DILTIAZEM Zentiva Lab LP 200 mg, gélule à libération prolongée

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 06/06/2019

Dénomination du médicament

DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée

Chlorhydrate de diltiazem

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération

prolongée ?

3. Comment prendre DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique - Antagoniste calcique sélectif a effets cardiaques directs / dérivé de benzothiazepine - code

ATC : C08DB01 : système cardiovasculaire.

Ce médicament appartient à la classe des antagonistes du calcium.

Ce médicament est préconisé dans le traitement préventif des crises d'angine de poitrine, l'hypertension artérielle.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg,

gélule à libération prolongée ?

Ne prenez jamais DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée :

Si vous êtes allergique à la substance active (le diltiazem) ou à l’un des autres composants contenus dans DILTIAZEM

ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée. Vous trouverez la liste des composants à la rubrique 6.

Si votre cœur bat trop lentement (40 battements par minute ou moins).

Si vous avez un trouble de l’activité électrique du cœur avec des battements irréguliers ou un ralentissement des

battements de votre cœur (en rapport avec un dysfonctionnement sinusal ou un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et 3ème

degré et que vous n’avez pas de pacemaker).

Si votre cœur fonctionne mal (insuffisance cardiaque).

Si vous prenez déjà un médicament contenant de l’ivabradine pour le traitement de certaines maladies du cœur (voir

paragraphe interactions).

Si vous prenez un autre médicament, assurez-vous que l’association avec DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à

libération prolongée n’est pas contre-indiquée (voir le paragraphe ‘‘Prise d’autres médicaments’’).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération

prolongée.

Si vous avez plus de 65 ans,

Si vous avez une maladie du foie ou des reins,

Si votre cœur bat trop lentement,

Si vous devez subir une anesthésie générale.

Ce médicament peut être associé à des troubles de l'humeur (exemple : dépression).

Ce médicament agit sur la motilité intestinale. Il doit être utilisé avec précaution si vous avez un risque de développer une

obstruction intestinale.

Ce médicament peut augmenter votre taux de sucre dans le sang (hyperglycémie). Votre médecin pourra vous proposer un

examen sanguin périodique visant à surveiller votre taux de sucre.

L'utilisation de diltiazem peut induire un bronchospasme, y compris une aggravation de l'asthme.

Des résidus de gélules peuvent se retrouver dans les selles.

Suivez les conseils de votre médecin.

Population pédiatrique

L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'a pas été étudiée. Par conséquent et par mesure de prudence, il est

déconseillé d'utiliser ce médicament chez l'enfant.

Autres médicaments et DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée

Vous ne devez pas prendre DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée en même temps que

certains médicaments qui contiennent les substances actives suivantes :

Le dantrolène en perfusion (utilisé pour relaxer les muscles),

Le pimozide (utilisé pour des troubles psychiques),

La nifédipine (utilisée pour des troubles cardio-vasculaires),

L'ergotamine et la dihydroergotamine (utilisées notamment pour traiter la migraine et l'hypotension),

L'ivabradine (utilisé dans l'angine de poitrine).

Sauf avis contraire de votre médecin, vous ne devez pas prendre DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération

prolongée si vous prenez l'un des médicaments suivants :

Un médicament de la classe des béta-bloquants (utilisé pour des troubles cardio-vasculaires),

Un médicament antiarythmique (utilisé pour des troubles du rythme du cœur),

Le fingolimod (utilisé dans la sclérose en plaques),

La phénytoïne (utilisée dans le traitement de l'épilepsie),

L’acide acétylsalicylique (utilisé comme antalgique, antipyrétique et anti-inflammatoire),

Les produits de contraste (utilisés en radiographie),

L’ibrutinib (utilisé dans certains cancers).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée avec des aliments et boissons

Le jus de pamplemousse peut modifier l’utilisation de ce médicament par votre organisme. La consommation de jus de

pamplemousse doit être évitée si vous constatez une augmentation des effets indésirables.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

L’utilisation de ce médicament est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes susceptibles d’être

enceintes n’utilisant pas de contraception efficace.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte, afin de vous conformer à ses

recommandations en ce qui concerne votre traitement.

Prévenez votre médecin en cas de désir de grossesse. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de

prendre tout médicament.

Allaitement

Ce médicament est à éviter en cas d’allaitement.

Si l'utilisation de DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée est nécessaire, l'alimentation du

nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative (biberons…).

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.

DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée ?

Posologie

La posologie usuelle est de 1 gélule par jour.

Enfants : la tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

DANS TOUS LES CAS SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DU MEDECIN.

Mode d'administration

Voie orale.

La gélule doit être avalée avec un peu d'eau sans être ouverte ni croquée. L'heure de la prise au cours de la journée est

indifférente mais elle doit rester constante chez un même patient.

Fréquence d'administration

Une gélule par jour.

Durée du traitement

DANS TOUS LES CAS SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN

Si vous avez pris plus de DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée que vous n’auriez dû :

Une hypotension marquée pouvant conduire à une défaillance circulatoire (collapsus) et à une défaillance des reins

(insuffisance rénale aiguë), un ralentissement ou des perturbations des battements du cœur, un arrêt cardiaque peuvent

survenir en cas de surdosage. Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Contactez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée peut provoquer des

effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquents (plus de 1 personne sur 10),

Fréquents (plus de 1 personne sur 100 et moins de 1 personne sur 10),

Peu fréquents (plus de 1 personne sur 1.000 et moins de 1 personne sur 100),

Rares (plus d'une personne sur 10.000 et moins de 1 personne sur 1.000),

Très rares (moins de 1 personne sur 10.000).

Effets sur le cœur :

Fréquent :

Trouble de l'activité électrique du cœur pouvant entraîner un ralentissement des battements du cœur (blocs cardiaques),

Palpitations,

Peu fréquent : ralentissement des battements du cœur parfois mal toléré,

Fréquence indéterminée : défaillance du fonctionnement du cœur (insuffisance cardiaque), arrêt sinusal, arrêt cardiaque

(asystole).

Effets sur les vaisseaux sanguins :

Ces troubles sont liés à l'activité du médicament et surviennent plus volontiers chez les plus de 65 ans.

Peu fréquent : baisse importante de la tension artérielle lors du passage à la position debout parfois responsable de

vertiges ou de malaise,

Fréquence indéterminée : inflammation des petits vaisseaux sanguins (vascularite),

Troubles digestifs :

Fréquent : constipation, brûlures d'estomac, nausées, difficultés pour digérer,

Peu fréquent : vomissements, diarrhée,

Rare : sécheresse de la bouche,

Fréquence indéterminée : gonflement des gencives.

Troubles métaboliques :

Fréquence indéterminée : élévation du taux de sucre dans le sang.

Effets sur la peau :

Fréquent : érythèmes,

Rare : urticaire,

Fréquence indéterminée :

Brusque gonflement du cou et/ou du visage (œdème de Quincke),

Diverses formes d'éruptions sur la peau (pustulose généralisée, érythème polymorphe, dermatite exfoliative), éruption de

bulles avec décollement de la peau pouvant rapidement s'étendre à tout le corps et mettre en danger le patient (syndrome

de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) : dans ce cas, arrêtez immédiatement votre traitement et consultez votre médecin,

Réaction exagérée après exposition au soleil ou aux U.V,

Erythème pouvant être fébrile ou desquamatif,

Rash.

Anomalies du fonctionnement du foie :

Peu fréquent : augmentation modérée et généralement temporaire des enzymes du foie (transaminases),

Fréquence indéterminée : une maladie du foie (hépatite) qui guérit après l'arrêt du traitement.

Effets sur le système nerveux :

Fréquence indéterminée : ensemble de symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson (syndrome extrapyramidal) et

qui disparaît généralement après l'arrêt du traitement, avec un ou plusieurs des symptômes suivants : difficultés pour

marcher, rigidité, mouvements involontaires et tremblements.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquent : nervosité, insomnie,

Fréquence indéterminée : changements d'humeur (notamment dépression). Une augmentation de ce risque a été

rapportée en cas d’administration avec des médicaments appelés bêtabloquants.

Troubles du sang et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : diminution du nombre de plaquettes dans le sang.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : bronchospasme (y compris aggravation de l'asthme).

Effets généraux :

Très fréquent : gonflement des membres inférieurs (chevilles),

Fréquent : bouffées de chaleur ou sensation de chaleur inhabituelle, maux de tête, vertiges, malaise, fatigue,

Fréquence indéterminée : transpiration, développement des seins chez l'homme, qui disparaît généralement après l'arrêt

du traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au

dernier jour de ce mois.

Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée

La substance active est :

Chlorhydrate de diltiazem........................................................................................... 200,00 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Les autres composants sont : Cellulose microcristalline (AVICEL PH 101), carmellose sodique, copolymères d'esters

acryliques et méthacryliques (EUDRAGIT RS 100), éthylcellulose, monoglycérides diacétylés, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir.

Qu’est-ce que DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de gélules à libération prolongée opaques à corps gris et tête rose, contenant des

microgranules blancs à blanchâtres. Boîte de 28, 30, 50, 84, 90, 100 ou 140 ou flacon de 100 ou 140.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant

DELPHARM DIJON

6, BOULEVARD DE L’EUROPE

21800 QUETIGNY

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36, AVENUE GUSTAVE EIFFEL

37100 TOURS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/06/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de diltiazem................................................................................................. 200,00 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque à corps gris et tête rose, contenant des microgranules blancs à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement préventif des crises d'angor stable.

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Angor stable et hypertension artérielle.

Le traitement sera initié par une gélule de DILTIAZEM ZENTIVA LAB à 200 mg en une seule prise par jour, en particulier

chez le patient âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique.

La posologie peut être augmentée à une gélule de DILTIAZEM ZENTIVA LAB à 300 mg par jour en fonction de la réponse

thérapeutique et de la tolérance.

Chez les enfants: la tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

L'heure de la prise au cours de la journée est indifférente, mais elle doit rester relativement constante chez un même

patient.

La gélule doit être avalée sans être ouverte ni croquée.

Le diltiazem devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique

4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

Hypersensibilité au diltiazem ou à l'un des excipients,

Dysfonction sinusale,

Blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré non appareillés,

Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire,

Bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements par min),

En association avec :

Le dantrolène en perfusion,

Le pimozide,

La dihydroergotamine,

L'ergotamine,

La nifédipine,

L'ivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le chlorhydrate de diltiazem EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

En association avec :

L'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche),

Les bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol),

Les autres bêta-bloquants,

Le fingolimod.

Chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (voir rubrique 4.6).

Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une

bradycardie (risque de majoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration

et, exceptionnellement de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.

Chez

sujets

âgés,

patients

insuffisants

rénaux

patients

insuffisants

hépatiques,

concentrations

plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-

indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de

l'électrocardiogramme, en début de traitement.

Le diltiazem est susceptible d'entraîner une chute de tension et une bradycardie importante, notamment chez les sujets

âgés.

En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.

Au cours de l'anesthésie générale, le diltiazem entraîne généralement une baisse modérée de la pression artérielle et des

résistances vasculaires systémiques et un léger ralentissement de la fréquence cardiaque. La vasodilatation induite par les

anesthésiques pourrait être potentialisée par le diltiazem. Leur dose doit être adaptée à la réponse hémodynamique.

Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.

Les antagonistes des canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des troubles de l'humeur, notamment

la dépression (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par

conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer une obstruction intestinale.

Une augmentation de la glycémie étant possible, une surveillance attentive est nécessaire chez les patients présentant un

diabète latent ou avéré.

L'utilisation de diltiazem peut induire un bronchospasme, y compris une aggravation de l'asthme, en particulier chez les

patients

présentant

hyper-réactivité

bronchique

préexistante.

également

été

signalés

après

augmentation de la dose. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter les signes et symptômes

d'insuffisance respiratoire pendant le traitement par diltiazem.

Des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sans conséquence clinique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus

souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques

donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets

indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la

conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG (amiodarone,

cibenzoline, diltiazem, disopyramide, dofétilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaïne, mexilétine, propafénone,

quinidine, sotalol, vérapamil).

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia,

des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la

pilocarpine, des anticholinestérasiques… etc.

Associations contre-indiquées

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de

vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement

dangereuse. Cependant quelques patients ont reçu l’association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécroses des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l’alcaloïde de l’ergot de

seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l’alcaloïde de l’ergot de

seigle).

+ Ivabradine

L’association avec l’ivabradine est contre-indiquée en raison du risque supplémentaire de diminution de la fréquence

cardiaque du diltiazem avec l’ivabradine (voir rubrique 4.3).

+ Nifédipine

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem,

avec risque d’hypotension sévère.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-

ventriculaire, et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en

début de traitement.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsque diltiazem est co-administré avec des bêtabloquants (voir

rubrique 4.8).

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l’insuffisance cardiaque, troubles de l’automatisme (bradycardie,

arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsque diltiazem est co-administré avec des bêtabloquants (voir

rubrique 4.8).

+ Esmolol, en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche

Troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-

ventriculaire et défaillance cardiaque.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à

risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Alfentanil

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Adapter la posologie de l’analgésique en cas de traitement par le diltiazem.

+ Amiodarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillance clinique et

ECG.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par

l'anticonvulsivant et après son arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme

hépatique de l’hypocholestérolémiant.

Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce type d’interaction.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le

diltiazem, avec augmentation de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des

concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme par I'antagoniste des canaux calciques.

Débuter le traitement par l'antagoniste calcique aux posologies minimales recommandées et ajuster les doses en fonction

de I'ECG.

+ Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale

Troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-

ventriculaire et défaillance cardiaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Phénytoïne

Quand il est co-administré avec la phénytoïne, le diltiazem peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne.

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Produits de contraste utilisés en radiographie

Les effets cardiovasculaires des produits de contraste administrés par voie intraveineuse, tels que l’hypotension, peuvent

être augmentés chez les patients traités par le diltiazem. Une prudence particulière est recommandée chez les patients

recevant simultanément le diltiazem et des produits de contraste.

+ Ibrutinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem.

Surveillance clinique étroite et réduction de la dose d’ibrutinib à 140 mg par jour pendant la durée de l'association.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur par diminution de son métabolisme.

Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie

pendant l’association et après son arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables de l’antagonisme des canaux calciques, le plus souvent à type d’hypotension notamment

chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Le jus de pamplemousse peut augmenter l'exposition au diltiazem (1,2 fois). Les patients consommant du jus de

pamplemousse doivent être surveillés pour des effets indésirables sous diltiazem accrus. Le jus de pamplemousse devra

être évité si une interaction est suspectée.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec

majoration de la sédation.

Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par la

rifampicine et après son arrêt.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme

hépatique de l'hypocholestérolémiant. Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/jour de simvastatine. Si l'objectif

thérapeutique n'est pas atteint à cette posologie, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et

après son arrêt, le cas échéant.

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré.

+ Antiagrégants plaquettaires

Dans une étude pharmacodynamique, il a été montré que le diltiazem inhibe l'agrégation plaquettaire. Bien que la

signification clinique de cette observation ne soit pas connue, les effets additifs potentiels doivent être considérés lorsque le

diltiazem est utilisé en association avec des antiagrégants plaquettaires.

+ Antihypertenseur alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotension orthostatique.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Cilostazol

Inhibition du métabolisme du cilostazol (CYP3A4). Il a été montré que le diltiazem augmente l'exposition au cilostazol et son activité pharmacologique.

+ Clonidine, guanfacine

Troubles de l’automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets négatifs sur la

conduction).

+ Ticagrelor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (notamment antihypertenseurs, dérivés nitrés, inhibiteurs de la

phosphodiestérase de type 5, alpha-bloquants à visée urologique, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

phénothiaziniques, agonistes dopaminergiques, lévodopa)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de de vertiges ou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis en évidence un effet tératogène.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du

chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de

diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de

contraception.

Allaitement

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel.

Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter. Si l'utilisation du diltiazem est nécessaire, l'alimentation

du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges (fréquents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire

des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections cardiaques

Fréquent : blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1er, 2ème ou 3ème degré ; possibles blocs de branche),

palpitations.

Peu fréquent : bradycardie.

Fréquence indéterminée : blocs sino-auriculaires, insuffisance cardiaque congestive, arrêt sinusal, arrêt cardiaque

(asystole).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : bronchospasme (y compris aggravation de l'asthme).

Affections vasculaires

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier œdème des

membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à l'activité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus

volontiers chez le sujet âgé.

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : hypotension orthostatique.

Fréquence indéterminée : vascularites (incluant vascularite leucocytoclastique).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, dyspepsies, épigastralgie, nausées.

Peu fréquent : vomissements, diarrhée.

Rare : sécheresse buccale.

Fréquence indéterminée : hyperplasie gingivale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperglycémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : érythèmes.

Rare : urticaires.

Fréquence indéterminée : Œdème de Quincke, rash, érythème polymorphe (notamment syndrome de Stevens-Johnson et

nécrose

épidermique

toxique),

dermatite

exfoliative,

pustuloses

exanthématiques

aiguës

généralisées,

réactions

photosensibilité (notamment kératose lichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), transpiration, érythèmes

pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : des augmentations isolées, modérées et en règle générale transitoires, des enzymes hépatiques (ASAT,

ALAT, LDH, phosphatase alcaline) ont été observées à la période initiale du traitement.

Fréquence indéterminée : hépatites cliniques réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux

Fréquent : maux de tête, vertiges.

Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : nervosité, insomnie.

Fréquence indéterminée : changements d'humeur (notamment dépression).

Affections du système de reproduction

Fréquence indéterminée : gynécomasties généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : œdèmes des membres inférieurs.

Fréquent : malaise, asthénie.

Affections du sang et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au

collapsus et à l’atteinte rénale aiguë, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, un arrêt sinusal, des

troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, un arrêt cardiaque.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra: lavage gastrique, diurèse osmotique.

Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont: l'atropine, l'adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes

positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste calcique sélectif a effets cardiaques directs / dérivé de benzothiazepine, code

ATC : C08DB01:système cardiovasculaire

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre

musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Chez l'animal

Propriétés anti-angineuses

Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères

coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales.

Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à

des doses qui ne sont pas inotropes négatives.

Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité

pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.

Propriétés anti-hypertensives

En réduisant l'entrée du calcium, dans les cellules des muscles lisses vasculaires, le diltiazem diminue le tonus artériel et

entraîne une vasodilatation, responsable d'une diminution des résistances périphériques.

Dans différents modèles animaux d'hypertension, en particulier chez le rat génétiquement hypertendu, le diltiazem réduit la

pression artérielle sans tachycardie réflexe. Il ne modifie pas le débit cardiaque et maintient le débit rénal.

En outre, il inhibe préférentiellement les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline et de l'angiotensine II. Chez le rat

hypertendu, le diltiazem augmente la diurèse sans modifier le rapport sodium/potassium urinaire.

Le diltiazem diminue l'hypertrophie myocardique chez le rat spontanément hypertendu. Le diltiazem réduit le développement

de la calcinose artérielle chez le rat.

Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité

pharmacologique dans l'hypertension d'environ 50 % de celle du diltiazem.

Chez l'homme

Propriétés anti-angineuses

Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.

Par son action bradycardisante modérée bien mise en évidence sur les fréquences cardiaques supérieures ou égales à 75

battements par minute et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail

cardiaque.

Sur le plan électrophysiologique, chez le sujet normal, le diltiazem est modérément bradycardisant, allonge discrètement

la conduction intranodale et n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hisien et infra-hisien.

Propriétés anti-hypertensives

Au niveau vasculaire, l'action antagoniste du calcium du diltiazem s'exprime par une vasodilatation artérielle modérée, et

améliore la compliance des grosses artères. Cette vasodilatation entraîne, chez l'hypertendu, une baisse de la pression

artérielle liée à la baisse des résistances périphériques, sans provoquer de tachycardie réflexe. Au contraire il existe un effet

bradycardisant, plus marqué sur les fréquences cardiaques élevées.

Les débits sanguins viscéraux, en particulier rénal et coronaire, sont maintenus ou augmentés.

Un effet natriurétique discret est observé après administration aiguë.

En traitement prolongé, le diltiazem ne stimule pas le système rénine-angiotensine-aldostérone et n'entraîne pas de

rétention hydrosodée, ce dont témoigne l'absence de variation du poids et de modification de la composition

hydroélectrolytique du plasma.

Au niveau cardiaque, le diltiazem exerce un effet vasodilatateur coronarien, et réduit, chez l'hypertendu, l'hypertrophie

ventriculaire gauche. Il ne modifie pas sensiblement le débit cardiaque.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur un myocarde sain. Le diltiazem ralentit modérément la fréquence

cardiaque et peut présenter un effet dépresseur sur le nœud sinusal pathologique. Il ralentit la conduction auriculo-

ventriculaire, avec risque de B.A.V.

Le diltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hisien et infrahisien.

Le diltiazem n'a pas d'influence sur la glycorégulation ni sur le métabolisme lipidique, en particulier, les lipoprotéines

plasmatiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La cinétique du diltiazem est linéaire et non saturable.

Chez le volontaire sain, en administration orale chronique, le diltiazem est bien absorbé (90 %).

La formulation LP 200 mg permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations

plasmatiques stables entre 2 et 14 heures, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration

maximale.

La biodisponibilité de la gélule de DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg est de 35 ± 5 % en raison de l'effet de premier

passage hépatique.

Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 - 85 %. Il est fortement métabolisé par le foie.

On ne retrouve que 0,7 à 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.

Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de

diltiazem.

Les concentrations observées après administrations de DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg chez le sujet âgé, sont plus

élevées que celles obtenues chez le sujet jeune.

Toutefois, elles restent inférieures à celles observées chez le sujet jeune après administration de DILTIAZEM ZENTIVA

LAB LP 300 mg. Les concentrations plasmatiques observées chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique sont en

moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.

La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique du DILTIAZEM ZENTIVA LAB LP 200 mg ; cependant, on

observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a

lieu avec le repas.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (AVICEL PH 101), carmellose sodique, copolymères d'esters acryliques et méthacryliques

(EUDRAGIT RS 100), éthylcellulose, monoglycérides diacétylés, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84, 90, 100 ou 140 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

100 ou 140 gélules en flacon (polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 269 436 6 0 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

34009 269 437 2 1 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

34009 269 438 9 9 : 50 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

34009 269 439 5 0 : 84 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

34009 269 440 3 2 : 90 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

34009 584 446 4 7 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

34009 584 447 0 8 : 140 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

34009 584 448 7 6 : 100 gélules en flacon (PP)

34009 584 449 3 7 : 140 gélules en flacon (PP)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I