CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

24-05-2018

Ingrédients actifs:
cytarabine
Disponible depuis:
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
Code ATC:
L01BC01
DCI (Dénomination commune internationale):
cytarabine
Dosage:
20 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 1 ml de solution injectable > cytarabine : 20 mg
Mode d'administration:
intrathécale;intraveineuse;sous-cutanée
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 2 ml
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Cytostatique, Antimétabolite
Descriptif du produit:
375 750-2 ou 34009 375 750 2 7 - 1 flacon(s) en verre de 2 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;375 751-9 ou 34009 375 751 9 5 - 1 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation:22/11/2012;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
69493862
Date de l'autorisation:
2007-01-09

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 24/05/2018

Dénomination du médicament

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

Cytarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?

3. Comment utiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01BC01.

ANTIMETABOLITES.

Ce médicament est un cytostatique qui empêche la croissance des cellules.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT de d’utiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution

injectable ?

N’utilisez jamais CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable :

allaitement ;

encéphalopathies dégénératives et toxiques (affections neurologiques), notamment après l’emploi du méthotrexate ou de

traitement par les radiations ionisantes ;

aplasie médullaire préexistante (appauvrissement de la moelle osseuse en cellules sanguines) ;

patients avec une infection méningée évolutive ;

en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution

injectable.

Le traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE.

Celle-ci comporte habituellement un examen clinique et des examens biologiques notamment numération - formule

sanguine, myélogramme (examen de la moelle osseuse), taux d’acide urique.

Les fonctions hépatique et rénale seront aussi surveillées.

si vous avez reçu un traitement radiothérapique, n’omettez pas de le signaler à votre médecin ;

si vous présentez une insuffisance médullaire, ce médicament ne vous sera administré qu’en cas de nécessité absolue et

des examens supplémentaires seront réalisés en particulier au début du traitement ;

si vous devez vous faire vacciner, vous devez impérativement prévenir votre médecin traitant que vous suivez un traitement

avec CYTARABINE EG ;

prévenez également votre médecin si vous prenez des médicaments contenant de la phénytoïne ou de la fosphénytoïne

(utilisés dans le traitement de l’épilepsie).

Autres médicaments et CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament,

même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Ce médicament est DECONSEILLE en association :

avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), sauf le vaccin contre la

fièvre jaune, voir ci-dessus ;

la phénytoïne ou la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie).

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ce médicament est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez très prudent : ne pas conduire sans l’avis d’un professionnel de santé.

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable contient du sodium.

Ce médicament contient 2,6 mg (soit 0,11 mmol) de sodium par ml de solution injectable: en tenir compte chez les

personnes suivant un régime pauvre en sel, strict.

3. COMMENT UTILISER CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose administrée doit être évaluée en tenant compte de l’état clinique du patient (hématologique, extra-hématologique,

hépatique et rénal).

Le traitement doit être adapté à chaque cas.

Mode et voie d’administration

Ce médicament peut être administré par différentes voies d’administration :

voie intraveineuse ;

voie sous-cutanée ;

voie intrathécale.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Modalités de manipulation

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions

permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le

patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau ;

porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes ;

mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains ;

préparer la solution sur un champ de travail ;

arrêter la perfusion en cas d'injection hors de la veine ;

éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur

réservé à cet effet ;

détruire les déchets toxiques ;

manipuler les excrétas et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Incompatibilités

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5 fluoro-uracile, la nafcilline,

l'oxacilline, la penicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, de vitamines C et PP) et l’hémisuccinate

de méthylprednisolone.

Si vous avez utilisé plus de CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable que vous n’auriez dû :

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m

en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses

provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

Si vous oubliez d’utiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre

pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Au cours du traitement, les effets indésirables suivants peuvent survenir :

des modifications du bilan sanguin : une chute des globules blancs, des plaquettes sanguines et des globules rouges :

la chute des globules blancs peut s’accompagner de frissons et de fièvre qui nécessitent immédiatement un avis médical.

Elle peut être responsable d’infection ;

la chute des plaquettes sanguines peut s’accompagner de saignements qui nécessitent immédiatement un avis médical ;

des affections cardiaques et des ralentissements du rythme du cœur pouvant être graves ;

des inflammations des veines dans lesquelles se forme un caillot ;

des effets neurologiques se manifestant par, au minimum des troubles de la parole, des troubles du mouvement des yeux,

et au maximum par des troubles de la coordination des mouvements. Il peut aussi survenir des troubles du comportement,

des épisodes de coma, une atteinte de certains nerfs ;

des effets au niveau de la cornée et des inflammations de la conjonctive. Ces troubles peuvent être prévenus ou diminués

par un traitement contenant des corticoïdes ;

des effets pulmonaires pouvant dans certains cas être graves, parfois fatals après utilisation de fortes doses de cytarabine

(détresse respiratoire, œdème pulmonaire) ;

des effets digestifs : nausées, vomissements. Ces troubles peuvent être supprimés, voire prévenus par un traitement anti-

nauséeux approprié. Une perte de l’appétit, des difficultés à avaler, une inflammation de l’œsophage, des ulcérations au

niveau anal ou de la bouche. De rares cas d’ulcération au niveau de l’estomac ou de l’intestin et de nécroses intestinales ont

été rapportés, ainsi que des cas de pancréatite lors de l’association avec d’autres médicaments ;

des troubles au niveau des reins et des difficultés à évacuer l’urine ;

des effets au niveau de la peau : éruptions, des ulcérations (lésions cicatrisant difficilement), une perte des cheveux, une

exfoliation de la peau ;

différents types d’infections, pouvant survenir lors de l’administration de la cytarabine seule ou en association avec des

médicaments immunosuppresseurs ;

une inflammation et une douleur aux points d’injection, l’apparition de cellulite au point d’injection ;

de la fièvre ;

une jaunisse, des modifications des paramètres sanguins hépatiques, des abcès au niveau du foie ;

absence de règles ;

absence de spermatozoïdes dans le sperme ;

6 à 12 heures après l'administration du produit, il peut apparaître un ensemble de troubles associant : température, douleurs

musculaires et osseuses, parfois douleurs de la poitrine, inflammation des conjonctives, éruption avec sensation de malaise

général. Ces troubles peuvent dans certains cas être atténués et même prévenus par l'administration de médicaments

contenant des corticoïdes ;

des réactions allergiques graves, y compris des gonflements ;

une augmentation de l’acide urique dans le sang.

Ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable. Il faut les signaler au médecin qui a en charge votre

traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après ouverture et après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la

solution diluée dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%, a été démontrée pendant

10 jours à une température comprise entre +2°C et +8°C et à une température de 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

La substance active est :

Cytarabine....................................................................................................................... 20 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de cytarabine.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de cytarabine.

Les autres composants sont :

Solution de (S)-lactate de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable. Flacon de 2 ml ou 5 ml.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant

STADAPHARM GMBH

STADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 24/05/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cytarabine............................................................................................................................. 20 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de cytarabine.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de cytarabine.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant ;

leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de la maladie ;

transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie et le mode d’administration varient selon le protocole d’associations thérapeutiques utilisées.

Posologie

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés.

Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies

Les posologies données en mg/m

de surface corporelle sont utilisables chez l’adulte et l’enfant.

Induction

Chimiothérapie d’association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d’autres anti-néoplasiques) :

100 mg/m

/j pendant 7 à 10 jours,

200 mg/m

/j pendant 5 à 7 jours.

Une deuxième cure peut être administrée en cas d’échec de la première.

Entretien et consolidation

Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d’obtenir la rémission. La

cytarabine peut être administrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d’autres antinéoplasiques, par cures

espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d’entretien.

Dans les traitements d’entretien, la voie sous-cutanée peut être utilisée : 20 mg/m

/jour, administrés en 1 ou 2 injections

pendant 5 à 10 jours.

Leucémies aiguës lymphoblastiques

Traitement d’induction et d’entretien

Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes.

Ils utilisent des associations comprenant principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.

Traitement des localisations méningées par voie intrathécale

A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m

, parfois associée au méthotrexate et à l’hydrocortisone.

Pour l’enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m

A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m

une à deux fois par semaine.

ADAPTATION POSOLOGIQUE :

la fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique ;

des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions

hépatiques et rénales seront également surveillées ;

l’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires (myélogramme) ;

habituellement le traitement est interrompu si :

les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm

les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm

la reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques

réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pour reprendre le

traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie ;

les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu’hématologiques et en cas d’association à

d’autres agents chimiothérapiques.

Mode d'administration

La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration.

voie intraveineuse en injection directe ou en perfusion continue : lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les

doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est dû à l'inactivation

rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles ;

voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée. On observe très rarement douleur et inflammation au

point d'injection ;

voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies

aiguës lymphoblastiques de l'enfant.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement

réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des

médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et

surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation

réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les

manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la

manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot,

lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de

travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures

doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et

éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les

mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des

déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet

effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24

mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

celles communes à toute thérapeutique cytotoxique ;

aplasie médullaire préexistante ;

patients avec une infection méningée évolutive ;

allaitement (voir rubrique 4.6) ;

encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations

ionisantes ;

association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale. En particulier au cours du traitement d'induction: on

pratiquera, de façon répétée: numération formule sanguine et examens médullaires (myélogramme), afin d'apprécier les

résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : elle peut entrainer une hypoplasie ou une aplasie médullaire dont la

sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue. Le traitement doit

dans ce cas être initié avec prudence. Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale

stricte.

Pendant la phase d’induction une numération des globules blancs et des plaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des

examens médullaires doivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ont disparu du sang

périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier le traitement lorsque l’insuffisance médullaire

médicamenteuse entraine une réduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires neutrophiles à

moins de 1000/mm

. Il se peut que le nombre d’éléments figurés continue à diminuer après l’arrêt du traitement pour

atteindre les valeurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours. Si cela est indiqué, la reprise du

traitement peut se faire lorsque des signes nets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer les complications, potentiellement fatales de l’insuffisance

médullaire (infections résultant d’une granulopénie et autre diminution des défenses de l’organisme, hémorragies

secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale présentent un

risque plus important de toxicité sur le système nerveux central après administration de fortes doses de cytarabine. Il faudra

donc utiliser le produit avec précaution en réduisant les doses chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induit une hyperuricémie secondaire

à la lyse cellulaire, on surveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie.

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivis afin de détecter des signes de neuropathie, car il

peut être nécessaire de modifier le schéma d’administration et les doses pour éviter des troubles neurologiques irréversibles

(voir rubrique. 4.8).

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).

L’association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique

4.5).

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6)

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du

traitement et un mois après la fin du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6)

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière

à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au

traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.

Voie intrathécale

La cytarabine, lorsqu'elle est administrée par voie intrathécale, peut être associée à des nausées, des vomissements et à

une grave toxicité du système nerveux central qui peut aboutir à un déficit permanent, incluant une cécité et d'autres toxicités

neurologiques.

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle validée et d’être très prudent chez les patients ayant déjà reçu un

traitement radiothérapique ou intrathécal. Voir rubrique 4.8.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant

est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute

l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de

traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (acénocoumarol, fluindione,

phénindione, tioclomarol, warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption

digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du

cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce

risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît,

possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Association à prendre en compte

Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du

traitement et un mois après la fin du traitement.

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en

jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez différentes espèces

animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le

squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l’oreille externe ont été rapportés lors de l’exposition au

premier trimestre de grossesse. En cas d’exposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc

recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.

A la naissance, la survenue d’ictère, d’insuffisance médullaire et d’hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une

surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

Allaitement

L’excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n’est pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves

pouvant être entrainés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de

l’allaitement.

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au

traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière

à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base

des effets indésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans

l’avis d’un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Investigations

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine ; il

sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Affections cardiaques

Péricardite.

Bradycardie sinusale à une fréquence indéterminée.

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatale ont été rapportés suite à l’utilisation expérimentale d’un traitement associant

de fortes doses de cytarabine et du cyclophosphamide utilisé dans le cadre de transplantation médullaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie

ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de

réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des

complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à l’utilisation de la

cytarabine seule ou en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs affectant l’immunité cellulaire ou

humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections du système nerveux

Toxicité neurocérébelleuse pour de fortes doses.

Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysarthrie et d’un nystagmus, au maximum d’une grande ataxie qui

peut être d’apparition retardée et être définitive. Des épisodes de comas, des troubles du comportement et des neuropathies

périphériques sensitives et motrices, ont aussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chez des

malades ayant déjà reçu antérieurement d’autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : on

recommande de ne pas dépasser la dose individuelle validée et on sera très prudent chez les patients ayant déjà reçu un

traitement radiothérapique ou intrathécal.

La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide d’administration.

Affections oculaires

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses

de cytarabine. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une toxicité pulmonaire grave, parfois fatale, des syndromes de détresse respiratoire et des œdèmes pulmonaires ont été

rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine.

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses intermédiaires de

cytarabine associée ou non à d’autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la

cytarabine.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, anorexie sont fréquents avec l’utilisation de la cytarabine, d’autre part risque de stomatite et de

mucite. Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide. Quelques rares cas d’ulcérations

gastro-intestinales sévères avec perforation et péritonite, nécrose intestinale ont été décrits.

Des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec d’autres

médicaments.

Affections des reins et des voies urinaires

Insuffisances rénales et rétentions urinaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rashs cutanés ou dermites exfoliatives.

Alopécie totale.

Ulcérations cutanées.

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Thrombophlébites et cellulites au point d’injection.

Poussées fébriles.

Affections du système immunitaire

Dans de rares cas : syndrome cytarabine qui se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses

accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de

malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit. Son traitement et sa prévention

répondent aux corticoïdes.

Réactions anaphylactiques

Œdème allergique.

Affections hépatobiliaires

Abcès hépatique et altération fonctionnelle hépatique avec élévation de la bilirubine.

Ictère.

Affections des organes de reproduction et du sein

Aménorrhée, azoospermie.

Effets secondaires et toxicité de la voie intrathécale de la cytarabine

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voie intrathécale sont des nausées, des vomissements et

de la fièvre. Ces réactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont été rapportés lors d’administrations intrathécales combinées

avec du méthotrexate et des corticostéroïdes et lors d’association d’injection intrathécale avec une administration

systémique de fortes doses de méthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont été rapportés. Certains de ces patients ont aussi été

traités par méthotrexate et/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiation encéphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement

préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système

nerveux central irréversible et létale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Cytostatique, Antimétabolite, code ATC : L01BC01

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui, incorporé au DNA en bloque la synthèse. La

molécule du DNA comprenant de l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du

métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de la DNA polymérase et

par une action sur le système des kinases.

L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques

ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette

résistance:

augmentation de la quantité de substrat ;

augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP: il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-

CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : la pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C)

est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours

(10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 + 8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml.

Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la

fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au "steady-state" après une perfusion

continue de 24 heures de 100 mg/m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois

supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de

15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

la T ½ est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne) ;

la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14% de la cytarabine environ est lié aux protéines plasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 + 33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en

perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne

sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par

un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent

l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ® ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ®

ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une

condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : autres mécanismes interviennent.

Catabolisme

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme

présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle.

Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-

articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie,

leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une

moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité).

La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale

(diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine

est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable d’une toxicité péri- et post-natale chez de

nombreuses espèces. Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de

développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution de (S)-lactate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité systématique, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments sauf

ceux mentionnés en 6.6.

La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le 5-fluorouracile.

In vitro, des incompatibilités ont été démontrées avec le fluoro-uracile, la gentamycine, la pénicilline G, l’oxacilline,

l’héparine (sauf dans les cas de solution préparée), l’insuline, la méthylprednisolone.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après ouverture et après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la

solution diluée dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%, a été démontrée pendant

10 jours à une température comprise entre +2°C et +8°C et à une température de 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml ou 5 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type

flip-off.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution peut être mélangée à des solutions suivantes:

chlorure de sodium à 0,9% ;

glucose à 5%.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant

d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET - BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 375 750 2 7 : 2 ml en flacon (verre).

34009 375 751 9 5 : 5 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou

aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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