DOCETAXEL Sandoz 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

17-06-2013

Ingrédients actifs:
docétaxel
Disponible depuis:
SANDOZ
Code ATC:
L01CD02
DCI (Dénomination commune internationale):
docetaxel
Dosage:
10 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 1 ml de solution > docétaxel : 10 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Agent antinéoplasique, Taxanes ;
Descriptif du produit:
580 391-0 ou 34009 580 391 0 2 - 1 flacon(s) en verre de 2 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;580 392-7 ou 34009 580 392 7 0 - 1 flacon(s) en verre de 8 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
61553115
Date de l'autorisation:
2011-11-15

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 17/06/2013

Dénomination du médicament

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Docétaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution

à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Le nom de ce médicament est DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. Sa dénomination

commune est docétaxel. Le docétaxel est une substance extraite des aiguilles d'if. Le docétaxel appartient à la famille des

médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.

Indications thérapeutiques

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion a été prescrit par votre médecin pour le traitement du

cancer du sein et de certaines formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la

prostate, du cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:

Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

peut être administré soit seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capecitabine.

Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques, DOCETAXEL

SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être administré en association à la doxorubicine et au

cyclophosphamide.

Pour le traitement du cancer du poumon, DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être

administré soit seul, soit en association au cisplatine.

Pour le traitement du cancer de la prostate, DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est

administré en association avec la prednisone ou la prednisolone.

Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour

perfusion est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer

pour perfusion est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution

à diluer pour perfusion?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l'un des autres composants contenus dans DOCETAXEL

SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.

Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Vous aurez avant chaque traitement par DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion des examens

sanguins pour vérifier que vous avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir

du DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. En cas de modifications du nombre de vos globules

blancs, vous pourrez présenter de la fièvre ou des infections.

Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la dexaméthasone, un jour avant

l'administration de DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et de continuer 1 ou 2 jours après

l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion de DOCETAXEL

SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement

des mains, des pieds, des jambes ou prise de poids).

Pendant le traitement, il se peut que d'autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le nombre de vos cellules

sanguines.

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l'alcool.

Veuillez informer votre médecin si vous soufrez d'alcoolisme ou de problème hépatique. Voir également la rubrique «

Informations importantes concernant certains composants de DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour

perfusion » ci-dessous.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments :

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris récemment un autre

médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

En effet, DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ou l'autre médicament pourrait ne pas agir de la

même façon et pourrait entraîner plus facilement des effets indésirables

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte

sauf si votre médecin vous l'a clairement indiqué.

Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une méthode contraceptive

efficace pendant le traitement parce que DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être

dommageable pour le bébé à venir.

Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Si vous êtes un homme traité part DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, il vous est déconseillé

de procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme

avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.

Allaitement

Vous NE DEVEZ PAS allaiter pendant la durée du traitement par DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour

perfusion.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'y a aucune raison pour que vous ne puissiez pas conduire entre deux cures de DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml,

solution à diluer pour perfusion sauf si vous avez des vertiges ou si vous ne vous sentez pas sûr de vous ;

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer

pour perfusion : éthanol.

Ce médicament contient 75 % vol d'éthanol (alcool), i.e 1 ml de DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour

perfusion contient jusqu'à 0,591 g (0,75 ml) d'alcool, équivalent à 15 ml de bière ou 6 ml de vin par ml.

Précaution pour les patients soufrant d'alcoolisme.

Prendre en compte les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les populations à risque tels que les patients soufrant

d'insuffisance hépatique ou d'autres affections touchant le système nerveux central (ex epilepsie).

Cette quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer l'effet d'autres médicaments.

Cette quantité d'alcool dans le médicament peut avoir une influence sur la capacité de conduire des véhicules ou à utiliser

des machines.

3. COMMENT UTILISER DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion?

Instructions pour un bon usage

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion vous sera administré par un professionnel de santé.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion vous sera administré par un professionnel de santé.

Posologie recommandée

La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés

) et déterminera la dose qu'il convient de vous administrer.

Mode et voie d'administration

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion vous sera administré en perfusion dans une de vos

veines. La perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.

Fréquence d'administration

Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.

Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats des analyses

sanguines, de votre état général et de votre réponse au DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de sensation

d'engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos résultats d'analyse sanguine. Ces

informations lui permettront de déterminer si une réduction de posologie doit être envisagée.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien hospitalier.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est susceptible d'avoir des

effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre traitement.

La fréquence des effets indésirables possibles listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent

(affecte plus d'1 patient sur 10); fréquent (affecte de 1 à 10 patients sur 100); peu fréquent (affecte de 1 à 10 patients sur

1000); rare (affecte de 1 à 10 patients sur 10 000); très rare (affecte moins de 1 patient sur 10000); fréquence indéterminée

(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration du DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution

à diluer pour perfusion utilisé seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de

cheveux, les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.

La sévérité des effets indésirables du DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être majorée

en cas d'association avec d'autres médicaments anticancéreux.

A l'hôpital, pendant la perfusion de DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, les réactions

allergiques suivantes peuvent survenir (chez plus d'un patient sur 10):

bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,

oppression thoracique, difficulté respiratoire,

fièvre ou frissons,

douleurs dorsales,

hypotension.

Des réactions plus sévères peuvent survenir.

Vous ferez l'objet d'une surveillance attentive par l'équipe médicale lors de la perfusion. Signalez immédiatement si vous

constatez l'un de ces effets indésirables.

Entre les perfusions de DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, les effets suivants peuvent

survenir avec une fréquence variable en fonction des autres médicaments anticancéreux associés:

Très fréquent (survenant chez plus d'1 patient sur 10):

infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui jouent un rôle important contre les

infections) et des plaquettes,

fièvre: en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement,

réactions allergiques décrites ci-dessus,

perte de l'appétit (anorexie),

insomnie,

sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles,

maux de tête,

altération du goût,

inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement),

gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique,

respiration courte,

écoulement nasal; inflammation de la gorge et du nez; toux,

saignement du nez,

plaies de la bouche,

troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation,

douleur abdominale,

indigestion,

perte temporaire des cheveux (dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement, à l'arrêt du traitement),

rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également, des bras, du visage ou du

corps), qui peuvent faire peler votre peau,

changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller,

douleurs musculaires, dorsales et osseuses,

modification ou absence des règles,

gonflement des mains, pieds et jambes,

fatigue ou syndrome pseudo-grippal,

prise ou perte de poids.

Fréquent (survenant chez plus de 1 patient sur 100 mais moins de 1 patient sur 10):

infection buccale à champignons (muguet),

déshydratation,

vertiges,

troubles de l'audition,

diminution de la pression artérielle, battements du cœur rapides ou irréguliers,

insuffisance cardiaque,

œsophagite,

sécheresse de la bouche,

difficultés à avaler ou douleur à l'ingestion,

hémorragie,

augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers).

Peu fréquent (survenant chez plus de 1 patient sur 1000 mais moins de 1 patient sur 100):

évanouissement,

réactions cutanées au site d'injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement,

inflammation du colon, de l'intestin grêle, perforation intestinale,

caillots sanguins.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion après la date de péremption mentionnée

sur le flacon et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C. Ne pas congeler.

Après première ouverture, avant dilution:

Le produit doit être utilisé immédiatement après première ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les

conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

D'un point de vue microbiologique, la dilution doit être réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution:

Le produit doit être utilisé immédiatement après ajout dans la poche de perfusion. En cas d'utilisation non immédiate, les

durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient

pas dépasser 4 heures à une température ne dépassant pas 25°C (incluant une heure de perfusion).

La solution à perfuser de docétaxel est sursaturée, par conséquent, elle peut se cristalliser dans le temps. Si des cristaux

apparaissent, la solution ne doit plus être utilisée et doit être jetée.

Jeter tout produit non utilisé ou déchet conformément aux recommandations locales.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est: docétaxel.

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de docétaxel.

Chaque flacon de 2 ml contient 20 mg de docétaxel (10 mg/ml)

Chaque flacon de 8 ml contient 80 mg de docétaxel (10 mg/ml)

Les autres composants sont:

Ethanol anhydre, acide citrique anhydre et polysorbate 80.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur

?

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est une solution limpide jaune pâle.

Le produit est présenté en flacon verre incolore avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyl).

Flacon de 20 mg: chaque flacon contient 2 ml de solution à diluer pour perfusion.

Flacon de 80 mg: chaque flacon contient 8 ml de solution à diluer pour perfusion.

Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

FRANCE

Exploitant

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

FRANCE

Fabricant

SALUTAS PHARMA GmbH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1,

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

LEK PHARMACEUTICALS D.D.

VEROVSKOVA 57,

1526 LJUBLJANA

SLOVENIE

EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG.KG

MONDSEESTRASSE 11,

4866 UNTERACH

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}..

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Instructions pour utilisation

CYTOSTATIQUE

Formulation

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est une solution à diluer pour perfusion qui peut être

utilisée directement pour préparer la solution pour perfusion. Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé

immédiatement après ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de

la seule responsabilité de l'utilisateur.

Recommandation pour une utilisation sure des agents cytotoxiques

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres

composés potentiellement toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L'utilisation de gants est recommandée.

En cas de contact cutané avec la préparation à diluer ou la solution à perfuser, il convient de rincer immédiatement et

soigneusement la surface concernée à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la préparation à diluer ou

la solution à perfuser, il convient de laver immédiatement la région souillée, à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser

Plus d'un flacon peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la posologie requise

pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le volume correspondant de la solution contenant 10 mg/ml de

docétaxel du nombre approprié de flacons à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille. Par exemple une posologie

de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de docétaxel, solution à diluer pour perfusion.

Injecter la quantité de volume ainsi prélevé dans une poche pour perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à

5 % soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser

une quantité importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas

dépassée.

Mélanger manuellement la poche par rotation manuelle.

D'un point de vue microbiologique, la dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques et contrôlées et la solution à

perfuser doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation

relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Une fois ajoutée dans la poche de perfusion en suivant les recommandations, la solution pour perfusion de docétaxel est

stable pendant 4 heures. La solution à perfuser doit être administrée dans les 4 heures (incluant une heure de perfusion).

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, Docetaxel Sandoz 10 mg/ml, solution à diluer pour

perfusion et la solution à perfuser doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les solutions contenant un

précipité doivent être éliminées.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la dilution ou l'administration doit être éliminé selon les recommandations standards.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/06/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de docétaxel (anhydre).

Chaque flacon de 2 ml contient 20 mg de docétaxel (anhydre).

Chaque flacon de 8 ml contient 80 mg de docétaxel (anhydre).

Excipient :

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,75 ml d'éthanol anhydre (591 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide

est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez des patients présentant ou ne présentant pas un

envahissement ganglionnaire.

Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être

restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du

cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association à la doxorubicine est indiqué dans le

traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie

cytotoxique antérieure dans cette affection.

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en monothérapie est indiqué dans le traitement des

patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique

ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association au trastuzumab est indiqué dans le

traitement du cancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par

chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association à la capecitabine est indiqué dans le

traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant

comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non

à petites cellules localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association au cisplatine est indiqué dans le traitement

du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant

pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association à la prednisone ou à la prednisolone est

indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est

indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction

œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est

indiqué dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives

supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit

être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée:

Dans les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aérodigestives supérieures et sauf

contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à la dose de 16 mg

par jour (par exemple 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir

rubrique 4.4). Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.

Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l'utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication

orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir

rubrique 4.4).

Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la posologie

recommandée de docétaxel est de 75 mg/m

administrée 1 heure après 50 mg/m

de doxorubicine et 500 mg/m

cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC) (voir également « Ajustement posologique »).

Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie

recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m

. En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de

75 mg/m

est associé à la doxorubicine (50 mg/m

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m

toutes les 3 semaines, associé

au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l'étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le

lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées

immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour

la posologie et le mode d'administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m

toutes les trois semaines,

associé à 1250 mg/m

de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines

suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface

corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure,

les doses recommandées sont de 75 mg/m

de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m

de cisplatine en 30-60 minutes.

Après échec d'une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m

de docétaxel en

monothérapie.

Cancer de la prostate

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m

. La prednisone ou la prednisolone orale est, administrée en

continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m

suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de

cisplatine à la posologie de 75 mg/m

. Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue

sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m

/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une

prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administration de cisplatine devront être

réalisées.

Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (Voir aussi les

ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après

administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité

hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aéro-

digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m

en perfusion de 1 heure, suivi de

cisplatine à la posologie de 75 mg/m

en perfusion de 1 heure à J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750

mg/m

/jour en perfusion continue sur 5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles

Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-

digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou

préservation d'organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m

en perfusion intraveineuse de 1 heure

à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m

en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile

1000 mg/m

/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles.

Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit

correspondant.

Ajustement posologique :

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm

. Chez les patientes

ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles

<500/mm

pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique

sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m

à 75 mg/m

et/ou de 75 à 60 mg/m

. Si ces réactions persistent à

60 mg/m

, le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être envisagée chez les patientes recevant un traitement adjuvant du cancer du

sein à base de docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC).

Pour les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, la dose de docétaxel doit être

réduite à 60 mg/m

Pour les cycles suivants, voir les rubriques 4.4 et 4.8.

Pour les patientes présentant une stomatite de Grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m

en association au cisplatine, pour lesquels le nadir

du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était < 25000/mm

, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des

toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m

lors des cycles suivants. Pour

l'ajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du produit.

Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste jusqu'à l'administration

suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade 0-1, puis continuer à 100 % des

posologies initiales.

Chez les patients qui présentent une 2

ème

apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1

ère

apparition de toxicité de Grade 3,

quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade 0-1, et puis reprendre le

traitement avec 55 mg/m

de docétaxel.

Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient malgré l'utilisation de G-

CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m

. Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée

surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m

. En cas de thrombopénie de Grade 4, la

posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m

. Les administrations suivantes de docétaxel ne devront

reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1500/mm

et le nombre de plaquettes est >100 000/mm

. Si

ces toxicités hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le

5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes:

Toxicité - Grade

Ajustements posologiques

Diarrhée - Grade 3

épisode: réduction de 20 % de la dose de 5-

ème

épisode: réduction de 20 % de la dose de

docétaxel.

Diarrhée - Grade 4

épisode: réduction de 20 % de la dose de

docétaxel et de 5-FU

ème

épisode: arrêt du traitement.

Stomatites/mucites - Grade 3

épisode: réduction de 20 % de la dose de 5-

ème

épisode: arrêt définitif du 5-FU seulement.

ème

épisode: réduction de 20 % de la dose de

docétaxel.

Stomatites/mucites - Grade 4

épisode: arrêt définitif du 5-FU seulement.

ème

épisode: réduction de 20 % de la dose de

docétaxel.

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des

produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction pour un cancer des VADS, et ayant

présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par

G-CSF (ex: du 6

ème

au 15

ème

jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque :

Patients avec insuffisance hépatique:

D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m

administré en monothérapie, la dose de

docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la limite

supérieure de la normale (LSN), ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m

(voir

rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN

ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et

le docétaxel ne doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, l'étude pivotale a

exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases

alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN: en conséquence pour ces patients, aucune réduction de

dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose

d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Enfants et adolescents :

La tolérance et l'efficacité de Docétaxel Sandoz dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de plus d'un mois

et de moins de 18 ans n'a pas encore été établi.

L'utilisation de Docétaxel Sandoz dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à

petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestives supérieures, n'incluant pas

les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n'est pas pertinent.

Sujets âgés :

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez le sujet âgé.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75 % la dose initiale de capécitabine chez les sujets

âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm

En l'absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance

hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral tel que la

dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours, en commençant la veille de

la perfusion de docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité

des réactions d'hypersensibilité.

Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure

avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours

après le traitement, mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la

formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas

être repris tant que le nombre de neutrophiles n'est pas remonté à un niveau ≥1500/mm

(voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm

durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de

réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l'administration

de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les

patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de

neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).

Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (TAC), l'administration

de G-CSF en prophylaxie primaire permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et/ou des infections

neutropéniques. La prophylaxie primaire par l'administration de G-CSF doit être recommandée chez les patients recevant un

traitement adjuvant du cancer du sein selon le protocole TAC afin de diminuer le risque de survenue de neutropénies

compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TAC devront

faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité, particulièrement pendant

la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début

d'une perfusion de docétaxel; pour cette raison, le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et

le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées ne

justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles qu'une hypotension sévère, un

bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement

symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité

sévères.

Réactions cutanées

Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d'œdème et

suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères, tels que des éruptions suivies de desquamation

conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère, telle que pleurésie, péricardite et ascite, devront être particulièrement

surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m

en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT

et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la

LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès toxiques incluant septicémies et hémorragies

gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, est

augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique

élevé (BFH) est de 75 mg/m

, et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début du traitement et avant chaque

cure (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec

des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le

docétaxel ne devrait pas être administré, sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile, l'étude pivotale a

exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases

alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN: en conséquence pour ces patients, aucune réduction de

dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne

dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab,

en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être

modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, elles doivent

bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex:

tous les trois mois) pour permettre d'identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque.

Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises en cours de traitement et poursuivies au moins trois mois après la fin de la

cure (voir rubrique 4.6).

Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une

infection), l'utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées (rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent

être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et

pendant la période de suivi.

Leucémie

Chez les femmes traitées par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une

myelodysplasie secondaire ou une leucémie myeloïde nécessite un suivi hématologique.

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Le rapport bénéfice/risque de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'a pas été complètement

déterminé par l'analyse intermédiaire (voir rubrique 5.1.)

Sujets âgés

Il existe des données limitées disponibles sur l'utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le

cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients

étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes

les trois semaines, le taux d'incidence d'altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d'au moins 10 %

chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes. Les taux d'incidence des cas de

fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs d'au moins 10 % chez les

patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par

docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients

étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés

aux patients plus jeunes. L'incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le Grade) léthargie, stomatites, infections

était supérieure d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus

jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.

Excipients

Ce médicament contient 75 % vol d'éthanol (alcool), i.e 1 ml de DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour

perfusion contient jusqu'à 0,591 g (0,75 ml) d'alcool, équivalent à 15 ml de bière ou 6 ml de vin par ml.

Précaution pour les patients soufrant d'alcoolisme.

Prendre en compte les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les populations à risque tels que les patients soufrant

d'insuffisance hépatique ou d'autres affections touchant le système nerveux central (ex épilepsie).

Cette quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer l'effet d'autres médicaments.

Cette quantité d'alcool dans le médicament peut avoir une influence sur la capacité de conduire des véhicules ou à utiliser

des machines.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de

composés qui induisent, inhibent, ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A

tels que la ciclosporine, la terfénadine, le kétoconazole, l'érythromycine et la troléandomycine. La prudence s'impose donc

en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95 %). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel

et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des

agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphénhydramine, le propranolol, la propafénone, la

phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux

protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques.

Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur

coadministration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le

carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observées

précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de prednisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la

prostate métastatique. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le

CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

Le docétaxel doit être administré avec prudence chez les patients recevant simultanément de puissants inhibiteurs du

CYP3A4 (par exemple des inhibiteurs de protéases tels que le ritonavir, des antifongiques azolés tels que la kétoconazole

ou l'itraconazole). Une étude d'interactions médicamenteuses réalisée chez des patients recevant du kétoconazole et du

docétaxel a démontré que la clairance du docétaxel était réduite de moitié par le kétoconazole, probablement parce que le

métabolisme du docétaxel implique le CYP3A4 comme principale (unique) voie métabolique. Une diminution de la tolérance

au docétaxel peut se produire, même à des doses plus faibles

4.6. Grossesse et allaitement

L'innocuité du docétaxel n'a pas été établie chez la femme enceinte. Le docétaxel s'est révélé à la fois embryotoxique et

fœtotoxique chez le lapin et le rat et réduit la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel

peut entraîner des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas

être administré chez la femme enceinte sauf s'il est clairement indiqué.

Femmes en âge de procréer/ contraception:

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles

venaient à être enceintes.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir

rubrique 5.3).

Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois

après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Par

conséquent, étant donné les risques d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être arrêté, durant le

traitement par le docétaxel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cette quantité d'alcool

dans le médicament peut avoir une influence sur la capacité de conduire des véhicules ou des machines.

4.8. Effets indésirables

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l'administration de docétaxel ont

été rapportées chez:

1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m

et 75 mg/m

de docétaxel en monothérapie

258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.

332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables

cliniquement important et reliés au traitement sont présentés).

1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en

association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au

traitement sont présentés ci-dessous).

300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du

docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au

traitement sont présentés ci-dessous).

174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec

le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-

dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (Grade 3 = G3; Grade 3-4 = G3/4; Grade 4

= G4) ainsi que les termes COSTART et MedRA. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10), fréquent

(≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10000); fréquence indéterminée

(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de

gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation du docétaxel en monothérapie sont: neutropénie

(réversible et non cumulative; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère

(<500/mm

) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres cytotoxiques.

Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous Grades) rapportés dans au moins 10 %

des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40 % vs. 31 %) et des effets indésirables de Grade

4 (34 % vs. 23 %) a été observée pour l'association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l'association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5 %) dans un essai de phase

III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un traitement avec une anthracycline sont présentés

(voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :

Affections du système immunitaire :

Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d'une perfusion de

docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs,

des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou

des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un

rash/érythème généralisé (rubrique 4.4).

Affections du système nerveux :

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes

neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations

douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les

réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains

(incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment

associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des

symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à l'interruption provisoire ou

définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles

unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une

onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une

inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un

épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'œdème périphérique débute généralement au niveau des

membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en

incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Docétaxel 100 mg/m

2

en monothérapie

Base de données MeDRA

des classes de système

d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des

patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 % des

patients

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5,7

%; incluant septicémie

et pneumonie,

d'évolution fatale dans

1,7 % des cas)

Infection associée à

une neutropénie de

Grade (G3/4: 4,6 %)

Affections hématologiques

et du système

Neutropénie (G4: 76,4

%) Anémie

Thrombocytopénie

(G4: 0,2 %)

lymphatique

(G3/4:8,9%)

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 5,3 %)

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3: 4,1

%) ; Neuropathie

motrice périphérique

(G3/4: 4 %)

Dysgueusie (sévère

0,07 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7 %)

Insuffisance

cardiaque

Affections vasculaires

Hypotension;

Hypertension;

Hémorragie

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée (sévère: 2,7

Affections gastro-

intestinales

Stomatite (G3/4: 5,3

%); Diarrhée (G3/4: 4

%) ; Nausées (G3/4: 4

%) ; Vomissements

(G3/4 : 3 %)

Constipation (sévère:

0,2 %);

Douleur abdominale

(sévère : 1

%);Hémorragies

gastrointestinales

(sévère : 0,3 %)

Œsophagite (sévère:

0,4 %)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie; Réactions

cutanées (G3/4: 5,9

%) ;

Altération des ongles

(sévère: 2,6 %)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie (sévère: 1,4

Arthralgie

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Rétention hydrique

(sévère: 6,5 %);

Asthénie (sévère: 11,2

%) ;

Douleurs

Réaction au site

d'injection; Douleur

thoracique d'origine

non cardiaque

(sévère: 0,4 %)

Investigations

Elévation de la

bilirubine (G3/4 <5 %)

Elévation des

phosphatases

Base de données MeDRA

des classes de système

d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des

patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 % des

patients

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5,7

%; incluant septicémie

et pneumonie,

d'évolution fatale dans

1,7 % des cas)

Infection associée à

une neutropénie de

Grade (G3/4: 4,6 %)

Affections hématologiques

et du système

lymphatique

Neutropénie (G4: 76,4

%) Anémie

(G3/4:8,9%)

Neutropénie fébrile

Thrombocytopénie

(G4: 0,2 %)

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 5,3 %)

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3: 4,1

%) ; Neuropathie

motrice périphérique

(G3/4: 4 %)

Dysgueusie (sévère

0,07 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7 %)

Insuffisance

cardiaque

Affections vasculaires

Hypotension;

Hypertension;

Hémorragie

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée (sévère: 2,7

Affections gastro-

intestinales

Stomatite (G3/4: 5,3

%); Diarrhée (G3/4: 4

%) ; Nausées (G3/4: 4

%) ; Vomissements

(G3/4 : 3 %)

Constipation (sévère:

0,2 %);

Douleur abdominale

(sévère : 1

%);Hémorragies

gastrointestinales

(sévère : 0,3 %)

Œsophagite (sévère:

0,4 %)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie; Réactions

cutanées (G3/4: 5,9

%) ;

Altération des ongles

(sévère: 2,6 %)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie (sévère: 1,4

Arthralgie

Troubles généraux et

Rétention hydrique

Réaction au site

alcalines (G3/4 <4 %) ;

Elévation des ASAT

(G3/4 <3 %);Elévation

des ALAT (G3/4 <2 %)

Base de données MeDRA

des classes de système

d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des

patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 % des

patients

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5,7

%; incluant septicémie

et pneumonie,

d'évolution fatale dans

1,7 % des cas)

Infection associée à

une neutropénie de

Grade (G3/4: 4,6 %)

Affections hématologiques

et du système

lymphatique

Neutropénie (G4: 76,4

%) Anémie

(G3/4:8,9%)

Neutropénie fébrile

Thrombocytopénie

(G4: 0,2 %)

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 5,3 %)

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3: 4,1

%) ; Neuropathie

motrice périphérique

(G3/4: 4 %)

Dysgueusie (sévère

0,07 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7 %)

Insuffisance

cardiaque

Affections vasculaires

Hypotension;

Hypertension;

Hémorragie

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée (sévère: 2,7

Affections gastro-

intestinales

Stomatite (G3/4: 5,3

%); Diarrhée (G3/4: 4

%) ; Nausées (G3/4: 4

%) ; Vomissements

(G3/4 : 3 %)

Constipation (sévère:

0,2 %);

Douleur abdominale

(sévère : 1

%);Hémorragies

gastrointestinales

(sévère : 0,3 %)

Œsophagite (sévère:

0,4 %)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie; Réactions

cutanées (G3/4: 5,9

%) ;

Altération des ongles

(sévère: 2,6 %)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie (sévère: 1,4

Arthralgie

Troubles généraux et

Rétention hydrique

Réaction au site

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de Grade 3/4.

Affections du système nerveux :

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la

suite du traitement par docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m

. Ces effets ont été spontanément réversibles

dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare: 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73 % des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21

jours.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m

et le temps

médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines). L'apparition de la rétention hydrique modérée

à sévère est retardée (dose cumulative médiane: 818,9 mg/m

) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport

aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulative médiane: 489,7 mg/m

); toutefois, cette manifestation a été rapportée

chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Docétaxel 75 mg/m

2

en monothérapie :

Base de données MeDRA

des classes de système

d'organe

Très fréquents

≥ 10 % des patients

Fréquents ≥ 1 % à <10 % des

patients

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5 %)

Affections hématologiques

et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 54,2 %)

Anémie (G3/4: 10,8 %)

Thrombopénie (G4: 1,7 %)

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité (jamais sévère)

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 0,8 %)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 2,5 %)

Affections cardiaques

Arythmie (jamais sévère)

Affections vasculaires

Hypotension

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4: 3,3 %);

Stomatite (G3/4: 1,7 %);

Vomissements (G3/4: 0,8 %);

Diarrhée (G3/4: 1,7 %)

Constipation

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie ;

Réactions cutanées (G3/4: 0,8

Altération des ongles (sévère: 0,8

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Asthénie (sévère : 12,4%);

Rétention hydrique (sévère: 0,8

%) ;

Douleurs

Investigations

Elévation de la bilirubine (G3/4

<2 %)

Docétaxel 75 mg/m

2

en association avec la doxorubicine

Base de données

MeDRA des classes de

système d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des

patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 % des

patients

Infections et

investigations

Infection (G3/4: 7,8 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G4: 91,7

%) ;

Anémie (G3/4: 9,4 %) ;

Neutropénie fébrile ;

Thrombopénie (G4: 0,8

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 1,2 %)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3: 0,4 %)

Neuropathie

motrice

périphérique (G3/4

: 0,4 %)

Affections cardiaques

Insuffisance

cardiaque ;

Arythmie (jamais

sévère)

Affections vasculaires

Hypotension

Affections

gastrointestinales

Nausées (G3/4: 5 %) ;

Stomatite (G3/4: 7,8 %) ;

Diarrhée (G3/4: 6,2 %) ;

Vomissements (G3/4: 5

Constipation

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Alopécie;

Altération des ongles

(sévère: 0,4 %) ;

Réactions cutanées

(jamais sévères)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Asthénie (sévère: 8,1 %)

Rétention hydrique

(sévère: 1.2 %);Douleurs

Réactions au site

d'injection

Investigations

Augmentation de la

bilirubine

(G3/4<2,5 %);

Augmentation des

phosphatases

alcalines (G3/4<2,5

Augmentation des

ASAT (G3/4<1 %);

Augmentation des

ALAT (G3/4<1 %)

Base de données

MeDRA des classes de

système d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des

patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 % des

patients

Infections et

investigations

Infection (G3/4: 7,8 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G4: 91,7

%) ;

Anémie (G3/4: 9,4 %) ;

Neutropénie fébrile ;

Thrombopénie (G4: 0,8

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 1,2 %)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3: 0,4 %)

Neuropathie

motrice

périphérique (G3/4

: 0,4 %)

Affections cardiaques

Insuffisance

cardiaque ;

Arythmie (jamais

sévère)

Affections vasculaires

Hypotension

Affections

gastrointestinales

Nausées (G3/4: 5 %) ;

Stomatite (G3/4: 7,8 %) ;

Diarrhée (G3/4: 6,2 %) ;

Vomissements (G3/4: 5

Constipation

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Alopécie;

Altération des ongles

(sévère: 0,4 %) ;

Réactions cutanées

(jamais sévères)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Asthénie (sévère: 8,1 %)

Rétention hydrique

(sévère: 1.2 %);Douleurs

Réactions au site

d'injection

Investigations

Augmentation de la

bilirubine

(G3/4<2,5 %);

Augmentation des

phosphatases

Augmentation des

ASAT (G3/4<1 %);

Augmentation des

ALAT (G3/4<1 %)

Docétaxel 75 mg/m

2

en association avec le cisplatine

Base de données

MeDRA des classes

de système d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des

patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 % des

patients

Infections et

investigations

Infection (G3/4: 5,7 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G4: 51,5 %) ;

Anémie (G3/4: 6,9 %) ;

Thrombopénie (G4:0,5 %)

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 2,5

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3: 3,7 %);

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4:2 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Hypotension (G3/4:

0,7 %)

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4: 9,6 %) ;

Vomissements (G3/4: 7,6

%) ; Diarrhée (G3/4: 6,4 %)

Stomatite (G3/4: 2 %)

Constipation

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Alopécie; Altération des

ongles (sévère: 0,7

%);Réactions cutanées

(G3/4: 0,2 %)

Affections

musculosquelettiques

et systémiques

Myalgie (sévère: 0,5 %)

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Asthénie (sévère: 9,9 %) ;

Rétention hydrique (sévère

: 0,7 %);Fièvre (G3/4: 1,2

Réactions au site

d'injection;

Douleurs

Investigations

Augmentation de la

bilirubine (G3/4:

%);Augmentation

des ALAT (G3/4:

1,3 %)

Augmentation des

ASAT (G3/4: 0,5%) ;

Augmentation des

phosphatases

alcalines (G3/4: 0,3 %)

Docétaxel 100 mg/m

2

en association avec le trastuzumab

Base de données MeDRA des

classes de système d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des patients

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32 %);

Neutropénie fébrile (incluant la

neutropénie associée à de la

fièvre et à l'utilisation

d'antibiotiques) ou neutropénie

avec sepsis

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Anorexie

Affections psychiatriques

Insomnie

Affections du système nerveux

Paresthésie; Céphalée;

Dysgueusie; Hypoesthésie

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement;

Conjonctivite

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Lymphœdème

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Epistaxis; Douleurs

pharyngolaryngée;

Rhinopharyngite ; Dyspnée;

Toux; Rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

Nausées; Diarrhée;

Vomissements; Constipation;

Stomatite; Dyspepsie; Douleurs

abdominales

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Alopécie; Erythème; Rash;

Altération des ongles

Affections musculosquelettiques

et systémiques

Myalgie; Arthralgie; Douleurs des

extrémités; Douleurs osseuses,

Douleurs dorsales

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Asthénie; Œdème périphérique;

Fièvre; Fatigue; Inflammation des

muqueuses; Douleurs; syndrome

pseudo-grippal; Douleur

thoracique; Frissons

Léthargie

Investigations

Augmentation du poids

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquent: la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que

chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4: 32 % vs.22 %, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que

ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100

mg/m

est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients, 76 % de Grade 4. L'incidence des neutropénies

fébriles/ neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association

au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23 % vs. 17 %).

Affections cardiaques:

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % des patientes ayant reçu du docétaxel associé au

trastuzumab, par rapport à 0 % des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab,

64 % des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55 % dans le bras

docétaxel seul.

Docétaxel 75 mg/m

2

en association avec la capécitabine

Base de données MeDRA des

classes de système d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥1 % à <10 % des patients

Infections et infestations

Candidoses buccales

(G3/4: <1 %)

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 63 %) ;

Anémie (G3/4: 10 %)

Thrombopénie (G3/4: 3 %)

Troubles du métabolisme et de

la nutrition

Anorexie (G3/4: 1 %);

Diminution de l'appétit

Déshydratation (G3/4: 2 %)

Affections du système nerveux

Dysgueusie (G3/4 : <1 %) ;

Paresthésie (G3/4: <1 %)

Vertiges;

Céphalées (G3/4: <1 %) ;

Neuropathie périphérique

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Douleurs pharyngo-laryngées

(G3/4: 2 %)

Dyspnée (G3/4: 1 %) ;

Toux (G3/4: <1 %) ;

Epistaxis (G3/4: <1 %)

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 18 %);Diarrhée

(G3/4: 14 %) ;

Nausées (G3/4: 6 %) ;

Vomissements (G3/4: 4 %) ;

Constipation (G3/4: 1 %) ;

Douleurs

abdominales (G3/4: 2 %) ;

Dyspepsie

Douleurs épigastriques ;

Sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Syndrome main-pieds (G3/4: 24

%) ;

Alopécie (G3/4: 6 %) ;

Altération des ongles (G3/4: 2 %)

Dermatites; Eruption

érythémateuse (G3/4: <1 %)

Décoloration des ongles ;

Onycholyse (G3/4: 1 %)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie (G3/4: 2 %) ;

Arthralgie (G3/4: 1 %) ;

Douleurs des extrémités

(G3/4 : <1 %) ;

Douleurs dorsales (G3/4: 1

%) ;

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Asthénie (G3/4: 3 %) ;

Fièvre (G3/4: 1 %) ;

Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5 %) ;

Œdème périphérique (G3/4: 1 %)

Léthargie; Douleurs

Investigations

Diminution du poids ;

Augmentation de la

bilirubine (G3/4: 9 %)

Docétaxel 75 mg/m

2

en association avec la prednisone ou la prednisolone

Base de données MeDRA

des classes de système

d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des patients

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,3 %)

Affections hématologiques

et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32 %) ;

Anémie (G3/4: 4,9 %)

Thrombopénie; (G3/4: 0,6 %) ;

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 0,6 %)

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 1,2 %) ;

Dysgueusie (G3/4: 0 %)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 0 %)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

(G3/4: 0,6 %)

Affections cardiaques

Diminution de la fraction

d'éjection ventriculaire gauche

(G3/4: 0,3 %)

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Epistaxis (G3/4: 0 %) ;

Dyspnée (G3/4: 0,6 %) ;

Toux (G3/4: 0 %)

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4: 2,4 %) ;

Diarrhée (G3/4: 1,2 %) ;

Stomatite/Pharyngite (G3/4: 0,9

%) ; Vomissements (G3/4: 1,2 %)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie ;

Altération des ongles (jamais

sévère)

Eruption avec desquamation

(G3/4 : 0,3 %)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Arthralgie (G3/4: 0,3 %);

Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Fatigue (G3/4: 3,9 %) ;

Rétention hydrique (sévère: 0,6

Traitement adjuvant avec docétaxel 75 mg/m

2

en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des

patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire

(GEICAM 9805) - données poolées

Base de données

MeDRA des classes de

système d'organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

≥ 10 % des patients

≥ 1 % à <10 % des

patients

≥ 0,1 % à <1 %

des patients

Infections et

investigations

Infection (G3/4: 2,4 %) ;

Infection neutropénique

G3/4: 2,7 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Anémie (G3/4: 3 %) ;

Neutropénie (G3/4: 59,2 %)

Thrombocytopénie

(G3/41,6%) ;

Neutropénie fébrile (G3/4 :

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4 : 0,6 %)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Affections du système

nerveux

Dysgueusie (G3/4 :

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 0,1 %)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 0

Syncope (G3/4: 0

Neurotoxicité

(G3/4: 0 %) ;

somnolence

(G3/4:0 %)

Affections oculaires

Conjonctivite (G3/4: < 0,1

Augmentation du

larmoiement (G3/4 :<

0,1 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,2

Affections vasculaires

Vasodilatation (G3/4: 0,5

Hypotension (G3/4: 0

%) ;

Phlébite (G3/4: 0 %)

Lymphœdème

(G3/4: 0 %)

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Toux (G3/4: 0 %)

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4: 5 %) ;

Stomatite (G3/4: 6 %) ;

Vomissements (G3/4: 4,2

%) ; Diarrhées (G3/4: 3,4 %)

; Constipation (G3/4: 0,5 %)

Douleurs

abdominales (G3/4:

0,4 %)

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 0,1 %) ;

Toxicité cutanée (G3/4: 0,6

%) ;

Altération des ongles (G3/4:

0,4 %)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie (G3/4: 0,7 %) ;

Arthralgie (G3/4: 0,2 %) ;

Affections des organes

de reproduction et du

sein

Aménorrhée (G3/4: NA ;

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Asthénie (G3/4: 10 %) ;

Fièvre (G3/4: NA) ;

Œdème périphérique (G3/4:

0,2 %);

Investigations

Prise de poids (G3/4:

Base de données

MeDRA des classes de

système d'organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

≥ 10 % des patients

≥ 1 % à <10 % des

patients

≥ 0,1 % à <1 %

des patients

Infections et

investigations

Infection (G3/4: 2,4 %) ;

Infection neutropénique

G3/4: 2,7 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Anémie (G3/4: 3 %) ;

Neutropénie (G3/4: 59,2 %)

Thrombocytopénie

(G3/41,6%) ;

Neutropénie fébrile (G3/4 :

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4 : 0,6 %)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Affections du système

nerveux

Dysgueusie (G3/4 :

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 0,1 %)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 0

Syncope (G3/4: 0

Neurotoxicité

(G3/4: 0 %) ;

somnolence

(G3/4:0 %)

Affections oculaires

Conjonctivite (G3/4: < 0,1

Augmentation du

larmoiement (G3/4 :<

0,1 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,2

Affections vasculaires

Vasodilatation (G3/4: 0,5

Hypotension (G3/4: 0

%) ;

Phlébite (G3/4: 0 %)

Lymphœdème

(G3/4: 0 %)

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Toux (G3/4: 0 %)

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4: 5 %) ;

Stomatite (G3/4: 6 %) ;

Vomissements (G3/4: 4,2

%) ; Diarrhées (G3/4: 3,4 %)

; Constipation (G3/4: 0,5 %)

Douleurs

abdominales (G3/4:

0,4 %)

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 0,1 %) ;

Toxicité cutanée (G3/4: 0,6

%) ;

Altération des ongles (G3/4:

0,4 %)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie (G3/4: 0,7 %) ;

Arthralgie (G3/4: 0,2 %) ;

0 %) ;

Perte de poids (G3/4:

0,2 %);

Base de données

MeDRA des classes de

système d'organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

≥ 10 % des patients

≥ 1 % à <10 % des

patients

≥ 0,1 % à <1 %

des patients

Infections et

investigations

Infection (G3/4: 2,4 %) ;

Infection neutropénique

G3/4: 2,7 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Anémie (G3/4: 3 %) ;

Neutropénie (G3/4: 59,2 %)

Thrombocytopénie

(G3/41,6%) ;

Neutropénie fébrile (G3/4 :

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4 : 0,6 %)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Affections du système

nerveux

Dysgueusie (G3/4 :

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 0,1 %)

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 0

Syncope (G3/4: 0

Neurotoxicité

(G3/4: 0 %) ;

somnolence

(G3/4:0 %)

Affections oculaires

Conjonctivite (G3/4: < 0,1

Augmentation du

larmoiement (G3/4 :<

0,1 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,2

Affections vasculaires

Vasodilatation (G3/4: 0,5

Hypotension (G3/4: 0

%) ;

Phlébite (G3/4: 0 %)

Lymphœdème

(G3/4: 0 %)

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Toux (G3/4: 0 %)

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4: 5 %) ;

Stomatite (G3/4: 6 %) ;

Vomissements (G3/4: 4,2

%) ; Diarrhées (G3/4: 3,4 %)

; Constipation (G3/4: 0,5 %)

Douleurs

abdominales (G3/4:

0,4 %)

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 0,1 %) ;

Toxicité cutanée (G3/4: 0,6

%) ;

Altération des ongles (G3/4:

0,4 %)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Myalgie (G3/4: 0,7 %) ;

Arthralgie (G3/4: 0,2 %) ;

Affections du système nerveux:

Sur 83 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie, les troubles

neurosensoriels persistaient encore chez 12 patientes après le suivi.

Affections cardiaques:

Une insuffisance cardiaque congestive (ICC) a été rapportée chez 18 des 1276 patientes pendant la période de suivi. Dans

l'étude des cancers avec envahissement ganglionnaire (TAX 316), une patiente dans chaque bras est décédée à cause

d'une insuffisance cardiaque.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Sur les 736 patientes ayant présenté une alopécie à la fin de la chimiothérapie, l'alopécie persistait encore chez 25 patientes

après le suivi.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Sur les 251 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l'aménorrhée persistait encore chez 140

patientes après le suivi.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Sur les 112 patientes ayant présenté un œdème périphérique à la fin de la chimiothérapie, l'œdème périphérique persistait

encore chez 18 patientes après le suivi dans l'étude TAX 316, alors que, sur les 5 patientes ayant présenté un lymphœdème

à la fin de la chimiothérapie, le lymphœdème persistait encore chez 4 patientes après le suivi dans l'étude GEICAM 9805.

Leucémie aigüe / Syndrome myélodysplasique:

Après un suivi médian de 77 mois, sur 532 patientes, une a présenté une leucémie aigue sur 532 patients (0,2 %) ayant reçu

l'association docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide dans l'étude GEICAM 9805. Aucun cas n'a été rapporté chez des

patientes ayant reçu l'association fluouracile, doxorubicine et cyclophosphamide. Aucun syndrome myélodysplasique n'a été

diagnostiqué dans l'un des deux groupes de traitement.

Le tableau ci-dessous montre que l'incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles et des infections

neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement du

protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC - Etude GEICAM.

Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-

CSF (GEICAM 9805).

Sans prophylaxie primaire par

G-CSF

(n=111) n(%)

Avec prophylaxie primaire par

G-CSF

(n=421) n(%)

Neutropénie (Grade 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Neutropénie fébrile

Infection neutropénique

28 (25,2)

14 (12,6)

23 (5,5)

21 (5,0)

Infection neutropénique

(Grade 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Docétaxel 75 mg/m

en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans l'adénocarcinome gastrique

Base de données MeDRA

des classes de système

d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des patients

Infections et infestations

Infection neutropénique ;

Infection (G3/4: 11,7 %)

Affections hématologiques

et du système lymphatique

Anémie (G3/4: 20,9 %) ;

Neutropénie (G3/4: 83,2 %) ;

Thrombopénie (G3/4: 8,8 %) ;

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 1,7 %)

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 8,7 %)

Vertiges (G3/4: 2,3 %) ;

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 1,3 %)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

(G3/4: 0 %)

Affections de l'oreille et du

labyrinthe

Troubles de l'audition (G3/4: 0 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 1,0 %)

Affections gastro-

intestinales

Diarrhée (G3/4: 19,7 %) ;

Nausées (G3/4: 16 %) ;

Stomatite (G3/4: 23,7 %) ;

Vomissements (G3/4: 14,3 %)

Constipation (G3/4: 1.0 %) ;

Douleurs gastro-intestinales

(G3/4 : 1,0 %) ;

Œsophagite/dysphagie/

odynophagie (G3/4: 0,7 %)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 4,0 %)

Rash, démangeaison (G3/4: 0,7

%) ; Altération des ongles (G3/4:

0,7 %) ; Desquamation (G3/4: 0

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Léthargie (G3/4: 19,0 %) ;

Fièvre (G3/4: 2,3 %) ;

Rétention hydrique

(sévère/menaçant le pronostic

vital : 1 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir

compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des

cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1 % et 3,4

% des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (voir

rubrique 4.2).

Docétaxel 75 mg/m

en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans les cancers des voies aéro-digestives

supérieures

Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Base de données

MeDRA des classes de

système d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des

patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 % des

patients

Infections et

investigations

Infections (G3/4: 6,3 %)

Infections

neutropéniques

Tumeurs bénignes et

malignes (incluant

kystes et polypes)

Douleur cancéreuse

(G3/4: 0,6 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G3/4:

76,3 %) ;

Anémie (G3/4: 9,2 %) ;

Thrombopénie (G3/4:

5,2 %)

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(jamais sévère)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Affection du système

nerveux

Dysgueusie/Parosmie ;

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 0,6

Vertige

Affections oculaires

Augmentation du

larmoiement ;

Conjonctivite

Affections de l'oreille et

du labyrinthe

Troubles de l'audition

Affections cardiaques

Ischémie myocardique

(G3/4: 1,7 %)

Arythmie (G3/4: 0,6 %)

Affections vasculaires

Troubles veineux

(G3/4: 0,6 %)

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4: 0,6 %) ;

Stomatite (G3/4: 4,0 %)

; Diarrhées (G3/4: 2,9

%) ; Vomissements

(G3/4: 0,6 %)

Constipation ;

Œsophagite/dysphagie/

odynophagie (G3/4: 0,6

%) ;

Douleur abdominale ;

Dyspepsie ;

Hémorragie gastro-

intestinale (G3/4 : 0,6

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 10,9 %)

Rash avec prurit; Peau

sèche; Desquamation

(G3/4: 0,6 %)

Affections

musculosquelettiques

et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,6 %)

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Léthargie (G3/4: 3,4 %)

; Fièvre (G3/4: 0,6 %);

Rétention hydrique ;

Œdème

Investigations

Augmentation du poids

Base de données

MeDRA des classes de

système d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des

patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 % des

patients

Infections et

investigations

Infections (G3/4: 6,3 %)

Infections

neutropéniques

Tumeurs bénignes et

malignes (incluant

kystes et polypes)

Douleur cancéreuse

(G3/4: 0,6 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G3/4:

76,3 %) ;

Anémie (G3/4: 9,2 %) ;

Thrombopénie (G3/4:

5,2 %)

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

(jamais sévère)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Affection du système

nerveux

Dysgueusie/Parosmie ;

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4: 0,6

Vertige

Affections oculaires

Augmentation du

larmoiement ;

Conjonctivite

Affections de l'oreille et

du labyrinthe

Troubles de l'audition

Affections cardiaques

Ischémie myocardique

(G3/4: 1,7 %)

Arythmie (G3/4: 0,6 %)

Affections vasculaires

Troubles veineux

(G3/4: 0,6 %)

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4: 0,6 %) ;

Stomatite (G3/4: 4,0 %)

; Diarrhées (G3/4: 2,9

%) ; Vomissements

(G3/4: 0,6 %)

Constipation ;

Œsophagite/dysphagie/

odynophagie (G3/4: 0,6

%) ;

Douleur abdominale ;

Dyspepsie ;

Hémorragie gastro-

intestinale (G3/4 : 0,6

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 10,9 %)

Rash avec prurit; Peau

sèche; Desquamation

(G3/4: 0,6 %)

Affections

musculosquelettiques

et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,6 %)

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Léthargie (G3/4: 3,4 %)

; Fièvre (G3/4: 0,6 %);

Rétention hydrique ;

Œdème

Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Base de données

MeDRA des classes

de système d'organe

Très fréquent

≥ 10 % des patients

Fréquent

≥ 1 % à <10 % des patients

Peu fréquent

≥ 0,1 % à <1 %

des patients

Infections et

investigations

Infection (G3/4: 3,6 %)

Infection avec neutropénie

Tumeurs bénignes et

malignes (incluant

kystes et polypes)

Douleur cancéreuse (G3/4:

1,2 %)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 83,5 %) ;

anémie (G3/4: 12,4 %);

thrombopénie (G3/4: 4,0 %) ;

Neutropénie fébrile

Affections du système

immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Anorexie (G3/4: 12,0 %)

Affection du système

nerveux

Dysgueusie/parosmie (G3/4:

0,4 %) ;

Neuropathie sensitive

périphérique (G3/4 : 1,2 %)

Vertiges (G3/4: 2,0 %) ;

Neuropathie motrice

périphérique (G3/4: 0,4 %)

Affections oculaires

Augmentation du

larmoiement

Conjonctivite

Affections de l'oreille

et du labyrinthe

Trouble de l'audition (G3/4 :

1,2 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 2,0 %)

Ischémie

myocardique

Affections vasculaires

Troubles veineux

Affections gastro-

intestinales

Nausées (G3/4:13,9 %) ;

Stomatite (G3/4:20,7 %) ;

Vomissements (G3/4:8,4 %)

Diarrhées (G3/4:6,8 %) ;

Œsophagite/dysphagie /

odynophagie (G3/4: 12,0 %)

; Constipation (G3/4:0,4 %)

Dyspepsie (G3/4:0,8 %) ;

Douleurs gastro-intestinales

(G3/4: 1,2 %)

Hémorragie gastro-

intestinale (G3/4:0,4 %)

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Alopécie (G3/4:4,0 %) ;

Rash avec prurit

Peau sèche ;

Desquamation

Affections

musculosquelettiques

et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,4 %)

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Léthargie (G3/4:4,0 %) ;

Fièvre (G3/4: 3,6 %) ;

Rétention hydrique (G3/4:

1,2 %) ;

Œdèmes (G3/4: 1,2 %)

Investigations

Perte de poids

Augmentation du

poids

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :

De très rares cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel

en association avec d'autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Une myelosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation

intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire :

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections du système nerveux :

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l'administration du docétaxel.

Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires :

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes), se produisant typiquement au cours de la

perfusion du produit et en association avec des réactions d'hypersensibilité, ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à

l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal avec

larmoiement intempestif ont été rapportés.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques :

De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections vasculaires:

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumopathie interstitielle et une fibrose pulmonaire ont été

rarement rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie

concomitante.

Affections gastro-intestinales :

De rares cas de déshydratation suite à des événements gastro-intestinaux, de perforations gastro-intestinales, de colites

ischémiques, de colites et d'entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d'iléus et d'occlusion

intestinale ont été rapportés.

Affections hépato-biliaires :

De très rares cas d'hépatites, parfois fatales, ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes

hépatiques préexistantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tels qu'un érythème polymorphe, un syndrome de

Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs

concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications de type sclérodermie

habituellement précédées d'un lymphœdème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel.

Troubles généraux et conditions au site d'administration :

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.

Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou d'hypotension.

Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas

de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. En cas

de surdosage, une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un

surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent

recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures

symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, Taxanes ; Code ATC: L01CD02.

Données précliniques

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en microtubules stables et en

inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux

microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la

mitose et de l'interphase.

Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur

des cellules tumorales humaines fraichement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel

pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par

ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le

gène de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et les

expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d'origine murine ou

humaine.

Données cliniques

Cancer du sein

Docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide: traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec

envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %, ayant entre 18 et 70 ans,

s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques

envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m

administré une heure après 50

mg/m

de doxorubicine et 500 mg/m

de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m

de doxorubicine suivie par 500

mg/m

de fluorouracile et 500 mg/m

de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3

semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été

administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes

ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les

patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour

pendant 10 jours, en commençant le 5

ème

jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de

chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par

jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans

les centres participants et a été administré à 69 % des patientes du bras TAC et 72 % des patientes du bras FAC.

Une analyse intermédiaire a été réalisée après un suivi médian de 55 mois. Une survie sans rechute significativement plus

longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence des rechutes à 5 ans a été diminuée dans le

bras TAC par rapport au bras FAC (25 % versus 32 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de rechute de 7

% (p = 0,001). La survie globale à 5 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (87 %

versus 81 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 6 % (p = 0,008). Des sous-groupes des

patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés.

Survie sans rechute

Survie globale

Sous-groupe

de patientes

Nombre

patientes

Risque

relatif*

IC 95 %

Risque

relatif*

IC 95 %

Nombre de

ganglions

envahis

Total

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que

FAC.

Le bénéfice de l'utilisation de TAC n'a pas été démontré par l'analyse intermédiaire chez les patientes présentant 4

ganglions envahis ou plus (37 % de la population). L'effet du traitement TAC semble moins prononcé que chez les patientes

présentant 1 à 3 ganglions envahis. Le rapport bénéfice/risque n'a pas été complètement déterminé par cette analyse pour

les patientes présentant 4 ganglions envahis ou plus.

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM

9805)

L'utilisation de docétaxel dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein opérable sans

envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s'appuie sur les données d'une étude multicentrique ouverte

randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit docétaxel 75 mg/m

administré une heure après 50

mg/m

de doxorubicine et 500 mg/m

de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m

suivie par 500 mg/m

de fluorouracile et 500 mg/m

de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes

présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque

de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale>2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un Grade

histologique élevé (Grade 2 à 3) et/ou âge < 35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant

6 cycles. Docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus

intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le bras

TAC après randomisation de 230 patientes. L'incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des

infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique

4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont

reçu 20 mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les

recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3 % des patientes ayant reçu

le protocole TAC et chez 51,2 % des patientes ayant reçu le protocole FAC. La médiane de suivi a été de 77 mois. Une

survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. Les patientes

traitées par TAC ont eu 32 % de réduction de l'incidence de rechute comparée à celle observée chez les patientes traitées

par FAC (hazard ratio=0,68, 95 % IC (0,49-0,93), p=0,01). La survie globale (SG) était également plus longue dans le bras

TAC, avec une réduction du risque de décès de 24 % chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard

ratio=0,76, 95 % IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n'a pas montré de différence

significative dans les 2 groupes.

Les résultats ont été analysés en sous-groupe selon les facteurs de pronostic majeurs pré-définis des patientes traitées par

TAC (voir tableau ci-dessous):

Analyse en sous-groupe de l'étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement

ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe de

patientes

Nombre de patientes

dans le groupe TAC

Survie sans progression

Hazard ratio*

95 % IC

Globale

0,68

0,49-0,93

Age Catégorie1

<50 ans

0,67

0,43-1,05

≥50 ans

0,67

0,43-1,05

Age Catégorie2

<35 ans

0,31

0,11-0,89

≥35 ans

0,73

0,52-1,01

Statut des récepteurs

hormonaux

0,45-1,1

Négatif

0,62

0,4-0,97

Positif

Taille tumorale

≤2 cm

0,69

0,43-1,1

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Grade histologique

Grade 1 (inclus Grade

non évalué)

0,79

0,24-2,6

Grade 2

0,77

0,46-1,3

Grade 3

0,59

0,39-0,9

Statut ménopause

Pré-ménopause

0,64

0,40-1

Post-ménopause

0,72

0,47-1,12

*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à

TAC.

Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères d'indication de la

chimiothérapie de St Gallen de 2009 - (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous:

Hazard ratio

(TAC/FAC)

Sous-groupes

(n=539)

(N=521)

(95 % IC)

Valeur de p

Conformité à

l'indication d'une

chimiothérapie

18/214

(8.4 %)

26/227

(11.5 %)

0.796

(0.434 -1.459)

0.4593

48/325

(14.8 %)

69/294

(23.5 %)

0.606

(0.42 -0.877)

0.0072

TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux œstrogènes

RP = récepteurs à la progestérone

a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm

Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.

DOCETAXEL en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein

métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes

en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique

recommandé de 100 mg/m

toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75

mg/m

toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou

la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le

taux de réponse (52 % versus 37 %, p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines,

p = 0,007). Trois patients sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patients

sous doxorubicine (9 %) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives

d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base

de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m

toutes les 6 semaines et 6 mg/m

toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le

taux de réponse (33 % versus 12 %, p <0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et

la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui observé dans les

études de phase Il (voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en monothérapie au

paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu

préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de 449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit

100 mg/m

de docétaxel en monothérapie en perfusion d'une heure, soit 175 mg/m

de paclitaxel en perfusion de 3 heures.

Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines.

Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global: 32 % vs 25 %, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian

jusqu'à progression (24,6 vs 15,6 semaines; p <0,01) et la survie médiane (15,3 vs 12,7 mois; p = 0,03).

Plus d'effets indésirables de Grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4 %) par rapport au

bras paclitaxel (23,0 %).

Docétaxel en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été

réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m

) associée au docétaxel (75 mg/m

) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m

associée au cyclophosphamide (600 mg/m

) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois

semaines.

Le temps jusqu'à progression (TIP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138

médiane de TTP: 37,3 semaines (IC 95 %: 33,4-42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95 %: 27,4-36,0) dans le

bras AC.

Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009: Le taux de

réponse global était de 59,3 % (lC 95 %: 52,8-65,9) dans le bras AT versus 46,5 % (IC95 %: 39,8-53,2) dans le bras AC.

Dans cet essai, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une neutropénie sévère (90 %

versus 68,6 %), une neutropénie fébrile (33,3 % versus 10 %), une infection (8 % versus 2,4 %), une diarrhée (7,5 % versus

1,4 %), une asthénie (8,5 % versus 2,4 %), une douleur (2,8 % versus 0 %). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus

fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8 % versus 8,5 %) et une plus grande incidence

de toxicité cardiaque sévère: insuffisance cardiaque congestive (3,8 % versus 2,8 %), baisse absolue de FEVG ≥ 20 % (13,1

% versus 6,1 %), baisse absolue de FEVG ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient

dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par

insuffisance cardiaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement

et la période de suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique

avec surexpression tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-

vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m

) avec ou sans trastuzumab; 60 % des

patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été

efficace chez les patientes qu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cet essai

pivot, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l'immunohistochimie (IHC). Pour une

minorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée. Dans cet essai 87 % des patientes

étaient IHC 3+, et 95 % des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats d'efficacité sont résumés

dans le tableau suivant:

Paramètres

docétaxel plus trastuzumab

n = 92

Docétaxel

n = 94

Taux de réponse

(lC 95 %)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Durée médiane de la

réponse (mois)

(lC 95 %)

11,4

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Temps médian jusqu'à

progression (mois)

(IC 95 %)

10.6

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Durée médiane de survie

(mois)

(IC 95 %)

30,5

(26,8-na)

22,1

(17,6-28,9)

Analyse de toute la population (en intention de traiter)

Médiane de survie estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association

avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une

chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m

de docétaxel

en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m

deux fois par jour de capécitabine pendant 2

semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel

seul (100 mg/m

en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec

l'association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours

(docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6 %

(association) vs 29,7 % (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association

docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours

(docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines

versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m

comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel

(40 %) comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16 %).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d'autres traitements liés

aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de

75 mg/m

comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1

semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non

résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n'ayant pas reçu de

chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m

en perfusion d'une

heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m

en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras

docétaxel 75 mg/m

en perfusion d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes

toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m

administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi

par du cisplatine à 100 mg/m

administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines.

Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de

l'étude, dans le tableau ci-dessous:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Analyse statistique

Survie globale

(objectif primaire) :

Survie médiane (mois)

11,3

10,1

Risque relatif; 1,122

[IC 97,2 %: 0,937; 1,342]*

Taux de Survie à 1 an (%)

Différence entre les

traitements :

5,4 % [IC 95 %: -1,1; 12,0]

Taux de Survie à 2 ans (%)

Différence entre les

traitements ;

6,2 %

[IC 95 %: 0,2; 12,3]

Temps médian jusqu'à

progression (semaines)

22,0

23,0

Risque relatif; 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Taux de réponse global (%)

31,6

24,5

Différence entre les

traitements: 7,1 %

[IC 95 %: 0,7; 13,5]

*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone

géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l'EuroQoL-5D,

l'échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements de l'indice de performance de Karnofsky. Ces

résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

L'association docétaxel-carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme d'efficacité, comparée au

traitement de référence Vcis

Cancer de la prostate

La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d'un

cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d'une étude de Phase III randomisée

multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de Kamofsky ≥60 ont été randomisés dans les groupes de

traitements suivants:

Docétaxel 75 mg/m

toutes les trois semaines pendant 10 cycles

Docétaxel 30 mg/m

administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivies d'une semaine de repos pendant 5 cycles

Mitoxantrone 12 mg/m

toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois

par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois

semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie

observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les

critères d'efficacité pour les bras le docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Critères

Docétaxel toutes les 3

semaines

Docétaxel toutes les

semaines

Mitoxanthrone toutes

les 3 semaines

Nombre de patients

Survie médiane (mois)

18,9

17,4

16,5

IC 95 %

(17,0 - 21,2)

(15,7 - 19,0)

(14,4 - 18,6)

Risque relatif

0,761

0,912

IC 95 %

(0,619 - 0,936)

(0,747 - 1,113)

Valeur de p

0,0094

0,3624

Nombre de patients

Taux de réponse du

PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

IC 95 %

(39,5 - 51,3)

(41,9 - 53,9)

(26,4 - 37,3)

Valeur de p*

0,0005

< 0,0001

Nombre de patients

Taux de réponse à la

douleur (%)

34,6

31,2

21,7

IC 95 %

(27,1 - 42,7)

(24,0 - 39,1)

(15,5 - 28,9)

Valeur de p*

0,0107

0,0798

Nombre de patients

Taux de réponse

tumoral (%)

12,1

IC 95 %

(7,2 - 18,6)

(4,2 - 14,2)

(3,0 - 12,1)

Valeur de p*

0,1112

0,5853

† Test log rank stratifié

*Seuil de signification statistique

** PSA Antigène spécifique le la prostate

Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le

docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du docétaxel dans le

traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les

patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit:

docétaxel (T) 75 mg/m

à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m

à J1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m

par jour

pendant 5 jours;

cisplatine (C) 100 mg/m

à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m

par jour pendant 5 jours.

La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle: 1·16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle: 1-

12) pour le bras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1 % et

était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du

risque de mortalité de 22,7 %. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique

Critères

n=221

n=224

Temps médian jusqu'à progression (mois)

(95 % IC)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

Risque relatif

1,473

(95 % IC)

(1,189-1,825)

* valeur de p

0,0004

Survie médiane (mois)

(95 % IC)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

Estimation à 2 ans (%)

18,4

Risque relatif

1,293

(95 % IC)

(1,041-1,606)

*valeur de p

0,0201

Taux de réponse global (RC+RP) (%)

36,7

25,4

valeur de p

0,0106

Taux de progression de la maladie

16,7

25,9

* test log rank stratifié

Des analyses en sous groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport

au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras

TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le

ème

et le 30

ème

mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5 % de l'état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de

vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à l'aggravation définitive de l'indice de performance de

Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des voies aéro-digestives supérieures

Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoIde des

voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en

ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et

inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les

patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m

suivi de cisplatine (P) 75 mg/m

suivi de 5-fluorouracile (F)

750 mg/m

/j en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles

sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été

observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7

semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur

dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m

suivi de 5-

fluorouracile (F) 1000 mg/m

/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à

raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la

tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont

débuté entre 4 et 7 semaines, après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux

recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par

radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy-2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 G), soit par

radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par

semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie

hyperfractionnée.

Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.

Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour

pendant 10 jours, en commençant le 5

ème

jour de chaque cycle ou équivalent.

La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par

rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane: 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7

mois. La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF

(18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28 %, p = 0,0128. Les

résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Efficacité du docétaxel dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde,

Critères d'évaluation

docétaxel + Cis +

5-FU

Cis+5-FU

n=177

n=181

Médiane de survie sans progression (mois)

11.4

(95 %CI)

(10.1-14.0)

(7.4-9.1)

Risque relatif ajusté

0.70

(IC 95 %)

(0.55-0.89)

*valeur de p

0.0042

Médiane de survie (mois)

18.6

14.5

(95 % CI)

(15.7-24.0)

(11.6-18.7)

Risque relatif

0.72

(95 % CI)

(0.56-0.93)

**valeur de p

0.0128

Réponse objective à la chimiothérapie (%)

67.8

53.6

(IC 95 %)

(60.4-74.6)

(46.0-61.0)

***valeur de p

0.006

Réponse objective au traitement

[chimiothérapie +/- radiothérapie] (%)

72.3 (65.1-78.8)

58.6 (51.0-65.8)

(IC 95 %)

***valeur de p

0.006

Durée médiane de réponse au traitement [chimiothérapie

+/- radiothérapie (mois)]

n=128

n=106

15.7

11.7

(IC 95 %)

(13.4-24.6)

(10.2-17.4)

Risque relatif

0.72

(IC 95 %)

(0.52-0.99)

**valeur de p

0.0457

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplaline+5-FU

* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade

clinique T et N)

** Test Logrank

*** Test du Chi

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport

à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QlQ C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS HN, spécifique des cancers des

voies aéro-digestives supérieures et mesurant l'intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s'alimenter

normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF. Le temps médian avant détérioration

de l'état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité

de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

Chimiothérapie d'induction suivie d'une chimioradiothérapie (TAX 324)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde

localement avancé des voies aérodigestives (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique,

randomisée, en ouvert (TAX 324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé

des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La

population de l'étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible

probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. L'évaluation de l'efficacité et de la

tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie; le succès d'une préservation d'organe n'a pas été

formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m

en perfusion intraveineuse à J1

suivi de cisplatine (P) 100 mg/m

administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-

fluorouracile (F) 1000 mg/m

/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3

semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une

chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine

(P) 100 mg/m

à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m

/j en

perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les

patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément

au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la chimiothérapie d'induction,

avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du

dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion

intraveineuse d'une heure pour un maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à

mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une

dose totale de 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à

l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale

(SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p=0,0058) dans le

bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane: 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une

réduction de 30 % du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif [RR]=0,70, intervalle de confiance à 95 % [95 %

IC]=0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d'évaluation secondaire, a

montré une réduction de 29 % du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane

(35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR=0,71; 95 % IC: 0,56-0,90;

log-rank test, p=0,004. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des

VADS (analyse en intention de traiter)

Critère d'évaluation

Docétaxel + Cis + 5-U

n=225

Cis + 5-FU

n=246

Survie globale médiane (mois)

70.6

30.1

(95 % CI)

(49.0-NA)

(20.9-51.5)

Risque relatif

0.70

(95 % IC)

(0.54-0.90)

*valeur de p

0.0058

Médiane de survie sans

progression (mois)

35.5

(19.3-NA)

13.1

(10.6-20.2)

(95 % IC)

0.71

Risque relatif

(0.56-0.90)

(95 % IC)

** valeur de p

0.004

Réponse objective à la

chimiothérapie (RC + RP) (%)

71.8

(65.8-77.2)

64.2

(57.9-70.2)

(IC 95 %)

***valeur de p

0.070

Réponse objective au traitement

(RC + RP) [chimiothérapie +/-

chimioradiothérapie] (%)

76.5

(70.8-81.5)

71.5

(65.5-77.1)

(IC 95 %)

*** valeur de p

0.209

***Valeur de p

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de l'association docétaxel + cisplatine + 5-fluorouracile

*test log-rank non-ajusté

**test log-rank non-ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

***test du Chi

, non ajusté pour les comparaisons multiples

NA: Non atteint

L'Agence du Médicament Européenne a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec du docétaxel dans

les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le

cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestives supérieures, n'incluant pas les cancers

nasopharyngés type II et III moins différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l'utilisation dans les populations

pédiatriques).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une

dose de 20 à 115 mg/m

, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond

à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn, 36 mn et 11,1 heures pour les phases

, ß et

respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment

périphérique. Après administration d'une dose de 100 mg/m

, sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration

plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la

clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m

et 113 l. Les variations

interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50 %. Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines

plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en

sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement

ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75 % de la radioactivité administrée.

Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de

métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques

estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres

pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe. Chez quelques sujets (n = 23) présentant

une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la

LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27 % (voir rubrique 4.2). La clairance du docétaxel n'était pas

modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les

sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol

(un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du

cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a

démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel sur la

pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolite significatif de la capecitabine.

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique

du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n'a pas

montré d'influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de

dexamethasone a été étudié chez 42 patients. Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été

observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.

Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules

CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d'Ames, ni l'essai de mutation génique

CHO/HGPRT n'a mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique

du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel

pourrait altérer la fertilité chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre, acide citrique anhydre, polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique

6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du flacon :

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les

durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution dans la poche pour perfusion :

D'un point de vue microbiologique, la dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques et contrôlées et la solution à

perfuser doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation

relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Une fois ajoutée dans la poche de perfusion en suivant les recommandations, la solution pour perfusion de docétaxel est

stable pendant 4 heures à une température ne dépassant pas 25°C La solution à perfuser doit être administrée dans les 4

heures (incluant une heure de perfusion).

La solution de perfusion de docétaxel est supersaturée, par conséquent elle peut se cristalliser dans le temps. Si des

cristaux apparaissent, la solution ne doit plus être utilisée et doit être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C ou inférieure à 2°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (verre de type I (Ph.Eur)) avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyl) contenant 20 mg de

docétaxel pour 2 ml de solution à diluer pour perfusion.

Flacon en verre incolore (verre de type I (Ph.Eur)) avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyl) contenant 80 mg de

docétaxel pour 8 ml de solution à diluer pour perfusion.

Présentations :

20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml: 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le docétaxel est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, doit être manipulé

et préparé avec précautions. L'emploi de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient de rincer immédiatement et

soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à

perfuser, il convient de laver immédiatement la région souillée, à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser

Plus d'un flacon peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la posologie requise

pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le volume correspondant de solution à perfuser contenant 10

mg/ml de docétaxel du nombre approprié de flacons de solution à perfuser à l'aide d'une seringue graduée munie d'une

aiguille. Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de docétaxel, solution à diluer pour

perfusion.

Injecter le volume nécessaire dans une poche ou un flacon pour perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à

5 % soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion.

Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion

de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée

dans des conditions aseptiques en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C).

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, DOCETAXEL SANDOZ 10 mg/ml, solution à diluer

pour perfusion doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation et les solutions contenant un précipité doivent être

éliminées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

580 391-0 ou 34009 580 391 0 2: 2 ml en flacon (verre de type I). Boîte de 1.

580 392-7 ou 34009 580 392 7 0: 8 ml en flacon (verre de type I). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire].

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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