MAR-CANDESARTAN / HCTZ Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Hydrochlorothiazide; Candésartan cilexétil
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
C09DA06
DCI (Dénomination commune internationale):
CANDERSARTAN AND DIURETICS
Dosage:
25MG; 32MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Hydrochlorothiazide 25MG; Candésartan cilexétil 32MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
10/30/1000
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0244181003; AHFS: 24:32.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02432358
Date de l'autorisation:
2017-02-24

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MAR-CANDESARTAN / HCTZ

Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

16 mg/12,5 mg, 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg

Norme du fabricant

Antagoniste des récepteurs AT

de l’angiotensine II + diurétique

Marcan Pharmaceuticals Inc.

77 Auriga Drive, Unité 4

Date de révision:

le 23 février 2017

Ottawa, Ontario

K2E 7Z7

Numéro de contrôle: 202023

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ...................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT..................................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................................... 11

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................................... 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................................ 22

SURDOSAGE ........................................................................................................................................ 24

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE................................................................... 25

CONSERVATION ET STABILITÉ ...................................................................................................... 28

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................. 28

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................................. 30

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................................... 30

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................................ 32

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ...................................................................................................... 36

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................................... 37

BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................................. 41

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX CONSOMMATEURS ........................................... 42

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Pr

MAR-CANDESARTAN / HCTZ

Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA

SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

pharmaceutique et

teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimé à

16 mg/12,5 mg, à

32 mg/12,5 mg et à

32 mg/25 mg

Lactose monohydraté, amidon de maïs,

carboxyméthylcellulose de calcium,

hydroxypropylcellulose, stéarate de

magnésium et polyéthylèneglycol.

En plus des ingrédients non médicinaux

précités, les comprimés à 16 mg/12,5 mg et

32 mg/25 mg contiennent de l’oxyde de fer

rouge et les comprimés à 32 mg/25 mg

contiennent également de l’oxyde de fer

jaune.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MAR-CANDESARTAN / HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est indiqué pour le

traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui un traitement d’association est

approprié.

MAR-CANDESARTAN / HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie de MAR-CANDESARTAN / HCTZ doit être individualisée. La dose de MAR-

CANDESARTAN / HCTZ doit être déterminée d’après l’ajustement posologique de chacun des

composants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a

été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la

possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées. La prudence est

recommandée.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’association candésartan

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cilexétil/hydrochlorothiazide chez les enfants restent à établir.

CONTRE-INDICATIONS

MAR-CANDESARTAN / HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est contre-indiqué

chez :

Les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients

de sa formulation ou composant de son contenant (pour la liste complète, voir la

section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT de la monographie);

Les patients atteints d’anurie et chez ceux présentant une hypersensibilité aux

médicaments dérivés des sulfamides, en raison de la composante hydrochlorothiazide

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires et EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers,

Grossesse).

Allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers,

Allaitement).

Enfants âgés de moins de 1 an.

Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients

présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée à

grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) et Troubles rénaux, et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-

angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de

l’aliskirène).

Patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase.

Patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

30 mL/min/1,73 m

de surface corporelle).

Patients atteints de la goutte.

Patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de

déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Troubles cardiovasculaires

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine (ARA), tels que le candésartan cilexétil, un composant de MAR-

CANDESARTAN / HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

(IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident

vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris

d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une

insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

). Par conséquent, l’utilisation

de MAR-CANDESARTAN / HCTZ en association avec des médicaments contenant de

l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un

composant de MAR-CANDESARTAN / HCTZ, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que

les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée

chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue

d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale

aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints

de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision

d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des

électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension

Une hypotension symptomatique est apparue à l’occasion après l’administration de candésartan

cilexétil. Une telle hypotension est plus susceptible d’apparaître chez les patients présentant une

carence volumique à la suite d’un traitement avec des diurétiques, d’un régime hyposodé, d’une

dialyse, de diarrhée, de vomissements ou subissant une intervention chirurgicale sous

anesthésie. Chez ces patients, en raison de la possibilité d’une chute de la tension artérielle, il

faut entreprendre le traitement sous surveillance médicale étroite. Des considérations de même

ordre s’appliquent aux patients atteints d’ischémie cardiaque ou d’une maladie vasculaire

Mises en garde et précautions importantes

L'administration des antagonistes des récepteurs (AT

) de l’angiotensine (ARA) pendant la

grossesse peut comporter un risque de morbidité et mortalité fœtales.

Lorsqu'une grossesse

est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement par

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(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Grossesse).

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cérébrale, car une baisse excessive de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un

infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

Pour des raisons d’ordre théorique, le risque de réduction de la perfusion coronarienne lors d’un

traitement par des vasodilatateurs est plus grand chez les patients présentant une sténose

aortique, étant donné que leur postcharge n’est pas réduite autant que chez les autres patients.

Troubles endocriniens et métaboliques

Métabolisme

On doit observer attentivement, chez les patients qui prennent des diurétiques thiazidiques, y

compris ceux qui prennent de l’hydrochlorothiazide (HCTZ), la survenue de signes cliniques de

déséquilibre hydroélectrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie).

On doit effectuer des tests périodiques des électrolytes sériques aux intervalles appropriés afin

de détecter la possibilité de perturbations. Les signes ou symptômes d’alarme de déséquilibre

hydroélectrolytique incluent : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence,

agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie,

tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme les nausées et les vomissements.

L’hypokaliémie peut survenir, particulièrement avec une diurèse abondante, en présence d’une

cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

L’hypokaliémie est aussi attribuable à une entrave à la prise orale adéquate d’électrolytes.

L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la

digitaline (p. ex. irritabilité ventriculaire accrue).

Toute carence en chlorure pendant un traitement avec un diurétique thiazidique est

généralement légère et ne requiert habituellement aucun traitement en particulier, sauf dans les

cas exceptionnels (maladie hépatique ou rénale). L’hyponatrémie par dilution survient par

temps chaud chez les personnes qui font de l’œdème. Pour la traiter, on doit restreindre la

consommation d’eau plutôt qu’administrer du sel, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie

menace le pronostic vital. S’il y a une réelle carence sodique, le remplacement approprié

constitue le traitement de choix.

Chez certains patients, le traitement par des diurétiques thiazidiques peut entraîner une

hyperuricémie ou déclencher un accès de goutte.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser les concentrations sériques d’iode protidique sans

entraîner de signes de troubles thyroïdiens.

On a démontré que les diurétiques thiazidiques stimulaient l’élimination du magnésium, ce qui

peut entraîner une hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’élimination urinaire du calcium et causer une

hausse légère et intermittente du calcium sérique en l’absence de troubles connus du

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métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut indiquer une hyperparathyroïdie

cachée. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les

épreuves de la fonction parathyroïdienne.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Des hausses des

taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques

thiazidiques. Toutefois, aux doses contenues dans MAR-CANDESARTAN / HCTZ, les effets

observés étaient minimes.

Généralités

Conduite et utilisation de machines

L’effet de MAR-CANDESARTAN / HCTZ sur la capacité de conduire et de faire fonctionner

de la machinerie n’a pas été évalué. Toutefois, selon les propriétés pharmacodynamiques de

MAR-CANDESARTAN / HCTZ, il est peu probable que ce médicament ait un effet sur cette

capacité. Lors de la conduite automobile ou de la manœuvre de machinerie, il faut savoir que

des étourdissements et de la fatigue peuvent survenir pendant le traitement de l’hypertension.

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

Insuffisance hépatique

Il faut user de prudence lors de l’administration de diurétiques thiazidiques à des patients

atteints d’insuffisance hépatique ou de maladie hépatique évolutive, puisque les moindres

perturbations de l’équilibre hydroélectrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une maladie hépatique

chronique légère à modérée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance

hépatique).

MAR-CANDESARTAN / HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une

insuffisance hépatique grave et/ou une cholestase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aucune étude n’a été menée avec l’association fixe candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique.

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Troubles immunitaires

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent apparaître chez les patients

avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a signalé la possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé chez

des patients traités par de l’hydrochlorothiazide.

Troubles oculaires

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique, menant à une

myopie transitoire aiguë et à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes qui comprennent

une diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine ou une douleur oculaire, surviennent

habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement

médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de

vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise de MAR-CANDESARTAN / HCTZ le

plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé

si l’on ne peut maîtriser la pression intraoculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou

à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé

aigu.

Considérations périopératoires

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la réactivité à la tubocurarine.

Troubles rénaux

Insuffisance rénale

À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), on a noté des

changements dans la fonction rénale de personnes sensibles. Chez les patients dont la fonction

rénale pourrait dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients atteints de sténose

bilatérale des artères rénales, de sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou d’une

insuffisance cardiaque congestive (ICC) grave, le traitement avec des agents qui inhibent ce

système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une

insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients sensibles, l’emploi concomitant de

diurétiques pourrait augmenter encore plus le risque de telles manifestations.

L’utilisation d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant de MAR-

CANDESARTAN / HCTZ, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est

contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG <

60 mL/min/1,73 m

) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des

ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

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Procéder à une évaluation adéquate de la fonction rénale pendant un traitement avec le

candésartan cilexétil. Il faut administrer les diurétiques thiazidiques avec prudence.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à

modérée (c’est-à-dire, clairance de la créatinine entre 30 et 80 mL/min/1,73 m

de surface

corporelle; voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

En raison de la composante hydrochlorothiazide, MAR-CANDESARTAN / HCTZ n’est pas

recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

<

30 mL/min/1,73 m

de surface corporelle) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Transplantation rénale

Il existe peu de données concernant l’administration du candésartan chez les patients ayant subi

une transplantation rénale.

Azotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver l’azotémie. Ce médicament peut produire

un effet cumulatif chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Si la fréquence de

l’azotémie ou de l’oligurie augmente au cours du traitement d’une maladie rénale évolutive

grave, il faut interrompre l’administration du diurétique.

Cas particuliers

Grossesse

MAR-CANDESARTAN / HCTZ est contre-indiqué pendant la grossesse (voir CONTRE-

INDICATIONS). L’administration à des femmes enceintes de médicaments qui agissent

directement sur le SRAA peut entraîner la morbidité et la mortalité du foetus et du nouveau-né.

Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser dès que possible le traitement avec MAR-

CANDESARTAN / HCTZ.

Les données épidémiologiques concernant le risque d’effet tératogène suivant l’exposition à des

IECA durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois une légère

augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données probantes actuelles

portant sur le risque associé aux ARA, un risque comparable pourrait exister pour cette classe

de médicaments. Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement

antihypertensif dont le profil d’innocuité a été établi pour l’emploi durant la grossesse. Dès que

l’on constate une grossesse, il faut interrompre immédiatement le traitement par un ARA et, au

besoin, entreprendre un autre traitement.

On sait que l’emploi d’ARA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut

entraîner une toxicité fœtale (affaiblissement de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de

l’ossification crânienne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) chez

l’humain.

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Il existe peu de données avec l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, particulièrement au

cours du premier trimestre. Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont

présents dans le sang du cordon ombilical. L’emploi régulier de diurétiques chez des femmes

enceintes autrement en santé n’est pas recommandé. Si on se base sur le mode d’action

pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son emploi durant la grossesse pourrait nuire à la

perfusion fœto-placentaire et causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, une

perturbation de l’équilibre électrolytique, une thrombocytopénie et possiblement d’autres

événements indésirables qui se sont produits chez des adultes. Les diurétiques ne préviennent

pas le développement de toxémie gravidique et il n’existe pas de preuve satisfaisante qu’ils sont

utiles dans son traitement.

Données animales : Des doses orales ≥ 10 mg de candésartan cilexétil/kg/jour administrées à

des rates gravides pendant la dernière phase de gestation et la période de lactation ont été

associées à un taux de survie réduit et à une incidence accrue d’hydronéphrose chez les petits.

Le candésartan cilexétil administré à des lapines gravides à une dose orale de 3 mg/kg/jour a

entraîné une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et mortalité), mais chez les

femelles qui ont survécu, on n’a noté aucun effet indésirable sur la survie et le poids des fœtus

ni sur leur développement externe, viscéral ou squelettique. Aucune toxicité maternelle ni aucun

effet indésirable sur le développement fœtal n’ont été observés lorsque des doses allant jusqu’à

1000 mg de candésartan cilexétil/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris

gravides.

Allaitement :

On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais des taux

significatifs de candésartan ont été retrouvés dans le lait de la rate. Les diurétiques thiazidiques

se retrouvent dans le lait maternel. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le

lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faudra choisir

entre mettre fin au traitement ou mettre fin à l’allaitement, en tenant compte de l’importance du

traitement pour la mère.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de l’association MAR-CANDESARTAN / HCTZ chez les enfants

restent à établir.

MAR-CANDESARTAN / HCTZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 1 an

(voir CONTRE-INDICATIONS).

Exposition in utero : Il faut surveiller étroitement l’apparition d’hypotension, d’oligurie et

d’hyperkaliémie chez les nourrissons étant entrés en contact in utero avec un ARA. En cas

d’oligurie, il faut s’attacher à maintenir la tension artérielle et la perfusion rénale. Une

transfusion d’échange, ou une dialyse, peut être nécessaire pour contrer l’hypotension et/ou

compenser une fonction rénale déficiente; quoique l’expérience limitée avec ces méthodes n’a

pas été associée à des avantages cliniques significatifs. Le candésartan cilexétil n’est pas

éliminé du plasma par la dialyse.

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Personnes âgées (> 65 ans) :

Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés

et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez

certaines personnes âgées. La prudence est recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

On a évalué l’innocuité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez plus de

2 500 patients traités pour hypertension, y compris plus de 700 patients traités pendant six mois

et plus et 500 patients traités pendant un an ou plus. Dans des essais à double insu et contrôlés

par placebo visant à appuyer l’utilisation du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à

16 mg/12,5 mg, l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a été administrée à

1 025 patients hypertendus. Quelque 600 patients ont pris un comprimé de candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg. L’exposition totale s’élève à 977 années-

patients. L’innocuité des doses les plus élevées de l’association de candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide, soit 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg, a aussi été évaluée. Dans des

études cliniques contrôlées, l’association candésartan/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg a

été administrée à 718 patients et celle à 32 mg/25 mg a été administrée à 1 155 patients. Dans le

cadre de ces études, l’exposition totale en années-patients était de 107,8 et de 175,3 ans,

respectivement. Les effets indésirables survenus dans les études contrôlées étaient en général

légers et transitoires avec différentes doses de l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide (jusqu’à 32 mg de candésartan cilexétil et jusqu’à 25 mg

d’hydrochlorothiazide). Aucun lien n’a été démontré entre l’incidence globale des effets

indésirables et l’âge ou le sexe.

Dans des études cliniques contrôlées, on a interrompu le traitement en raison d’effets

indésirables chez 2,3 à 3,3 % et 2,7 à 4,3 % des patients traités avec l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide et un placebo, respectivement. Dans des études appuyant la teneur

de 16 mg/12,5 mg, la fréquence des effets indésirables graves observés avec l’association

candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide était de 2,7 % (71 patients sur 2 582). L’incidence des

effets indésirables graves était plus faible dans les groupes ayant pris l’association candésartan

cilexétil/ hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg, la fréquence la plus élevée

(observée dans le groupe sous 32 mg/25 mg) étant de 0,8 % (5 patients sur 664).

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible

que le taux des effets indésirables observés ne reflète pas le taux observé en pratique; il ne doit

donc pas être comparé au taux observé dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables

liées à ce médicament et pour l’approximation des taux.

Dans des études à double insu, contrôlées par placebo visant à appuyer l’utilisation de

l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, on n’a pas observé de

lien entre la fréquence générale des manifestations indésirables et l’âge ou le sexe. Dans ces

études, les manifestations indésirables suivantes, rapportées avec l’association candésartan

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cilexétil/hydrochlorothiazide, se sont produites chez

1 % des patients, quel que soit le lien

avec le médicament (voir le tableau 1).

Tableau 1

Manifestations indésirables rapportées avec l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide chez

1 % des patients, quel que soit le lien de

causalité, dans les études à l’appui de l’emploi de la teneur de 16 mg/12,5 mg

Candésartan cilexétil/

hydrochlorothiazide

(n = 1025)

Candésartan

cilexétil

(n = 749)

Hydrochlorothiazide

(n = 603)

Placebo

(n = 526)

%

%

%

%

Organisme entier

Dorsalgie

Arthralgie

Fatigue

Douleurs abdominales

Troubles urinaires

Infection des voies urinaires

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Diarrhée

Gastro-entérite

Troubles cardiovasculaires

Tachycardie

ECG anormal

Œdème périphérique

Douleurs thoraciques

Troubles métaboliques

Hyperuricémie

Hyperglycémie

Troubles psychiatriques et du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Blessures infligées

Troubles respiratoires

Infection des voies respiratoires

supérieures

Symptômes pseudogrippaux

Sinusite

Bronchite

Pharyngite

Toux

Rhinite

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Dans des études contrôlées, à double insu, portant sur l’association candésartan cilexétil/

hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg, les manifestations indésirables ci-

dessous, rapportées avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, se sont

produites chez

1 % des patients, quel que soit le lien avec le médicament (voir le tableau 2).

Tableau 2

Manifestations indésirables rapportées avec l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg chez

1 %

des patients, quel que soit le lien de causalité

Candésartan cilexétil/

hydrochlorothiazide

(n = 1 873)

Candésartan

cilexétil

(n = 1 188)

Hydrochloro-

thiazide

(n = 540))

Placebo

(n = 163)

32 mg/

12,5 mg

(n = 718)

32 mg/

25 mg

(n = 1 155)

%

%

%

%

%

Organisme entier

Dorsalgie

Fatigue

Arthralgie

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Troubles métaboliques

Dyslipidémie

Troubles psychiatriques et du système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Troubles respiratoires

Toux

Rhinopharyngite

Infection des voies

respiratoires supérieures

Bronchite

Effets indésirables moins courants signalés dans les essais cliniques (< 1 %)

Candésartan cilexétil

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées à une fréquence < 1 % lors d’essais

cliniques contrôlés (chez plus de un patient, et à une fréquence supérieure à celle notée avec le

placebo).

Organisme entier : allergie, asthénie, douleurs, syncope

Troubles cardiovasculaires : angine de poitrine, collapsus circulatoire, bouffées vasomotrices,

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hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite

Troubles du système nerveux central et périphérique : hypertonie, hypoesthésie, paresthésie,

vertige

Troubles gastro-intestinaux : constipation, dyspepsie, sécheresse de la bouche, mal de dents

Troubles auditifs : acouphène

Troubles métaboliques et nutritionnels : diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie

Troubles musculosquelettiques : arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie, douleurs

squelettiques, troubles des tendons

Troubles hématologiques : anémie, épistaxis

Troubles psychiatriques : dépression, impuissance, névrose

Troubles de la reproduction : symptômes de ménopause

Mécanismes de résistance : otite

Troubles respiratoires : laryngite

Troubles de la peau : eczéma, prurit, éruptions cutanées, problèmes cutanés, transpiration,

urticaire (rarement)

Troubles urinaires : anomalies urinaires, cystite

Troubles de la vision : conjonctivite

Il n’y avait pas d’indication claire de la présence d’une relation dose-effet pour aucune des

manifestations indésirables les plus courantes.

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques

Tests de laboratoire

Dans des essais cliniques contrôlés, des changements importants sur le plan clinique dans les

paramètres normaux de laboratoire ont été rarement associés à l’administration de candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide.

Tests de la fonction hépatique : Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de l’ALT (> 3

fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,9 % des patients traités avec

l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide comparativement à 0 % des patients

prenant un placebo. On a observé des hausses mineures de l’AST sérique chez des patients ayant

pris l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Potassium, sodium sériques : On a observé de légères baisses (baisse moyenne de 0,1 mmol/L)

du potassium sérique chez des patients traités par le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide,

mais elles étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations de potassium sérique plus

basses que la limite critique inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,6 % des patients

lors d’essais cliniques contrôlés avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Des hausses des concentrations de potassium sérique ont rarement été observées avec le

candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Des baisses du sodium ont été observées avec

l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

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Pg. 14

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Hémoglobine et hématocrite : On a observé de légères baisses du taux d’hémoglobine chez des

patients traités par le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, mais elles étaient rarement

d’importance clinique. Des concentrations d’hémoglobine plus basses que la limite critique

inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,9 % des patients dans des essais cliniques

contrôlés avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Glycémie : Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de la glycémie se sont manifestées

chez 1,0 % des patients traités par le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide comparativement

à 0,2 % des patients sous placebo.

Hyperuricémie : On a observé des hausses de l’acide urique sérique chez 1,1 % des patients

traités par l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et 0,4 % des patients ayant pris

un placebo.

Créatinine, urée : Des hausses des concentrations de créatinine et d’urée ont été observées avec

l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Effets indésirables après la commercialisation du produit

Candésartan cilexétil

On a rapporté de rares cas d’œdème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue)

chez des patients traités avec le candésartan cilexétil.

Dans d’autres rapports de pharmacovigilance, on a observé des cas de troubles rénaux, y compris

d’insuffisance rénale chez les personnes sensibles (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux, Insuffisance rénale pour la définition de patients sensibles).

De même, on a rapporté de très rares cas d’anomalie de la fonction hépatique ou d’hépatite.

Parmi les manifestations indésirables liées au candésartan cilexétil, mais pour lesquelles il n’a

pas été possible d’établir un lien causal, on compte de très rares cas de leucopénie, de

neutropénie et d’agranulocytose.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été

signalés chez des patients prenant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Hydrochlorothiazide

On a rapporté des manifestations indésirables cliniques potentiellement graves avec

l’hydrochlorothiazide, notamment : ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite,

leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie

hémolytique, réactions de photosensibilité, angéite nécrosante (vascularite), érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire (y compris

pneumonite et œdème pulmonaire), hypokaliémie, dysfonction rénale, néphrite interstitielle,

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 15

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myopie aiguë, glaucome à angle fermé aigu, lupus érythémateux disséminé et lupus

érythémateux cutané.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP 2C9) participe à

la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne

s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des

isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du

cytochrome P450.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau 3 se base soit sur des rapports ou des études sur les

interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles en raison de l’ampleur prévue

et de la gravité de l’interaction (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 3

Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Dénomination

commune

Référence

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Agents augmentant

le potassium sérique

Le candésartan cilexétil réduit

la production d’aldostérone.

Les diurétiques d’épargne potassique,

les suppléments de potassium ou

d’autres médicaments pouvant

augmenter les taux de potassium (p.

ex. héparine, co-trimoxazole) ne

doivent être administrés que dans les

cas confirmés d’hypokaliémie; il faut

alors surveiller fréquemment le taux

sérique de potassium. Il faut faire

preuve de circonspection dans

l’emploi de substituts de sel contenant

du potassium.

La prise concomitante de diurétiques

thiazidiques ou le passage à

candesartan cilexetil/

hydrochlorothiazide peut atténuer

l’effet que le candésartan cilexétil

peut avoir sur le potassium sérique.

Alcool,

barbituriques ou

narcotiques

Une potentialisation de

l’hypotension orthostatique

peut survenir.

Éviter l’alcool, les barbituriques ou

les narcotiques, particulièrement à

l’instauration du traitement.

Amantadine

L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques

peut accroître le risque

Surveiller le patient de près et ajuster

la posologie et l’un ou l’autre des

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 16

Page 17 de 46

Dénomination

commune

Référence

Effet

Commentaire d’ordre clinique

d’effets indésirables causés

par l’amantadine.

médicaments, s’il y a lieu.

Amphotéricine B

L’amphotéricine B augmente

le risque d’hypokaliémie

provoquée par les diurétiques

thiazidiques.

Surveiller la concentration sérique de

potassium.

Anticholinergiques

(p ex. atropine,

bipéridène,

dompéridone et

métoclopramide)

EC, T

Les anticholinergiques

peuvent accroître la

biodisponibilité des

diurétiques thiazidiques en

raison d’une baisse de la

motilité gastro-intestinale et

de la vidange gastrique.

Inversement, les agents

procinétiques peuvent

diminuer la biodisponibilité

des diurétiques thiazidiques.

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la

dose de candesartan

cilexetil/hydrochlorothiazide

Antidiabétiques (p.

ex. insuline et

hypoglycémiants par

voie orale)

L’hyperglycémie provoquée

par les agents thiazidiques

peut compromettre l’équilibre

glycémique. La déplétion de la

concentration sérique de

potassium augmente

l’intolérance au glucose.

Surveiller l’équilibre glycémique. Au

besoin, administrer un supplément de

potassium pour maintenir une

concentration sérique de potassium

adéquate et ajuster la dose des

antidiabétiques si nécessaire.

Antihypertenseurs

L’hydrochlorothiazide peut

potentialiser l’action des

autres antihypertenseurs (p.

ex. guanéthidine, méthyldopa,

bêtabloquants, vasodilatateurs,

bloqueurs des canaux

calciques, IECA, ARA et

inhibiteurs directs de la

rénine).

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la

dose des autres antihypertenseurs

administrés en concomitance.

Antinéoplasiques, y

compris le

cyclophosphamide

et le méthotrexate

L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques

pourrait diminuer l’excrétion

rénale des agents cytotoxiques

et accroître leurs effets

myélodépressifs

On doit surveiller étroitement le bilan

hématologique des patients recevant

cette association. Il pourrait être

nécessaire d’ajuster la dose des agents

cytotoxiques.

Chélateurs des

acides (p. ex.

cholestyramine)

Les chélateurs des acides

biliaires se lient aux

diurétiques thiazidiques dans

l’intestin et en réduisent

l’absorption de 43 à 85 % dans

On doit prendre candesartan

cilexetil/hydrochlorothiazide 2 à 4

heures avant ou 6 heures après

l’administration du chélateur des

acides biliaires. Maintenir une

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 17

Page 18 de 46

Dénomination

commune

Référence

Effet

Commentaire d’ordre clinique

le tube digestif.

L’administration de l’agent

thiazidique 4 heures après

celle d’un chélateur des acides

biliaires a réduit l’absorption

de l’hydrochlorothiazide de 30

à 35 %.

séquence d’administration uniforme.

Surveiller la tension artérielle et

augmenter la dose de candesartan

cilexetil/hydrochlorothiazide, au

besoin.

Calcium et

suppléments de

vitamine D

L’administration concomitante

d’un agent thiazidique avec

des suppléments de calcium

ou de vitamine D peut

potentialiser la hausse de la

calcémie.

Les agents thiazidiques

réduisent l’élimination rénale

du calcium et augmentent la

libération de calcium des os.

Surveiller la concentration sérique de

calcium, particulièrement à

l’administration concomitante de

doses élevées de suppléments de

calcium. Il pourrait être nécessaire de

réduire la dose ou de cesser

l’administration de suppléments de

calcium et/ou de vitamine D.

Carbamazépine

La carbamazépine peut causer

une hyponatrémie

d’importance clinique.

L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques

peut potentialiser

l’hyponatrémie.

Surveiller la concentration sérique de

sodium. Utiliser avec prudence.

Corticostéroïdes,

hormone

adrénocorticotrope

(ACTH)

Une accentuation de la

déplétion électrolytique,

particulièrement une

hypokaliémie, peut se produire

lors d’une administration

concomitante avec des

diurétiques thiazidiques.

Surveiller la concentration sérique de

potassium et ajuster la dose des

médicaments, au besoin.

Cyclosporine

Peut augmenter le risque

d’hyperuricémie et de

complication ressemblant à la

goutte.

Surveiller attentivement la

concentration sérique d’acide urique

et ajuster la dose de médicaments, au

besoin.

Diazoxide

L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques

intensifie l’effet

hyperglycémique du

diazoxide.

Surveiller la glycémie; un ajustement

de la dose d’insuline ou

d’antidiabétique peut s’imposer chez

les patients atteints de diabète.

Digoxine

Un traitement d’association

comprenant du candésartan

cilexétil et de la digoxine chez

La prudence est recommandée lors de

l’administration concomitante de

candesartan cilexetil/

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Pg. 18

Page 19 de 46

Dénomination

commune

Référence

Effet

Commentaire d’ordre clinique

des volontaires sains n’a eu

aucun effet sur les valeurs de

l’ASC ou de la C

pour la

digoxine en comparaison avec

la digoxine administrée seule.

De même, le traitement

d’association n’a eu aucun

effet sur les valeurs de l’ASC

ou de la C

pour le

candésartan en comparaison

avec le candésartan cilexétil

administré seul.

Les troubles électrolytiques

dus aux agents thiazidiques, p

ex. hypokaliémie et

hypomagnésémie, augmentent

le risque de toxicité à la

digoxine, ce qui peut entraîner

des événements arythmiques

mortels.

hydrochlorothiazide et de digoxine.

Surveiller étroitement la

concentration des électrolytes et de

digoxine. Administrer un supplément

de potassium ou ajuster la dose de la

digoxine ou de candesartan

cilexetil/hydrochlorothiazide, au

besoin.

Diurétiques

Les patients prenant des

diurétiques, et

particulièrement ceux dont le

traitement a été entrepris

récemment, peuvent parfois

présenter une baisse excessive

de la tension artérielle au

début du traitement avec le

candésartan cilexétil.

On peut réduire la possibilité d’une

hypotension symptomatique produite

par le candésartan cilexétil en

interrompant le traitement avec le

diurétique avant de commencer le

traitement avec le candésartan

cilexétil et/ou en réduisant la dose

initiale de candésartan cilexétil (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles

cardiovasculaires, Hypotension et

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Aucune

interaction médicamenteuse

d’importance clinique n’a été repérée

avec les diurétiques thiazidiques. En

règle générale, lorsque candesartan

cilexetil/hydrochlorothiazide est

utilisé, il est inutile d’administrer

d’autres diurétiques.

Double blocage du

système rénine-

angiotensine (SRA)

avec des ARA, des

IECA ou des

médicaments

Les données d’essais cliniques

ont révélé que le double

blocage du système rénine-

angiotensine (SRA) par

l’emploi combiné

d’inhibiteurs de l’ECA,

Le double blocage du système rénine-

angiotensine (SRA) avec des ARA ou

des IECA et des médicaments

contenant de l’aliskirène est contre-

indiqué chez les patients présentant

un diabète et/ou une insuffisance

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 19

Page 20 de 46

Dénomination

commune

Référence

Effet

Commentaire d’ordre clinique

contenant de

l’aliskirène

d’antagonistes des récepteurs

de l’angiotensine II ou

d’aliskirène est associé à une

fréquence plus élevée de

manifestations indésirables

comme l’hypotension,

l’hyperkaliémie et une

diminution de la fonction

rénale (y compris une

insuffisance rénale aiguë)

lorsqu’il est comparé à

l’emploi d’un agent produisant

un simple blocage du SRA.

rénale (voir CONTRE-

INDICATIONS).

L’emploi combiné d’ARA, d’IECA

ou de médicaments contenant de

l’aliskirène n’est généralement pas

recommandé [Voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Double blocage du système rénine-

angiotensine (SRA).]

Médicaments

contre la goutte

(allopurinol,

uricosuriques,

inhibiteurs de la

xanthine oxydase)

L’hyperuricémie provoquée

par les agents thiazidiques

peut compromettre la maîtrise

de la goutte par l’allopurinol

et le probénécide.

L’administration concomitante

d’hydrochlorothiazide et

d’allopurinol peut augmenter

l’incidence de réactions

d’hypersensibilité a

l’allopurinol.

L’emploi de candesartan

cilexetil/hydrochlorothiazide est

contre-indiqué chez les patients

atteints de la goutte (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Sels de lithium

Comme c’est le cas avec tout

médicament qui favorise

l’élimination de sodium, la

clairance du lithium peut être

réduite. En général, on ne doit

pas administrer de lithium

avec un diurétique. Les

diurétiques réduisent la

clairance rénale du lithium et

ajoutent un risque élevé de

toxicité au lithium.

L’administration concomitante de

candesartan cilexetil/

hydrochlorothiazide et du lithium

n’est généralement pas recommandée.

Si un tel traitement est jugé

nécessaire, la dose du lithium devrait

être réduite de 50 % et il faut

surveiller étroitement la concentration

de lithium.

Il faut surveiller attentivement le taux

sérique de lithium si des sels de

lithium doivent être administrés.

Méthyldopa

Des documents scientifiques

contiennent des rapports de cas

d’anémie hémolytique liée à

l’emploi concomitant

d’hydrochlorothiazide et de

méthyldopa.

Surveiller l’apparition de symptômes

d’anémie. En cas d’anémie

objectivée, vérifier la présence

d’hémolyse. En cas d’anémie

hémolytique, il faut cesser

l’administration de candesartan

cilexetil/ hydrochlorothiazide

Anti-inflammatoires

non stéroïdiens

Chez certains patients,

l’administration d’un AINS

Lors de l’administration concomitante

de candesartan cilexetil/

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Pg. 20

Page 21 de 46

Dénomination

commune

Référence

Effet

Commentaire d’ordre clinique

(AINS)

peut affaiblir les effets

diurétiques, natriurétiques et

antihypertensifs des

diurétiques de l’anse,

d’épargne potassique et

thiazidiques. Une atténuation

de l’effet antihypertenseur peut

survenir lorsqu’on administre

en concomitance des ARA et

des AINS, c.-à-d. inhibiteurs

sélectifs de la COX-2, acide

acétylsalicylique et AINS non

sélectifs.

Comme c’est le cas avec les

IECA, l’emploi d’ARA et

d’AINS en concomitance peut

mener à un risque accru de

détérioration de la fonction

rénale, y compris la possibilité

d’une insuffisance rénale aiguë

et à une hausse du taux sérique

de potassium, surtout chez les

patients présentant déjà une

piètre fonction rénale.

hydrochlorothiazide et d’un AINS, il

y a lieu de surveiller étroitement le

patient pour déterminer si le

diurétique entraîne l’effet voulu.

Il faut procéder avec prudence lors de

l’administration concomitante d’ARA

et d’AINS, surtout chez les patients

plus âgés et chez ceux ayant une

carence volumique. On doit hydrater

les patients de manière adéquate et

envisager la surveillance de la

fonction rénale après l’instauration du

traitement et périodiquement par la

suite.

Si le traitement d’association est

nécessaire, surveiller étroitement la

fonction rénale, la concentration

sérique de potassium et la tension

artérielle. Il pourrait être nécessaire

d’ajuster la dose.

Les patients présentant une

insuffisance cardiaque pourraient être

particulièrement à risque.

Amines

vasopressives (p. ex.

norépinéphrine)

Il est possible que la réponse

aux amines vasopressives soit

moindre avec les diurétiques

thiazidiques, mais pas

suffisamment pour empêcher

l’usage de ces agents.

Surveiller le patient et envisager de

modifier la dose, au besoin.

Inhibiteurs sélectifs

du recaptage de la

sérotonine (ISRS

tels que le

citalopram,

l’escitalopram et la

sertraline)

T, C

L’administration concomitante

avec des diurétiques

thiazidiques peut potentialiser

l’hyponatrémie.

Surveiller la concentration sérique de

sodium. Utiliser avec prudence.

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Dénomination

commune

Référence

Effet

Commentaire d’ordre clinique

Myorelaxants de la

classe des curares, p.

ex. le tubocurarine

Les agents thiazidiques

peuvent augmente la réponse à

certains myorelaxants non

dépolarisants tels que les

dérivés du curare.

Topiramate

Hypokaliémie additive. Les

diurétiques thiazidiques

peuvent accroître la

concentration sérique de

topiramate.

Surveiller les concentrations sériques

de potassium et de topiramate.

Utiliser des suppléments de

potassium ou ajuster la dose de

topiramate, au besoin.

Warfarine

L’administration d’une dose

uniquotidienne de 16 mg de

candésartan cilexétil, à l’état

d’équilibre, n’a produit aucun

effet pharmacodynamique sur

le temps de Quick chez des

sujets stabilisés avec de la

warfarine.

Autres

Aucune interaction

médicamenteuse significative

n’a été rapportée avec le

glyburide, la nifédipine ou les

contraceptifs oraux lorsque

ces agents étaient administrés

en concomitance avec le

candésartan cilexétil à des

volontaires sains.

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = données théoriques

Interactions médicament-aliment

Candesartan cilexetil/ hydrochlorothiazide se prend avec ou sans aliments (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide doit être individualisée.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 22

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L’association fixe n’est pas destinée au traitement initial de l’hypertension. La dose de

candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide doit être déterminée d’après l’ajustement

posologique de chacun des composants.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Une fois la tension artérielle du patient stabilisée avec les composants individuels, on pourra

passer à un comprimé MAR-CANDESARTAN / HCTZ à 16 mg/12,5 mg, à 32 mg/12,5 mg ou

à 32 mg/25 mg une fois par jour si les doses qui ont servi à stabiliser le patient sont les mêmes

que celles de l’association fixe (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Avant d’entreprendre le traitement, il faut prendre en considération les traitements

antihypertensifs récents, le degré d’hypertension, la restriction sodée et d’autres facteurs

cliniques pertinents.

MAR-CANDESARTAN / HCTZ doit être administré une fois par jour, à peu près à la même

heure chaque jour, avec ou sans aliments.

Le candésartan cilexétil en monothérapie

La dose initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 16 mg, une fois par jour. Les doses

quotidiennes totales de candésartan cilexétil devraient varier entre 8 et 32 mg. Les doses

supérieures à 32 mg n’ont pas semblé avoir un plus grand effet sur la réduction de la tension

artérielle, et l’expérience avec de telles doses est relativement minime. L’effet antihypertensif

est presque complet après 2 semaines de traitement, et la réduction maximale de la tension

artérielle est généralement obtenue après 4 semaines. Chez les patients dont le volume

intravasculaire est peut-être réduit (p. ex. patients traités avec des diurétiques, surtout les

insuffisants rénaux), il faut envisager l’administration d’une dose plus faible. Si la tension

artérielle n’est pas maîtrisée avec le candésartan cilexétil en monothérapie, on peut ajouter un

diurétique thiazidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament, Diurétiques).

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui prennent des diurétiques, il faut entreprendre un traitement par le

candésartan cilexétil avec prudence, vu que ces patients peuvent présenter une carence

volumique et donc être plus susceptibles de présenter de l’hypotension après le début d’un

traitement antihypertensif additionnel.

Si possible, il faut interrompre la prise de tous les diurétiques 2 ou 3 jours avant le début du

traitement avec le candésartan cilexétil, afin de réduire la possibilité d’hypotension (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires, Hypotension). Si l’état du

patient ne permet pas d’interrompre le traitement aux diurétiques, il faut administrer le

candésartan cilexétil avec circonspection et surveiller étroitement la tension artérielle. La dose

devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

En règle générale, le traitement concomitant par un diurétique n'est pas nécessaire lorsque

MAR-CANDESARTAN / HCTZ est utilisé.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 23

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Considérations posologiques auprès des cas particuliers

Insuffisance hépatique

Patients présentant une insuffisance hépatique : Il est recommandé d’ajuster la dose chez les

patients présentant une maladie hépatique chronique légère à modérée.

Candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une

insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à

modérée (c.-à-d. Clcréat entre 30 et 80 mL/min/1,73m2 de surface corporelle).

Candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une

insuffisance rénale grave (Clcréat < 30 mL/min/1,73 m 2 de surface corporelle) (voir CONTRE-

INDICATIONS)

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique de candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide n’est requis chez

les patients âgés. Il ne faut cependant pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez

certaines personnes âgées et, par conséquent, la prudence est recommandée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide chez les enfants restent à

établir.

Candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de

1 an (voir CONTREINDICATIONS).

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de MAR-CANDESARTAN / HCTZ et s’en rend

compte moins de 12 heures après, il doit prendre la dose le plus tôt possible et revenir ensuite à

l’horaire régulier. Mais s’il s’est écoulé plus de 12 heures quand le patient se rend compte qu’il

a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais attendre jusqu’à l’heure prévue

pour la prochaine dose.

Il ne faut jamais prendre une double dose de MAR-CANDESARTAN / HCTZ pour compenser

les doses oubliées.

SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée spécifique sur le surdosage avec candésartan

Pour traiter une surdose médicamenteuse présumée, communiquez avec le centre antipoison

de votre

région.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 24

Page 25 de 46

cilexétil/hydrochlorothiazide. On peut entreprendre un traitement symptomatique et de soutien.

Candésartan cilexétil

Les données sur le surdosage par le candésartan cilexétil chez l’humain sont limitées. Les

manifestations les plus probables du surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la

tachycardie; une bradycardie peut apparaître suite à la stimulation du réflexe parasympathique

(vagal). On peut également observer de la soif, des arythmies ventriculaires, une

sédation/altération de l’état de conscience et des crampes musculaires. Si une hypotension

symptomatique apparaît, il faut entreprendre un traitement de soutien et surveiller les signes

vitaux. On doit placer le patient en position couchée, les jambes surélevées. Si ces mesures ne

sont pas suffisantes, on augmentera le volume plasmatique par la perfusion d’une solution

isotonique salée, par exemple. Il est également possible d’administrer des médicaments

sympathomimétiques si les mesures décrites ci-dessus se révèlent inadéquates. On a noté dans

les rapports de cas sur le surdosage (jusqu’à ≤672 mg de candésartan cilexétil) que les patients

s’étaient bien rétablis.

Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma lors de l’hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les symptômes de surdosage les plus souvent observés avec l’hydrochlorothiazide sont ceux

qui sont causés par la perte d’électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la

déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si on a aussi administré des digitaliques,

l’hypokaliémie risque d’accentuer les arythmies cardiaques. La quantité d’hydrochlorothiazide

éliminée par l’hémodialyse n’a pas été déterminée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide combine l’action du candésartan

cilexétil, un antagoniste des récepteurs AT

de l’angiotensine II, à celle d’un diurétique

thiazidique, soit l’hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil

Le candésartan cilexétil s’oppose à l’angiotensine II en bloquant le récepteur de type 1 (AT

) de

l’angiotensine. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du SRAA; ses effets

incluent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption

sodique par le rein.

Le candésartan cilexétil, un promédicament, est rapidement converti en sa forme active, le

candésartan, pendant son absorption à partir du tube digestif.

Le candésartan inhibe la vasoconstriction et la sécrétion de l’aldostérone produites par

l’angiotensine II en empêchant de façon sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur

dans plusieurs tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action

est donc indépendante des voies de formation de l’angiotensine II. On trouve aussi des

récepteurs AT

dans beaucoup de tissus, mais on ne leur connaît jusqu’à présent aucun rôle dans

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 25

Page 26 de 46

l’homéostasie cardiovasculaire. Le candésartan a une affinité beaucoup plus grande (> 10 000

fois) pour les récepteurs AT

que pour les récepteurs AT

. Le lien solide entre le candésartan et

le récepteur AT

est le résultat de sa forte liaison avec le récepteur et de sa lente dissociation de

celui-ci.

Le candésartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), aussi appelée

kininase II, enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et entraîne la dégradation

de la bradykinine. Il ne se lie pas non plus aux autres récepteurs d’hormones ni aux canaux

ioniques reconnus comme importants dans la régulation cardiovasculaire, et ne les bloque pas.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertensif qui entrave la réabsorption des

électrolytes dans les tubules rénaux. Il inhibe la réabsorption active du sodium principalement

dans les tubes distaux et favorise l’excrétion de sodium, de chlorure et d’eau. L’excrétion rénale

du potassium et du magnésium augmente en proportion avec la dose, tandis que le calcium est

réabsorbé dans une plus grande mesure. Bien que l’hydrochlorothiazide soit principalement un

agent salidiurétique, des études in vitro ont démontré qu’il exerce une action inhibitrice sur

l’anhydrase carbonique, action qui semble relativement spécifique pour le mécanisme rénal de

réabsorption tubulaire. Sa concentration dans les érythrocytes ou le cerveau ne semble pas

suffisante pour y entraver l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile pour le traitement de l’hypertension. Il peut être administré seul

ou comme adjuvant à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’influe pas sur la

tension artérielle normale.

Pharmacodynamique

Candésartan cilexétil

Le candésartan inhibe les effets vasopresseurs de l’angiotensine II en perfusion de façon

proportionnelle à la dose. Après l’administration uniquotidienne pendant une semaine de 8 mg

de candésartan cilexétil, l’effet vasopresseur était inhibé d’environ 90 % au moment du pic (4 à

8 heures après la prise du médicament), et toujours d’environ 50 % après 24 heures. Les

concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II, et l’activité plasmatique de la

rénine ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après une administration unique et des

administrations répétées de candésartan cilexétil à des sujets sains et à des patients hypertendus.

On a observé une baisse des concentrations plasmatiques de l’aldostérone après l’administration

de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste environ 2 heures après l’administration

orale et atteint son maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.

Pharmacocinétique

L’administration concomitante de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet

cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre de ces produits

médicinaux.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 26

Page 27 de 46

Candésartan cilexétil

Absorption : Après l’administration orale du candésartan cilexétil sous forme de comprimé, la

biodisponibilité absolue du candésartan a été évaluée à environ 15 %. La concentration sérique

maximale (C

) est atteinte 3 à 4 h après l’absorption du comprimé. La présence d’aliments

dans le tube digestif n’influence pas la biodisponibilité du candésartan après l’administration du

candésartan cilexétil.

Distribution : Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan se lie

fortement aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas les globules rouges. La liaison

aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques de candésartan de loin supérieures

aux valeurs atteintes avec les doses recommandées. Chez le rat, il a été prouvé que le

candésartan traverse la barrière hématoencéphalique. Il a également été démontré, toujours chez

le rat, que le candésartan traverse la barrière placentaire et est absorbé par le fœtus.

Métabolisme : Le candésartan cilexétil est rapidement et entièrement bioactivé en candésartan

par hydrolyse d’un groupement ester pendant son absorption dans le tube digestif. Il subit un

léger métabolisme dans le foie (O-dééthylation) qui le transforme en métabolite inactif. Des

études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la

biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne

s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des

isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du

cytochrome P450.

Élimination : La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg, avec une

clairance rénale de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est principalement excrété intact dans

l’urine et les fèces (dans la bile). Lorsque le candésartan cilexétil est administré par voie orale,

environ 26 % de la dose est excrétée sous forme de candésartan dans l’urine. Après une dose

orale de candésartan marquée au

C, approximativement 33 % de la radioactivité a été retrouvée

dans l’urine, et à peu près 67 % dans les fèces. Après une dose intraveineuse de candésartan

marqué au

C, environ 59 % de la radioactivité est récupérée dans l'urine et environ 36 % dans

les fèces. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du candésartan. La demi-vie

d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du

candésartan administré par voie orale à des doses 32 mg sont linéaires, que ce soit une

administration unique ou après des prises répétées. Il n’y a aucune accumulation sérique du

candésartan et de son métabolite inactif après des administrations uniquotidiennes répétées.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tube digestif et sa

biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. La prise concomitante d’aliments augmente

l’absorption d’environ 15 %.

Distribution : La biodisponibilité peut diminuer chez les patients atteints d’insuffisance

cardiaque et d’œdème prononcé. La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques

est d’environ 60 %. Le volume de distribution apparent est approximativement de 0,8 L/kg.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 27

Page 28 de 46

Élimination : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé et est excrété presque entièrement

sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie (t

terminale de l’hydrochlorothiazide est d’environ 8 heures. Quelque 70 % de la dose orale est

éliminée dans l’urine dans les 48 heures qui suivent la prise du médicament. La demi-vie de

l’hydrochlorothiazide demeure la même (8 heures) après l’administration de candésartan

cilexétil en association. Comparativement à la monothérapie, l’hydrochlorothiazide ne

s’accumule pas après des doses répétées du traitement d’association.

La t

terminale de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les personnes âgées et les patients

atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance cardiaque chronique.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hématoencéphalique,

et passe dans le lait maternel.

Cas particuliers

Personnes âgées : La concentration plasmatique de candésartan était plus élevée chez les

personnes âgées (≥ 65 ans) (la C

était plus élevée d’environ 50 %, et l’aire sous la courbe

[ASC], d’environ 80 %) par rapport à des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose. Les

paramètres pharmacocinétiques du candésartan étaient linéaires chez les personnes âgées, et il

n’y a pas eu d’accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif chez ces sujets

après des administrations uniquotidiennes répétées.

Sexe : Aucune différence liée au sexe n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques

du candésartan.

Insuffisance hépatique :

Insuffisance hépatique légère à modérée: Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

légère à modérée, on a noté une augmentation d’environ 20 % de l’ASC du candésartan. Il n’y a

eu aucune accumulation de médicament dans le plasma chez ces patients.

Insuffisance hépatique modérée à grave: Dans un très petit groupe de patients atteints

d’insuffisance hépatique modérée à grave, les valeurs de la C

et de l’ASC ont augmenté

jusqu’à cinq fois, après la prise d’une dose unique de 16 mg de candésartan (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale :

Insuffisance rénale légère à modérée : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à

modérée (Cl

créat

de 31 à 60 mL/min/1,73 m

), la C

et l’ASC du candésartan ont augmenté de

40 à 60 % et de 50 à 90 %, respectivement, pendant des administrations répétées, mais la t

n’a

pas changé, en comparaison avec des patients dont la fonction rénale était normale (Cl

créat

>

60 mL/min/1,73 m

). Aucune accumulation plasmatique du médicament n’a été observée chez

les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance rénale grave (Cl

créat

de 15 à 30 mL/min/1,73 m

) : Les hausses de la C

et de

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 28

Page 29 de 46

l’ASC chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave étaient de 40 à 60 % et de 110 %,

respectivement. La t

terminale du candésartan était à peu près doublée chez les patients atteints

d’insuffisance rénale grave et ces changements ont entraîné une certaine accumulation dans le

plasma.

Patients sous hémodialyse: La pharmacocinétique du candésartan chez les patients sous

hémodialyse était semblable à celle observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale

grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Garder à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

MAR-CANDESARTAN / HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est présenté sous

forme de comprimés dosés à 16 mg / 12,5 mg, 32 mg / 12,5 mg et 32 mg / 25 mg.

Composition

Ingrédient médicinal : candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg / 12,5 mg, 32 mg /

12,5 mg ou 32 mg / 25 mg.

Ingrédients non médicinaux : Lactose monohydraté, amidon de maïs, carboxyméthylcellulose

de calcium, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium et polyéthylèneglycol.

En plus des ingrédients non médicinaux précités, les comprimés à 16 mg/12,5 mg et

32 mg/25 mg contiennent de l’oxyde de fer rouge et les comprimés à 32 mg/25 mg contiennent

également de l’oxyde de fer jaune.

Conditionnement

Les comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ à 16 mg / 12.5 mg sont des comprimés non

pelliculés marbrés roses pâles, de forme ovale et biconvexes, portant les gravures‘L3’ et ‘02’ de

part et d’autre d’une rainure sur une face et une simple rainure sur l’autre face.

Les comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ à 32 mg / 12,5 mg sont des comprimés non

pelliculés marbrés jaunes pâles, de forme ovale et biconvexes, portant les gravures ‘L3’ et ‘04’

de part et d’autre d’une rainure sur une face et une simple rainure sur l’autre face.

Les comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ à 32 mg / 25 mg sont des comprimés non

pelliculés marbrés roses pâles, de forme ovale et biconvexes, portant les gravures ‘L3’ and ‘04’

de part et d’autre d’une rainure sur une face et une simple rainure sur l’autre face.

Les comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ à 32 mg / 12,5 mg et à 32 mg / 25 mg sont

offerts en flacons de PEHD de 30 et de 1 000 comprimés et en plaquettes de 10 comprimés.

Les comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ à 16 mg / 12,5 mg sont offerts en flacons de

PEHD de 30, 100 et 1 000 comprimés et en plaquettes de 8 comprimés.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 29

Page 30 de 46

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Dénomination commune des

substances médicamenteuses :

candésartan cilexétil USP

hydrochlorothiazide

Noms chimiques :

(±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)éthyl-2-éthoxy-1-[[2’-(1H-

tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-

carboxylate

6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-

sulphonamide

1,1-dioxide

Formules moléculaires et

masses moléculaires :

Formules développées :

610,67 g/ mole + 297,7 g/mole

Propriétés physicochimiques :

Description :

Le candésartan cilexétil est une poudre blanche ou presque

blanche. Le candésartan cilexétil est légèrement soluble dans

le méthanol et pratiquement insoluble dans l’eau.

L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche ou

presque blanche. L’hydrochlorothiazide est très légèrement

soluble dans l’eau, soluble dans l’acétone et très peu soluble

dans l’éthanol (96 %).

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 30

Page 31 de 46

Points de fusion :

Candésartan cilexétil : 163

C avec décomposition

Hydrochlorothiazide : 268

Coefficient de partage :

Candésartan cilexétil

pH de la

couche aqueuse

Coefficient de partage (K à 20

Éther éthylique

1-octanol

1 000

1 000

1 000

1 000

1 000

Concentration du candésartan cilexétil dans la couche organique

Concentration du candésartan cilexétil dans le couche aqueuse

Coefficient de partage :

Hydrochlorothiazide

pH de la

couche aqueuse

Constante d’ionisation (pKa à 25

m-octanol

1,06

1,94

3,00

0,866

7,40

0,855

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 31

Page 32 de 46

ESSAIS CLINIQUES

Une étude croisée avec permutation, à dose unique et à répartition aléatoire a été menée en

double insu auprès de 37 sujets adultes, masculins, sains et à jeun, dans le but de comparer la

biodisponibilité des comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ (comprimés de candésartan

cilexétil et hydrochlorothiazide) dosés à 32 mg /25 mg de Marcan Pharmaceuticals Inc. à celle

des comprimés Atacand

Plus (comprimés de candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide)

dosés à 32 mg/25 mg fabriqués par AstraZeneca Canada Inc.

Candésartan

(1 x 32 mg candésartan cilexétil/25 mg hydrochlorothiazide)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

#

Intervalle de

confiance à 90%

#

(h.ng/mL)

3930,56

4122,77 (30,09)

3719,85

3854,6064 (25,46)

105,66

98,04-113,88

(h.ng/mL)

4081,46

4277,28 (29,80)

3865,03

4011,59 (26,10)

105,60

97,99-113,80

(ng/mL)

294,38

314,93 (38,19)

290,52

304,89 (31,61)

101,33

92,11-111,47

3,25 (1,50- 8,00)

3,75 (2,00- 8,00)

8,72 (21,00)

8,83 (32,54)

Comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg, par

Marcan Pharmaceuticals Inc..

Comprimés Atacand

Plus (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg, fabriqués par

AstraZeneca Canada Inc., achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 32

Page 33 de 46

Hydrochlorothiazide

(1 x 32 mg candésartan cilexétil/ 25 mg hydrochlorothiazide)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

#

Intervalle de

confiance à 90%

#

(h.ng/mL)

1367,82

1405,59 (23,72)

1382,49

1415,11 (21,54)

98,94

94,78-103,28

(h.ng/mL)

1412,26

1450,97 (23,71)

1428,38

1461,4291 (21,37)

98,87

94,73-103,20

(ng/mL)

180,51

185,75 (24,02)

187,08

192,79 (25,08)

96,48

91,25-102,02

2,00 (1,00- 4,50)

2,00 (1,00- 4,25)

9,33 (19,70)

9,14 (17,71)

Comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg, par

Marcan Pharmaceuticals Inc..

Comprimés Atacand

Plus (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg, fabriqués par

AstraZeneca Canada Inc., achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 33

Page 34 de 46

Une étude croisée avec permutation, à dose unique et à répartition aléatoire a été menée en

double insu auprès de 55 sujets adultes, masculins, sains et à jeun, dans le but de comparer la

biodisponibilité des comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ (comprimés de candésartan

cilexétil et hydrochlorothiazide) dosés à 16 mg /12,5 mg de Marcan Pharmaceuticals Inc. à celle

des comprimés Atacand

Plus (comprimés de candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide)

dosés à 16 mg/12,5 mg fabriqués par AstraZeneca Canada Inc.

Candésartan

(1 x 16 mg candésartan cilexétil/12,5 mg hydrochlorothiazide)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

#

Intervalle de

confiance à 90%

#

(h.ng/mL)

1531,32

508,19 (33,19)

1648,37

552,37 (33,51)

92,98

88,56 – 97,62

(h.ng/mL)

1686,19

510,63 (30,28)

1782,88

545,21 (30,58)

94,64

90,01 – 99,52

(ng/mL)

133,15

44,91 (33,73)

155,56

64,97 (41,76)

87,07

80,39 – 94,30

4,50 (2,50-8,00)

4,25 (2,00 – 8,00)

6,99 (72,95)

4,24 (44,73)

Comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 16 mg/12,5 mg,

par Marcan Pharmaceuticals Inc..

Comprimés Atacand

Plus (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 16 mg/12,5 mg, fabriqués par

AstraZeneca Canada Inc., achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 34

Page 35 de 46

Hydrochlorothiazide

(1 x 16 mg candésartan cilexétil/12,5 mg hydrochlorothiazide)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

#

Intervalle de

confiance à 90%

#

(h.ng/mL)

610,57

144, 34 (23,64)

628,00

147,19 (23,44)

97,04

94,44 – 99,71

(h.ng/mL)

660,83

157,55 (23,84)

673,70

153, 18 (22,74)

97,72

95,28 -100,22

(ng/mL)

86, 04

21,95 (25,51)

89,39

21,48 (24,03)

95,71

92,17 – 99,38

2,25 (4,25)

2,00 (4,50)

1,24 (13,95)

1,25 (13,82)

Comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 16 mg/12,5 mg,

par Marcan Pharmaceuticals Inc..

Comprimés Atacand

Plus (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 16 mg/12,5 mg, fabriqués par

AstraZeneca Canada Inc., achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Candésartan cilexétil

Dans l’hypertension, le candésartan cilexétil a entraîné une réduction de la tension artérielle

proportionnelle à la dose. La résistance périphérique générale a été réduite, alors que la

fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque n’étaient pas changés de façon

significative. On n’a observé aucune hypotension liée à la première dose pendant les essais

cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil.

L’effet antihypertensif observé était à peu près complet dans les 2 semaines qui ont suivi le

début du traitement, et complet après 4 semaines. La posologie uniquotidienne a permis de

maintenir l’effet antihypertensif pendant 24 heures, et les rapports creux/pic de l’effet

antihypertensif étaient généralement supérieurs à 80 %. Lorsqu’on l’a ajouté à de

l’hydrochlorothiazide, le candésartan cilexétil a produit un effet antihypertensif additionnel.

L’effet antihypertensif s’est révélé semblable chez les hommes et les femmes et chez les

patients de plus ou de moins de ≥65 ans. Le candésartan a réduit la tension artérielle de façon

efficace peu importe la race, même si l’effet était légèrement inférieur chez les Noirs (une

population affichant généralement de faibles taux de rénine par rapport aux Blancs).

Dans des études à long terme d’une durée allant jusqu’à un an, l’efficacité antihypertensive du

candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet rebond n’a été observé après un arrêt

brusque du traitement.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

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Le candésartan cilexétil a aussi réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez les patients atteints

de diabète de type 2, d’hypertension et de microalbuminurie. Dans une étude de 12 semaines

menée auprès de 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2, le

candésartan cilexétil à des doses de 8 mg et de 16 mg n’a eu aucun effet sur l’HbA

moyenne.

Comparaison

L’efficacité antihypertensive du candésartan et celle du losartan potassique ont été comparées à

leur dose uniquotidienne maximale approuvée respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des

patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée. Le candésartan cilexétil a réduit en

moyenne la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mm Hg de plus que le losartan

potassique lorsque les mesures étaient prises pendant les pics ou les creux. Les deux agents ont

été bien tolérés.

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide ont des effets antihypertensifs additifs. Après

l’administration d’une dose unique de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à des patients

hypertendus, l’effet antihypertensif débute généralement en moins de 2 heures. En traitement

continu, la réduction de la tension artérielle est en grande partie atteinte dans les 4 semaines et

est maintenue pendant le traitement prolongé. Le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

administré une fois par jour, procure une réduction de la tension artérielle efficace, uniforme et

proportionnelle à la dose pendant 24 heures, sans grande différence entre les pics et les creux

pendant l’intervalle posologique et sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a

pas d’indication d’hypotension grave ou exagérée liée à la première dose ou d’effet rebond

après l’arrêt du traitement.

Des études randomisées, contrôlées par placebo, menées avec l’association de candésartan

cilexétil et d’hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg ou à 32 mg/25 mg à prise uniquotidienne,

ont démontré une baisse proportionnelle à la dose de la tension artérielle avec le candésartan

cilexétil/ hydrochlorothiazide. L’association a entraîné un effet statistiquement significatif,

supérieur à la prise de candésartan cilexétil ou d’hydrochlorothiazide en monothérapie. La

proportion de patients dont la tension artérielle a été maîtrisée était plus élevée et l’effet de

l’association était proportionnel à la dose.

L’efficacité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide ne varie pas, quel que

soit l’âge ou le sexe des patients.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Dans une étude in vitro sur le dosage, l’hydrochlorothiazide à 10

M n’a pas compromis

l’inhibition par le candésartan de la liaison de l’angiotensine II

à son récepteur.

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L’hydrochlorothiazide à 10 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur la tension artérielle chez les rats

génétiquement hypertendus conscients. Par synergie, l’hydrochlorothiazide associé à 0,1 ou à

1 mg/kg de candésartan cilexétil a intensifié la réduction de la tension artérielle produite par le

candésartan cilexétil.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 4

Toxicité aiguë

Voie d’administration

Espèces

Sexe

Valeurs de DL

50

(mg/kg)

Gavage oral

Mâle

Femelle

> 2000 pour le candésartan cilexétil et

> 1000 pour l

HCTZ

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été étudié dans une série d’essais sur la

toxicité après l’administration orale de doses répétées pendant une période allant jusqu’à

13 semaines chez le rat et le chien. On ’a conclu que le niveau posologique « sans effet

toxique »

pour

l’association

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide

était

1/10 mg/kg/jour chez le rat.

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Tableau 5

Toxicité après administration répétée de doses orales

Espèce/

souche

Nombre

d’animaux

par groupe

Durée et voie

d’adminis-

tration

Dose quotidienne de

candésartan

cilexétil/HCTZ

(mg/kg)

Résultats

Rat /

10M + 10F

4 semaines

Aucune mort et aucune anomalie liée au traitement dans les signes cliniques, la chimie

Fischer

0/10

urinaire ou la pathologie macroscopique, ou après une analyse d’urine ou une

344/DuCrj

alimentaire

300/0

ophtalmoscopie. Diminution du poids corporel, de la prise d’aliments, du poids du

3/10

cœur et de l’osmolalité et augmentation de la fréquence des basophiles dans les

30/10

tubules rénaux, de l’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires pour les GR 300/0

300/10

et 300/10. Les GR 300/0, 30/10 et 300/10 ont connu une augmentation du volume

urinaire, de la prise d’eau, de l’azote uréique, du cholestérol total, une atrophie de la

zone glomérulée et une réduction de l’osmolalité, des érythrocytes, des

concentrations d’hématocrite et d’hémoglobine et des triglycérides. Dans les GR

30/10 et 300/10, il y a eu une hausse de la créatinine, de l’ALP, de la LAP et du

phosphore inorganique. M dans GR 300/0 et 30/10 ont eu une augmentation du

potassium, ainsi que M et F dans GR 300/10, F dans GR 3/10 ont eu une

augmentation de la diurèse, de la prise d’eau, de l’ALP, de la LAP et une atrophie de

la zone glomérulée. F dans GR 0/10 et 3/10 ont eu une baisse du chlorure.

Rat /

10M + 10F

13 semaines

Aucune mort ni aucun signe d’anomalie. Aucune interaction toxicocinétique entre le

Fischer

1/10

candésartan cilexétil et l’HCTZ. Les GR 10/10 et 100/10 ont connu une hausse des

344/DuCrj

alimentaire

10/10

basophiles dans les tubules rénaux, de la calcification des papilles rénales, de

100/10

l’azotémie sanguine, du phosphore inorganique et baisse du calcium, des globules

rouges protéiniques totaux, de l’hémoglobine et des hématocrites. Le GR 100/10 a

connu une atrophie de la zone glomérulée, des cylindres urinaires, des taches

blanches aux reins, et une augmentation de la créatinine et du volume corpusculaire.

Rat /

10M + 10F

13 semaines

Aucune mort ni aucun signe anormal. On a observé des effets toxiques dans GR

Fischer

0/30

100/30 comprenant des basophiles dans les tubules rénaux et l’érosion/la régénération

344/DuCrj

alimentaire

100/0

de l’estomac. Il y a eu une diminution du poids corporel, de l’osmolalité urinaire et

100/30

un accroissement de la prise d’eau, du volume urinaire, de l’azote uréique sérique et

des changements pathologiques susmentionnés avec l’administration concomitante.

Le GR 100/30 a eu une augmentation de la créatinine sérique et du phosphore

inorganique ainsi qu’un raccourcissement du temps de prothrombine et du temps de

céphaline activée.

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Espèce/

souche

Nombre

d’animaux

par groupe

Durée et

voie

d’adminis-

tration

Dose

quotidienne de

candésartan

cilexétil/HCTZ

(mg/kg)

Résultats

Beagle

3M + 3F

4 semaines

alimentaire

0/10

20/0

100/0

4/10

20/10

100/10

2 mâles ont été sacrifiés après la 11

et la 24

dose et 3 femelles sont mortes : 2 après la 10

dose

et 1 après la 14

dose dans GR 100/10 (N = 6) en raison d’une baisse de l’activité locomotrice, du

manque d’aliments et une hausse des concentrations plasmatiques d’azote uréique et de

créatinine. On a noté : accroissement de la régénération des tubules rénaux, hypertrophie des

cellules juxtaglomérulaires, érosion ou ulcères dans l’estomac chez la plupart des animaux du GR

100/10 et chez certains animaux du GR 20/10. Parmi les autres anomalies observées dans divers

groupes autres que le groupe témoin, il y avait : diminution de l’osmolalité, des réticulocytes, du

chlorure et du potassium et augmentation de l’azote uréique, du calcium, du potassium

inorganique, de la créatinine, des érythrocytes, des hématocrites et de l’hémoglobine.

Beagle

3M + 3F

13 semaines

alimentaire

0,8/10

4/10

20/10

2 femelles ont été sacrifiées après la 31

et la 38

dose dans le GR 20/10 en raison d’une réduction

des mouvements et de la prise d’aliments, de l’hypothermie, de la pâleur des muqueuses

conjonctivale et orale et de la constipation.

Ces femelles avaient eu une hausse de l’azotémie sérique, de la créatinine, des phosphates

inorganiques et une baisse du sodium et du chlorure. Leurs reins avaient une dilatation des

tubules, une régénération grave des tubules rénaux, de l’hypertrophie des cellules

juxtaglomérulaires, de la vacuolisation et de la calcification des papilles. L’estomac avait des

érosions, une hémorragie, une calcification de la muqueuse et une atrophie démontrée des

glandes.

Baisse de la pression osmotique urinaire dans GR 20/10 et femelles des GR 0,8/10 et 4/10 et

augmentation des concentrations de sodium chez ces femelles. Tous les autres animaux sacrifiés

au moment prévu ne présentaient aucun changement lié au traitement, sauf les changements

histologiques aux reins.

Beagle

3M + 3F

13 semaines

alimentaire

0/30

4/30

Aucune mort liée au traitement ni aucun signe ou symptôme de toxicité grave chez aucun des

animaux. L’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires s’est produite chez les animaux ayant

pris les doses suivantes : 4/0 et 4/30. On a observé des cas d’augmentation du volume urinaire et

de baisse du potassium sérique chez les GR 0/30 et 4/30.

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Études sur la reproduction et le développement

Des études de reproduction ont été effectuées chez les rats, les souris et les lapins. Chez les rats,

on a noté des effets sur le poids corporel de la mère et sur celui du fœtus à 100/10 mg/kg/jour,

ainsi qu’un effet mineur sur le squelette des fœtus à 30/10 mg/kg/jour avec l’association

candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Le niveau posologique sans effet indésirable observé

chez les rats était de 10/10 mg/kg avec cette même association. La toxicité chez la mère était

semblable après la monothérapie et le traitement d’association. Chez les souris, aucun effet sur

la mère ni le fœtus n’a été observé à des doses allant jusqu’à 1 000/10 mg/kg/jour. Chez les

lapins, on a observé une toxicité chez la mère suivie d’une perte du fœtus et de la mort à des

doses partant de 1/10 mg/kg. L’ajout de l’hydrochlorothiazide n’a pas changé de façon

significative les résultats des études sur le développement fœtal chez aucune des trois espèces

étudiées.

Effets sur le développement des reins

Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions fœtales tardives

et néonatales dans le rein. On croit que ce mécanisme est déclenché par médiation

pharmacologique en raison des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).

Le SRAA joue un rôle crucial dans le développement des reins. Il a été démontré que

l’inhibition du SRAA menait à un développement anormal des reins chez de très jeunes souris.

L’administration de médicaments qui agissent directement sur le SRAA, tels que le candésartan

cilexétil, peut altérer le développement normal des reins. Par conséquent, MAR-

CANDESARTAN / HCTZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Pouvoir mutagène

Le mélange 1:2 du candésartan cilexétil et de l’hydrochlorothiazide n’a pas produit d’activité

génotoxique dans des études in vitro sur les bactéries et des études in vivo. Ces études ont

montré que le candésartan cilexétil n’avait pas d’effet mutagène synergique lorsqu’il est

administré avec de l’hydrochlorothiazide. En tenant compte de toutes les études menées sur les

composants et leur association, on conclut que la probabilité que l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide soit génotoxique chez l’humain est extrêmement faible.

Pouvoir carcinogène

Aucune étude sur le pouvoir carcinogène n’a été menée avec l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide.

Le pouvoir cancérogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat après l’administration à

même l’alimentation pendant 24 mois à des doses de 100, de 300 et de 1000 mg/kg/jour (50

mâles et 50 femelles par groupe). Aucune modification du profil tumoral n’a été observée. Une

étude de deux ans où le candésartan cilexétil était administré par gavage oral chez la souris a été

menée avec des doses quotidiennes de 3, de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour. Aucune

modification n’a été notée dans le profil tumoral.

Il n’y a pas de données probantes à l’effet que le candésartan cilexétil ou l’hydrochlorothiazide

soit carcinogène.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

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RÉFÉRENCES

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Combination therapy with candesartan cilexetil 32 mg and hydrochlorothiazide 25 mg provides

the full additive antihypertensive effect of the components. A randomized, double-blind,

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moderate hypertension. J of Hum Hypertension 1997; 11 (suppl 2): S67-S68.

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Combination therapy with candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide in patients

unresponsive to low-dose hydrochlorothiazide. J Hum Hypertension 1997; 11(suppl 2): S65-

S66.

Monographie de produit

Atacand Plus

, AstraZeneca Canada Inc. Numéro de contrôle ;

187943, Date de révision : le 19 février 2016.

MAR-Candesartan-HCTZ_French

Pg. 41

Page 41 de 45

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MAR-CANDESARTAN / HCTZ

(Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide)

Avant de commencer à prendre MAR-CANDESARTAN /

HCTZ et chaque fois que vous renouvelez votre ordonnance,

lisez cette notice attentivement. Elle n'est qu'un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet

d’MAR-CANDESARTAN / HCTZ. Consultez votre médecin,

personnel infirmier ou pharmacien au sujet de votre maladie

et de votre traitement et pour leur demander s’il existe de

nouveaux renseignements sur MAR-CANDESARTAN /

HCTZ.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MAR-CANDESARTAN / HCTZ abaisse la tension artérielle

élevée (hypertension).

Les effets de ce médicament :

MAR-CANDESARTAN / HCTZ est une association de deux

médicaments, le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide.

Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de

l'angiotensine (ARA). On reconnaît un ARA au nom de son

ingrédient médicinal, qui finit par « -SARTAN ». Il abaisse

la tension artérielle.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique, une « pilule qui

élimine l’eau ». Il augmente la quantité d’urine et contribue

ainsi à abaisser la tension artérielle.

Ce médicament ne guérit pas l’hypertension, mais aide plutôt à la

maîtriser. Il est donc important de continuer à prendre MAR-

CANDESARTAN / HCTZ régulièrement, même si vous vous

sentez bien.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas MAR-CANDESARTAN / HCTZ :

Si vous êtes allergique au candésartan cilexétil, à

l’hydrochlorothiazide ou à tout autre ingrédient non

médicinal de la préparation.

Si vous souffrez d’une grave maladie du foie.

Si vous souffrez d’une grave maladie des reins.

Si vous êtes allergique à tout médicament dérivé des

sulfamides (sulfas); pour la plupart d’entre eux, le nom de

leur ingrédient médicinal finit par « MIDE ».

Si vous prenez déjà un médicament abaissant la tension

artérielle qui contient de l’aliskirène (tel que Rasilez) et que

vous êtes atteint de diabète ou d’une maladie des reins.

Si vous avez eu une réaction allergique (œdème de Quincke)

à tout ARA (tout médicament de la même classe que

candésartan cilexétil). Cette réaction se manifeste par

l’enflure des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des

lèvres, de la langue ou de la gorge, ou par une difficulté

soudaine à respirer ou à avaler. Mentionnez à votre médecin,

personnel infirmier ou pharmacien que cela vous est arrivé.

Si vous avez de la difficulté à uriner ou ne produisez pas

d’urine.

Si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir.

Prendre MAR-CANDESARTAN / HCTZ pendant la

grossesse peut nuire à votre fœtus, et même entraîner son

décès.

Si vous allaitez. MAR-CANDESARTAN / HCTZ passe dans

le lait maternel.

Si l’enfant est âgé de moins d’un an.

Si vous êtes atteint de la goutte.

Si vous avez l'une des maladies héréditaires rares suivantes :

intolérance au galactose

déficit en lactase de Lapp

syndrome de malabsorption du glucose-galactose

étant donné que le lactose est un ingrédient non médicinal

de MAR-CANDESARTAN / HCTZ.

L’ingrédient médicinal est :

Candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide

Les ingrédients non médicinaux sont :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, carboxyméthylcellulose

de calcium, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium et

polyéthylèneglycol.

En plus des ingrédients non médicinaux précités, les comprimés

à 16 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg contiennent de l’oxyde de fer

rouge et les comprimés à 32 mg/25 mg contiennent également de

l’oxyde de fer jaune.

Les formes posologiques sont :

MAR-CANDESARTAN / HCTZ est présenté sous forme de

comprimés dosés à 16 mg / 12,5 mg, 32 mg / 12,5 mg et 32 mg /

25 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

MAR-CANDESARTAN / HCTZ ne doit pas être utilisé pendant

la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant

que vous prenez MAR-CANDESARTAN / HCTZ, cessez de

prendre le médicament et communiquez dès que possible avec

votre médecin, personnel infirmier ou pharmacien.

Avant d’utiliser MAR-CANDESARTAN / HCTZ, mentionnez à

votre médecin, personnel infirmier ou pharmacien :

Si vous êtes allergique à tout médicament utilisé pour

abaisser la tension artérielle, y compris les inhibiteurs de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), ou à la

pénicilline.

Si vous avez un trouble au foie.

Si vous avez un trouble aux reins.

Si vous prenez un médicament qui contient de l’aliskirène, tel

que Rasilez, pour abaisser la tension artérielle. L’association

MAR-Candesartan-HCTZ_French

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Page 42 de 45

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

avec MAR-CANDESARTAN / HCTZ n’est pas

recommandée.

Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA). On reconnait les IECA au nom de leur

ingrédient médicinal, qui finit par «PRIL».

Si vous présentez un rétrécissement d’une artère ou d’une

valvule cardiaque.

Si vous souffrez d’insuffisance cardiaque

Si vous êtes atteint de diabète, ou d’une maladie du foie, du

cœur ou des reins.

Si vous êtes atteint de lupus

Si vous êtes sous dialyse.

Si vous êtes déshydraté ou présentez une diarrhée, une

transpiration ou des vomissements excessifs.

Si vous prenez un substitut de sel contenant du potassium,

des suppléments de potassium ou un diurétique d'épargne

potassique (un type spécifique de « pilule qui élimine l'eau »)

ou d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de

potassium (p. e. héparine, co-trimoxazole).

Si vous suivez un régime hyposodé.

Si vous avez moins de 18 ans.

Si vous devez subir une opération ou une intervention

dentaire sous anesthésie.

Si vous avez subi une crise cardiaque ou un accident

vasculaire cérébral.

L’hydrochlorothiazide que contient MAR-CANDESARTAN

/ HCTZ peut causer des troubles oculaires d’apparition

soudaine :

Myopie : myopie ou vision trouble d’apparition soudaine.

Glaucome : pression accrue dans l’œil, douleur oculaire. S’il

n’est pas traité, le glaucome peut entraîner une perte de vision

permanente.

Ces troubles oculaires sont liés à MAR-CANDESARTAN /

HCTZ et peuvent se manifester dans les heures ou les semaines

suivant le début du traitement par ce médicament.

Vous pourriez développer une sensibilité au soleil en prenant

MAR-CANDESARTAN / HCTZ. Vous devez vous exposer le

moins possible au soleil jusqu’à ce que vous sachiez comment

vous réagissez.

Conduite et utilisation de machines : Avant d’effectuer des

tâches pouvant nécessiter une attention particulière, attendez de

savoir comment vous réagissez à MAR-CANDESARTAN /

HCTZ. Des étourdissements, une sensation de tête légère ou des

évanouissements peuvent se produire, particulièrement après la

première dose ou après l’augmentation de la dose.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments, des

interactions médicamenteuses peuvent se produire. Mentionnez à

votre médecin, personnel infirmier ou pharmacien tous les

médicaments que vous prenez, y compris ceux qui ont été

prescrits par d’autres médecins, les suppléments de vitamines et

de minéraux et ceux d’origine naturelle, ou les traitements de

médecine douce.

Les médicaments suivants peuvent interagir avec MAR-

CANDESARTAN / HCTZ :

Hormone adrénocorticotrope (ACTH) : utilisée pour traiter le

syndrome de West.

Alcool, barbituriques (pilules pour dormir) ou narcotiques

(puissants médicaments antidouleur) : peuvent entraîner une

tension artérielle basse (hypotension) et des étourdissements

quand une personne passe d'une position assise ou couchée à

une position debout

Amantadine.

Amphotéricine B, un antifongique.

Médicaments anticancéreux, notamment le

cyclophosphamide et le méthotrexate.

Antidépresseurs, notamment les inhibiteurs sélectifs du

recaptage de la sérotonine (ISRS), dont le citalopram,

l’escitalopram et la sertraline.

Antidiabétiques, y compris l’insuline et les médicaments par

voie orale.

Résines chélatrices des acides biliaires : utilisées pour

abaisser le taux de cholestérol.

Autres médicaments utilisés pour réduire la tension artérielle,

y compris les diurétiques (pilules favorisant l'élimination de

l'eau), les produits contenant de l’aliskirène (p. ex. Rasilez) et

les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

(IECA). Lorsqu'ils sont pris conjointement avec MAR-

CANDESARTAN / HCTZ, ils peuvent provoquer une baisse

excessive de la tension artérielle.

Suppléments de calcium ou de vitamine D.

Corticostéroïdes : utilisés pour traiter la douleur et l’enflure

aux articulations.

Cyclosporine.

Digoxine : médicament pour le cœur.

Médicaments qui ralentissent ou stimulent le passage des

selles, y compris l’atropine, le bipéridène, la dompéridone et

le métoclopramide.

Médicament utilisés pour traiter l’épilepsie, y compris la

carbamazépine et le topiramate.

Médicaments utilisés pour traiter la goutte, notamment

l’allopurinol et le probénécide.

Lithium : utilisé pour traiter le trouble bipolaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : utilisés pour

atténuer la douleur et l’enflure, p. ex. ibuprofène, naproxène

et célécoxib.

Amines vasopressives telles que la norépinéphrine.

Myorelaxants : utilisés pour soulager les spasmes

musculaires, y compris le tubocurare.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez MAR-CANDESARTAN / HCTZ exactement comme

votre médecin l’a prescrit. Il est recommandé de prendre votre

dose environ à la même heure chaque jour.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

MAR-CANDESARTAN / HCTZ peut être pris avec ou sans

aliments, mais de la même façon chaque jour. Avalez les

comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ avec un verre

d‘eau.

Si la prise de MAR-CANDESARTAN / HCTZ cause des maux

d’estomac, on peut le prendre avec des aliments ou du lait.

La plaquette est conçue pour protéger chaque comprimé. Si, en

ouvrant l’emballage, vous remarquez que la pellicule de

plastique ou la feuille d’aluminium est endommagée au point

d’exposer un comprimé, demandez au pharmacien d’inspecter

l’emballage.

Ne transférez pas les comprimés MAR-CANDESARTAN /

HCTZ dans un autre contenant. Pour protéger vos comprimés

MAR-CANDESARTAN / HCTZ, gardez-les dans la plaquette

d’origine.

N’oubliez pas d’obtenir une nouvelle ordonnance de votre

médecin ou de faire renouveler votre ordonnance par le

pharmacien quelques jours avant d’avoir fini tous les comprimés.

Posologie habituelle pour adultes :

La dose d'entretien habituelle est : 1 comprimé par jour.

La posologie de MAR-CANDESARTAN / HCTZ est

personnalisée.

MAR-CANDESARTAN / HCTZ n’est pas indiqué pour le

traitement initial de l’hypertension. Votre état doit d’abord être

stabilisé au moyen des composants individuels (candésartan

cilexétil et hydrochlorothiazide) de MAR-CANDESARTAN /

HCTZ.

Surdose :

Si vous croyez avoir pris une dose trop forte de MAR-

CANDESARTAN / HCTZ PLUS, communiquez avec votre

médecin, personnel infirmier ou pharmacien, l’urgence d’un

hôpital ou le centre antipoison de votre région, même en

l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose de MAR-CANDESARTAN

/ HCTZ et vous en rendez compte moins de 12 heures après,

prenez la dose habituelle le plus tôt possible. Revenez ensuite à

l’horaire régulier. Mais s’il s’est écoulé plus de 12 heures quand

vous vous rendez compte que vous avez sauté une dose, ne

prenez pas la dose oubliée. Attendez jusqu’à l’heure prévue pour

la prochaine dose. Ne prenez pas une double dose.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires peuvent comprendre :

mal de dos ou douleur dans les jambes, crampes, spasmes et

douleur musculaires, faiblesse, agitation;

étourdissements, sensation de picotement dans les doigts, mal

de tête;

constipation, diarrhée, nausées, vomissements, baisse de

l'appétit, maux d’estomac, hypertrophie des glandes de la

bouche;

saignement sous la peau, éruption cutanée, plaques rouges sur

la peau;

somnolence, insomnie;

baisse de la libido;

infections de la gorge.

toux

Si l’un de ces effets vous affecte gravement, mentionnez-le à

votre médecin, personnel infirmier ou pharmacien.

MAR-CANDESARTAN / HCTZ peut entraîner des résultats

anormaux aux tests sanguins. Votre médecin décidera du

moment d’effectuer ces tests et interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin, personnel

infirmier ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

des soins

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Fréquents

Hypotension :

étourdissements,

évanouissements,

sensation de tête

légère

Peut survenir

quand une

personne passe

d'une position

assise ou couchée

à une position

debout

Hausse ou baisse

du taux sanguin

de potassium :

battements de

cœur irréguliers,

faiblesse

musculaire et

sensation de

malaise général

Tachycardie :

augmentation des

battements de

cœur

Œdème : enflure

des mains, des

chevilles ou des

pieds

Peu

fréquents

Réactions

allergiques :

éruption cutanée,

urticaire, enflure

du visage, des

lèvres, de la

langue ou de la

gorge, difficulté à

avaler ou à respirer

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin, personnel

infirmier ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

des soins

d’urgence

Troubles rénaux :

changement dans

la fréquence des

mictions, nausées,

vomissements,

enflure des

extrémités, fatigue

Troubles

hépatiques :

jaunissement de la

peau et des yeux,

urine foncée,

douleur

abdominale,

nausées,

vomissements,

perte d’appétit

Hausse du taux

de sucre dans le

sang : mictions

fréquentes, soif et

faim

Déséquilibre

électrolytique :

faiblesse,

somnolence,

douleurs ou

crampes

musculaires,

battements de

cœur irréguliers

Rare

Rhabdomyolyse :

douleur musculaire

inexpliquée,

sensibilité ou

faiblesse

musculaires, urine

brunâtre/foncée

Diminution du

nombre de

globules blancs :

infections, fatigue,

fièvre,

courbatures,

douleurs et

symptômes

ressemblant à ceux

de la grippe

Diminution du

nombre de

plaquettes :

ecchymoses

(« bleus »),

saignements,

fatigue et faiblesse

Très rare

Érythrodermie

bulleuse avec

épidermolyse :

peau qui pèle

gravement,

particulièrement

au niveau de la

bouche et des yeux

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin, personnel

infirmier ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

des soins

d’urgence

Inconnu

Troubles

oculaires :

-Myopie : myopie

ou vision trouble

d’apparition

soudaine

-Glaucome :

pression accrue

dans l’œil,

douleur oculaire

Anémie : fatigue,

perte d’énergie,

faiblesse,

essoufflement

Inflammation du

pancréas :

douleur

abdominale qui

dure ou

s’intensifie quand

une personne

passe à une

position couchée,

nausées,

vomissements

Lupus : apparition

ou aggravation de

cette maladie

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Pour tout effet

inattendu ressenti lors de la prise de MAR-CANDESARTAN /

HCTZ, communiquez avec votre médecin, infirmière ou

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Bien que les comprimés MAR-CANDESARTAN / HCTZ

soient protégés par la plaquette alvéolée, il est préférable de

conserver l’emballage à température ambiante normale

(15 °C à 30 °C) et dans un endroit sec. Ne gardez pas MAR-

CANDESARTAN / HCTZ dans la salle de bain.

Gardez hors de la portée et de la vue des enfants. Ne

prenez jamais de médicaments en présence de jeunes enfants,

car ils voudront vous imiter.

Ne conservez pas et n’utilisez pas MAR-CANDESARTAN /

HCTZ après la date limite indiquée sur l’emballage. Tous les

médicaments inutilisés dont vous n’aurez plus besoin doivent

être éliminés en prenant les précautions d’usage. Vous

pouvez demander conseil à votre pharmacien.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

SIGNALISATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier

des nouveaux effets secondaires et de changer les

renseignements liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

en ligne à MedEffet (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/index-fra.php);

par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-

866-234-2345

en remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

-

par télécopieur, au numéro sans frais 1-

866-678-6789, ou

-

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes affranchies et les formulaires de déclaration

sont disponibles sur le site MedEffet

Canada au

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements

concernant la prise en charge des effets secondaires,

contactez votre professionnel de la santé. Le Programme

Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du

produit, rédigés pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec Marcan Pharmaceuticals Inc., 4-77

Auriga Drive, Ottawa, K2E 7Z7. Numéro de téléphone : 1-

613-228-2600.

Date de révision: le 23 février 2017

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