharmacocinétique du lithium après l’administration continue pendant une

semaine et pendant trois semaines. Les paramètres pharmacocinétiques du lithium n’ont pas été

modifiés lors du traitement en association avec le topiramate à des doses atteignant 200 mg/jour

ou au cours du traitement de courte durée (une semaine) à des doses atteignant 600 mg/jour.

Néanmoins,

observé

augmentation

statistiquement

significative

l’exposition

systémique au lithium (environ 27 % pour la C

et l’ASC), après l’administration du topiramate

à des doses atteignant 600 mg/jour pendant

trois

semaines. L’exposition au topiramate a été

comparable dans les deux groupes (dose faible et dose forte) après une semaine et trois semaines

d’administration concomitante avec le lithium. Les effets sur le lithium de doses de topiramate

supérieures à 600 mg/jour n’ont pas été étudiés et sont inconnus. On devrait surveiller les taux de

lithium quand on l’administre en association avec le topiramate et l’ajustement posologique du

lithium devrait être basé sur le taux de lithium ainsi que sur l’évolution clinique chez le patient.

Rispéridone :

Volontaires en bonne santé

étude

d’interaction

médicamenteuse portant

l’administration

d’une

seule

dose

rispéridone (2 mg) et de doses multiples de topiramate (ajustées jusqu’à 200 mg/jour) a été

menée auprès de 12 volontaires sains (6 hommes, 6 femmes) âgés de 28 à 40 ans. En présence du

topiramate, on

noté une réduction de

l’exposition systémique à

fraction active totale

(rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone) : l’ASC

0-∞

moyenne a été inférieure de 11 % et la C

moyenne a baissé de façon statistiquement significative (18 %). En présence du topiramate,

l’exposition systémique à la rispéridone a diminué de façon statistiquement significative, de sorte

que la C

et l’ASC

0-∞

moyennes ont baissé de 29 et 23 %, respectivement. Les paramètres

pharmacocinétiques

de la 9-hydroxy-rispéridone

n’ont subi aucune

modification.

Les effets

d’une dose unique de rispéridone (2 mg/jour) sur la pharmacocinétique de doses multiples de

topiramate n’ont pas été étudiés. On devrait donc surveiller de près les patients recevant de la

rispéridone en concomitance avec du topiramate pour suivre la réponse clinique à la rispéridone.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 48 de 79

Patients atteints d’un trouble bipolaire

Dans le cadre d’une étude d’interaction médicamenteuse menée auprès de 52 patients (24 hommes

et 28 femmes) atteints de différents types de trouble bipolaire âgés de 19 à 56 ans, on a évalué la

pharmacocinétique de la rispéridone et du topiramate lorsque ces agents étaient administrés

concomitamment. On a stabilisé la dose de rispéridone entre 1 et 6 mg/jour chez des sujets

admissibles pendant deux à trois semaines. La dose de topiramate a été administrée alors à des

doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour en association avec la rispéridone pendant un

maximum

semaines.

diminué

ensuite

dose

rispéridone

pour

l’arrêter

complètement sur

période

quatre

semaines alors

qu’on

continuait d’administrer le

topiramate (jusqu’à 400 mg/jour). On a observé une réduction statistiquement significative de

l'exposition systémique à la rispéridone (16 et 33 % pour l'ASC

12 h

et 13 et 34 % pour la C

doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement). On a signalé des modifications minimes au niveau

de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone) et

de la 9-hydroxy-rispéridone. En présence de la rispéridone,

l’exposition

systémique

topiramate a subi une légère réduction (C

moyenne : 12,5 % et ASC

12 h

moyenne : 11 %), ce

qui a été statistiquement significatif. Aucune modification cliniquement significative n’a été

observée au niveau de l’exposition systémique à la fraction active totale de la rispéridone ou au

topiramate. Les effets de doses de topiramate supérieures à 400 mg/jour sur la rispéridone sont

inconnus. On devrait surveiller de près les patients atteints de trouble bipolaire et recevant de la

rispéridone en concomitance avec du topiramate pour suivre la réponse clinique à la rispéridone.

Halopéridol :

Chez 13 adultes sains (6 hommes et 7 femmes) auxquels on a administré plusieurs

doses de topiramate à 200 mg/jour, les paramètres pharmacocinétiques d’une seule dose de 5 mg

d’halopéridol, un antipsychotique, n’ont pas changé.

Venlafaxine

Une étude d’interaction médicamenteuse a été menée auprès de 26 volontaires sains (16 hommes

et 10 femmes) âgés de 18 à 40 ans et ayant un IMC allant de 25 à 30 kg/m

pour évaluer

l’interaction entre la venlafaxine et le topiramate. Les sujets ont reçu, par voie orale, une seule

dose de venlafaxine à libération prolongée de 150 mg et plusieurs doses de topiramate, augmentées

jusqu’à 150 mg/jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine administrée en une

seule dose n’ont pas changé lorsqu’elle était administrée en concomitance avec le topiramate.

Bien que la C

, l’ASC

et la CL/F du métabolite actif O-desméthyl- venlafaxine soient restées

inchangées, la clairance rénale du métabolite actif a augmenté de 53 % au cours du traitement avec

le topiramate. L’augmentation de l’excrétion

urinaire

de l’O-desméthyl-venlafaxine observée

pendant

traitement

avec

topiramate

n’a

aucun

effet sur

l’exposition

systémique.

L’administration répétée de doses quotidiennes de venlafaxine pendant cinq jours n’a pas eu

d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du topiramate. L’effet de doses

de topiramate supérieures à 150 mg/jour sur la pharmacocinétique de la venlafaxine, ainsi que

l’effet de doses de venlafaxine jusqu’à un maximum de 375 mg/jour sur la pharmacocinétique du

topiramate, sont inconnus.

Amitriptyline :

L’ASC et la C

de cet antidépresseur tricyclique ont augmenté de 12 % lors de

son administration à raison de 25 mg/jour à 18 sujets normaux (9 hommes et 9 femmes) recevant

200 mg/jour de topiramate. Certains sujets ont présenté des variations importantes de la

concentration d’amitriptyline, à la hausse ou à la baisse, en présence du topiramate; tout ajustement

de la dose d’amitriptyline doit se faire en fonction de la réponse clinique du patient et non en

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 49 de 79

fonction des taux plasmatiques.

Pizotifène :

L’administration de plusieurs doses de topiramate (200 mg/jour) à 19 volontaires

sains (12 hommes et 7 femmes) a eu peu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du

pizotifène, un antihistaminique, administré à des doses quotidiennes de 1,5 mg. La C

et l’ASC

du topiramate ont diminué de 12 et 15 % respectivement en moyenne chez les 12 hommes et 7

femmes prenant 200 mg/jour de topiramate et 1,5 mg/jour de pizotifène. Cette variation n’est pas

considérée significative sur le plan clinique.

Dihydroergotamine :

L’administration de plusieurs doses de topiramate (200 mg/jour) à 24

volontaires sains (12 hommes et 12 femmes) a eu peu d’effet sur les paramètres

pharmacocinétiques d’une dose de dihydroergotamine de 1 mg administrée par voie

sous-cutanée. Similairement, l’administration d’une dose de dihydroergotamine de 1 mg par voie

sous-cutanée a eu peu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du topiramate à

200 mg/jour.

Sumatriptan :

L’administration de plusieurs doses de topiramate (200 mg/jour) à 24 volontaires

sains (14 hommes et 10 femmes) a eu peu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques d’une

seule dose de sumatriptan, un antimigraineux, que ce dernier ait été administré par voie orale

(100 mg) ou par voie sous-cutanée (6 mg).

Propranolol :

L’administration de plusieurs doses de topiramate (100, puis 200 mg/jour) à

34 volontaires sains (17 hommes et 17 femmes) a eu peu d’effet sur les paramètres

pharmacocinétiques du propranolol administré à des doses quotidiennes de 160 mg. En présence

de topiramate à 100 mg/jour, la C

du métabolite 4-OH-propranolol a augmenté de 17 %.

L’administration de doses de propranolol de 80, puis de 160 mg/jour à 39 volontaires

(27 hommes et 12 femmes) a exercé un effet proportionnel à la dose sur l’exposition au

topiramate (200 mg/jour). Aux doses quotidiennes de propranolol de 80 et 160 mg,

l’augmentation de la C

du topiramate a atteint environ 9 % et 16 %, et celle de l’ASC, environ 9

% et 17 %, respectivement.

Diltiazem :

Une étude d’interaction médicamenteuse a été menée auprès de 28 volontaires sains

(13 hommes et 15 femmes) âgés de 18 à 45 ans et ayant un IMC allant de 25 à 35 kg/m

pour

évaluer l’interaction entre le topiramate et le diltiazem. Les sujets admissibles ont reçu une seule

dose de diltiazem à libération prolongée de 240 mg et plusieurs doses de topiramate, augmentées

jusqu’à

mg/jour. Lors du traitement par le topiramate,

a observé

une réduction

statistiquement significative de l’exposition systémique au diltiazem : la C

et l’ASC

accusé des réductions de 10 et 25 % respectivement après l’administration d’une seule dose. La

CL/F du diltiazem a augmenté d’environ 30 %. L’exposition systémique au métabolite actif

désacétyl diltiazem a été réduite de façon statistiquement significative pendant le traitement avec le

topiramate, où l’on a observé des réductions respectives de 27 et de 18 % de la C

et de

l’ASC

36 h

. Le topiramate n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du métabolite

actif, le N-déméthyl-diltiazem, après l’administration d’une seule dose. Après l’administration

répétée de doses

quotidiennes de

diltiazem pendant cinq

jours,

l’exposition systémique au

topiramate à l’état d’équilibre a été supérieure au cours du traitement par le diltiazem, où l’on a

observé des augmentations respectives de 17 et 20 % de la C

et de l’ASC

12 h

, ainsi qu’une

réduction de la CL/F de 16 %. L’effet de doses de topiramate supérieures à 150 mg/jour sur la

pharmacocinétique du diltiazem ou ses métabolites n’a pas été étudié. Dans l’ensemble, la portée

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 50 de 79

clinique de ces observations est incertaine.

Les anticoagulants antagonistes de la vitamine K

: une diminution du temps de

prothrombine/rapport international normalisé (TP/RIN) a été signalée après l’administration

concomitante de topiramate et d’anticoagulants antagonistes de la vitamine K. Lors de

l’administration concomitante d’un traitement à base de topiramate et d’anticoagulants

antagonistes de la vitamine K, une surveillance étroite du RIN doit être effectuée.

Flunarizine:

Patients atteints de migraine – Effets du topiramate sur la pharmacocinétique de la flunarizine

La dose de flunarizine utilisée lors de cet essai a été la moitié de la dose quotidienne recommandée

.

Une étude d’interaction médicamenteuse a été menée auprès de 47 patients ayant des antécédents

de migraine (13 hommes et 34 femmes) âgés entre 20 et 53 ans. L’étude visait à évaluer

pharmacocinétique de la flunarizine à l’état d’équilibre lorsque le topiramate était administré

concomitamment. Les sujets avaient pris de la flunarizine pendant une période d’au moins quatre

semaines avant le début de l’étude. Un sous-groupe a reçu de la flunarizine seule (5 mg toutes

les 24 heures) pendant 81 jours, alors qu’un deuxième sous-groupe a reçu de la flunarizine (5

toutes les

24 heures)

pendant 81

jours

même temps que

topiramate (ajusté en

augmentant la dose à 50 mg/jour et ensuite à 100 mg/jour) à partir du jour 4 jusqu’à la dose du

matin au jour 82.

La C

moyenne de la flunarizine a été réduite de 22 % lorsque le topiramate a été administré

concomitamment, à raison de 50 mg/jour. Pendant le traitement concomitant avec le topiramate à

100 mg/jour, les estimations de la C

sont revenues aux valeurs observées pendant le traitement

par la flunarizine seule. L’ASC

0-24

moyenne de la flunarizine a été comparable lorsque le

topiramate a été administré concomitamment, à raison de 50 mg/jour, mais elle a été supérieure

de 16 % lorsque le topiramate a été administré à 100 mg/jour par rapport à la valeur observée

lorsque la flunarizine était administrée seule. La CL/F moyenne de la flunarizine n’a pas été

modifiée par le traitement avec le topiramate. L’exposition systémique au topiramate (C

0-12

) a doublé lors de l’augmentation de la dose de topiramate de 50 à 100 mg/jour. La CL/F

moyenne a été comparable pendant l’administration des deux doses et elle a été conforme à celle

observée au préalable chez des volontaires sains. Ces changements n’ont probablement pas

d’importance clinique. Cependant, on ne dispose pas de données sur l’effet des doses plus

élevées de

topiramate sur

les concentrations de

flunarizine. De

même, on

dispose

d’information concernant les interactions entre le topiramate et la flunarizine chez des patients

ayant des antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie.

Agents favorisant la néphrolithiase :

L’utilisation concomitante Sandoz Topiramate Tabletset

d’autres agents favorisant la néphrolithiase, tels les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, comme

l’acétazolamide, peut accroître le risque de néphrolithiase. Lors du traitement par le topiramate, on

doit éviter l’administration de tels médicaments étant donné qu’ils peuvent créer un environnement

physiologique qui augmente le risque de formation de calculs rénaux

(voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

Interactions médicament-aliment

La prise de nourriture n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du

topiramate.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 51 de 79

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

n’a

observé

d’interaction

topiramate

avec

essais

laboratoire

pratiqués

couramment.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Généralités

Chez les patients ayant ou non des antécédents de crises convulsives ou d'épilepsie, l'arrêt Sandoz

Topiramate Tabletsdoit se faire de façon progressive afin de limiter le risque d'apparition de

crises convulsives ou d'augmentation de la fréquence des crises (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités).

Lors d’essais cliniques chez des adultes atteints d’épilepsie, les posologies ont été réduites par

paliers de 50 à 100 mg/jour à intervalles d’une semaine. Lors d’essais cliniques menés chez des

enfants, le traitement par le topiramate a été arrêté progressivement, sur une période allant de 2 à

8 semaines.

Lors d’essais cliniques chez des adultes recevant du topiramate pour la prévention de la

migraine, les posologies ont été réduites par paliers de 25 à 50 mg/jour à intervalles d’une

semaine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Dans un cas où il faut arrêter rapidement le traitement par Sandoz Topiramate Tablets pour des

raisons médicales, une surveillance appropriée du patient est recommandée (voir MISE EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Considérations posologiques

Patients atteints d'insuffisance rénale

Patients sous hémodialyse

Patients atteints de maladie hépatique

Traitement prophylactique de la migraine: Comme la survenue de convulsions durant la

grossesse

entraîne un

risque marqué pour

la mère et l’enfant, les bienfaits Sandoz

Topiramate Tabletspour prévenir les crises convulsives l’emportent sur le risque de

malformation fœtale qu’occasionne cette substance. Par contre, pour la prévention des

crises migraineuses, les bienfaits du topiramate ne l’emportent pas sur le risque de

malformation fœtale associé à cette substance. Sandoz Topiramate Tablets sont donc

contre-indiqués chez les femmes enceintes et celles qui sont en âge de procréer, mais qui

n’utilisent pas une méthode de contraception efficace (

voir CONTRE-INDICATIONS).

Posologie recommandée et modification posologique

Sandoz Topiramate Tablets peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

ÉPILEPSIE

Monothérapie

Adultes et enfants âgés de 6 ans et plus

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 52 de 79

La dose cible de départ recommandée pour le topiramate en monothérapie chez les adultes et les

enfants âgés de 6 ans et plus est de 100 mg/jour et la dose maximale recommandée est de

400 mg/jour, fractionnées en deux prises, selon le besoin et la tolérance du patient.

Schéma d’ajustement posologique recommandé du topiramate en monothérapie jusqu’à

mg/jour:

Semaine 1

Semaines 2 et 3

Semaines 3 et 4

Matin

Aucune

25 mg

50 mg

Soir

25 mg

25 mg

50 mg

Si le patient nécessite des doses dépassant 100 mg/jour, on peut augmenter la dose à intervalles

d’une semaine par paliers de 50 mg/jour jusqu’à un maximum de 400 mg/jour. La dose prescrite

et la rapidité d’ajustement de la dose devraient être déterminées selon le résultat clinique. Pour

certains patients, il peut s’avérer bénéfique de procéder à un programme d’ajustement moins

rapide. On n’a pas étudié à fond des doses quotidiennes supérieures à 400 mg/jour. Des doses de

500 mg/jour ont été administrées à seulement 14 enfants dans le cadre d’essais cliniques

comparatifs (voir EFFETS INDÉSIRABLES, ÉPILEPSIE, Effets indésirables du médicament

déterminés au cours des essais cliniques, Tableau 1.2)

Traitement adjuvant

Adultes (à partir de 17 ans)

recommandé

d’utiliser

Sandoz

Topiramate

Tablets

comme

traitement

adjuvant

commençant par une dose de 50 mg/jour, suivie d’augmentations de la dose pour atteindre une dose

efficace selon le besoin et la tolérance du patient. À des intervalles d’une semaine, on peut

augmenter la posologie de

50 mg/jour

fractionnés en

deux

prises. Pour certains

patients, il

peut

s’avérer bénéfique

d’administrer

des doses initiales

réduites

(p. ex.,

25 mg)

et/ou

procéder à un programme d’ajustement moins rapide. Certains pourraient obtenir un bon niveau

d’efficacité avec une seule dose par jour.

La posologie quotidienne recommandée à titre de dose totale d’entretien est de 200 à 400 mg/jour

fractionnés en deux prises. Les doses dépassant 400 mg/jour ne semblent pas améliorer davantage

la réponse et ont été associées à une incidence plus forte d’effets indésirables. La dose maximale

recommandée

est de 800 mg/jour. Des doses quotidiennes supérieures à 1 600 mg n’ont pas été

étudiées.

Enfants (de 2 à 16 ans)

recommandé

d’utiliser

Sandoz

Topiramate

Tablets

comme

traitement

adjuvant

commençant par 25 mg (ou moins, en se basant sur 1 à 3 mg/kg/jour) tous les soirs pendant la

première semaine, suivis d’ajustements pour atteindre une dose efficace selon le besoin et la

tolérance du patient. Il faudrait ensuite augmenter la dose à des intervalles d’une ou deux

semaines en procédant par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (fractionnés en deux prises). Pour certains

patients, il peut s’avérer bénéfique d’administrer des doses initiales réduites et/ou de suivre un

programme d’ajustement moins rapide.

La posologie quotidienne recommandée à titre de dose totale d’entretien est d’environ 5 à

9 mg/kg/jour fractionnés en deux prises.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 53 de 79

Interruption du traitement

Chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt du traitement

par Sandoz Topiramate Tablets doit être progressif afin de réduire au minimum le risque de

crises ou d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais cliniques, les posologies

quotidiennes ont été réduites par paliers de 50 à 100 mg/jour à intervalles d’une semaine, chez

les adultes atteints d’épilepsie.

Lors d’essais cliniques menés chez des enfants, le traitement par Sandoz Topiramate Tablets a été

arrêté progressivement sur une période allant de deux à huit semaines.

Dans un cas où il faut arrêter rapidement le traitement par Sandoz Topiramate Tablets pour des

raisons médicales, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Adultes

Pour les adultes, la dose quotidienne totale usuelle Sandoz Topiramate Tabletsen traitement

prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour, fractionnés en deux prises. La dose prescrite et

la rapidité d’ajustement de la dose devraient être déterminées selon le résultat clinique. Au

besoin, on

peut ajuster la

dose

intervalles plus espacés. L’administration de

doses

supérieures à 100 mg/jour n’apporte aucun bienfait supplémentaire et la fréquence de certains

effets indésirables augmente avec la dose (voir EFFETS INDÉSIRABLES, PROPHYLAXIE

DE LA MIGRAINE, Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques,

Tableau 1.7).

Schéma recommandé d’ajustement de la dose de topiramate jusqu’à 100 mg/jour pour la

prophylaxie de la migraine:

Matin

Soir

Semaine 1

Aucune

25 mg

Semaine 2

25 mg

25 mg

Semaine 3

25 mg

50 mg

Semaine 4

50 mg

50 mg

Interruption du traitement

Chez les patients n’ayant pas d’antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt Sandoz

Topiramate Tabletsdoit se faire de façon progressive afin de limiter le risque d’apparition de

crises convulsives ou d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais cliniques chez des

adultes recevant du topiramate pour la prévention de la migraine à des doses allant jusqu’à

100 mg/jour, les posologies quotidiennes ont été réduites par paliers de 25 à 50 mg/jour à

intervalles d’une semaine.

Dans le cas où il faut arrêter rapidement le traitement par Sandoz Topiramate Tablets pour des

raisons médicales, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du topiramate dans le traitement ou la prévention de la migraine chez

les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 54 de 79

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 70 ml/min/1,73 m

), il est recommandé

d’utiliser la moitié de la posologie recommandée pour les adultes. Le délai observé avant

d’atteindre l’état d’équilibre sera plus long chez ces patients pour chaque dose (voir MISES EN

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Rénal

MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Patients sous hémodialyse

Le topiramate est éliminé par hémodialyse à un taux quatre à six fois plus rapide que chez les

patients ne subissant pas d’hémodialyse. Une période prolongée de dialyse peut donc entraîner

une baisse des concentrations de topiramate au-dessous du seuil requis pour maintenir un effet

anticonvulsivant. Pour éviter une chute rapide de la concentration plasmatique de topiramate

pendant l’hémodialyse, une dose

supplémentaire Sandoz Topiramate

Tabletspeut se

révéler

nécessaire. La dose supplémentaire devrait tenir compte 1) de la durée de la séance de dialyse, 2)

du taux de clairance du système de dialyse utilisé et 3) de la clairance rénale réelle du topiramate

chez le patient dialysé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

Patients atteints de maladie hépatique

Chez les

insuffisants

hépatiques, les

concentrations plasmatiques de

topiramate augmentent

d’environ 30 %. On ne pense pas que cette augmentation modérée justifie l’ajustement du

schéma posologique de Topiramate comprimés. On instaurera donc le traitement par le topiramate

à la même posologie et selon le même schéma que pour les sujets présentant une fonction

hépatique normale. L’individualisation de la posologie chez ces patients doit être guidée par les

résultats cliniques, c’est-à-dire la maîtrise des crises convulsives et la limitation des effets

indésirables. Le délai nécessaire avant d’atteindre l’état d’équilibre sera plus long chez ces patients

pour chaque dose (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Personnes âgées

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que possible. Cependant, s'il est

presque temps d'administrer la dose suivante, la dose oubliée doit être omise et la dose suivante

doit être administrée selon l'horaire habituel. Les doses ne doivent pas être doublées.

Administration

Topiramate est disponible en comprimés pour administration orale. Les comprimés ne doivent pas

être scindés.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre region

immédiatement.

Des surdosages par le topiramate ont été signalés. Les signes et symptômes comprenaient les

suivants : convulsions, somnolence, troubles de la parole, vision trouble, diplopie, état mental

altéré, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation,

étourdissements et dépression. Les conséquences cliniques n'ont pas été graves dans la plupart

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 55 de 79

des cas, mais des décès ont été rapportés lors de surdosages polymédicamenteux comprenant le

topiramate.

Un surdosage de topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique).

Le surdosage le plus important par le topiramate qui ait été signalé se situait d’après les calculs

entre 96 et 110 g de topiramate et a entraîné de 20 à 24 heures de coma, suivies d’un rétablissement

complet trois à quatre jours plus tard.

En cas de surdosage, on doit arrêter le traitement par topiramate et instaurer un traitment de soutien

général

jusqu’à

signes

toxicité

clinique

aient

diminué

soient

résolus.

L’hémodialyse s’est révélée un moyen efficace d’éliminer le topiramate de l’organisme. Il faut

veiller à bien hydrater le patient.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

Topiramate est un nouvel agent antiépileptique relevant de la classification des monosaccharides

avec substitution de sulfamate. On a identifié trois propriétés pharmacologiques du topiramate qui

pourraient contribuer à son activité anticonvulsivante. Premièrement, le topiramate réduit la

fréquence

génération

potentiels

d’action

quand

neurones

sont

soumis

dépolarisation soutenue qui est caractéristique du blocage état- dépendant des canaux sodiques

sensibles au voltage. Deuxièmement, le topiramate augmente de façon marquée l’activité de l’acide

gamma-aminobutyrique (GABA) au niveau de certains types de récepteurs du GABA. Étant donné

que le profil antiépileptique du topiramate diffère de façon marquée de celui des benzodiazépines,

cet agent pourrait moduler un sous-type de récepteurs de GABA

insensibles aux benzodiazépines.

Troisièmement, le topiramate inhibe la capacité du kaïnate à activer le sous-type kaïnate/AMPA

des récepteurs d’acides aminés excitateurs (glutamates), mais n’a pas d’effet apparent sur l’activité

du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type NMDA de ces récepteurs.

plus,

topiramate

inhibe

certaines

isoenzymes

l’anhydrase

carbonique.

effet

pharmacologique est

beaucoup

plus

faible

celui

l’acétazolamide, un

inhibiteur

l’anhydrase carbonique connu, et on ne pense pas que cet effet joue un rôle important dans

l’activité antiépileptique du topiramate.

Pharmacocinétique

concentrations

plasmatiques

topiramate

varient

d’un

sujet

l’autre

pharmacocinétique est donc prévisible. La pharmacocinétique du topiramate suit une courbe

linéaire : la clairance plasmatique reste constante et l’aire sous la courbe de concentration

plasmatique augmente de façon proportionnelle à la dose avec des doses orales uniques variant

de 100 à 400 mg administrées

à des sujets en bonne santé. On obtient

les concentrations

plasmatiques d’équilibre en quatre à huit jours chez les patients présentant une fonction rénale

normale. La C

moyenne observée après l’administration par voie orale de plusieurs doses de

100 mg administrées deux fois par jour à des sujets en bonne santé a été de 6,76 μg/ml. Les

demi-vies d’élimination plasmatique moyennes après l’administration de plusieurs doses de 50

mg et de 100 mg de topiramate toutes les 12 heures ont été d’environ 21 heures. La demi-vie

d’élimination n’a pas changé de façon significative quand on est passé d’une seule dose à plusieurs

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 56 de 79

doses.

Des études bien contrôlées sur le topiramate comme traitement adjuvant n’ont pas indiqué de

rapport entre les concentrations plasmatiques minimales et l’efficacité du produit. Il n’est donc

pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques du topiramate pour optimiser le

traitement par topiramate.

Aucun signe de tolérance nécessitant une augmentation de la dose n’a été mis en évidence chez

les patients durant une période d’utilisation de 5 ans.

L’administration de plusieurs doses de topiramate, à raison de 100 à 400 mg toutes les 12 heures,

en concomitance avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine entraîne des augmentations

proportionnelles à la dose des concentrations plasmatiques de topiramate.

Absorption :

Le topiramate est rapidement et largement absorbé. Après administration orale de

100 mg de topiramate à des sujets en bonne santé, on a obtenu un pic plasmatique moyen (C

de 1,5 μg/mL en deux à trois heures (T

). L’absorption moyenne d’une dose orale de 100 mg

de topiramate marqué au

C était d’au moins 81 % selon la radioactivité récupérée dans l’urine.

La prise de nourriture n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du

topiramate.

Distribution :

Environ 13 à 17 % du topiramate se lie aux protéines plasmatiques. On a observé

sur ou dans les érythrocytes un site de faible capacité de fixation du topiramate qui est saturable

aux concentrations plasmatiques supérieures à 4 μg/ml.

Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume apparent de

distribution moyen a été de 0,80 à 0,55 litre/kg après l’administration de doses seules variant de

100 à 1 200 mg.

Métabolisme :

Chez les volontaires en bonne santé, le topiramate n’est pas métabolisé de façon

importante (environ 20 %). Il est métabolisé dans une proportion s’élevant jusqu’à 50 % chez les

patients recevant également un traitement antiépileptique avec des inducteurs connus des enzymes

métabolisant les

médicaments. Chez

l’être

humain,

métabolites résultant des processus

métaboliques d’hydroxylation, d’hydrolyse et de glycuronidation ont été isolés, caractérisés et

identifiés dans le plasma, les urines et les selles. Chaque métabolite représente moins de 3 %

de la radioactivité totale excrétée à la suite de l’administration de topiramate marqué au

Des tests sur deux métabolites qui conservaient la plus grande partie de la structure du topiramate

ont révélé une activité pharmacologique faible ou nulle.

Excrétion :

Chez l’être humain, le rein est la principale

voie d’élimination

du topiramate

inchangé

et de ses métabolites

moins

81 % de

la dose). Environ

66 % d’une

dose de

topiramate marqué au

C a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine dans les quatre jours

suivant l’administration. La clairance rénale moyenne pour des doses de 50 mg et 100 mg de

topiramate, après l’administration toutes les 12 heures, a été d’environ 18 mL/min et 17 mL/min

respectivement. Certaines données indiquent une réabsorption du topiramate dans les tubules

rénaux. Cette observation est appuyée par des études portant sur l’administration concomitante

de topiramate et de probénécide chez le rat, qui ont indiqué une augmentation significative de la

clairance rénale du topiramate. Cette interaction n’a pas été évaluée chez l’être humain. De façon

globale, la

clairance

plasmatique

d’environ

ml/min

chez

l’être

humain

après

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 57 de 79

administration par voie orale.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie :

Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate ont été évalués chez de jeunes

patients âgés de 4 à 17 ans recevant également un ou deux autresMAE. Les investigateurs ont

établi les profils pharmacocinétiques après une semaine de traitement par des doses de 1, de 3 et

de 9 mg/kg/jour. Comme chez les adultes, le profil pharmacocinétique du topiramate était linéaire

: la clairance était indépendante de la dose, alors que les concentrations plasmatiques à l’état

d’équilibre augmentaient de façon proportionnelle à la dose. La clairance moyenne du topiramate

est environ 50 % plus élevée chez les enfants épileptiques que chez les patients épileptiques

adultes. On s’attend à ce que, pour la même dose par kg de poids corporel, les

concentrations

plasmatiques de topiramate à l’état d’équilibre soient environ 33 % plus faibles chez les enfants

que chez les adultes. Comme chez les adultes, les MAEinducteurs des enzymes hépatiques

réduisent les concentrations plasmatiques de topiramate.

Gériatrie :

Chez les personnes âgées, la clairance plasmatique du topiramate n’est pas modifiée

dans la mesure où elles ne présentent pas de maladie rénale sous-jacente.

Race, sexe et

âge

:

Bien

qu’on

n’ait pas

réalisé de

comparaison directe des

paramètres

pharmacocinétiques, l’analyse des données sur les concentrations plasmatiques provenant des

études d’efficacité clinique a indiqué que la race, le sexe et l’âge ne semblent avoir aucun effet

sur la clairance plasmatique du topiramate. De plus, si on se base sur les analyses regroupées, la

race et le sexe ne semblent avoir aucun effet sur l’efficacité du topiramate.

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique d’une seule dose de 100 mg de topiramate oral a

été évaluée chez des sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave (n = 5) et six

sujets en santé, dont cinq ont été appariés sur le plan démographique aux cinq sujets atteints

d’insuffisance hépatique. Les concentrations plasmatiques de topiramate dans le groupe de patients

atteints d’insuffisance hépatique ont augmenté (C

: 28,9 % et ASC

(0-∞)

: 29,2 %) par rapport à

celles des sujets sains, et ce en raison d’une réduction approximative de 26 % de la clairance

plasmatique du topiramate oral. La diminution de la clairance (CL/F) plasmatique du topiramate

oral était principalement attribuable à une diminution de 49 % de la clairance rénale. La raison de

cette diminution de la clairance rénale chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique est

inconnue. Par conséquent, Sandoz Topiramate Tablets doit être administré avec prudence chez les

insuffisants hépatiques (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients atteints de maladie

hépatique).

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique d’une seule dose de 100 mg de topiramate

administré par voie orale a été évaluée chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale modérée

ou grave (sept patients par groupe) et a été comparée à celle de sept sujets appariés sur le plan

démographique, qui présentaient une fonction rénale normale. Par comparaison avec les sujets

normaux, les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée et les sujets atteints d’insuffisance

rénale grave présentaient des réductions de la clairance plasmatique globale du topiramate oral

de 42 et 54 % respectivement. Les valeurs respectives de la clairance rénale ont diminué de 54 %

et de 77 %. Ainsi, les valeurs de l’exposition plasmatique moyenne (ASC) chez les personnes

atteintes d’insuffisance rénale modérée et grave ont augmenté par un facteur de 1,9 et de 2,2

respectivement. Dans l’ensemble, on peut donc prévoir pour une dose donnée, à l’état

d’équilibre, une ASC plasmatique de topiramate plus élevée chez les insuffisants rénaux que

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 58 de 79

chez les patients présentant une fonction rénale normale. De plus, le délai nécessaire avant

d’atteindre l’état d’équilibre sera plus long chez les insuffisants rénaux pour chaque dose. Il est

donc recommandé d’administrer la moitié de la dose de départ ou de maintien habituelle chez les

patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTION, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients atteints d’insuffisance

rénale).

Hémodialyse :

On élimine efficacement le topiramate du plasma par hémodialyse (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients sous hémodialyse).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Sandoz Topiramate Tablets doivent être conservés à une température ambiante contrôlée (15 à 30

°C) dans des contenants fermés hermétiquement. Garder à l’abri de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

Sandoz Topiramate Tablets (topiramate) est disponible comme des comprimés biconvexes, ronds,

enrobés dans les teneurs et couleurs suivantes: 25 mg en blanc, 100 mg en jaune foncé 200 mg en

rouges. Les trois teneurs sont disponibles en bouteilles de 60 et 100 comprimés et en plaquettes

alvéolées de 100 comprimés. Ils sont marqués comme suit:

25 mg: "TP" sur un côté; «25» sur l'autre;

100 mg: "TP" sur un côté; «100» sur l’autre;

200 mg: "TP" sur un côté; «200» sur l’autre.

Composition

Sandoz Topiramate Tablets (topiramate) 25 mg comprimés contiennent les ingrédients inactifs

suivants (par ordre alphabétique): croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté,

stearate de magnésium, cellulose microcristalline, macrogol, amidon prégélatinisé, et dioxyde de

titane.

Sandoz Topiramate Tablets 100 mg comprimés contiennent les ingrédients inactifs suivants (par

ordre alphabétique): croscarmellose sodique, hypromellose, oxyde de fer jaune, monohydrate de

lactose, macrogol, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, et

dioxyde de titane.

Sandoz Topiramate Tablets 200 mg comprimés contiennent les ingrédients inactifs suivants (par

ordre alphabétique): croscarmellose sodium, hypromellose, oxyde de fer rouge, lactose monohydraté,

macrogol, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, et dioxyde de

titane.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 59 de 79

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Topiramate

Nom chimique :

sulfamate du 2,3:4,5-bis-

O

-(1-méthyléthylidène)-β-D-

fructopyranose

Formule moléculaire:

Masse moléculaire :

339,36 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le topiramate est une poudre cristalline blanche au goût

amer. Le topiramate est le plus soluble dans des solutions

alcalines renfermant de l’hydroxyde de sodium ou du

phosphate

sodium

avec

franchement soluble dans l’acétone, le chloroforme, le

diméthylsulfoxyde et l’éthanol. Sa solubilité dans l’eau

est de 9,8 mg/ml. Sa solution saturée a un pH de 6,3.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 60 de 79

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité à deux voies etcroisée, a été réalisé chez 24 adultes

de sexe masculin en bonne santé et à jeûn. Les résultats obtenus de ces 24 sujets sont résumés

dans le tableau suivant:

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Topiramate

1 x 200 mg Topiramate Comprimés

Selon les données mesurées

Sans correction de teneur

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (coefficient de variation en %)

Paramètre

Topiramate

200 mg comprimés

Topamax

200 mg comprimés

Janssen-Cilag Ltd. UK

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance à

90 %

(0-72)

(ng·h/mL)

151259

153132 (15,9)

152772

154874 (16,2)

98,9

96,69-101.15

(ng·h/mL

185360

188295 (17,7)

186692

189732 (17,7)

99,3

97,04-101,59

(ng/mL

5131

5181 (14,3)

5163

5238 (17,1)

99,4

95,90-102,98

2,25

(0,5-4,0)

2,38

(0,5-4,0)

31,88 +

7,150

30,58+

4,594

Exprimés comme médiane (moyenne)

* Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (pourcentage du coefficient de variation).

ÉPILEPSIE

Essais comparatifs sur la monothérapie

L’efficacité du topiramate en monothérapie chez les adultes et les enfants âgés de six ans ou plus

atteints d’une épilepsie de diagnostic récent a été établie dans le cadre d’un essai

lticentrique, à

répartition aléatoire, à double insu et avec groupes parallèles comparant l’innocuité et l’efficacité

de deux doses de topiramate en monothérapie pour le traitement de l’épilepsie récemment

diagnostiquée ou l’épilepsie récurrente.

L’essai a

été

mené

auprès

487 patients âgés

6 à

83 ans atteints d’une

épilepsie de

diagnostic récent (épilepsie partielle ou à crises généralisées) ou d’une épilepsie qui a récidivé

alors qu’ils ne prenaient aucun MAE. Les patients qui avaient eu une ou deux crises bien

documentées au cours des trois mois de la phase rétrospective au départ ont été

admi

l’essai et

ont reçu 25 mg/jour de topiramate pendant sept jours, sans insu. Avant la répartition aléatoire, les

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 61 de 79

patients ont dû interrompre tout traitement antiépileptique employé de façon temporaire ou en cas

d’urgence. Après cette phase, les patients ont été répartis aléatoirement dans deux groupes :

topiramate à 50 mg/jour ou topiramate à 400 mg/jour. Les patients ont continué dans la phase

à double insu jusqu’à ce qu’ils aient présenté une première crise épileptique partielle ou crise

tonico-clonique généralisée, ou jusqu’à la fin de la phase à double insu six mois après la répartition

aléatoire du dernier sujet, ou encore jusqu’au retrait pour des raisons spécifiées au protocole.

L’évaluation principale d’efficacité visait à comparer dans les groupes recevant le topiramate le

temps écoulé avant la survenue d’une crise épileptique partielle ou d’une crise tonico-clonique

généralisée au cours de la phase à double insu. Des comparaisons sur la courbe de survie de

Kaplan-Meier entre le temps passé avant l’apparition de la première crise

épileptique

démontré que le topiramate à 400 mg/jour était plus bénéfique que le topiramate à 50 mg/jour

p

= 0,0002, test Mantel-Haenzel). La séparation entre les deux groupes favorisant le groupe à dose

plus élevée s’est produite au début de la phase d’ajustement posologique et a été statistiquement

significative à partir de deux semaines après la répartition aléatoire (

p

= 0,046) lorsque, en suivant

le schéma d’ajustement hebdomadaire, les sujets dans le groupe à dose plus élevée ont atteint

dose

maximale de

topiramate de

100 mg/jour. Le groupe à dose élevée a également été

supérieur au groupe à dose plus faible en ce qui concerne la proportion de sujets qui n’ont présenté

aucune crise épileptique, d’après les estimations Kaplan- Meier, pendant au moins six mois de

traitement (82,9 p/r à 71,4 %;

p

= 0,005) et pendant au moins un an de traitement (75,7 p/r à

58,8 %;

p

= 0,001). Le rapport des taux de risque pour le délai d’apparition d’une première crise

a été de 0,516 (intervalle de confiance à 95 % : 0,364 à 0,733). Les effets du traitement en ce

qui concerne le délai d’apparition de la première crise concordaient entre les différents sous-

groupes de sujets définis selon l’âge, le sexe, la région géographique, le poids corporel au début

de l’essai, le type de crise au début de l’essai, le temps depuis le diagnostic et l’emploi

d’antiépileptiques au début de l’essai.

Essais

comparatifs sur

le

traitement adjuvant

chez des

adultes

présentant

des

crises

épileptiques partielles

Les résultats d’essais cliniques ont établi l’efficacité du topiramate comme traitement adjuvant

chez les patients adultes présentant des crises partielles réfractaires avec ou sans crises généralisées

secondaires. Six essais multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et comparatifs avec

placebo ont été réalisés auprès de patients ambulatoires. Les patients des six essais étaient

autorisés à prendre un maximum de deux MAEen plus du topiramate (doses cibles de 200, de

400, de 600, de 800 et de 1 000 mg/jour) ou du placebo.

Dans ces six essais, le principal critère d’efficacité a été la baisse de la fréquence des crises par

rapport à la fréquence initiale pendant toute la phase à double insu; le taux des répondeurs

(patients présentant une baisse d’au moins 50 % de la fréquence des crises) a également été

calculé. Le tableau 2.1 présente les baisses médianes de la fréquence des crises, exprimées en

pourcentages, et les taux de répondeurs par groupe de traitement pour chaque essai.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 62 de 79

Tableau 2.1 : Baisses médianes de la fréquence des crises et taux de répondeurs, exprimés en

pourcentages, lors de six essais comparatifs avec placebo et à double insu, portant sur le topiramate

comme traitement adjuvant chez des adultes présentant des crises épileptiques partielles

Posologie cible du topiramate (mg/jour)

Protocole

Résultats d’efficacité

Placebo

200

400

600

800

1 000

Baisse médiane (%)

13,1

29,6

47,8

44,7

Taux de répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

40,7

41,0

37,5

Taux de répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

40,7

Taux de répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

-12,2

46,4

Taux de répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

-17,8

35,8

Taux de répondeurs (%)

YF/YG

Baisse médiane (%)

50,8

Taux de répondeurs (%)

Comparaison avec le placebo :

p

> 0,05;

p

< 0,05;

p

≤ 0,01;

p

≤ 0,001

Lors des six essais sur l’efficacité menés chez des adultes, 232 des 527 patients recevant du

topiramate (44 %) ont répondu au traitement avec une baisse d’au moins 50 % des crises pendant

la phase à double insu; par comparaison, seulement 25 des 216 sujets recevant un placebo (12 %)

ont montré le même niveau de réponse. Quand la réponse au traitement était définie de façon

plus rigoureuse, comme une baisse de la fréquence des crises de 75 % ou plus pendant le

traitement à double insu par rapport à la fréquence initiale, 111 des 527 patients recevant du

topiramate (21 %) dans les groupes recevant 200 à 1 000 mg/jour, mais seulement 8 des 216 sujets

recevant le placebo (4 %), ont montré ce niveau d'efficacité. De plus, l’absence de toute crise a

été obtenue chez 24 patients traités par le topiramate (5 %) par rapport à 0 % dans le groupe recevant

le placebo (

p

≤ 0,01). Aux posologies cibles de 400 mg/jour et plus, le pourcentage de répondeurs

au traitement était statistiquement plus élevé chez les patients recevant le topiramate que chez ceux

recevant le placebo.

Les analyses regroupées des taux de crises épileptiques généralisées secondaires pour tous les

patients qui présentaient ce type de crises pendant les essais révèlent des baisses statistiquement

significatives dans les groupes recevant du topiramate par rapport à ceux recevant un placebo. La

baisse médiane de la fréquence des crises épileptiques généralisées a été de 57 % chez les

patients recevant du topiramate comparativement à -4 % chez les sujets recevant un placebo.

Parmi les 198 sujets traités par le topiramate, 109 (55 %) ont présenté une baisse d’au moins

50 % de la fréquence des crises généralisées comparativement à 24 (27 %) des 88 recevant le

placebo.

Lors des essais cliniques originaux, le processus d’ajustement posologique commençait à 100

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 63 de 79

mg/jour pendant la première semaine, puis passait à 100 mg 2 f.p.j. la deuxième semaine et à 200

mg 2 f.p.j. la troisième semaine. Lors d’un essai à double insu de 12 semaines, cette approche a

été comparée avec un schéma moins rapide d’ajustement posologique commençant à 50 mg/jour.

Il y avait nettement moins d’effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement ou l’ajustement

de la posologie dans ce dernier cas. Les baisses de la fréquence des crises étaient comparables

entre ces groupes à tous les intervalles où elles ont été mesurées.

Essais comparatifs sur le traitement adjuvant chez des enfants atteints de crises épileptiques

partielles

L’efficacité du topiramate en tant que traitement adjuvant chez des enfants présentant des crises

partielles a été établie par un essai multicentrique à répartition aléatoire, à double insu, comparatif

avec placebo, comparant le topiramate à un placebo chez des patients ayant des antécédents de

crises épileptiques partielles avec ou sans crises généralisées secondaires.

Lors de cet essai, les patients pouvaient prendre un maximum de deux MAE en plus du topiramate

ou du placebo. Pendant une phase initiale de huit semaines, les patients ont été stabilisés à une

posologie optimale de leurs antiépileptiques concomitants. On a inclus des patients ayant souffert

d’au moins six crises épileptiques partielles, avec ou sans crises généralisées secondaires, pendant

la phase initiale.

Après la répartition aléatoire, les patients ont commencé la phase de traitement à double insu. Dans

un premier temps, on leur a donné le médicament actif à raison de 25 ou de 50 mg par jour. Ensuite,

on a augmenté la dose par paliers de 25 à 150 mg par jour, toutes les deux semaines, jusqu’à

concurrence de 125, de 175, de 225 ou de 400 mg/jour, posologie déterminée selon le poids du

patient pour obtenir l’équivalent de 6 mg/kg par jour. Après cet ajustement, les patients ont

commencé une période de stabilisation de huit semaines.

Pendant toute la phase à double insu, on a mesuré la fréquence des crises par rapport à la période

initiale. On a également relevé le taux médian, en pourcentage, de diminution des crises et le

taux de répondeurs (fraction des patients ayant connu une diminution d’au moins 50 %) et les

résultats principaux sont présentés au tableau 2.2.

Tableau 2.2 : Baisses médianes de la fréquence des crises et taux de répondeurs, exprimés en pourcentages,

lors d’un essai à double insu comparatif avec placebo portant sur le topiramate comme traitement adjuvant

chez des enfants présentant des crises épileptiques partielles

Posologie cible du topiramate

Protocole

Résultats d’efficacité

Placebo

6 mg/kg/jour*

Valeur p

Baisse médiane (%)

10,5

33,1

0,034

Taux de répondeurs (%)

0,08

*

Pour le protocole YP, les doses cibles (< 9,3 mg/kg/jour) ont été déterminées d'après le poids du sujet afin

d'obtenir une dose approximative de 6 mg/kg/jour; ces doses correspondaient à des doses quotidiennes de 125,

de 175, de 225 et de 400 mg.

Quarante patients ayant reçu du topiramate pendant l’essai à double insu ont continué le

traitement par le topiramate au cours de l’essai ouvert. Ce dernier essai permettait d’augmenter

les doses en cas de besoin. Le taux de répondeurs a augmenté à 53 % pour une dose moyenne

médiane de 7,5 mg/kg/jour.

Données cliniques additionnelles sur le traitement adjuvant

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 64 de 79

Des données d’essais comparatifs avec placebo, menés à répartition aléatoire et à double insu

permettent de démontrer l’efficacité thérapeutique du topiramate en tant que traitement adjuvant

chez des adultes et chez un nombre restreint d’enfants dans le cas des crises tonico-cloniques

généralisées primaires et des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Dans les essais cliniques sur l’épilepsie qui ont inclus environ 1 300 patients, les posologies

quotidiennes ont été réduites, selon le besoin, par paliers de 50 à 100 mg/jour à intervalles d’une

semaine chez les adultes et sur une période allant de 2 à 8 semaines chez les enfants; le passage à

un nouvel antiépileptique a été permis lorsque l’état clinique l’exigeait.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Essais comparatifs sur le traitement prophylactique de la migraine

Les résultats de deux essais cliniques multicentriques comparatifs avec placebo, avec groupes

parallèles, à répartition aléatoire et à double insu, établissent l’efficacité du topiramate dans le

traitement prophylactique de la migraine. Pour ces deux essais de conception identique, on a

recruté des patients ayant des antécédents de migraine, avec ou sans aura, depuis six mois au

moins, selon les critères diagnostiques de l’International Headache Society. On a exclu les

patients ayant des antécédents de céphalées vasculaires de Horton ou de céphalées migraineuses

basilaires, ophtalmoplégiques, hémiplégiques ou transformées. Les patients devaient avoir passé

une période sans médicament préventif de la migraine, quel qu’il soit, avant de commencer la

phase initiale.

Les patients ayant eu 3 à 12 périodes de migraine (une période de migraine étant définie comme

une céphalée migraineuse commençant et s’arrêtant, ou récidivant, dans un intervalle de

24 heures) au cours des quatre semaines de la phase initiale ont été répartis aléatoirement, de

façon égale, en quatre groupes (50 mg/jour, 100 mg/jour ou 200 mg/jour de topiramate et

placebo) et traités pendant 26 semaines au total (période d’ajustement de huit semaines et

période d’entretien de 18 semaines). Le traitement a commencé à la dose de 25 mg/jour pendant

une semaine, suivie

chaque semaine d’une

augmentation quotidienne par paliers

de 25 mg

jusqu’à la dose cible ou la dose maximum tolérée (administrée en deux prises par jour). Jusqu’à

deux diminutions de dose étaient autorisées après la deuxième semaine de traitement durant la

phase à double insu en cas de problème de tolérance inacceptable. Des médicaments d’appoint

étaient autorisés au besoin pour le traitement aigu de céphalées ou de symptômes associés à la

migraine.

L’efficacité du

traitement a

été

évaluée selon la

réduction de

fréquence des

céphalées

migraineuses, telle que mesurée par le changement du nombre de périodes de migraine sur quatre

semaines entre la phase initiale et le traitement à double insu dans chaque groupe topiramate par

rapport au groupe placebo.

Lors du premier essai, un total de 469 patients (416 femmes et 53 hommes) âgés de 13 à 70 ans

ont été répartis aléatoirement dans les groupes de traitement et ont fourni des données d’efficacité.

Au total, 265 patients ont terminé la phase à double insu de 26 semaines. Les doses quotidiennes

moyennes médianes étaient de 47,8 mg/jour, de 88,3 mg/jour et de 132,1 mg/jour, respectivement,

pour les groupes à doses cibles de 50, de 100 et de 200 mg/jour de topiramate.

La fréquence moyenne initiale de céphalées migraineuses était d’environ 5,5 migraines/28 jours

et était comparable d’un groupe de traitement à l’autre. Les changements de fréquence moyenne

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 65 de 79

de périodes de céphalées migraineuses sur quatre semaines, du début à la phase à double insu

étaient de -1,3, de -2,1 et de -2,2, respectivement, dans les groupes de 50, de 100 et de

200 mg/jour de topiramate, contre -0,8 dans le groupe placebo (voir la figure 2.1). Les

différences entre les groupes de 100 et de 200 mg/jour de topiramate et le groupe placebo étaient

statistiquement significatives (

p

< 0,001 pour les deux comparaisons; intervalles de confiance vs

placebo : 100 mg/jour de topiramate [-1,93, -0,55], 200 mg/jour de topiramate [-2,04, -0,62]).

Les changements de fréquence des migraines représentent des diminutions médianes de 31 %, de

53 % et de 55 % dans les groupes de 50, de 100 et de 200 mg/jour de topiramate, respectivement,

contre 21 % dans le groupe placebo.

Lors du deuxième essai, un total de 468 patients (406 femmes et 62 hommes) âgés de 12 à 65 ans

ont été répartis aléatoirement dans les groupes de traitement et ont fourni des données d’efficacité.

Au total, 255 patients ont terminé la phase à double insu de 26 semaines. Les doses quotidiennes

moyennes médianes étaient de 46,5 mg/jour, de 85,6 mg/jour et de 150,2 mg/jour, respectivement,

pour les groupes à doses cibles de 50, de 100 et de 200 mg/jour de topiramate.

La fréquence moyenne initiale de céphalées migraineuses était d’environ 5,5 migraines/28 jours

et était comparable d’un groupe de traitement à l’autre. Les changements de fréquence moyenne

de périodes de céphalées migraineuses sur quatre semaines, du début à la phase à double insu

étaient de -1,4, de -2,1 et de -2,4, respectivement, dans les groupes de 50, de 100 et de 200 mg/jour

de topiramate, contre -1,1 dans le groupe placebo (voir la figure 2.1). Les différences entre les

groupes de 100 et de 200 mg/jour de topiramate et le groupe placebo étaient statistiquement

significatives (

p

= 0,008 et

p

< 0,001, respectivement; intervalles de confiance vs placebo : 100 mg

/jour de topiramate [-1,76, -0,27], 200 mg/jour de topiramate [-2,06, -0,57]). Les changements

de fréquence des migraines représentent des diminutions médianes de 35 %, de 49 % et 48 %

respectivement dans les groupes de 50, de 100 et de 200 mg/jour de topiramate, contre 19 %

dans le groupe placebo.

Dans les deux essais, on n’a noté aucune différence notable dans l’effet du traitement entre les

sous-groupes d’âge, de sexe ou de race.

Dans les essais cliniques portant sur la prévention de la migraine, qui ont inclus environ 900

patients, les posologies quotidiennes ont été réduites, selon le besoin, par paliers de 25 à

50 mg/jour à intervalles d’une semaine chez les adultes recevant du topiramate à des doses allant

jusqu’à 100 mg/jour.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 66 de 79

Changement du nombre mensuel moyen de périodes de

migraines du début à la phase à double insu (+E.-T.)

Figure 2.1 : Diminution de la fréquence des céphalées migraineuses sur 4 semaines (essais TOPMAT- MIGR-

001 et TOPMAT-MIGR-002)

Placebo

Topiramate

Topiramate

Topiramate

50 mg/jour

100 mg/jour

200 mg/jour

(n = 115 et 114)

(n = 117 et 117)

(n = 125 et 120)

(n = 112 et 117)

* p < 0,010, ** p < 0,001

Parmi les autres mesures d’efficacité des deux essais, citons le taux de répondeurs, le taux de

réponse cumulé, le changement du taux moyen mensuel de crises migraineuses, le changement

du taux moyen mensuel d’utilisation de médicaments d’appoint, le changement du nombre

moyen des jours de migraine par mois et le délai d’action défini comme le premier mois de

différence statistiquement significative entre chaque groupe de traitement par le topiramate et le

groupe placebo concernant le paramètre d’efficacité primaire qui a été maintenue pendant le

reste de la phase à double insu.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études précliniques

Études in vitro

Les études électrophysiologiques et biochimiques sur des neurones mis en culture ont révélé trois

propriétés qui peuvent contribuer à l’efficacité antiépileptique du topiramate. Les potentiels

d’action produits à plusieurs reprises par une dépolarisation soutenue des neurones ont été

bloqués par le topiramate en fonction du temps, suggérant un blocage état-dépendant des canaux

sodiques. Le topiramate a augmenté la fréquence à laquelle l’acide gamma-aminobutyrique

(GABA) activait les récepteurs GABA

et a développé la capacité du GABA à déclencher le

passage d’ions chlorure dans les neurones, ce qui permet de penser que le topiramate potentialise

l’activité de ce neurotransmetteur inhibiteur.

Étant donné que le profil antiépileptique du topiramate diffère de façon marquée de celui des

benzodiazépines, cet agent pourrait moduler un sous-type de récepteurs de GABA

. Le topiramate

a inhibé la capacité du kaïnate à activer le sous-type kaïnate/AMPA (α-amino-3- hydroxy-5-

méthyl-4-isoxasole propionate) des récepteurs d’acides aminés excitateurs (glutamates), mais n’a

pas eu d’effet apparent sur l’activité du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 67 de 79

NMDA de ces récepteurs. Ces effets du topiramate étaient proportionnels à la concentration pour

une gamme allant de 1 μM à 200 μM, l’activité minimale étant observée aux concentrations entre

1 μM et 10 μM.

plus,

topiramate

inhibe

certaines

isoenzymes

l’anhydrase

carbonique.

effet

pharmacologique est

beaucoup

plus

faible

celui

l’acétazolamide, un

inhibiteur

l’anhydrase carbonique connu, et on ne pense pas que cet effet joue un rôle important dans

l’activité antiépileptique du topiramate.

Études in vivo

Pharmacodynamie

Initialement, on a observé que le topiramate avait un effet anticonvulsivant dans le test de

l'électrochoc maximal chez les souris. Des études ultérieures ont révélé que le topiramate était

également hautement efficace dans ce même test réalisé chez les rats. Dans les deux espèces,

l’activité anticonvulsivante était évidente dans les 30 minutes suivant l’administration orale,

atteignait

entre

heures

après

l’administration

l’agent

tombait

progressivement par la suite.

L’activité anticonvulsivante du topiramate chez les rongeurs a également été évaluée à l’aide de

convulsivants chimiques (pentylènetétrazol, bicuculline, picrotoxine, strychnine) utilisés pour

entraîner des convulsions cloniques ou toniques. L’activité du topiramate dans l’inhibition des

convulsions entraînées par des produits chimiques s’est révélée faible ou inexistante.

Le topiramate s’est révélé efficace pour inhiber les convulsions dans des modèles d’épilepsie

héréditaire chez la souris et le rat, dans certains modèles animaux d’épilepsie d’embrasement et

dans un modèle d’épilepsie déclenchée par un accident vasculaire cérébral chez le rat. Dans le

modèle d’épilepsie héréditaire chez le

épileptique spontané, le

topiramate a

inhibé les

convulsions motrices cloniques et les crises du type absences, mises en évidence par les tracés de

l’EEG.

La puissance du topiramate dans l’inhibition des convulsions entraînées au test de l’électrochoc

maximal est similaire à celle de la phénytoïne et à celle de la carbamazépine, et nettement

supérieure à celle du valproate. La DE

orale du topiramate au moment de son activité de pointe

était de 20 à 50 mg/kg chez les souris et de 5 à 15 mg/kg chez les rats.

Des études réalisées chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate et de la

carbamazépine ou du phénobarbital ont révélé une activité anticonvulsivante synergique alors

que l’association avec la phénytoïne a entraîné une activité anticonvulsivante additive.

Une étude sur le développement possible d’une tolérance à l’effet anticonvulsivant n’a pas indiqué

de tolérance chez des rats recevant du topiramate par voie orale pendant 14 jours à des doses

correspondant à deux fois la DE

. Quand les souris ont reçu par voie orale, pendant cinq jours,

des doses représentant quatre fois la DE

, on a noté un certain degré de tolérance, léger mais

significatif.

On a étudié les effets du topiramate sur la fonction du système nerveux central (SNC), en

particulier l’activité réflexe et la coordination motrice. On a obtenu une mesure quantitative de

l'atteinte du

en calculant la dose

requise pour

entraîner la

disparition du

réflexe de

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 68 de 79

redressement chez soit 3 % (DT

), soit 50 % (DT

) des souris testées, ou la dose qui rendait

50 % (DT

) des souris ou des rats incapables de rester ambulatoires sur un cylindre ou une

bobine en rotation. On a obtenu un indice de protection en calculant le rapport entre la DT

et la

DE50 dans le test de l’électrochoc maximal (ou entre la DT3 et la DE97). Les indices de protection

obtenus

pour

topiramate

comparaient

favorablement

indices

obtenus

pour

anticonvulsivants de référence, la phénytoïne, la carbamazépine, le valproate (divalproex) et le

phénobarbital, en particulier chez les rats. Une évaluation des effets aigus chez les chiens a indiqué

que l’atteinte de la fonction du SNC ne survenait qu’avec des doses plusieurs fois supérieures à la

DE50 obtenue dans le test de l’électrochoc maximal chez les rats et les souris.

On a évalué les effets du topiramate sur le comportement général chez des souris, des rats et des

chiens, à des doses allant de 10 à 1 000 mg/kg. Les effets liés à la dose chez les souris et les rats

ont inclus une baisse de l’activité motrice spontanée, ainsi qu’une baisse de la tonicité corporelle

et de l’activité respiratoire. Chez les chiens, des vomissements se sont produits chez l’un des

trois chiens avec la dose de 100 mg/kg (p.o.); avec la dose de 500 mg/kg (p.o.), l’un des trois

chiens

présenté

activité

préconvulsive et

autre

présenté

convulsions.

rétablissement était complet six heures après l’administration de l’agent. Administré par voie

i.v. à

des rats à des doses allant de 1 mg/kg à 10 mg/kg, le topiramate n’a eu aucun effet sur l’activité à

l’EEG, ni sur le pH cérébral, les réflexes spinaux ou la conduction neuromusculaire. Chez les

souris, le topiramate administré à des doses de 30 mg/kg (p.o.) ou plus a prolongé la durée du

sommeil causé par le pentobarbital de trois à huit fois de manière dose-dépendante. Chez les rats

prétraités avec le topiramate à raison de 60 mg/kg ou de 200 mg/kg (p.o.) une heure avant

l’induction du sommeil avec l’éthanol, la durée du sommeil a été prolongée de 38 % et 54 %,

respectivement. Le prétraitement de rats avec ces mêmes doses de topiramate administrées

quatre heures avant l’induction du sommeil avec l’éthanol n’a pas entraîné de prolongation de la

durée du sommeil.

Dans les études cardiovasculaires, le topiramate, administré par voie i.v. à des chiens

anesthésiés à

des doses s’élevant jusqu’à 10 mg/kg, a entraîné une légère augmentation de la tension artérielle,

proportionnelle à la dose, qui était associée à une baisse légère de la fréquence cardiaque. On n’a

pas noté d’effet sur les mesures électrocardiographiques avec ces doses. Le topiramate, administré

à des rats spontanément hypertendus à des doses de 30 mg/kg i.p. et de 100 mg/kg p.o., a causé

une réponse biphasique dans la tension artérielle moyenne, avec une augmentation passagère

initiale suivie d’une baisse légère de la tension artérielle qui a persisté pendant une douzaine

d’heures. Le topiramate, à des concentrations s’élevant jusqu’à 10 μM, n’a pas entraîné d’effets

significatifs au point de vue biologique sur le flux coronarien, la force de contraction ni le débit

dans le cœur de cobaye isolé.

Dans les études gastro-intestinales, le topiramate à des concentrations s’élevant jusqu’à 100 μM

n’a pas eu d’effet sur la sécrétion d’acide gastrique basale ou stimulée par la pentagastrine dans

l’analyse de l’estomac de souris isolé. Le topiramate a faiblement inhibé la sécrétion d’acide

gastrique chez les rats et les chiens.

On a évalué les effets du topiramate et de l’acétazolamide sur la fonction rénale en utilisant des

rats anesthésiés au pentobarbital. Les deux agents ont été perfusés par voie i.v. à raison de 9 ou

de 90 μM/kg/h. À chaque dose, les deux composés ont entraîné des changements dans la fonction

rénale, y compris une augmentation du débit urinaire, de la clairance des solutés et du pH

urinaire. On a également observé une baisse de l’osmolalité urinaire, ainsi que des baisses du pH

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 69 de 79

du sang artériel et de la concentration de bicarbonate dans le plasma. Les effets des deux niveaux

posologiques

topiramate

étaient

similaires,

bien

moins

prononcés,

ceux

l’acétazolamide. La résistance vasculaire rénale, la fréquence cardiaque et le taux de filtration

glomérulaire n’étaient pas différents des valeurs préthérapeutiques.

Pharmacocinétique

Des études réalisées chez des rats et des chiens avec le topiramate marqué au

C montrent que le

topiramate est rapidement et largement absorbé après l’administration orale et que le topiramate

sous forme inchangée représente le principal composant présent dans le plasma pendant plusieurs

heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du topiramate est d’environ 100 %

chez les rats et les rates.

Le topiramate se lie peu aux protéines du plasma (9 à 17 %) chez la souris, le rat, le lapin, le

chien et le singe, mais il semble qu’il existe un site de faible capacité de liaison de ce médicament

au niveau des érythrocytes chez toutes les espèces étudiées. Les études réalisées chez les rats

indiquent qu'après l'administration orale de topiramate marqué au

C, la radioactivité totale ne

s'accumule dans aucun tissu. Le topiramate traverse la barrière hémato- encéphalique et les

concentrations de radioactivité totale dans les tissus cérébraux

correspondent à

environ 40 % des

concentrations plasmatiques, six heures après l’administration, par voie orale, d’une seule dose.

On a étudié le métabolisme du topiramate chez les souris, les rats, les lapins et les chiens. Les

voies métaboliques, essentiellement l’hydroxylation ou l’hydrolyse des groupes isopropylidène

et la conjugaison ultérieure, étaient qualitativement similaires chez toutes les espèces étudiées.

Chez toutes les espèces étudiées, le rein est la principale voie d’élimination du topiramate sous

forme inchangée et de ses métabolites. Toutes les espèces ont excrété une proportion significative

de la dose dans l’urine sous forme de topiramate inchangé; mais la proportion de métabolites

excrétés avait tendance à être plus élevée chez les espèces présentant des demi-vies plasmatiques

plus brèves.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 70 de 79

TOXICOLOGIE

Lors des études de toxicité de courte et de longue durée réalisées chez des souris, des rats, des

chiens et des lapins, l’exposition au topiramate a été bien tolérée.

Toxicité aiguë

Tableau 2.3 : Études de toxicité aiguë portant sur le topiramate

Espèce/souche

Voie

d’administration

Nbre d’animaux/

groupe M/F [Âge]

Gamme posologique

(mg/kg)

DL

50

estimée

(mg/kg)

Souris

Gavage

2/2 ou 5/5

1 000 à 3 375

M 2 338

Crl : COBS

[6-8 semaines]

F 2 915

(ICR)BR

Souris

i.p.

5/5 ou 2/2

500 à 1 700

M 605

Crl : COBS

[6-8 semaines]

F 710

(ICR)BR

Crl : COBS

Gavage

5/5 ou 2/2

[7-8 semaines]

1 500 à 4 220

M 3 745

F 2 436

(WI)BR

Crl : COBS

i.p.

5/5 ou 2/2

[7-8 semaines]

750 à 2 550

M 1 633

F 1 227

(WI)BR

Chien beagle

p.o.

1/1 ou 2/2

270 à 400

Pas de

[environ1an]

mortalité

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 71 de 79

Toxicité chronique

Tableau 2.4 : Études de toxicité avec doses multiples

Espèce/

souche

Sexe

Voie

d’administration

Nbre

d’animaux/

groupe M/F

Posologie

(mg/kg/jour)

Durée

Résultats

Gavage

15/15

10, 90, 750

3 mois

Poids corporel moindre et gain de poids

Crl :

plus faible; signes relevant du SNC;

(SD)

diurèse avec hémoconcentration; poids des

reins et du foie plus élevés avec

Mâle et

hypertrophie des hépatocytes; hyperplasie

femelle

urothéliale avec microcalculs (peu de

femelles). Changements observés

essentiellement avec les doses de 90 et

750 mg/kg/jour.

Gavage

16/16 et 6/6

10, 90, 750

3 mois plus

Quelques effets légers (baisse du gain

Crl :

pendant le

période de

pondéral et taux plus faible de sodium

(SD)

Mâle et

rétablisse-

ment

rétablissement

de 4 semaines

urinaire) avec 10 mg/kg, la dose la plus

faible testée, mais ils ne sont pas

considérés comme ayant des conséquences

femelle

au point de vue toxique. Les effets aux

doses

90 mg/kg étaient similaires à ceux

observés dans les autres études durant 3

et/ou 12 mois chez les rats. Rétablissement

total sauf pour une plus grande

consommation d’eau et l’hyperplasie de

l’épithélium de transition de la vessie.

Orale (dans la

25/25

10, 55, 300

12 mois

Poids corporel et gain de poids plus

Crl :

nourriture)

faibles, et moindre rendement de

COBS

(WI)

Mâle et

l’alimentation (avec dose de 300

mg/kg/jour uniquement); paramètres des

érythrocytes et triglycérides plus faibles;

femelle

taux sériques plus élevés de chlorures et de

cholestérol; poids des reins et du foie plus

élevés avec hypertrophie des hépatocytes;

hyperplasie urothéliale avec calculs

rénaux; hyperplasie de l’épithélium

gastrique. Seuls des changements du poids,

des chlorures et de l’épithélium gastrique

ont été observés avec 10 mg/kg/jour.

Orale (dans la

26/23 traités

Mâle : > 300

11 mois plus

Gain de poids plus faible; taux de gastrine

Crl :

nourriture)

20/21 non

Femelle :

périodes de

plus élevé et hyperplasie de l’épithélium

COBS

(WI)

traités

rétablissement

de 4, 9 et 20

gastrique. Pas d’effet sur les cellules

gastriques du type entérochromaffines

Mâle et

semaines

(souvent associées à la formation de

femelle

tumeurs en présence de taux élevés de

gastrine). Pendant la période de

rétablissement, tous les changements

étaient réversibles.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 72 de 79

Tableau 2.4 (suite) : Études de toxicité avec doses multiples

Espèce/

souche

Sexe

Voie

d’administration

Nbre

d’animaux/

groupe M/F

Posologie

(mg/kg/jour)

Durée

Résultats

Chien/

p.o.

10, 40, 150

3 mois

Gain de poids, consommation et rendement

beagle

alimentaires plus faibles; hémodilution;

Mâle et

femelle

taux plus faibles de transaminases et de

gravité spécifique urinaire; pH urinaire,

taux sériques de phosphatases alcalines

et de chlorures plus élevés; poids plus élevé

du foie. Pas de changement morphologique

significatif. Changements observés

essentiellement avec les doses de 40 et de

150 mg/kg/jour uniquement.

Chien/

p.o.

10, 30, 100

12 mois

Vomissements sporadiques à tous les

beagle

les niveaux posologiques. Gains de poids

Mâle et

femelle

plus faible; hémodilution; pH urinaire et

taux sériques de phosphatases alcalines et

de chlorures plus élevés; poids plus élevé

du foie. Pas de changement morphologique

significatif. Seuls des vomissements et des

taux plus élevés de phosphatases alcalines

et de chlorures ont été observés avec des

doses < 100 mg/kg/jour.

Effets toxiques sur la reproduction

Le topiramate a eu des effets toxiques sélectifs sur le développement, y compris des effets

tératogènes, aux doses thérapeutiques, chez des animaux appartenant à diverses espèces.

Lorsqu’on a administré des doses orales de 20, de 100 ou de 500 mg/kg à des souris gravides

durant la période d’organogenèse, la fréquence des malformations fœtales (principalement des

anomalies craniofaciales) a augmenté à toutes les doses. La faible dose représente environ

0,2 fois la dose recommandée chez l’humain (400 mg/jour) en mg/m

. À la dose de 500 mg/kg,

on a observé une réduction du poids corporel et de l’ossification squelettique du fœtus, de même

que du gain pondéral de la mère.

Des études menées sur le rat (doses orales de 20, 100 et 500 mg/kg ou de 0,2, 2,5, 30 et 400

mg/kg), la fréquence de malformations des membres (ectrodactylie, micromélie et amélie) avait

augmenté dans la progéniture des mères traités par une dose de 400 mg/kg (10 fois la dose

recommandée chez l’humain exprimée en mg/m2) ou plus durant la période d’organogenèse de la

gestation. Une embryotoxicité (réduction du poids corporel du fœtus, augmentation de l’incidence

de variations structurelles) a été observée à partir des doses de 20 mg/kg (0,5 fois la dose

recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m2). Des signes cliniques d’effets toxiques sur

la mère ont été observés à partir d’une dose de 400 mg/kg, et l’augmentation du poids corporel

maternel était réduite durant le traitement par une dose de 100 mg/kg ou plus.

Dans le cadre d’études menées sur des lapins (doses orales de 20, 60 et 180 mg/kg ou 10, 35 et 120

mg/kg administrées durant l’organogenèse), la mortalité embryonnaire/fœtale était accrue à partir

d’une dose de 35 mg/kg (2 fois la dose recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m2) et

des effets tératogènes (principalement des malformations costales et vertébrales) ont été observés

à 120 mg/kg (six fois la dose recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m2). On a observé

des signes de toxicité chez la mère (diminution de l’augmentation du poids corporel, signes

cliniques ou mortalité) à partir de 35 mg/kg.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 73 de 79

Lorsque des rates ont été traitées durant la dernière partie de la gestation et tout au long de la

lactation (0,2, 4, 20 et 100 mg/kg ou 2, 20 et 200 mg/kg), on a noté une diminution de la viabilité

des petits et un retard dans leur développement physique à la dose de 200 mg/kg (cinq fois la

dose

recommandée chez l’humain, en

mg/m

). La

toxicité maternelle (diminution du

gain

pondéral, signes cliniques) était évidente aux doses de 100 mg/kg et plus.

Dans le cadre d’une étude sur le développement des embryons et des fœtus de rat comprenant un

volet postnatal (0,2, 2,5, 30 ou 400 mg/kg durant l’organogenèse; voir ci-dessus), les ratons ont

présenté un retard de développement physique à la dose de 400 mg/kg (10 fois la dose

recommandée chez l’humain, en mg/m

) et une réduction persistante du gain pondéral aux doses

de 30 mg/kg (la dose recommandée chez l’humain, en mg/m

) ou plus.

Carcinogénicité

Des tumeurs d’origine musculaire lisse ont été observées dans la vessie, mais uniquement chez la

souris (ayant reçu des doses orales s’élevant jusqu’à 300 mg/kg pendant 21 mois) et semblent

être réservées à cette espèce. Comme il n’existe pas d’équivalent chez l’humain, ces tumeurs

n’ont pas été considérées comme étant pertinentes au point de vue clinique. Aucun résultat

similaire n’a été observé dans l’étude de carcinogénicité chez le rat (ayant reçu des doses orales

s’élevant jusqu’à 120 mg/kg/jour pendant 24 mois).

Mutagénicité

Dans une série de tests de mutagénicité

in vitro

in vivo

, le topiramate n’a pas présenté de

potentiel génotoxique.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 74 de 79

MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

Monographie de produit pour les comprimés

TOPAMAX

(topiramate) de Janssen Inc.,

Numéro de contrôle de la soumission:

236926. Date de révision: 8 mai 2020.

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 75 de 79

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Sandoz Topiramate Tablets

Comprimés de topiramate

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une « monographie de produit » publiée à la

suite de l’approbation de la vente au Canada Sandoz

Topiramate Tablets et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé

et ne donne pas tous les renseignements pertinents au

sujet

Sandoz

Topiramate

Tablets.

Pour

toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

A PROPOS DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Sandoz Topiramate Tablets ont été

prescrits

pour

vous ou votre enfant pour maîtriser l’épilepsie.

Sandoz Topiramate Tablets peuvent aussi vous être

prescrit pour la prévention des migraines si vous

êtes adulte (âgé de plus de 18 ans), vous avez au

moins quatre crises de migraine par mois et vous

ne répondez pas au traitement aigu.

Les effets de ce médicament :

Sandoz Topiramate Tablets agissent sur des substances

chimiques dans le cerveau, lesquelles sont responsables

d’envoyer

signaux

aux nerfs. Sandoz Topiramate

Tablets appartiennent

groupe

médicaments

utilisés pour traiter l’épilepsie.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament:

Vous (ou votre enfant) ne devriez pas utiliser

Sandoz Topiramate Tablets si vous êtes allergique à

l’un

ingrédients.

Communiquez

immédiatement

avec

votre

médecin

vous

présentez une réaction allergique (p. ex., éruption

cutanée, urticaire) ou un effet secondaire grave ou

inhabituel quelconque.

Vous

devez

prendre

Sandoz Topiramate

Tablets pour

prévenir la

migraine

vous

êtes

enceinte ou si vous êtes une femme en

mesure

d’avoir des enfants et que vous n’utilisez pas de

méthode efficace de contraception.

Pour la prévention d’autres types de maux de tête,

qui diffèrent des crises de migraine.

Pour le traitement aigu des migraines.

L’ingrédient médicinal est:

Topiramate

Les ingrédients non médicinaux sont:

Sandoz

Topiramate

Tablets

contiennent

ingrédients inactifs suivants (par ordre alphabétique):

croscarmellose

sodique,

hypromellose,

lactose

monohydraté,

stearate

magnésium,

cellulose

microcristalline,

macrogol,

amidon

prégélatinisé,

dioxyde de titane.

Sandoz

Topiramate

Tablets

contiennent

ingrédients inactifs suivants (par ordre alphabétique):

croscarmellose

sodique,

hypromellose,

oxyde

jaune, monohydrate de lactose, macrogol, stéarate de

magnésium,

cellulose

microcristalline,

amidon

prégélatinisé, et dioxyde de titane.

Sandoz Topiramate Tablets 200 mg contiennent les

ingrédients inactifs suivants (par ordre alphabétique):

croscarmellose

sodium,

hypromellose,

oxyde

rouge,

lactose

monohydraté,

macrogol,

stéarate

magnésium,

cellulose

microcristalline,

amidon

prégélatinisé, et dioxyde de titane.

Les formes posologiques sont :

Comprimés renfermant 25 mg, 100 mg et 200 mg.

MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT

d’utiliser

Sandoz

Topiramate

Tablets,

consultez votre médecin ou votre pharmacien si :

vous

conduisez

véhicule,

vous

utilisez

machines, vous réalisez des tâches dangereuses au

cours de votre travail ou vous faites quoi que ce

soit dont la sécurité dépend de la vigilance;

vous

votre

enfant)

souffrez

avez

déjà

souffert de calculs rénaux ou d’une maladie rénale.

Votre médecin pourrait

demander

vous

votre

enfant)

preniez

plus

liquide

pendant

l’utilisation de ce médicament;

vous (ou votre enfant) souffrez ou avez déjà souffert

d’une maladie du foie;

vous

votre

enfant)

souffrez

avez

déjà

souffert de dépression, de troubles de l’humeur ou

eu des idées ou

des comportements suicidaires;

vous

votre

enfant)

avez

antécédents

d’acidose métabolique (taux d’acide dans le sang

trop élevé).

vous (ou votre enfant) avez des os faibles, fragiles

ou mous (ostéomalacie, ostéoporose, ostéopénie ou

densité osseuse réduite);

vous

votre

enfant)

avez

problèmes

yeux, en particulier le glaucome;

vous (ou votre enfant) faites de la diarrhée;

vous

votre

enfant)

prévoyez

subir

intervention chirurgicale;

vous

votre

enfant)

avez

avez

problèmes médicaux ou des allergies;

vous (ou votre enfant) avez eu une éruption cutanée

ou une autre réaction cutanée pendant la prise de

topiramate ou d’un autre médicament (voir le tableau

EFFETS

SECONDAIRES

GRAVES

dessous).

vous

allaitez.

Topiramate

passe

dans

le

lait

maternel et peut nuire à votre bébé. Vous et votre

docteur

devez

decider,

soit

de

prendre

Topiramate, soit d’allaiter, mais pas les deux à la

fois;

vous (ou votre enfant) prenez des médicaments qui

ralentissent le système nerveux (des dépresseurs du

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 76 de 79

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

système nerveux central);

vous (ou votre enfant) prenez des contraceptifs

oraux et Topiramate Comprimés, signalez tout

changement

à

votre

(son)

cycle

menstruel

habituel

(pertes

sanguines

entre

les

menstruations/tachetures) à votre médecin;

vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir;

vous suivez un régime alimentaire cétogène (riche

en graisses et faible en protéines et en sucre);

vous consommez régulièrement de l’alcool;

vous

votre

enfant)

avez

problème

croissance.

ÉPILEPSIE SEULEMENT

Si

vous

prenez

Sandoz

Topiramate

Tablets

durant la grossesse, votre bébé présente un risque

accru

de

malformations

congénitales

appelées

fente labiale et fente palatine. Ces malformations

peuvent commencer tôt durant la grossesse, soit

avant même que vous ne sachiez que vous êtes

enceinte.

On observe aussi des fentes labiales et des fentes

palatines chez des enfants dont la mère ne prend

pas de médicaments et ne présente aucun autre

facteur de risque.

Il se peut que d’autres médicaments puissent

traiter votre affection et posent un risque moins

élevé de malformation congénitale.

Toutes les f

emmes pouvant avoir des enfants qui

reçoivent un traitement contre l’épilepsie doivent

discuter avec leur professionnel de la santé de la

possibilité de prendre un autre antiépileptique

que Topiramate Comprimés. Si vous décidez de

prendre Topiramate Comprimés,

vous

devez

utiliser une méthode de contraception efficace, à

moins que vous ne prévoyiez de devenir enceinte.

Vous devriez parler à votre médecin au sujet de

la meilleure méthode de contraception à utiliser

pendant

que

vous

prenez

Topiramate

Comprimés.

L’acidose métabolique

peut

être

dangereuse

pour votre bébé. Consultez votre professionnel de

la santé si Sandoz Topiramate Tablets ont causé

une acidose métabolique

durant votre grossesse.

Si

vous

prenez

Sandoz

Topiramate

Tabletspendant

votre

grossesse,

votre

bébé

pourrait naître prématurément. Parlez à votre

professionnel

de

la

santé

si

vous

avez

des

questions sur ce risque pendant la grossesse.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous

devenez

enceinte

pendant

que

vous

prenez

Topiramate

Comprimés.

Vous

déciderez

ensemble s’il convient de poursuivre le traitement

durant votre grossesse.

Registre des grossesses: Si vous devenez enceinte

pendant

votre

traitement

par

Topiramate

Comprimés,

parlez

à

votre

médecin

de

l’inscription

au

North

American

Antiepileptic

Drug (NAAED) Pregnancy Registry. Vous pouvez

vous

inscrire

à

ce

registre

de

grossesses

en

appelant au 1-888-233-2334. Le but de ce registre

est de recueillir des renseignements sur l’innocuité

des

médicaments

antiépileptiques

durant

la

grossesse. Pour en savoir davantage sur ce registre,

vous

pouvez

consulter

le

site

http://www.

aedpregnancyregistry.org/

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Vous

ne

devez

pas

prendre

Sandoz Topiramate

Tablets

pour

prévenir

la

migraine

pendant

la

grossesse ou si vous êtes en âge d’avoir des enfants,

mais

que

vous

n’utilisez

pas

une

méthode

de

contraception efficace.

Autres précautions :

Sandoz Topiramate Tablets peuvent atténuer le niveau de

vigilance

chez

certains

sujets.

Assurez-vous

bien

savoir comment vous (ou votre enfant) réagissez à ce

médicament avant de conduire un véhicule, d’utiliser des

machines ou de faire quoi que ce soit dont la sécurité

dépend de la vigilance.

Sandoz Topiramate Tablets peuvent réduire l’efficacité

contraceptifs

oraux

même

l’absence

saignements

intermenstruels.

conséquent,

contraceptifs

oraux

renfermant

moins

d’œstrogène devraient être utilisés.

Des pensées suicidaires peuvent se manifester chez un

nombre très limité de personnes.

Sandoz

Topiramate

Tablets

peuvent

augmenter

le

taux d’acide dans le sang (acidose métabolique).

Si elle

n’est pas traitée, l’acidose métabolique peut rendre les os

cassants

mous

(ostéoporose,

ostéomalacie,

ostéopénie),

causer

calculs

rénaux,

ralentir

croissance chez les enfants et nuire à votre bébé si vous

êtes enceinte. L’acidose métabolique peut se manifester

avec ou sans symptômes.

Votre méd

ecin devrait effectuer des analyses sanguines

pour

mesurer

l’acidité

votre

sang

avant

votre

traitement

Sandoz

Topiramate

Tablets

régulièrement pendant le traitement.

Dans de rares cas, des analyses de sang ont montré une

légère augmentation de l’acidité. Dans bien des cas, il n’y

a aucun symptôme associé à cette augmentation d’acidité,

mais certains patients peuvent présenter des symptômes,

comme l’accélération de

la fréquence

respiratoire,

manque

d’énergie

persistant

et une perte d’appétit.

Certaines personnes peuvent présenter des symptômes

plus

graves

comme

troubles

cardiaques,

confusion mentale ou une conscience diminuée.

Si une réaction allergique survient, comme de la fièvre,

des éruptions ou des cloques sur la peau, même si ces

réactions

sont

d’intensité

légère,

contactez

immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service

des urgences de l’hôpital le plus proche. Dans de très

rares cas, cela pourrait indiquer une réaction cutanée

grave (voir le tableau des

EFFETS SECONDAIRES

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 77 de 79

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

GRAVES

ci-dessous).

N’arrêtez pas de prendre Sandoz Topiramate Tablets

sans d’abord en parler avec un professionnel de la

santé.

L’arrêt soudain Sandoz Topiramate Tabletspeut

causer

problèmes

graves,

compris

crises

d’épilepsie.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Indiquez à votre médecin tous les médicaments que vous

(ou votre enfant) prenez, y compris les médicaments

obtenus

sans

ordonnance

tout

autre

supplément

nutritionnel. Il est particulièrement important que votre

médecin sache si vous (ou votre enfant) prenez de la

digoxine,

contraceptifs

oraux,

glyburide,

lithium,

rispéridone,

diltiazem,

anticoagulants ou un autre agent antiépileptique comme

la phénytoïne, l’acide valproïque ou la carbamazepine

UTILISATION

APPROPRIÉE

DE

CE

MÉDICAMENT

On prend habituellement Sandoz Topiramate Tablets en

deux prises par jour, mais votre médecin peut le prescrire

en une seule prise par jour ou à une dose plus forte ou

plus faible.

faut

jamais

arrêter

prendre

Topiramate

Comprimés, ni augmenter ou diminuer la dose que l’on

prend sans l’autorisation du médecin.

Avalez les comprimés avec une bonne quantité d’eau.

Vous (ou votre enfant) pouvez prendre les comprimés

avec ou sans nourriture. Il ne faut ni briser ni écraser les

comprimés.

Vérifiez

toujours

vous

avez

suffisamment

comprimés en réserve pour ne pas vous trouver à court de

médicament. Ne cessez pas brusquement de prendre ce

médicament sans en parler d’abord avec votre médecin.

ÉPILEPSIE

Il est essentiel de suivre rigoureusement les directives de

votre

médecin

lorsque

vous

prenez

Topiramate

Comprimés.

Votre

médecin

commencera

vous

prescrire

dose

faible

qu’il

augmentera

progressivement jusqu’à obtention de la dose la plus

faible

qui maîtrise votre épilepsie (ou celle de votre

enfant).

Dose habituelle :

Sandoz Topiramate Tablets

pris

seul :

posologie

habituelle d’entretien pour les adultes et les enfants (âgés

de 6 ans ou plus) est de 100 à 400 mg/jour. Sandoz

Topiramate Tablets se prennent généralement deux fois

par jour.

Sandoz

Topiramate

Tablets

pris

en

association

avec

d’autres

agents

antiépileptiques

:

posologie

d’entretien

habituelle

chez

l’adulte est de 200 à 400

mg/jour.

Chez les enfants, la posologie est basée sur le poids

corporel et se situe en général entre 5 et 9 mg/kg/jour.

Sandoz Topiramate Tablets ne sont pas indiqués chez les

enfants âgés de moins de deux ans.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Il est important de vous conformer aux instructions du

médecin pour

réduire

risque

migraine.

médecin commencera le traitement par une dose de 25

mg à prendre le soir. Il augmentera ensuite

dose

jusqu’au

minimum

nécessaire

prévention

migraines.

Dose habituelle :

Chez les adultes, la posologie habituelle est de 100 mg

par jour. Sandoz Topiramate Tablets se prennent deux

fois par jour (50 mg le matin et 50 mg le soir). Il se peut

que le médecin vous prescrive une dose plus faible ou

plus forte.

Sandoz Topiramate Tablets ne sont pas indiqués pour la

prevention de la migraine chez des patients âgés de moins

de 18 ans.

Rappel : Ce médicament a été prescrit pour vous

(ou votre enfant). Ne le donnez à personne d’autre.

Surdose :

Si vous croyez avoir pris trop de Sandoz Topiramate

Tablets,

communiquez

immédiatement

avec

votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un

hôpital ou votre centre antipoison régional, même si

vous ne présentez pas de symptômes.

Dose oubliée :

En cas d’oubli d’une dose, on doit la prendre dès qu’on

pense.

Toutefois,

l’heure

dose

suivante

approche, il faut omettre la dose oubliée et prendre (ou

donner) la dose suivante au moment prévu. N’essayez

pas de compenser la dose omise en doublant la quantité

de médicament lors de la prise suivante.

PROCÉDURES

À

SUIVRE

EN

CE

QUI

CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES

Tous

médicaments

peuvent

avoir

effets

indésirables. Indiquez à votre médecin ou à votre

pharmacien tout signe ou symptôme inhabituel, qu’il

figure sur la liste ou non.

Contactez immédiatement votre médecin ou allez à

l’urgence si vous (ou votre enfant) éprouvez une

détérioration

soudaine de la vue, une vision trouble

ou une douleur ou rougeur oculaire.

Sandoz

Topiramate

Tablets

peuvent

causer

diminution de la transpiration et une augmentation

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 78 de 79

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

température

corporelle

(fièvre).

faut

surveiller les signes de fièvre et de diminution de

transpiration,

particulier

chez les enfants,

surtout quand il fait chaud. Certaines personnes qui

présentent de tels signes doivent être hospitalisées.

Assurez-vous d’augmenter et de maintenir l’apport

de liquides que vous (ou votre enfant) prenez avant

pendant

activités

telles

l’exercice

physique et l’exposition à la chaleur. Appelez votre

médecin immédiatement si vous (ou votre enfant)

faites de la fièvre ou transpirez moins que la normale.

Un taux élevé d’ammoniaque dans le sang peut

nuire

à vos activités mentales, vous rendre moins

alerte, entraîner une sensation de fatigue ou causer

des vomissements.

prise

Sandoz

Topiramate

Tabletset

d’acide

valproïque peut causer une chute de la température

du corps au-dessous de 35 °C (95 °F), une sensation

de fatigue, de la confusion ou un coma.

z bea

ucoup de liquides lorsque vous prenez

Sandoz Topiramate Tabletspour réduire votre risque

d’avoir des calculs rénaux.

Les effets secondaires le plus souvent signalés chez

les adultes ont été les suivants :

troubles de la

coordination,

difficulté

à

se

concentrer,

ralentissement de la pensée, confusion et troubles de

la mémoire, étourdissements, fatigue, picotements,

maux

de

tête,

infections

des

voies

respiratoires

supérieures (p. ex. rhume, bronchite) et somnolence.

effets

suivants

été

signalés

moins

fréquemment :

agitation, diminution de l’appétit,

troubles de la parole (p. ex., hésitation ou difficulté

à

trouver

les

mots),

dépression,

labilité

émotionnelle,

troubles

de

la

vue

p.

ex.,

vision

double), sautes d’humeur, nausées, altérations du

goût, perte de poids ou calculs rénaux (qui peuvent

se traduire par la présence de sang dans les urines

ou par une douleur dans la région lombaire ou la

région génitale).

Chez les enfants, les effets secondaires suivants ont

été

associés

l’emploi

Sandoz

Topiramate

Tablets:

difficulté à se

concentrer, troubles de la

mémoire, fatigue, somnolence,

nervosité, diminution

de l’appétit, perte de poids, infections des voies

respiratoires supérieures (p. ex., rhume, bronchite),

maux de tête, fièvre, picotements et comportement

agressif.

EFFETS

SECONDAIRES

GRAVES

:

FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez

votre

médecin

votre

pharmacien

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicament

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

Rare

Calculs rénaux

(sang

dans

l’urine

EFFETS

SECONDAIRES

GRAVES

:

FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez

votre

médecin

votre

pharmacien

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicament

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

douleurs

dos ou dans la région

génitale)

Détérioration

soudaine de la vue,

vision

trouble

avec

douleur

rougeur

oculaire

Taux

élevés

d’ammoniaque dans

le

sang

(vigilance

réduite,

fatigue,

vomissements,

température

corporelle

basse

35°C [95°F])

Diminution de la

transpiration et

augmentation de la

température

corporelle (fièvre)

Très rares

Acidose

métabolique (fatigue

inexpliquée, perte

d’appétit, rythme

cardiaque irrégulier

et conscience

altérée)

Confusion, troubles

de la concentration,

de l’attention, de la

mémoire et/ou de la

parole.

Pensées

suicidaires

ou envie de se faire

du mal

Réaction

allergique

y

compris

réaction

cutanée grave

(toute

association

signes suivants :peau

rouge,

urticaire,

démangeaisons,

enflure des lèvres, du

visage, de la langue,

gorge

d’autres

parties

corps,

difficulté

respirer,

respiration

sifflante,

essoufflement,

fièvre, ulcères de la

bouche,éruptions

cutanées,

formation

de cloques, peau qui

Monographie de Sandoz Topiramate Tablets

Page 79 de 79

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

EFFETS

SECONDAIRES

GRAVES

:

FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez

votre

médecin

votre

pharmacien

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicament

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

pèle

particulier

autour de la bouche,

des yeux, du nez ou

organes

génitaux],

douleur

buccale ou dans les

yeux)

Effets secondaires peu fréquents : de 1 à 10 cas signalés pour

1 000 patients

posés

Effets secondaires rares : de 1 à moins de 10 cas signalés pour

10 000 patients exposés

Effets secondaires très rares : moins de 1 cas signalé pour 10

000 patients exposés

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive.

Pour tout effet inattendu ressenti lors de la prise de ce

médicament, veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

N’utilisez

produit

au-delà de la date de

péremption indiquée sur l’emballage.

Conserverentre

15° et 30 °C dans un endroit sec.

Gardez

médicament,

comme

tous

médicaments, dans un endroit sûr, hors de la portée

des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

Vous

pouvez

déclarer

effets

secondaires

soupçonnées associées à l’utilisation des produits de

santé en :

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment

faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur; ou

Téléphonant sans frais 1-866- 234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé

si vous avez besoin de renseignements sur le traitement

des

effets

secondaires.

Le

Programme

Canada

Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour

en

savoir

davantage

au

sujet

de

Sandoz

Topiramate Tablets, vous pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à

l’intention

professionnels

santé,

renferme

également

renseignements

pour

consommateurs sur les médicaments. Ce document

est disponible sur le site Web de Santé Canada

(https://health-products.canada.ca/dpd-bdpp/index-

fra.jsp); ou en téléphonant le promoteur, Sandoz Inc.

à 1-800-361-3062.

Le présent dépliant a été rédigé par :

Sandoz Canada Inc.

110, Rue de Lauzon

Boucherville, (QC), Canada

J4B 1E6

Dernière révision: le 17 mai 2021

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information